CZ284350B6

CZ284350B6 - Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ284350B6
Application number: CZ953366A
Authority: CZ
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Alfons Herman Margaretha Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1998-10-14
Also published as: CA2163122A1; TW593317B; LT3447B; LV11545B; IL110055A; AU679077B2; FI109124B; WO1995000512A1; SK280400B6; EP0707586B1; SG49717A1; MY110751A; SI9420041A; JP2812804B2; ATE171179T1; PH31308A; JPH09500108A; RU2129554C1; HUT72090A; NO955028L

Abstract

Řešení se týká nových pozitivních inotropních a lusitropních derivátů 1,3-dihydro-2H-pyrrolo|2,3-b|chinolin-2-onu obecného vzorce I, kde L je -O-Alk-(NH).sub.p.n.-C(=O)-R.sup.1.n., kde Alk je alkandiyl s 1 až 6 C; p je 0 nebo 1; a R.sup.1.n. je OH, alkoxy s 1 až 4 C nebo -NR.sup.2.n.R.sup.3.n., kde R.sup.2.n. je H nebo alkyl s 1 až 4 C; a R.sup.3.n. je cykloalkyl se 3 až 7 C nebo piperidyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 C, fenylmethylem nebo cykloalkylmethylem se 3 až 7 C v cykloalkylu; nebo R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylu, který je popřípadě substituován cykloalkylem se 3 až 7 C, cykloalkylmethylem 3 až 7 C v cykloalkylu, alkylem s 1 až 6 C, který jako případné substituenty obsahuje 1 nebo 2 skupiny OH, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolanylmethylem, benzylem, halogenfenyl- methylem, (cyklopentyloxy)(methoxy)fenylmethylem, difenylalkylem s 1 až 4 C v alkylu, pyridylem, pyrimidinylem nebo fenylem, který je popřípadě substituován alkoxylem s 1 aŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových pozitivních inotropních a lusitropních derivátů l,3-dihvdro-2Hpyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

V EP-0 406 958 jsou popsány deriváty imidazochinolinonu, které mají inotropní a lusitropní 15 vlastnosti. V GB-2 190 676 a EP-0 426 180 je popsána řada imidazochinolinů, jakožto inhibitory c-AMP fosfodiesterasy. V US patentu č. 5 196 428 jsou popsány imidazochinolinony vykazující inhibiční účinek na ADP-indukovanou agregaci krevních destiček v humání plazmě bohaté na krevní destičky.

V publikaci Perkin a Robinson. J. Chem. Soc. 103. 1973 (1913) je popsána výroby 1.3-dihydro2H-py rrolo[2.3-b]-chinolin-2-onu. Podle autorů Tanaka et al. J. Het. Chem. 9, 135 (1972) však postupem podle Perkina a Robinsona nevzniká výše uvedená pyrrochinolinonová sloučenina, nýbrž určité jednoduché deriváty chinolinu.

V publikaci Vogel et al.. Helv. Chim. Acta. 52(7), 1929 (1969) a v US-3 974 165 je popsána výroba určitých zčásti hydrogenovaných derivátů pvrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu.

Sloučeniny podle vynálezu se struktuře odlišují od sloučenin podle výše uvedeného dosavadního stavu techniky konkrétní substitucí pyrrolochinolinového zbytku a příznivými pozitivními 30 inotropními a lusitropními vlastnostmi.

Podstata vynálezu

3? Předmětem vynálezu jsou nové deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I

kde

L představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-ýNHý-CfyOj-R¹, kde

Alk představuje alkandiy lskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

p představuje číslo 0 nebo 1; a

R¹ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NH'R\ kde

- 1 CZ 284350 B6

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R’ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidvlskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylmethylskupinou nebo cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která jako případné substituenty obsahuje jednu nebo dvě hydroxyskupiny, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanylmethylskupinou, benzylskupinou, halogenfenylmethylskupinou, (cyklopentyioxy)(methoxy) fenylmethylskupinou. difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou, pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny. která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.

Ve výše uvedených definicích se označení „halogen používá jako generického označení pro fluor, chlor, brom a jod. Pod označením ..alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí uhlovodíková skupina s nasyceným přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina. ethylskupina, propylskupina, 1-methy lethy lskupina, buty lskupina, 1-methylpropylskupina, 2-methylpropylskupina a 1,1-dimethylethylskupina. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a její vyšší homology, jako je například pentylskupina, hexy lskupina apod. Pod označením „cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopenty lskupina, cyklohexylskupina a cykloheptylskupina. Pod označením „alkandiy lskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí dvojmocný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylenskupina, 1.2-ethandiylskupina. 1,3-propandiylskupina, 1.4-butandiy iskupina. 1,5-pentandiy lskupina. 1.6-hexandiylskupina. 1.1-ethandiylskupina, 1,1-propandiy lskupina, 1,2-propandiy lskupina apod.

Pod označením „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou” se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou může sloučenina obecného vzorce l tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I ve formě báze je možno převádět na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s ky selinami tak. že se na sloučeninu ve formě volné báze obvyklým způsobem působí vhodným množstvům příslušné kyseliny. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod. nebo organické kyseliny, jako je například ky selina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová kyselina, 2-oxopropanová kyselina, ethandiová kyselina, propandiová kyselina, butandiová kyselina, (Z)-2-butendiová kyselina, (Eý-2-butendiová kyselina. 2-hydroxybutandiová kyselina, 2,3-dihydroxybutandiová kyselina. 2-hydroxy-1.2,3-propantrikarboxylová kyselina, methansulfanová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 4-methylbenzensulfonová kyselina, cyklohexanamidosírová kyselina, 2-hydroxybenzoová kyselina, 4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina a podobné kyseliny. Soli lze naopak převádět na volné báze působením alkálií.

