WO1992007551A1 - Process for producing fat emulsion - Google Patents

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WO1992007551A1
WO1992007551A1 PCT/JP1991/001510 JP9101510W WO9207551A1 WO 1992007551 A1 WO1992007551 A1 WO 1992007551A1 JP 9101510 W JP9101510 W JP 9101510W WO 9207551 A1 WO9207551 A1 WO 9207551A1
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WO
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emulsion
sodium chloride
present
fat
particle size
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PCT/JP1991/001510
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Japanese (ja)
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Junzo Seki
Hirofumi Yamamoto
Shuji Yamane
Yutaka Takahashi
Kouichi Ushimaru
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Definitions

  • the present invention relates to an improved technique for producing a fat-and-oil emulsion having an average particle size of 10 nm to 100 nm.
  • the fat-resistant emulsion having an average particle size of 10 to 10 OOnro has an effect of improving the transferability of a drug from blood or an application site to a diseased tissue, and has excellent characteristics.
  • a fat emulsion having such an average particle size has the property of avoiding uptake (RBS) by the reticuloendothelial system.
  • RBS uptake
  • a fat emulsion having a diameter of lOOmn or more it can maintain a high concentration in the blood, and easily leak out of the blood vessel from a site where vascular permeability is enhanced.
  • blood vessels have various pore systems (pore system, small pore systems up to 9 nm in diameter and large pore systems with diameters of 25 to 70 nro).
  • the permeability is further increased.
  • more ultrafine emulsion particles than the blood vessels selectively leak through the large volume system and migrate into the diseased tissue.
  • the drug contained in the particles also moves into the lesion.
  • the drug can be easily and selectively transferred to the lesion, so that the drug concentration at the lesion can be further increased, and the effect can be increased.
  • the presence of the small pore system described above allows the permeability of particles smaller than lOnra. Prevents the transfer of such small particles from blood vessels to normal cells.
  • Average particle size is ⁇ !
  • the present inventors have already found that it is important to limit the quantitative ratio of the simple lipids and the phospholipids, which are the constituents, in order to produce a fat emulsion having a ⁇ . It contains 0.5 to 30% (w / v) of simple lipids, 0.15 to 2 times the weight of simple lipids (by weight), and an appropriate amount of water. This is achieved by:
  • lipids constituting the fat emulsion according to the present invention contain unsaturated fatty acids, they are denatured by oxidation, and May be toxic. Applying heat or applying physical pressure, such as mixing, may help to alter such lipids over a long period of time.
  • the present inventors have made various studies for the purpose of solving the above technical disadvantages, and as a result, have reached the present invention.
  • the gist of the present invention is that the average particle diameter is ⁇ ⁇ !
  • 0.01% to 0.2% (w / v) of sodium chloride in the whole fat emulsion is emulsified. It is used as an agent.
  • the time required for the emulsification step can be reduced to 1/2 to L / 3. This can reduce the total processing energy required for emulsification. This means that if the emulsification step is continued within the same time, the processing energy can be reduced as compared to before. Further, from the above, (1) the deterioration of the fat emulsion in the processing step is prevented beforehand, and (2) the present invention can prevent the abrasion of equipment for emulsification and reduce the maintenance cost. To obtain the effect of this.
  • sodium chloride I can be selectively used.
  • other clays eg, calcium chloride, magnesium chloride, sodium carbonate, etc. cannot be applied.
  • the amount of sodium chloride used in the present invention is suitably 0.01% to 0.2% (w / v) of the total amount of fat to be emulsified.
  • the specific effects of the present invention can be obtained only in the range of 0.0% to 0.2%. Preferably, it is 0.01 to 0.1%.
  • sodium chloride can be added in any step of emulsion production. It is possible to mix it with lipids before emulsification, or it may be dissolved in ice before emulsification. Alternatively, it may be added during the emulsification step.
  • sodium chloride is added before the end of the emulsification step. There is a need. Before the end of the emulsification step, it can be added to simple lipids or to phospholipids.
  • Examples of the lipid used in the present invention include simple lipids derived from natural plant minerals, derived lipids, complex lipids, and mixtures thereof.
  • any of pure lipid, conductive lipid, or complex lipid derived from egg yolk, soybean, cotton, or the like, or any of pure synthetically produced simple lipid, conductive lipid, or complex lipid may be used.
  • Examples of the simple lipid include those which can be usually used such as refined soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil and the like.
  • phospholipids examples include phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, and the like. These hydrogenated products can also be used.
  • a particularly preferred representative example is egg yolk purified lecithin.
  • the drug to which the present invention can be applied is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Even insoluble or poorly soluble drugs can be used. In the present invention, the drug easily forms an emulsion.
  • Drugs to which the emulsion of the present invention can be applied include, for example, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-allergic drugs, antibiotics, chemotherapeutic drugs, anti-cancer drugs, Anti-viral agent, Anti-atherosclerotic agent, Anti-lipemic agent, Anti- * ⁇ agent, Immunomodulator, Pectin, Radical remover, Bronchodilator, Hypnotic, Tranquilizer, Local anesthetic, Fat-soluble vitamins, new medicines and the like can be mentioned.
  • Examples of these include, for example, ancitabine, fluorouracil, mitomycin (:, mitomycin C, furnesylate, mitomycin C, funnesyl acid amide, nonyloxycarbonylmytomycin (:, Mystomycin C derivatives such as cholesteryl oxyglysilmytomysin C, etc., limofur, phtofuryl palmitate, 5—fluorosilyl myristate, ryolimycin, daunomycin.
  • mitomycin :, mitomycin C, furnesylate, mitomycin C, funnesyl acid amide
  • nonyloxycarbonylmytomycin :, Mystomycin C derivatives such as cholesteryl oxyglysilmytomysin C, etc., limofur, phtofuryl palmitate, 5—fluorosilyl myristate, ryolimycin, daunomycin.
  • Anti-cancer drugs such as cytarabine derivatives such as aclarubicin hydrochloride, macra j revisin, vinblastine, pinklistin, cytarabine B-fatty acid ester, mittan, estramustine, and dichloroflavan Viruses, steroids, e.g.
  • Antiallergic agents such as tranilast, ketotifen, and zelastine can also be used.
  • antibiotics and chemotherapeutic agents include tetracycline base, erythromycin, midecamysin, ammho ⁇ -lysine Bs, minocycline, miconazole and the like.
  • PGE! And PGA! Are examples of brostaglandin agents. PGA 1 alkyl ester, PGE i alkyl ester, PGE j derivative, PGI 2 derivative, PGD derivative and the like can be used.
  • Agents can also be mentioned.
  • local anesthetics such as lidocaine, penzocaine, dantrolene, ***e, tetraccaine, virokine, mebira-kin, and derivatives thereof can also be mentioned. .
  • Hepatopathy ameliorating agents such as mallotilate, glycyrrhetinic acid, acetyltillyl retinoic acid ethyl ester, glycyrrhetinic acid methyl ester, and anti-inflammatory agents, such as farnesol, geraniol, gefarnet, tepreno , Brown towels, and softcon.
  • Central nervous system drugs such as penobarbital, methaqualone, passed, diazepam, medazeham, frazeham *, clotiazepam, etizolam, mecridin, buclidin, ajifu Methine, methamphetamine, imimiramin, chlorimiramin, imitriptyline, mianserin, trimetadione, phensuximid, tetrabe Enzamide, penzunamide, camphor, dimorpholine, striki, chlorepromazine, 'promethazine, brochlorazine, mequitazine, triflupromazine, levomepromazine, ziff JL Nido And their derivatives.
  • bronchodilators examples include vestophilin and other theophylline derivatives, methyl efdrine and the like.
  • Anti-cholinergic agents such as benztrobin, physostigmine, at-mouth bottle, scopolamine, etc.
  • parasympathetic ⁇ -blockers such as oxyphencycline, virenzebine, etmidrin, etc.
