JPH02203A - Drug carrier - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide a drug carrier consisting of ultrafine particles of lipid, inert to the pharmacological action of drug, enabling selective transfer of the drug to the effective focus tissue, capable of maintaining the drug concentration in blood and effective in reducing the necessary dose of the drug. CONSTITUTION:The drug carrier has a form of ultrafine particles of fat emulsion having an average particle diameter of <200nm and containing a drug. Especially, the drug carrier is a fat emulsion composed of a nucleus substance and a surface layer wherein said nucleus-constituting substance is a simple lipid (preferably neutral lipid, sterol ester or their mixture), induced lipid, the drug itself or their mixture (content: 30-85%) and the substance constituting the surface layer is a conjugated lipid (preferably phospholipid, glycolipid or their mixture), induced lipid, the drug itself or their mixture (content: 15-70%).

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention] 【産業上の利用分野】[Industrial application field]

本発明は１．その中に含有する薬物の血液中又は通用部
位から病変組織への移行性を改善するために改良された
薬物担体に関する。The present invention consists of 1. The present invention relates to a drug carrier that has been improved in order to improve the migration of the drug contained therein into the blood or from a common site to a diseased tissue.

【従来の技術】[Conventional technology]

含有する薬物の血液中又は適用部位から病変組織への移
行性を改善するための薬物担体に関する研究は、これま
で種々行われてきていた。例えば、リン脂質で調製した
リポソームに薬物を包含させて利用する方法がある（　
ｒＤｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎＢｉｏｌｏｇｙ　
ａｎｄ　ＭｅｄｉｃｉｎｅＪ　　（１９７９）　＋　　
Ｅｄ、　ｂＶ　Ｇ。 Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）　。 しかしながら、この方法では、■水層を脂質二重層で包
含するリポソームには保存時の安定性に問題が多いこと
、■血液中に投与した場合に、はとんどが肝臓及び肺臓
等のＩＢ細網内皮系ＲＥＳ）の発達した組織に取り込ま
れてその他の細胞や組織に分配されにくいこと、等の欠
点を有していた。 これは、リポソームがリン脂質二分子膜によって内外の
水層を隔てる構造を有しているため種々の力に対して安
定ではないためであると考えられ、凝集による粒子径の
増大も又、保存時の欠点として知られていた。 近年の研究によれば、従来より高カロリー輸液として栄
養補給のために臨床的に用いられている大豆油と卵黄レ
シチンからなる粒子径０．２μｍの脂肪乳剤に種々の薬
物を溶解して用いる技術があり、上記目的のために良好
な結果をえている（最新医学。４０．１８０６〜１８１
３　（１９８０）　’）。このものをよ、内部に水層を
持たずリポソームに比べて極めて安定に保存することが
できる特徴を有している。 しかしながら、このものは、上述した肝臓等の細彫岡内
皮系に速やかに取り込まれる性質を有している。このよ
うに代謝が速やかであることは、高カロリー輸液として
は望ましいものであっても、上記目的に通う薬物担体と
しては、他の組織への薬物の分配が低くなることなどの
問題点を有し、必ずしも望ましいものではなかった。 また公表特許公報（特表昭６３−５００４５６号公報）
において、９０％が１００±３０ｎｍの脂肪乳剤を薬物
の担体とする技術が知られている。このものもその特徴
として肝臓や肺臓等の細網内皮系への集積性を有するも
のであり、前述のごとく他の組織への薬物分配に問題点
を有していた。 上記の問題点を解決する手段として、単純脂質（ステロ
ール類を含む。本明細書において同じ）、複合脂質、及
びアポリボ蛋白からなる血清リボ蛋白を薬物担体として
応用する技術が知られていた（特開昭６０−１６３８２
４号公報）。しかしながら、このものは、リポ蛋白の生
理的で特異的な認識能により薬物を細胞へ導くものであ
るからレセプターを介して速やかに組織へ移行するため
に、血中からの消失が比較的速やかであり、そのために
レセプター活性の低い組織への移行は必ずしも充分では
なく、またアポリポ蛋白がその構成成分として不可欠な
ため製造コストが高くなるという工業技術上の欠点を有
していた。 更に粒子径２００ｎｍの脂肪乳剤を更に微細化する試み
（特開昭６２−０２９５１１号公報）が知られるが、こ
のものは用いる卵黄レシチンが少ないため生成する微細
粒子が時間とともに再凝集するため、安定性に問題を有
していた。また、生体内での安定性にも欠点を有し、他
の組織への移行性に関して望ましいものではなかった。Various studies have been conducted on drug carriers for improving the migration of drugs contained in the blood or from the application site to diseased tissue. For example, there is a method of incorporating drugs into liposomes prepared with phospholipids (
rDrug Carriers in Biology
and MedicineJ (1979) +
Ed, bVG. Gregoriadis, Academic Pre
ss). However, with this method, 1) liposomes containing an aqueous layer with a lipid bilayer have many problems with stability during storage, and 2) when administered into the blood, most of the It has drawbacks such as being taken up into tissues with developed reticuloendothelial system (RES) and difficult to be distributed to other cells and tissues. This is thought to be because liposomes have a structure in which the inner and outer water layers are separated by a phospholipid bilayer membrane, which makes them unstable against various forces. It was known as a flaw at the time. According to recent research, a technology that uses various drugs dissolved in a fat emulsion with a particle size of 0.2 μm made of soybean oil and egg yolk lecithin, which has been clinically used for nutritional supplementation as a high-calorie infusion, has been developed. has achieved good results for the above purpose (Latest Medicine. 40.1806-181
3 (1980)'). This material has the characteristic that it does not have an internal water layer and can be stored extremely stably compared to liposomes. However, this substance has the property of being quickly taken up by the endothelial system of the liver and the like mentioned above. Although rapid metabolism is desirable for high-calorie infusions, it poses problems as a drug carrier for the above-mentioned purposes, such as poor drug distribution to other tissues. However, this was not necessarily desirable. Also, published patent gazette (Special Publication No. 1983-500456)
A technique is known in which a 90% fat emulsion of 100±30 nm is used as a drug carrier. This drug is also characterized by its tendency to accumulate in the reticuloendothelial system of the liver, lungs, etc., and as mentioned above, it has had problems in drug distribution to other tissues. As a means to solve the above problems, a technique has been known that uses serum riboproteins consisting of simple lipids (including sterols; the same applies herein), complex lipids, and apoliboproteins as drug carriers (especially Kaisho 60-16382
Publication No. 4). However, since this drug guides the drug to cells through the physiological and specific recognition ability of lipoproteins, it is quickly transferred to tissues via receptors, so it disappears from the blood relatively quickly. Therefore, the transfer to tissues with low receptor activity is not always sufficient, and since apolipoprotein is essential as a constituent component, it has the disadvantage of high production costs in terms of industrial technology. Furthermore, an attempt to further refine a fat emulsion with a particle size of 200 nm is known (Japanese Patent Laid-Open No. 62-029511), but this method is not stable because the small amount of egg yolk lecithin used causes the fine particles to re-agglomerate over time. He had sexual problems. Furthermore, it has a drawback in terms of stability in vivo, and is not desirable in terms of migration to other tissues.

【発明が解決しようとする課題】[Problem to be solved by the invention]

通常、投与された薬物は、その薬物分子の持つ固有の性
質により生体内を移動分布する。そして作用部位に到達
し薬効を発現する。このとき薬効発現に必要な部位にの
み薬物が集中することが好ましいが、一般には身体全体
に薬物は分布し、不要な部位にも薬物が移動する。時に
これが副作用の原因となる。そこで、薬物の体内動態を
改善することの重要性及び必要性が生じる。 本発明者らは、上記の事情に鑑み、■薬物の薬理作用そ
のものに影響を与えることなく、■薬物の効率的な病巣
組織内への選択的移行を可能たらしめ、■しかも細網内
皮系による取り込みを低下させ、■薬物の血中濃度を持
続させ、■必要とされる薬物投与量を減じることができ
る、新しい薬物担体を検討し続けた結果、ようやく本発
明を完成させることに成功したものである。Usually, an administered drug moves and distributes within a living body due to the unique properties of the drug molecule. The drug then reaches the site of action and exerts its medicinal effect. At this time, it is preferable that the drug is concentrated only in the areas necessary for the expression of drug efficacy, but in general, the drug is distributed throughout the body, and the drug also moves to areas where it is not needed. This sometimes causes side effects. Therefore, the importance and necessity of improving the pharmacokinetics of drugs arises. In view of the above-mentioned circumstances, the present inventors have devised the following: 1) to enable efficient selective transfer of the drug into the focal tissue without affecting the pharmacological action of the drug itself; As a result of continued research into new drug carriers that can reduce the uptake of drugs, maintain the blood concentration of drugs, and reduce the required drug dosage, we have finally succeeded in completing the present invention. It is something.

