JPH04316565A - 新規ベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents
新規ベンゾチアゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH04316565A JPH04316565A JP8412591A JP8412591A JPH04316565A JP H04316565 A JPH04316565 A JP H04316565A JP 8412591 A JP8412591 A JP 8412591A JP 8412591 A JP8412591 A JP 8412591A JP H04316565 A JPH04316565 A JP H04316565A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- lower alkyl
- cardiotonic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- VWDVYKBSAXOYJL-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-yl)-1,3-benzothiazol-6-ol;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CCN1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 VWDVYKBSAXOYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- -1 and recently Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLAIELNJTRRWBL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1N1CCN(C)CC1 PLAIELNJTRRWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UJFKIVLGRQRTJL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 UJFKIVLGRQRTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVUFTABOJFRHSU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 FVUFTABOJFRHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- QZCGFUVVXNFSLE-UHFFFAOYSA-N piperazine dihydroiodide Chemical compound I.I.C1CNCCN1 QZCGFUVVXNFSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N denopamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229950007304 denopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明は、優れた強心作用を有す
る新規ベンゾチアゾール誘導体に関し、更に詳しくは2
位に四級脂環式ジアミン基を有するベンゾチアゾール誘
導体およびそれを有効成分とする強心剤に関する。 【0002】 【従来の技術】心不全の治療に用いられている強心剤に
は、現在ジギタリス、カテコールアミン製剤及びβ1
受容体刺激薬であるデノパミンなどがあり、最近では、
アムリノン等のホスホジエステラーゼ阻害薬が開発され
ている。しかしながら、これらの強心剤にあっては、薬
効とその副作用の分離と言う面では必ずしも充分とは言
えないのが現状である。本発明者らは、優れた強心作用
を有し、かつ安全で副作用の少ない新規化合物の探索研
究を重ねた結果、以下に述べる新規ベンゾチアゾール誘
導体が、優れた強心作用を示すことを見出し、本発明を
完成した。ベンゾチアゾール骨格を有する化合物は、強
心剤の分野では報告がなく、特開昭64−79162号
公報に5‐リポキシゲナーゼ阻害活性を有する誘導体と
して記載されているが、本発明化合物の四級塩誘導体は
含まれておらず、また、本発明化合物は5‐リポキシゲ
ナーゼ阻害活性を有さない。 【0003】〔発明の概要〕 【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、優れ
た強心作用を有する新規ベンゾチアゾール誘導体並びに
優れた作用を有する強心剤を提供することを目的として
いる。 【0004】 【課題を解決するための手段】すなわち、本発明による
新規ベンゾチアゾール誘導体は、下記の一般式(I)で
表わされるもの、である。 【0005】 【化2】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わす
。R2、R3およびR4は、同一または異なっていても
よく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲン原子、水酸基および低級アルコキシ基
を表わす。R5およびR6は、同一または異なっていて
もよく、それぞれ低級アルキル基、低級アルケニル基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を表わす。X−
は薬理上許容されるアニオン種を表わす。mおよびn
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ1〜3の
