JPH0112751B2 - - Google Patents
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-
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-
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Description
本発明はペプチド合成に用いるアミノ酸の活性
エステルを生成するのに有用な新規カーボネート
化合物に関する。 さらに詳しくは、本発明は新規化合物として、
次式（） 〔式中Ｒはスクシンイミド基、フタルイミド基又
は５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド基を表わす〕で表わされるカーボネート化合物
に関する。 従来、ペプチドの合成において、アミノ酸はこ
れを活性エステルの形にさせてから、他のアミノ
酸と脱水縮合させる活性エステル法が知られてい
る。一般的には、アミノ酸を活性化する手段とし
ては、この活性エステル法と共に、酸無水物法及
びアジド法も、ラセミ化を起し難い方法として知
られている。ペプチド合成において、活性エステ
ル法による縮合反応は、アミノ酸の活性エステル
を調製する段階と、その活性エステルをアミン成
分（活性エステルのカルボキシレート基と脱水縮
合してアミド結合を形成すべきアミノ基をもつ方
のアミノ酸）とカツプリング（coupling）する段
階との２段階から成る。後者のカツプリング段階
は、バツキング・オフ（backing off）法によれ
ば、ラセミ化が起り難いことが報告されている。
従つて、アミノ酸の活性エステル化がラセミ化を
伴わずに行ない得るならば、活性エステル化法に
より、フラグメント縮合をラセミ化を起さずに行
なうことが可能となる。 一般に、アミノ酸を活性形にさせる活性エステ
ル基には、ｐ−ニトロフエニル基、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド（Ｎ−hydroxysuccimide）基、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（Ｎ−hydroxypht
−halimide）基が知られている。この活性エス
テルを調製する一般的合成法の一つとして、脱水
剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下、DCCと略記す）の存在下でＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（以下、HOSuと略記す）を反応
させる方法がある。（アンダーソンら：J.Amer.
Chem.Soc.85、3039（1963））この方法で得られる
アミノ酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミド・エス
テルは結晶性がよく、しかも、反応性も高く、カ
ツプリング反応後は水洗洗のみでＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（HOSu）を分離できる等のすぐ
れた特長を持つている。しかし、DCCを併用す
るため、目的物の単離が困難なことや、DCCと
HOSuよりローゼン（Lossen）転移を経てβ−ア
ラニン誘導体を副生すること、また、分子内に酸
アミドを有するアスパラギンやグルタミンなどに
適用する場合には、ニトリル体を生成する欠点が
あることが知られている。 そのほか、アミノ酸のＮ−ヒドロキシスクシン
イミド・エステルを合成する方法としては、無水
トリフルオロ酢酸を用い、エステル交換法により
活性エステルを得る方法が知られている（ステパ
ノヤら：J.Gen.Chem.（USSR）、45、2451
（1976））。この方法をＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシン（Boc−Gly）に適用した場合の反応
式を次に示す。 しかし、この方法では、中間体のトリフルオロ
酢酸エステルは用時調製を必要とするため、単離
精製できない。また、この調製反応は完全な無水
条件で行なわなければならない等の欠点を有す
る。 またグロースら（Angew.Chem.internt.Edit.６
570（1967）は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
とフオスゲンよりスクシンイミド・クロロホルメ
ートを調製し、これにＮ−保護アミノ酸を反応さ
せ混合酸無水物を得、これらをさらに加熱して活
性エステルを得ている。このグロースらの方法を
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルアラン
（Ｚ−Phe）に適用した場合の反応式を下記に示