【課題を解決するための手段】[Means to solve the problem]

本発明の要旨は、以下の諸点にある。 （１）薬物担体が、核となる脂溶性物質及びその表面を
覆う脂溶性物質の二つにより構成される脂肪乳剤であり
、リポソームのように内部に水層を持った形態でないこ
と。 （２）薬物担体中において、薬物が分散、溶解、混合ミ
セル形成、又は脂質と化学的に結合した状態で存在して
いること。 （３）粒子径が、５ｎｍ　　以上２（）Ｏｎａ＋　　未
満の範囲内にあること。 以下、これらについて詳述する。 本発明の薬物担体は、安定な脂肪乳剤としての形態を有
する。その粒子径は、５ｎｍ　　以上２００ｎｎ＋未満
の範囲内にあることが細網内皮系による取り込み回避の
ため望ましい、この超微細化により、０．２μ擺程度の
直径を有する脂肪乳剤に比べ血中濃度が高く維持できる
・。 また特に、１１００ｎ以下がより望ましい。これは、血
管透過性の冗進した部位から血管外に容易に漏出するか
らである。 血管には種々のボアシステム（ｐｏｒｅ　５ｙｓｔｅｎ
＋ｓ。 直径９ｎａ＋　　までの小さなボアシステムと直径２５
〜７０ｎｍの大きなボアシステムとが存在するといわれ
、新生血管を含め種々の病変部位では更に透過性が増す
ことが知られている。）と呼ばれる部位や、その他の細
胞間隙が存在し、炎症、腫瘍、アテローマをはじめとす
る種々の病変部位では、血管透過性が冗進していること
が知られ、このような部位では、血管より多（の本発明
薬物担体が選択的に漏出し、病変組織内に移行する。こ
れと同時に、この薬物担体に包含されている薬物も病巣
内に移行する。このことにより、薬物が容易にそして選
、択的に病変部に移行するから、病変部位での薬物濃度
が高まりその効果を増大させることができる。また、本
発明薬物担体を適応することで、脂質と同時に薬物が投
与されるため、薬、物の徐放性及び薬物のリンパ指向性
も改善される。本発明薬物担体は、質素細胞に対する被
寅食性をも有している。 本発明の特徴は、超微粒子化した脂質を薬物担体として
用いることにある。この超微粒子化により、上述の効果
だけでなく、細網内皮系組織による取り込みを抑制する
ことなど前記の問題を一挙に解決する。これにより、薬
物の血中濃度が持続する効果をも得られる。 本発明に係る薬物担体は、従来技術である大豆油と卵黄
レシチンからなる高カロリー輸液を応用したものに比べ
、核（例えば単純脂質）に対して表層（例えば複合脂質
）をその比率において多量に使用することにより超微粒
子化を実現したことが特徴的である。 本発明の薬物担体にお・ける超微粒子化のためには、表
層（例えば複合脂質）の含量比率が１５パ一セント以上
、７０パーセント以下であることが望ましい。これは、
超微粒子化により、薬物担体の核の表面積が増大するた
め、表層として核を覆い安定化するために複合脂質の量
を増加させることが必要となるからである。１５パ一セ
ント未満の複合脂質を用いた場合は、直径０．２μｍ以
上の粒子の混入が避けられず、７０パーセントを越える
複合脂質を用いた場合は、リポソーム粒子の混入が避け
られない、この成分構成により、安定な超微粒子化乳剤
が得られ、このものがきわめて優れた薬物担体として利
用できることが本発明により初めて明かとなった。 即ち、本発明薬物担体は、核となる物質と表層となる物
質からなる脂肪乳剤としての形態を有すると考えられ、
■脂肪乳剤の核を構成する物質が、単純脂質、誘導脂質
、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合物であ
り、薬物担体中のその含有比率が３０〜８５％であり、
■脂肪乳剤の表層を構成する物質が、複合脂質、誘導脂
質、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合物で
あり、薬物担体中のその含有比率が１５〜７０％であり
、上記■と■との性質を同時に有することで、平均粒子
径２００ｎ＋ｓ未満の薬物を含有する薬物担体が得られ
る。 本発明において、通用した薬物が容易に薬物担体から遊
離しないように、その含有形態は、薬物担体中に分散、
溶解、薬物担体構成成分との混合ミセル形成、または薬
物担体構成成分との化学的結合であることが要求される
。 本発明の薬物担体に使用される脂質としては、天然動植
鉱物由来の単純脂質、誘導脂質及び複合脂質又はこれら
の混合物があげられる。例えば、卵黄、大豆、綿花、菜
種、トウモロコシ、胡麻、落花生、紅花、生組織、豚組
織、平組織等由来の単純脂質、誘導脂質、若しくは複合
脂質、又は、純合成的に製造された単純脂質、誘導脂質
、若しくは複合脂質のいずれでもよい。 単純脂質としては、例えば、精製大豆油、綿実油、菜種
油、胡麻油、コーン油、落花生油、サフラワー油、トリ
オレイン、トリオレイン、トリパルミチン、トリステア
リン、トリミリスチン、ドリアラキドニン等の中性脂質
を挙げることができる。また、コレステリルオレート、
コレステリルオレ−ト、コレステリルミリステート、コ
レステリルパルミテート、コレステリルアラキデート等
のステロール誘導体をも挙げることができる。 これは、血管内皮等に存在する種々のリパーゼ類により
中性脂質は比較的容易に分解されるのに対し、コレステ
ロール誘導体はこれらの酵素による分解を受けにくいた
め、体内での安定性が更に増すからである。 誘導脂質としては、例えば、コレステロールおよびステ
アリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リ
ルン酸、エイコサペンクエン酸等の脂肪酸やその誘導体
、スクワレン等が挙げられる。これらは、乳化補助剤と
しての目的でも使用される。また、アゾン等の油状化合
物も挙げられる。 複合脂質としては、例えば、卵黄、大豆、生組織、豚組
織等由来のリン脂質または、純合成的に得られるリン脂
質及び糖脂質が挙げられる。リン脂質としてホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルイノシトール等が挙げ
られる。例えば、卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホス
ファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン、シミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロ
イルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジ
ルコリン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール
等が挙げられる。それらの水素添加物も用いることがで
きる。なかでも好ましい代表例として、卵黄ホスファチ
ジルコリンを挙げることができる。糖脂質としては、セ
レプロシド等が挙げられる。ステリルグルコシド類例え
ばβ−シトステリル−β−Ｄ−グルコシド等も挙げられ
る。また、薬物担体に表面荷電を賦与するためにステア
リルアミン、ジセチルホスフェート、ホスファチジン酸
等の荷電を有する脂質をも用いることができる。 本発明を適応することができる薬物としては、医薬上許
容されるものであればよく、特に限定されることはない
。水に不溶又は難溶の薬物であっても使用することがで
きる。本発明においては、薬物は容易に担体と複合体を
形成することとなる。 水溶性の薬物においては、担体の構成成分（例えば、脂
質等）に化学的に結合させて使用することにより、本発
明薬物担体を形成させることができる。 薬物が、生体内では不安定なため、これまで投与ができ
なかった薬物であっても、本発明薬物担体を使用するこ
とにより、容易に投与することができる。本発明薬物担
体により包含された薬物は、脂質の油滴中にあり、周囲
の環境から遮断された状態で存在するので、酵素的又は
非酵素的な分解を抑制することができる。 本発明薬物担体を適応することができる薬物としては、
上述のように、特に限定を受けない。 例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質
、化学療法剤、抗癌剤、抗ウィルス剤、抗動脈硬化剤、
抗脂血症剤、抗潰瘍剤、免疫調節剤、ワクチン類、ラジ
カル除去剤、気管支拡張剤、催眠剤、トランキライザー
、局所麻酔剤、診断薬等が挙げられる。これらの例とし
て、例えば、アンシタビン、フルオロウラシル、マイト
マイシンＣ１マイトマイシンＣフアルネシル酸アミド、
マイトマイシンＣファルネシル酢酸アミド、カルモフー
ル、フトラフールバルミチン酸エステル、５−フルオロ
ウラシルミリスチン酸エステル、アドリアマイシン、ダ
ウノマイシン、アクラルビシン、マフラルビシン、ビン
ブラスチン、ビンクリスチン、シタラビン脂肪酸エステ
ル、ミドクン、エストラムスチンなどの抗癌剤や、ジク
ロロフラバン等の抗ウィルス剤、ステロイド剤（例えば
デキサメタシンパルミチン酸エステル、ハイドロコーチ
シンパルミチン酸エステル、プレドニゾロンパルミチン
酸エステル、デキサメタシンステアリン酸エステル、メ
チルプレドニゾロン、バラメタシン、フルオシノロンア
セトニド、ベクタメタシンプロピオン酸エステル、ハイ
ドロコーチシン脂肪酸エステル、アルドステロン、スピ
ロノラクトンなど）、及び非ステロイド剤（例えばイブ
プロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン、ツェナ
セチン、アンチピリン、アミノピリン、フェニルブタシ
ンインドール酢酸エステル、ビフェニリルプロピオン酸
誘導体、インドメタシン、インドメサシンエトキシカル
ボニルメチルエステル、インドメタシンステアリルエス
テル、金チオリンゴ酸セチルエステル、ジクロフェナク
、アセチルサリチル酸及びその誘導体など）が挙げられ
る。トラニラスト、テトラフェン、アゼラスチン等の抗
アレルギー剤も用いることができる。抗生物質及び化学
療法剤としては、例えば、テトラサイクリン類、エリス
ロマイシン、ミデカマイシン、アムホテリシン、ナリジ
クス酸、グリセオフルビン、ミノサイク、リンなどが挙
げられる。プロスタグランデイン剤の例として、ＰＧＥ
Ｉ　、ＰＧＡＩ　、ＰＣＡＩアルキルエステル、ＰＧＥ
Ｉアルキルエステル、ＰＧＥ１誘導体、ＰＧ１２誘導体
、ＰＧＤ２誘導体などを用いることができる。ジフェン
ヒドラミン、オルフェナジリン、クロルフェノキサミン
、クロルフェニラミン、プロメタシン、メタリジン、シ
プロヘブタジン、ロキサチジンアセテートなどの抗ヒス
タミン剤も挙げられる。また、リドカイン、ベンツ゛カ
イン、ダントロレン、コカイン、テトラカイン、ピロカ
ルン、メピラカイン等およびこれらの誘導体等の局所麻
酔剤も挙げられる。肝障害改善剤（例えば、マロチラー
ト、グリチルレチン酸、アセチルグリチルレチン酸エチ
ルエステル、グリチルレチン酸メチルエステルなど）や
抗潰瘍剤（例えば、ファルネソール、ゲラニオール、ゲ
ファルネート、テプレノン、プラウノトール、ソファル
コン等）が挙げられる。中枢神経作用薬（例えば、フェ
ノバルビクール、メタクアロン、ヘロイン、ジアゼパム
、メダゼパム、フラゼパム、クロチアゼパム、二チプラ
ム、メタリジン、ブタリジン、アジフェニン、メタンフ
ェタミン、イミプラミン、クロルイミプラミン、アミト
リブチリン、ミアンセリン、トリメタジオン、フェンス
キシミド、テトラベンザミド、ベンズキナミド、カンフ
ル、ジモルホラミン、ストリキニーネ、クロルプロマジ
ン、プロメタシン、プロクロルペラジン、メキタジン、
トリフルプロマシン、レポメブロマジン、ジフェニドー
ル等およびこれらの誘導体）が挙げられる。脳血管拡張
剤（例えば、シンナリジン等）も挙げることができる。 気管支拡張剤として、ベストフィリンやその他のテオフ
ィリン誘導体、メチルエフェドリン等を挙げることがで
きる。抗コリン剤（例えば、ベンズトロピン、フィゾス
チグミン、アトロピン、スコポラ文ン等）、副交感神経
遮断剤（例えば、オキシフェンシクリミン、ピレンゼピ
ン、エトミドリン等）、カルシウムブロッカ−（例えば
、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル等）、α−
プロフカ−（例えば、ジベンザミン、フェノキシベンザ
ミン等）、鎮咳剤（例えば、ノスカピン、デキストロメ
トルファン、ベストフィリン、ペンプロペリンなど）、
前立腺肥大治療剤（例えば、ガストロン、オキセンゾロ
ン等）、緑内障治療薬（例えば、ピロカルビン等）、平
滑筋作用薬（例えば、スパルテイン、ババベリン等）、
抗脂血症治療薬（例えば、クロフィブレート、シムフィ
プレート、プロブコール等）なども挙げられる。その他
、例えば、アミノ酸、ビタミン類、ジラゼップ、ユビデ
カレノン、フラボキセート、サイクロスポリン、インフ
ルエンザ等のワクチン、ジベンズチオン、ジフェニルビ
ラリン、フェノバリニューム、メタジオン、トフィソパ
ム、リモネンなど）も挙げられる。 抗酸化剤、（例えば、トコフェロール、フラボン誘導体
、没食子酸誘導体、コーヒー酸誘導体、ゴシポール、セ
ザモール、オキシ脂肪酸類、カンフエン、シネオール、
ロスマノール、オイゲノール、フィロズルシン類、カテ
キン類、リグナン類縁体、ｐ−クマリン酸、ステロール
類、テルペン類、ブロモフェノールなど）も本薬物担体
の構成要素の一つとして本発明薬物担体を形成させるこ
とができる。 また、グアイアズレンや精油性生薬（例えば、キョウニ
ン油、ウィキョウ油、タイム油、テレピン油、ユーカリ
油、パーム油、ケシ油、ツバキ油ハツカ油、チョウジ油
、ミント油、セージ油、その他の香辛用生薬成分など）
等も、本薬物担体の構成要素の一つとして本発明薬物担
体を形成させることができる。 診断薬としては、例えば、放射性同位元素で標識された
化合物、放射性医薬品やヨウ素系Ｘ線造影剤であるヨー
ド化ケシ油脂肪酸エステルなどが挙げられる。 本発明薬物担体を適応することができる薬物としては、
上述のごとく、特に限定を受けないが、薬物担体として
持つ性質の特徴から判断するとき、炎症、ｌ１ｆｆｉ瘍
、血管、或いは免疫・リンパ系に関与する薬物が一般に
望ましい。 本発明薬物担体における薬物濃度は、この薬物の生物学
的活性に従って、薬物担体中台量比率が８５％を越えな
い範囲で適宜増減することができる。 また、本発明薬物担体を用いた製剤中の本発明薬物担体
の濃度は所望に応じ適宜増減することができ任意である
。 本発明薬物担体及びこれを使用した製剤の製造にあたっ
ては、従来から行われてきた種々の乳剤製造法を応用す
ることができる。例えば、薬物を含めた全構成成分をマ
ントン−ガラリン型ホモジナイザー、ミクロフルイダイ
ザー、超音波ホモジナイザー等により充分に微細化して
形成せしめる方法や、界面活性剤（例えば胆汁酸）、水
溶性溶媒（例えばエタノール、ポリエチレングリコール
）等で可溶化した後に透析やゲル濾過により界面活性剤
や水溶性溶媒等を除去して形成せしめる方法等で製造す
ることができる。この時、乳化補助剤として脂肪酸ある
いはその誘導体等を加えることもできる。また、予め上
述の方法で作製した直径２００ｎｍ以上の粒子を含まな
い脂肪乳剤に薬物を添加して得ることもできる。 本発明薬物担体の形状や粒子径は、電子顕微鏡、光散乱
方式の粒子径分析装置、メンブレンフィルターによる濾
過等により容易に確認することができる。　本発明薬物
担体の製剤の任意の成分゛として、一般注射剤に用いら
れる添加剤及び補助物質などを挙げることができる。例
えば、酸化防止剤、防腐剤、安定化剤、等張化剤、緩衝
剤等を挙げることができる。これらの添加剤、補助物質
等の要求量及び最適量は、その目的に応じて変化させる
ことができる。 上記のようにして得られる本発明薬物担体は、必要に応
じて滅菌（例えば濾過滅菌や高圧蒸気滅菌）し、窒素ガ
スとともにアンプル中に封入することができる。又、必
要に応じて凍結乾燥することができる。凍結乾燥させた
本発明薬物担体は、適当な溶液の添加によって復元する
ことができる。 本発明薬物担体は、人又は動物の静脈内に投与するのが
一般的であるが、必要に応じて動脈内、筋肉内、及び皮
下等に投与することもできる。 また、本発明薬物担体は、点眼剤、点鼻剤、経口投与剤
、または坐剤等としても使用することができる。この場
合においては、医薬上許容される基剤、賦形剤等の添加
剤を任意の成分として挙げることができる。The gist of the present invention lies in the following points. (1) The drug carrier is a fat emulsion consisting of a core fat-soluble substance and a fat-soluble substance covering its surface, and does not have an internal aqueous layer like liposomes. (2) In the drug carrier, the drug exists in a state of being dispersed, dissolved, forming mixed micelles, or chemically bonded to lipids. (3) The particle diameter is within the range of 5 nm or more and less than 2()Ona+. These will be explained in detail below. The drug carrier of the present invention is in the form of a stable fat emulsion. It is desirable that the particle size be within the range of 5 nm or more and less than 200 nm+ to avoid uptake by the reticuloendothelial system.This ultra-fine refinement results in a lower blood concentration than a fat emulsion with a diameter of about 0.2 μm. Can be maintained high. In particular, it is more desirable that the thickness be 1100n or less. This is because it easily leaks out of blood vessels from areas with increased vascular permeability. Blood vessels have various bore systems (pore 5ysten).
