CN107137351A - 一种稳定的前列地尔乳剂注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的前列地尔乳剂注射液，具有均一而且稳定的粒径分布，对加热灭菌以及在血浆中具有更加稳定的粒径大小和分布，减少了注射用油的降解氧化，也减少了溶血磷脂的产生，从而提高药物的稳定性和安全性，减少了药物毒副作用。

Description

一种稳定的前列地尔乳剂注射液
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种稳定的前列地尔乳剂注射液。
背景技术
前列地尔即***素E1，目前前列地尔已广泛地应用到临床中，如治疗动脉闭塞性疾病、冠心病、心绞痛、心力衰竭、周围血管性疾病等心血管疾病，治疗急性脑梗塞、脑梗死、防止蛛网膜下腔出血后血管痉挛等脑血管疾病，呼吸***疾病，肝炎等消化***疾病，肾功能不全等肾功能疾病，糖尿病以及***功能障碍。
临床上前列地尔乳剂注射液入壶后大约5—6min时，手部穿刺部位沿血管走向出现l0—15cm发红的现象，部分患者诉疼痛及瘙痒，另外前列地尔静脉给药后在体内的生物稳定性差，为维持有效血药浓度，须大剂量持续长时间静脉给药，导致对局部血管刺激过大，造成静脉炎的副作用。前列地尔在体内经15羟-***素脱氢酶的作用下，首先形成15-酮-前列地尔，而后在一系列酶的作用下形成代谢终产物，其中15羟-***素脱氢酶广泛存在于肺、肝、肾和脂肪等组织中，肺脏是主要的代谢场所，因而前列地尔经肺循环后，给药量60％～90％因被代谢而失去药理活性，因此极大的影响了前列地尔临床效价。为解决前列地尔传统制剂静脉制剂存在的问题，现已开发并应用于临床的前列地尔注射乳液，该制剂有以下优点：(1)靶向性和高效性注射乳液易聚集于血管炎症部位，可使病变处的药物浓度达到传统制剂的10～20倍，从而降低全身毒副作用；(2)减少药物的代谢失活前列地尔注射乳液将药物分子溶解、分散于乳剂的内油相与油水界面，可在一定程度上避免药物分子与肺部酶的直接接触，进而降低其在肺部的代谢失活。
前列地尔除了易被体内15羟-***素脱氢酶的代谢，另外前列地尔的化学性质也不稳定，由于前列地尔的化学结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成***素A1，并在碱性条件下继续发生重排发应生成***素B1而失去药理活性。而目前的注射乳液大多采用热压灭菌法，在121℃高热高压下处理后，前列地尔易被降解，降解率有时超过30％，而且在热压灭菌中，由于受热也容易导致乳滴破裂或者合并的现象，进而使前列地尔从乳滴中泄露。且现有市售前列地尔注射乳液通常需要再0～5℃的环境下进行保存和运输，有效期也仅有1年。
目前前列地尔的制剂涉及到脂质体、注射乳剂、微球、胶束、凝胶、鼻粉、冻干制剂以及外用乳剂等各种剂型。
脂质体剂型方面，通常将药物包裹于形成的脂质双层膜中，制备成可供注射的***素E1脂质体给药***，如美国专利US94/12579报道的前列地尔的普通脂质体制剂，CN1739525所公开的采用加入聚乙二醇衍生化磷脂所制的长循环前列地尔纳米给药***，该***可以延长脂质体在体内的循环时间，但包封效果较差。CN101108188也公开了采用加入聚乙二醇衍生化磷脂所制的长循环前列地尔纳米脂质体给药***，并加大磷脂用量和胆固醇，提高了包封率，但并未说明其稳定性情况。
微球制剂，主要是采用高分子聚合物为载体如聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙二醇与聚乳酸共聚物、聚乙二醇与乙交酯丙交酯共聚物再与磷脂类物质共同包载前列地尔，如CN101088493，但是该类制剂不易达到相应的有效血药浓度，且体内可降解的聚合物所要求的技术、成本都较高。
胶束制剂，是指双亲性分子在水溶液中浓度超过临界胶团浓度时(CMC)，能够自发聚合形成胶束，胶束不同于脂质体，不具有双分子层，其结构为疏水部分向内，形成疏水核，亲水部分向外形成亲水表面。如CN101278913公开了一种静脉注射用具有高的包封率和低的初始释放度的***素E1胶束制剂，其含有治疗有效量的***素E1、PEG衍生化磷脂、氢化磷脂、以及药学上可接受的辅剂如注射用水，CN101439037也公开了一种前列地尔脂质复合物及其注射用胶束组合物，该前列地尔脂质复合物及其注射用胶束组合物由治疗量的前列地尔、磷脂、胆固醇硫酸盐或/和类似胆固醇衍生物、附加剂与注射用水组成。但是胶束制剂的药物包载量相对较少，不利于前列地尔的临床给药。