整数を表わす。)更に本発明による強心剤は、前記一般
式(I)で表わされる化合物を有効成分とするもの、で
ある。 【0006】〔発明の具体的説明〕 化合物 本発明による化合物は、前記した一般式(I)で表わさ
れるものである。前記一般式(I)から明らかなように
、本発明による化合物は、2位に四級脂環式ジアミン基
を有するベンゾチアゾール誘導体である。 【0007】本明細書において、低級アルキル基および
低級アルコキシ基のアルキル基部分は、好ましくは直鎖
または分枝状のC1〜6アルキル、より好ましくはC1
〜4アルキル基、を意味し、また、低級アルケニル基と
は、好ましくは直鎖または分枝状のC2〜6アルケニル
基、より好ましくはC2〜4アルケニル基を意味する。 また、ハロゲン原子とは、例えばフッ素、塩素、臭素、
およびヨウ素原子を意味する。 【0008】R2の特に好ましい具体例としては、水素
原子、メチル基などが挙げられる。R1の置換位置は特
に限定されないが、好ましくはベンゾチアゾール骨格の
5−位および6−位である。R5およびR6が表わすア
ラルキル基の具体例としては、フェニル低級アルキル、
例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。こ
の芳香族炭化水素基の水素原子は置換されていてもよく
、置換基の具体例としてはハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基などが挙げられる。ベンゾ
チアゾール骨格の2位に存在する脂環式ジアミンの具体
例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、ホモピペラ
ジンなどが挙げられる。 【0009】X− は薬理上許容されるアニオン種であ
ればその種類は特に限定されないが、その具体例として
は、ハロゲンイオン、酢酸アニオン、ギ酸アニオン、硫
酸アニオンなどが挙げられる。 【0010】化合物の製造 本発明の一般式(I)の化合物は、種々の方法によって
製造されるが、好ましい製造法を示せば以下のとおりで
ある。 【0011】 【化3】 すなわち、一般式(II)[式中、R1、R2、R3お
よびR4は前記と同じ意味を表し、Yは離脱する基、例
えばハロゲン原子を表わす。]で表される化合物を、一
般式(III)[式中、R5、mおよびnは前記と同じ
意味を表わす。]で表されるN‐置換脂環式ジアミンと
反応させ、一般式(IV)[式中、R1、R2、R3、
R4、R5、mおよびnは前記と同じ意味を示す。]の
化合物とした後、式(V)[式中、R6およびXは前記
と同じ意味を示し、Xはハロゲン原子を示す。]で表さ
れる化合物と反応させることにより、目的化合物(I)
を得ることができる。 【0012】化合物(II)と化合物(III)の反応
は、通常、無溶媒あるいは塩基存在下DMF等の不活性
溶媒中、50−150℃に加熱することにより速やかに
進行する。化合物(IV)と化合物(V)との反応は、
DMF等の不活性溶媒中で、0℃から室温下、1−5時
間反応させることにより容易に(I)を進行させること
ができる。 【0013】一般式(II)で表される化合物は、次の
一般式(VI) 【0014】 【化4】 [式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意味
を表わす。]で表される化合物より、Stuckwis
chの方法(J. Am. Chem. Soc.,7
1 , 3417,(1949))に準じて、ジアゾニ
ウム塩を経由して得ることができる。 【0015】化合物の用途/強心剤 本発明による一般式(I)で表される化合物は強心作用
を有する(強心作用の詳細は後記する実験例を参照され
たい)。従って、本発明による化合物は強心剤として、
心不全、特に急性心不全、の治療に用いることかできる
。 【0016】本発明による化合物を主成分として含有し
てなる強心剤は、経口および非経口のいずれかの投与経
路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができ
る。従って、本発明による強心剤は、投与経路に応じた
適当な剤形で、具体的には主として静注、筋注などの注
射剤、カプセル剤、錠剤、散剤などの経口剤などの種々
の剤形で、使用される。これらの各種製剤は通常用いら
れている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補
助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤などを用いて常法
により製造することができる。 【0017】投与量は症状や年齢、性別などを考慮して
、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人1日
当たり経口投与の場合0.1〜200mg、好ましくは
0.5〜50mg、非経口投与の場合0.1〜100m
g、好ましくは0.5〜50mgであり、これを一日1
〜3回に分けて投与する。 【0018】 【実施例】 〔実験例〕本発明は更に以下の実施例等により詳しく説
明されるが、これらの例は単なる実施例であって本発明
を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範
囲で種々の変形及び修正が可能であることは言うまでも
ない。尚、実施例中のNMRデータは400MHz N
MRを用い、TMSを基準とした時のδ値を示した。 【0019】実施例1 1、1‐ジメチル‐4‐(6‐ヒドロキシベンゾチアゾ
ール‐2‐イル)ピペラジニウム アイオダイド1)
2‐アミノ‐6‐メトキシベンゾチアゾール9gを
、ギ酸25ml、酢酸10ml及び塩酸30mlの混合
液に溶解し、−5℃下、亜硝酸ナトリウム3.5gを含
む水溶液5mlを滴下した。30分間反応させた後、塩
化第一銅6.43gを塩酸40mlに溶解した溶液に、