+s. Small bore systems up to diameter 9na+ and diameter 25
It is said that a large pore system of ~70 nm exists, and it is known that the permeability increases further at various lesion sites including new blood vessels. ) and other intercellular spaces, and it is known that vascular permeability is increased at various lesion sites such as inflammation, tumors, and atheroma. A larger amount of the drug carrier of the present invention selectively leaks out and migrates into the diseased tissue.At the same time, the drug contained in this drug carrier also migrates into the lesion. Since the drug is selectively transferred to the lesion site, the concentration of the drug at the lesion site increases and its effect can be increased.Also, by applying the drug carrier of the present invention, the drug can be administered simultaneously with lipids. Therefore, the sustained release properties of drugs and substances and the lymphotropism of drugs are also improved.The drug carrier of the present invention also has phagocytosis for simple cells.The feature of the present invention is that ultrafine lipid particles This ultrafine particle formation not only provides the above-mentioned effects, but also solves the aforementioned problems at once by suppressing uptake by the reticuloendothelial tissue.This allows the drug to be absorbed into the bloodstream. The drug carrier according to the present invention has a higher concentration than the core (for example, simple lipids) and the surface layer ( The drug carrier of the present invention is characterized in that ultrafine particles are achieved by using a large amount of the drug carrier (for example, complex lipids) at that ratio. It is desirable that the content ratio of is 15% or more and 70% or less.
This is because ultrafine particle formation increases the surface area of the core of the drug carrier, and therefore it is necessary to increase the amount of complex lipid in order to cover and stabilize the core as a surface layer. If less than 15% of the composite lipid is used, contamination of particles with a diameter of 0.2 μm or more is unavoidable, and if more than 70% of the composite lipid is used, the contamination of liposome particles is unavoidable. The present invention revealed for the first time that a stable ultrafine emulsion can be obtained depending on the component composition, and that this emulsion can be used as an extremely excellent drug carrier. That is, the drug carrier of the present invention is considered to have the form of a fat emulsion consisting of a core substance and a surface substance,
- The substance constituting the core of the fat emulsion is a simple lipid, a derived lipid, the drug itself, or a mixture thereof, and the content ratio in the drug carrier is 30 to 85%;
■The substance constituting the surface layer of the fat emulsion is a complex lipid, a derived lipid, the drug itself, or a mixture thereof, and the content ratio of the substance in the drug carrier is 15 to 70%. By having these properties at the same time, a drug carrier containing a drug with an average particle size of less than 200n+s can be obtained. In the present invention, in order to prevent the commonly used drug from being easily released from the drug carrier, the containing form is dispersed in the drug carrier,
Dissolution, mixed micelle formation with drug carrier components, or chemical bonding with drug carrier components is required. The lipids used in the drug carrier of the present invention include simple lipids derived from natural animal and plant minerals, derived lipids, complex lipids, or mixtures thereof. For example, simple lipids, derived lipids, or complex lipids derived from egg yolk, soybean, cotton, rapeseed, corn, sesame, peanut, safflower, raw tissue, pig tissue, flat tissue, etc., or simple lipids produced purely synthetically. , derived lipids, or complex lipids. Examples of simple lipids include neutral lipids such as refined soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, safflower oil, triolein, tripalmitin, tristearin, trimyristin, and doliarachidonin. can be mentioned. Also, cholesteryl oleate,
Mention may also be made of sterol derivatives such as cholesteryl oleate, cholesteryl myristate, cholesteryl palmitate and cholesteryl arachidate. This is because while neutral lipids are relatively easily degraded by various lipases present in vascular endothelium, cholesterol derivatives are less susceptible to degradation by these enzymes, which further increases their stability in the body. It is from. Examples of the derived lipids include cholesterol and fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, oleic acid, linoleic acid, lylunic acid, and eicosapencitric acid, derivatives thereof, squalene, and the like. They are also used for purposes as emulsification aids. Also included are oily compounds such as azone. Examples of complex lipids include phospholipids derived from egg yolk, soybean, raw tissue, pig tissue, etc., and phospholipids and glycolipids obtained by pure synthesis. Examples of phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, and the like. Examples include egg yolk phosphatidylcholine, soybean phosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, simyristoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylinositol, and the like. Hydrogenated versions thereof can also be used. Among them, egg yolk phosphatidylcholine is a preferred representative example. Examples of glycolipids include cereproside. Also included are steryl glucosides such as β-sitosteryl-β-D-glucoside. Furthermore, charged lipids such as stearylamine, dicetyl phosphate, and phosphatidic acid can also be used to impart a surface charge to the drug carrier. The drug to which the present invention can be applied is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Even drugs that are insoluble or poorly soluble in water can be used. In the present invention, the drug easily forms a complex with the carrier. In the case of water-soluble drugs, the drug carrier of the present invention can be formed by chemically bonding them to constituent components of the carrier (eg, lipids, etc.). Even if the drug is unstable in vivo and could not be administered up to now, it can be easily administered by using the drug carrier of the present invention. Since the drug encapsulated by the drug carrier of the present invention is present in lipid oil droplets and is isolated from the surrounding environment, enzymatic or non-enzymatic decomposition can be suppressed. Drugs to which the drug carrier of the present invention can be applied include:
As mentioned above, there are no particular limitations. For example, anti-inflammatory agents, analgesics, anti-allergic agents, antibiotics, chemotherapy agents, anti-cancer agents, anti-viral agents, anti-arteriosclerotic agents,
Examples include antilipemic agents, antiulcer agents, immunomodulators, vaccines, radical scavengers, bronchodilators, hypnotics, tranquilizers, local anesthetics, diagnostic agents, and the like. Examples of these include, for example, ancitabine, fluorouracil, mitomycin C1 mitomycin C farnesylic acid amide,
Anticancer drugs such as mitomycin C farnesyl acetate amide, carmofur, futrafur balmitate, 5-fluorouracil myristate, adriamycin, daunomycin, aclarubicin, mafrarubicin, vinblastine, vincristine, cytarabine fatty acid ester, midocun, estramustine, and dichloroflavan. antiviral agents such as dexamethacin palmitate, hydrocorchicin palmitate, prednisolone palmitate, dexamethacin stearate, methylprednisolone, valamethacin, fluocinolone acetonide, vectormethacin propionic acid ester, hydrocortiscin fatty acid ester, aldosterone, spironolactone, etc.), and non-steroidal agents (e.g. ibuprofen, flufenamic acid, ketoprofen, zenacetin, antipyrine, aminopyrine, phenylbutacin indole acetate, biphenylylpropionic acid derivatives, indomethacin, Indomethacin ethoxycarbonyl methyl ester, indomethacin stearyl ester, gold thiomalic acid cetyl ester, diclofenac, acetylsalicylic acid and derivatives thereof, etc.). Antiallergic agents such as tranilast, tetrafen, azelastine, etc. can also be used. Examples of antibiotics and chemotherapeutic agents include tetracyclines, erythromycin, midecamycin, amphotericin, nalidixic acid, griseofulvin, minocyc, phosphorus, and the like. As an example of a prostaglandin agent, PGE
I, PGAI, PCAI alkyl ester, PGE
I alkyl esters, PGE1 derivatives, PG12 derivatives, PGD2 derivatives, etc. can be used. Also included are antihistamines such as diphenhydramine, orphenaziline, chlorfenoxamine, chlorpheniramine, promethacin, metarizine, cyprohebutadine, and roxatidine acetate. Also included are local anesthetics such as lidocaine, benzocaine, dantrolene, ***e, tetracaine, pilocarne, mepiracaine, and derivatives thereof. Examples include liver disorder improving agents (eg, malotylate, glycyrrhetinic acid, acetyl glycyrrhetinic acid ethyl ester, glycyrrhetinic acid methyl ester, etc.) and anti-ulcer agents (eg, farnesol, geraniol, gefarnate, teprenone, plaunotol, sofalcon, etc.). Central nervous system agents (e.g., phenobarbicur, methaqualone, heroin, diazepam, medazepam, frazepam, clotiazepam, nitipram, methalyzine, butaridine, adifenine, methamphetamine, imipramine, chlorimipramine, amitributyline, mianserin, trimethadione, fenximide, tetra Benzamide, benzquinamide, camphor, dimorpholamine, strychnine, chlorpromazine, promethacin, prochlorperazine, mequitazine,
triflupromacine, lepomebromazine, diphenidol, etc. and derivatives thereof). Cerebral vasodilators (eg, cinnarizine, etc.) may also be mentioned. Examples of bronchodilators include bestfilline, other theophylline derivatives, methylephedrine, and the like. Anticholinergic agents (e.g., benztropine, physostigmine, atropine, scopolymone, etc.), parasympatholytic agents (e.g., oxyphencyclimine, pirenzepine, etomidrine, etc.), calcium blockers (e.g., diltiazem, nifedipine, verapamil, etc.) , α−
Profka (e.g., dibenzamine, phenoxybenzamine, etc.), antitussives (e.g., noscapine, dextromethorphan, bestfilin, penproperine, etc.),
Prostatic hyperplasia therapeutics (e.g., gastron, oxenzolone, etc.), glaucoma therapeutics (e.g., pilocarbin, etc.), smooth muscle agonists (e.g., spartein, bababerine, etc.),
Also included are antilipidemic drugs (eg, clofibrate, simfiplate, probucol, etc.). Other examples include amino acids, vitamins, dirazep, ubidecarenone, flavoxate, cyclosporine, vaccines such as influenza, dibenzthione, diphenylbilarin, phenobalinum, metadione, tofisopam, limonene, etc.). Antioxidants, (e.g. tocopherols, flavone derivatives, gallic acid derivatives, caffeic acid derivatives, gossypol, cezamol, oxyfatty acids, camphene, cineole,
Rosmanol, eugenol, phyllodulcins, catechins, lignan analogs, p-coumaric acid, sterols, terpenes, bromophenol, etc.) can also be used as one of the components of the drug carrier to form the drug carrier of the present invention. . In addition, guaiazulene and essential oil-based herbal medicines (for example, kyonin oil, fennel oil, thyme oil, turpentine oil, eucalyptus oil, palm oil, poppy oil, camellia oil, clove oil, mint oil, sage oil, and other spice herbal medicines) ingredients, etc.)