乳剂包括乳剂注射液以及乳剂冻干制剂是目前前列地尔临床主流制剂，也是相关技术研究最多的一种制剂,通常由油相植物油类，乳化剂磷脂、胆固醇类，助乳化剂泊络沙姆、油酸等，水相制备而成。如CN101496787A公开了一种荷电性的***素E1脂微球注射液及其制备方法，药用辅料包括5－20份重量的注射用油、0.2－5份重量的乳化剂、0－5份重量的助乳化剂、0.5－3份重量的等渗调节剂、适量的抗氧剂、适量的pH调节剂和适量的注射用水，临床应用时可以与10-20mL的葡萄糖、氯化钠或无菌无热源质量可控的脂肪乳注射液配伍使用，配伍后各项指标均符合要求，无明显差异，生理相容性好。可以将85％以上的药物包裹于油相和油/水界面膜相中，游离在水相中的药物不到15％，提高了其制剂的稳定性。粒径范围为50～500nm，平均粒度100～200nm。
CN101664390公开了一种前列地尔脂微球的制备方法，由前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，等张剂，和注射用水制成。通过将药物和磷脂先溶解到适宜溶剂中，除去溶剂后再加入油相中，所制得的产品包封率有明显的提高，药物包封率在97％以上，游离在水中的前列地尔不到5％，并且减少了降解产物的生成。
CN103655485公开了一种前列地尔脂微球制剂及其制备方法，由前列地尔和/或其盐、注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、pH值调节剂和注射用水制成，包封率在93％以上，热压灭菌前列地尔降解率在6.8％-8.5％之间，高温的降解率在50％左右。
CN101091890公开了一种复合型乳化剂及用其制备的乳剂，该复合乳化剂可以由两种或者三种或者三种以上的乳化剂进行组合，其各成分在乳化剂中的浓度分别：0％～5％卵磷脂w/v、0％～5％泊洛沙姆w/v，0％～5％Solutol HS15w/v，0％～5％维生素E聚乙二醇琥珀酸酯w/v，0％～5％的DSPE-PEG w/v，其中PEG分子量为1000～10000。具有抗热与冻融稳定性，平均粒径在50-100nm之间。
CN101332182公开了一种供静脉输液用的含前列地尔乳剂，它包含：前列地尔、注射用油5、乳化剂、稳定剂、等张剂、抗氧剂、pH调节剂适量、注射用水，注射用油选自大豆油、橄榄油、鱼油、棕榈油、芝麻油、茶油中的一种或两种以上混合物，所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆中的一种或两种以上混合物；所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸中的一种或两种以上混合物；所述的等张剂选自甘油。在60-80℃温度段制得的乳剂，乳粒粒径大小均匀，乳剂稳定性高。
CN101474150公开了一种稳定的前列地尔注射乳液，它含有前列地尔为活性成分，加上药学上可接受的注射用油、乳化剂、注射用甘油、注射用水经乳化技术制备而成。所述的乳化剂中含泊洛沙姆1883g～30g和注射用卵磷脂1g～6g，与现有前列地尔注射乳液相比，可显著增强前列地尔的热稳定性，延长前列地尔注射乳液的有效期，同时可显著减少前列地尔在肺部的降解。
CN101829054公开了一种注射用前列地尔亚微乳，由前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，冻干保护剂制成。所制备的注射用前列地尔亚微乳粒径均一稳定，降解产物降至10％，有效期延长至24个月。所述亚微乳冻干前和复溶后溶液pH值为6.0～7.5，亚微乳的平均粒径范围为120～280nm。
CN101843594公开了一种注射用前列地尔冻干乳剂，该冻干乳剂采用环糊精类物质和多糖类物质作为冻干保护剂，制得一种稳定性较高的注射用前列地尔冻干乳剂，还包括油性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，降低了注射用前列地尔冻干乳剂中游离PGE1的水平，从而进一步减少前列地尔的降解。
CN102038639公开了一种前列地尔注射制剂，注射剂包含前列地尔，大豆油，磷脂，甘油，油酸。初乳调节pH值5.4-6.0，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球。随着pH值的降低，药物的包封率逐渐升高，但是Zeta电位绝对值降低，不利于制剂稳定。将pH值范围定为5.4-6.0，确保药物包封率在90％以上，并且保持了合适的Zeta电位值，增加乳剂的稳定性。
CN102178650 A公开了一种前列地尔注射液，其处方组成如下：(a)主药前列地尔其浓度范围是5μg～15μg/ml；(b)油相为大豆油，其浓度范围分别为10.0～12.0％；(c)乳化剂选用大豆磷脂和泊洛沙姆188，其浓度范围分别为1.0～1.8％和0.02％～0.2％；(d)pH调节剂枸橼酸，其浓度范围是5mM至50mM，pH的范围是5.0至6.0；(e)渗透压调节剂甘油，其浓度范围分别为2.0～2.5％；其余为注射用水。热压灭菌后前列地尔降解率在11％-12％之间。
