DE3751140T2

DE3751140T2 - Dosiereinheit für die perkutane absorption analgetischer oder antagonistischer narkotika.

Info

Publication number: DE3751140T2
Application number: DE3751140T
Authority: DE
Inventors: Chin-Chih Chiang; Yie Chien; Kabuji Tojo
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1986-09-03
Filing date: 1987-09-02
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2007-09-03
Also published as: KR950012181B1; FI98887C; DE3751140D1; FI98887B; JPH02500741A; AU628284B2; DK175580B1; KR880701536A; EP0290482B1; EP0290482A4; AU7915087A; FI890995A0; CA1309659C; FI890995A; WO1988001497A1; ATE119380T1; DK239288D0; DK239288A; EP0290482A1; US4806341A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue transdermale Absorptionsdosierungseinheit, umfassend eine Rückschicht, eine angrenzende Schicht aus einer festen Polymermatrix, in der ein morphinartiges (d.h. ein Morphinangerüst aufweisendes), narkotisches Analgetikum, wie Hydromorphon oder ein morphinartiger narkotischer Antagonist, wie Naloxon, mikrodispergiert ist und eine biologisch verträgliche Klebstoffvorrichtung, durch die die Dosierungseinheit an der Haut, der mit dem morphinartigen narkotischen Analgetikum oder morphinartigen Antagonisten zu behandelnden Person haftet und zur transdermalen Absorption angepaßt ist. Außerdem betrifft die Erfindung eine verbesserte narkotische, analgetische oder antagonistische Therapie mit einem morphinartigen Arzneimittel.
Hydromorphon und andere narkotische morphinartige Analgetika werden zur Linderung schwerer und chronischer Schmerzen, wie bei Krankheitsendstadien, beispielsweise bei verschiedenen Krebsformen, an Patienten verabreicht. Die morphinartigen narkotischen Antagonisten sind bei der Blockierung oder beim Ausgleich von Wirkungen von verabreichten narkotischen Analgetika des Morphintyps geeignet.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Arzneimittel zu einem gewissen Grad durch die Haut absorbiert werden. Dies wird als transdermale pharmazeutische Absorption bezeichnet. Eine Maßnahme zur Bewirkung transdermaler Absorption ist die Verteilung des Arzneimittels innerhalb einer Polymerscheibe oder eines Behälters aus einem Gel, die mit der Haut der mit dem Arzneimittel zu behandelnden Person in Kontakt gebracht wird. Salben oder Lotionen, die ein gewünschtes Arzneimittel enthalten, wurden ebenfalls auf die Hautfläche des zu behandelnden Patienten aufgetragen. Probleme, denen man bei solcher Behandlung begegnet, schließen eine unzureichende Steuerung über die Geschwindigkeit und Dauer der transdermalen Absorption ein oder die Geschwindigkeit kann zu gering sein im Fall von bestimmten Dosierungsformen, insbesondere aus Arzneimittel enthaltenden Scheiben oder Arzneimittel enthaltenden Gelbehältern mit Einheitsdosierungen oder Kompressen. Es wurde gefunden, daß die transdermalen Absorptionsgeschwindigkeiten bestimmter Arzneimittel durch die Verwendung von absorptionsfördernden Verbindungen (auch als Hautdurchdringungsverstärkungsmittel bezeichnet) mit dem zu absorbierenden Arzneimittel erhöht werden kann, wenn diese in die Polymerscheibe oder das Arzneimittel enthaltende Gel gemischt werden.
Es ist erwünscht, die Einheitsdosierungsformen oder Vorrichtungen, durch die Arzneimittel transdermal absorbiert werden, zu verbessern, insbesondere im Hinblick auf die Bedeutung der Verabreichung von Arzneimitteln durch diese Vorrichtung. Gewünschte transdermale Absorption von Arzneimitteln wurde ein Vermeiden von gastrointestinaler Unverträglichkeit mit Arzneimitteln ergeben und unerwünschte Zerstörung des Arzneimittels durch den Metabolismus im gastrointestinalen Trakt und durch einen hepatischen "First-Pass"-Metabolismus. Transdermale Absorption verkleinert Schwankungen im Patienten und zum Patienten im Hinblick auf solche Unverträglichkeiten und Metabolismen. Durch transdermale Absorption wird es als möglich angesehen, konstantere pharmazeutische Konzentrationen im Körper bereitzustellen und einen größeren pharmazeutischen Wirkungsgrad zu verwirklichen. Es ist durch geeignete transdermale Absorption möglich, die Häufigkeit der wirksamen Dosierung zu vermindern. Transdermale Verabreichung stellt die meisten der Vorteile der intravenösen Verabreichung bereit, ohne das Erfordernis eines klinischen Aufenthaltes und den damit verbundenen Unannehmlichkeiten.
Hinsichtlich spezieller Arzneimittel, auf die diese Erfindung gerichtet ist, ist Hydromorphon, ein morphinartiges narkotisches Analgetikum, repräsentativ für ein morphinartiges narkotisches analgetisches oder antagonistisches Arzneimittel, bei dem ein großer Verlust von oral verabreichtem Arzneimittel durch "First-Pass" durch die Leber stattfindet. Oralverabreichung von Hydromorphon ist daher eine mangelhafte Maßnahme der Verabreichung von Hydromorphon sowie anderen morphinartigen narkotischen Analgetika und Antagonisten. Hydromorphon und andere morphinartige narkotische Analgetika und Antagonisten können auch parenteral verabreicht werden, jedoch hat diese Methode Nachteile im Komfort und die Unannehmlichkeiten sowie Gefahren einer Injektion. Hydromorphon und andere morphinartige narkotische Analgetika und Antagonisten können nasal gemäß US-A-4 464 378 verabreicht werden.
EP-A-178 140 beschreibt eine transdermale Dosierungseinheit, umfassend eine Rückschicht und eine Matrixschicht darauf, umfassend Naloxon, Naltrexon und Nalbuphin, zusammen mit Polyethylenglycolmonolaurat (PEGML) als Durchdringungsverstärker. PEGML beeinflußt nachteilig die Klebeeigenschaften von Klebstoffen und die transdermale Dosierungseinheit wird durch Darüberlegen eines Klebebandes befestigt.
Es gibt einen deutlichen Bedarf für Verbesserungen für Vorrichtungen und Verfahren für eine narkotische, analgetische und antagonistische Therapie mit morphinartigen Arzneimitteln. Ein derartiger Bedarf könnte durch wirksame transdermale Dosierungseinheitsformen und Therapieverfahren gedeckt werden, insbesondere hinsichtlich der Einfachheit und Zweckmäßigkeit der Verabreichung und Beendigung der Therapie.
Die vorliegende Erfindung stellt eine transdermale Polymermatrixdosierungseinheit mit einem narkotischen analgetischen oder antagonistischen Arzneimittel bereit, umfassend
a) eine Rückschicht, die im wesentlichen für das transdermal abzugebende Arzneimittel undurchlässig ist;
b) eine Polymermatrixschicht in Scheibenform, die an die Rückschicht geklebt ist und worin wirksame Dosiermengen eines oder mehrerer Arzneimittel, ausgewählt aus narkotischen, analgetischen und antagonistischen, morphinartigen Arzneimitteln, mikrodispergiert sind und darin eine wirksame Menge eines oder mehrerer die Hautdurchdringung verstärkender Mittel dispergiert aufweist, wobei das Polymer bioverträglich ist und die Arzneimittel zur transdermalen Absorption übertragen läßt, die Arzneimittel in der Polymermatrix stabil sind und gleichzeitig transdermal absorbiert werden unter Bereitstellung zumindest minimal wirksamer täglicher Dosen der Arzneimittel; und
c) einen Klebstoff, durch den bei der Verwendung die Arzneimittel und die die Hautdurchdringung verstärkendem Mittel zu der Haut gelangen und der die Dosierungseinheit in engem Kontakt mit der Haut des zu behandelnden Patienten hält damit das morphinartige, narkotische Arzneimittel transdermal absorbiert werden kann, wobei die die Hautdurchdringung verstärkenden Mittel derart ausgelegt sind, daß sie die Klebeeigenschaften des Klebstoffes nicht vermindern.
Die Rückschicht ist aus Materialien gefertigt, die im wesentlichen hinsichtlich des morphinartigen narkotischen Arzneimittels der transdermalen Dosierungseinheit undurchlässig sind. Sie kann aus Polymeren gefertigt werden, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyestern, wie Poly(ethylenphthalat) und Folien, wie Laminaten von Polymerfolien mit Metallfolien, wie Aluminiumfolie.