  • Calcium blockers for example, diltiazem, diphezibine, perapamil, etc.
  • opener for example, dipenzamine, phenoxybenzamine, etc.
  • antitussives for example, nosibi bin, dextromethorphan , Pentoxibelin, pembu ⁇ -perin, etc., therapeutic agents for prostate hypertrophy, eg, gastron, oxenden, etc. , Spartin, pavulin, etc., antihyperlipidemic drugs such as crofibrate, simfibrate, blobcol, etc. It can be also mentioned.
  • vaccines such as polyamino acids, vitamins, dilazeb hydrochloride, ubitecarenone, flavoxate, cyclosporin II, influenza, dibenzthion, diphenirabiline, phenova Renewal, metadion, tofisobam, limonene, etc.
  • Fat-soluble vitamins include vitamin ⁇ and its derivatives ⁇ , vitamin E and its derivatives, vitamin K and its derivatives, vitamin D and their derivatives, and the like. .
  • guaiazulene and essential oily crude drugs such as, for example, oil of quinnin, oil of primrose, time oil, turpentine oil, eucalyptus oil, palm oil, poppy oil, camellia oil and the like can be mentioned.
  • New drugs include, for example, compounds labeled with radioisotopes, and radiopharmaceuticals, iodized poppy oil fatty acids, which are X-ray contrast agents. Steal and the like can be mentioned.
  • the drug to which the present invention can be applied is not particularly limited, as described above. However, when judging from the characteristics of the emulsion properties derived from the particle size of the emulsion, inflammation, blood, vascular Or drugs that are involved in the immune system are generally desirable.
  • the drug concentration in the fat emulsion of the present invention can be appropriately reduced according to the biological activity of the drug.
  • concentrations of the emulsion constituents and the drug in the preparation using the present invention can be appropriately determined as desired. is there
  • the shape and particle size of the fat emulsion of the present invention can be easily confirmed by communication with an electron microscope, a light scattering type particle size analyzer, a membrane filter, or the like.
  • Optional components of the fat emulsion of the present invention include additives and auxiliary substances used in general injections.
  • additives and auxiliary substances used in general injections For example, antioxidants, preservatives, stabilizers, tonicity agents, buffers and the like can be mentioned.
  • the required and optimal amounts of these additives, trapping substances, etc. can be varied according to the purpose.
  • the fat emulsion of the present invention can be sterilized (eg, sterilized by filtration or high-pressure steam) as necessary, and enclosed in an amble together with nitrogen gas. It can be freeze-dried if necessary.
  • the lyophilized material can be reconstituted by adding an appropriate solution.
  • the emulsion of the present invention can be provided as it is, but if necessary, it is easy to remove sodium chloride added as an emulsifying aid by a general de-wetting operation.
  • the fat emulsion of the present invention is generally administered intravenously, As in the case of conventional products, it can also be administered as an injection intraarterially, intramuscularly, intracavitary, subcutaneously, or the like.
  • the emulsion of the present invention can also be formulated and used as eye drops, drops *, inhalants, orally administered drugs, bladder injections, external preparations or suppositories.
  • additives such as pharmaceutically acceptable bases and excipients can be cited as optional components.
  • Test example 1 The present invention will be described in more detail with reference to Test Examples and Examples of the present invention under £ 1. Test example 1
  • a control sample was prepared by roughly dispersing a 5% aqueous solution of dalcose containing no sodium chloride and then dispersing the solution. Each of them was emulsified under the same conditions using an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) under ice cooling, and the temporary particle size was measured. The results are shown in Table 1.
  • Amphotericin B (3 mg), purified soybean oil (0.5 g) and purified egg yolk lecithin (0.4 g) ⁇ dimyristylphosphatidylglycerol (0.1 g) mixed with a mouth-form / methanol (1/1, v / v) mixture 100 m After mixing and dissolving in £, the solvent is completely removed under reduced pressure using a rotary evaporator. to this
  • the mixture was emulsified with an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) for 30 minutes under ice-cooling to obtain an emulsion having 10 to 10 nm of emulsion particles. This was freeze-dried according to a conventional method.
  • chomhotericin B 5 g of refined soybean oil and 5 g of refined egg yolk lecithin are homogenized in a mortar, and 10 g of maltose is added to the mixture.
  • 10 mg of sodium chloride was added as an emulsifying aid, and after dissolution, water for injection was added, and the volume was adjusted to 100 mL.
  • the emulsion was emulsified with a microfluidizer under permanent cooling. An emulsion with a diameter of 10 to 100 nm was obtained. This was freeze-dried according to a conventional method.
  • the condition of the dried cake was very good, and no defects such as chipping, cracking, and convergence were observed.
  • water for injection was added and redissolved, the dissolution was completed very quickly, and the emulsion particles were completely restored with no change in the particle size of the emulsion particles after the dissolution.
  • the mixture was treated with an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) for 60 minutes.
  • the emulsion was emulsified to obtain an emulsion having a particle diameter of 10 to 100 nm. This was freeze-dried according to a conventional method.
  • Amphotericin B 3 nig 0.5 g of refined soybean oil, 0.4 g of refined egg yolk lecithin, and 0.1 g of dimyristyl phosphatidylglycerol were added to form mouth Z methanol (1/1). , y / v )
  • the solvent is completely removed under reduced pressure using a rotary evaporator.
  • To this is added 8 mL of a 0.1% sodium chloride ice solution, and the mixture is stirred with a homogenizer to obtain a coarse emulsion.
  • the emulsion was emulsified with an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) for 60 minutes to obtain an emulsion having an emulsion particle size S of 10 to 10 OOnra. After 1 g of maltose was added to this and dissolved, water was added to adjust the volume to 10 ⁇ £. This was freeze-dried according to a conventional method. The condition of the dried cake was extremely good, and no chipping, cracking, shrinkage, etc. were observed. When water for injection was added and redissolved, the dissolution was completed very quickly, and the emulsion particles after the dissolution were completely restored without any change in the particle diameter.

Abstract

A process for producing a fat emulsion wherein the emulsion particle has a mean diameter of 10 to 100 nm, characterized by shortening the emulsification time through the addition of sodium chloride as an emulsification aid in an amount of 0.01 to 0.2 % (w/v) based on the whole emulsion in an arbitrary stage of the production process. This process also serves to reduce the decomposition of the emulsion components as a result of shortening the emulsification time.

Description

明 細 畨  明
脂 肪 乳 剤 の 製 法  Production of fats and milks
技 術 分 野  Technical field
本発明は、 平均粒子径が 10nm〜 l O O nmである脂防乳剤を製造する にあたって、 その製造工程の改良技術に関する。  The present invention relates to an improved technique for producing a fat-and-oil emulsion having an average particle size of 10 nm to 100 nm.
背 景 技 術  Background technology
10〜 l OOnroの平均粒子径を有する脂防乳剤は、 薬物の血液中又は 適用部位から病変組織への移行性の改善等の効果を有し、 優れた特 徴を有している。  The fat-resistant emulsion having an average particle size of 10 to 10 OOnro has an effect of improving the transferability of a drug from blood or an application site to a diseased tissue, and has excellent characteristics.