0℃下、少量づつ加えた。1時間反応させた後、更に室
温で30分攪拌した。反応液を氷水200ml中にあけ
、生成する沈殿を槇取した。得られた沈殿をEtOH
200mlに溶解し、不溶部を濾去した。槇液を減圧
下濃縮後、酢酸エチル200mlを加え、水洗後、Mg
SO4で脱水して、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル
=30:1)にて精製し、2‐クロロ‐6‐メトキシベ
ンゾチアゾール4.94gを得た。 NMR(CDCl3)δ 7.81(1H,d)、7
.22(1H,d)、7.07(1H,dd)、3.8
6(3H,s) 【0020】2) 2‐クロロ‐6‐メトキシベンゾ
チアゾール2gをN‐メチルピペラジン10mlに溶解
し、130℃で6時間反応させた。反応液をCHCl3
150mlで希釈し、水洗後、MgSO4で脱水し
、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、2‐(4‐メチル‐1‐ピペ
ラジニル)‐6‐メトキシベンゾチアゾール2.05g
を得た。 NMR(CDCl3)δ 7.47(1H,d)、7
.14(1H,d)、6.96(1H,dd)、3.8
2(3H,s)、3.61(4H,t)、2.53(4
H,t)、2.35(3H,s) 【0021】3) 2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジ
ニル)‐6‐メトキシベンゾチアゾール2gを25%H
Br/酢酸15mlに溶解し、封管中125℃で4時間
加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水50mlに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整
する。生成する沈殿を瀘取し、水及びクロロホルムで洗
浄後乾燥して、2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)
‐6‐ヒドロキシベンゾチアゾール1.64gを得た。 NMR(CDCl3)δ 7.31(1H,d)、7
.08(1H,d)、6.79(1H,dd),3.5
8(4H,t)、2.58(4H,t)、2.35(3
H,s) 【0022】4) 2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジ
ニル)‐6‐ヒドロキシベンゾチアゾール100mgを
DMF 5mlに溶解し、氷冷下、MeI86mgを
加え、1時間反応させ、次いで室温で1時間反応させた
。反応液を減圧下濃縮し、残渣にCHCl3:MeOH
=9:1の混液10mlを加え、生成する沈殿を槇取し
、CHCl3で洗浄後乾燥して、標記目的化合物137
mgを得た。 NMR(D2O)δ 7.45(1H,d)、7.2
8(1H,d)、6.97(1H,dd)、3.89(
4H,t)、3.64(4H,t)、3.30(6H,
s) 【0023】実施例2 1‐アリル‐1‐メチル‐4‐(6‐ヒドロキシベンゾ
チアゾール‐2‐イル)ピペラジニウム アイオダイ
ド2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)‐6‐ヒドロ
キシベンゾチアゾール100mg及びアリル アイオ
ダイド101mgを用い、前記した実施例1−4)と同
様に処理することによって、標記目的化合物154mg
を得た。 NMR(D2O)δ 7.44(1H,d)、7.2
7(1H,d)、6.96(1H,dd)、6.10(
1H,m)、5.90−5.70(2H,m)、4.1
1(2H,d)、4.00−3.88(2H,m)、3
.88−3.78(2H,m)、3.70−3.55(
4H,m)、3.20(3H,s) 【0024】実施例3 1‐ベンジル‐1‐メチル‐4‐(6‐ヒドロキシベン
ゾチアゾール‐2‐イル)ピペラジニウム ブロマイ
ド2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)‐6‐ヒドロ
キシベンゾチアゾール100mg及びベンジルブロマイ
ド103mgを用い、前記した実施例1−4)と同様に
処理することによって、標記目的化合物164mgを得
た。 NMR(D2O)δ 7.7−7.77(5H,m)
、7.44(1H,m)、7.27(1H,m)、6.
96(1H,m)、4.68(2H,s)、4.03(
2H,d)、3.80(2H,t)、3.69(2H,
t)、3.59(2H,d)、3.16(3H,s)【
0025】実施例4 1‐アリル‐1‐メチル‐4‐(6‐メトキシベンゾチ
アゾール‐2‐イル)ピペラジニウム アイオダイド
2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)‐6‐メトキシ
ベンゾチアゾール100mg及びアリル アイオダイ
ド191mgを用い、前記した実施例1−4)と同様に
処理することによって、標記目的化合物159mgを得
た。 NMR(CD3OD)δ 7.62(1H,d)、7
.43(1H,d)、7.11(1H,dd)、6.3
5−6.20(1H,m)、6.03−5.94(2H
,m)、4.37(1H,d)、4.25−4.15(
4H,m)、4.11−4.01(2H,m)、3.9
8(3H,s)、3.87−3.75(4H,m)、3
.40(3H,s) 【0026】実施例5(製剤例) 有効成分1mgを含有する錠剤を以下の組成より調製し
た。 実施例2の化合物 1
mg乳糖
45mg結晶セルロース
40mgコーンスターチ
12mgステアリン酸マグネシウム
2mg【0027】次に本発明化合物
の薬理作用についての試験例を示す。 試験例1 陽性変力作用(モルモット摘出左心房電気
刺激モデルを用いる方法) F. Erjavekらの方法(Arch. Int.