Die Polymermatrixschicht in Scheibenform wird geeigneterweise aus biologisch verträglichen lipophilen Polymeren gefertigt. Die Polymermatrixschicht in Scheibenform, in der das morphinartige narkotische Arzneimittel verteilt ist, kann geeigneterweise aus einem Siliconpolymer medizinischer Qualität, wie Polydimethylsiloxanpolymer, hergestellt werden. Das Siliconpolymer kann auch ein Copolymer vom Block- oder Pfropftyp oder von einem anderen Typ sein. Das morphinartige narkotische Arzneimittel wird geeigneterweise in dem Siliconpolymer dispergiert und zu dem Gemisch zweckmäßigerweise ein Härter gegeben. Das Gemisch aus Polymer-narkotischem Arzneimittel wird dann zu einer Schicht geeigneter Dicke und geeigneter Oberfläche ausgebildet und wird, falls erforderlich, gehärtet. Die Matrixschicht wird an die Rückschicht geheftet. Weitere geeignete Polymere, die bei der Formulierung der Polymermatrixschicht in Scheibenform verwendet werden können, sind Elastomere oder thermoplastische Stoffe. Das Polymer muß derart ausgewählt werden, daß es mit dem morphinartigen narkotischen Arzneimittel verträglich ist, dessen Freisetzung zur transdermalen Absorption erlaubt und frei oder im wesentlichen frei von biologisch unverträglichen Komponenten ist.
Ein geeignetes morphinartiges narkotisches Analgetikum, das bei der Formulierung der Polymermatrixschicht in Scheibenform verwendet wird, ist übliches Hydromorphon. Andere morphinartige narkotische Analgetika und Antagonisten können verwendet werden, die biologisch verträglich sind und können wirksam transdermal absorbiert werden. Die morphinartigen narkotischen Analgetika und Antagonisten, die für den erfindungsgemäßen Zweck vorgesehen sind, werden im Abschnitt "genaue Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen" beschrieben. Bei der Formulierung der Polymerscheibenschicht ist es erwünscht, auf einmal zwei oder mehr verträgliche Arzneimittel zu verwenden, wie in Kombination mit Hydromorphon.
Schließlich wird die Klebevorrichtung der Dosiereinheit mit den weiteren Schichtelementen unter Bildung der Dosiereinheiten verbunden. Die ausgewählte Klebevorrichtung kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren schwanken, einschließlich wirtschaftlichen Faktoren, wie, daß die Art der Herstellungsvorrichtung leicht verfügbar ist, die gewünschte Absorption rasch erfolgt oder anderen Faktoren. Die Klebeschicht kann beispielsweise direkt auf die Polymermatrixschicht in Scheibenform aufgetragen werden.
Eine Verbindung zur Verstärkung der Hautdurchdringung kann sorgfältig mit dem Klebstoffpolymer, das zur Haftung auf der Hautstelle geeignet ist, vermischt werden, wobei die transdermale Matrixdosierungseinheit aufgebracht wird, wenn die Klebstoffschicht auf die Oberfläche der Matrixschicht aufgetragen wird. Die Schicht aus Klebstoffpolymer-Hautdurchdringungsverstärker kann auf die Polymermatrixschicht in Scheibenform durch Aufsprühen oder durch Lösungsmittelgießen oder Laminieren aufgetragen werden. Die Konzentration der Verbindung zur Verstärkung der Hautdurchdringung kann, sofern sie angewendet wird, in dem Teil der Klebeschichtvorrichtung vermindert werden, insbesondere wenn weniger als die gewünschte Haftkraft in der Haftschicht realisiert wird, durch getrenntes Auftragen des Oberflächenteils der Haftschicht, wobei die Klebstoffzusammensetzung eine geringere Konzentration an Hautdurchdringungs-Verstärkerverbindung aufweist. Die Klebstoffschicht ist wünschenswerterweise im um-Bereich dick, geeigneterweise 10 bis 200 um in der Dicke, wünschenswerterweise etwa 20 bis 180 um und vorzugsweise etwa 30 bis 150 um in der Dicke. Eine wirksame Menge einer Verbindung zur Verstärkung der Hautdurchdringung kann ebenfalls in der Arzneimittel enthaltenden scheibenförmigen Schicht eingesetzt werden. Falls erwünscht, kann die Klebevorrichtung auch in Form eines Ringes ausgebildet sein, der auf der Rückschicht anhaftet und sich über den Umfang der Scheibenschicht hinaus erstreckt. Wenn eine derartige konzentrische ringförmige Klebstoffvorrichtung verwendet wird, wird die exponierte Oberfläche der Arzneimittel enthaltenden Matrixschicht in Scheibenform in innigen Kontakt mit der Haut der zu behandelnden Person gehalten.
Die Absorptionsgeschwindigkeit der Dosierungseinheiten zur transdermalen Arzneimittelabsorption gemäß der Erfindung kann erhöht werden, so daß ein Verstärkungsfaktor von mindestens 1,2, vorzugsweise mindestens 1,3 und bevorzugter mindestens etwa 1,5 vorliegt. Der Verstärkungsfaktor wird definiert als das Verhältnis der normalisierten Durchtrittsgeschwindigkeit [ug/cm²/h] einer erfindungsgemäßen Dosiereinheit mit Hautdurchdringungsverstärker/(durch) die normalisierte Durchdringungsgeschwindigkeit einer entsprechenden Dosierungseinheit ohne Verstärker.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur transdermalen Verabreichung des Arzneimittels durch Herstellen einer das Arzneimittel enthaltenden Polymermatrixdosierungseinheit in Scheibenform mit einer Polymermatrixschicht in Scheibenform, die darin dispergiert die pharmazeutische Dosierungseinheit enthält, wobei an die Matrixscheibe eine Rückschicht geklebt wird, die Dosierungseinheit, die damit verbunden ist, eine Klebevorrichtung aufweist, entweder eine getrennte darüberliegende Vorrichtung oder eine Klebeschichtvorrichtung, geheftet an die Rück- oder Matrixschicht, zum Halten der Dosierungseinheit in engem Kontakt mit der Haut der zu behandelnden Person, so daß das Arzneimittel transdermal absorbiert wird und Auftragen der Dosiereinheit mit Hilfe der Klebstoffvorrichtung auf die Haut der zu behandelnden Person, wodurch das Arzneimittel transdermal an die Person unter Erreichen systemischer Wirkungen verabreicht wird.
Die Rückschicht kann aus einem beliebigen geeigneten Material hergestellt werden, das für das Arzneimittel der Polymermatrix undurchlässig ist. Die Rückschicht dient als Schutzschicht für die Matrixschicht und liefert auch eine Trägerfunktion. Die Rückschicht kann derart ausgelegt sein, daß sie im wesentlichen die gleiche Größenschicht aufweist wie die das Arzneimittel enthaltende Matrixschicht in Scheibenform oder sie kann von größerer Abmessung sein, so daß sie sich über die Seite der Matrixscheibenschicht hinaus erstreckt oder über der Seite oder den Seiten der das Arzneimittel enthaltenden Scheibenschicht liegen und dann sich auch in einer Weise auswärts erstrecken, daß die Oberfläche der Ausdehnung der Rückschicht als Grundlage für eine Klebevorrichtung dienen kann. Die Klebevorrichtung hält die Dosierungseinheit in engem Kontakt mit der Haut der zu behandelnden Person. Beispiele von Materialien, die zur Herstellung der Rückschicht geeignet sind, sind Folien von hoch- oder niederdichtem Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyestern, wie Poly(ethylenphthalat), Metallfolien, Metallfolienlaminate von solchen geeigneten Polymerfilmen und dergleichen. Vorzugsweise sind die für die Rückschicht verwendeten Materialien Laminate, wie Polymerfilme mit Metallfolie, wie Aluminiumfolie. In solchen Laminaten steht ein Polymerfilm des Laminats gewöhnlich in Kontakt mit der Polymermatrixschicht. Die Rückschicht kann eine beliebige geeignete Dicke aufweisen, die die gewünschten Schutz- und Trägerfunktionen bereitstellt. Eine geeignete Dicke ist von etwa 10 bis etwa 200 um. Wünschenswerterweise ist die Dicke von etwa 20 bis etwa 150 um und vorzugsweise etwa 30 bis etwa 100 um.
Die Polymermatrixschicht kann aus Siliconelastomeren der allgemeinen Polydimethylsiloxanstruktur hergestellt werden, wie Siliconpolymeren der nachstehenden allgemeinen Formel:
worin R Alkyl oder Alkoxy, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome, Vinyl oder Phenyl ist und worin n etwa 100 bis etwa 5000 ist.