このような平均粒子痊を有する脂肪乳剤は钿網内皮系による.取り 込み（RBS) 回避性を有する。 また、 lOOmn以上の直径を有する脂肪 乳剤に比べ血中'濃度が高く維持でき、 血管透過性の亢進した部位か ら血管外に容易に漏出する性質を有している。 血管には種々のポア 'システム ( por e sys t ems, 直径 9nmまでの小さなポアシステムと直 痊 25 〜 70nro の大きなポアシステムとが存在するといわれ、 腫瘙 新生血管を舍め種々の病変部位では更に透過性が増すことが知られ ている。 ） と呼ばれる部位や、 その他の細胞間隙が存在し、 炎症、 腫痛、 ァテロー マをはじめとする種々の病変部位では、 血管透過性 が宂進していることが知られ、 このような部位では、 上記の大きな ポ了システムを通して血管より多くの超微細乳剤粒子が選択的に漏 出し、 病変組織内に移行する。 これと同時に、 この粒子に包含され ている薬物も病巣内に移行する。 このことにより、 薬物が容易にそ して選択的に病変部に移行するから、 病変部位での薬物濃度が髙ま りその効果を増大させることができる。 また正常細胞においては、 上記の小さなポアシステムの存在により、 lOnra以下の粒子の透過性 が悪く このような小さな粒子の血管から正常細胞への移行を防止す る。 上記のことから、 ΙΟππ！〜 70nm程度の平均粒子痊を有する脂肪乳 剤、 更にはポ了システムの孔径の許容度と脂肪乳剤粒子の粒子径分 布とを勘案して 10〜 lOOrnn程度の平均粒子怪を有する脂肪乳剤が、 薬物移行性改善のためには最良である （特開平 2 -203号公報参照） 。 A fat emulsion having such an average particle size has the property of avoiding uptake (RBS) by the reticuloendothelial system. In addition, compared to a fat emulsion having a diameter of lOOmn or more, it can maintain a high concentration in the blood, and easily leak out of the blood vessel from a site where vascular permeability is enhanced. It is said that blood vessels have various pore systems (pore system, small pore systems up to 9 nm in diameter and large pore systems with diameters of 25 to 70 nro). It is known that the permeability is further increased.) There is a site called), and there are other intercellular spaces, and in various lesions such as inflammation, pain, atheromas, etc., vascular permeability is enhanced. At such sites, more ultrafine emulsion particles than the blood vessels selectively leak through the large volume system and migrate into the diseased tissue. At the same time, the drug contained in the particles also moves into the lesion. As a result, the drug can be easily and selectively transferred to the lesion, so that the drug concentration at the lesion can be further increased, and the effect can be increased. In normal cells, the presence of the small pore system described above allows the permeability of particles smaller than lOnra. Prevents the transfer of such small particles from blood vessels to normal cells. From the above, ΙΟππ! Fat emulsions having an average particle size of about 70 nm to about 70 nm, and fat emulsions having an average particle size of about 10 to 100 nm in consideration of the pore size tolerance of the poi system and the particle size distribution of the fat emulsion particles. It is the best for improving drug transportability (see JP-A-2-203).
平均粒子径が ΙΟηπ！〜 ΙΟΟππιである脂肪乳剤の製造をするためには 、 その構成成分である単純脂質及びり ン脂質の量比を限定すること が重要であることを、 既に本発明者らは見出していた。 これは、 全 体の 0. 5〜30% (w/v) の単純脂質、 単純脂燹の 0. 15〜 2倍 （重量比 ) のリ ン脂質、 及び、 適当量の水、 を舍有することによって達成さ れる。  Average particle size is ΙΟηπ! The present inventors have already found that it is important to limit the quantitative ratio of the simple lipids and the phospholipids, which are the constituents, in order to produce a fat emulsion having a 〜ππι. It contains 0.5 to 30% (w / v) of simple lipids, 0.15 to 2 times the weight of simple lipids (by weight), and an appropriate amount of water. This is achieved by:
平均粒子 Sが 10nm〜 LOOnmである脂肪乳剤の製造にあたってのい ま一つの重要な要件は、 その製造工程にあった。  Another important requirement in producing a fat emulsion having an average particle S of 10 nm to LOOnm was the production process.
このような脂肪乳剤を製造するには、 通常の機械、 器具、 装置等 を使用することができ、 例えば、 薬物を含めた全構成成分をマン ト ン一ガウ リ ン型髙圧ホモジナイザー、 マイ ク フルイダィザ一、 超 音波ホモジナイザー等により微細化して形成せしめる方法等で製造 することができたが、 これらの使用にあたっては、 充分の圧力と充 分の時間が必要であった。  In order to produce such a fat emulsion, ordinary machines, tools, equipment, and the like can be used. For example, all components, including drugs, can be prepared using a manton-gaurine-type 髙 -pressure homogenizer, Although it could be manufactured by a method of forming finely by a fluidizer, an ultrasonic homogenizer, or the like, the use of these required a sufficient pressure and sufficient filling time.
例えば、 超音波ホモジナイザ一 （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) を 用いた場合、 粗乳化液 10mlに対し 60分以上を要し、 またマイ クロフ ルイ ダイザ一を用いた場合には、 粗分散液 10()101に対しェ了圧 5 ^ / cm 8 で運転した場合でも 60分以上を要する。 For example, when using an ultrasonic homogenizer (Branson model 185), it takes 60 minutes or more for 10 ml of the coarse emulsion, and when using a microfluidic distiller, it takes 10 minutes or more. () 101 to require even more than 60 minutes during operation with a E Ryo圧5 ^ / cm 8.
本発明に係る脂肪乳剤の構成成分である脂質の多くのものは、 不 飽和脂肪酸を含んでいるから、 酸化によって変質し、 場合によって は毒性を呈するものがある。 熱を加え又は混合等の物理的圧力を加 えることにより、 それが長時間である場合には、 このような脂質の 変質を助けるおそれがあった。 Since many of the lipids constituting the fat emulsion according to the present invention contain unsaturated fatty acids, they are denatured by oxidation, and May be toxic. Applying heat or applying physical pressure, such as mixing, may help to alter such lipids over a long period of time.
上記の製造工程においては、 これまで、 熱を加え又は混合等の物 理的圧力を加える工程を、 比較的長時間鞑続する必要があり、 上記 脂質の変質のおそれが強かった。  In the above manufacturing process, a process of applying a physical pressure such as heat or mixing has to be continued for a relatively long time so far, and there is a strong possibility that the lipid may be altered.
また、 大規模な設備を要し、 異物の混入のおそれもそれだけ高く かつ経済的不利をも伴う状況があつた。  In addition, large-scale facilities were required, the risk of foreign matter being mixed was high, and there were economic disadvantages.
発 明 の 開 示  Disclosure of the invention
本発明者らは上記技術的欠点を解決する目的で種々検討を重ねた 結果、 本発明に到達したものである。  The present inventors have made various studies for the purpose of solving the above technical disadvantages, and as a result, have reached the present invention.
本発明の要旨は、 平均粒子径が Ι Οηη！〜 l OO nmである脂肪乳剤であ つて薬物を含有するものを製造する工程において、 脂肪乳剤の全体 の 0. 01 〜 0. 2% (w/v) の塩化ナ ト リ ゥムを乳化助剤として使用す るところにある。  The gist of the present invention is that the average particle diameter is Ι Οηη! In the step of producing a fat emulsion having a drug size of ~ 100 nm and containing a drug, 0.01% to 0.2% (w / v) of sodium chloride in the whole fat emulsion is emulsified. It is used as an agent.
脂肪乳剤の製造の過程では等張化剤を使用することは通常行われ ているが、 水中で解雜する物質は、 乳剤粒子の踅荷の分布をタイ ト にして粒子の凝集の原因となるから、 平均粒子径を維持する目的の ためには、 等張化物質と'しては塩化ナ ト リ ゥム等の電解質物質を使 用することは好ま しくなく、 例えばグリ セ リ ン、 マンニッ ト等の非 菴解質を使用することが一般に行われていた。 従って、 本発明の目 的を達成させようとするような場合には、 従来は、 乳化助剤と して の塩化ナ ト リ ウムの使用が不適当であると認識されていた。  It is common practice to use isotonic agents in the process of producing fat emulsions, but substances that dissolve in water can cause agglomeration of the particles due to the tight distribution of the emulsion particles. Therefore, for the purpose of maintaining the average particle size, it is not preferable to use an electrolyte material such as sodium chloride as the isotonic material, for example, glycerin, mannitol. It was common practice to use non-analogues such as ト. Therefore, when trying to achieve the object of the present invention, it has been conventionally recognized that the use of sodium chloride as an emulsifying aid is inappropriate.