CN103599066公开了一种前列地尔注射液及其制备方法，由如下配比的原料制备而成：每1000ml注射液中，含有前列地尔5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等渗剂22.1-25g、适量pH调节剂，pH调至5.0～6.0为准；存放12月后含量、包封率均在90％以上，有关物质均低于0.5％。
CN103610640公开了一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂，由0.01～0.1重量份的前列地尔、10～100重量份的长链甘油三酯、10～100重量份的中链甘油三酯、1～20重量份的磷脂、0.01～1重量份的油酸、5～20重量份的丙三醇和300～2500重量份的注射用水组成。通过将中链甘油三酯和长链甘油三脂有效结合，得到的前列地尔中长链脂肪乳剂包封率较高，且明显减少了前列地尔注射液的血管刺激性，其粒径为50～200nm，在pH值5.0～8.0的范围内具有较好的稳定性，同时采用高效液相色谱法测得前列地尔的降解产物***素A1和***素B1的含量均在1％以下。
CN105287376公开了前列地尔注射液，其包括前列地尔、注射用油、亲油型乳化剂、注射用等张剂和稳定剂，亲油型乳化剂选自司盘类物质(如司盘60、司盘80等)、卵磷脂、大豆磷脂和琼脂中的一种或多种，其中所述前列地尔注射液含有平均粒径在100-300nm之间且D90在150-350nm之间的前列地尔颗粒，所述前列地尔注射液在2-8℃放置12个月之后的粒径变化小于等于10％。
CN1872072公开了前列地尔纳米乳注射剂及其制备方法，该注射剂包括：(1)注射用油；(2)亲水型乳化剂；(3)亲油型乳化剂；(4)等张剂；(5)稳定剂。亲水型乳化剂优选为泊洛沙姆188、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯；亲油型乳化剂优选为卵磷脂、大豆磷脂。
CN102764240公开了一种前列地尔冻干微乳，按重量百分比计算其包括：前列地尔0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化剂1.0％-20.0％，助乳化剂1.0％-20.0％，稳定剂0.3％-1.6％，冻干保护剂50.0％-90.0％，和pH调节剂0.005‰-5.0‰。，因而，该冻干PGE1-ME制剂在4℃和25℃条件下放置三个月后，其外观、粒径、复溶、pH及含量几乎无变化，其中主要的原因是该冻干制剂为固体制剂，不存在乳液的液体制剂存在的各种不稳定问题，灭菌也未采用加热灭菌。CN103301076也公开了类似的冻干乳剂。
CN103961356公开了注射用前列地尔冻干组合物及其制备方法，其组分按重量份数比为：前列地尔0.001-0.05份；乳化剂：聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的混合物1-50份；中链甘油三酸酯1-50份；其它可药用辅料10-200份。该前列地尔冻干固体制剂显示可阴凉处储存2年，PGA1含量低于10％；冻干前后粒径变化小，复溶后外观透明或微带乳光，可检查可见异物，平均粒径在10-100nm之间，且不含大于1μm的乳滴。
CN106176600公开了一种前列地尔冻干微乳剂，其原料组合物包括0.1～10mg/100mL的前列地尔、0.5～20g/100mL的油、0.5～30g/100mL的乳化剂、0.5～2g/100mL的助乳化剂、5～40mg/100mL的稳定剂、5～20g/100mL的冻干保护剂。所述乳化剂为聚乙二醇十二羟基脂肪酸酯，或者为聚乙二醇十二羟基脂肪酸酯与蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、聚乙二醇化卵磷脂和氢化卵磷脂中的一种或几种组成的复合乳化剂。
US2008234376公开了***素E1的乳化组成物，其包括***素E1，高纯度磷脂及可增进PGE1的稳定性的非提供质子的界面活性剂。在乳化组成物中使用非提供质子的界面活性剂代替油酸作为辅助乳化剂，该非提供质子的界面活性剂的浓度为该乳化组成物中油基剂的至少约1.6％(w/w)，此使得该乳化组成物中的PGE1的稳定性改良。
另外，欧美国家的***素E1乳剂主要用于外用治疗男性***功能障碍，US2002045665公开了***素组合物和治疗男性***功能障碍的方法，该组合物包括血管活性***素，渗透增强剂，剪切变稀的多糖，亲脂性化合物，以及酸性缓冲体系。
日本制药企业对前列地尔的给药进一步发展成乳剂注射液，如JP5890599公开了含有***素E1的稳定的脂肪乳剂，在1mL的脂肪乳剂中含有5μg具有***素E1活性的化合物、100mg精制大豆油、18mg高度精制蛋黄卵磷脂、2.4mg油酸以及22.1mg浓甘油。