Die ausgewählten Siliconpolymere sind vorzugsweise bei mäßigen Temperaturen, wie Raumtemperatur, vernetzbar unter Verwendung von Vernetzungskatalysatoren, die biologisch in der letztendlichen Polymermatrix und mit dem pharmazeutischen Bestandteil verträglich sind, der bei der Herstellung der Polymermatrixdosierungsformen verwendet werden soll. Verschiedene geeignete Vernetzungsmittel können bei der Vernetzung des vorstehenden Polymers, wie Tetrapropoxysilan [Si(OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub4;], verwendet werden, wenn das Siliconpolymer keine Hydroxygruppen als endständige Hydroxygruppen aufweist. Ein Zinnkatalysator kann für derartige Vernetzungsreaktionen verwendet werden. Wenn eine Siliconpolymerkomponente Vinylgruppen aufweist, kann sie mit einem Dimethylsiliconpolymer unter Verwendung eines Katalysators, wie eines Platinkatalysators, vernetzt sein. Einige geeignete Siliconpolymere sind vernetzbare Copolymere mit Dimethyl- und Methylvinylsiloxaneinheiten, die unter Verwendung eines geeigneten Peroxidkatalysators vernetzt sein können. Weitere vernetzte Stellen können in den verwendeten Polysiloxanelastomeren vorliegen. Geeignete Siliconpolymere medizinischer Qualität werden unter den Warenzeichen Silastic 382, Q7-4635, Q7-4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 und MDX-4-4210 verkauft.
Die ausgewählten Siliconpolymere können auch eine "Block"- oder "Pfropf"-Struktur oder beides aufweisen. "Block"-Struktur bedeutet, daß das Polymer einen Abschnitt oder einen Block der Polymerkettenstruktur des Polymers aufweist, der eine sich wiederholende Einheit eines Typs besitzt, wie Dimethylsiloxan und dann einen folgenden Block, hergestellt aus sich wiederholenden Einheiten eines anderen Typs, wie Methylvinylsiloxan-, Diphenylsiloxan-, Diisopropylsiloxan-Einheiten oder anderen Siloxan- oder Silan-Einheiten oder auch von Monomereinheiten vom verträglichen Nicht- Siloxan- oder Nicht-Silantyp. Die Blöcke können hinsichtlich der Länge schwanken und können, falls erwünscht, sich wiederholen. Wenn beispielsweise die Blöcke durch "A" beziehungsweise "B" wiedergegeben werden, kann das Blockcopolymer A-B oder A-B-A oder A-B-A-B usw. sein. Die "Pfropf"-Struktur bedeutet einfach, daß an die Hauptpolymerkette eine oder mehrere Polymerketten angeheftet werden. Solche gepfropften Ketten haben dieselben Polymereinheiten wie jene der Hauptkette und können verschieden sein, wie vorstehend im Zusammenhang mit "Block"-Copolymeren beschrieben. Das verwendete Polymer kann auch von unterschiedlicher Art sein, wobei die copolymerisierbaren Monomere zusammen in einem Polymerisationsreaktor angeordnet werden, so daß die Hauptkette eine bestimmte Population von jeder der monomeren Einheiten aufweisen kann.
Nachstehend sind Beispiele von Blockcopolymeren des Typs, der in dieser Erfindung verwendet werden kann. "A"-Block "B"-Block
worin y und z die Zahl der sich wiederholenden Einheiten wiedergeben, die ausreichen, um die gewünschte Eigenschaft in dem Polymer bereitzustellen, wie von etwa 10 bis etwa 5000.
Im allgemeinen sind jene Polymere, die zur Bildung der biologisch verträglichen Polymermatrix verwendet werden, jene, die in der Lage sind, dünne Wände oder Beschichtungen auszubilden, durch die pharmazeutische Mittel in kontrollierter Geschwindigkeit durchtreten können. Geeignete Polymere sind biologisch und pharmazeutisch verträglich, nicht allergen und unlöslich in und verträglich mit Körperflüssigkeiten oder Geweben, mit denen die Vorrichtung in Berührung kommt.
Die Verwendung von löslichen Polymeren ist zu vermeiden, da die Auflösung oder Erosion der Matrix, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels sowie das Vermögen der Dosierungseinheit, am Ort zum Zweck der Entfernung zu verbleiben, beeinflussen würde.
Beispielhafte Materialien zur Herstellung der biologisch verträglichen Polymermatrix schließen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylencopolymere, Ethylen/Ethylacrylatcopolymere, Ethylen/Vinylacetatcopolymere, Siliconelastomere, insbesondere Polydimethylsiloxane medizinischer Reinheit, Neoprenkautschuk, Polyisobutylen, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid, Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer, Polymethacrylatpolymer (Hydrogel), Polyvinylidenchlorid, Poly(ethylenterephthalat), Butylkautschuk, Epichlorhydrinkautschuke, Ethylen-Vinylalkoholcopolymere, Ethylen-Vinyloxyethanolcopolymer, Siliconcopolymere, beispielsweise Polysiloxanpolycarbonatcopolymere, Polysiloxanpolyethylenoxidcopolymere, Polysiloxanpolymethacrylatcopolymere, Polysiloxanalkylencopolymere (beispielsweise Polysiloxanethylencopolymere), Polysiloxanalkylensilancopolymere (beispielsweise Polysiloxanethylensilancopolymere) und dergleichen, Cellulosepolymere, beispielsweise Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Celluloseester, Polycarbonate, Polytetrafluorethylen und dergleichen ein. Für beste Ergebnisse sollte die biologisch verträgliche Polymermatrix ausgewählt sein aus Polymeren mit Glasübergangstemperaturen unterhalb Raumtemperatur. Das Polymer kann, muß jedoch nicht, erforderlichenfalls, einen Kristallinitätsgrad bei Raumtemperatur aufweisen. Vernetzende monomere Einheiten oder Stellen können in solchen Polymeren enthalten sein. Beispielsweise können vernetzende Monomere in Polyacrylatpolymeren eingesetzt werden, die Stellen für das Vernetzen der Matrix nach Mikrodispersion des Arzneimittels in das Polymer bereitstellen. Bekannte vernetzende Monomere für Polyacrylatpolymere schließen Polymethacrylsäureester von Polyolen, wie Butylendiacrylat und Dimethacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat und dergleichen ein. Andere Monomere, die derartige Stellen bereitstellen, schließen Allylacrylat, Allylmethacrylat, Diallylmaleat und dergleichen ein.
Die Klebstoffvorrichtung wird geeigneterweise in Form einer Schicht ausgebildet, die die Scheibe, die das Arzneimittel enthält, bedeckt und unter Verwendung eines Siliconklebstoffs, wie Polydimethylsiloxan-Klebstoff, ausgewählt aus der nachstehenden Formel:
worin Me Methyl ist und R Si(CH&sub3;)&sub3; bedeutet.
Beispielsweise werden Klebstoffprodukte oder aminbeständige Klebstoffprodukte von Dow Corning verkauft, wie jenes, vertrieben unter der Bezeichnung DC-355, die zur Verwendung bei der Herstellung der Klebstoffschicht geeignet sind. Das Klebstoffpolymer muß biologisch verträglich sein und mit dem Arzneimittel und dem Hautdurchdringungsverstärker, falls dieser verwendet wird, verträglich sein. Bestimmte Polyacrylsäure-Klebstoffpolymere (in Form von Alkylester, Amid, freier Säure oder dergleichen) oder Polyisobutylen-Klebstoffpolymere können ebenfalls bei einigen Arzneistoffen verwendet werden. Andere geeignete hypoallergene druckempfindliche Kontaktklebstoffzusammensetzungen können verwendet werden. Eine bevorzugte Klebstoffschicht ist druckempfindlich.
Falls jedoch erwünscht, in Abhängigkeit von wirtschaftlichen und anderen Faktoren, kann die Klebstoffvorrichtung in Form eines Rings aufgebracht werden, beispielsweise zu einem überstehenden Teil der Rückschicht, so daß die Klebstoffschicht benachbart ist zu der Seitenwand der Scheibenschicht, die das Arzneimittel enthält. Die Breite eines solchen benachbarten Klebstoffringes muß hinreichend sein, um die Dosierungseinheit sicher an der zu behandelnden Person zu halten. Gewöhnlich kann eine geeignete Weite eines solchen Klebstoffringes etwa 0,2 bis etwa 1,2 cm, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 1,0 cm, sein.