しかしながら、 偶然のことから本発明の脂防乳剤を製造する過程 で塩化ナ ト リ ゥ厶を存在させたところ、 真に意外なことにこれまで の常識とは全く逆の現象の生じることを見出し、 本発明を完成させ たものである。 However, by accident, when sodium chloride was present in the process of producing the fat and oil emulsion of the present invention, it was surprising that The present inventors have found that a phenomenon completely opposite to the common sense of the above occurs, and have completed the present invention.
本発明の塩化ナ ト リ ゥムを乳化工程前に加えることにより、 乳化 するための工程の所要時間を 1/2〜： L/3 にまで短縮することができ る。 このことにより、 乳化に必要な総処理エネルギーを缄ずること ができる。 このことは、 同じ時間内で乳化工程を継続する場合には 、 これまでより処理エネルギーを減ずることができることを意味す る。 更に、 これらのことから、 ①処理工程での脂肪乳剤の変質を未 然に防止する.、 ②乳化のための器具の磨耗防止と維持費用の削滹を もたらすことができる、 等の本発明特有の効果を取得することがで 含る。  By adding the sodium chloride of the present invention before the emulsification step, the time required for the emulsification step can be reduced to 1/2 to L / 3. This can reduce the total processing energy required for emulsification. This means that if the emulsification step is continued within the same time, the processing energy can be reduced as compared to before. Further, from the above, (1) the deterioration of the fat emulsion in the processing step is prevented beforehand, and (2) the present invention can prevent the abrasion of equipment for emulsification and reduce the maintenance cost. To obtain the effect of this.
本発明においては、 塩化ナ ト I) ゥムのみを選択的に使用すること ができる。 本 ¾明においては、 他の埴、 例えぱ、 塩化カ ルシウ ム、 塩化マグネシウム、 炭酸ナ ト リ ゥ厶等を適用することができない。  In the present invention, only sodium chloride I) can be selectively used. In the present invention, other clays, eg, calcium chloride, magnesium chloride, sodium carbonate, etc. cannot be applied.
本発明において使用する塩化ナ ト リ ウムの量は、 乳化するべき脂 質の全体量の 0. 01%〜 0. 2% (w/v) が適当である。  The amount of sodium chloride used in the present invention is suitably 0.01% to 0.2% (w / v) of the total amount of fat to be emulsified.
0. 01%以下の纔度では、 その効果を得ることができず、 また 0. 2 %以上添加すると逆効果となり、 生成した乳剤粒子も安定でない。 従って、 0. 0'1%〜 0. 2% ©範面でのみ、 本発明の特異な効果を得る ことができる。 好ましくは、 0. 01〜 0. 1%である。  The effect cannot be obtained at a horn degree of less than 0.01%, and the effect becomes opposite when added at more than 0.2%, and the emulsion grains formed are not stable. Therefore, the specific effects of the present invention can be obtained only in the range of 0.0% to 0.2%. Preferably, it is 0.01 to 0.1%.
• 本発明においては、 塩化ナ ト リ ゥムは、 乳剤製造のいずれの工程 においても添加することができる。 乳化前に脂質と混合しておく こ とも可能であるし、 乳化の際に加える氷に予め溶解しておいても良 い。 あるいは、 乳化工程中に添加しても良い。  • In the present invention, sodium chloride can be added in any step of emulsion production. It is possible to mix it with lipids before emulsification, or it may be dissolved in ice before emulsification. Alternatively, it may be added during the emulsification step.
本発明においては、 塩化ナ ト リ ウムは、 乳化工程終了前に加.える 必要がある。 乳化工程終了前であれば、 単純脂質に加えることも、 リ ン脂質に加えることもできる。 In the present invention, sodium chloride is added before the end of the emulsification step. There is a need. Before the end of the emulsification step, it can be added to simple lipids or to phospholipids.
上記においては、 塩化ナ ト リ ゥムそのものを添加するほか、 塩化 物とナ ト リ ゥム塩とを含有する物質を添加することにより、 脂肪乳 剤製造の過程で中和により塩化ナ ト リ ゥムを生成して結果と して塩 化ナ ト リ ウムを添加したと同一のこととなる操作もまた本発明を構 成するものである。  In the above, in addition to adding sodium chloride itself, a substance containing chloride and sodium salt is added to neutralize sodium chloride during the process of producing a fat emulsion. An operation that produces the same result as the addition of sodium chloride as a result of the formation of the aluminum also constitutes the present invention.
本発明に使用される脂質と しては、 天然勖植鉱物由来の単純脂質 、 誘導脂質及び複合脂燹又はこれらの混合物を挙げることができる 。 例えば、 卵黄、 大豆、 綿花等由来の单純脂質、 锈導脂質、 若しく は複合脂質、 又は、 純合成的に製造された単純脂質、 锈導脂質、 若 しく は複合脂質のいずれでもよい。  Examples of the lipid used in the present invention include simple lipids derived from natural plant minerals, derived lipids, complex lipids, and mixtures thereof. For example, any of pure lipid, conductive lipid, or complex lipid derived from egg yolk, soybean, cotton, or the like, or any of pure synthetically produced simple lipid, conductive lipid, or complex lipid may be used.
単純脂質としては、 例えば、 精製大豆油、 綿実油、 菜種油、 胡麻 油等の通常使用することができるものを挙げることができる。  Examples of the simple lipid include those which can be usually used such as refined soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil and the like.
リ ン脂質としては、 ホスフ ァチジルコ リ ン、 ホスフ ァチジルエタ ノ ール了 ミ ン、 ホスフ ァチジルセ リ ン、 ホスフ ァチジルイ ノ シ ト ー ル等を挙げることができる。 これらの水素添加物も用いることがで きる。 なかでも好ま しい代表例と して、 卵黄精製レシチンを挙げる ことができる。  Examples of phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, and the like. These hydrogenated products can also be used. A particularly preferred representative example is egg yolk purified lecithin.
本発明を適応することができる薬物としては、 医薬上許容される ものであればよく、 特に限定されることはない。 永に不溶又は難溶 の薬物であっても使用することができる。 本発明においては、 薬物 は容易に乳剤を形成することとなる。  The drug to which the present invention can be applied is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Even insoluble or poorly soluble drugs can be used. In the present invention, the drug easily forms an emulsion.