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyselé protony, je také možno převádět na terapeuticky účinné netoxické soli s kovy nebo aminy působením vhodné organické nebo anorganické báze. Jako vhodné soli s bázemi je například možno uvést amoniové soli, soli alkalických kovů nebo

-2 CZ 284350 B6 kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli apod.. soli s organickými bázemi, jako například soli s benzathinem, N-methyl-D-glukaminem a hydrabaminem a soli s aminokyselinami, jako například argininem. lvsinem apod.

Do rozsahu pojmu „adiční soli“ se též zahrnují hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést hydráty, alkoholáty, například ethanoláty apod.

Čisté stereochemicky isomemí formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat o sobě známými postupy. Diastereomery je možno dělit fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například protiproudová distribuce, kapalinová chromatografie apod. Enantiomery je možno od sebe oddělit o sobě známými postupy štěpení, například selektivní krystalizací jejich diastereomerických solí s chirálními kyselinami. Čisté stereochemicky isomerické formy je také možno získat zodpovídajících čistých stereochemicky isomerických forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že použité reakce probíhají stereospecificky. Jako další alternativu lze uvést rozdělování enantiomerů kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze. Stereochemicky isomerické formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále též vyskytovat v různých tautomemích formách a všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vy nálezu.

Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1, kde

L představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-C(=O)-R¹, kde

Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a

R¹ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR²R^J, kde

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: a

R³ představuje cykloalky lskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu. která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylmethylskupinou; nebo

R² a R' jsou spolu spojeny za vzniku piperaziny lskupiny. která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethy Iskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzy Iskupinou. difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou. pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou. která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo

R² a R’ jsou spolu spojeny za vzniku piperidvlskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou.

Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I. kde R‘ představuje skupinu vzorce -nr²r³.

Větší přednost se dává těm z bezprostředně výše uvedených sloučenin, v nichž jsou zbytky R' a R³ spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny substituované cv kloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části.

Z těchto sloučenin se pak dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹ představuje 4(cyklohexylmethyl)piperazinylskupinu.

Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost, je možno uvést 1(cyklohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxobutyljpiperazin a l-(cyklohexylmethyl)-4—[5-[(2,3-dihydro-2—oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxopentyl]piperazin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerické formy.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce II za přítomnosti vhodného dehydrogenačního činidla v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci podle následujícího reakčního schématu.

Tato reakce se může účelně provádět například za použití 4.5-dihydro—3,6—dioxo-1,4— cyklohexadien-l,2-dikarbonitrilu apod., jako dehydrogenačního činidla a jako rozpouštědla se může použít tetrahydrofuranu, 1.4—dioxanu nebo směsi těchto rozpouštědel. Alternativně se může výše uvedená reakce provádět za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na aktivním uhlí nebo palladia na aktivním uhlí. Ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, diisopropylbenzen, xylen, kumen apod., popřípadě za přídavku katalytického jedu, například thiofen a popřípadě za přítomnosti akceptoru vodíku, jako je například 2,5-dimethyl-2,4hexadien, cyklohexen apod. Pokud se používá výše uvedeného katalyzátoru, provádí se reakce sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I přednostně při zvýšené teplotě a/nebo tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce lje také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce III za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například chlorid bis(trifenylfosfín)pailadnatý. tetrakis(trifenylfosfin)palIadium(0) na aktivním uhlí apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylbenzen. kyselina octová, kyselina propanová, kyselina 2-methylpropanová. kyselina 2.2-dimethylpropanová apod.

Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrábět O-alkylací odpovídající 6hydroxypyrrolochinolinonových sloučenin nebo jejich chráněných derivátů. Tato O-alkylace se provádí o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převádět mezi sebou o sobě známými způsoby transformace funkčních skupin, jako je například (trans)esterifikace, (trans)amídace apod.

-4CZ 284350 B6

Tak například sloučeniny obecného vzorce l, kde R¹ představuje hydroxyskupinu, je možno získat hydrolýzou odpovídajících sloučenin, kde R^l představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Tato hydrolýza se provádí o sobě známými postupy, například za přítomnosti báze nebo kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -NR²R³, je dále možno získat reakcí odpovídající karboxylové kyseliny s aminem vzorce HNR'R^J za přítomnosti vhodného amidotvomého činidla, jako je například difenylfosforylazid. Za použití posledně uvedené azidové sloučeniny se reakce přednostně provádí v přítomnosti vhodné báze, například N,Ndiethylethanaminu, popřípadě za přítomnosti katalytického množství N,N-dimethyl—4pyridinaminu a v rozpouštědle inertních vůči této reakci, jako je například N,N-dimethylformamid. l-methylpyrrolidin-2-on apod. Při tomto postupu, pokud se provádí při zvýšené teplotě (přednostně při teplotě 180 až 200 °C), může dojít k reakci podobající se Curtiovu přesmyku (J. Med. Chem. 1993. 36, 22, 3252) a získají se tak sloučeniny obecného vzorce I, kde p představuje číslo 1.