The drug carrier of the present invention can also be formed as one of the constituent elements of the drug carrier of the present invention. Examples of diagnostic agents include compounds labeled with radioactive isotopes, radiopharmaceuticals, and iodinated poppy oil fatty acid esters that are iodine-based X-ray contrast agents. Drugs to which the drug carrier of the present invention can be applied include:
As mentioned above, although there is no particular limitation, drugs that are involved in inflammation, l1ffi tumors, blood vessels, or the immune/lymphatic system are generally desirable when judged from their characteristics as drug carriers. The concentration of the drug in the drug carrier of the present invention can be appropriately increased or decreased depending on the biological activity of the drug, as long as the ratio of the amount in the drug carrier does not exceed 85%. Further, the concentration of the drug carrier of the present invention in a preparation using the drug carrier of the present invention can be increased or decreased as desired. In the production of the drug carrier of the present invention and formulations using the same, various conventional emulsion production methods can be applied. For example, there are methods in which all constituents including drugs are sufficiently micronized using a Manton-Gallin type homogenizer, microfluidizer, ultrasonic homogenizer, etc., surfactants (e.g. bile acids), water-soluble solvents (e.g. ethanol), etc. , polyethylene glycol), etc., and then removing surfactants, water-soluble solvents, etc. by dialysis or gel filtration. At this time, fatty acids or derivatives thereof can also be added as emulsification aids. Alternatively, the drug can also be obtained by adding the drug to a fat emulsion that does not contain particles with a diameter of 200 nm or more and is prepared in advance by the method described above. The shape and particle size of the drug carrier of the present invention can be easily confirmed using an electron microscope, a light scattering particle size analyzer, filtration using a membrane filter, or the like. Optional components of the drug carrier formulation of the present invention include additives and auxiliary substances used in general injections. For example, antioxidants, preservatives, stabilizers, tonicity agents, buffers, etc. can be mentioned. The required amount and optimum amount of these additives, auxiliary substances, etc. can be changed depending on the purpose. The drug carrier of the present invention obtained as described above can be sterilized (for example, filter sterilization or high-pressure steam sterilization) if necessary, and sealed in an ampoule together with nitrogen gas. Moreover, it can be freeze-dried if necessary. The lyophilized drug carrier of the present invention can be reconstituted by adding an appropriate solution. The drug carrier of the present invention is generally administered intravenously to humans or animals, but it can also be administered intraarterially, intramuscularly, subcutaneously, etc., if necessary. The drug carrier of the present invention can also be used as eye drops, nasal drops, oral preparations, suppositories, and the like. In this case, additives such as pharmaceutically acceptable bases and excipients can be mentioned as optional components.

【効果】【effect】

本発明によれば、薬物の利用価値を著しく高めることが
できる。本発明薬物担体の効果は、従来の問題点′を克
服し、■病巣への薬物移行性を改善したこと、■細網内
皮系による取り込みを抑制したこと、■包含する薬物の
血中濃度の持続を可能としたこと、■保存時の安定性を
確保したこと、■製造コストを低減させたこと、等に集
約することができる。これらの効果は、本発明により初
めて成されたものである。 本発明薬物担体の構成成分は、従来から医療現場におい
て医療用として用いられてきた医ｉ−ｈ許容される脂質
を主とするため、極めて安全に使用することができるこ
とも特徴である。According to the present invention, the utility value of drugs can be significantly increased. The effects of the drug carrier of the present invention are that it overcomes the conventional problems, ① improves drug migration to lesions, ② inhibits uptake by the reticuloendothelial system, and ② lowers the blood concentration of the drug it contains. This can be summarized as: making it sustainable; ■ ensuring stability during storage; and ■ reducing manufacturing costs. These effects have been achieved for the first time by the present invention. Since the constituent components of the drug carrier of the present invention are mainly medically acceptable lipids that have been conventionally used for medical purposes in medical settings, it is also characterized in that it can be used extremely safely.

【実施例】【Example】

以下に本発明薬物担体の製造に関する実施例を揚げて本
発明を更に詳しく説明するが、本発明がこれらのみに限
定されるものではないことは明白である。 実施例１ トリオレイン２７ｍｇに卵黄レシチン３８ｍｇ及びグア
イアズレン（抗炎症剤）　　１０ｏ＋ｇを加え、これに
生理食塩水１０ｍ１を加えてプローブ型超音波ホモジナ
イザー（プランソン　ソニファイアー　モデル　１８５
）を用いて、水冷下、６０分間超音波処理を施す、生成
するグアイアズレンを含有した薬物担体は、青色で澄明
である。このものの光散乱粒子径測定装置による平均粒
子径は、２６．４ｎ−であった。また、電子顕微鏡によ
る形態観察では、均一な球形の超微粒子として認められ
た。リポソームのような脂質二分子膜は認められなかっ
た。 また、０．２μ−の濾過メンブレンを１００％通過し、
０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例２ 卵黄レシチン２．５ｍｇ、及びグアイアズレン１０ｍｇ
を加え、これに生理食塩水１０ｍ１を加えてプローブ型
超音波ホモジナイザー（プランソン　ソ偽ファイア−モ
デル　１８５）を用いて、水冷下に６０分間超音波処理
を施す、生成するグアイアズレンを含有した薬物担体の
光散乱粒子径測定装置による平均粒子径は、４８．４ｎ
ｍ　　であった、また、０．２μ園の濾過メンブレンを
１００％通過し、０．２μ−以上の粒子を含まないこと
が判った。 実施例３ トリオレイン１０ｈｇ　　に卵黄レシチン１００＋ｓｇ
及びデキサメタシン（抗炎症剤）に脂肪酸を化学的に結
合させた化合物（デキサメタシンパルミチン酸エステル
）　４ｍｇを加え、これに０．２４ｙＩ　　のグリセリ
ン水溶液１０＋ｍｌを加えてプローブ型超音波ホモジナ
イザー（プランソン　ソニファイアーモデル　１８５）
を用いて、水冷下、６０分間超音波処理を施す、生成す
るデキサメタシンパルミチン酸エステルを含有した薬物
担体は、僅かに青白色で澄明である。このものの光散乱
粒子径測定装置による平均粒子径は、２９．９ｎ＋ｓ　
　であった。 また、０．２μｍの濾過メンブレンを１００％通過し、
０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例４ トリオレイン８０ｍｇに、コレステリルリル−ト２０ｍ
ｇ　、卵黄レシチン１００＋ａｇ　　及びデキサメタシ
ンパルミチン酸エステル４ｎ＋ｇ　　を加えた後、これ
に０．２１　　のグリセリン水溶液１０−１を加えてプ
ローブ型超音波ホモジナイザー（プランソンソニファイ
アー　モデル　１８５）を用いて、水冷下、６０分間超
音波処理を施す、生成するデキサメタシンパルミチン酸
エステルを含有した薬物担体は、僅かに青白色で澄明で
ある。このものの光散乱粒子径測定装置による平均粒子
径は、３０．６ｎｍ　　であった。また、０．２μｍの
濾過メンブレンを１００％通過し、０．２μｍ以上の粒
子を含まないことが判った。 実施例５ コレステリルリル−ト１０１００ｌ１卵黄レシチン１０
０＋ａｇ　　及びデキサメタシンパルミチン酸エステル
４ｍｇ　　を加え、これに０．２４ｆｌ　　のグリセリ
ン水溶液１０ｍ１を加えてプローブ型超音波ホモジナイ
ザー（プランソン　ソニファイア−モデル　１８５）を
用いて、６０℃に加温しながら６０分間超音波処理を施
す、生成するデキサメタシンパルミチン酸エステルを含
有した薬物担体は、僅かに青白色で澄明である。このも
のの光散乱粒子径測定装置による平均粒子径は、２２．
７ｎｍ　　であった。 マタ、０．２μｍの濾過メンブレンを１００％ｉｌｌ遇
シ、０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例６ トリオレイン１００ｍｇ　　に卵黄レシチン１００ａ＋
ｇ。 及びジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤）　１０ａ＋
ｇを加え、これに０．２４Ｍ　　のグリセリン水溶液１
０ａ＋１を加えてプローブ型超音波ホモジナイザー（プ
ランソン　ソニファイアー　モデル　１８５）を用いて
、水冷下、６０分間超音波処理を施す、生成するジフェ
ンヒドラミンを含有した薬物担体は、僅かに青白色で澄
明である。このものの光散乱粒子径測定装置による平均
粒子径は、３１　、６ｎ■　であった。また、０．２μ
ｍの濾過メンブレンを１００％通過し、０．２μｍ以上
の粒子を含まないことが判った。 実施例７ トリオレイン１００ｍｇ　　に卵黄レシチン１００ｍｇ
を加え、これに０．２４？ｔ　　のグリセリン水溶液１
０＋ｎｌを加えてプローブ型超音波ホモジナイザー（プ
ランソン　ソニファイアー　モデル　１８５）を用いて
、水冷下、６０分間超音波処理を施す。生成する薬物担
体は、僅かに青白色で澄明である。このものの光散乱粒
子径測定装置による平均粒子径は、４７．２ｎｍ　　で
あった。また、０．２μ課の濾過メンブレンを１００％
通過し、０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った
。 ビンブラスチン（抗癌剤）に脂肪酸を化学的に結合させ
た化合物（ビンブラスチンバルミチン酸エステル）５０
０μｇを、上で得られた薬物担体に加え、穏やかに６時
間混合、攪拌して薬物担体内に薬物を取り込ませた。こ
のようにして、薬物を含有した薬物担体を得た。 ５−フルオロウラシル（抗癌剤）に脂肪酸を化学的に結
合させた化合物（５−フルオロウラシルパルミチン酸エ
ステル）５００μｇを、上で得られた薬物担体に加え、
穏やかに６時間混合、攪拌して薬物担体内に薬物を取り
込ませた。このようにして、薬物を含有した薬物担体を
得た。 シタラビン（抗癌剤）に脂肪酸を化学的に結合させた化
合物（シタラビンレブリン酸エステル）５００μｇを、
上で得られた薬物担体に加え、穏やかに６時間混合、攪
拌して薬物担体内に薬物を取り込ませた。このようにし
て、薬物を含有した薬物担体を得た。 実施例８ トリオレイン８０ｍｇに、コレステリルリル−）　２０
＋＋＋ｇ　、及び卵黄レシチン１００ｍｇ　　に０．２
４Ｍのグリセリン水溶液１０ｍ１を加えてプローブ型超
音波ホモジナイザー（プランソン　ソニファイアー　モ
デル　１８５）を用いて、水冷下、６０分間超音波処理
を施す。生成する薬物担体は、僅かに青白色で澄明であ
る。このものの光散乱粒子径測定装置による平均粒子径
は、１９．１ｎｍであった。第１図にはその分析結果を
示した。また０、２μｍの濾過メンブレンを１００％通
過し、０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 実施例９ 精製大豆油２０ｔｔｒｇに卵黄レシチン２０ｍｇを゛加
え、これに０．２４Ｍ　　のグリセリン水溶液１０ｍ１
を加えてプローブ型超音波ホモジナイザー（プランソン
ソニファイアー　モデル　１８５）を用いて、水冷下、
６０分間超音波処理を施す。生成する薬物担体は、僅か
に青白色で澄明である。このものの光散乱粒子径測定装
置による平均粒子径は、１６．１ｎｍであった。また、
０．２μｍの濾過メンブレンを１００％通過し、０．２
　　μｍ以上の粒子を含まないことが判った。 また、上記と同様に精製大豆油４０ｍｇを使用して薬物
担体を製造した。生成する薬物担体は、僅かに青白色で
澄明である。このものの光散乱粒子径測定装置による平
均粒子径は、３７．７ｎ＋ａであった。 また、０．２μｍの濾過メンブレンを１００％通過し、
０．２μｍ以上の粒子を含まないことが判つた。 実施例１Ｏ 大豆油１０ｇに卵黄レシチン１０ｇを加え、これに０．
２４Ｍのグリセリン水溶液１℃を加えてミクロフルイダ
イザーを用いて乳化する。生成する薬物担体は、０．２
μｌの濾過メンブレンを１００％通過し、０．２μｍ以
上の粒子を含まないことが判った。 ［本発明薬物担体の安定性試験］ 試験例１−１ 実施例１で得た試料を窒素ガスとともに容量１、ｍｌの
褐色のアンプルに封入し、常法に従い６０℃で４週間の
***試験を行った。グアイアズレンの残存率は９８．３
％　以上であり、本発明薬物担体は薬物安定性に効果を
有することが確認された。 試験例１−２ 上記実施例１、実施例３及び実施例４で得た試料を窒素
ガスとともに容量１ｍｌの褐色のアンプルに封入した。 これをオートクレーブにより高圧蒸気滅菌処理した後、
試料の粒子径を光散乱粒子径測定装置で測定したところ
、それぞれ処理前と有意な差はなく、凝集や粒子径の増
大は認められなかった。また、このものを４℃で６力月
保存しておいたところ、凝集等の変化を認めなかった。 試験例１−３ 上記実施例３で得た試料を常法に従い凍結乾燥した。そ
の後、注射用蒸留水を加えて攪拌、復元したのち、試料
の粒子径を光散乱粒子径測定装置で測定したところ、平
均粒子径２８．３ｎｍであり、有意な凝集や粒子径の増
大は認められず均一に分散していた。 ［本発明の有用性試験］ 試験例２−１ 実施例３と同様に作製した　３Ｈ標識デキサメタシンパ
ルミチン酸エステルを含有する本発明薬物坦体を検体試
料とした。対照試料として、従来技術である直径０．２
μｍの脂肪乳剤を用いた。この対照試料は　’ＨＩＫｆ
ｉデキサメタシンパルミチン酸エステル４　ｔａｇ　ｓ
精製大豆油１００ｎ＋ｇ、卵黄レシチン１２ｍｇに０．
２４Ｍグリセリン水溶液１０ｎ＋１を加えて乳化したも
のである。 検体試料及び対照試料をラットに静脈内投与した後の血
中濃度推移を検討した。 第２図に検体試料及び対照試料をデキサメタシン換算で
０．０５＋ａｇ／ｋｇの投与量でＳＤ系雄性ラット（体
重的２１０ｇ　）の尾静脈に静脈内投与したときの血漿
中捻放射能の推移をデキサメタシン換算で示した。対照
試料は速やかに血漿中より消失したが、検体試料の血漿
からの消失は緩やかであり、分布相における消失半減期
は、それぞれ１０．５分、及び５．５分である。 試験例２−２ 実施例４と同様に作製した　３Ｈ標識デキサメタシンパ
ルミチン酸エステルを含有する本発明゛薬物担体を検体
試料と、試験例２−１で用いたと同じ対照試料を用いて
、カラゲニン浮腫による炎症部位への薬物移行を検体試
料と対照試料とを比較した。 ＳＤ系雄性ラット（体重的１９５ｇ　）の片側足随に０
．５％λ−カラゲニン０．１ｍｌ　　を皮下投与し、カ
ラゲニン浮腫を作成した。カラゲニン投与２時間後、尾
静脈内にデキサメタシン換算で　０．５ｍｇ／ｋｇの用
量で検体試料と対照試料を静脈内投与した。静脈内投与
後、６０分で腹部大動脈から採血し血漿を得るとともに
、炎症足及び反対足（対照足）を足首関節より切断した
。各々の放射能は、試料燃焼装置で処理した後に測定し
た。 第１表において、検体試料は対照試料に比べて、多量の
薬物が炎症部位（浮腫部分）に移行し、炎症部位への強
い集積性が認められた。炎症により生じた浮腫部分には
、対照試料の５．７倍の薬物濃度が認められた。 試験例２−３ 第２表は、上記の試験例２−２で用いたと同じ検体試料
と対照試料を用い、ラフト胸膜炎モデルにおける胸膜中
への薬物移行と主要組織への移行を比較検討したもので
ある。 ＳＤ系雄性ラット（体重的３００ｇ　）の胸腔内に２％
　λ−カラゲニンＯ，１ｍｌ　　を注入した。カラゲニ
ン投与２．５時間後、尾静脈内にデキサメタシン換算で
　１．２５＋ｍｇ／ｋｇの投与量で検体試料及び対照試
料を静脈内投与した。静脈内投与後３０分で腹部大動脈
より脱血した後、胸膜を生理食塩液で洗いだして１０ｍ
１とし放射能を測定した。同時に主要臓器も摘出し、各
々の放射能は、試料燃焼装置で処理した後に測定した。 第２表　炎症部位及び主要組織への移行表示はデキサメ
タシン換算での平均値 第２表において、検体試料は対照試料に比べて多量の薬
物が炎症部位（胸膜）に移行し炎症部位への強い集積性
が認められた。膨水中には対照試料の３．９倍の薬物が
認められた。主要臓器への分布において、肝臓及び膵臓
というｍ精内皮系の発達した組織への移行は、検体試料
がきわめて低い値を示した。 試験例２−４ 上記の試験例２−２で用いたと同じ検体試料と対照試料
を、ＢＡＬＢ／Ｃ系雄性マウス（体重約２５ｇ）に静脈
内投与し、３０分後の血漿中及び肝臓中の米麦化体濃度
と代謝物であるデキサメタシン濃度を測定した。投与量
は、デキサメタシン換算で５ｍｇ／ｋｇとした。 第３表には薄層クロマトグラフィーにより未変化体（デ
キサメタシンバルミチン酸エステル、濃度はデキサメタ
シン換算で表示）と代謝物（デキサメタシン）を分離定
量した後の各々の濃度を示した。 検体試料の場合、血漿中濃度は高く、肝臓への分布は低
かった。また、血簗中では大半が未変化体として存在し
た。本発明薬物担体を用いた場合、薬物の血中濃度維持
と細網内皮系への取り込みの抑制効果が明白である。 表示は（平均士標準偏差） （以下次頁） 試験例２−５ 試験例２−２で用いたと同じ検体試料と対照試料、及び
リン酸デキサメタシン生理食塩水溶液について、カラゲ
ニン浮腫抑制を指標として薬理効果を検討した。 ＳＤ系雄性ラット（体重約１６０ｇ　＞の片側定限に、
λ−カラゲニン（０，５χ、　０．１＋ｍｌ　）を皮下
投与し、３０分後に検体試料、対照試料及びリン酸デキ
サメタシンを尾静脈より静脈内投与した。コントロール
群には生理食塩水を投与した。カラゲニン投与前及び投
与５時間後に定容積を常法にて測定し、浮腫抑制率を求
めた。 第３図にその用量作用曲線（デキサメタシン換算で表示
）を示した。５０％浮腫抑制用量（ＥＤｓ。 ）を第４表に示した。 検体試料は、従来技術である対照試料では改善されなか
ったこの種の炎症においても、他の二つの試料に比べて
約二倍の抗炎症活性を有することが明白である。すなわ
ち、本発明薬物担体の効果が薬物効果の増強作用として
確認された。これは本発明薬物担体を用いることで薬物
が効率的に病巣へ移行した結果によることが明確である
。 後肉芽腫、胸腺及び副腎を摘出し重量を測定した。 第５表より、検体試料は対照試料及びリン酸デキサメタ
シンに比べて、明らかに肉芽腫形成抑制作用が強（、ま
た胸腺や副腎の萎縮作用が少ないことがわかる。すなわ
ち、検体試料は薬理効果が強く副作用が少ないことが示
された。 試験例２−６ 試験例２−２で用いたと同じ検体試料と対照試料、及び
リン酸デキサメタシン生理食塩水溶液について、カラゲ
ニン肉芽腫抑制を指標として薬理効果を、また、ｔｆｉ
ｌｉｌと副腎重量を検討した。 ＳＤ系雄性ラット（体重約１６０ｇ　）の背部皮下に、
λ−カラゲニン（２，０χ、　４．０ａ＋１）を皮下投
与し、５日後より３日間、各々の試料を１日１回、計３
回尾静脈より静脈内投与した。薬物投与量は、デキサメ
タシン換算で１回当り０．０５ｍｇ／ｋｇとした。 コントロール群には生理食塩水を投与した。８日表示は
（平均値上標準偏差） 試験例２−７ 腫瘍部位への移行性を確認する試験を行った。 Ｐ３８８白血病細胞をＣＤＦｌ系雄性マウス（体重約２
５ｇ）の右前足踵部皮下に、１０８個移植した。６日後
、右前足を切除し、この５８後実験に用いた。この処理
により、右上腕及び右腋窩リンパ節への転移層モデルが
得られる。検体試料として　３Ｈ標識したコレステリル
リル−トを用いて作製した実施例８における本発明薬物
担体を用いた。対照試料としては、試験例２−１でも用
いた従来から知られる直径０．２μｍの精製大豆油と卵
黄レシチンからなる脂肪乳剤に　３Ｈ標識したコレステ
リルリル−トを取り込ませたものを用いた。検体試料及
び対照試料を尾静脈内に投与し、６０分後肢瘍転移の認
められる右上腕及び右腋窩リンパ節を摘出した。また、
非転移リンパ節として、左上腕及び左腋窩リンパ節も同
時に摘出し、各々の放射能濃度を測定した。 第６表に示すように、本発明薬物担体は、２倍以上の高
濃度で腫瘍部に移行した。対照試料には、このような高
濃度の選択的移行は認められなかった。 試験例２−８ 腫瘍部位への移行性を確認する試験を行った。 ５−１８０１！瘍細胞をｄｄＹ系雄性マウス（体重約２
５８）の腹部皮下に１０６個移植した。６日後、腫瘍の
直径が約ｌｅｇとなり実験に供した。 検体試料として　３Ｈｆｉ識したコレステリルリル−ト
を用いて作製した実施例８における本発明薬物担体を用
いた。対照試料として従来から知られる直径０．２μの
大豆油と卵黄レシチンからなる脂肪乳剤に３Ｈ標識した
コレステリルリル−トを取り込ませたものを用いた。 検体試料及び対照試料を尾静脈内に投与し、１５分、１
時間及び２４時間後にｌｌｆｆ１瘍を摘出し、放射能濃
度を測定した。 第７表に示すように、本発明薬物担体は、各時間におい
て対照試料の３倍程度の高濃度で腫瘍部に移行した。 表示は（投与量の％／ｇ、平均上標準偏差）試験例２−
９ コレステリルリル−トを核とした本発明薬物担体の体内
安定性を確認する目的で実施例５で得た本発明薬物担体
を検体試料とし、実施例４で得た本発明薬物担体を比較
用試料としてそれぞれラットに静脈内投与した後の血中
濃度推移を検討した。各々の試料は、３Ｈ標識デキサメ
タシンパルミチン酸エステルを用いて作製したものを用
いた。 第４図に検体試料及び対照試料をデキサメタシン換算で
０．０５ｍｇ／ｋｇ　　の投与量でＳＤ系雄性ラット（
体重約２５０ｇ　）の尾静脈に静脈内投与したときの血
漿中捻放射能の推移をデキサメタシン換算で示した。検
体試料は比較用試料に比べ更に緩やかに血漿中より消失
した０分布相における消失半減期は、それぞれ２１．６
分、及び１１．５分である。 試験例２−１０ 実施例３、実施例４、及び実施例５で得た検体試料およ
び試験例２−１で用いた対照試料をそれぞれラットの血
漿と混合しその安定性について検討した。血漿中での試
料の濃度は、デキサメタシン換算で２３μｇ／ｍｌ　　
とした。第８表に示すように、９０分間３７℃でインキ
ュベートした後の未変化体　（デキサメタシンパルミチ
ン酸エステル）の残存量、すなわち血漿中での安定性は
対照試料に比べ本発明薬物担体が優れることが明確であ
る。 加えて、本発明薬物担体の核にコレステリルリル−トを
用いるとその含量に依存して安定性が増すことも確かめ
られた。 試験例２−１１ ｄｄＹ系マウス（体重約３０ｇ）を用いてベンドパルビ
タール麻酔下、被検製剤を点眼後に眼球中の薬物濃度を
測定し、眼球への移行性を検討した。 被検製剤は、以下の４つである。 検体試料−（１）　抗炎症薬であるグアイアズレンを含
有する実施例１で得た本発明薬物担体。 検体試料−（２）　抗炎症薬であるグアイアズレンを含
有する実施例２で得た本発明薬物担体。 対照試料−（１）　従来技術である直径０．２μｍの大
豆油と卵黄レシチンからなる脂肪乳剤にグアイアズレン
を取り込ませたもの。 対照試料−（２）　従来技術である直径０．２μｍの大
豆油と卵黄レシチンからなる脂肪乳剤にグアイアズレン
の水溶性誘導体であるアズレンスルホン酸ナトリウムを
混合熔解させたもの。 用量はグアイアズレン換算で５μｇ／眼とした。 点眼後、一定時間で眼球を摘出し、生理食塩水で素早く
洗浄後、ホモジナイズし、高速液体クロマトグラフィー
により薬物を定量した。 眼球中薬物濃度推移を、第５図に示す。検体試料はいず
れも対照試料より良好な眼球移行を示し、本発明薬物担
体を用いた場合には、眼球への薬物移行が改善されるこ
とが明白である。 試験例２−１２ 実施例１で得たグアイアズレンを含有する薬物担体を検
体試料とし、グアイアズレンの水溶性誘導体アズレンス
ルホン酸ナトリウムを対照試料として、日本白色家兎（
体重約３ｋｇ　＞に点眼し、前房水中への薬物移行を検
討した。点眼後３０分で、前房水を採取し、薬物濃度を
測定した。結果を第９表に示す。本発明薬物担体を用い
た場合にのみ前房水中への薬物移行が認められた。 試験例２−１３ 実施例６で得た抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミ
ンを含有する本発明薬物担体を検体試料とし、塩酸ジフ
ェンヒドラミン生理食塩液溶液を対照試料として、ヒス
タミン皮肉投与により誘発される血管透過性の元通に対
する抑制作用について検討した。 ＳＤ系雄性ラット（体重的３００ｇ　）に検体試料また
は対照試料を静脈内投与し、一定時間後エバンスブルー
１０ｍｇを静脈内投与すると共に腹部皮肉に塩酸ヒスタ
ミン（１μｇ１５０μｌ）を注入した。 さらに３０分後、皮肉に漏出したエバンスブルーを定量