本発明乳剤を適応することができる薬物としては、 例えば、 抗炎 症剤、 鎮痛剤、 抗アレルギー剤、 抗生物質、 化学療法剤、 抗癌剤、 抗ウィ ルス剤、 抗動脈硬化剤、 抗脂血症剤、 抗 *瘙剤、 免疫調節剤 、 ヮクチン類、 ラ ジカル除去剤、 気管支拡張剤、 催眠剤、 ト ラ ンキ ライザ一、 局所麻酔剤、 脂溶性ビタ ミ ン類、 診新薬等を挙げること ができる。 これらの例として、 例えば、 アンシタビン、 フルォロウ ラ シル、 マイ トマイ シン（：、 マイ トマイ シン Cフ 了ルネシル酸了 ミ ド、 マイ トマイ シン Cフ アルネシル酌酸アミ ド、 ノ ニルォキシカル ボニルマイ トマイ シン（：、 コ レステ リ ルォキシグリ シルマイ トマイ シン C等のマィ トマイ シン C誘導体類、 力ルモフール、 フ ト ラフ一 ルパルミ チン酸エステル、 5 —フルォ ゥ ラ シルミ リ スチン酸エス テル、 了ド リ 了マイ シン、 ダウノマイ シン、 塩酸アク ラルビシン、 マク ラ jレビシン、 ビンブラスチン、 ピンク リ スチン、 シタ ラビン B旨 肪酸エステル等のシタ ラビン誘導体類、 ミ ト タ ン、 エス ト ラムスチ ンなどの抗癌剤'や、 ジクロロフラバン等の抗ウィ ルス剤、 ステロィ ド剤、 例えばデキサメ タゾンパルミチン酸エステル、 ノヽ ィ ド コー チゾンパルミチン酸エステル、 ブレ ドニゾロ ンパルミチン酸エステ ル、 デキサメ タゾンステア リ ン酸エステル、 メチルプレ ドニゾロ ン 、 ノ、 ·ラメ.タゾン、 フルオシノ ロ ン了セ トニ ド、 ぺクタ メ タゾンプロ ビオン酸エステル、 ハイ ド Ώコーチゾン脂肪酸エステル、 了ルドス ン、 ス ピ Dノ ラク ト ンなど、 及び非ス亍ロィ ド剤、 例えばィ ブ プロフ ェ ン、 フルフ エナム酸、 ケ トプロフ ヱ ン、 フエナセチン、 了 ンチビリ ン、 了ミ ノ ピリ ン、 フヱニルブタゾンイ ン ドール酢酸エス テル、 ビフ ： t二 リ ルプロ ピオン酸誘導体、 イ ン ドメ タ シン、 イ ン ド メ タ シンエ トキシカルボニルメチルエステル、 ィ ン ドメ タ シンステ 了 リ ルエステル、 金チォ リ ンゴ酸セチルエステル、 ジク ロフ ェナク 、 了セチルサリチル酸及びその誘導体などを挙げることができる。 ト ラニラス ト、 ケ トチフ ェ ン、 了ゼラスチン等の抗アレルギー剤も 用いることができる。 抗生物質及び化学療法剤と しては、 例えば、 テ ト ラサイ ク リ ン塩基、 エ リ スロマイ シン、 ミデカマイ シン、 ァ厶 ホ τ リ シン B類、 ミ ノサイ ク リ ン、 ミ コナゾ一ルなどを挙げること ができる。 ブロスタグラ ンデイ ン剤の例と して、 P G E ! 、 P G A ！ 、 P G A 1 了ルキルエステル、 P G E i 了ルキルエステル、 P G E j 誘導体、 P G I 2 誘導体、 P G D誘導体などを用いることがで きる。 ジフ X ンヒ ドラ ミ ン、 オルフヱナヂリ ン、 ク ロルフヱノ キサ ミ ン、 ク ロルフ ： L二ラ ミ ン、 プロメ タ ジン、 メ ク リ ジン、 シプロへ ブタ ジン、 口キサチジン了セテー トなどの抗ヒスタ ミ ン剤も挙げる ことができる。 また、 リ ドカイ ン、 ペンゾカイ ン、 ダン ト ロ レ ン、 コカイ ン、 テ ト ラカイ ン、 ビぺロカ イ ン、 メ ビラ力イ ン等及びこれ らの誘導体等の局所麻酔剤も挙げることができる。 肝障害改善剤、 例えば、 マロチラー ト、 グ リ チルレチン酸、 ァセチルダリ チルレチ ン酸ェチルエステル、 グリ チルレチン酸メチルエステルなどや抗浪 疡剤、 例えば、 フ ァルネソ ール、 ゲラニォ—ル、 ゲフ ァルネ一ト、 テプレノ ン、 ブラ ウノ ト ール、 ソ フ ァルコ ン等を挙げることができ る。 中枢神経作用薬、 例えば、 フ ヱノバルビタ ール、 メ タ ク ァ ロ ン 、 へ イ ン、 ジァゼパム、 メ ダゼハ ·ム、 フラゼハ*ム、 ク ロチアゼパ 厶、 ェチゾラム、 メ ク リ ジン、 ブク リ ジン、 アジフ ェニン、 メ タ ン フエタ ミ ン、 イ ミ ブラ ミ ン、 ク ロルイ ミ ブラ ミ ン、 了 ミ ト リ プチ リ ン、 ミ アンセ リ ン、 ト リ メ タ ジオン、 フェ ンスキシ ミ ド、 テ ト ラべ ンザミ ド、 ペンズヰナ ミ ド、 カ ンフル、 ジモルホラ ミ ン、 ス ト リ キ 二一ネ、 ク ロリレプロマジン、 'プロメ タ ジン、 ブロ ク Ώルぺラ ジン、 メキタ ジン、 ト リ フルプロマジン、 レボメ プロマジン、 ジフ JLニ ド ール等及びこれらの誘導体を挙げることができる。 気管支拡張剤と して、 べス ト フィ リ ンやその他のテオフィ リ ン誘導体、 メ チルエフ ヱ ド リ ン等を挙げることができる。 抗コ リ ン剤、 例えば、 ベンズ ト ロ ビン、 フィ ゾスチグミ ン、 ア ト 口 ビン、 スコポラ ミ ン等、 副交感 神 β遮断剤、 例えば、 ォキシフヱンシク リ ミ ン、 ビレンゼビン、 ェ ト ミ ド リ ン等、 カルシウムブロ ッカー、 例えば、 ジルチアゼ厶、 二 フエジビン、 ペラパミ ル等、 なーブ口 ッカー、 例えば、 ジペンザミ ン、 フヱノキシベンザミ ン等、 鎮咳剤、 例えば、 ノ ス力 ビン、 デキ ス ト ロメ トルファ ン、 ペン トキシベリ ン、 ペンブ αペ リ ンなど、 前 立腺肥大治療剤、 例えば、 ガス ト ロ ン、 ォキセンデ ン等、 綠内障 治疾薬、 例えば、 ビ πカルビン等、 平滑筋作用薬、 例えば、 スパル ティ ン、 パバぺリ ン等、 抗脂血症治療薬、 例えば、 ク ロ フイ ブレー ト、 シムフイブレー ト、 ブロブコール等なども挙げることができる 。 その他、 例えば、 了 ミ ノ酸、 ビタ ミ ン類、 塩酸ジラゼッブ、 ュビ テカ レノ ン、 フラボキセー ト、 サイ ク ロスポ リ ン Α、 イ ンフルェン ザ等のワクチン、 ジベンズチオン、 ジフエ二ルビラ リ ン、 フエノ バ リ ニューム、 メ タ ジオン、 ト フ イ ソバム、 リモネンなども挙 るこ とができる。 脂溶性ビタ ミ ン類と して、 ビタ ミ ン Α及びその誘導钵 、 ビタ ミ ン E及びその誘導体、 ビタ ミ ン K類及びその誘導体、 ビタ ミ ン D類及びその誘導体等を挙げることができる。 Drugs to which the emulsion of the present invention can be applied include, for example, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-allergic drugs, antibiotics, chemotherapeutic drugs, anti-cancer drugs, Anti-viral agent, Anti-atherosclerotic agent, Anti-lipemic agent, Anti- * 瘙 agent, Immunomodulator, Pectin, Radical remover, Bronchodilator, Hypnotic, Tranquilizer, Local anesthetic, Fat-soluble vitamins, new medicines and the like can be mentioned. Examples of these include, for example, ancitabine, fluorouracil, mitomycin (:, mitomycin C, furnesylate, mitomycin C, funnesyl acid amide, nonyloxycarbonylmytomycin (:, Mystomycin C derivatives such as cholesteryl oxyglysilmytomysin C, etc., limofur, phtofuryl palmitate, 5—fluorosilyl myristate, ryolimycin, daunomycin. , Anti-cancer drugs such as cytarabine derivatives such as aclarubicin hydrochloride, macra j revisin, vinblastine, pinklistin, cytarabine B-fatty acid ester, mittan, estramustine, and dichloroflavan Viruses, steroids, e.g. dexamethas Palmitic acid ester, nodocortisone palmitic acid ester, blednisolone palmitic acid ester, dexamethasone stearic acid ester, methylprednisolone, no, lame.tazone, fluocinolone Methazone Probionate, Hide Cortisone Fatty Acid Ester, Ridoson, Spi-D-Nolactone, and Non-Speroids, such as Ibuprofen, Flufenamic Acid, Ketoprofen, Phenacetin, Rintivirin, Rinominopirin, Phenylbutazone indole acetic acid ester, Bif: t-Tyrylpropionic acid derivative, Indomethacin, Indomethacin Ethoxycarbonyl methyl ester , India Metal Sintering Lilyester, Kim Cholingo Cetyl esters, dichloroethylene Roff Enaku, and the like Ryo cetyl salicylic acid and its derivatives. Antiallergic agents such as tranilast, ketotifen, and zelastine can also be used. Examples of antibiotics and chemotherapeutic agents include tetracycline base, erythromycin, midecamysin, ammho τ-lysine Bs, minocycline, miconazole and the like. Can be mentioned. PGE! And PGA! Are examples of brostaglandin agents. PGA 1 alkyl ester, PGE i alkyl ester, PGE j derivative, PGI 2 derivative, PGD derivative and the like can be used. Difamine X-hydramine, olphinadrine, chlorphenoxamin, chlorulf: L-histamine, anti-histamine such as L-lamin, promethazine, meclizine, cipro-buta-zine, and mouth-xazidine. Agents can also be mentioned. In addition, local anesthetics such as lidocaine, penzocaine, dantrolene, ***e, tetraccaine, virokine, mebira-kin, and derivatives thereof can also be mentioned. . Hepatopathy ameliorating agents, such as mallotilate, glycyrrhetinic acid, acetyltillyl retinoic acid ethyl ester, glycyrrhetinic acid methyl