Die Klebstoffvorrichtung wird dann schließlich in üblicher therapeutischer Praxis mit einer freisetzbaren oder abziehbaren Schutzfilmschicht bedeckt, die aus Materialien gefertigt wird, welche im wesentlichen für das Arzneimittel, den Hautdurchdringungsverstärker, falls verwendet, und andere Bestandteile der Polymermatrix-Dosierungseinheit undurchlässig ist. Die Polymermaterialien und Metallfolienlaminate, die für die Rückschicht verwendet werden, können zur Herstellung der Schutzschicht verwendet werden, vorausgesetzt, die Schicht wird abziehbar oder ablösbar durch Anwenden üblicher Siliconisierungsmaßnahmen gestaltet. Ein geeignetes ablösbares Material zur Verwendung mit dem Siliconpolymerklebstoff DC-355 ist Scotchpak 1022, ein Material, vertrieben durch die 3M Company.
Die Klebstoffvorrichtung, die vorstehend erwähnt wurde, kann eine getrennte darüberliegende Klebstoffvorrichtung sein, die aus einem geeigneten Polymer, Laminat oder einem anderen Material, das eine Klebstoffschicht aufweist, gefertigt werden kann. Der Klebstoff wird mit einer abziehbaren Schicht zum Zwecke therapeutischer Reinlichkeit bedeckt. Er wird entfernt und unmittelbar vor der Verwendung der darüberliegenden Klebstoffvorrichtung unter Anwenden und Anheften der Polymermatrixschicht auf die Haut bei der Behandlung verworfen.
Bei der Herstellung der das Arzneimittel enthaltenden Polymermatrixschicht in Scheibenform können Siliconelastomere, wie Polydimethylsiloxan vorstehend beschriebener Formel, geeigneterweise verwendet werden. Bei der Herstellung von Polymermatrixdosierungseinheiten in Scheibenform mit darin dispergiertem morphinartigem narkotischem Arzneimittel wurde gefunden, daß die Verwendung eines Polyols, wie Polyethylenglycol, als Dispergiermittel geeignet ist. Andere geeignete Dispergiermittel können anstatt dessen verwendet werden, solange sie wirksam sind. Wasserlösliche Polyole sind im allgemeinen geeignet. Beispielsweise können Polyethylenglycole, wie jene mit einem Molekulargewicht von etwa 400, verwendet werden, wobei das Molekulargewicht davon schwankt, geeigneterweise zwischen 300 und 500. Weitere geeignete Dispergiermittel, die auf dem Gebiet der Formulierung bekannt sind, können verwendet werden. In Abhängigkeit von dem morphinartigen Arzneimittel und der gewünschten Arzneistoffbeladung kann eine geeignete Menge eines Dispergiermittels von 0 bis etwa 50 % (Gewicht) auf der Grundlage des Gewichtes der polymeren Matrixscheibe variiert werden. Üblicherweise wird das Polyol, als eine wässerige Lösung mit dem Polyolgehalt, variierend von 10 bis etwa 50 %, auf der Grundlage des Gewichts der fertigen Polymermatrix zugegeben. Wässerige Lösungen mit etwa 40 % Polyol sind gewöhnlich mit einigen Änderungen in Abhängigkeit von der gewünschten Durchdringungsgeschwindigkeit, dem einzelnen morphinartigen narkotischen, analgetischen oder antagonistischen Arzneimittel, das verwendet wird und gelegentlich anderen Faktoren, geeignet. Die Kombination von Arzneimittel und Dispergiermittel wird dann zu dem Polymer gegeben, das zur Herstellung der Matrixscheiberischicht verwendet wird. Die Menge an zugegebenem Arzneimittel hängt von der Menge an gewünschter Arzneimitteldosierung in jeder Dosierungseinheit und der Menge, die in die Polymermatrixscheibe eingegeben werden kann zur Beibehaltung geeigneter Struktur-, Diffusions- und anderer Eigenschaften in der fertigen Matrixscheibe ab. Es wurde beispielsweise gefunden, daß wenn das morphinartige Arzneimittel ein analgetisches Hydromorphon ist, die Arzneimittelmenge, die zur Herstellung der Polymermatrix geeignet ist, 10 % auf Grundlage des Polymergewichts ist. Es kann jedoch mehr dazugegeben werden, wie 20 bis 30 %. Es wurde als geeignet gefunden, das verwendete Arzneimittel auf zulösen und zu dispergieren in einer Menge der ausgewählten wässerigen Lösung von Polyol, wie PEG 400, oder in einem anderen Dispergiermittel. Ein oder mehrere hautdurchdringungsverstärkende Mittel können ebenfalls zugesetzt werden und vorzugsweise zu dem Polymer unter Bildung eines Arzneistoffmikroreservoirs zugegeben werden. Gelegentlich kann auch das Hautdurchdringungsverstärkungsmittel als Dispergiermittel zugegeben werden, beispielsweise Ethylcaprylat oder Kombinationen von Ethylcaprylat mit anderen Hautdurchdringungsmitteln, wie Caprylalkohol. Vorzugsweise werden eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautdurchdringungsmittel sorgfältig mit dem Polymer vermischt. Beispielsweise wurde es als effizient befunden, etwa 2 bis etwa 50 % oder mehr eines geeigneten hautdurchdringungsverstärkenden Mittels oder Kombinationen davon auf Grundlage des Polymergewichts in Abhängigkeit des Polymers, Arzneimittels und verwendeten Hautdurchdringungsmittels zuzugeben. Gewöhnlich ist die Verwendung von etwa 5 bis etwa 50 %, bezogen auf das Polymergewicht, geeignet.
Das Polymer und das Arzneimittel oder die Arzneimittel dispergierende Lösung werden dann unter Verwendung eines stark drehenden Mischers unter Bildung einer homogenen Mikrodispersion des Arzneimittels in dem Polymer sorgfältig vermischt. Bei fortlaufendem Rühren wird wünschenswerterweise eine Menge an Vernetzungskatalysator zusammen mit einem Polymer relativ niedrigen Molekulargewichts mit einer verträglichen chemischen Struktur zugegeben. Wenn beispielsweise ein Polymer auf Grundlage von Polydimethylsiloxan als Polymer verwendet wird, wird ein Polydimethylsiloxan relativ niedrigen Molekulargewichts und ein Vernetzungsmittel zugegeben (wie 10 Gewichtsteile des Polydimethylsiloxans niederen Molekulargewichts und 30 Tropfen Zinnoctanoat pro 100 g Menge der fertigen Polydimethylsiloxan-Arzneimittelmischung) für die vorstehend ausgewiesene Zusammensetzung von 20 Teilen Arzneimitteldispersion und 70 Teilen Polydimethylsiloxanpolymer. Das Gemisch wird dann wiederum mit einem stark drehenden Mischer unter Bildung einer gleichförmigen Mischung gerührt. Nach jedem Mischen wird die Zusammensetzung Vakuumbehandlung zur Entfernung eingeschlossener Luft unterzogen.
Die entlüftete Mischung wird dann in eine Vorrichtung (device maker) gegeben und auf eine geeignet erhöhte Temperatur zur Förderung des Vernetzens erwärmt. Eine geeignete Temperatur für die Vernetzung, wenn das Polymer, das verwendet wird, Polydimethylsiloxan der vorstehenden Formel und das Vernetzungsmittel Zinnoctanoat ist, beträgt etwa 10ºC bis etwa 200ºC, wünschenswerterweise etwa 20ºC bis etwa 100ºC. Die verwendete Temperatur sollte keinen wesentlichen Abbau des Arzneimittels hervorrufen. Die Polymermatrixfolie beträgt wünschenswerterweise etwa 0,05 bis 5 mm, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 3 mm Dicke. Die erhaltene vernetzte Polymermatrixfolie wird von der Vorrichtung (device maker) entfernt und dann unter Bildung von Scheiben mit gewünschten Formen und Ausmaßen geschnitten. Die Scheiben werden dann auf eine Rückschicht geheftet, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung eines Klebstoffs. Die Scheiben können alternativ dazu direkt auf der verwendeten Rückschicht gebildet werden. Die Scheiben sollten im allgemeinen etwa 100 cm² in der Fläche nicht überschreiten, geeigneterweise etwa 5 bis 100 cm², vorzugsweise etwa 8 bis etwa 80 cm², im allgemeinen etwa 10 bis 60 cm² als am meisten bevorzugt. Die Form der Scheiben kann schwanken, sie kann kreisförmig, quadratisch, rechteckig oder eine andere gewünschte Form aufweisen.
Die Polymermatrixschicht in Scheibenform, die das Arzneimittel enthält, sollte, allgemein gesagt, etwas Überschuß des dispergierten Arzneimittels über die gewünschte Dosiermenge hinaus, die transdermal von der zu behandelnden Person absorbiert werden soll, aufweisen. Gewöhnlich ist dieser Überschuß gering, wie weniger als der zweifache Überschuß. Allgemein gesagt, ist eine ausreichende Menge an verwendetem Arzneimittel weniger als das 2- bis etwa 10-fache der gewünschten Dosierung bis etwa weniger als das 2- bis 5- fache der gewünschten Dosierung, die transdermal absorbiert wird, in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittels sowie der Natur des Matrixpolymers der Scheibenschicht und anderen Faktoren.