JP5193870公开了***素脂肪乳剂及其制造方法、以及其稳定化方法及乳化剂，含有***素作为有效成分，并且含有含磷脂酰胆碱PC及磷脂酰甘油PG的磷脂，该磷脂中的PC和PG之比即PC:PG为85:15～99.7:0.3，由于有效成分的稳定性及乳化稳定性优异，因此可以是实质上不含游离的高级脂肪酸或其盐。由于磷脂中含有PE虽然使乳化稳定性升高，但是PGE1的消减增大。
JP2012214430公开了含有***素的脂肪乳剂，脂肪乳剂是pH为4.5-6.0并且包含***素、油成分、卵磷脂、水溶性酸或其盐和水的脂肪乳剂，其中所述卵磷脂的量为所述油成分的质量的0.15倍，所述水溶性酸具有可解离基团且pKa为4.0-6.0，水溶性酸为柠檬酸。有利于提高***素的稳定性、乳剂的稳定性。
虽然目前前列地尔的注射乳剂在一定程度上了提高了药物以及乳剂的稳定性，但是仍存在不少问题，上述专利技术中注射油虽然提到采用植物油，但也都采用大豆油，而大豆油存在自动氧化的因素如光、热、氧气、金属离子，以及体系中所采用的乳化剂、pH调节剂等都会对大豆油的稳定产生复杂影响，而大豆油作为注射乳剂的主要成分，这些不利影响也将直接影响注射剂的稳定性以及潜在不良副作用；另外，目前的乳化剂也都主要采用卵磷脂或者卵磷脂和其它助乳化复合，但是从JP5193870来看，不同的磷脂对药物和乳化剂的稳定性存在不同的影响，卵磷脂在酸性条件下也易水解，可能造成乳滴的磷脂膜的破裂使得油滴泄漏,同时目前的研究认为前列地尔乳剂中的前列地尔大部分分布于乳剂的界面相，仅少量分布于油相和水相中，因而，乳滴的破裂合并，或者其它外加物质或者受热容易打破油水界面的平衡，比如目前对乳滴大小的分布均匀度偏差，是导致稳定性的降低一个因素，如何达到更好的稳定性、如何使乳液体系中各物质相互兼容以及用药的安全性仍是目前所需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种稳定的前列地尔乳剂注射液，具有均一而且稳定的粒径分布，对加热灭菌以及在血浆中具有更加稳定的粒径大小和分布，减少了注射用油的降解氧化，也减少了溶血磷脂的产生，从而提高药物的稳定性和安全性，减少了药物毒副作用。
本发明解决该技术问题的技术方案是：
本发明提供一种前列地尔乳剂注射液，所述注射液包括前列地尔、谷氨酸、卵磷脂、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸、注射用油和注射用水。
所述注射液为纳米乳。
所述注射液不包含油酸、抗氧化剂、EDTA中的一种或多种，优选不包含油酸和抗氧化剂，优选不包含油酸和EDTA，优选不包含抗氧化剂和EDTA。
所述注射液还包含中链甘油三酯、甘油中一种或多种，优选包含中链甘油三酯和甘油。
其中谷氨酸和1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸的重量比为1:1。
所述卵磷脂选自蛋黄卵磷脂或者大豆卵磷脂，所述注射用油选自大豆油、芝麻油或者花生油中的一种或多种，优选大豆油。
所述注射液由前列地尔、谷氨酸、卵磷脂、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸、注射用油、中链甘油三酯、甘油和注射用水制成。
每1000ml注射液中，含有前列地尔0.1-10mg、注射用油80～150g、中链甘油三酯10-30g、卵磷脂10～20g、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸0.1～3g、谷氨酸0.1～3g、甘油10-30g以及注射用水。优选每1000ml注射液中，含有前列地尔5mg、注射用油100g、中链甘油三酯20g、卵磷脂15g、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸1g、谷氨酸1g、甘油20g，注射用水加至1000ml。
所述注射液采用加热灭菌，加热灭菌优选121℃灭菌10-15分钟，优选12分钟。加热灭菌后，平均粒径在105-130nm之间，优选110、111、112、113、114、115、116、117、118nm；粒径的多分散指数在0.1-0.2，优选0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16。
所述注射液25℃下放置0-6个月，其过氧化值小于0.8，优选小于0.7、0.6、0.5、0.4，进一步优选25℃下放置1个月过氧化值小于0.4，进一步优选25℃下放置2个月过氧化值小于0.4，进一步优选25℃下放置3个月过氧化值小于0.4，进一步优选25℃下放置6个月过氧化值小于0.4。
所述注射液在2-8℃的恒温恒湿环境下放置24个月，前列地尔含量在95％-99.9％之间，优选95％，96％。
本发明还进一步提供一种前列地尔乳剂注射液的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到注射用油中，形成油相；