Pharmacodyn., 155 , 251,
(1965))に準じ、モルモットの摘出左心房を、3
2℃下、通常の1/3のカルシウムイオン濃度を含む栄
養液に浸し、電気刺激を与え、試験化合物を加えた時の
収縮力の増加率を求めた。その結果は表1に示されると
おりである。 【0028】
表 1
試
験化合物 投与量(mcg/ml) モル
モット左心房収縮力の増加率(%) 実施例1の化
合物 0.1
100 実施例2の化合物
0.1
87 実施例4の化合物 3.0
65
【0029】試験例2 強心作用(モルモットを用い
る方法) ペントバルビタールナトリウム(35−50mg/kg
)で麻酔した体重250−350gの雄モルモットを用
いて以下の実験を行った。体温は、36−38℃に維持
した。気管カニューレを挿入し、Harvard re
spiration pumpにて人工呼吸を行なった
(呼吸量 1ml/100g、呼吸数55回/分)。 試験化合物を静脈内投与する為、頸静脈にポリエチレン
カテーテルを挿入した。左心室内圧力は、19ゲージの
皮下針を直接左心室内に挿入し、P23ID Sta
thman圧トランスデューサーに接続し測定した。左
心室内の圧力の時間微分値dp/dt max は、左
心室内圧を微分アンプに導いて求めた。また、心拍数は
、カルジオタコメーターに導いて記録した。結果は表2
に示されるとおりである。 【0030】
表 2
試
験化合物 投与量 dp/dt
max 左心室内圧 心拍数増加率
(mg/kg)
増加率(%) 増加率(%)
(%) 実施例1の化合物
0.01 136±2.3 138±
2.3 103±0.6 実施例2
の化合物 0.01 140±0.
9 171±1.2 106±1.7
実施例3の化合物 0.01
163±1.2 137±1.5
100±0 【0031】試験例3 強心作用(モルモットを用い
る方法)の薬剤量による変化 試験例2と同様の方法により、実施例2の化合物につき
薬剤量とその強心作用の関係を測定した。結果は表3に
示されるとおりである。 【0032】
表 3
投与量
(mg/kg) dp/dt max 増加率
(%) 左心室内増加率(%)
0.001 133±2.9
157±1.8 0
.01 140±0.9
171±1.2 0.1
207±1.2
180±1.2 1
247±2.4
191±1.5 【0033】急性毒性 実施例2の化合物は、マウスを用いた急性毒性試験で、
経口投与300mg/kg、腹腔内投与30mg/kg
で、死亡例を見なかった。
る新規ベンゾチアゾール誘導体に関し、更に詳しくは2
位に四級脂環式ジアミン基を有するベンゾチアゾール誘
導体およびそれを有効成分とする強心剤に関する。 【0002】 【従来の技術】心不全の治療に用いられている強心剤に
は、現在ジギタリス、カテコールアミン製剤及びβ1
受容体刺激薬であるデノパミンなどがあり、最近では、
アムリノン等のホスホジエステラーゼ阻害薬が開発され
ている。しかしながら、これらの強心剤にあっては、薬
効とその副作用の分離と言う面では必ずしも充分とは言
えないのが現状である。本発明者らは、優れた強心作用
を有し、かつ安全で副作用の少ない新規化合物の探索研
究を重ねた結果、以下に述べる新規ベンゾチアゾール誘
導体が、優れた強心作用を示すことを見出し、本発明を
完成した。ベンゾチアゾール骨格を有する化合物は、強
心剤の分野では報告がなく、特開昭64−79162号
公報に5‐リポキシゲナーゼ阻害活性を有する誘導体と
して記載されているが、本発明化合物の四級塩誘導体は
含まれておらず、また、本発明化合物は5‐リポキシゲ
ナーゼ阻害活性を有さない。 【0003】〔発明の概要〕 【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、優れ
た強心作用を有する新規ベンゾチアゾール誘導体並びに
優れた作用を有する強心剤を提供することを目的として
いる。 【0004】 【課題を解決するための手段】すなわち、本発明による
新規ベンゾチアゾール誘導体は、下記の一般式(I)で
表わされるもの、である。 【0005】 【化2】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わす
。R2、R3およびR4は、同一または異なっていても
よく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲン原子、水酸基および低級アルコキシ基
を表わす。R5およびR6は、同一または異なっていて
もよく、それぞれ低級アルキル基、低級アルケニル基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を表わす。X−
は薬理上許容されるアニオン種を表わす。mおよびn
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ1〜3の
整数を表わす。)更に本発明による強心剤は、前記一般
式(I)で表わされる化合物を有効成分とするもの、で
ある。 【0006】〔発明の具体的説明〕 化合物 本発明による化合物は、前記した一般式(I)で表わさ