Alternativně se může karboxylová kyselina před reakcí s aminem vzorce HNR²R^J převést na vhodný reaktivní funkční derivát, jako je například acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny. Takové reaktivní funkční deriváty se připravují o sobě známými způsoby, například reakcí karboxylové kyseliny s halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid apod. Anhydrid kyseliny se může připravit reakcí acylhalogenidového derivátu s karboxylátovou solí. Funkční deriváty popsané výše jsou charakteristické tím, že R¹ vjejich obecném vzorci představuje halogen nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R' vytvářejí piperazinylskupinu, je možno získat debenzylací odpovídající fenylmethylpiperazinové sloučeniny způsoby známými v tomto oboru, například hydrogenací. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ tvoří piperazinylovou skupinu, je potom možno o sobě známým způsobem N-alkylovat takovými N-alkylačními postupy, jako je redukční N-alkylace. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R’ vytvářejí piperazinylskupinu substituovanou 2,3-dihydroxypropylskupinou, je možno získat reakcí odpovídajícího piperazinového derivátu substituovaného 2,2-dimethyl-1.3-dioxolany Imethylskupinou za přítomnosti kyseliny.

Ve všech výše a dále uvedených preparazitivních postupech je možno z reakční směsi izolovat reakční produkty a popřípadě je dále čistit za použití způsobů, které jsou obecně známy v tomto oboru.

Meziprodukty obecného vzorce lije možno připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce III za podmínek katalytické hydrogenace, při níž se jako vhodného katalyzátoru používá například palladia na aktivním uhlí. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například

2-methoxyethanol, kyselina octová apod.

O (ΠΙ)

- 5 CZ 284350 B6

Alternativně se meziprodukty obecného vzorce II mohou připravit cyklizací meziprodukty obecného vzorce IV působením katalytické hydrogenace za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například ethanol, 2-methoxyethanol apod.

(Π) (IV)

Meziprodukty obecného vzorce III je možno vyrobit katalytickou hydrosenací meziproduktu obecného vzorce IV za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na aktivním uhlí a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například 2-methoxyethanol apod., přednostně za přítomnosti katalytického jedu, jako je například thiofen.

Meziprodukty' obecného vzorce IV je možno vyrobit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s fosfory lidem obecného vzorce VI (Wittigova reakce) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například ethanol apod.

O* (C₅H₅hP⁺ (HI)

Sloučeniny obecného vzorce L jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy, jakož i meziprodukty obecného vzorce II, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy, jsou silnými inhibitory fosfodiesterasy typu III (kardiotonicky senzitivní PDE III) u teplokrevních živočichů, zejména lidí. Inhibice PDE III vede ke zvýšení hladiny cAMP v srdečním svalu, což dále vede ke zvýšení sarkolemmálního vstupu vápenatých iontů do buňky, zvýšení uvolňování a nového přijímání vápenatých iontů sarkoplazmických retikuleřn a pravděpodobně také ke zvýšení citlivosti kontraktivních proteinů k vápenatým iontům. Tyto jevy mají za následek zxýšení kontraktivní sily srdce (pozitivní inotropie). jakož i urychlení relaxace srdce (pozitivní lusitropie).

Obzvláště významné je pozorování, že pozitivní inotropní a lusitropni účinky obvykle nekoincidují se simultánním zvýšením jiných hemodynamických proměnných, jako je srdeční frekvence a krevní tlak. Současné zvýšení srdeční frekvence a/nebo krevního tlaku by totiž vystavilo srdce přídavnému namáhání a zrušilo užitečnou pozitivní srdeční inotropii a lusitropii. Při in vivo pokusech se sloučeninami obecného vzorce I byla konstatována mírná systemická vasodilatace, a tedy pokles krevního tlaku. Srdeční frekvence se obvykle zvy šuje až při vysokých dávkách. Celkově lze učinit závěr, že sloučeniny obecného vzorce I významně zvyšují výkonnost srdce prostřednictvím srdeční pozitivní inotropie a lusitropie bez velkého ovlivnění srdeční frekvence a/nebo krevního tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou proto považovány za cenná léčiva pro léčbu teplokrevních živočichů, zejména lidí trpících kongestivním srdečním selháním. Kongestivní

-6CZ 284350 B6 srdeční selhání je patofyziologický stav, který je charakterizován neschopností srdce načerpat dostatečné množství krve do periferních míst organismu, jejímž důsledkem je neschopnost uspokojit metabolické potřeby těla. K. tomuto stavu může dojít v důsledku srdeční mrtvice, srdeční infekce, chronické hypertenze, poruch činnosti srdečních chlopní a jiných poruch vedoucích ke kongestivnímu srdečnímu selhání.

Některé ze sloučenin podle vynálezu mají ve rovnání se známými sloučeninami výhodu ve větší rozpustnosti ve vodě.

Díky svým užitečným pozitivním inotropním a lusitropním vlastnostem se výše popsané sloučeniny mohou zpracovávat na různé farmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se účinné množství konkrétně zvolené sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné složky, dokonale smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem, který může nabývat nejrůznějších forem, v závislosti na druhu prostředku požadovaného pro podávání.

Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální podávání, rektální podávání, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, giykoly. oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry' a roztoky: nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty. pojivá, dezintegrační činidla apod.. v případě prášků, pilulí. kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravit injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo. přičemž takova látka je popřípadě zkombinována s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, které nemají významný škodlivý účinek na kůži. Takové přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou zjednodušovat výrobu požadovaných prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například ve formě transdermálních náplastí, spot-on nebo mastí. Adičním solím s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se dává ve vodných prostředcích přednost, poněvadž mají vyšší rozpustnost ve vodě, než odpovídající volná báze.

Je obzvláště vý hodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní podávání a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem „jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fy zikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje především určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky, suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.

Díky užitečnosti sloučenin podle vynálezu při léčbě kongestivního srdečního selhání se těchto látek může používat při léčbě teplokrevných živočichů, kteří takovou chorobou trpí. Taková léčba zahrnuje systemické podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli nebo stereochemicky isomemí formy. Obecně se

-7CZ 284350 B6 předpokládá, že účinná denní dávka účinné látky bude ležet přibližně v rozmezí od 0,01 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně přibližně od 0,04 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti.

Je zřejmé, že tuto účinnou denní dávku je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného subjektu a/nebo úvaze lékaře, který bude sloučeniny podle vynálezu předepisovat. Výše uvedené rozmezí účinných denních dávek je tedy třeba chápat jen jako vodítko, kterým není rozsah vynálezu v žádném ohledu omezen.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

A. Výroba meziproduktů

Příklad l

a) Směs ethyl-5-(3-formyl-4-nitrofenoxy)pentanoátu (0,60 mol) a (4,5-dihydro-2-hydroxy5-oxo-lH-pyrrol-3-yl)-trifenylfosfoniumhydroxidu. vnitřní soli (0.57 mol) v ethanolu (1500 ml) se míchá a refluxuje 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v methylbenzenu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje methylbenzenem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší. Získá se 137,3 g (61 %) (E)-ethyl-5-[3-(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyljM— nitro fen ixyjpentanoátu; teplota tání 112,4 °C (meziprodukt 1).

Podobným způsobem se vyrobí:

(E)-ethyl-4-[3-(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrofenoxy]butanoát (meziprodukt 2);

(E)-3-[(2-nitrofenyl)methylen]-2.5-pyrrolidindion; teplota tání 174,1 °C (meziprodukt 3);

ethyl-(E)-3-[2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrofenyl]acetát, teplota tání 147,8 °C (meziprodukt 9) a methyl-(E)-6-[3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrofenoxy]hexanoát (meziprodukt 10).

b) Směs meziproduktu (1) (0,179 mol) ve 2-methoxyethanolu (600 ml) a triofenu, 4% roztok (4 ml), se hydrogenuje při 50 °C za použití platiny na aktivním uhlí (5%) (8 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje. Sraženina, která vznikne přes noc, se odfiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 42,7 g produktu. Filtrát se odpaří a zbytek se míchá v ethylacetát. Sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší za vakua. Získá se druhá dávka produktu (13,8 g), která se překrystaluje z methoxyethanolu. čímž se získá 8,3 g. Celkový výtěžek: 51 g (82,2%) ethyl-(E)-5-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyljfenyljpentanoátu; teplota tání 183,5 °C (meziprodukt 4).

Podobným způsobem se také vyrobí:

ethyl-4-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-fenoxy]butanoát, teplota tání 176,5 °C (meziprodukt 5);

-8CZ 284350 B6 methyl-(E)-6-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)-methyl]fenoxy]hexanoát, teplota tání 178,4 °C (meziprodukt 12) a ethyl (E)-[4-amino-3-[(2.5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-fenoxy]acetát (meziprodukt 13).

c) Meziprodukt (5) (0,06 mol) v kyselině octové (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (4 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a promyje kyselinou octovou. Filtrát se odpaří a zbytek se vyvaří v ethanolu. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší za vakua. Získá se 15.2 g (80 %) ethyl 4-((2,3,3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin6-yl)oxy]butanoátu (meziprodukt 6).

Příklad 2

b) Směs meziproduktu (1) (0,007 mol) v ethanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C za normálního tlaku za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Tato frakce se míchá ve vroucím ethylacetátu. přefiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2'-oxibispropanem a vysuší (za vakua). Získá se 1,0 g (45 %) ethyi-5-[2.3.3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2.3-b]chinolin6-yl)oxy]pentanoátu. teplota tání 179,7 °C (meziprodukt 7).

Podobným způsobem se vy robí:

ethyl 4-[(2,3,3a,4—tetrahydro-2-oxo-lH-pynolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butanoát, teplota tání 177,1 °C (meziproduktů);

methy 1-6-((2,3.3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]hexanoát, teplotě tání 199,3 °C (meziprodukt 15) a ethyl-[(2.3,3a.4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]acetát (meziprodukt 16).