ester, and anti-inflammatory agents, such as farnesol, geraniol, gefarnet, tepreno , Brown towels, and softcon. Central nervous system drugs, such as penobarbital, methaqualone, haine, diazepam, medazeham, frazeham *, clotiazepam, etizolam, mecridin, buclidin, ajifu Methine, methamphetamine, imimiramin, chlorimiramin, imitriptyline, mianserin, trimetadione, phensuximid, tetrabe Enzamide, penzunamide, camphor, dimorpholine, striki, chlorepromazine, 'promethazine, brochlorazine, mequitazine, triflupromazine, levomepromazine, ziff JL Nido And their derivatives. Examples of bronchodilators include vestophilin and other theophylline derivatives, methyl efdrine and the like. Anti-cholinergic agents, such as benztrobin, physostigmine, at-mouth bottle, scopolamine, etc., parasympathetic β-blockers, such as oxyphencycline, virenzebine, etmidrin, etc. Calcium blockers, for example, diltiazem, diphezibine, perapamil, etc., opener, for example, dipenzamine, phenoxybenzamine, etc., antitussives, for example, nosibi bin, dextromethorphan , Pentoxibelin, pembu α-perin, etc., therapeutic agents for prostate hypertrophy, eg, gastron, oxenden, etc. , Spartin, pavulin, etc., antihyperlipidemic drugs such as crofibrate, simfibrate, blobcol, etc. It can be also mentioned. In addition, for example, vaccines such as polyamino acids, vitamins, dilazeb hydrochloride, ubitecarenone, flavoxate, cyclosporin II, influenza, dibenzthion, diphenirabiline, phenova Renewal, metadion, tofisobam, limonene, etc. can also be mentioned. Fat-soluble vitamins include vitamin ミ and its derivatives ビ, vitamin E and its derivatives, vitamin K and its derivatives, vitamin D and their derivatives, and the like. .
また、 グアイ ァズレンや精油性生薬、 例えば、 キヨ ウニン油、 ゥ ィ キヨ ウ油、 タイ ム油、 テレビン油、 ユーカ リ油、 パーム油、 ケシ 油、 ツバキ油など等も挙げることができる。  In addition, guaiazulene and essential oily crude drugs, such as, for example, oil of quinnin, oil of primrose, time oil, turpentine oil, eucalyptus oil, palm oil, poppy oil, camellia oil and the like can be mentioned.
診新薬としては、 例えば、 放射性同位元素で標識された化合物、 放射性医薬品ゃョゥ素系 X線造影剤であるョ一ド化ケシ油脂肪酸ェ ステルなどを挙げることができる。 New drugs include, for example, compounds labeled with radioisotopes, and radiopharmaceuticals, iodized poppy oil fatty acids, which are X-ray contrast agents. Steal and the like can be mentioned.
本発明を適応することができる薬物としては、 上述.のごと く、 特 に限定を受けないが、 乳剤の粒子径に由来する乳剤の性質の特徵か ら判断するとき、 炎症、 瞜瘙、 血管、 又は免疫系に関与する薬物が 一般に望ましい。  The drug to which the present invention can be applied is not particularly limited, as described above. However, when judging from the characteristics of the emulsion properties derived from the particle size of the emulsion, inflammation, blood, vascular Or drugs that are involved in the immune system are generally desirable.
本発明脂肪乳剤中の薬物濃度は、 薬物の生物学的活性に従って、 適宜增滅することができる。 また、 本発明を用いた製剤中の乳剤構 成成分及び薬物の濃度は所望に応じ適宜增缄することができる。 ある  The drug concentration in the fat emulsion of the present invention can be appropriately reduced according to the biological activity of the drug. In addition, the concentrations of the emulsion constituents and the drug in the preparation using the present invention can be appropriately determined as desired. is there
本発明脂肪乳剤の形状や粒子怪は、 電子顕微鏡、 光散乱方式の粒 子径分析装 s、 メ ンブレンフィ ルターによる據通等により容易に確 認することができる。  The shape and particle size of the fat emulsion of the present invention can be easily confirmed by communication with an electron microscope, a light scattering type particle size analyzer, a membrane filter, or the like.
本発明脂肪乳剤の任意の成分として、 一般注射剤に用いられる添 加剤及び補助物質などを挙げることができる。 例えば、 酸化防止剤 、 防腐剤、 安定化剤、 等張化剤、 緩衝剤等を挙げることができる。 これらの添加剤、 捕助物質等の要求量及び最適量は、 その目的に応 じて変化させることができる。  Optional components of the fat emulsion of the present invention include additives and auxiliary substances used in general injections. For example, antioxidants, preservatives, stabilizers, tonicity agents, buffers and the like can be mentioned. The required and optimal amounts of these additives, trapping substances, etc. can be varied according to the purpose.
本発明脂肪乳剤は、 必要に応じて滅菌 （例えば攄過滅菌や高圧蒸 気滅菌） し、 窒素ガスと'ともにアンブル中に封入することができる 。 又、 必要に応じて凍結乾燥することができる。 凍結乾 ϋさせたも のは、 適当な溶液の添加によって復元することができる。  The fat emulsion of the present invention can be sterilized (eg, sterilized by filtration or high-pressure steam) as necessary, and enclosed in an amble together with nitrogen gas. It can be freeze-dried if necessary. The lyophilized material can be reconstituted by adding an appropriate solution.
本発明乳剤は、 そのままでも提供できるが、 必要に応じて一般的 な脱埴操作により乳化助剤として添加した塩化ナ ト リ ゥムを除去す ることも容易である。  The emulsion of the present invention can be provided as it is, but if necessary, it is easy to remove sodium chloride added as an emulsifying aid by a general de-wetting operation.
本発明脂肪乳剤は、 静脈内に投与するのが一般的であるが、 必要 に応じて従来品同様、 動脈内、 筋肉内、 ¾腔内及び皮下等に注射剤 として投与することもできる。 また、 本発明乳剤は、 点眼剤、 点 * 剤、 吸入剤、 経口投与剤、 膀胱注入剤、 外用剤又は坐剤等としても 製剤化し使用することができる。 この場合においても、 医薬上許容 される基剤、 賦形剤等の添加剤を任意の成分として挙げることがで きる 0 The fat emulsion of the present invention is generally administered intravenously, As in the case of conventional products, it can also be administered as an injection intraarterially, intramuscularly, intracavitary, subcutaneously, or the like. The emulsion of the present invention can also be formulated and used as eye drops, drops *, inhalants, orally administered drugs, bladder injections, external preparations or suppositories. In this case also, additives such as pharmaceutically acceptable bases and excipients can be cited as optional components.