れるものである。前記一般式(I)から明らかなように
、本発明による化合物は、2位に四級脂環式ジアミン基
を有するベンゾチアゾール誘導体である。 【0007】本明細書において、低級アルキル基および
低級アルコキシ基のアルキル基部分は、好ましくは直鎖
または分枝状のC1〜6アルキル、より好ましくはC1
〜4アルキル基、を意味し、また、低級アルケニル基と
は、好ましくは直鎖または分枝状のC2〜6アルケニル
基、より好ましくはC2〜4アルケニル基を意味する。 また、ハロゲン原子とは、例えばフッ素、塩素、臭素、
およびヨウ素原子を意味する。 【0008】R2の特に好ましい具体例としては、水素
原子、メチル基などが挙げられる。R1の置換位置は特
に限定されないが、好ましくはベンゾチアゾール骨格の
5−位および6−位である。R5およびR6が表わすア
ラルキル基の具体例としては、フェニル低級アルキル、
例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。こ
の芳香族炭化水素基の水素原子は置換されていてもよく
、置換基の具体例としてはハロゲン原子、低級アルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基などが挙げられる。ベンゾ
チアゾール骨格の2位に存在する脂環式ジアミンの具体
例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、ホモピペラ
ジンなどが挙げられる。 【0009】X− は薬理上許容されるアニオン種であ
ればその種類は特に限定されないが、その具体例として
は、ハロゲンイオン、酢酸アニオン、ギ酸アニオン、硫
酸アニオンなどが挙げられる。 【0010】化合物の製造 本発明の一般式(I)の化合物は、種々の方法によって
製造されるが、好ましい製造法を示せば以下のとおりで
ある。 【0011】 【化3】 すなわち、一般式(II)[式中、R1、R2、R3お
よびR4は前記と同じ意味を表し、Yは離脱する基、例
えばハロゲン原子を表わす。]で表される化合物を、一
般式(III)[式中、R5、mおよびnは前記と同じ
意味を表わす。]で表されるN‐置換脂環式ジアミンと
反応させ、一般式(IV)[式中、R1、R2、R3、
R4、R5、mおよびnは前記と同じ意味を示す。]の
化合物とした後、式(V)[式中、R6およびXは前記
と同じ意味を示し、Xはハロゲン原子を示す。]で表さ
れる化合物と反応させることにより、目的化合物(I)
を得ることができる。 【0012】化合物(II)と化合物(III)の反応
は、通常、無溶媒あるいは塩基存在下DMF等の不活性
溶媒中、50−150℃に加熱することにより速やかに
進行する。化合物(IV)と化合物(V)との反応は、
DMF等の不活性溶媒中で、0℃から室温下、1−5時
間反応させることにより容易に(I)を進行させること
ができる。 【0013】一般式(II)で表される化合物は、次の
一般式(VI) 【0014】 【化4】 [式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意味
を表わす。]で表される化合物より、Stuckwis
chの方法(J. Am. Chem. Soc.,7
1 , 3417,(1949))に準じて、ジアゾニ
ウム塩を経由して得ることができる。 【0015】化合物の用途/強心剤 本発明による一般式(I)で表される化合物は強心作用
を有する(強心作用の詳細は後記する実験例を参照され
たい)。従って、本発明による化合物は強心剤として、
心不全、特に急性心不全、の治療に用いることかできる
。 【0016】本発明による化合物を主成分として含有し
てなる強心剤は、経口および非経口のいずれかの投与経
路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができ
る。従って、本発明による強心剤は、投与経路に応じた
適当な剤形で、具体的には主として静注、筋注などの注
射剤、カプセル剤、錠剤、散剤などの経口剤などの種々
の剤形で、使用される。これらの各種製剤は通常用いら
れている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補
助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤などを用いて常法
により製造することができる。 【0017】投与量は症状や年齢、性別などを考慮して
、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人1日
当たり経口投与の場合0.1〜200mg、好ましくは
0.5〜50mg、非経口投与の場合0.1〜100m
g、好ましくは0.5〜50mgであり、これを一日1
〜3回に分けて投与する。 【0018】 【実施例】 〔実験例〕本発明は更に以下の実施例等により詳しく説
明されるが、これらの例は単なる実施例であって本発明