Příklad 3

Roztok meziproduktu (3) (0,0215 mol) v kyselině octové (150 ml) se hydrogenuje za atmosférických podmínek za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (2 g). jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se reakční směs míchá a refluxuje 4 hodiny (odstranění vodíku). Poté se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje 2-propanolem (40 ml) a potom vysuší. Získá se 2,53 g (64 %) l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, teplota tání 261,1 °C (meziprodukt 8).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad 4

a) Roztok meziproduktu (6) (0,0064 mol) v tetrahydrofuranu (80 ml) se míchá při 70 °C (olejová lázeň). K roztoku se v jedné dávce přidá 4,5—dichlor—3,6—dioxo—1,4—cyklohexadien— 1,2-dikarbonitril (2,16 g). Získaná směs se míchá 5 minut a přidá se k ní druhá dávka 4,5-dichlor-3,6-dioxo-l.4-cyklohexadien-l,2-dikarbonitrilu (0,00158 mol). Reakční směs se

-9CZ 284350 B6 míchá dalších 10 minut. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 a promyje vodou. Nerozpustná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/methanol 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá 5 ve vroucím ethanolu (30 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší (vakuum. 60 až 70 °C). Získá se 0,76 g (38,1 %) ethyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lHpyrrolo[2,3-b]-chinolin-6—yl)oxy]butanoátu, teplota tání 181,4 °C (sloučenina 1).

Podobným způsobem se vyrobí: ethyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-610 vl)oxy]pentanoát, teplota tání 180,9 °C (sloučenina 2).

b) Roztok sloučeniny (1) (0,0130 mol) ve směsi hydroxidu sodného IN (0.040 mol) v ethanolu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti, až je reakce úplná. Poté se přidá kyselina chlorovodíková IN (40 ml) a získaná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se míchá ve vodě 15 a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší (vakuum, 70 °C). Tato frakce se míchá ve vroucím ethanolu, odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a poté vysuší (vakuum, 60 až 70 °C). Získá se 3,22 g (86,5%) 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butanové kyseliny, teplota tání 260 °C (sloučenina 3).

Podobným způsobem se vy robí:

5-[(2,3-dihydro-2-oxo-!H-pyrrolo[2.3-b]chinolin-6-yl)oxy] pentanová kyselina, teplota tání nad 260 °C (sloučenina 4):

6-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2.3-b]chinolin-6-yl)oxy]-hexanová kyselina (sloučenina

18) a [(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]octová kyselina (sloučenina 19).

Příklad 5

Směs meziproduktu (6) (0,06 mol) 2,5-dimethyl-2.4—hexadienu (40 g) v methylbenzenu (400 ml) se zahřívá přes noc při 195 °C (v uzavřené podobě) za přítomnosti platiny na aktivním 35 uhlí (10%) (3 g), jako katalyzátoru a 4% roztoku thiofenu (2 ml). Směs se ochladí, přefiltruje přes dicalit a promyje methy lbenzenem. Sraženina se míchá ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (50/50) a přefiltruje před dicalit. Filtrát se odpaří a zbytek se míchá ve vroucím ethanolu, přefiltruje, promyje a vysuší za vakua. Získá se 14,5 g (77 %) ethyl-4-[(2.3-dihydro-2-oxolH-pyrrolo[2,3-b]-chinolin-6-yl)oxy]butanoátu (sloučenina 1).

Podobným způsobem se vy robí:

ethyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-l H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6—yl)-oxy]pentanoát (sloučenina 2):

methy l-6-[(2,3-dihydro-2-oxo-l H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]hexanoát (sloučenina

20) a ethyl-[(2,3-dihydro-2-oxo-l H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]acetát (sloučenina 21).

-10CZ 284350 B6

Příklad 6

Difenyifosforylazid (0,0085 mol) se přidá ke směsi sloučeniny (3) (0,0059 mol), l-(cyklohexanylmethyl)piperazidimethyl^l—pyradinaminu (katalytické množství) v N,N-dimethyl5 formamidu (30 ml), která se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (200 ml). Získaná směs se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím methanolu (20 ml). Získaná sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a 2,2’-oxybispropanem a poté vysuší. Tato frakce (1,5 g) se rozpustí ve směsi methanol/methanoI(NH₃)/trichlormethan ío (5/5/90) a přefiltruje přes sloupec silikagelu. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím methanolu (20 ml), odfiltruje, promyje methanolem a 2,2’oxybispropanem a vysuší za vakua při 60 °C. Získá se 1,36 g (51,2 %) l-(cyklohexylmethyl)-4— [4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperazinu, teplota tání 227,2 °C (sloučenina 5).

Podobným způsobem se vyrobí:

Slouč. číslo	n	P	m	X	Y	R	fyzikální údaje/ sole (t.t. ve °C)
6	4	0	0	N	N	cyklohexylmethyl	194,7
7	4	0	1	c	N	fenylmethyl	234,0
9	Λ 3	0	0	N	N	1-butyl	198,4
10	3	0	0	N	N	fenylmethyl	221,8
11	•n 3	0	0	N	N	cyklohexyl	2HC1.1/2H₂O
12	3	0	0	N	C	lH-imidazol-2-ylkarbonyl	255,0
13	3	0	0	N	N	2-pyridyl	249.1
14	Λ 3	0	0	N	N	2-pyrimidínyl	260
22	4	0	0	N	N	fenylmethyl	206,8
23	3	0	0	N	N	difenylmethyl	230,0
24	4	0	.0	N	N	1—butyl	178,9
25	4	0	0	N	N	cykloheptyl	192,8
26	5	0	0	N	N	cyklohexylmethyl	193,2
27	3	0	0	N	N	4-methoxyfenyl	218,6
28	1	0	0	N	N	cyklohexylmethyl	244,7
29	4	0	0	N	N	cyklohexylmethyl	170,5
30	4	1	1	C	N	cyklohexylmethyl	220,6
31	4	0	0	N	N	(4-chlorfenvl)methyl	234,6
32	3	0	0	N	N	Cft ch₃ 0^0 -ch₂-^—^z	209,0
33	3	0	0	N	N	cyklohexylmethyl	209,7

a 4-[(2,3-dihydro-2-oxo—1 H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]-N-methyl-N-( 1-methyl—lpiperidyl)butanamid, teplota tání 212,4 °C (sloučenina 8).