Die Klebstoffvorrichtung, wenn sie einen Hautdurchdringungsverstärker enthält, wird durch Auflösen der Verstärkerverbindung in einem Lösungsmittel für den Verstärker, der mit der Klebstoffpolymerlösung, die zur Herstellung der Klebstoffschicht verwendet wird, enthaltend den Hautdurchdringungsverstärker, verträglich ist, hergestellt. Eine geeignete Lösungsmittelmenge kann verwendet werden, wie erforderlich zum Lösen der Verstärkermenge, die mit der verwendeten Klebstoffpolymerlösung anzumischen ist. Beispielsweise können 3 bis 10 Teile Lösungsmittel zum Auflösen eines Teils des Hautdurchdringungsverstärkers in Abhängigkeit von der Löslichkeit des Verstärkers verwendet werden. Bei Gebrauch von Polydimethylsiloxan-Klebstofflösung wurde es als geeignet befunden, 2 bis 20 Teile des Hautdurchdringungsverstärkers in 20 bis 50 Teilen Lösungsmittel zu verwenden (wie Aceton, Methylethylketon, Trifluortrichlorethan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln) und die Lösung zu 100 Teilen der Klebstofflösung zuzugeben. Die Verstärker-Klebstoff-Kombination wird sorgfältig vermischt und deren Beschichtung wird unter Verwendung einer Filmbeschichtungsvorrichtung direkt auf der Polymermatrix oder auf einer abstreifbaren Ablösefolie vor dem Laminieren auf der Polymermatrix, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt. Eine geeignete Ablösefolie (release liner) ist ein Poly(ethylenphthalat), laminiert mit Aluminiumfolie oder eine Teflon-beschichtete Polyesterfolie, beispielsweise vertrieben unter der Bezeichnung Scotchpak 1022. Die Poly(ethylenphthalat)seite, auf die die Klebstoff-Verstärkerbeschichtung aufgetragen wird, ist abstreifbar gefertigt durch übliches Siliconisieren oder durch eine andere geeignete Maßnahme. Die Dicke der Klebstoff-Verstärkerschicht ist normalerweise in geeigneter Weise etwa 10 bis etwa 200 um, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 150 um. Die Menge an Verstärker in der Klebstoffschicht hängt zum Teil von der Geschwindigkeit ab, mit der das Arzneimittel absorbiert werden soll. Im allgemeinen sind etwa 1 bis etwa 30 % Hautdurchdringungsverstärker, bezogen auf das Gewicht des Klebstoffs, in Abhängigkeit von dem Verstärker, dem Klebstoffpolymer, der gewünschten Haftkraft und anderen Faktoren geeignet. Wünschenswerterweise werden etwa 5 bis etwa 20 % Hautdurchdringungsverstärker in Abhängigkeit von den vorstehend genannten Faktoren verwendet. Die Hautdurchdringungsverstärker enthaltende Klebstoffschicht wird auf die Polymermatrix-Scheibenoberflächen durch Anwendung von Laminierverfahren unter konstantem Druck übertragen. Um ein hinreichendes Haftvermögen der Klebstoffpolymerschicht auf der Haut der zu behandelnden Person zu gewährleisten, wird vorzugsweise eine Verstärker- Klebstoff-Polymerlösung mit einer relativ geringen Konzentration an Verstärker, beispielsweise 1 bis 2 %, bezogen auf das Gewicht an Klebstoffpolymer, das auf die Ablösefolie auf zutragen ist, verwendet. Die Dicke dieser Beschichtung macht gewöhnlich einen kleinen Prozentsatz der Dicke der letztlichen Klebstoffschicht aus, wie 20 bis 40 % der gesamten Klebstoffpolymerschicht. Der Rückstand der Klebstoffpolymerschicht mit einer geeignet höheren Konzentration an Verstärker wird zum Beschichten der Matrixscheibenschicht verwendet. Geeignet höhere Konzentrationen an Verstärker betragen gewöhnlich 10 bis etwa 30 %, bezogen auf das Klebstoffpolymergewicht, die Löslichkeit und die gewünschte letztliche Menge an Hautdurchdringungsverstärkungsmittel und anderen Faktoren. Das Lösungsmittel der betreffenden Beschichtungen wird durch Verdampfen entfernt. Die betreffenden Beschichtungen werden kombiniert zur Herstellung einer letztlichen Klebstoffpolymer-Verstärkerschicht durch Anwenden von konstantem Druck.
Die vierschichtigen transdermalen pharmazeutischen Polymermatrix-Dosierungseinheiten werden ausgeschnitten. Die Rückschicht kann wie gewünscht um die Seiten der Dosierungseinheit herum geformt werden, einschließlich der Polymermatrixschicht, wenn ein derartiger Schutz erforderlich ist. Die erhaltenen pharmazeutischen Polymermatrix-Dosierungseinheitsformen werden dann in geeignete Verpackungen zur Lagerung angeordnet, bis sie bei einer transdermalen Behandlung zur Anwendung kommen.
Mindestens ein narkotischer analgetischer oder antagonistischer morphinartiger Arzneistoff ist in der scheibenförmigen Polymermatrixschicht dispergiert. Die Art des narkotischen Arzneimittels, das in der scheibenförmigen Polymermatrixschicht dispergiert sein kann, schließt einen beliebigen morphinartigen narkotischen Arzneistoff ein, der in der Lage ist, transdermal oder örtlich einer zu behandelnden Person verabreicht zu werden und der biologisch verträglich ist. Bei der kontrollierten Freisetzung eines morphinartigen narkotischen Arzneimittels bei einer relativ gleichbleibenden Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum, typischerweise 24 Stunden oder länger, wird der Patient mit dem Vorteil einer stetigen Infusion eines morphinartigen narkotischen Arzneimittels über einen längeren Zeitraum versehen. Gewöhnlich ist es erwünscht, daß etwa 2 bis etwa 10 mg Hydromorphon transdermal an den zu behandelnden Patienten abgegeben werden. Etwa 5 mg wurden häufig als zufriedenstellende orale Dosierung befunden. Es wird angenommen, daß eine geringere Menge, transdermal absorbiert, gleichwertig wirksam ist. Unter der Annahme, daß eine 10 cm² Dosierungseinheit verwendet wird, ist es erwünscht, daß die Geschwindigkeit der transdermalen Absorption mindestens etwa 5 ug/cm² x h (etwa 1,2 mg tägliche Dosis) , vorzugsweise etwa 10 bis etwa 50 ug/cm² x h (etwa 2,4 bis etwa 12,0 mg tägliche Dosis) ist. Die transdermal abgegebene Menge wird in Abhängigkeit von der täglichen Dosis, die gewünscht ist, und von dem morphinartigen narkotischen Arzneimittel und der zu behandelnden Person eingestellt. Gelegentlich wird es erwünscht sein, eine Kombination des morphinartigen narkotischen Arzneimittels mit einer Einzeldosierungseinheit, wie einem morphinartigen Arzneistoff, der analgetische Wirkung sowie eine antagonistische Wirkung aufweist, zu verwenden. Dies kann aus verschiedenen Gründen erwünscht sein, einschließlich der Sicherheit und der Abgabe.
Die narkotischen Analgetika, narkotischen Antagonisten und narkotischen Agonist-Antagonisten, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln und dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgesehen sind, schließen Morphin und pharmakologisch wirksame Analoga davon mit mindestens einem aromatischen Ring ein, wobei der Ring mindestens eine freie OH- Gruppe trägt. Besonders bedeutende Morphinanaloga, die für die vorliegende Erfindung denkbar sind, schließen Analgetika ein, wie die nachstehenden: Hydromorphon, Levorphanol, Methopon und Oxymorphon und die narkotischen Antagonisten und Agonist-Antagonisten, wie Buprenorphin, Diprenorphin, Butorphanol, Levallorphan, Nalorphin, Naloxon, Nalbuphin, Oxilorphan, Nalmexon und Naltrexon. Weitere Analoga, die in der Erfindung denkbar sind, schließen Ketobemidon, Apocodein, Profadol, Cyclorphan, Cyprenorphin, Desomorphin, Dihydromorphin, 3-Hydroxy-N-methylmorphinan, Levophenacylmorphan, Norlevorphanol, Oxymorphon, Phenomorphan, Pholcodin und Hydroxypethidin ein. Besonders bevorzugte Morphinanaloga sind jene, die antagonistische oder agonistisch-antagonistische Eigenschaften aufweisen, insbesondere Naloxon, Nalbuphin, Naltrexon, Buprenorphin und Butorphanol. Die pharmazeutisch verträgliche Form von Morphin oder von dessen phenolischen Analoga ist die freie Basenform oder eine weitere pharmazeutisch verträgliche Form, die transdermal verabreicht werden kann. Apomorphin kann ebenfalls verwendet werden.
Chemische Namen der vorstehenden Verbindungen, auf die Bezug genommen wurde, schließen die nachstehenden ein:

Morphin:

7,8-Didehydro-4,5-α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-α- diol

Codein:

7,8-Didehydro-4,5-α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-α-ol

Hydrocodon:

4,5-α-Epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on

Hydromorphon:

4,5-α-Epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-on

Oxymorphon:

4,5-α-Epoxy-3,4-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on

Levorphanol:

17-Methylmorphinan-3-ol
Die Strukturformeln der freien Basen von Morphin, Oxymorphin und Hydromorphon sind nachstehend dargestellt; einige weitere narkotische Analgetika und Antagonisten, die von dieser Erfindung mit erfaßt werden, sind in US-A-4 464 378, Spalten 3 bis 6, dargestellt: Morphin Oxymorphon Hydromorphon
Morphin und dessen Analoga können über bekannte Verfahren hergestellt werden. Morphin selbst kann selbstverständlich aus natürlichen Herkünften gewonnen und anschließend, falls erforderlich, in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Es ist selbstverständlich, daß der Arzneistoff zu dem vorstehenden Gemisch nicht nur in Form der reinen chemischen Verbindung zugegeben werden kann, sondern auch als Anmischung mit anderen Arzneimitteln, die transdernal verabreicht werden können oder mit anderen Bestandteilen, die mit dem gewünschten Ziel der transdermalen Verabreichung des Arzneimittels an den Patienten nichts gemeinsam haben.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen mit narkotischen, analgetischen oder antagonistischen Wirkungen fällt in die Gruppe mit einer "Azocin"-Funktion, wie Cyclazocin, Pentazocin, Phenazocin, Alazocin, Metazocin und dergleichen, die vom Fachmann vorgeschlagen werden können. Die einzelnen ausgewählten Verbindungen hängen von ihrer Aktivität, pharmazeutischen Verträglichkeit, transdermalen Absorbierbarkeit und anderen Faktoren ab. Die verwendete Dosierung hängt von der besonderen ausgewählten Verbindung ab. Gewöhnlich wird die Dosierung etwas geringer sein als die Menge, die man für eine zufriedenstellende orale Dosierung findet. Dosierungseinheiten werden in einer Weise hergestellt, die der vorstehenden Beschreibung folgt. Das Therapieverfahren unter Verwendung dieser Verbindungen geschieht im allgemeinen gemäß der hier dargelegten Beschreibung.
Die Hautdurchdringungsverstärker, die bei der Ausführung dieser Erfindung verwendet werden können, können variieren. Einer, der bevorzugte Ergebnisse mit polymeren Matrixdosierungseinheitsformen liefert, kann sich bei einem besonderen Arzneistoff ändern. In einigen Fällen führt die Verwendung eines Durchdringungsverstärkers bei der Herstellung einer Polymermatrixdosierungsform zu guter oder sogar zu ausgezeichneter Absorption für ein Arzneimittel, kann jedoch zu keiner oder zu relativ geringer Verstärkung führen, wenn ein anderes Arzneimittel verwendet wird. Die Verwendung von Kombinationen von zwei oder mehreren der Hautdurchdringungsverstärkerverbindungen führt häufig zu ausgezeichneten Ergebnissen, wie größerer transdermaler Absorption.
Spezifische Hautdurchdringungsverstärker, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Polymermatrixdosierungsformen verwendet werden können, schließen gesättigte und ungesättigte Fettsäuren und deren Ester, Alkohole, Monoglyceride, Acetate, Diethanolamide und N,N-Dimethylamide, wie Ölsäure, Propyloleat, Oleylacetat, Propyl- oder Isopropylmyristat, Myristylalkohol, Myristyl-N,N-dimethylamid, Stearinsäure und Stearylalkohol, Stearylpropylester, Monostearin, Caprylalkohol, Ethylcaprylat, Hexamethylenlauramid, Hexamethylenpalmitat, Ester, Alkohole und Säuren, bei denen die Kohlenstoffkette davon CH&sub3;(CH&sub2;)n-C- ist, wobei n 4 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist und Kombinationen von ihnen damit beispielsweise 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, vertrieben unter dem Warenzeichen Azone von Nelson Research and Development, Decylmethylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Salicylsäure und Derivate, N,N-Diethyl-m-toluamid, Crotamiton, 1-substituierte Azacycloalkan-2-one, wie offenbart in US-A-4 316 893 (der 1-Substituent mit 0 bis 17 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 11 Kohlenstoffatomen) und verschiedene andere Verbindungen, die biologisch verträglich sind und eine transdermale Durchdringungswirkung aufweisen, ein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung und sind nicht zu deren Beschränkung vorgesehen.