を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範
囲で種々の変形及び修正が可能であることは言うまでも
ない。尚、実施例中のNMRデータは400MHz N
MRを用い、TMSを基準とした時のδ値を示した。 【0019】実施例1 1、1‐ジメチル‐4‐(6‐ヒドロキシベンゾチアゾ
ール‐2‐イル)ピペラジニウム アイオダイド1)
2‐アミノ‐6‐メトキシベンゾチアゾール9gを
、ギ酸25ml、酢酸10ml及び塩酸30mlの混合
液に溶解し、−5℃下、亜硝酸ナトリウム3.5gを含
む水溶液5mlを滴下した。30分間反応させた後、塩
化第一銅6.43gを塩酸40mlに溶解した溶液に、
0℃下、少量づつ加えた。1時間反応させた後、更に室
温で30分攪拌した。反応液を氷水200ml中にあけ
、生成する沈殿を槇取した。得られた沈殿をEtOH
200mlに溶解し、不溶部を濾去した。槇液を減圧
下濃縮後、酢酸エチル200mlを加え、水洗後、Mg
SO4で脱水して、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル
=30:1)にて精製し、2‐クロロ‐6‐メトキシベ
ンゾチアゾール4.94gを得た。 NMR(CDCl3)δ 7.81(1H,d)、7
.22(1H,d)、7.07(1H,dd)、3.8
6(3H,s) 【0020】2) 2‐クロロ‐6‐メトキシベンゾ
チアゾール2gをN‐メチルピペラジン10mlに溶解
し、130℃で6時間反応させた。反応液をCHCl3
150mlで希釈し、水洗後、MgSO4で脱水し
、減圧下濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、2‐(4‐メチル‐1‐ピペ
ラジニル)‐6‐メトキシベンゾチアゾール2.05g
を得た。 NMR(CDCl3)δ 7.47(1H,d)、7
.14(1H,d)、6.96(1H,dd)、3.8
2(3H,s)、3.61(4H,t)、2.53(4
H,t)、2.35(3H,s) 【0021】3) 2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジ
ニル)‐6‐メトキシベンゾチアゾール2gを25%H
Br/酢酸15mlに溶解し、封管中125℃で4時間
加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水50mlに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整
する。生成する沈殿を瀘取し、水及びクロロホルムで洗
浄後乾燥して、2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)
‐6‐ヒドロキシベンゾチアゾール1.64gを得た。 NMR(CDCl3)δ 7.31(1H,d)、7
.08(1H,d)、6.79(1H,dd),3.5
8(4H,t)、2.58(4H,t)、2.35(3
H,s) 【0022】4) 2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジ
ニル)‐6‐ヒドロキシベンゾチアゾール100mgを
DMF 5mlに溶解し、氷冷下、MeI86mgを
加え、1時間反応させ、次いで室温で1時間反応させた
。反応液を減圧下濃縮し、残渣にCHCl3:MeOH
=9:1の混液10mlを加え、生成する沈殿を槇取し
、CHCl3で洗浄後乾燥して、標記目的化合物137
mgを得た。 NMR(D2O)δ 7.45(1H,d)、7.2
8(1H,d)、6.97(1H,dd)、3.89(
4H,t)、3.64(4H,t)、3.30(6H,
s) 【0023】実施例2 1‐アリル‐1‐メチル‐4‐(6‐ヒドロキシベンゾ
チアゾール‐2‐イル)ピペラジニウム アイオダイ
ド2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)‐6‐ヒドロ
キシベンゾチアゾール100mg及びアリル アイオ
ダイド101mgを用い、前記した実施例1−4)と同
様に処理することによって、標記目的化合物154mg
を得た。 NMR(D2O)δ 7.44(1H,d)、7.2
7(1H,d)、6.96(1H,dd)、6.10(
1H,m)、5.90−5.70(2H,m)、4.1
1(2H,d)、4.00−3.88(2H,m)、3
.88−3.78(2H,m)、3.70−3.55(
4H,m)、3.20(3H,s) 【0024】実施例3 1‐ベンジル‐1‐メチル‐4‐(6‐ヒドロキシベン
ゾチアゾール‐2‐イル)ピペラジニウム ブロマイ
ド2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)‐6‐ヒドロ
キシベンゾチアゾール100mg及びベンジルブロマイ
ド103mgを用い、前記した実施例1−4)と同様に
処理することによって、標記目的化合物164mgを得
た。 NMR(D2O)δ 7.7−7.77(5H,m)
、7.44(1H,m)、7.27(1H,m)、6.