(2)将甘油、谷氨酸加入注射用水中形成水相；
(3)将油相缓慢加入水相中，形成初乳；
(4)将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质；
(5)灌装后、加热灭菌。
其中步骤(1)在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散1-30分钟，优选10、15、20、25分钟，形成油相；
步骤(2)在高剪切分散乳化机下，剪切分散1-20分钟，优选10、15、20分钟，形成水相；
步骤(3)在高剪切分散乳化机下，剪切分散1-30分钟，优选10、15、20、25分钟，形成初乳；
步骤(4)中高压均质3次。
本发明的有益效果：
1、本发明的注射液为纳米乳，平均粒径在100-130纳米之间，更加稳定，具有均一而且稳定的粒径分布。
2、在121℃灭菌后，仍具有稳定的粒径大小和均一分布。
3、在体外血浆混合实验中，也仍具有稳定的粒径大小和均一分布。
4、本发明的乳剂注射液体系减少了注射用油的氧化降解，在25℃下放置6个月过氧化值小于0.4。
5、本发明的乳剂注射液体系减少了溶血磷脂的产生，在2-8℃下能稳定贮存24个月，并且后无明显溶血现象产生，对血管刺激也小。
6、本发明的乳剂注射液具有较高的包封率，且包封率和药物含量均比较稳定，本发明的乳剂注射液体系有效控制了前列地尔的降解。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：乳剂注射液处方
按表1、2的处方，分别按处方称取各原料，将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯以及其它脂溶性成分如油酸、磷脂衍生物、泊洛沙姆等加入到植物油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散10～20分钟，形成油相。将甘油、氨基酸以及其它水溶性物质EDTA加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌12分钟。
表1不同注射液处方配伍
表2不同注射液处方配伍
1.1乳剂粒径以及粒径均匀度
采用LS230激光粒径分析仪测定乳剂的粒径及粒度分布,其原理是利用粒子被光照射时发生光散射以及光发生衍射的特征,并且光的散射强度和衍射强度与粒子大小以及光学特征有关的原理来测定粒子大小及粒度分布。
表3灭菌前后粒径以及分布情况
其中多分散指数用来衡量乳剂粒径分布的均一程度，数值越小，表示粒径分布越均一越集中，粒径的大小差异就越小。由上述检测结果，可以发现，处方1-16所制备乳剂粒径都较小，且灭菌前后平均粒径变化不大，但是各处方的粒径均一分布情况存在较大差别，且灭菌前后粒径的均一分布情况也变大，与其它处方相比较，处方1的乳剂粒径分布集中，粒径差异小，且在加热灭菌后，粒径分布仍然较为集中。
1.2体外血浆实验
将0.2ml的上述处方1-14的乳剂与0.9ml人血浆在微量离心管中混合，将混合后样品在37℃下培养6小时，分析培养前后粒径变化。
表4培养前后粒径变化情况
组别 初始颗粒平均粒径nm 培养后1小时 培养后2小时 培养后4小时 培养后6小时
处方1 118.2 129.4 140.5 151.7 162.1
处方2 135.1 170.8 197.4 230.4 275.9
处方3 132.7 168.9 201.3 220.7 287.5
处方4 152.1 181.5 210.4 258.9 301.4
处方5 123.4 143.8 197.6 246.7 304.6
处方6 146.8 189.7 267.1 331.4 378.1
处方7 158.9 205.9 258.4 314.8 365.2
处方8 130.4 178.5 240.7 303.5 355.7
处方9 127.8 168.8 224.7 298.3 351.6
处方10 128.3 170.5 218.9 287.3 347.2
处方11 132.8 185.6 238.4 310.7 375.4
处方12 139.7 196.7 248.1 328.4 401.5
处方13 150.1 208.1 274.6 347.8 411.2
处方14 153.4 211.8 296.4 368.4 421.4
1.3加速稳定性实验
将处方1-14的样品分别放置在温度25℃左右条件下放置6个月，分别于实验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察包封率、PGE1含量、过氧化值以及无菌情况等指标。