す。 この反応では、操作が繁雑なうえ、塩素イオン
による塩素イオン効果により、ラセミ化が起る可
能性がある。 次に、伊藤（Bull.Chem.Soc.Jpn.47 471
（1974））は、非対称なカルボネート誘導体、すな
わち、エチル・２−エチルオキシカルボニルオキ
シイミノ−２−シアノアセテートを用いて下記の
反応式の如くエステルを合成している。 この場合、非対称なため２つのエステルが同時
に得られている。また、エチル・２−（ｐ−ニト
ロフエニル）−オキシカルボニルオキシイミノ−
２シアノアセテートを用いて、アミノ酸の活性エ
ステルを50〜60％の収率で得ている。この方法を
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルアラニン
（Ｚ−Phe）に適用した場合の反応式を次に示す。 しかし、この方法では、目的とするラセミ化を
起し難いと考えられる活性エステルは得られてい
ない。 また、グラツトハードら（Helv.Chim Acta.46
795（1963））は、フエノール誘導体とホスゲン
より、ジフエニルカーボネート誘導体を得、これ
と種々のアミノ酸より活性エステルを好収率で得
ている。しかし、このカーボネート誘導体では、
アミノリシスの段階でラセミ化を起こす可能性が
ある。 そこで本発明者等は、これらの事実を勘案する
ことにより、アミノ酸からのペプチド合成の際に
用いるアミノ酸の活性エステルを生成させる薬剤
として、Ｎ−ヒドロキシ誘導体であつて且つ対称
なカーボネートの形のものを用いてこれをアミノ
酸に作用させたならば、緩和な条件の下で、比較
的好収率で該アミノ酸から活性エステルを得られ
ることを知見し本発明を完成させた。 そして、本発明者は次式（） 〔式中Ｒは前記の意味をもつ〕で表わされる新規
なカーボネート化合物を創製することに成功し、
また該カーボネート化合物をアミノ酸に作用させ
てアミノ酸活性エステルを且つ好収率で容易に調
製できること、この調製の際にラセミ化が起り難
いこと、さらにその活性エステルを他のアミノ酸
と縮合反応させてペプチドを生成する時にもラセ
ミ化が起り難いことを発見した。 従つて、本発明は一般式（）のカーボネート
化合物を要旨とするものである。さらに、一般式
（）のカーボネート化合物の製造法として、次
式（） Ｒ−OH （） 〔式中Ｒはスクシンイミド基、フタルイミド基又
は５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド基を表わす〕で示される化合物に対して、下記
の反応工程(イ)〜(ハ)：− (イ) シリル化剤を反応させ、その後にシリル化生
成物にホスゲンを反応させる工程、 (ロ) 熔融状態でトリクロロメチルクロロホルメー
トを作用させる工程、又は (ハ) 無極性溶媒の存在下に加熱下にトリクロロメ
チルクロロホルメートを作用させる工程、 の何れかを施すことにより次式（） 〔式中Ｒは上記と同じ意味を有する〕で表わされ
るカーボネート化合物が製造できる。 本発明の化合物の製造方法において、その実施
例(イ)の場合には、一般式（）の化合物ROHに
対して、公知のシリル化剤例えばトリメチルシリ
ルジエチルアミン（TMS−DEA）を有機溶剤の
存在下又は不存在で反応させる。これによつてシ
リル化生成物が得られるが、シリル化剤として
TMS−DEAを用いた場合には、シリル化生成物
は次式 Ｒ−Ｏ−Si（CH8）8 で表わされるものである。次にそのシリル化生成
物に対して無水条件下に有機溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で氷冷下にホスゲンCOCl2を作用さ
せると、式（）の目的カーボネート化合物が生
成される。上記のシリル化剤としては、TMS−
DEAの他ヘキサメチルジシラザンが使用できる。 実施法(ロ)の場合には、化合物（）に対してト
リクロロメチルクロロホルメート（TCF）を加
えて両者を熔融状態にして作用させる。 実施例(ハ)の場合には、化合物（）に対して不
活性溶媒例えばキシレン中でトリクロロメチルク
ロロホルメートを加熱下に、好ましくは使用溶媒
の還流温度で作用させる。 化合物（）として次式 のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いた場合に
は、目的化合物（）として次式 のＮ，N′−ジスクシンイミジル・カーボネート
（DSC）が生成され、また次式 のＮ−ヒドロキシフタルイミドを用いた場合に
は、目添化合物（）として次式 のＮ，N′−ジフタルイミジル・カーボネートが
生成される。また、次式 のＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドを用いた場合には、目的化合
物（）として次式 のＮ，N′−ビス（５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミジル）・カーボネートが生成さ