96(1H,m)、4.68(2H,s)、4.03(
2H,d)、3.80(2H,t)、3.69(2H,
t)、3.59(2H,d)、3.16(3H,s)【
0025】実施例4 1‐アリル‐1‐メチル‐4‐(6‐メトキシベンゾチ
アゾール‐2‐イル)ピペラジニウム アイオダイド
2‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)‐6‐メトキシ
ベンゾチアゾール100mg及びアリル アイオダイ
ド191mgを用い、前記した実施例1−4)と同様に
処理することによって、標記目的化合物159mgを得
た。 NMR(CD3OD)δ 7.62(1H,d)、7
.43(1H,d)、7.11(1H,dd)、6.3
5−6.20(1H,m)、6.03−5.94(2H
,m)、4.37(1H,d)、4.25−4.15(
4H,m)、4.11−4.01(2H,m)、3.9
8(3H,s)、3.87−3.75(4H,m)、3
.40(3H,s) 【0026】実施例5(製剤例) 有効成分1mgを含有する錠剤を以下の組成より調製し
た。 実施例2の化合物 1
mg乳糖
45mg結晶セルロース
40mgコーンスターチ
12mgステアリン酸マグネシウム
2mg【0027】次に本発明化合物
の薬理作用についての試験例を示す。 試験例1 陽性変力作用(モルモット摘出左心房電気
刺激モデルを用いる方法) F. Erjavekらの方法(Arch. Int.
Pharmacodyn., 155 , 251,
(1965))に準じ、モルモットの摘出左心房を、3
2℃下、通常の1/3のカルシウムイオン濃度を含む栄
養液に浸し、電気刺激を与え、試験化合物を加えた時の
収縮力の増加率を求めた。その結果は表1に示されると
おりである。 【0028】
表 1
試
験化合物 投与量(mcg/ml) モル
モット左心房収縮力の増加率(%) 実施例1の化
合物 0.1
100 実施例2の化合物
0.1
87 実施例4の化合物 3.0
65
【0029】試験例2 強心作用(モルモットを用い
る方法) ペントバルビタールナトリウム(35−50mg/kg
)で麻酔した体重250−350gの雄モルモットを用
いて以下の実験を行った。体温は、36−38℃に維持
した。気管カニューレを挿入し、Harvard re
spiration pumpにて人工呼吸を行なった
(呼吸量 1ml/100g、呼吸数55回/分)。 試験化合物を静脈内投与する為、頸静脈にポリエチレン
カテーテルを挿入した。左心室内圧力は、19ゲージの
皮下針を直接左心室内に挿入し、P23ID Sta
thman圧トランスデューサーに接続し測定した。左
心室内の圧力の時間微分値dp/dt max は、左
心室内圧を微分アンプに導いて求めた。また、心拍数は
、カルジオタコメーターに導いて記録した。結果は表2
に示されるとおりである。 【0030】
表 2
試
験化合物 投与量 dp/dt
max 左心室内圧 心拍数増加率
(mg/kg)
増加率(%) 増加率(%)
(%) 実施例1の化合物
0.01 136±2.3 138±
2.3 103±0.6 実施例2
の化合物 0.01 140±0.