発明を実施するための ¾良の形想  The best way to carry out the invention
£1下に本発明の試験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳しく説 明する。 試験例 1  The present invention will be described in more detail with reference to Test Examples and Examples of the present invention under £ 1. Test example 1
デキサメタゾンパルミテート 30mg、 精製大豆油 0. 6 g及び精製卵 黄レシチン 0. 5 gをク ロ 口ホルム Zメ タ ノ ール（1/1, v/v) 混液 100 m£中で混合溶解した後、 ロ ータ リ一エバポレーターで減圧下溶媒を 完全に除去した。 これに、 グルコースを 5 %及び塩化ナ ト リ ウムを 0. 05%含有する永溶液 8 を加え、 ホモジナイザーで撹拌し粗乳化 液とする。 そして、 グルコースを 5 %及び塩化ナ ト リ ゥ厶を 0. 03% 含有する水溶液を加えて 10m に定容したものを検体試料とした。 ま た、 同様に、'塩化ナ ト リ ゥムを全く含まない 5 %ダルコース水溶液 を粗分散後定容したものを対照試料とした。 これらをそれぞれ氷冷 下、 超音波ホモジナイザ一 （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) を用いて 同じ条件で乳化し、 柽時的な粒子径を測定した。 その結果を表 1 に 示す。  30 mg of dexamethasone palmitate, 0.6 g of refined soybean oil and 0.5 g of refined egg yolk lecithin were mixed and dissolved in 100 ml of a mixed solution of black mouth form Z methanol (1/1, v / v). Thereafter, the solvent was completely removed under reduced pressure using a rotary evaporator. To this, add Permanent Solution 8 containing 5% glucose and 0.05% sodium chloride, and stir with a homogenizer to obtain a coarse emulsion. Then, an aqueous solution containing 5% of glucose and 0.03% of sodium chloride was added, and the volume was adjusted to 10 m to obtain a sample. Similarly, a control sample was prepared by roughly dispersing a 5% aqueous solution of dalcose containing no sodium chloride and then dispersing the solution. Each of them was emulsified under the same conditions using an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) under ice cooling, and the temporary particle size was measured. The results are shown in Table 1.
検抹試料は 40〜 60分ですでに粒子径の綰小がブラ トー 達したが 対照試料では 60分でもこの現象は起こらなかった。 また検体試料で は 30分で既に 43nmの粒子径となつたが、 対照試料ではその 2倍の 60 分の時間柽過後に初めて 43nroの値を示した。 表 1 塩化ナ ト リ ウム無添加試料との比較 In the test sample, the particle size already reached a plateau in 40 to 60 minutes, but this phenomenon did not occur in the control sample even in 60 minutes. In the sample Already had a particle size of 43 nm in 30 minutes, but the control sample showed a value of 43 nro only after a lapse of 60 minutes, twice as long. Table 1 Comparison with the sample without sodium chloride
Figure imgf000013_0001
試験例 2
Figure imgf000013_0001
Test example 2
アムホテ リ シン B 3 mg、 精製大豆油 0.5 g及び精製卵黄レシチン 0.4g ^ ジ ミ リ ス トィ ルホスフ ァチジルグリ セロール 0.1 gをク ロ 口ホルム/メ タノ ール（1/1, v/v) 混液 100m£中で混合溶解した後、 ロータ リ ーヱバポレータ一で減圧下溶媒を完全に除去する。 これに Amphotericin B (3 mg), purified soybean oil (0.5 g) and purified egg yolk lecithin (0.4 g) ^ dimyristylphosphatidylglycerol (0.1 g) mixed with a mouth-form / methanol (1/1, v / v) mixture 100 m After mixing and dissolving in £, the solvent is completely removed under reduced pressure using a rotary evaporator. to this
、 0.1%塩化ナ ト リ ゥム水溶液 8 m を加え、 ホモジナイザーで撹拌 し粗乳化液としたものを検体試料と した。 また同様に 0.9%塩化ナ ト リ ゥム水溶液 （生理食塩液） を用いて粗分散液と したものを対照 試料と した。 これらをそれぞれ氷冷下、 マイ ク ロフルイ ダィザー （ ェ了圧 5 kgZcrf) を用いて同じ条件で乳化し、 経時的な粒子径を測 定した。 その結果を表 2 に示す。 Then, 8 m of a 0.1% aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was stirred with a homogenizer to obtain a coarse emulsion, which was used as a sample. Similarly, a 0.9% sodium chloride aqueous solution (physiological saline) was used as a crude dispersion to serve as a control sample. Each of them was emulsified under the same conditions using a microfluidizer (end pressure: 5 kgZcrf) under ice-cooling, and the particle size over time was measured. The results are shown in Table 2.
検体試料は 40〜 60分ですでに粒子径の縮小がブラ トーに達したが 対照試料では 60分でもこの現象は起こらなかった。 また検体試料で は 20分で既に 62nraの粒子径となったが、 対照試料ではその 3倍の 60 分の時間経過後においても 69 nroの植しか示さなかった 表 2 0. 9 塩化ナ ト リ ゥムを屈いた試料との比較 The size reduction of the sample reached a plateau in 40 to 60 minutes, but this phenomenon did not occur in the control sample even in 60 minutes. In addition, the particle size of the sample sample already reached 62nra in 20 minutes, whereas the control sample had a particle size of 60 Table 20.9 Comparison with the sample that yielded sodium chloride
Figure imgf000014_0001
実施例 1
Figure imgf000014_0001
Example 1
デキサメタゾンバルミテー ト 3 g、 精製大豆油 50 g及び精製卵黄 レシチン 20 gを約 60 で加温混合し、 これに、 マルト ースを 10%及 び乳化助剤として塩化ナ ト リ ウムを 0. 1%舍有する氷溶液 500ιη を 加え、 ホモミキサーで攬拌し粗乳化液とする。 粗乳化液をマン ト ン —ガウ リ ン型ホモジナイザーにより高圧 ¾化し、 乳剤粒子の粒子痊 が 10〜 lOOmiiの ¾剤を得た。 このものを常法に従い凍結乾燥した。 実施例 2  3 g of dexamethasone balmitate, 50 g of refined soybean oil and 20 g of refined egg yolk lecithin are heated and mixed at about 60, and then maltose is added to 10% and sodium chloride is added as emulsifying aid to 0. Add 500% of 1% ice solution and mix with a homomixer to obtain a coarse emulsion. The crude emulsion was cured under high pressure with a Manton-Gaurin homogenizer to obtain an emulsion having emulsion particles having a particle size of 10-100 LOOmii. This was freeze-dried according to a conventional method. Example 2
二フユ ジビン 30mg、 精製大豆油 0. 6 g及び精製卵黄レシチン 0. 5 gをク α 口ホルム Zメ タノ ール（l/l, v/v) 混液 lOOmg中で混合溶解 した後、 ロータ リ ーヱバポレータ一で滅圧下溶媒を完全に除去する 0 これに、 グルコースを 5 %及び塩化ナ ト リ ゥムを 0. 05%舍有する 水溶液 8 m を加え、 ホモジナイザーで攪拌し粗乳化液とする。 そし て、 ダルコースを 5 %及び塩化ナ ト リ ゥムを 0. 05%含有する永溶液 〗 After mixing and dissolving 30 mg of difugibin, 0.6 g of refined soybean oil and 0.5 g of refined egg yolk lecithin in lOOmg of α-form form Z methanol (l / l, v / v) mixture, rotary -Completely remove the solvent under reduced pressure with a vaporizer. 0 Add 8 m of an aqueous solution containing 5% glucose and 0.05% sodium chloride, and stir with a homogenizer to obtain a coarse emulsion. And a permanent solution containing 5% dalcose and 0.05% sodium chloride. 〗
13  13
を加えて 10m£に定容した後、 氷冷下、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 30分間乳化し、 乳剤粒子の粒子痊が 10〜 l O O nraの乳剤を得た。 このものを常法に従い凍結乾燥した。  After adding to a volume of 10 mL, the mixture was emulsified with an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) for 30 minutes under ice-cooling to obtain an emulsion having 10 to 10 nm of emulsion particles. This was freeze-dried according to a conventional method.