れる。 本発明の一般式（）で示されるカーボネート
化合物を室温で中性に近い条件でＮ−保護アミノ
酸に作用させることにより、アミノ酸活性エステ
ルを高収率で得られる。この活性エステルの生成
反応は、炭酸ガスの発生によりその進行が確認で
き、反応後は水による抽出だけで、所望のアミノ
酸活性エステルが単品として得られる。さらに、
生成したアミノ酸活性エステルを単離せずに、次
に縮合すべきアミノ酸を反応させてアミノリシス
を行なうことができ、この場合、ペプチド合成縮
合剤としても作用できるなどの特徴を有し、ペプ
チド合成試薬として有用である。 本発明のカーボネート化合物（）はペプチド
合成に用いるアミノ酸の活性エステル生成剤又は
縮合剤として有利に利用できる。この有利性を示
すため、本発明のカーボネート化合物（）とし
てＮ，N′−ジスクシンイミジル・カーボネート
（DSC）を用い、これをＮ−保護アミノ酸として
のＮ−ベンジルオキシカルボニルバリン（Ｚ−
Val）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニル
アラニン（Ｚ−Phe）、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルメチオニン（Ｚ−Met）、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシン（Boc−Gly）、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルバリン（Boc−Val）又はＮ−
ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニン（Boc
−Phe）に作用させて夫々のアミノ酸活性エステ
ルを生成させ、この活性エステルを単離せずにピ
リジン中でアミン成分としてのアミノ酸エステル
例えばグリシンエチルエステル（Gly−OEt）、ロ
イシンエチルエステル（Leu−OEt）又はメチオ
ニンメチルエステル（Met−OMe）を縮合反応
させ、ペプチドを合成した。そして、この場合に
得られたペプチドの収率と比施光度〔α〕Dを調べ
て下記の表に示した。他方、Ｎ−保護アミノ酸に
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）をDCC
の存在下に作用させ、生成した活性エステルを単
離せずにアミノ酸エステルを縮合させた場合の従
来法のペプチド合成反応について、また別の従来
法による場合について、文献記載例を調べ、この
場合に得られたペプチドの収率と比施光度を比較
のために下記の表に示した。
エステルを生成するのに有用な新規カーボネート
化合物に関する。 さらに詳しくは、本発明は新規化合物として、
次式（） 〔式中Ｒはスクシンイミド基、フタルイミド基又
は５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド基を表わす〕で表わされるカーボネート化合物
に関する。 従来、ペプチドの合成において、アミノ酸はこ
れを活性エステルの形にさせてから、他のアミノ
酸と脱水縮合させる活性エステル法が知られてい
る。一般的には、アミノ酸を活性化する手段とし
ては、この活性エステル法と共に、酸無水物法及
びアジド法も、ラセミ化を起し難い方法として知
られている。ペプチド合成において、活性エステ
ル法による縮合反応は、アミノ酸の活性エステル
を調製する段階と、その活性エステルをアミン成
分（活性エステルのカルボキシレート基と脱水縮
合してアミド結合を形成すべきアミノ基をもつ方
のアミノ酸）とカツプリング（coupling）する段
階との２段階から成る。後者のカツプリング段階
は、バツキング・オフ（backing off）法によれ
ば、ラセミ化が起り難いことが報告されている。
従つて、アミノ酸の活性エステル化がラセミ化を
伴わずに行ない得るならば、活性エステル化法に
より、フラグメント縮合をラセミ化を起さずに行
なうことが可能となる。 一般に、アミノ酸を活性形にさせる活性エステ
ル基には、ｐ−ニトロフエニル基、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド（Ｎ−hydroxysuccimide）基、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（Ｎ−hydroxypht
−halimide）基が知られている。この活性エス
テルを調製する一般的合成法の一つとして、脱水
剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下、DCCと略記す）の存在下でＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（以下、HOSuと略記す）を反応
させる方法がある。（アンダーソンら：J.Amer.