Beispiel 1

Die nachstehenden Bestandteile werden bei der Herstellung der Arzneistoff enthaltenden Polymermatrixscheiben verwendet: Hydromorphon, 10 Teile; DC-360 Polysiloxan medizinische Flüssigkeit (20 cPs), 10 Teile; Silicon (medizinische Qualität) 382 Elastomer, 80 Teile; Katalysator M, 20 Tropfen pro 100 g des Gemisches.
Das Hydromorphon wird sorgfältig in 80 Teilen Silastic 382 Elastomer, medizinischer Qualität, unter Verwendung eines Mischers mit hohem Drehmoment (gekauft von der Cole-Parmer Company) bei etwa 1000 U/min dispergiert.
Bei fortlaufendem Rühren werden 20 Teile DC-360 (Silicon, medizinische Flüssigkeit) und 20 Tropfen (für jeweils 100 g des Gemisches) eines Vernetzungsmittels, bezeichnet als Katalysator M, der Zinnoctanoat ist, zu dem Hydromorphonelastomer-mikrodispergierten Gemisch gegeben. Nach jeder Zugabe des Gemisches wird das Material sorgfältig vermischt und das dispergierte Gemisch wird vakuumbehandelt, um eingeschlossene Luft zu entfernen.
Die Hydromorphon-Polydimethylsiloxan-Dispersion wird in eine Vorrichtung (device maker) gegeben und bei erhöhter Temperatur (25 bis 100ºC) unter Bildung einer vernetzten, mit Arzneistoff versehenen Polymerplatte mit einer Dicke von 0,2 bis 3 mm, behandelt.
Die mit Arzneistoff versehene Polymerplatte wird dann von der Vorrichtung (device maker) entfernt und wird so in kreisförmige Scheiben von etwa 3 bis 20 cm² geschnitten. Die Scheiben werden auf eine Rückschicht aus einer heiß versiegelbaren Polyesterfolie geklebt, die mit einer Aluminiumfolie laminiert ist. Dieses Laminat wird von der 3M Company als Scotchpak 1006 vertrieben. Die mit Arzneimittel versehenen Scheiben werden unter Verwendung einer Klebstoffpolymerlösung angeheftet, die ein Silicon-Klebstoffpolymer ist, vertrieben von der Dow Corning als DC-355. Alternativ dazu können die Scheiben direkt auf der Rückschicht gebildet werden und dies geschieht in der Praxis.
Der Siliconklebstoff weist wohl die nachstehende Struktur auf:
Die Hautdurchdringungsverstärker-Klebstoffolie wird unter Herstellung der nachstehenden Bestandteile gefertigt: Hautdurchdringungsverstärker, 6,5 Teile; Aceton 30 Teile und Klebstoffpolymerlösung 100 Teile. Die Hautdurchdringungsverstärker-Klebstoffschicht wird durch Lösen der 6,5 Teile eines Hautdurchdringungsverstärkers in 30 Teilen Aceton hergestellt. Die Acetonlösung wird zu 100 Teilen einer Siliconklebstofflösung, vertrieben von der Dow-Corning unter der Bezeichnung DC-355, gegeben.
Das Gemisch wird sorgfältig unter Bildung einer homogenen Mischung von Hautdurchdringungsverstärker und Klebstoffpolymer vermischt, die auf einen Streifen Ablösefolie aufgetragen wird, welche siliconisiert ist oder auf eine Teflon-beschichtete Polyesterfolie, um eine leichte Entfernung der Ablösefolie unmittelbar vor der Anwendung der fertigen Polymermatrixscheibendosierungseinheit auf der transdermal zu behandelnden Person zu gestatten. Das Klebstoffgemisch wird bei kontrollierter Dicke verwendet. Die gebildete Schicht weist eine Dicke von etwa 50 bis 200 um auf. Die Schicht wird vollständig im Vakuum unter Entfernung von flüchtigen Stoffen getrocknet.
Die Hautdurchdringungsverstärker-Klebstoffpolymerschicht mit der Ablösefolie wird auf die Hydromorphon enthaltende Polymermatrixscheibe mit der anhaftenden Rückschicht unter konstantem Druck und Bereitstellung eines fest haftenden Streifens einer Vierschichtstruktur wie nachstehend aufgetragen:
1. Rückschicht
2. Hydromorphon enthaltende Polymermatrixschicht
3. Hautdurchdringungsverstärker-Klebstoffschicht
4. Ablösefolienschicht, die leicht abgelöst werden kann, zur Anwendung auf der Haut der transdermal Hydromorphon aufnehmenden Person.
Durch Verwendung einer geeigneten Schneidevorrichtung wird der Streifen unter Bereitstellung der transdermalen Hydromorphon-Polymermatrix-Dosierungseinheiten, die kreisförmige Form und eine Fläche von etwa 10 cm² aufweisen, geschnitten.
Die vorstehend genannten Polymermatrixscheiben-Dosierungseinheiten werden unter Verwendung der nachstehenden Hautdurchdringungsverstärker angefertigt: 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (vertrieben unter dem Warenzeichen Azone), Propylmyristat und Propyloleat.
Die transdermale Absorption von Hydromorphon aus Polymermatrix-Dosierungseinheiten dieser Erfindung wird unter Verwendung eines Hautprüfstückes von einer "haarlosen" Maus oder einer menschlichen Leiche durch nachstehendes Verfahren von P.R. Keshary und Y.W. Chien, in Drug Develop. & Ind. Pharm., 10 (6) 883-913 (1984) ausgeführt.
Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheiten werden erhalten und wie in Tabellen I und II dargestellt bewertet. Tabelle I Transdermale Absorption von Polymermatrixscheiben-Dosierungseinheiten von Hydromorphon Verstärker normalisierte Durchlässigkeitsgeschwindigkeit Verstärkungsfaktoren nichts Propylmyristat Propyloleat 1-Dodecylazacyclo-heptan-2-on SD. = Standardabweichung Tabelle II Transdermale Absorption von Hydromorphon aus Polymermatrixscheiben-Dosierungseinheiten, die Decylmethylsulfoxid als Hautabsorptionsverstärker enthalten. Verstärkerkonzentration Durchdringungsgeschwindigkeit Verstärkungsfaktoren SD. = Standardabweichung