実施例 3  Example 3
丁厶ホテ リ シン B 30mg、 精製大豆油 5 g及び精製卵黄レシチン 5 gを乳鉢で據合均質化し、 これにマルトースを 10 g加え更に繍合す る。 これに注射用永 80m を加えてポ リ ト o ンホモジナイザーで ¾拌 し、 粗乳化液とする。 このものに塩化ナ ト リ ウ ム 10mgを乳化助剤と して加え、 溶解したのち注射用水を加えて 100m£に定容し、 永冷下 、 マイ クロフルイ ダィザ一で乳化し、 乳剤粒子の粒子径が 10〜 100 nmの乳剤を得た。 このものを常法に従い凍結乾燥した。 乾燥ケーキ の状態はきわめて良好で一切の欠け、 割れ、 収綰等の不良は認めら れなかった。 そして、 注射用水を添加して再溶解したところ、 溶解 はきわめて速やかに終了し、 溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化 は認められす完全に復元した。  30 mg of chomhotericin B, 5 g of refined soybean oil and 5 g of refined egg yolk lecithin are homogenized in a mortar, and 10 g of maltose is added to the mixture. To this, add 80m of injection solution, and stir with a polon homogenizer to obtain a coarse emulsion. To this, 10 mg of sodium chloride was added as an emulsifying aid, and after dissolution, water for injection was added, and the volume was adjusted to 100 mL.The emulsion was emulsified with a microfluidizer under permanent cooling. An emulsion with a diameter of 10 to 100 nm was obtained. This was freeze-dried according to a conventional method. The condition of the dried cake was very good, and no defects such as chipping, cracking, and convergence were observed. When water for injection was added and redissolved, the dissolution was completed very quickly, and the emulsion particles were completely restored with no change in the particle size of the emulsion particles after the dissolution.
実施例 4 Example 4
ミ コナゾ―ル 2 g、 精製大豆油 20 g及び精製卵黄レシチン 30 gを 約 60でで加温混合し、 これにスークロースを 20%及び塩化ナ ト リ ゥ ムを 0. 07 %舍有する水溶液を加えて 100m£に定容した後、 ホモミキ サ一で撹拌し粗乳化液とする。 そして、 粗乳化液をマイ ク nフルィ. ダイザ一により髙圧乳化し、 乳剤粒子の粒子径が 10〜 l O O rmの乳剤 を得た。 このものを常法に従い凍結乾逞した。  2 g of miconazole, 20 g of refined soybean oil and 30 g of refined egg yolk lecithin are heated and mixed at about 60, and an aqueous solution containing 20% sucrose and 0.07% sodium chloride is added thereto. In addition, the volume is adjusted to 100 ml, and then stirred with a homomixer to obtain a coarse emulsion. Then, the coarse emulsion was emulsified under reduced pressure with a Micro n-Dizer to obtain an emulsion having an emulsion particle size of 10 to 10 O O rm. This was freeze-dried according to a conventional method.
実施例 5 Example 5
シク ロスポ リ ン A 1 mg、 コ レステ リ ルォレー ト 0. 5 g及び精製卵 黄レシチン 0, 5 gをクロ口ホルム Zメタノ ール（1/1, v/v) 混液 100 中で混合溶解した後、 一タ リ —エバポレータ一で滅圧下溶媒を 完全に除去する。 これに、 ト レハロースを 5 %及び塩化ナ ト リ ウム を 0. 03 %舍有する永溶液 8 m£を加え、 ホモジナイザ一で撹拌し粗乳 化液とする。 そして、 ト レハロースを 5 %及び塩化ナ ト リ ウムを 0. 03%含有する永溶液を加えて 10m£に定容した後、 超音波ホモジナイ ザ一 （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 60分 W乳化し、 乳剤粒子の粒 子径が 10〜 lOOnmの乳剤を得た。 このものを常法に従い凍結乾燥し た。 1 mg of cyclosporin A, 0.5 g of cholesterol luterate and 0.5 g of purified egg yolk lecithin mixed with black-mouthed form Z methanol (1/1, v / v) 100 After mixing and dissolving in the solvent, completely remove the solvent under reduced pressure with a single evaporator. To this, add 8 ml of a permanent solution containing 5% trehalose and 0.03% sodium chloride, and stir with a homogenizer to obtain a crude emulsified solution. Then, a permanent solution containing 5% of trehalose and 0.03% of sodium chloride was added, and the volume was adjusted to 10 ml. Then, the mixture was treated with an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) for 60 minutes. The emulsion was emulsified to obtain an emulsion having a particle diameter of 10 to 100 nm. This was freeze-dried according to a conventional method.
実施例 6 Example 6
アムホテ リ シン B 3 nig、 精製大豆油 0. 5 g及び精製卵黄レシチン 0. 4 g、 ジ ミ リ ス トィ ルホスファチジルグリ セロール 0. 1 gをク ロ 口ホルム Zメ タノ ール（1/1, y/v) 混液 100m£中で混合溶解した後、 ロータ リ ーエバポレータ一で滹圧下溶媒を完全に除去する。 これに 、 0. 1 %塩化ナ ト リ ゥム氷溶液 8 m£を加え、 ホモジナイザーで撹拌 し粗乳化液とする。 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 60分間乳化し、 乳剤粒子の粒子 Sが 10〜 lOOnraの乳剤を得 た。 このものにマルトース 1 gを加え溶解した後、 水を加えて 10πι£ に定容した。 このものを常法に従い凍結乾燥した。 乾燥ケーキの妆 態はきわめて良好であり一切の欠け、 割れ、 収縮等は認められなか つた。 そして、 注射用水を添加して再溶解したところ、 溶解はきわ めて速やかに終了し、 溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認め られず完全に復元した。 Amphotericin B 3 nig, 0.5 g of refined soybean oil, 0.4 g of refined egg yolk lecithin, and 0.1 g of dimyristyl phosphatidylglycerol were added to form mouth Z methanol (1/1). , y / v ) After mixing and dissolving in a mixed solution of 100 ml, the solvent is completely removed under reduced pressure using a rotary evaporator. To this is added 8 mL of a 0.1% sodium chloride ice solution, and the mixture is stirred with a homogenizer to obtain a coarse emulsion. The emulsion was emulsified with an ultrasonic homogenizer (Branson model 185) for 60 minutes to obtain an emulsion having an emulsion particle size S of 10 to 10 OOnra. After 1 g of maltose was added to this and dissolved, water was added to adjust the volume to 10πι £. This was freeze-dried according to a conventional method. The condition of the dried cake was extremely good, and no chipping, cracking, shrinkage, etc. were observed. When water for injection was added and redissolved, the dissolution was completed very quickly, and the emulsion particles after the dissolution were completely restored without any change in the particle diameter.

Claims

551 15 請 求 の 範 囲 551 15 Scope of request
( 1 ) 全体の G.5〜30% (w/v) の単純脂質、 单純脂賛の 0.15〜 2倍 （ 重量比） のリ ン脂質、 及び、 適当量の氷、 の 3成分を必須の構成成 分として舍有することを特徴とする平均粒子径が 10nm〜 lOOriniであ る脂肪乳剤を製造するにあたって、 全体の 0.01%〜 0.2% (w/v) の 塩化ナ ト リ ゥムを乳化助剤として使用することを特徴とする脂肪乳 剤の製造法。  (1) G.5 to 30% (w / v) of simple lipids in total, 0.15 to 2 times (weight ratio) of phospholipids than pure fat, and an appropriate amount of ice are required. In producing a fat emulsion with an average particle size of 10 nm to 100 rini, which is characterized by having a constituent component of 0.1% to 0.2% (w / v) of sodium chloride, emulsified sodium chloride A method for producing a fat emulsion, which is used as an auxiliary.
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