过氧化值测定方法：取前列地尔乳剂注射液适量,准确称量后,置于250ml碘瓶中,作为供试品,加三氯甲烷-冰醋酸(2:3,v/v)混合液30ml,振摇分散,加入碘化钾试液0.5ml,振摇1分钟,然后加水30ml,用0.01mol/L硫代硫酸钠滴定液滴定,缓缓加入滴定液并充分振摇至黄色几乎消失,加淀粉指示液5ml,继续滴定并充分振摇至蓝色消失"同时做空白试验,空白试验中硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的消耗量不得过0.1ml。供试品的过氧化值＝10(A-B)/W。式中:A表示供试品消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的体积,ml；B表示空白试验消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的体积,ml；W表示供试品重量,g。
包封率的测定：分别取前列地尔对照品溶液20ul注入色谱仪,作为对照；另取前列地尔乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,以水定容,摇匀。取上述溶液1ml加入超滤管(膜截留分子量50KDa),于4000*g，4℃下离心超滤45min,取滤液20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算游离药物的量(W)；另取前列地尔乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,摇匀,取20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算总药量(W0).按下列公式计算包封率:
EE％＝(1-W/W0)*100％；其中EE表示包封率。
表5加速稳定性实验结果
表6加速稳定性实验结果(续)
实施例2
处方：
制备方法：分别按处方称取各原料，将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散15分钟，形成油相。将甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散15分钟，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌15分钟即得。
实施例3
处方：
制备方法：分别按处方称取各原料，将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散20分钟，形成油相。将甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌10分钟即得。
实施例4
处方：
制备方法：分别按处方称取各原料，将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散15分钟，形成油相。将甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散15分钟，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌10分钟即得。
实施例5
处方：
制备方法：分别按处方称取各原料，将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散20分钟，形成油相。将甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌15分钟即得。
实施例6
处方：
制备方法：分别按处方称取各原料，将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散15分钟，形成油相。将甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散15分钟，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌10分钟即得。
实施例7
处方：
制备方法：分别按处方称取各原料，将卵磷脂、前列地尔、中链甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散15分钟，形成油相。将甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散15分钟，形成水相。在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20分钟，形成初乳。将初乳补加注射用水至全量后，高压匀质3次，灌装，并在121℃下灭菌15分钟即得。
实验例1
长期稳定性考察
将实施例1中的处方1所得样品放置在2-8℃的恒温恒湿环境下放置24个月，并分别考察其平均粒径、含量、包封率变化情况，结果见表7。
表7长期稳定性结果