するため皮膚を剥離した。濃塩酸３ｍ＋１で皮膚を可溶
化した後、１θ％塩化ベンザルコニウム３ｍｌヲ加え、
クロロホルム５＋ｓｌでエバンスブルーヲ抽出した。ク
ロロホルム層の６２０ｎｍ　　の吸光度より皮肉に漏出
したエバンスブルー量を求めた。 第６図は、両試料の投与量を、ジフェンヒドラミン換算
で２ａ＋ｇ／ｋｇとし、投与後１５分、３０分、１２０
分後にヒスタミンを皮肉に注入して得た血管透過性抑制
効果の時間的変化を示している。検体試料は、投与後１
５分で既に最大効果を示し、２時間までその効果は持続
した。一方、対照試料は検体試料に比べて抑制率は低く
、投与後３０分で最大効果を示しその後低下した。投与
後２時間では、検体試料が対照試料の３倍以上の血管透
過性抑制効果を示した。これより、検体試料は、薬物効
果の増強のみならず、薬物作用の持続化にも効果を有す
ることが示された。 第７図は、試料投与３０分で得た血管透過性の抑制効果
の用量作用曲線を示している。検体試料は、対照試料に
比べ血管透過性抑制効果に優れることが明確である。The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples relating to the production of the drug carrier of the present invention, but it is clear that the present invention is not limited thereto. Example 1 To 27 mg of triolein, 38 mg of egg yolk lecithin and 10 g of guaiazulene (anti-inflammatory agent) were added, and 10 ml of physiological saline was added thereto.
) and subjected to ultrasonic treatment for 60 minutes under water cooling.The resulting drug carrier containing guaiazulene is blue and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device was 26.4 n-. Further, when morphologically observed using an electron microscope, it was recognized as uniform spherical ultrafine particles. Lipid bilayer membranes like liposomes were not observed. In addition, 100% passes through a 0.2 μ-filtration membrane,
It was found that it did not contain particles larger than 0.2 μm. Example 2 Egg yolk lecithin 2.5 mg and guaiazulene 10 mg
10 ml of physiological saline is added to this and subjected to ultrasonic treatment for 60 minutes under water cooling using a probe-type ultrasonic homogenizer (Pranson Sophia Model 185) to produce a drug carrier containing guaiazulene. The average particle diameter measured by a light scattering particle diameter measuring device is 48.4n.
It was also found that 100% of the particles passed through a 0.2μ filtration membrane and did not contain any particles larger than 0.2μ. Example 3 Triolein 10hg and egg yolk lecithin 100+sg
Add 4 mg of a compound (dexamethacin palmitate) in which a fatty acid is chemically bonded to dexamethacin (anti-inflammatory agent), add 10+ml of a 0.24yI glycerin aqueous solution, and use a probe-type ultrasonic homogenizer (Planson Sony). Fire model 185)
The resulting drug carrier containing dexamethacin palmitate is slightly bluish-white and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device is 29.9n+s
Met. In addition, 100% passes through a 0.2 μm filtration membrane,
It was found that it did not contain particles larger than 0.2 μm. Example 4 80 mg of triolein and 20 m of cholesteryl
After adding g, egg yolk lecithin 100+ag and dexamethacin palmitate 4n+g, a 0.21 aqueous glycerin solution 10-1 was added thereto and water-cooled using a probe-type ultrasonic homogenizer (Pranson Sonifier Model 185). Below, the drug carrier containing dexamethacin palmitate produced by ultrasonication for 60 minutes is slightly pale and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device was 30.6 nm. It was also found that 100% of the particles passed through a 0.2 μm filtration membrane and did not contain any particles larger than 0.2 μm. Example 5 Cholesteryl Rylate 10100l1 Egg Yolk Lecithin 10
0+ag and 4 mg of dexamethacin palmitate were added, 10 ml of 0.24 fl of a glycerin aqueous solution was added thereto, and the mixture was heated to 60°C for 60 minutes using a probe-type ultrasonic homogenizer (Planson Sonifier Model 185). Upon ultrasonication, the resulting drug carrier containing dexamethacin palmitate is slightly pale and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device was 22.
It was 7 nm. It was found that 100% of the 0.2 μm filtration membrane was used and did not contain any particles larger than 0.2 μm. Example 6 Triolein 100mg and egg yolk lecithin 100a+
g. and diphenhydramine (antihistamine) 10a+
g, and to this add 0.24M glycerin aqueous solution 1
Add 0a+1 and perform ultrasonic treatment for 60 minutes under water cooling using a probe-type ultrasonic homogenizer (Planson Sonifier Model 185). The resulting drug carrier containing diphenhydramine is slightly pale and clear. . The average particle diameter of this product was determined by a light scattering particle diameter measuring device to be 31.6 nm. Also, 0.2μ
It was found that 100% of the sample passed through the M filtration membrane and did not contain particles larger than 0.2 μm. Example 7 100mg of triolein and 100mg of egg yolk lecithin
Add to this 0.24? t glycerin aqueous solution 1
0+nl is added and subjected to ultrasonication for 60 minutes under water cooling using a probe-type ultrasonic homogenizer (Planson Sonifier Model 185). The resulting drug carrier is slightly pale and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device was 47.2 nm. In addition, 100% filtration membrane of 0.2μ section is used.
It was found that it did not contain particles larger than 0.2 μm. Compound (vinblastine balmitate ester) in which fatty acids are chemically bonded to vinblastine (anticancer drug) 50
0 μg was added to the drug carrier obtained above and gently mixed and stirred for 6 hours to incorporate the drug into the drug carrier. In this way, a drug carrier containing a drug was obtained. Adding 500 μg of a compound (5-fluorouracil palmitate) in which a fatty acid is chemically bonded to 5-fluorouracil (anticancer drug) to the drug carrier obtained above,
The mixture was gently mixed and stirred for 6 hours to incorporate the drug into the drug carrier. In this way, a drug carrier containing a drug was obtained. 500 μg of a compound (cytarabine levulinic acid ester) in which fatty acids are chemically bonded to cytarabine (anticancer drug),
The mixture was added to the drug carrier obtained above and gently mixed and stirred for 6 hours to incorporate the drug into the drug carrier. In this way, a drug carrier containing a drug was obtained. Example 8 Triolein 80mg, cholesteryl) 20
+++g, and 0.2 to 100mg of egg yolk lecithin
Add 10 ml of 4M aqueous glycerin solution and perform ultrasonic treatment for 60 minutes under water cooling using a probe-type ultrasonic homogenizer (Planson Sonifier Model 185). The resulting drug carrier is slightly pale and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device was 19.1 nm. Figure 1 shows the analysis results. It was also found that 100% of the particles passed through a 0.2 μm filtration membrane and did not contain any particles larger than 0.2 μm. Example 9 Add 20 mg of egg yolk lecithin to 20 ttrg of refined soybean oil, and add 10 ml of 0.24 M glycerin aqueous solution to this.
using a probe-type ultrasonic homogenizer (Pranson Sonifier Model 185) under water cooling.