Beispiel 2

Das allgemeine Verfahren, wie in Beispiel 1 ausgeführt, wird wiederholt unter Bereitstellung der Polymermatrix-Dosierungseinheiten, beschrieben in Figuren 2 bis 6 und in den nachstehenden Tabellen. Die Dosierungseinheiten sind quadratisch geformt mit abgerundeten Ecken und haben eine Oberfläche von etwa 10 cm². Die Hautdurchdringungsverstärkermittel werden sorgfältig mit dem Hydromorphon vor der Zugabe des Gemisches des Arzneimittels und des Dispergiermittels vermischt. Das Hautdurchdringungsverstärkungsmittel kann alternativ sorgfältig mit dem Polymer vor der Zugabe von Arznei- und Dispergiermittel vermischt werden, wenn das Verstärkungsmittel nicht als Dispergiermittel verwendet wird. Eine separate Überdeckungsklebstoffvorrichtung aus Polyurethan wird verwendet, um die Dosierungseinheit an der zu behandelnden Person anzuheften. Unmittelbar vor der Verwendung wird eine abziehbare Schicht von der darüberliegenden Schicht abgezogen, um die Klebstoffschicht, die über der Polymermatrixschicht liegt, freizulegen (die eine Rückschicht trägt) und die Oberfläche der Matrixschicht auf die Haut der zu behandelnden Person anzuheften. In Figur 3 ist m eine ganze Zahl von 1 bis 8. Tabelle III Abhängigkeit der Durchdringungsgeschwindigkeiten von der Azone-Konzentration in der Matrix und in den Klebstoffschichten Matrix Hydromorphon (%, Gew.) Azone (%, Gew.) Klebstoff-Azone (%, Vol.) Durchlässigkeitsgeschwindigkeit (ug/cm²/h) Tabelle IV Abhängigkeit der Durchdringungsgeschwindigkeit bei Isopropylmyristat (IPM)-Konzentrationen in der Matrix und in den Klebstoffschichten Matrix Hydromorphon (%, Gew.) Azone (%, Gew.) Klebstoff-Azone (%, Vol.) Durchlässigkeitsgeschwindigkeit (ug/cm²/h)

Beispiel 3

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt. Das Hautdurchdringungsverstärkungsmittel Ethylcaprylat wird in einer Menge von 50 %, basierend auf dem Polymergewicht, als Dispergiermittel verwendet. Die verwendete Hydromorphonkonzentration beträgt 10 %, bezogen auf das Gewicht des bei der Herstellung der Matrixschicht verwendeten Polymers.
Eine zweite Gruppe von Polymermatrix-Dosierungseinheiten wird hergestellt unter Verwendung einer Kombination von 2 Hautdurchdringungsverstärkungsmitteln als Dispergiermittel, 30 % Ethylcaprylat und 5 % Caprylalkohol.
In keinem Fall ist eine Klebstoffschicht als Schicht auf der Oberfläche der Polymermatrix vorhanden, sondern wird stattdessen auf einen Ring der Rückschicht durch Formen der Rückschicht rings um die Kanten der Polymermatrixschicht aufgetragen und dann durch allgemeines Dehnen der Rückschicht in einer Richtung in der Ebene der Oberfläche der Polymermatrixschicht für einen Abstand von etwa 0,5 bis 1,0 cm zu dieser Rückschichtoberfläche hergestellt, wobei ein Ring aus Klebstoff unter Verwendung des Klebstoffs und des Verfahrens von Beispiel 1 verwendet wird (kein Hautdurchdringungsverstärkungsmittel wird in der Klebstoffschicht verwendet). Der Klebstoffring hat eine Breite von etwa 0,4 bis 0,8 cm. Der Klebstoffring ist von dem Polymer der Matrixschicht beabstandet, so daß eine Wanderung des Hautdurchdringungsverstärkungsmittels ausgeschlossen wird.

Beispiel 4

Die Verfahren von Beispielen 1 bis 3 werden wiederholt unter Verwendung der nachstehenden narkotischen Morphinanpharmaka: Levorphanol, Methopon, Oxymorphon, Morphin, Buprenorphin, Diprenorphin, Butorphanol, Levallorphan, Nalorphin, Naloxon, Nalbuphin, Oxilorphan, Nalmexon, Ketobemidon, Profadol, Cyclorphan, Cyprenorphin, Desomorphin, Dihydromorphin, 3-Hydroxy-N-methylmorphinan, Levophenacylmorphan, Norlevorphanol, Phenonorphan, Pholodin, Hydroxypethidin, Naltrexon, Apomorphin und Codein. Die Dosierbeladungen werden derart eingestellt, daß die gewünschten transdermalen Absorptionsdosierungen erhalten werden.
Die Verfahren von Beispielen 1 bis 3 werden ebenfalls wiederholt unter Verwendung des Siliconpolymers MDX4-4210, das Methylvinylsiloxangruppen aufweist und die Matrix wird unter Verwendung eines Zweistufen-Platinkatalysators vernetzt.

Claims

1. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit mit einem narkotischen analgetischen oder antagonistischen morphinartigen Arzneimittel, umfassend:

a) eine Rückschicht, die im wesentlichen für das transdernal abzugebende Arzneimittel undurchlässig ist;

b) eine Polymermatrixschicht in Scheibenform, die an die Rückschicht geklebt ist und worin wirksame Dosiermengen eines oder mehrerer Arzneimittel, ausgewählt aus narkotischen analgetischen und antagonistischen morphinartigen Arzneimitteln, mikrodispergiert sind und darin eine wirksame Menge eines oder mehrerer die Hautdurchdringung verstärkender Mittel dispergiert aufweist, wobei das Polymer bioverträglich ist und die Arzneimittel zur transdermalen Absorption übertragen läßt, die Arzneimittel in der Polymermatrix stabil sind und gleichzeitig transdermal absorbiert werden unter Bereitstellung zumindest minimal wirksamer täglicher Dosen der Arzneimittel; und

c) einen Klebstoff, durch den bei der Verwendung die Arzneimittel und die die Hautdurchdringung verstärkenden Mittel zu der Haut gelangen und der die Dosierungseinheit in engem Kontakt mit der Haut des zu behandelnden Patienten hält damit das morphinartige, narkotische Arzneimittel transdermal absorbiert werden kann, wobei die die Hautdurchdringung verstärkenden Mittel derart ausgelegt sind, daß sie die Klebeeigenschaften des Klebstoffes nicht vermindern.

2. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit nach Anspruch 1, wobei die Polymermatrix ein Siliconpolymer oder -copolymer ist.

3. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Matrix mikrodispergierte Kammern mit einer Querschnittsabmessung von etwa 10 bis etwa 200 um umfaßt.

4. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel Hydromorphon, Oxymorphon, Buprenorphin, Diprenorphin, Butorphanol, Levallorphan, Nalorphin, Naloxon, Nalbuphin, Oxilorphan, Nalmexon, Naltrexon, Ketobemidon, Apocodein, Profadol, Cyclorphan, Cyprenorphin, Desmorphin, Dihydromorphin, 3-Hydroxy-N-methylmorphinan, Levophenacylmorphan, Norlevorphanol, Oxymorphon, Phenomorphan, Pholcodin, Hydroxypethidin, Apomorphin, Codein, Norphin oder Hydrocodon ist.

5. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel Hydromorphon ist.

6. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit nach Anspruch 5, wobei das Hydromorphon in der Polymermatrixschicht in einer Beladung von mindestens etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Matrixpolymers, vorliegt.

7. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei eine wirksame Dosierung von mindestens etwa 1,2 mg des Arzneimittels transdermal innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums abgegeben wird.

8. Transdermale Polymermatrix-Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das die Hautdurchdringung verstärkende Mittel in der Matrixschicht vorliegt oder sowohl in der Matrixschicht als auch im Klebstoff, und das die Haut durchdringende Mittel ausgewählt ist aus Isopropylmyristat, gesättigten Fettsäuren der Struktur CH&sub3;(CH&sub2;)nCOOH, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 16 ist, gesättigten Alkoholen der Struktur CH&sub3;(CH&sub2;)nCH&sub2;OH, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 16 ist, 1-Dodecyl-azacycloheptan-2-on, Ethylcaprylat, Hexamethylenlauramid, Hexamethylenpalmitamid und Kombinationen von Ethylcaprylat und Caprylalkohol.

9. Verfahren zur Verabreichung einer wirksamen Dosierungsmenge eines narkotischen analgetischen oder antagonistischen morphinartigen Arzneimittels, umfassend die Anwendung einer Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Arzneimittel Hydromorphon ist.