-11CZ 284350 B6

b) Sloučenina (6) (0,0033 mol) se míchá ve vroucím ethanolu (20 ml). Tato směs se okyselí směsí kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu. Získaná smě se ochladí. Vyloučení sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší (za vakua). Získá se 1,40 g (84,7 %) monohydrochloridu l-(cyklohexylmethyl)-4-[5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrroIo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxopentyl]piperazinu. teplota tání 271,8 °C (sloučenina 15).

Podobným způsobem se vyrobí:

dihydrochlorid l-(cyklohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo-[2,3-b]chinolin6-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperazinu, ve formě ethanolátu 1:1; teplota tání 204,8 °C (sloučenina 16).

Příklad 7

Thionylchlorid (0,00803 mol) se po kapkách přidá k suspenzi sloučeniny (3) (0,0073 mol) v N.N-dimethylformamidu (25 ml). Směs se míchá 5 minut. Poté se k ní přidá jedna dávka Nmethylcyklohexanaminu (0.0428 mol) a reakční směs se míchá dále při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu (90/10) a promyje vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým). přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: trichlormethan/(methanol/amoniak)/tetrahydrofuran 90/5/5). Eluáty požadovaných frakcí se odpaří a zbytek (0.4 g) se nechá vykrystalizovat z ethanolu. Sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím ethanolu a 2,2’-oxybispropanem a vysuší (vakuum, 60 °C). Získá se 0,150 g (5,3 %) hemihydrátu N-cyklohexy l-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo-[2.3-b]chinolin-6yl)oxy]-N-methylbutanamidu, teplota tání 203,9 °C (sloučenina 17).

Příklad 8

a) Směs sloučeniny 10 (0.0078 mol) ve 2-methoxyethanolu (250 ml) se hydrogenuje při 50 ^:C za použití palladia na aktivním uhlí, s obsahem palladia 10% (1 g). jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (1 ekvivalentu) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se míchá ve vroucím ethylacetátu, odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se 2,4 g (87 %) l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-oxy]-l-oxobuty 1Jpiperazinu (sloučenina 35).

b) Směs sloučeniny 35 (0,0067 mol) a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (0,0091 mol) ve 2-methoxyethanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C za použití palladia na aktivním uhlí, s obsahem palladia 10 % (2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti thiofenu, 4% roztoku (1 ml). Po absorpci vodíku (1 ekvivalentu) se katalyzátor odfiltruje s filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/methanol 94/6). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím ethanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a DIPE a poté vysuší (za vakua). Získá se 0.62 g (16,6%) l-[[3-(cyklopenty'loxy)-4-methoxytenyl]methyl]-4-[4[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-y l)oxy]-l-oxobutyl]piperazinu, teplota tání 194.1 °C (sloučenina 36).

Příklad 9

Směs sloučeniny 32 (0,0085 mol) v kyselině octové (95 ml) se míchá 10 hodin při 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě a tato směs se zalkalizuje vodným roztokem

-12CZ 284350 B6 amoniaku. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje směsí dichlormethan/methanol (90/10). Oddělená organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým), přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/(methanol/ amoniak) 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, 5 odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 1,05 g (28,2%) (±)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lHpyro lo [2,3-b]chinol in-6-y ljoxyj-1 -oxubuty Ι-β-hydroxy-1 -piperazinpropanolhemihydrátu, teplota tání 219,7 °C (sloučenina 37).

C. Farmakologické příklady

Pozitivní inotropní a lusitropní účinek sloučenin podle vynálezu na základě inhibičního účinku na fosfodiesterasu typu III v in vitro zkušebním systému a při in vivo experimentu za použití anestetizovaných psů s uzavřeným hrudníkem, u nichž se monitorují srdeční a hemodynamické účinky intravenózního injekčního bolu sloučenin podle vynálezu.

Příklad 10

Inhibice fosfodiesterasy typu III (PDE III)

Aktivita fosfodiesterasy se měří v inkubačním médiu (200 μΐ), které obsahuje 40mM Tris, 5mM chlorid horečnatý'. 3.75mM 2-merkaptoethanol. [³H]cAMP a [³H]cGMP (310 mCi/mmol) o pH 7,1. Při každém experimentu se měří změny hydrolýzy cyklického nukleotidu, které jsou závislé na čase a koncentraci. Z těchto dat se zvolí koncentrace proteinu vykazující lineární nárůst 25 aktivity fosfodiesterasy v průběhu lOminutové inkubační periody při teplotě 37 °C. Zahájeni aktivity enzymu se provede přípravkem substrátu a její ukončení se provede po 10 minutách přenesením zkumavek do lázně o teplotě 100 °C na 40 sekund. Potom se zkumavky ochladí na teplotu místnosti, přidá se do nich alkalická fosfatasa (0,25 g/ml) a směsi se nechají 20 minut stát při 37 °C. Potom se obsah každé směsi nanese vždy na 1 ml sloupec DEAE-Sephadex A-25 30 a sloupec se dvakrát eluuje vždy 3 ml 20mM pufru Tris-HCl o pH 7,4. Ή-značené reakční produkty v eluátu se kvantitativně stanoví spočítáním v kapalinovém scintilátoru.

Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na fosfodiesterasu PDE III z psího srdce se měří při různých koncentracích zkušených sloučeniny. Hodnoty IC,o se vypočítají grafickou cestou 35 z takto získaných hodnot inhibice. V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty IC50 zkoušených sloučenin při zkoušení za použití PDE III ze srdce psa.

Tabulka 1

Sloučenina číslo	PDE III ze srdce psa IC₅₀ (10’⁶M)
1	0,29
2	0,062
3	0,33
5	0,018
6	0,0024
7	0,058
8	0,30
15	0,0018
16	0,027
17	0,0076

-13CZ 2843S0 B6

Příklad 11

Pozitivní inotropie a lusitropie, krevní tlak a srdeční frekvence u psa

Zkoušená sloučenina se rozpustí ve vodném roztoku glukózy na koncentraci 1 mg/ml. Pokusy se provádějí na třech psech Beagle obojího pohlaví a různého stáří, jejichž tělesná hmotnost leží v rozmezí od 11 do 18 kg (průměr 13 kg). Zvířata se intravenózně anestetizují směsí 0,015 mg/kg skopolaminu a 0,05 mg/kg lofentanilu. Zvířata se intubují pomocí endotracheální trubky opatřené manžetou. Zajišťuje se přerušovaná přetlaková ventilace pomocí směsi tlakového vzduchu a kyslíku (60 : 40) za použití ventilátoru s regulovaným objemem (Siemens Elema). Při kontrolní periodě se koncentrace oxidu uhličitého ve vydechovaném vzduchu (ET CO₂) stanovená pomocí capnografu (Gould Godart) udržuje na hodnotě 5 % objemových nastavením respiračního objemu (respirační rychlost je 20 vdechů/min). Ihned po indukci se zahájí kontinuální intravenózní infuse 0,5 mg/kg.h etomidátu. Tělesná teplota se monitoruje termistorem umístěným v pulmonámí artérii. Aby se zabránilo srážení krve, podá se 1000 m.j./kg i.v. heparinu.

Elektrokardiogram (EKG) se získává z kontaktů na končetinách (standardní kontakt 2). Krevní tlak v levé komoře (LVP) a ve stoupající části aorty (AoP) se měří retrográdní katetrizací prostřednictvím femorálních artérii, přičemž konce katetrů jsou opatřeny mikromanometry s vysokou přesností (Honeywell). Druhá femorální véna se kanyiuje za účelem injekčního podávání roztoku chloridu sodného o teplotě místnosti do pravé komory a pro injekční podávání zkoušené sloučeniny. Prostřednictvím pravé karotidové artérie se prostřednictvím katetru, na jehož konci je umístěna elektromagnetická próba připojená k elektromagnetickému průtokovému se čtvercovými vlnami (square ware elektromagnetic flow meter, Janssen Scientific Instruments) měří maximální průtoková rychlost krve ve vzestupné části aorty. V systému on-line, obvykle v jednominutových intervalech, se vypočítávají následující proměnné: srdeční frekvence (HR), diastolický krevní tlak v aortě (AoPd), konečný diastolický tlak v levé komoře (LVEDP), maximální pozitivní a maximální negativní rychlost změny izovolumického krevního tlaku v levé komoře (LV dp/dt_max a LV dp/dt_min), podíl maxima první derivace a skutečně vyvinutého tlaku v levé komoře v případě pozitivní rychlosti změny (LV dp/dt_max/Pd). Časová konstanta (T) relaxace se měří za použití exponenciální analýzy na základě které se také odhadne asymptota. Po stabilizační periodě se zvířatům podávají ve formě intravenózního bolu injekce zkoušené sloučeniny, ve třicetiminutových intervalech v kumulativní dávce 0,0005, 0.001, 0,004, 0,016, 0,064, 0,125 a 0,25 mg/kg.

Zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní inotropní vlastnosti, což je zřejmé z výrazného a významného zvýšení hodnoty proměnných, které se vztahují k výkonnosti srdce (LV dp/dt_max, LV dp/dtma-x/Pd). Zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní lusitropní vlastnosti, což je zřejmé z významného snížení časové konstanty relaxace. Po podání zkoušených sloučenin významně poklesne systematická a pulmonámí periferní vaskulámí rezistence. To ukazuje, že zkoušené sloučeniny mají také přídavné systemické a pulmonámí vasodilatační vlastnosti. K tomuto snížení srdeční zátěže dochází beze změny srdeční frekvence a se současným zvýšením výkonnosti srdce. Tyto pozitivní inotropní a lusitropní a vasodilatační účinky sloučenin podle vynálezu jsou dlouhotrvající, poněvadž změněné hodnoty proměnných vytrvají po dobu více než 30 minut po podání injekčního bolu.