Chem.Soc.85、3039（1963））この方法で得られる
アミノ酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミド・エス
テルは結晶性がよく、しかも、反応性も高く、カ
ツプリング反応後は水洗洗のみでＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（HOSu）を分離できる等のすぐ
れた特長を持つている。しかし、DCCを併用す
るため、目的物の単離が困難なことや、DCCと
HOSuよりローゼン（Lossen）転移を経てβ−ア
ラニン誘導体を副生すること、また、分子内に酸
アミドを有するアスパラギンやグルタミンなどに
適用する場合には、ニトリル体を生成する欠点が
あることが知られている。 そのほか、アミノ酸のＮ−ヒドロキシスクシン
イミド・エステルを合成する方法としては、無水
トリフルオロ酢酸を用い、エステル交換法により
活性エステルを得る方法が知られている（ステパ
ノヤら：J.Gen.Chem.（USSR）、45、2451
（1976））。この方法をＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシン（Boc−Gly）に適用した場合の反応
式を次に示す。 しかし、この方法では、中間体のトリフルオロ
酢酸エステルは用時調製を必要とするため、単離
精製できない。また、この調製反応は完全な無水
条件で行なわなければならない等の欠点を有す
る。 またグロースら（Angew.Chem.internt.Edit.６
570（1967）は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
とフオスゲンよりスクシンイミド・クロロホルメ
ートを調製し、これにＮ−保護アミノ酸を反応さ
せ混合酸無水物を得、これらをさらに加熱して活
性エステルを得ている。このグロースらの方法を
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルアラン
（Ｚ−Phe）に適用した場合の反応式を下記に示
す。 この反応では、操作が繁雑なうえ、塩素イオン
による塩素イオン効果により、ラセミ化が起る可
能性がある。 次に、伊藤（Bull.Chem.Soc.Jpn.47 471
（1974））は、非対称なカルボネート誘導体、すな
わち、エチル・２−エチルオキシカルボニルオキ
シイミノ−２−シアノアセテートを用いて下記の
反応式の如くエステルを合成している。 この場合、非対称なため２つのエステルが同時
に得られている。また、エチル・２−（ｐ−ニト
ロフエニル）−オキシカルボニルオキシイミノ−
２シアノアセテートを用いて、アミノ酸の活性エ
ステルを50〜60％の収率で得ている。この方法を
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルアラニン
（Ｚ−Phe）に適用した場合の反応式を次に示す。 しかし、この方法では、目的とするラセミ化を
起し難いと考えられる活性エステルは得られてい
ない。 また、グラツトハードら（Helv.Chim Acta.46
795（1963））は、フエノール誘導体とホスゲン
より、ジフエニルカーボネート誘導体を得、これ
と種々のアミノ酸より活性エステルを好収率で得
ている。しかし、このカーボネート誘導体では、
アミノリシスの段階でラセミ化を起こす可能性が
ある。 そこで本発明者等は、これらの事実を勘案する
ことにより、アミノ酸からのペプチド合成の際に
用いるアミノ酸の活性エステルを生成させる薬剤
として、Ｎ−ヒドロキシ誘導体であつて且つ対称
なカーボネートの形のものを用いてこれをアミノ
酸に作用させたならば、緩和な条件の下で、比較
的好収率で該アミノ酸から活性エステルを得られ
ることを知見し本発明を完成させた。 そして、本発明者は次式（） 〔式中Ｒは前記の意味をもつ〕で表わされる新規
なカーボネート化合物を創製することに成功し、
また該カーボネート化合物をアミノ酸に作用させ
てアミノ酸活性エステルを且つ好収率で容易に調
製できること、この調製の際にラセミ化が起り難
いこと、さらにその活性エステルを他のアミノ酸
と縮合反応させてペプチドを生成する時にもラセ
ミ化が起り難いことを発見した。 従つて、本発明は一般式（）のカーボネート
化合物を要旨とするものである。さらに、一般式
（）のカーボネート化合物の製造法として、次
式（） Ｒ−OH （） 〔式中Ｒはスクシンイミド基、フタルイミド基又
は５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド基を表わす〕で示される化合物に対して、下記
の反応工程(イ)〜(ハ)：− (イ) シリル化剤を反応させ、その後にシリル化生
成物にホスゲンを反応させる工程、 (ロ) 熔融状態でトリクロロメチルクロロホルメー
トを作用させる工程、又は (ハ) 無極性溶媒の存在下に加熱下にトリクロロメ