9 171±1.2 106±1.7
実施例3の化合物 0.01
163±1.2 137±1.5
100±0 【0031】試験例3 強心作用(モルモットを用い
る方法)の薬剤量による変化 試験例2と同様の方法により、実施例2の化合物につき
薬剤量とその強心作用の関係を測定した。結果は表3に
示されるとおりである。 【0032】
表 3
投与量
(mg/kg) dp/dt max 増加率
(%) 左心室内増加率(%)
0.001 133±2.9
157±1.8 0
.01 140±0.9
171±1.2 0.1
207±1.2
180±1.2 1
247±2.4
191±1.5 【0033】急性毒性 実施例2の化合物は、マウスを用いた急性毒性試験で、
経口投与300mg/kg、腹腔内投与30mg/kg
で、死亡例を見なかった。
Claims (2)
- 【請求項1】下記の一般式(I)で表わされる化合物。 【化1】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わす
。R2、R3およびR4は、同一または異なっていても
よく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲン原子、水酸基および低級アルコキシ基
を表わす。R5およびR6は、同一または異なっていて
もよく、それぞれ低級アルキル基、低級アルケニル基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を表わす。X−
は薬理上許容されるアニオン種を表わす。mおよびn
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ1〜3の
整数を表わす。) - 【請求項2】請求項1記載の化合物を有効成分とする、
強心剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8412591A JP2637303B2 (ja) | 1991-04-16 | 1991-04-16 | 新規ベンゾチアゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8412591A JP2637303B2 (ja) | 1991-04-16 | 1991-04-16 | 新規ベンゾチアゾール誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04316565A true JPH04316565A (ja) | 1992-11-06 |
JP2637303B2 JP2637303B2 (ja) | 1997-08-06 |
Family
ID=13821796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8412591A Expired - Fee Related JP2637303B2 (ja) | 1991-04-16 | 1991-04-16 | 新規ベンゾチアゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2637303B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA015569B1 (ru) * | 2006-03-28 | 2011-10-31 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Бензотиазолы, обладающие антагонистической активностью по отношению к h3-рецептору гистамина, и фармацевтические композиции, включающие эти соединения |
CN109456281A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-12 | 安徽工大化工科技有限公司 | 一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法 |
-
1991
- 1991-04-16 JP JP8412591A patent/JP2637303B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA015569B1 (ru) * | 2006-03-28 | 2011-10-31 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Бензотиазолы, обладающие антагонистической активностью по отношению к h3-рецептору гистамина, и фармацевтические композиции, включающие эти соединения |
US8394842B2 (en) | 2006-03-28 | 2013-03-12 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
US8772285B2 (en) | 2006-03-28 | 2014-07-08 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
CN109456281A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-12 | 安徽工大化工科技有限公司 | 一种2-氯-6-甲氧基苯并噻唑的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2637303B2 (ja) | 1997-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7919496B2 (en) | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes | |
EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
JP2717687B2 (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 | |
JPS60120872A (ja) | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 | |
US4310667A (en) | 2-N Quaternary ammonium salt derivatives of 9-hydroxy ellipticine | |
PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
JPS6230780A (ja) | 1,7−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
NZ207914A (en) | Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions | |
CN102724975A (zh) | IRE-1α抑制剂 | |
EP0104614B1 (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JPH04316565A (ja) | 新規ベンゾチアゾール誘導体 | |
JPH05213755A (ja) | 肝臓障害治療薬 | |
JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
JPS6051190A (ja) | トリアゾロ−ピリミジン誘導体、その製法ならびにそれを含有する強心剤 | |
JPS61215389A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 | |
US4438266A (en) | Triazolopyrazinamines useful as adjuncts to radiation therapy | |
JPH04225955A (ja) | 置換されたベンズヒドリル2−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類 | |
JPS5857380A (ja) | 9,10−置換2−メシチルイミノ−3−アルキル−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリミド(6.1−a)イソキノリン−4−オン | |
CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
JPH02193994A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
JPS62277370A (ja) | ジエン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 | |
US4010265A (en) | 8-Alkylpyrido[3,4-d]pyridazines | |
GB1565767A (en) | Substituted 1,2,4 - triazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |