JPH09508125A - 光学的純正ｒ−（−）−カソデックスを使用した男性ホルモン依存疾患治療のための方法と組成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カソデックスのラセミ体混合剤の中央抗男性ホルモン活性に関連しての逆効果の共動性不利益を実質的に軽減する一方で、男性ホルモンに依存する前立腺癌を治療するための光学的純正Ｒ−（−）−カソデックスの利用方法と組成とが開示される。Ｒ−（−）−カソデックスは末梢選択性の抗男性ホルモンであり、それ故その他の男性ホルモンによる扶養状況乃至は男性ホルモン レベル上昇による誘発状況の治療に有益である。これらの状況は、良性の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ、及び多毛症を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的純正Ｒ−（−）−カソデックスを使用した男性ホルモン依存疾患治療の ための方法と組成 発明の背景 本発明は光学的純正Ｒ−（−）−カソデックス包含物質の斬新な組成に関する 。この組成は、前立腺癌、良性の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ、多毛症、及び 選択性末梢男性ホルモン拮抗物質によって利得のあるものを含むその他の疾患の 治療に効力のある活性を有する。光学的純正Ｒ−（−）−カソデックスは、この 治療を提供する一方で、女性化***、***圧痛、顔面潮紅、及びその他のカソデ ックスのラセミ体混合剤投与に関連しての中央抗男性ホルモン活性の後遺症を含 むがこれに限定されはしない逆効果を実質的に削減する。又人体内の上記の状況 を治療する一方で、この人へのカソデックスＲ−（−）異性体の投与によるカソ デックスのラセミ体混合剤に関連しての逆効果の実質的な削減方法が開示される 。 これらの組成及び方法の活性化合物は、カソデックス光学異性体である。ラセ ミ体カソデックスの製剤は、米国特許第４，６３６，５０５号の中に記述されて いる。化学的には、この活性化合物は、Ｎ−〔４−シアノ−３−（トリフルオロ メチル）フェニル〕−３−〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−２−ヒド ロキシ−２−メチルプロパンアミドの（−）異性体であり、又、４’−シアノ− ３−〔（４−フルオロフェニル）スルホニル〕−２−ヒドロキシ−２−メチル− ３’−（トリフルオロメチル）プロヒオンアニリドとしても知られていて、以後 カソデックス（ｃａｓｏｄｅｘ）として言及する。この（−）異性体の絶対的立 体化学は、式Ｉに示すようなＲであると信じられる。 本発明の目的であるＲ−（−）−カソデックスは、現時点では市販品の利用は 不可能である。今迄報告された臨床研究の全てがラセミ体混合剤を利用して来た 。 多くの有機化合物は光学的に活性な形、即ち、平面偏光面を回転させる能力を 有する形で存在する。光学的活性化合物の記述では、接頭記号Ｄ及びＬ又はＲ及 びＳが、そのキラル中心廻りの絶対的分子配列を表わすのに用いられる。接頭記 号ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）が、化合物による平面偏光の回転符号を表示す るのに使用され、（−）又はｌが化合物の左旋性を意味する。（＋）又はｄの接 頭記号を付けられた化合物は右旋性である。絶対的立体化学に対する命名法と鏡 像異性体の回転に対する命名法との間の相関作用は存在していない。かくしてＤ −乳酸は（−）乳酸と同一物であり、Ｌ−乳酸は（＋）である。付与の化学構造 に対し、このキラル化合物は、相互に重ね合せ不能な鏡像関係にあることを除い て同一構造を示す鏡像異性体対として存在する。特別な立体異性体が又、鏡像異 性体として参照され得るが、このような異性体の混合剤はしばしば、鏡像異性体 混合剤又はラセミ体混合剤と呼ばれる。 立体化学的に純正なことが製薬分野では重要なことであって、２０の最も多く 処方されている薬物の中の１２はキラリテイを示す。該当するケースは、ベータ ーアドレナリン作用の遮断作用物質プロプラノロールのＬ型によって提供され、 Ｌ型のプロプラノロールは、Ｄ−鏡像異性体より１００倍以上の効力のあること が知られている。 更に、或る異性体が単純に非活性であると云うよりもむしろ現実に有害であり 得るが故に、光学的に純正なことが重要である。例えば、サリドマイドのＤ−鏡 像異性体は妊娠中のつわり制御に対して処方された時には安全で効果的な鎮静薬 であったが、一方対応するＬ−鏡像異性体は効力のある催奇物質であると信じら れている。 ジアステレオマー対のラセミ体カソデックスのＲ−カンファノイル エステル とそのｍｇスケールでの（＋）−カソデックス及び（−）−カソデックスの加水 分解物質及び酸化物質とのクロマトグラフィー分離は、タッカー及びチェスター ソンによって医療化学学会誌３１，第８８５〜８８７頁（１９８８年）に記述さ れている。ラット内男性ホルモン阻害におけるＲ−（−）−カソデックスのＥＤ₅₀ は、生体内で０．５ｍｇ／ｋｇであると報告された。 ラセミ体カソデックスは、前立腺癌への使用に対して臨床試験中であった〔ケ ニアレイ及びファーの北米泌尿器科学臨床教育１８、第９９〜１１０頁（１９９ １年）；マーラー及びデニスのステロイド生化学の分子生物学会誌３７、第９２ １〜９２４頁（１９９０年）；ニューリングの欧州泌尿器科学１８（追補）、第 １８〜２１頁（１９９０年）参照〕。予備的な臨床研究の成果は、末梢男性ホル モン レセプターにおける拮抗物質活性の故に、臨床的にはラセミ体カソデック スが、前立腺癌及び他の男性ホルモン依存疾患の治療に有益ではないかと云うこ と、及び、ラセミ体カソデックスが、変性漿液テストステロン及び高発生率の副 作用をもたらすことを示した。 男性ホルモンは人体前立腺癌を含む幾つかの疾患の進行に深い拘りを持って来 ており、人体前立腺癌において男性ホルモンは、癌細胞に対してより大きなホル モン性扶養の提供を行うことが判明した。前立腺癌に掛かった患者に対する内分 泌性治療戦略においては、抗男性ホルモンが重要な役割を果たし得ることは、一 般に容認されている所である。臨床前の動物研究においてラセミ体カソデックス は、末梢男性ホルモン レセプターにおける非常に選択的な拮抗物質であること が発見された。この臨床前研究においては、存在するとしても極く僅かの作用薬 成分とプロゲステロン乃至はグルココルチコイドの非活性とが観測された。 人間の任意行為者では、１日当り１０〜５０ｍｇｐ．ｏ．の投与量が前立腺酸 中のホスファターゼ レベルの５０乃至６０％を削減する結果を生み出した。ラ セミ体カソデックスを３０又は５０ｍｇで受容れた患者の半分以上が女性化*** と***圧痛とを報告し、約２０％が顔面潮紅を、１０％未満が吐気及び嘔吐、骨 痛、錯乱状態、便秘、頭痛、下痢、消化不良、疲労、眩暈感、又は発疹を報告し た。漿液テストステロンとエストラジオールと黄体形成ホルモン（中央効果）と が全ての投与量で観測され、これは人体内でのラセミ体カソデックスの末梢選択 性が比較的小さいことを示している。 経口研究から判断したラセミ体カソデックスに対する平均の半減期は、約８日 であった。臨床試験は、これ迄の処前立腺癌に限られて来た。中央に介在する副 作用が除外されるなら、ラセミ体カソデックスで初め考えられたように、比較的 純粋な末梢性抗男性ホルモンが良性の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ、多毛症、 及びその他の男性ホルモン依存疾患の治療に有益であろう。 このように、カソデックスのラセミ体混合剤の臨床前試験に示された効果を有 するも、前述の損失は有しない化合物の発見が、特に望まれる処であろう。 発明の概要 カソデックスの光学的純正（−）異性体は、男性ホルモン依存前立腺癌、良性 の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ、多毛症、及び選択性抗男性ホルモンから利得 を得るものを含むその他の疾患の治療に対して効果的な作用物質であることが今 や発見された。カソデックスの光学的純正（−）異性体は、この効果的な治療を 提供する一方で、中央抗男性ホルモン活性から引き起こされるラセミ体カソデッ クスの逆効果を実質的に削減する。この逆効果は、女性化***、***圧痛、顔面 潮紅、及び漿液テストステロンとエストラジオールと黄体形成ホルモンとの上昇 を含みはするがこれに限定されるものではない。改善され得る他の副作用は、吐 気及び嘔吐、骨痛、錯乱状態、便秘、頭痛、下痢、消化不良、疲労、眩暈感、及 び発疹を包含する。本発明は、又、光学的純正（−）異性体の投与によって上記 の人体内状況を治療する一方で、カソデックスのラセミ体混合剤に関連しての逆 効果の実質的な削減方法を包含する。 発明の詳細な説明 本発明は、前立腺癌の治療方法を包含し、この治療方法は、このような治療の 必要性に対応して癌の生長を遅らせるに充分な量での（＋）立体異性体を実質的 に含まないＲ−（−）−カソデックスを人間に投与することを包含する。この方 法はラセミ体化合物の投与に関連して起こる逆効果の共動性不利益を実質的に軽 減する。 本発明は、又、前立腺癌に悩まされる人の治療組成を包含し、この組成は、治 療効果のある量の（＋）立体異性体を実質的に含まないＲ−（−）−カソデック スと製薬上で受容可能な担体とを包含する。 本発明の更なる観点は、人体中の男性ホルモンによる扶養状況又は人体中の男 性ホルモン レベルの上昇による誘発状況の治療方法を包含し、この治療方法は 、（＋）立体異性体を実質的に含まない末梢男性ホルモン レセプターの大部分 をブロックするのに充分な量のＲ−（−）−カソデックスを包含する。この治療 方法は、ラセミ体カソデックス投与に関連して起こる逆効果の共動性不利益を実 質的に軽減する。人体中の抗男性ホルモンで治療され得る状況は、良性の前立腺 肥大乃至は肥厚、アクネ、及び多毛症を含み得るけれども、これに限定されるも のではない。 加えて本発明は、人体中の男性ホルモンによる扶養状況又は人体中の男性ホル モン レベルの上昇による誘発状況の治療方法を包含し、この治療方法は、（＋ ）立体異性体を実質的に含まない治療効果のある量のＲ−（−）−カソデックス と製薬上で受容可能な担体とを包含する。 カソデックスのラセミ体混合剤（即ち、２つの鏡像異性体の１：１混合剤）は 、その選択的な効力のある抗男性ホルモン活性を介して抗癌性活性を示すが、こ の抗男性ホルモン活性は、人体中では不幸にして末梢レセプターに限定されてい ない。ラセミ体の末梢選択性の欠除が、かくして高レベルの受け容れ難い副作用 を生ぜしめることになる。Ｒ−（−）−カソデックスの光学的純正異性体乃至は 実質的光学的純正異性体の利用は、Ｓ鏡像異性体の中央抗男性ホルモン活性の除 外によってその効能を強めて逆効果を減らし、従って治療指数の改善結果を生み 出し、このようにして有害量の男性ホルモンの存在下でも、末梢レセプターの活 性化に関連しての種々な状況及び疾患における症状の治療及び軽減をもたらす。 それ故、ラセミ体混合剤の投与よりもカソデックスの（−）異性体の使用の方が より望ましいことになる。 用語“逆効果”は、女性化***、***圧痛、顔面潮紅、吐気及び嘔吐、骨痛、 錯乱状態、便秘、頭痛、下痢、消化不良、疲労、眩暈感、発疹、及び漿液のテス トステロンとエストラジオールと黄体形成ホルモンとの変調を包含するがこれに 限定されるものではない。 ここで使用される用語“（＋）立体異性体を実質的に含まない”は、少なくと も９０重量％のＲ−（−）−カソデックスと１０重量％以下の（＋）カソデック スとを含んだ組成を意味する。より好適な実施例においては、この組成は少なく とも９９重量％のＲ−（−）−カソデックスと１％以下の（＋）カソデックスと を包含する。最適実施例においては、この組成は９９重量％超のＲ−（−）−カ ソデックスを包含する。これらのパーセンテージは、組成中のカソデックス全量 を基準とするものである。用語“実質的光学的純正カソデックス（−）異性体” 、又は“実質的光学的純正Ｒ−（−）−カソデックス”と“光学的純正カソデッ クス（−）異性体”と“光学的純正Ｒ−（−）−カソデックス”とは又、上記の 量によて囲まれるものである。 ここで使用される用語“前立腺癌を治療すること”は、このような状況の治療 、軽減、癌性組織の生長抑制及びこれによる生存時間の長期化の提供を意味する 。 ここで使用される用語“男性ホルモンによる扶養状況又は男性ホルモン レベ ルの上昇による誘発状況を治療すること”は、このような疾患を治療・軽減し、 かくて前記の状況の症状からの解放を提供し、或いは病気の進行を遅延させるこ とを意味する。このような状況の中には、良性の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ 、及び多毛症が存在する。 用語“治療効果のある量”は、前立腺癌の生長を抑え、男性ホルモン レベル を減じ、或いは大部分の末梢男性ホルモン レセプターをブロックするのに充分 ではあるがラセミ体カソデックスに関連しての逆効果の要因としては不充分であ るＲ−（−）−カソデックスの使用量の決定に属していると考える。 カソデックスのラセミ体混合剤の化学合成は、上記で引用した米国特許第４， ６３６，５０５号の中に記述された方法によって実行され得る。カソデックスの （−）異性体は、カソデックスの鏡像異性体或いはその前駆体の、分別結晶作用 又はジアステレオマーのキラル酸エステルのクロマトグラフィーを使っての分解 によって取得可能である。単純結晶化分解及びクロマトグラフィー分解を含んで はいるがこれに限定するものではない当業者に公知の他の標準的な分解法も、又 、使用可能である。（例えば、Ｅ．Ｌ．エリールの炭素化合物の立体化学、マッ クグロー ヒル（１９６２年）及び〔ウイレン及びロックミュラーの“分解作用 物質一覧”、クロマトグラフィー学会誌１１３、第２８３〜３０２頁（１９７５ 年）〕参照。）加えて、カルボキシル酸前駆体３−（４−フルオルフェニル）− ２− ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸が、キラル アミンを伴ったジアステレオマ ー塩の分別結晶作用によって分解され得る。 急性或いは慢性疾患管理上での予防用或いは治療用のＲ−（−）−カソデック スの投与量の大きさは、処置される状況の深刻さや性格及び投薬経路によって変 わるであろう。投与量及び恐らくは投与頻度は、年令、体重及び個々の患者の反 応によっても変わるであろう。ここに記載する状況に対するＲ−（−）−カソデ ックスの１日当りの全投与量範囲は、一般には約１０ｍｇ乃至約５０ｍｇである 。好ましくは１日当りの投与量範囲を約２０ｍｇ乃至約４０ｍｇ、最も好ましい のは１日当りの投与量範囲を約３０ｍｇとすべきである。患者管理上は、治療は 、比較的少ない投与量、恐らくは約１０ｍｇ乃至は約２０ｍｇから開始され、患 者の全般的反応に従って約４０ｍｇ或いはそれ以上に迄増量されるべきである。 更に６５才以上の患者及び腎性或いは肝性機能障害を持つ患者は、最初には低服 用量を受け、個別反応及び血液レベルを基にして滴定されることを推奨する。当 業者には明白であるように、或る場合にはこれらの範囲外での使用量の決定を行 う必要があるかも知れない。更に、臨床家或いは治療医は、個別の患者の反応と の関連においてどのようにして何時治療を中断すべきか、調整すべきか或いは終 りにすべきかを知ることになるであろうことに着目され度い。用語“癌を抑える のに充分ではあるが、前記逆効果の要因となるには不充分である量”及び“大部 分の末梢男性ホルモン レセプターをブロックするのに充分ではあるが前記逆効 果の要因としては不充分である量”は、上記での投与量の決定量及び投与頻度ス ケジュールの中に包容される。 患者に対する効果的なＲ−（−）−カソデックスの使用量の決定準備には、如 何なる適切な投薬経路の採用も可能である。例えば、経口の、直腸の、非経口の （皮下の、筋肉内の、静脈内の）、経皮性の、及び類似形態の投薬が採用され得 る。投薬形態は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、傷当 て、その他を包含する。 本発明の製薬組成は、活性成分としてのＲ−（−）−カソデックスを包含し、 又製薬上で受容可能な担体及び選択自由に他の治療成分をも包含し得る。 本発明の組成は、懸濁剤、液剤、エリキシル剤又は固形投薬形態を包含する。 デンプン、砂糖、及び微晶性セルロース、希釈液、顆粒化作用物質、滑剤、結合 剤、崩壊作用物質、その他のような担体は、経口固形製剤（例えば粉剤、カプセ ル剤、及び錠剤）の場合に適しており、経口固形製剤は、経口液状製剤よりも好 まれる。投薬の容易さの故に、錠剤及びカプセル剤が、最も便利な経口投与単位 形態を代表しており、この場合、固形製薬担体が採用される。望みとあれば、錠 剤は標準的な水性又は非水性技術を使って被覆され得る。 上記に陣述した通例の投薬形態に加えて、本発明の化合物は、又、米国特許第 ３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号第３ ，５９８，１２３号及び第４，００８，７１９号の中に記述されたような制御さ れた解放手段及び配達装置によっても投与が可能であり、これらの特許の開示を 引用することによって本願に編入する。 経口投与に適する本発明の製薬組成は、粉末又は顆粒として、或いは水性液、 非水性液、水中油乳濁液、又は、油中水液状乳剤として、それぞれが事前に定め られた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような離散型ユニ ットとして提供される。このような組成は、如何なる製薬法ででも準備され得る が、全ての方法が１以上の必要成分を構成する担体と活性成分とを結合させるス テップを包含する。一般に、組成は、活性成分を液状担体又は細分された固形担 体或いはこの両者に均一に密接に混合してから、必要なら製品を望みの提供形状 に成形して準備される。 例えば、錠剤は選択自由に１以上の付帯成分と共に圧縮成形又は型付成形によ って準備され得る。圧縮錠剤は、適切な機械の中で、選択自由に結合剤、滑剤、 非活性希釈剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された粉末又は顆粒のような自由 流動可能形態の中にある活性成分を圧縮することによって用意され得る。型付錠 剤は、適切な機械の中で、非活性希釈液で湿らされた粉末化合物混剤をモールド して造られる得る。願わくは、各錠剤は１０ｍｇ乃至５０ｍｇの活性成分を包含 して欲しく、又、各カシェ剤又はカプセル剤は１０ｍｇ乃至５０ｍｇの活性成分 を包含して欲しい。最も望ましいのは、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤が、経口 投与に対して約２０ｍｇ又は約３０ｍｇのＲ−（−）−カソデックス計量単位の １倍か２倍かのいづれかを包含していて欲しい。 本発明は、更に、本発明の組成準備と共に利用法について以下に詳述する実施 例を参照して規定される。材料及び方法の両方に対する修正が、本発明の目的及 び権利を逸脱することなく実践され得ることは、当業者には明らかであろう。 抗男性ホルモンとしての光学的純正カソデックス及びラセミ体カソデックスの 相対的活性、潜在能力及び特異性は、クリスティアンセン他の医療化学学会誌３ ３ 、第２０９４〜２１００頁（１９９０年）の方法に従ったガラス器具内及び生 体内の薬理学的研究によって決定し得る。人体内で観察される中央及び末梢活動 の分布は、ラット又は猿内での研究には反映されておらず、人体内臨床研究の中 で最も良く論証される。このような研究の中では、人間の任意行為者には少なく とも１カ月間臨床的に適切な投与量（１日５０ｍｇ）のＲ−カソデックス及びＲ ,Ｓ−カソデックスが投与され、漿液テストステロン レベルが当事者には公知 の標準的方法で測定された。Ｒ−カソデックスの場合、中央抗男性ホルモン欠落 に関して統計的には有意ではない漿液テストステロンの変化が反映されるのに対 し、ラセミ体カソデックスでは統計的に有意な漿液テストステロンの変化が現れ るであろう。 実施例 実例１ 経口の公式化 Ｒ−（−）−カソデックスと乳糖とコーンスターチとが均一になる迄混ぜ合わ され、それからステアリン酸マグネシウムが篩に掛けられた混合粉末に混ぜ合わ され、一般に使用されている機械を使って適切サイズの２分割硬化ゼラチン カ プセルの中に満たされる。他の適用量は一服重量を変えて用意され得るが、必要 ならカプセル サイズを適当に変化させる。 実例２ 経口の公式化 Ｒ−（−）−カソデックスは均一混合が達成される迄乳糖と混ぜ合わされる。 量の少ない方のコーンスターチが水と共に混ぜ合わされ、結果としてコーンスタ ーチ ペーストが形成される。それから、これは均一な湿った塊になる迄混ぜ合 わされる。残った方のコーンスターチが出来上った湿った塊に加えられ、均一顆 粒が得られる迄混合される。顆粒は、それから適切なフライス盤を通され、１／ ４インチのステンレスの金網を使ってふるい分けられる。粉砕された顆粒は適切 な乾燥炉の中で望みの湿り気になる迄乾燥される。乾燥された顆粒は、それから 適切なフライス盤を通して粉砕され、ステアリン酸マグネシウムが混ぜ合わされ 、結果の混合剤が望みの形状、厚み、硬さ、崩壊を持つ錠剤に圧縮成形される。 別の強さの錠剤は、賊形剤又は錠剤の最終的重量に対する活性成分比率を変える ことによって準備され得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９５年８月８日 【補正内容】 １．治療効果のある量の（＋）立体異性体を実質的に含まないＲ−（−）−カ ソデックスを治療の必要な人体に投与することを包含する、ラセミ体カソデック スに関連しての望ましくない副作用を削減乃至は除外すると同時に前立腺癌を治 療する方法。 ２．治療効果のある量の（＋）立体異性体を実質的に含まないＲ−（−）−カ ソデックスを治療の必要な人体に投与することを包含する、ラセミ体カソデック スに関連しての望ましくない副作用を削減乃至は除外すると同時に男性ホルモン による扶養状況乃至は人体中の男性ホルモン レベルの上昇による誘発状況を治 療する方法。 ３．前記状況が、良性の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ、及び多毛症よりなる グループから選択される、請求項２に記載した治療方法。 ４．（−）カソデックスが静脈内注入、経皮性受渡し、及び錠剤又はカプセル 剤としての経口投薬のいづれかによって投与される、請求項１乃至３のいづれか に記載した治療方法。 ５．投与される（−）カソデックスの量が１日当り約１０ｍｇ乃至約５０ｍｇ にされてなる、請求項１乃至３のいづれかに記載した治療方法。 ６．（−）カソデックスの量がカソデックス全重量のほゞ９０重量％超にされ てなる、請求項１乃至３のいづれかに記載した治療方法。 ７．ラセミ体カソデックスに関連しての望ましくない副作用を削減乃至は除外 すると同時に人体内前立腺癌を治療するための薬製造のための、（＋）カソデッ クスを実質的に含まないＲ−（−）−カソデックスの使用。 ８．ラセミ体カソデックスに関連しての望ましくない副作用を削減乃至は除外 すると同時に男性ホルモンによる扶養状況乃至は人体中の男性ホルモン レベル の上昇による誘発状況を治療するための薬製造のための、（＋）カソデックスを 実質的に含まないＲ−（−）−カソデックスの使用。 ９．前記状況が、良性の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ、及び多毛症よりなる グループから選択される、請求項８に記載したＲ−（−）−カソデックスの使用 。 １０．（−）カソデックスが静脈内注入、経皮性受渡し、及び錠剤又はカプセ ル剤としての経口投薬のいづれかによって投与される、請求項７乃至９のいづれ かに記載したＲ−（−）−カソデックスの使用。 １１．投与される（−）カソデックス乃至は該（−）カソデックスの製薬上受 容可能な塩の量が１日当り約１０ｍｇ乃至約５０ｍｇにされてなる、請求項７乃 至９のいづれかに記載したＲ−（−）−カソデックスの使用。 １２．（−）カソデックス乃至は該（−）カソデックスの製薬上受容可能な塩 の量が、カソデックス全重量のほゞ９０重量％超にされてなる、請求項７乃至９ のいづれかに記載したＲ−（−）−カソデックスの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療効果のある量の（＋）立体異性体を実質的に含まないＲ−（−）−カ ソデックスを人体に投与することを包含する、人体内前立腺癌の治療方法。 ２．Ｒ−（−）−カソデックスが非経口投与、経皮性投与、及び経口投与のい づれかで投与される、請求項１に記載した治療方法。 ３．Ｒ−（−）−カソデックスの投与量が１日当り約１０ｍｇ乃至約５０ｍｇ にされてなる、請求項２に記載した治療方法。 ４．Ｒ−（−）−カソデックスの投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約４０ｍｇ にされてなる、請求項３に記載した治療方法。 ５．Ｒ−（−）−カソデックスの投与量が１日当り約３０ｍｇにされてなる、 請求項４に記載した治療方法。 ６．Ｒ−（−）−カソデックスの量がカソデックス全重量のほゞ９０重量％よ り多くされてなる、請求項１に記載した治療方法。 ７．（＋）立体異性体を実質的に含まない前記Ｒ−（−）−カソデックスの量 が製薬上受容可能な担体と一緒に投与される、請求項１に記載した治療方法。 ８．治療効果のある量の（＋）立体異性体を実質的に含まないＲ−（−）−カ ソデックスと製薬上受容可能な担体とを包含する製薬組成。 ９．経口投与に適する、請求項８に記載した製薬組成。 １０．非経口受渡しに適する、請求項８に記載した製薬組成。 １１．治療効果のある量の（＋）立体異性体を実質的に含まないＲ−（−）− カソデックスを人体に投与することを包含する男性ホルモンによる扶養状況乃至 は人体中の男性ホルモン レベルの上昇による誘発状況の治療方法。 １２．前記状況が、良性の前立腺肥大乃至は肥厚、アクネ、及び多毛症よりな るグループから選択される、請求項１１に記載した治療方法。 １３．Ｒ−（−）−カソデックスが非経口投与、経皮性投与、及び経口投与の いづれかによって投与される、請求項１１に記載した治療方法。 １４．投与されるＲ−（−）−カソデックスの量が１日当り約１０ｍｇ乃至約 ５０ｍｇにされてなる、請求項１３に記載した治療方法。 １５．投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約４０ｍｇにされてなる、請求項１４ に記載した治療方法。 １６．投与量が１日当り約３０ｍｇにされてなる、請求項１５に記載した治療 方法。 １７．Ｒ−（−）−カソデックスの量がカソデックス全重量のほゞ９０重量％ 超にされてなる、請求項１１記載した治療方法。 １８．（＋）立体異性体を実質的に含まない前記Ｒ−（−）−カソデックスの 量が製薬上受容可能な担体と一緒に投与されてなる、請求項１１に記載した治療 方法。