チルクロロホルメートを作用させる工程、 の何れかを施すことにより次式（） 〔式中Ｒは上記と同じ意味を有する〕で表わされ
るカーボネート化合物が製造できる。 本発明の化合物の製造方法において、その実施
例(イ)の場合には、一般式（）の化合物ROHに
対して、公知のシリル化剤例えばトリメチルシリ
ルジエチルアミン（TMS−DEA）を有機溶剤の
存在下又は不存在で反応させる。これによつてシ
リル化生成物が得られるが、シリル化剤として
TMS−DEAを用いた場合には、シリル化生成物
は次式 Ｒ−Ｏ−Si（CH8）8 で表わされるものである。次にそのシリル化生成
物に対して無水条件下に有機溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で氷冷下にホスゲンCOCl2を作用さ
せると、式（）の目的カーボネート化合物が生
成される。上記のシリル化剤としては、TMS−
DEAの他ヘキサメチルジシラザンが使用できる。 実施法(ロ)の場合には、化合物（）に対してト
リクロロメチルクロロホルメート（TCF）を加
えて両者を熔融状態にして作用させる。 実施例(ハ)の場合には、化合物（）に対して不
活性溶媒例えばキシレン中でトリクロロメチルク
ロロホルメートを加熱下に、好ましくは使用溶媒
の還流温度で作用させる。 化合物（）として次式 のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いた場合に
は、目的化合物（）として次式 のＮ，N′−ジスクシンイミジル・カーボネート
（DSC）が生成され、また次式 のＮ−ヒドロキシフタルイミドを用いた場合に
は、目添化合物（）として次式 のＮ，N′−ジフタルイミジル・カーボネートが
生成される。また、次式 のＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドを用いた場合には、目的化合
物（）として次式 のＮ，N′−ビス（５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミジル）・カーボネートが生成さ
れる。 本発明の一般式（）で示されるカーボネート
化合物を室温で中性に近い条件でＮ−保護アミノ
酸に作用させることにより、アミノ酸活性エステ
ルを高収率で得られる。この活性エステルの生成
反応は、炭酸ガスの発生によりその進行が確認で
き、反応後は水による抽出だけで、所望のアミノ
酸活性エステルが単品として得られる。さらに、
生成したアミノ酸活性エステルを単離せずに、次
に縮合すべきアミノ酸を反応させてアミノリシス
を行なうことができ、この場合、ペプチド合成縮
合剤としても作用できるなどの特徴を有し、ペプ
チド合成試薬として有用である。 本発明のカーボネート化合物（）はペプチド
合成に用いるアミノ酸の活性エステル生成剤又は
縮合剤として有利に利用できる。この有利性を示
すため、本発明のカーボネート化合物（）とし
てＮ，N′−ジスクシンイミジル・カーボネート
（DSC）を用い、これをＮ−保護アミノ酸として
のＮ−ベンジルオキシカルボニルバリン（Ｚ−
Val）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニル
アラニン（Ｚ−Phe）、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルメチオニン（Ｚ−Met）、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシン（Boc−Gly）、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルバリン（Boc−Val）又はＮ−
ｔ−ブトキシカルボニルフエニルアラニン（Boc
−Phe）に作用させて夫々のアミノ酸活性エステ
ルを生成させ、この活性エステルを単離せずにピ
リジン中でアミン成分としてのアミノ酸エステル
例えばグリシンエチルエステル（Gly−OEt）、ロ
イシンエチルエステル（Leu−OEt）又はメチオ
ニンメチルエステル（Met−OMe）を縮合反応
させ、ペプチドを合成した。そして、この場合に
得られたペプチドの収率と比施光度〔α〕Dを調べ
て下記の表に示した。他方、Ｎ−保護アミノ酸に
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）をDCC
の存在下に作用させ、生成した活性エステルを単
離せずにアミノ酸エステルを縮合させた場合の従
来法のペプチド合成反応について、また別の従来
法による場合について、文献記載例を調べ、この
場合に得られたペプチドの収率と比施光度を比較
のために下記の表に示した。
【表】
本発明を次に実施例と試験例について説明す
る。 実施例 １ Ｎ，N′−ジスクシンイミジル・カーボネート
の合成 (1) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11.5ｇ（0.1
モル）とシリル化剤としてトリメチルシリルジ
エチルアミン（TMS−DEA）14.5ｇ（0.1モ