V tabulce 2 jsou uvedeny změny hemodynamických proměnných naměřené 5 minut po podání kumulativního intravenózního bolu některých ze sloučenin podle vy nálezu psů Beagle. Proměnná AoPd (diastolický krevní tlak v aortě) vykazuje pokles (vasodilatace). Změna HR vyjadřuje vliv sloučenin podle vynálezu na srdeční frekvenci. LV dp/dt_max (maximální pozitivní rychlost změny izovolumického tlaku v levé komoře) charakterizuje pozitivní inotropní účinek.

-14CZ 284350 B6

Tabulka 2

Vypočítaná dávka (mg/kg i.v.) poskytují 30% zvýšení srdeční kontraktility (LV dp/dt_max), 30% zvýšení srdeční frekvence (HR), 15% snížení diastolického krevního tlaku v aortě (AoPd) a 15% 5 snížení celkové systémové vaskulámí rezistence (TSR) relativně v hodnotách před medikací v době 5 minut po i.v. podání anestetizovaným psům se zavřeným hrudníkem (n = 3 pro každou sloučeninu)

Sloučenina číslo HR AoPd Lv dp/dt_max TSR ίο 15 0,025 0,015 0,002 0,003

0,033 nad 0,025 0,008 0,079

D. Příklady prostředků

Pod pojmem „účinná složka“ se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I nebo II, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomemí forma.

Příklad 12

Orální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny, 1.5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 40 °C, přidá se k němu 35 litrů 25 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se k takto vzniklé směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 litru parudikované vody a dále se za míchání přidá 2,5 litru kakaové příchuti a polyethylenglykol až od objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádob.

Příklad 13

Orální roztok

9 g methyl—4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 litrech vroucí purifikované vody. Ve 3 litrech vzniklého roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Posledně uvedený roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 litrů 1,2,3-propantriolu a 3 litry 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodné soli sacharinu se rozpustí v 0,5 litru vody a k roztoku se přidají 2 ml 40 malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s předchozím roztokem a ke směsi se přidá voda do celkového objemu 20 litrů. Tak se získá orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.

Příklad 14

Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0.8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2g stearanu horečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.

-15CZ 284350 B6

Příklad 15

Potahové tablety

Výroba jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g sodné soli dodecylsulfonové kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K-90^(R)) přibližně ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. io Potom se kní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (Avicel^(R)) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex^<R)). Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Potahování:

K roztoku 10 g methvlcelulózy (Methocel 60 HG^(R)) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps^(R)) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Potom se roztaví 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se 20 přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 s polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze (Opaspray K-1-2109'^Rl) a vzniklá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.

Příklad 16

Injekční roztok

1,8 g methyl—4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl—l-hydroxybenzoátu se rozpustí přibližně 30 v 0,5 litru vroucí vody pro injekci. Vzniklý roztok se ochladí přibližně na 50 °C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4g účinné složky. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Tento roztok se sterilizuje filtrací (podle amerického lékopisu XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I kde

L představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-(NH)p-C(=O)-R¹, kde

50 Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

-16CZ 284350 B6 p představuje číslo 0 nebo l; a

R¹ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR²R³, kde

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R³ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylmethylskupinou nebo cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která jako případné substituenty obsahuje jednu nebo dvě hydroxyskupiny, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanylmethylskupinou, benzylskupinou, halogenfenylmethylskupinou, (cyklopentyloxy)(methoxy) fenylmethylskupinou, difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou, pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonv [skupinou;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.
2. Deriváty l,3-dihvdro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

L představuje zbytek obecného vzorce -O-Alk-CfyOj-R¹, kde

Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR²R'_ kde

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R^J představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylskupinou; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinou, difenylaiky lskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou. pyrimidiny 1skupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou;

-17CZ 284350 B6 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.
3. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu vzorce -NR²R³.
4. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny substituované cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části.
5. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2.3-b]chinolin-2-onu podle nároku 4, zvolené ze souboru zahrnujícího l-(cyklohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxabutyl]piperazin a l-(cyklohexylmethyl)-4-[5-[(2,3-dihydro-2-oxolH-pyrrolo[2,3-b]chinoIin-6-yl)oxy]-l-oxopentyl]piperazin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerické formy.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu pozitivně inotropně a lusitropně účinné množství derivátu l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2.3-b]chinolin-2-onu podle některého z nároků 1 až 5.
7. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
8. Způsob výroby derivátů l,3-dihydro-2H-pyrrolo-[2,3-b]chinolin-2-onu podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se

a) na meziprodukt obecného vzorce II kde L má význam uvedený v nároku 1, působí dehydrogenačním činidlem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo se

b) na meziprodukt obecného vzorce III (lil) kde L má význam uvedený v nároku 1, působí vhodným katalyzátorem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě se provede vzájemná konverze sloučenin obecného vzorce I o sobě známými transformačními reakcemi funkčních skupin a dále se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I převedou na své soli působením farmaceuticky vhodné kyseliny nebo báze, nebo se naopak soli převedou na volné báze nebo volné kyseliny působením alkálie nebo kyseliny a/nebo se připraví stereochemicky isomemí formy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.

-18CZ 284350 B6
9. Sloučeniny obecného vzorce II kde L má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1 a jejich adiční soli nebo stereochemicky isomemí formy, jako meziprodukty pro výrobu derivátů l,3-dihydro-2Hpyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1.
10. Sloučeniny obecného vzorce III (III) kde L má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1 a Z představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu jejich adiční soli nebo stereochemicky isomemí formy, jako meziprodukty pro výrobu derivátů I,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1.