Sonicate for 60 minutes. The resulting drug carrier is slightly pale and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device was 16.1 nm. Also,
100% passes through 0.2 μm filtration membrane, 0.2
It was found that it did not contain particles larger than μm. Further, a drug carrier was produced using 40 mg of purified soybean oil in the same manner as above. The resulting drug carrier is slightly pale and clear. The average particle diameter of this product measured by a light scattering particle diameter measuring device was 37.7n+a. In addition, 100% passes through a 0.2 μm filtration membrane,
It was found that it did not contain particles larger than 0.2 μm. Example 1O 10 g of egg yolk lecithin was added to 10 g of soybean oil, and 0.0 g of lecithin was added to 10 g of soybean oil.
A 24M aqueous glycerin solution at 1°C is added and emulsified using a microfluidizer. The drug carrier produced is 0.2
It was found that 100% of the sample passed through the μl filtration membrane and contained no particles larger than 0.2 μm. [Stability test of the drug carrier of the present invention] Test example 1-1 The sample obtained in Example 1 was sealed in a brown ampoule with a capacity of 1 ml together with nitrogen gas, and subjected to an abuse test at 60°C for 4 weeks according to a conventional method. went. The survival rate of guaiazulene is 98.3
% or more, and it was confirmed that the drug carrier of the present invention has an effect on drug stability. Test Example 1-2 The samples obtained in Examples 1, 3, and 4 were sealed together with nitrogen gas in a brown ampoule with a capacity of 1 ml. After sterilizing this with high pressure steam in an autoclave,
When the particle size of the sample was measured using a light scattering particle size measuring device, there was no significant difference from before treatment, and no aggregation or increase in particle size was observed. Further, when this product was stored at 4°C for 6 months, no changes such as aggregation were observed. Test Example 1-3 The sample obtained in Example 3 above was freeze-dried according to a conventional method. Then, after adding distilled water for injection and stirring to restore the sample, the particle size of the sample was measured using a light scattering particle size measuring device, and the average particle size was 28.3 nm, and no significant aggregation or increase in particle size was observed. It was dispersed evenly. [Test of usefulness of the present invention] Test Example 2-1 A drug carrier of the present invention containing 3H-labeled dexamethacin palmitate prepared in the same manner as in Example 3 was used as a test sample. As a control sample, a conventional technique with a diameter of 0.2
A μm fat emulsion was used. This control sample is 'HIKf
i Dexamethacin palmitate 4 tags
100n+g of refined soybean oil, 12mg of egg yolk lecithin and 0.
It was emulsified by adding 10n+1 of a 24M glycerin aqueous solution. The changes in blood concentration after intravenous administration of test samples and control samples to rats were investigated. Figure 2 shows the change in plasma radioactivity of dexamethacin when the test sample and control sample were intravenously administered into the tail vein of male SD rats (weight 210 g) at a dose of 0.05+ag/kg in terms of dexamethacin. Shown in terms of conversion. The control sample disappeared from the plasma quickly, but the test sample disappeared from the plasma slowly, and the elimination half-lives in the distribution phase were 10.5 minutes and 5.5 minutes, respectively. Test Example 2-2 A drug carrier of the present invention containing 3H-labeled dexamethacin palmitate prepared in the same manner as in Example 4 was used as a test sample and the same control sample as used in Test Example 2-1 was used to test carrageenan. The drug transfer to the inflammation site due to edema was compared between the specimen sample and the control sample. 0 on one side of SD male rat (weight 195g)
．． 0.1 ml of 5% λ-carrageenan was subcutaneously administered to create carrageenan edema. Two hours after the administration of carrageenan, the test sample and control sample were intravenously administered into the tail vein at a dose of 0.5 mg/kg in terms of dexamethacin. Sixty minutes after intravenous administration, blood was collected from the abdominal aorta to obtain plasma, and the inflamed leg and opposite leg (control leg) were amputated at the ankle joint. The radioactivity of each sample was measured after processing with a sample combustion device. In Table 1, compared to the control sample, a larger amount of drug was transferred to the inflamed area (edematous area) in the specimen sample, and a strong tendency to accumulate in the inflamed area was observed. In the edematous area caused by inflammation, a drug concentration 5.7 times that of the control sample was observed. Test Example 2-3 Table 2 shows a comparative study of drug migration into the pleura and into major tissues in a raft pleuritis model using the same specimen sample and control sample used in Test Example 2-2 above. It is. 2% in the thoracic cavity of SD male rats (weight 300 g).
1 ml of λ-carrageenan O was injected. 2.5 hours after the administration of carrageenan, the test sample and control sample were intravenously administered into the tail vein at a dose of 1.25+mg/kg in terms of dexamethacin. 30 minutes after intravenous administration, blood was removed from the abdominal aorta, and the pleura was washed out with physiological saline and then removed for 10 m.
1 and radioactivity was measured. At the same time, major organs were also removed, and the radioactivity of each was measured after processing with a sample combustion device. Table 2. Transfer to the inflammation site and major tissues is the average value converted to dexamethacin. gender was recognized. 3.9 times more drug was found in the swollen water than in the control sample. In terms of distribution to major organs, the sample showed extremely low levels of migration to tissues with developed sperm endothelial system, such as the liver and pancreas. Test Example 2-4 The same test sample and control sample used in Test Example 2-2 above were administered intravenously to BALB/C male mice (body weight approximately 25 g), and 30 minutes later The concentration of malted rice and the metabolite dexamethacin concentration were measured. The dose was 5 mg/kg in terms of dexamethacin. Table 3 shows the concentrations of the unchanged substance (dexamethacin balmitate, concentration expressed in terms of dexamethacin) and metabolite (dexamethacin) after they were separated and quantified by thin layer chromatography. In the case of the specimen, the plasma concentration was high and the distribution to the liver was low. In addition, most of it was present in the unchanged form in the blood sputum. When the drug carrier of the present invention is used, the effect of maintaining the blood concentration of the drug and suppressing its uptake into the reticuloendothelial system is obvious. The display is (average standard deviation) (see next page) Test Example 2-5 Pharmacological effects were determined using carrageenan edema suppression as an indicator for the same test sample and control sample used in Test Example 2-2, as well as dexamethacin phosphate saline solution. It was investigated. SD male rats (weighing approximately 160 g) were limited to one side.
λ-carrageenan (0.5x, 0.1+ml) was administered subcutaneously, and 30 minutes later, the test sample, control sample, and dexamethacin phosphate were administered intravenously through the tail vein. Physiological saline was administered to the control group. A constant volume was measured in a conventional manner before and 5 hours after administration of carrageenan to determine the edema suppression rate. FIG. 3 shows the dose-response curve (expressed in terms of dexamethacine). The 50% edema-inhibiting doses (EDs) are shown in Table 4. It is clear that the specimen sample has about twice the anti-inflammatory activity compared to the other two samples even in this type of inflammation, which was not improved by the prior art control sample. That is, the effect of the drug carrier of the present invention was confirmed as an enhancement effect of the drug effect. This is clearly due to the efficient transfer of the drug to the lesion by using the drug carrier of the present invention. The posterior granuloma, thymus and adrenal gland were removed and their weights were measured. From Table 5, it can be seen that the specimen sample clearly has a stronger granuloma formation inhibiting effect (and less atrophic effect on the thymus and adrenal glands) than the control sample and dexamethacin phosphate.In other words, the specimen sample has a pharmacological effect. It was shown that there were strong and few side effects.Test Example 2-6 The pharmacological effects were evaluated using carrageenan granuloma inhibition as an index for the same specimen sample and control sample used in Test Example 2-2, and the dexamethacin phosphate saline solution. Also, tfi
lil and adrenal gland weight were examined. Subcutaneously on the back of SD male rats (weighing approximately 160 g).
Lambda-carrageenan (2.0x, 4.0a+1) was administered subcutaneously, and from 5 days later, each sample was administered once a day for 3 days in total.
It was administered intravenously through the ileotail vein. The drug dose was 0.05 mg/kg per dose in terms of dexamethacin. Physiological saline was administered to the control group. The 8-day display is (average value above standard deviation) Test Example 2-7 A test was conducted to confirm the migration to the tumor site. P388 leukemia cells were transferred to CDF1 male mice (body weight approx.
108 pieces were transplanted subcutaneously to the heel of the right forefoot of 5g). After 6 days, the right front paw was excised and used for this 58-day experiment. This process provides a metastatic layer model to the right upper arm and right axillary lymph nodes. The drug carrier of the present invention in Example 8, which was prepared using 3H-labeled cholesteryl phosphate, was used as a test sample. As a control sample, a conventionally known fat emulsion consisting of purified soybean oil and egg yolk lecithin with a diameter of 0.2 μm, which was also used in Test Example 2-1, was used, in which 3H-labeled cholesteryl lylate was incorporated. The specimen sample and the control sample were administered into the tail vein, and the right upper arm and right axillary lymph nodes in which hindlimb tumor metastasis was observed were removed for 60 minutes. Also,
As non-metastatic lymph nodes, the left upper arm and left axillary lymph nodes were also removed at the same time, and the radioactivity concentration of each was measured. As shown in Table 6, the drug carrier of the present invention migrated to the tumor site at a concentration more than twice as high. No such high concentration of selective migration was observed in the control sample. Test Example 2-8 A test was conducted to confirm migration to tumor sites. 5-1801! Tumor cells were transferred to ddY male mice (body weight approx.
106 cells were transplanted subcutaneously into the abdomen of 58). After 6 days, the tumor had a diameter of about 1 leg and was used for experiments. The drug carrier of the present invention in Example 8, which was prepared using cholesteryl chloride recognized by 3Hfi, was used as a test sample. As a control sample, a conventionally known fat emulsion consisting of soybean oil and egg yolk lecithin with a diameter of 0.2 microns was used, in which 3H-labeled cholesteryl lylate was incorporated. The test sample and control sample were administered into the tail vein for 15 minutes, 1
The llff1 tumor was excised after 3 hours and 24 hours, and the radioactivity concentration was measured. As shown in Table 7, the drug carrier of the present invention migrated to the tumor site at a concentration three times higher than that of the control sample at each time point. The display is (% of dose/g, standard deviation above the mean) Test Example 2-
9 In order to confirm the in-vivo stability of the drug carrier of the present invention having cholesteryl lylate as its core, the drug carrier of the present invention obtained in Example 5 was used as a test sample, and the drug carrier of the present invention obtained in Example 4 was used as a comparative sample. The changes in blood concentration after intravenous administration of each sample to rats were investigated. Each sample was prepared using 3H-labeled dexamethacin palmitate. Figure 4 shows that test samples and control samples were administered to SD male rats at a dose of 0.05 mg/kg (calculated as dexamethacin).
The change in plasma radioactivity when administered intravenously into the tail vein of a body weight of approximately 250 g (body weight approximately 250 g) is shown in terms of dexamethacin. The specimen sample disappeared from plasma more slowly than the comparison sample, and the elimination half-life in the 0 distribution phase was 21.6.
minutes, and 11.5 minutes. Test Example 2-10 The specimen samples obtained in Examples 3, 4, and 5 and the control sample used in Test Example 2-1 were mixed with rat plasma, and their stability was examined. The concentration of the sample in plasma was 23 μg/ml in terms of dexamethacin.
And so. As shown in Table 8, the drug carrier of the present invention is superior to the control sample in terms of the remaining amount of unchanged drug (dexamethacin palmitate ester) after incubation at 37°C for 90 minutes, that is, its stability in plasma. That is clear. In addition, it was also confirmed that when cholesteryl lyte is used as the core of the drug carrier of the present invention, the stability increases depending on its content. Test Example 2-11 Using ddY mice (body weight: approximately 30 g), the test formulation was instilled into the eyes of ddY mice under anesthesia with bendoparbital, and the drug concentration in the eyes was measured to examine the transferability to the eyes. The following four formulations were tested. Specimen Sample-(1) The drug carrier of the present invention obtained in Example 1 containing guaiazulene, an anti-inflammatory drug. Specimen Sample-(2) The drug carrier of the present invention obtained in Example 2 containing guaiazulene, which is an anti-inflammatory drug. Control Sample - (1) Guaiazulene was incorporated into a conventional fat emulsion consisting of soybean oil and egg yolk lecithin with a diameter of 0.2 μm. Control sample (2) A conventional fat emulsion consisting of soybean oil and egg yolk lecithin with a diameter of 0.2 μm was mixed and dissolved with sodium azulene sulfonate, which is a water-soluble derivative of guaiazulene. The dose was 5 μg/eye in terms of guaiazulene. After instillation, the eyeballs were removed after a certain period of time, quickly washed with physiological saline, homogenized, and the drug was quantified by high performance liquid chromatography. The changes in drug concentration in the eyeballs are shown in Figure 5. All of the test samples showed better ocular transfer than the control sample, and it is clear that drug transfer to the eyeballs is improved when the drug carrier of the present invention is used. Test Example 2-12 The drug carrier containing guaiazulene obtained in Example 1 was used as a test sample, and the water-soluble derivative of guaiazulene, sodium azulene sulfonate, was used as a control sample.
The eye drops were applied to patients weighing approximately 3 kg, and drug transfer into the anterior aqueous humor was examined. Thirty minutes after instillation, the anterior aqueous humor was collected and the drug concentration was measured. The results are shown in Table 9. Drug migration into the anterior aqueous humor was observed only when the drug carrier of the present invention was used. Test Example 2-13 The drug carrier of the present invention containing the antihistamine diphenhydramine obtained in Example 6 was used as a test sample, and the physiological saline solution of diphenhydramine hydrochloride was used as a control sample to determine the cause of vascular permeability induced by subclinical administration of histamine. We investigated its inhibitory effect on phlegm. A test sample or a control sample was intravenously administered to SD male rats (weighing 300 g), and after a certain period of time, Evans blue (10 mg) was intravenously administered and histamine hydrochloride (1 μg, 150 μl) was injected into the abdomen. After an additional 30 minutes, the skin was peeled off to quantify the Evans blue that had leaked out. After solubilizing the skin with 3 m+1 concentrated hydrochloric acid, 3 ml of 1θ% benzalkonium chloride was added.
Evans blue was extracted with chloroform 5+sl. The amount of Evans blue leaked was determined from the absorbance of the chloroform layer at 620 nm. Figure 6 shows that the dose of both samples was 2a+g/kg in terms of diphenhydramine, and the doses were 15 minutes, 30 minutes, and 120 minutes after administration.
It shows the temporal change in the vascular permeability suppressing effect obtained by ironically injecting histamine after 1 minute. The specimen sample is 1 after administration.
The maximum effect was already shown in 5 minutes and the effect lasted for up to 2 hours. On the other hand, the inhibition rate of the control sample was lower than that of the test sample, with the maximum effect occurring 30 minutes after administration and decreasing thereafter. Two hours after administration, the test sample showed a vascular permeability suppressing effect three times or more greater than that of the control sample. This indicates that the specimen sample is effective not only in enhancing the drug effect but also in prolonging the drug effect. FIG. 7 shows a dose-response curve for the suppressive effect on vascular permeability obtained 30 minutes after sample administration. It is clear that the specimen sample has a superior vascular permeability suppressing effect compared to the control sample.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

第１図は、実施例８で製造した本発明薬物担体の粒子径
を、光散乱粒子径測定装置で測定した結果を示す。縦軸
は粒子数、横軸は粒子径を対数目盛りで表している。 第２図は、試験例２−１で検討した検体試料と対照試料
をラットに静脈内投与したときの血漿中総放射能の推移
を表す、Ｉｌ軸は、放射能より換算したデキサメタシン
濃度（ｎｇ／ｍｌ　）を、　横軸は投与後の経過時間（
時間）を表す。 ・印線は検体試料を、Ｑ印線は対照試料をそれぞれ表す
。 第３図は、試験例２−２で検討した検体試料と対照試料
をラットに静脈内投与したときの抗炎症活性をカラゲニ
ン浮腫の抑制率を指標にして得た用量作用曲線である。 縦軸はカラゲニン浮腫の抑制率を％表示で、横軸は薬物
投与量をデキサメタシン換算で対数目盛りで表す。 ・印線は検体試料を、Δ印線はリン酸デキサメタシンを
、Ｏ印線は対照試料をそれぞれ表す。 第４図は、試験例２−９で検討した検体試料と比較用試
料をラットに静脈内投与したときの血漿中総放射能の推
移を表す。縦軸は、放射能より換算したデキサメタシン
濃度（ｎｇ／ｍｌ　）を、　横軸は投与後の経過時間（
時間）を表す、ム印線は検体試料を、・印線は比較用試
料をそれぞれ表す。 第５図は、試験例２−１１で検討した２種の検体試料と
２１！の対照試料をマウスに点眼した後の眼球中への薬
物移行量を表す、縦軸は、眼球中の薬物濃度（ｎｇ／ｇ
、グアイアズレン換算）を、横軸は点眼後の時間経過（
時間）を表す、ム印線は、検体試料−（１）を、Δ印線
は検体試料−（２）を、■印線は対照試料−（１）を、
○印線は対照試料−（２）をそれぞれ表す。 第６図は、試験例２−１３で検討した検体試料と対照試
料をラットに投与したときの血管透過性抑制効果の時間
推移を示したものである。縦軸は、血管、透過性の抑制
率をパーセント表示で、横軸は、試料投与後の時間経過
（時間）を表す。 ・印線は検体試料を、○印線は対照試料をそれぞれ表す
。 第７図は、試験例２−１３で検討した検体試料と対照試
料をラットに投与したときの血管透過性抑制効果の用量
作用曲線を示したものである。縦軸は、血管透過性の抑
制率をパーセント表示で、横軸は薬物投与量を塩酸ジフ
ェンヒドラミン換算で対数目盛りで表す。 ・印線は検体試料を、○印線は対照試料をそれぞれ表す
。FIG. 1 shows the results of measuring the particle size of the drug carrier of the present invention produced in Example 8 using a light scattering particle size measuring device. The vertical axis represents the number of particles, and the horizontal axis represents the particle diameter on a logarithmic scale. Figure 2 shows the change in plasma total radioactivity when the test sample and control sample studied in Test Example 2-1 were intravenously administered to rats. The Il axis is the dexamethacin concentration (ng /ml), and the horizontal axis is the elapsed time after administration (
time). - The marked line represents the specimen sample, and the Q marked line represents the control sample. FIG. 3 is a dose-response curve obtained by using the inhibition rate of carrageenan edema as an index of the anti-inflammatory activity when the specimen sample and control sample examined in Test Example 2-2 were intravenously administered to rats. The vertical axis represents the suppression rate of carrageenan edema in %, and the horizontal axis represents the drug dose in terms of dexamethacin on a logarithmic scale. - The marked line represents the specimen sample, the Δ marked line represents dexamethacin phosphate, and the O marked line represents the control sample. FIG. 4 shows the change in plasma total radioactivity when the specimen sample and comparative sample examined in Test Example 2-9 were intravenously administered to rats. The vertical axis is the dexamethacin concentration (ng/ml) calculated from radioactivity, and the horizontal axis is the elapsed time after administration (
The line marked with ``mu'' represents the specimen sample, and the line marked with * represents the sample for comparison. Figure 5 shows the two types of specimen samples examined in Test Example 2-11 and 21! The vertical axis represents the amount of drug transferred into the eyeballs after instilling a control sample into the eyes of mice. The vertical axis represents the drug concentration in the eyes (ng/g
, guaiazulene equivalent), and the horizontal axis is the time elapsed after instillation (
The mu-marked line represents the specimen sample-(1), the Δ-marked line represents the specimen sample-(2), the ■-marked line represents the control sample-(1),
The lines marked with ○ each represent the control sample-(2). FIG. 6 shows the time course of the vascular permeability suppressing effect when the specimen sample and control sample examined in Test Example 2-13 were administered to rats. The vertical axis represents the inhibition rate of blood vessels and permeability as a percentage, and the horizontal axis represents the passage of time (hours) after sample administration. - The marked line represents the specimen sample, and the circle mark represents the control sample. FIG. 7 shows a dose-response curve of the vascular permeability suppressing effect when the specimen sample and control sample examined in Test Example 2-13 were administered to rats. The vertical axis represents the inhibition rate of vascular permeability as a percentage, and the horizontal axis represents the drug dose in terms of diphenhydramine hydrochloride on a logarithmic scale. - The marked line represents the specimen sample, and the circle mark represents the control sample.

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）脂肪乳剤としての形態を有する薬物担体において
、薬物を含有し平均粒子径が２００ｎｍ未満である薬物
担体。(1) A drug carrier in the form of a fat emulsion that contains a drug and has an average particle diameter of less than 200 nm. （２）核となる物質と表層となる物質からなる脂肪乳剤
において、 ［１］脂肪乳剤の核を構成する物質が、単純脂質、誘導
脂質、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合物
であり、薬物担体中のその含有比率が３０〜８５％であ
り、 ［２］脂肪乳剤の表層を構成する物質が、複合脂質、誘
導脂質、若しくは薬物そのもの自体、又はこれらの混合
物であり、薬物担体中のその含有比率が１５〜７０％で
あり、 上記［１］と［２］の性質を同時に有することを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の薬物担体。(2) In a fat emulsion consisting of a core substance and a surface layer substance, [1] The substance constituting the core of the fat emulsion is a simple lipid, a derived lipid, the drug itself, or a mixture thereof; The content ratio in the carrier is 30 to 85%; [2] The substance constituting the surface layer of the fat emulsion is a complex lipid, a derived lipid, the drug itself, or a mixture thereof; The drug carrier according to claim 1, which has a content ratio of 15 to 70% and simultaneously has the properties [1] and [2] above. （３）単純脂質が中性脂質、スチロールエステル、又は
これらの混合物である特許請求の範囲第２項の薬物担体
。(3) The drug carrier according to claim 2, wherein the simple lipid is a neutral lipid, a styrene ester, or a mixture thereof. （４）複合脂質がリン脂質、糖脂質、又はこれらの混合
物である特許請求の範囲第２項の薬物担体。(4) The drug carrier according to claim 2, wherein the complex lipid is a phospholipid, a glycolipid, or a mixture thereof. （５）誘導脂質が脂肪酸、高級アルコール、炭化水素、
又はこれら２つ以上の混合物である特許請求の範囲第２
項の薬物担体。(5) The derived lipid is a fatty acid, a higher alcohol, a hydrocarbon,
or a mixture of two or more of these.
drug carrier. （６）薬物の含有形態が、薬物担体中に分散、溶解、薬
物担体構成成分との混合ミセル形成、又は薬物担体構成
成分との化学的結合である特許請求の範囲第２項の薬物
担体。(6) The drug carrier according to claim 2, wherein the drug is contained in the drug carrier in the form of dispersion, dissolution, mixed micelle formation with the drug carrier components, or chemical bonding with the drug carrier components. （７）直径２００ｎｍ以上の粒子を含まないことを特徴
とする脂肪乳剤。(7) A fat emulsion characterized by not containing particles with a diameter of 200 nm or more.