检测项 0月 3月 6月 12月 18月 24月
平均粒径nm 118.2 121.3 124.6 126.9 127.2 128.4
含量％ 100.4 99.2 99.1 99.4 98.6 97.6
包封率％ 98.7 97.9 96.8 95.7 94.9 94.5
以上结果表明，本发明的乳液注射剂在2-8℃的条件下能稳定的贮存24个月。
实验例2特殊安全性实验
血管刺激性实验：取健康家兔8只分别固定于兔箱内，随机分成2组，每组4只家兔，左耳缘静脉分别滴注氯化钠注射液和本发明处方1的乳剂注射液。滴注速度2.8mL·min-1，家兔静滴量为25mL·kg-1。每日各滴注1次，连续3d，观察兔耳缘静脉刺激反应。与氯化钠注射组比较，处方1的中4只家兔的耳缘静脉均管壁完整，血管无明显扩张，管壁以及周围无明显炎症细胞浸润，管壁内未见血栓形成等病变。
溶血性试验：将实施例1中的处方1-9在2-8℃的恒温恒湿环境下放置24个月后分别考察其溶血性情况，由于在贮存过程，其中的磷脂成分可能进一步降解成溶血磷脂，以及其它降解产物可能产生溶血。用0.9％氯化钠注射液配成2％红细胞混悬液，0.9％氯化钠溶液作为空白对照组，蒸馏水组为阳性对照组，在37℃温育0.5、1、2、3小时后分别观察结果。判定结果：全部溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；部分溶血：溶液澄明红色或棕红色，管底有少量红细胞；无溶血，红细胞全部下沉，上层液乳白色。
表8长期稳定性结果
可见，本发明的前列地尔乳剂注射液获得了较好的用药安全性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种前列地尔乳剂注射液，其特征在于，所述注射液包括前列地尔、谷氨酸、卵磷脂、1，2-二油酰基-sn-甘油-3- 磷脂酸、注射用油和注射用水。
2.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，所述注射液不包含油酸、抗氧化剂、EDTA中的一种或多种，优选不包含油酸和抗氧化剂，优选不包含油酸和EDTA，优选不包含抗氧化剂和EDTA。
3.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，所述注射液还包含中链甘油三酯、甘油中一种或多种，优选包含中链甘油三酯和甘油。
4.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，其中谷氨酸和1，2-二油酰基-sn-甘油-3- 磷脂酸的重量比为1:1。
5.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，所述卵磷脂选自蛋黄卵磷脂或者大豆卵磷脂，所述注射用油选自大豆油、芝麻油或者花生油中的一种或多种，优选大豆油。
6.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，所述注射液由前列地尔、谷氨酸、卵磷脂、1，2-二油酰基-sn-甘油-3- 磷脂酸、注射用油、中链甘油三酯、甘油和注射用水制成。
7.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，每1000ml注射液中，含有前列地尔0.1-10mg、注射用油80～150g、中链甘油三酯10-30g、卵磷脂10～20g、1，2-二油酰基-sn-甘油-3- 磷脂酸0.1～3g、谷氨酸0.1～3g、甘油10-30g以及注射用水。
8.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，加热灭菌后，平均粒径在105-130nm之间，优选110、111、112、113、114、115、116、117、118nm；粒径的多分散指数在0.1-0.2，优选0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16；加热灭菌优选121℃灭菌10-15分钟，优选12分钟。
9.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，所述注射液25℃下放置0-6个月，其过氧化值小于0.8，优选小于0.7、0.6、0.5、0.4，进一步优选25℃下放置1个月过氧化值小于0.4，进一步优选25℃下放置2个月过氧化值小于0.4，进一步优选25℃下放置3个月过氧化值小于0.4，进一步优选25℃下放置6个月过氧化值小于0.4。
10.如权利要求1所述的前列地尔乳剂注射液，其特征在于，所述注射液在2-8℃的恒温恒湿环境下放置24个月，前列地尔含量在95%-99.9%之间，优选95%，96%。
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