JPH02131462A - アシルアニリド、その製法及び抗アンドロゲン作用を有する医薬又は獣医薬組成物 - Google Patents

アシルアニリド、その製法及び抗アンドロゲン作用を有する医薬又は獣医薬組成物

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JPH02131462A
JPH02131462A JP1230574A JP23057489A JPH02131462A JP H02131462 A JPH02131462 A JP H02131462A JP 1230574 A JP1230574 A JP 1230574A JP 23057489 A JP23057489 A JP 23057489A JP H02131462 A JPH02131462 A JP H02131462A
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Howard Tucker
ハワード・タツカー
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アミドｄ導体殊に、抗アンドロｒノ特性
を有する新規アシルアニリｒに関する。
抗アンドロデン作用を有する多くのアシルアニリドは公
知である。殊に、式： 〔式中Ｒは水素である〕の化合物はフルタミド（　ＦＬ
ＴＪＴＡＭＩＤＥ　）七して公知であ９、抗アンドロデ
ンとしての使用のために開発されている。フルタミドは
、生体内で酸化されてＲがヒドロキシである相応する化
合物になると思われている。
抗アンドロｒン作用を有する他のアシルアニリドは、ヨ
ーロッパ特許第２６０９号、同第２８９２号及び同第４
０９５２号明細書及び特開昭５２−　１　２８６２９号
公報から公知であるう本発明によれば、式： 〔式中Ｒ”ハフルオル、クロル、デロム又はトリフルオ
ルメチルであｆ）、Ｒ２はシアノ、ニトロ、フルオル、
クロル又はプロムであシ　Ｒ３は水素であＤ，Ｒ４は水
素であシ　Ｒ５はヒドロキシであプ　Ｒ６は炭素原子数
４までのアルキル又はトリフルオルメチルでＩｌｌ、Ａ
”はメチレンであシ、Ａ′１はメチレンであシ、Ｘｌｆ
′ｉ硫黄であり、Ｈ７ｉフエニルである〕のアシルアニ
リドカ得られる。
本発明の７シルアニリド誘導体は、１個の不斉炭素原子
、即ち、置換分Ｒ３及びＲ６を有する炭素原子を有し、
従って、ラセミ形及び光学活性形で存在しうる。本発明
には、アシルアニリド誘導体のラセミ形及び抗アンドロ
デン作用を有する任意の光学活性形を包含されることは
理解され、ラセミ化合物をいかにしてその光学活性形に
分割し、これらの任意の形で抗アンドロデン作用を有す
ることをいかにして測定するかは一般に公知の知識であ
る。
Ｒ６はメチル又はトリフルオルメチル殊にメチルが有利
である。
Ｒｌ及びＲ２の例の有利な組合せは次のとｓ−ｐである 化学的方法で製造できる。
本発明のアシルアニリドを製造するための有利な１方法
は、式： Ｒｌ 本発明の有利なアシルアニリドは前記式を有し、式中の
Ｒｌはトリ７ルオルメチル又はクロル／であシ、Ｒ２は
シアノ、ニトロ又はクロルであシ　Ｒ３及びＲ４は共に
水素であシ　Ｒ５はヒドｅｌ争シであｂ、ｐ”はメチル
又はトリフルオルメチルであシ　ＡｌはメテレンであＤ
ｓｘ”は硫黄、であシ、Ａ２はメチレンであシ　Ｒ？は
フエエルである。
本発明のアシルア＝　＋７ドは、化学的類縁化合物の製
造に好適であることが公知である任意のＲ３ 〔式中Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３及びＲ４は前記と同じもの
を表わす〕のアミンを式： ＨＯ２Ｃ−ＣＲ’Ｒ’−Ａ”　Ｘ１−Ａ”−　　Ｒフ〔
式中Ｒ３　、Ｒ６　、Ｒ７　，　Ｘｉ　，　ＡＸ及びＡ
２は前記のものｔ−宍わす〕の酸又はこの酸の反応性誘
導体と反応させることよシなる。
酸の好適な反応性誘導体の例は、酸無水物又はアシルハ
ライド例えばアシルクロリド又は前記酸の低級アルキル
エステル例えばメチル又はエチルエステルである。反応
を、反応成分としてアシルクロリド（酸と塩化チオニル
とから製造）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
溶液中で実施するのが有利である。
式中ＯＲ５１がヒドロキシであＤ、ｘ”が硫黄である本
発明のアシルアニリドを製造するためのｆｇ２の方法は
、式： Ｒ１ Ｒ１ 〔式中Ｒｌ　，　＊”　，　Ｒ３及びＲ４は前記のもの
を表わを表わし、ここで２２は排除しうる基であル、Ｒ
ＬＩはーＣＨＲ１ｌ−が前記の−Ａｌ−であるようなも
のである〕のエボ中シドと式： Ｒ’−　Ａ”−ＳＨ 〔式中Ｒ？及びＡ２は前記のものを表わす〕のチオール
とを反応させることよ夛なる。
ｚ２の好適な例は、八１：Ｉデン又はスルホニルオキシ
基例えばクロル、デロ▲、ヨード、メタンスルホニルオ
中シ又ｆｌ−ｐ−｝ルエンスルホニルオキシ基である。
前記反応は、不活性稀釈剤又は靜剤例えばテトラヒドロ
フラン中で、塩基例えば水素化ナトリクムの存在で実施
するのが有利である。
出発物質として使用されているエボキシドは、例えば過
酸を用いる相応する不飽和アシルアニリドのエポキシ化
による得ることができる。
式中０１１５がヒドロキシである。本発明のアシルアニ
リドの製造のための第６０有利な方法は、式： Ｒｌ Ｒ３ 〔式中Ｒｌ　，　Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４及びＲ６は前記
のものを表わす〕の化合物と式： Ｒ　　　Ａ−Ｘ　　　Ａ　　　Ｍ 〔式中Ａ”　，　Ａ”　、Ｒフ及びＸｉは前記のものｔ
−表わし、Ｍは金ｗ４例えばリチウムである〕の有機金
属化會物と反応させることよシなる。
最後に記載の反応は、不活性溶剤例えばジエチルエーテ
ル又はテトラヒドロフラン中で、低温例えば−６０℃〜
−１００℃の温度で実施するのが有利である。
式中ｃＱＲ’がヒドロキシである本発明のアシルアニリ
ドは、式中のＲ５がアシルオキシである相応するアシル
アニリドの加水分解によシ製造で＠、Ｂ，６がヒドロキ
シでＲ４が水素である本発明のアシルアニ”リドは、前
記のようにして製造されうる相応するオキサデリジンジ
オンの加水分解によシ製造できる。
式中のＲ５がヒドロキシである本発明のアシルアニリド
ラセミ体は、ヒドロキシ基Ｒ５と光学活性酸例えば（ヘ
）一カンファン酸とのエステルを形成し、こうして得た
エステルジアステレオインマーを分別結晶によシ有利に
７ラッシェークロマトグラフイによシ分離し、次いで各
々別個のエステルを加水分解してアルコールとすること
によシ分割することができる。本発明の光学的活性のア
シルアニリドは、光学活性出発物質を用いる前記方法任
意θものを用いて得ることができる。
前記のように、本発明のアシルアニリドは、連続４日間
経口適用する際の成熟雄ラツテの精のう１ＩＬ量を減少
する能力によシ示されるような抗アンドｃ２ｒノ特性を
有する。従って、本発明の７シルア＝９ドは、例えば悪
性の又は良性の前立腺疾患又はアンドロデンによる疾病
例えば人間をも包含する瀉血背推動物の座債、粗毛症又
は脂漏障害の治療に使用できる。これは家蓄の***を改
良するためにも使用できる。
本発明の有利なアシルアニｊＪドは、公知の化学的類縁
性の抗アンドロデン剤フルタミド及びヒドロキシフルタ
ミｒよシ１０倍以上も有効な抗アンドロデノ．剤である
。ラッテにおける抗７ノドロｒン作用を示す本発明のア
シルアニリｒの適用量で、毒性症状は示さな―ことは明
白である。
本発明のアシルア二リ『は、このアシルアニ９１−”を
薬剤学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と組合せてなる医
薬又は猷医薬組成物の形で温血動物に適用することがで
きる。
この組成物は、経口適用に好適な形例えば、錠剤、カプ
セル、水性又は油性の溶液又はＩ＠濁液又１ハエマルジ
ョンであってよい。非経口適用に好適な無１１溶液又は
憑濁液Ｏ形で又は局所適用のための擦剤又はローション
の形で又は肛門又は腟内通用のための坐剤の形であって
もよい。
この組成物は付加的に、抗エストロデン例えばタモ牟シ
フエン（　Ｉ７ａｍｏｘ１ｆｅｎ　）、アロマターゼ抑
制剤例えばテストラクトン（　ｔｅｓｔｌａｃｔｏｎ　
）又はアミノグルテートアミド（　ａｍｉｎｏｇｌｕｔ
ｅ　ｔ，ｈ−ａｍｉｄ８　）　、ゾ０デスチン例えば酢
酸メドロキシｆｏデステロン、コ９ナドトロビン分泌抑
制剤例えばダナゾーｐｙ　（　ｄａｎａｚｏｌ　）、Ｌ
Ｈ−ＲＥ｛一類縁体例えばデセレリン（　ｂｕａｅｒｅ
ｌｉｎ）、細胞毒作用剤例えばサイクロホスファマイド
（　ｃ７ｃｌｏｐｈｏ８ｐｈａ−ｍｉｄａ　）　、抗生
物質例えばペニシリン又はオキシテトラサイクリン及び
例えば殊に局所用の消炎剤、フルオシノロンアセトニト
（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ″″ａｃｅ　ｂｏｎｉｄｅ
　）から選択した１橿以上の薬剤を含有していてよい。
本発明のアシルアニリドは通例、体重１ｋｌｉ１当シ０
．１η〜１２５叩の間の適用量で温血動物に適用する。
次に実施例につき、本発明を説明するが、本発明はこれ
のみに限定されるものではない二例　１　（参考例） −１５℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（４０
１ｄ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−６−７エニル
チオゾロビオン酸（１．７ｇ）の攪拌溶液に塩化チオニ
ル（０．６ｄ）を、この温度を保持するような速度で添
加し、この混合物をこの温度で１５分間攪拌した。４−
シアノー６−トリフルオルメチル７ニリン（　ｉ．５　
ｇ）を添加し、混合物を−１５８０で６０分間、次いで
、実験室温度で１５時間攪拌し、次いで水（８００１１
１１７）中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（各８
０ゴ）で６回抽出し、集めた抽出物を連続的に、各々５
０−の、６Ｎ−塩酸水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液
で１回、飽和重炭酸ナトリウム水で２回及び再び飽和塩
化ナトリウム水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、減圧下に蒸発貯涸させた。残分をシリカＪｆル
カラム（　Ｍｅｒｃｋ　７　７　５　４　）上でのクロ
マトグラフイによシ、溶離剤として塩化メテレンを用い
てｆ／′ＰＩ製した。生成物をトルエンと石油エーテル
（沸点６０〜８０°Ｃ）との５：１（Ｖ／Ｖ）混合物か
ら結晶させると、４−シアノー６−トリフルオルメチル
ーＮ−（２−ヒドロキシー２−メチル−３−フエニルチ
オプクビオニル）アニリンが得られた。融点８１．５〜
８６℃。
出発物質として用いた２−ヒドｏ−＋シー２−メチル−
６−フエニルチオゾロピオン酸は次のようにして得た： Ａ法 テトラヒドロフラン（４プ）中の２．６−エポキシ−２
−メチルーゾロピオン酸メチル（　４．０　６　ｆ！　
）の溶液を、テトラヒｒロフラン（７５ｒＬｇ＞中のデ
オフェノール（　７．７　ｇ）と水素化ナトリウム（鉱
油中の６０％分散液２．９　ｇ＞の攪拌懸濁液に、窒素
雰囲気下に２０分にわたり添加し、混合物を還流下に２
２時間加熱した。
有機溶剤を減圧下に溜去し、水（５（ＩＩＬ／）を添加
し、混合物をジエチルエーテル（各２５−）で２回洗浄
した。次いでこの水溶液１ｋ濃塩酸水でｒＲ性にし、ジ
エチルエーテル（各１００ｒｎｌ）で４回抽出した。集
めた抽出物を飽和塩化ナトリウム水／Ｓ液（５Ｑｄ）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾飼させ
、残分を石油ｚ−？ル（　ｍ点６　０〜８０°Ｃ）とト
ルエンとの５　：　ｉ　（Ｖ／Ｖ）混合物から結晶させ
た。こうして、２−ヒドロキシ−２−メチル−６−フエ
二ルチオゾロビオン酸が得られた。融点９５．５〜９７
℃。
例　　２ 出発物質として適当なアニリン及び適当な２ーヒドロキ
シー置換−アルカン酸を用いる点を除き、例１に記載の
方法を繰シ返した。こうして、次衆に記載の化合物が得
られた。
出発物質として用いたすべてのアニリンは、公知化合物
である。２−とドロキシー置換一アルカン酸を、例１の
後半に記載の方法（Ａ法）で又は後記の方法（Ｂ法）Ｋ
よシ得た。新規かつ融点で特性化されたこれらの酸を後
の表に記載する二 Ｂ法 １，１．１−｝リフルオル−６−フエニルチオプロパン
−２−オン（　１　３．１　ｇ）を、水（　１　６ａＪ
）中のシアン化カリウム（４．４Ｆ）の冷却攪拌溶液に
、混会物の温度を０〜５℃に保持するような速度で滴加
した。水と濃硫酸（１７．１＠ｊ）とｏ４：　１　（Ｖ
／ｖ）混合物を前記温度を保持するような温度で添加し
、次いで、１５時間室温で攪拌し、ジエチルエーテル（
各２５１）で６回抽出した。集めた抽出物を水（各２５
−）で６回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下に蒸発乾涸させた。
こうして得たシアンヒドリン（　６．０　．９・）と濃
塩酸＜６０１１Ｌｌ）との混合物を閉管中、１１０℃で
６時間加熱し、氷上に注いだ。水性混合物をジエチルエ
ーテル（各２５ｄ）で４回抽出し、集め九エーテル溶液
を飽和重炭酸ナトリウム溶液（各４０１ＬＩｌ！）で２
回抽出した。集めた抽出物を塩酸水で酸性にし、次いで
ジエチルエーテル（各４０−）で抽出した。集めた抽出
物を硫酸▼グネシウ▲上で乾燥させ、蒸発乾涸させ、残
分を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）と共に攪拌した
。混合物を濾過すると、固体残分として、２−ヒドロキ
シ−６−７エニルチオ−２−トリプルオルメチル！ロビ
オン酸Ｃｍ点８５〜８４°Ｇ）が得られ九。
ＯＨ 雇 ＨＯＣＯＣ−Ａ”−ｘｌ−Ａ”−　Ｒ’１　　　　　　
　　・ Ｒ６ Ｂ法に用いたチオーアルカノンは、適当なチオールと適
当なデロムケトンとの慣用法での反応によシ製造した（
例えばＺｈｕｒ．ｏｒｇ．　Ｋｈｉｍ．１９７１年、７
巻、２２２１頁参照）。
新規のかつ同定されたこれらを次表に記載する： ＣＦｓＣ’ＯＣＨ，８−Ａ”−　Ｒフ 例　６　（参考例） テトクヒドロフランｔ５ｄ）中のエタンチオール（０．
４５１４）の溶液をテトラヒドロフラン（　Ｉ　Ｑｄ）
中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分敏Ｉｌｌ！０
．２　８ｇ）　Ｏ攪拌懸濁液（コレハ０〜５％に保持し
た）に滴加し、次いで混合物を室温で１５分間攪拌した
。テトラヒドロフラン（　１　５ｄ）中の６．４−ジク
ロルーＮ−（２．５−エボキシ−２−メチルプロビオニ
ル）アニリン（　１．５　１１　）の溶液を滴加し、混
合物を実験室温度で１５時間攪拌し九。水（５０１＋１
／）ｔ−添加し、有機相を分離し、水層をジエチルエー
テル（各２５−）で２回抽出した。集め九有ａＩ！溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発乾涸さ
せた。残分をシリカゲル（　Ｍｅｒｃｋ９５８５）上で
酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）との１
　：　１　（Ｖ／Ｖ）混合物を＃雌として用いて、高速
クロマトグラフイによシｆ′ＩＩ製した。生成物をトル
エンと石油エーテル（Ｓ点６０〜８０℃）との５　：　
１　（Ｖ／Ｖ）混合物から結晶させると、６，４−ジク
ロルーＮ−（６−エチルチオ−２−ヒドロキシー２−メ
チルプロビオニル）アニリンが得られた。融点８１〜８
６℃。
出発物質として用いた６．４−ジクロルーＮ−（２．６
−エボキシ−２−メチループロピオニル）アニリンは次
のようにして得た：ジメチルアセタミド（２５１１７）
中の６＃４−ジクロルアニリン（１０ｇ）の溶液を、ジ
メチルアセタミド（５Ｑｄ）中の塩化メタクリロイル（
　Ｉ　Ｑｍｊ）の攪拌冷却溶液に、混合物の内部温度が
０℃を越えないような速度で滴加し、次いで混合物を実
験室温度で１６時間捜拌し、次いで冷水（１Ｊ）中κ注
いだ。混合物をジエチルエーテル（各１０Ｑｍｊ）で５
回抽出し、集めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させた．
残分をトルエント石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）
との１　：　１　（Ｖ／Ｖ）混合物から−５０℃で結晶
させると、６，４−ジクロルーＮ−メタクリロイルア＝
ｊＪンが得られ念。融点１２０〜１２２℃。
ｍ−クロル安息香酸（　５．４　ｇ　）を１．１．１−
トリクロルエタン（７５＋１４）中の６．４−ジクロル
ーＮ−メタクリロイル１二！ｌ／（２．２ｇ）と４−メ
チル−２，６−ゾーね−プチルフェノール（　０．０　
５　１？　）の？！１１Ｉ！溶液に少量宛添加し、混合
物を還流下に４時間加熱し、引続き、各々２５ｄの飽和
亜硫酸ナトリウム水醇液で１回、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で２回かつ飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾涸させた。残
分を、酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）
との１　：　１　（Ｖ／Ｖ）混合物を溶離剤として用い
てシリカゲル（　Ｍｅｒｃｋ　７　７　５　４　）カラ
ム上でのクロマトグラフイによシａ製した。生成物を石
油エーテル（廊点６０〜８０°Ｇ）から結晶させると、
５，４−ジクロルーＮ−（２．６−エボキシ−２−メチ
ルプロビオニル）ア二リドが得られた。融点９０〜９２
℃。
例　４　（参考例゛） 適当なチオール及び適当なＮ−（２．５−エポキシー２
−メチルデロピオニル）アニリンを出発物質として用い
て、例６に記載の方法を繰シ返すと、次表に記載の化合
物が得られ九二ＣＨ３ 同様に適当なチオール及び適当なＮ−（２．３一二〆中
シー２−メチルデチリル）アニリンを用いて、次のもの
が得られた： ４−シアノー６−トリフルオルメチルーＮ一（　（　２
ＳＲ，　６Ｒ８　）−　５−　１）一フルオルフエエル
チオ−２−ヒ『ロキシー２−メチルデチリル〕アニリン
（融点１１４〜１１６℃）及び４ーニトロー６−トリフ
ルオルメチルーＮ一【（２ＳＲ．３Ｒ８）−２−ヒドロ
キシ−２−メチルー６−７エニルチオデチリル〕アニリ
ン（融点１４６〜１４５℃）。
出発物質として用いられ九Ｎ−（２，．５−エボキシ−
２−メチル！ロビオニル又はデチリル）アニリンは、適
当なＮ−メタクリロイル又はＮ一メチルクロトニルアニ
リンを例６の後半に記載と同じ方法で酸化することによ
シ得られた。
Ｎ−メタクリロイル−４−二トロ−６−トリフルオルメ
チルアニリンは、融点１０２〜１０４℃を有し、相応す
るエボキシ化合物は融点１１９〜１２１℃を有し、４−
シアノーＮ−メタクリロイル−６−トリフルオルメチル
アニリンは融点１６７〜１３９℃を有し、相応するエポ
キシ化合物は融点１４９〜１５０℃を有し、Ｎ−（２−
メチルクロトノイル）−４−ニトロー６−トリフルオル
メチルアニリンは、融点６５〜６７℃を有し、相応する
工４キシ化合物は融点９９〜１０２℃を有し、４−シア
ノーＮ一（２−メチルクロトノイル）−６−トリフルオ
ルメチルアニリンは融点１２７〜１２８°Ｃを有し、相
応するエポキシ化合物は融点１００〜１０６℃を有した
（最後の２化合物はシスーアンｒリカ酸に対向するもの
としてのトランスーチグリン酸から鱒導されている）。
ｆｌＪ　　５　　（参考例） 水（１５１１７）中のメタ過沃素酸ナトリウム（０．４
０７ｇ）の溶液をメタノール（２５１７）中の４−シア
ノー６−トリフルオルメチルーＮ−（６−エチルチオ−
２−ヒドロキシー２−トリフルオルメチル！ロビオニル
）アニリン（　０．６　ｇ）の攪拌隣液に滴加し、混合
物を実験室温度で４８時間攪拌し、次いで濾過した。固
体をメタノール（２５１１７）で洗浄し、混合物を濾過
し、集めた濾液を減圧下に蒸発乾涸させた。
残分を酢酸エチル（　１　５０１１４）中に溶かし、溶
液を引続き水（　１　５ｍ）、飽和亜硫酸ナトリウム水
溶液（２５ｄ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５１
１４）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下に蒸発乾涸させた。残分を、溶離剤としての酢酸エチ
ルと石油エーテル（Ｓ点６０〜８０°Ｃ）と（ＤＩ　：
　１　（Ｖ／Ｖ）混合物を用いて、シリカゲル（　Ｍｅ
ｒｃｋ　７　７　５　４　）上のクロマトグラフイにか
け、溶離液の適当なフラクションの蒸発によ）、４−シ
アノー６−トリフルオルメチルーＮ−（５−エチルスル
フイニル−２−ヒドクキシー２−トリフルオルメチルグ
ロビオニル）アニリンの２檜のジアステレオイソマーが
得られた。これらは融点１４１〜１４６°Ｃ（高い極性
の異性体）及び１６０〜１６２℃（低い極性の異性体）
を有した。
出発物質として適当なチオゾロビオニルアニリンを用い
て、前記方法を繰り返すと、次ｆｉＫ記載の化合物が得
られた： 例　６（参考例） 塩化メチレン（８０プ）中のｍ−クロル過安息香酸＜　
０．４　０　ｇ）の酢液を塩化メチレン（ｉｏｏｍｚ）
中の４−シアノー６−トリ７ルオルメチルーＮ−（２−
ヒドロキシ−６−７二二ルチオ−２−トリフルオルメチ
ルグロビオニル）アニ＋７冫（０．６８ｇ）の攪拌溶液
に６０分かかつて添加し、次いで反応混合物を実験室温
度で１８時間攪拌した。１０（Ｗ／Ｖ）％亜硫酸ナトリ
ウムデル浴液（　１　５ｄ）を加え、混合物を攪拌し、
有機相を分離し、引続き、１０（Ｗ／Ｖ）チ炭酸ナト’
Ｊウム水溶液（各１５−）で２回、飽和塩化ナトリウム
水＃１液（１５１ｄ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発乾涸させた。残分を酢酸エチルと
石油エーテル（沸点６０〜８０℃）とｔ０　１　”　１
　（　Ｖ／Ｖ　）　’６合物中に溶かし、溶液を、溶雌
剤としての酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０
’Ｃ！）．！：０１　：　１　（Ｖ／Ｖ）混合物を用い
て、シリカｒルカ７　Ａ　（　Ｍｅｒｃｋ　７　７　５
　４　）上のクロマトグラフイにかけた。こうして４−
シアノー６−トリフルオルメチルーＮ−（２−ヒドロキ
シー６−フエニルスルホニルー２　−　ト１７フルオル
メチルプ口ビオニル）アニリン（融点１７５〜１７６°
Ｃ）が得られた。
出発物質として適当なチオグロピオニルアニリンを用い
て、前記方法を繰シ返すと、次艮に記＃Ｊｔの化合物が
得られた： 例　７（参考例） 塩化（ヘ）一カンファノイル（　４．６６ｇ）Ｔｈ、ヒ
ＩＪジン（６５１ｄ）中の４−シアノー６−トリフルオ
ルメチルーＮ−（２−ヒドロキシー・６−フエニルチオ
ー２　−　ト１７フルオルメチルプロビオニル）アニリ
ン（　５．８　Ｅｌ　）の溶液に５分間にゎたシ滴加し
、混合物を９５℃で１５０分間加熱し、次いで、蒸発乾
涸させた。トルエン（５０ｒｎｌ）を加え、混合物を再
び蒸発乾涸させる。残分を酢酸エチル（２００ｍｌ）中
Ｋ溶かし、＃液を水（５０ｍｊ）で洗浄し、次いで、飽
和塩化ナ｝　ＩＪウム水溶液（各２０ｄ）で２回洗浄し
、俟酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発乾涸さ
せた。残分を塩化メチレン（　Ｉ　Ｑ＋ａＪ）中に溶か
し、溶液を、溶雌剤としての塩化メチレンを用いてシリ
カゲル（　Ｍｅｒｃｋ　９　６８　５　）上でのフラッ
シュークロマトグラ７イにかけた。こうして、４−シア
ノー３−トリフルオルメチルーＮ−（　２−Ｈ−　カン
ファノイルオキシー６−フェニルチオー２−ト！Ｊフル
オルメチルデロピオニル〕アニリンの２種のジアステレ
オイソマーが得られ、低い極性の異性体は融点１２１〜
１２６°０を有し、高い極性の異性体は融点１４０〜１
４６℃を有した。
メタノール（５Ｑｍｊ）中の低極性異性体（　２．Ｏ　
ＩＩ）の溶液と４（Ｗ／ＵＳ水酸化ナトリウム水溶液（
３．５１ｊ）との混合物を実験室温度で６０分間攪拌し
、次いで、減圧下に蒸発乾涸させた。残分を酢酸エチル
（　１　６０１１１７）中に溶かし、溶液を引続き水（
２５＋１７）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５Ｗｊ）
、２Ｎ塩酸水（１５Ｍ）、水（２５８１７）及び飽和塩
化ナトリウム水溶液（２５１１１７）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発乾涸させた。残分を塩化
メチレン（５ｍｊ）中に溶かし、溶虐剤としての壇化メ
チレンを用いて、シリカゲル（　Ｍｅｒｃｋ　９６８５
）上でのフラツシェークロマトグラフイにかけた。
生成物を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）から結晶さ
せると、Ｈ−４−シアノー６−トリフルオルメチルーＮ
−（２−ヒドロキシー６−フエニルチオ−２−トリフル
オルメチル！ロピオニル）アニリンが得られた。融点１
５６〜１５７℃ｏ〔α胃＝　４　５．８°（Ｃ，メタノ
ール中１％）ｏカン７アノイルエステルの高い極性の異
性体を用いて、先に記載の方法を繰シ返し、得られた固
体をトルエンと石油エーテル（一点６０〜８０℃）とｏ
５　：　１（Ｖ／ｖ）ｍｅ物カラ結晶サせた。こうして
、（→−４−シアノー６−トリフルオルメチルーＮ−（
２−ヒドロキシ−６−７エニルチオ−２−トリフルオル
メチルプロビオニル）アニリンが得られた。融点１５９
〜１６０℃、（ｄ）”＝　＋　４　５．５６（　Ｃ，ｌ
ｌ／−ル１％　）Ｄ 例　８（参考例） 分割すべき化合物として４−シアノー６−トリフルオル
メチルーＮ−＜５−ｐ−フルオルフエニルチオ−２−ヒ
ドロキシー２−メチルフロビオニル）アニリンを用いて
、例７に記載の方法を繰シ返した。こうして、融点９４
〜９６℃、〔α）”４＝　−　６．０　６°（Ｃ、メタ
ノール中１％）のＤ Ｈ−異性体及び融点９５〜９７℃、〔α〕２４＝Ｄ ＋２．４２”（ｃ１メタノール中１９ｂ）の（ト）一員
性体が得られた。
例　９（参考例） ｎ−デチルリチウム（ヘキサン中の１．６モル溶液４．
７　ｍＪ　）　ｔ″テトラヒドロ７ラン（２０１４！）
中のメチルチオベンゼン（０．８２１Ｊ）と１．４ージ
アデビシクロ（２，２．２）オクタンｔ０．７８ｇ）の
攪拌溶液（これは−２℃に保持した）に、アルデン気下
に添加した。混合物を＋２℃まで放置昇温させ、この温
度で２時間攪拌し、−６５℃に冷却し、テトラヒドロ７
ラン（５−）中ＯＮ−（５．４−ジクロル７エニル）ビ
ルバミド（　０．８　１　１１　）の溶液を５分かかつ
て添加した。混合物を、９０分かかつて−６０°Ｃまで
昇温させ、２Ｎ一塩酸水（２５酩）／ｔ添加し、テトラ
ヒドロフランを減圧下に溜去し、残分をジエチルエーテ
ル（各４ＱｒＩ１ｌ）で６回抽出した。果めた抽出物を
胞和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾
涸させ、残分を溶離剤としての石油エーテル（６点６０
〜８０℃）とＩ７１″酸エチルとの５　：　２　（Ｖ／
Ｖ）混曾物を用いるシリカｌ’ルカラム（　Ｍｅｒｃｋ
　９　６　８　５　）上でのフラッシェークロマトグラ
フイによシ精製した。
生成物を石油エーテル（Ｉ！ｌｆｌ点６０〜８０°ｃ）
から結晶させると、６，４−ジクロルーＮ−（２−ヒド
ロキシ−２−メチル−６−フェニルチオ！ロビオニル）
アニリン（融点８５〜８６℃）が得られた。
メチルチオベンゼンの代クに４−プロムー２−メチルス
ルホニルチオ７エンを出発物質として用いて前記方法を
繰シ返した。こうしてｋＪ　−Ｃ５−　（　４−デロム
チェン−２１ルスルホニル）−２−ヒドロキシー２−メ
チルプロぎオニル〕−５，ｓ−ｙクロルアニリン１ｉｔ
点１７０〜１７１℃）が得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、フルオル、クロル、ブロム又はトリフ
    ルオルメチルであり、Ｒ＾２はシアノ、ニトロ、フルオ
    ル、クロル又はブロムであり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ
    ＾４は水素であり、Ｒ＾５はヒドロキシであり、Ｒ＾６
    は炭素原子数４までのアルキル又はトリフルオルメチル
    基であり、Ａ＾１はメチレンであり、Ａ＾２はメチレン
    であり、Ｘ＾１は硫黄であり、Ｒ＾７はフェニル基であ
    る〕のアシルアニリド。 ２、式中のＲ＾１はトリフルオルメチル又はクロルであ
    り、Ｒ＾２はシアノ、ニトロ又はクロルであり、Ｒ＾３
    とＲ＾４は共に水素であり、Ｒ＾５はヒドロキシであり
    、Ｒ＾６はメチル又はトリフルオルメチルであり、Ａ＾
    １はメチレンであり、Ｘ＾１は硫黄であり、Ｒ＾７はフ
    ェニル基である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、式中のＲ＾１はトリフルオルメチルであり、Ｒ＾２
    はシアノ又はニトロであり、Ｒ＾３及びＲ＾４は共に水
    素であり、Ｒ＾５はヒドロキシであり、Ｒ＾６はメチル
    であり、Ａ＾１はメチレンであり、Ｘ＾１は硫黄であり
    、Ｒ＾７はフェニルである、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、フルオル、クロル又はトリフルオルメ
    チルであり、Ｒ＾２はシアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル又はブロムであり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾４は水
    素であり、Ｒ＾５はヒドロキシであり、Ｒ＾６は炭素原
    子数４までのアルキル又はトリフルオルメチルであり、
    Ａ＾１はメチレンであり、Ａ＾２はメチレンであり、Ｘ
    は硫黄であり、Ｒ＾７はフェニルである〕のアシルアニ
    リドを製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記のもの
    である〕のアミンと式： ＨＯ＿２Ｃ−ＣＲ＾５Ｒ＾６−Ａ＾１−Ｘ＾１−Ａ＾２
    −Ｒ＾７〔式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｘ＾１、Ａ＾
    １及びＡ＾２は前記のものである〕の酸又はこの酸の反
    応性誘導体とを反応させ、その後、場合により、 ヒドロキシ基Ｒ＾５と光学活性酸とのエステルを形成し
    、こうして得たエステルジアステレオイソマーを分離し
    、次いで、各々別個のエステルを加水分解してアルコー
    ルにすることによりＲ＾６がヒドロキシであるアシルア
    ニリドラセミ体を光学的異性体に分割することを特徴と
    する、アシルアニリドの製法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、フルオル、クロル、ブロム又はトリフ
    ルオルメチルであり、Ｒ＾２はシアノ、ニトロ、フルオ
    ル、クロル又は、ブロムであり、Ｒ＾３は水素であり、
    Ｒ＾４は水素であり、Ｒ＾５はヒドロキシ基であり、Ｒ
    ＾６は炭素原子数４までのアルキル又はトリフルオルメ
    チル基であり、Ａ＾１はメチレン基であり、Ａ＾２はメ
    チレンであり、Ｘ＾１は硫黄であり、Ｒ＾７はフェニル
    である〕のアシルアニリドを製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記のもの
    であり、Ｚ＾１は式：▲数式、化学式、表等があります
    ▼又は−ＣＲ＾６ＯＨ−Ｃ￥Ｈ￥Ｒ＾１＾１Ｚ＾２であ
    り、Ｒ＾６は前記と同じものであり、Ｚ＾２はクロル、
    ブロム、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トル
    エンスルホニルオキシ基であり、Ｒ＾１＾１は−ＣＨＲ
    ＾１＾１−が前記の−Ａ＾１−であるようなものである
    〕のエポキシドを式： Ｒ＾７−Ａ＾２−Ｓ￥Ｈ￥ 〔式中Ｒ＾７及びＡ＾２は前記と同じものである〕のチ
    オールと反応させ、その後、場合により、ヒドロキシ基
    Ｒ＾５と光学活性酸とのエステルを形成させ、こうして
    得たエステルジアステレオイソマーを分離し、次いで各
    々別個のエステルを加水分解してアルコールとすること
    により、Ｒ＾５がヒドロキシであるアシルアニリドラセ
    ミ体をその光学的異性体に分割する、 ことを特徴とする、アシルアニリドの製法。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、フルオル、クロル、ブロム又はトリフ
    ルオルメチルであり、Ｒ＾２はシアノ、ニトロ、フルオ
    ル、クロル又はブロムであり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ
    ＾４は水素であり、Ｒ＾５はヒドロキシ基であり、Ｒ＾
    ６は炭素原子数４までのアルキル又はトリフルオルメチ
    ル基であり、Ａ＾１はメチレンであり、Ａ＾２はメチレ
    ンであり、Ｘ＾１は硫黄であり、Ｒ＾７はフェニルであ
    る〕のアシルアニリドを製造するために、式：▲数式、
    化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾６は前
    記と同じものである〕の化合物を式： Ｒ＾７−Ａ＾２−Ｘ＾１−Ａ＾１−Ｍ 〔式中Ａ＾１、Ａ＾２、Ｒ＾７及びＸ＾１は前記と同じ
    ものであり、Ｍはリチウムである〕の有機金属化合物と
    反応させ、その後、場合により、 ヒドロキシ基Ｒ＾５と光学活性酸とのエステルを形成し
    、こうして得たエステルジアステレオイソマーを分離さ
    せ、次いで各々別個のエステルを加水分解してアルコー
    ルにすることによ、Ｒ＾５がヒドロキシであるアシルア
    ニリドラセミ体を、その光学活性異性体に分割する ことを特徴とする、アシルアニリドの製法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、フルオル、クロル、ブロム又はトリフ
    ルオルメチルであり、Ｒ＾２はシアノ、ニトロ、フルオ
    ル、クロル又はブロムであり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ
    ＾４は水素であり、Ｒ＾５はヒドロキシであり、Ｒ＾６
    は炭素原子数４までのアルキル又はトリフルオルメチル
    であり、Ａ＾１はメチレンであり、Ａ＾２はメチレンで
    あり、Ｘ＾１は硫黄であり、Ｒ＾７はフェニルである〕
    のアシルアニリドを製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同じものであ
    る〕のイソシアネートと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｘ＾１、Ａ＾１及びＡ＾２は
    前記と同じものであり、Ｒは炭素原子数６までのアルキ
    ルである〕のエステルとを反応させ、その後、こうして
    得た相応するオキサゾリジンジオンを加水分解してＲ＾
    ５がヒドロキシで、Ｒ＾４が水素であるアシルアニリド
    を得、場合により、ヒドロキシ基Ｒ＾５と光学活性酸と
    のエステルを形成し、こうして得たエステルジアステレ
    オイソマーを分離させ、次いで各々別個のエステルを加
    水分解してアルコールにすることによりＲ＾５がヒドロ
    キシであるアシルアニリドラセミ体を、その光学活性異
    性体に分割する ことを特徴とする、アシルアニリドの製法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、フルオル、クロル、ブロム又はトリフ
    ルオルメチルであり、Ｒ＾２はシアノ、ニトロ、フルオ
    ル、クロル又はブロムであり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ
    ＾４は水素であり、Ｒ＾５はヒドロキシであり、Ｒ＾６
    は炭素原子数４までのアルキル又はトリフルオルメチル
    であり、Ａ＾１はメチレンであり、Ａ＾２はメチレンで
    あり、Ｘ＾１は硫黄であり、Ｒ＾７はフェニルである〕
    のアシルアニリドを薬物学的に認容性の希釈剤又は担持
    剤と組合わせて含有することを特徴とする、抗アンドロ
    ゲン作用を有する医薬又は獣医薬組成物。 ９、経口投与に好適な錠剤、カプセル、水性又は油性溶
    液又は懸濁液又はエマルジョンの形又は非経口適用に好
    適な無菌の溶液又は懸濁液の形又は局所適用のための擦
    剤又はローションの形又は肛門又は腟内適用のための坐
    剤の形である、特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、付加的に抗エストロゲン、アロマターゼ抑制剤、
    プロゲスチン、ゴナドトロピン分泌抑制剤、ＬＨ−ＲＨ
    −類縁体、細胞毒作用剤、抗生物質及び消炎剤より選択
    した医薬１種以上を含有する特許請求の範囲第８項記載
    の組成物。
JP1230574A 1982-07-23 1989-09-07 アシルアニリド、その製法及び抗アンドロゲン作用を有する医薬又は獣医薬組成物 Pending JPH02131462A (ja)

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