ル）を加え、２時間還流する。その後、未反応
のTMS−DEAを留去した後、テトラヒドロフ
ラン（THF）を加えて氷冷下、ホスゲンを加
えて５時間撹拌する。そして過剰のホスゲンと
THFを留去し、残査をアセトンで洗浄して得
られた結晶をアセトニトリルで再結晶すると無
色結晶として表題化合物10.1ｇ（80％）を得
た。m.p.211−215℃。 IR（cm-1）：νKBr -OCOO1750νKBr1840、1780：NMR
（DMSO−α6・ppm）：2.61（8H.s−CH2CH2−
X2） 元素分析 計算値（C9H8O7N2として）：H3.14、
C42.20、N10.93％ 実測値：H3.13、C42.15、N10.74％ (2) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11.5ｇ（0.1
モル）とヘキサメチルジシラザン8.1ｇを加え
還流する。試薬の溶解後、THFを加え以下、
(1)と同様に処理して表題化合物の無色結晶8.5
ｇ（65.9％）を得た。 (3) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11.5ｇ（0.1
モル）にTCF6ml）（0.05モル）を混合し、加熱
溶融し、10分後に熔融をやめて放冷すると白色
の結晶が析出する。この結晶を取し、アセト
ニトリルで再結晶すると表題化合物の無色結晶
が6.5ｇ（50％）得られる。 (4) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（11.5ｇ
（0.1モル）とTCF6ml（0.05モル）をキシレン
中に加えて還流する。還流中に結晶が析出す
る。６時間後、結晶を取し、アセトニトリル
で再結晶すると表題化合物の無色結晶が8.0ｇ
（62％）得られる。 実施例 ２ Ｎ−ヒドロキシフタルイミドをＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドの代りに用い実施例１と同様に操
作してＮ，N′−ジフタルイミジル カーボネー
トの無色結晶を得た。m.p.208−210℃。 IR（cm-1）：νKBr -NCO-1850、1790、νKBr -OCOO1740、
νKBr -C6H5
1600 分素分析 計算値：C59.38、H4.20、N7.29％ 実測値：C59.11、H4.14、N7.29％ 実施例 ３ Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドを用い、実施例１と同様に操
作してＮ，N′−ビス（５−ノルボルネン−２，
３−ジカルボキシイミジル）カーボネートの無色
結晶を得た。m.p.242−245℃（分解）。 IR（cm-1）：νKBr -NCO-1850、1790、νKBr -OCOO1750 元素分析 計算値：C57.97、H2.29、N7.95％ 実測値：C57.97、H2.35、N8.10％ 試験例 １ 本例はDSCを用いて種々のアミノ酸活性エス
テルを調製する例を示す。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン（Ｚ−
Val）0.251ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08ｇ
（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）をアセト
ニトリルに溶解して、室温で２時間撹拌する。そ
の後、反応液を濃縮してから酢酸エチルを加え、
４％NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去すると、
白色結晶が得られる。この結晶をエタノール−石
油エーテルで再結晶するとＮ−ベンジルオキシカ
ルボニルバリンのＮ−スクシンイミドエステル
（Ｚ−Val−OSu）の白色結晶が0.348ｇ（100％）
得られる。 同様な方法により製造された種々のアミノ酸の
活性エステルの物理恒数を表２に掲げる。文献既
知物質は元素分析は省略した。
る。 実施例 １ Ｎ，N′−ジスクシンイミジル・カーボネート
の合成 (1) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11.5ｇ（0.1
モル）とシリル化剤としてトリメチルシリルジ
エチルアミン（TMS−DEA）14.5ｇ（0.1モ
ル）を加え、２時間還流する。その後、未反応
のTMS−DEAを留去した後、テトラヒドロフ
ラン（THF）を加えて氷冷下、ホスゲンを加
えて５時間撹拌する。そして過剰のホスゲンと
THFを留去し、残査をアセトンで洗浄して得
られた結晶をアセトニトリルで再結晶すると無
色結晶として表題化合物10.1ｇ（80％）を得
た。m.p.211−215℃。 IR（cm-1）：νKBr -OCOO1750νKBr1840、1780：NMR
（DMSO−α6・ppm）：2.61（8H.s−CH2CH2−
X2） 元素分析 計算値（C9H8O7N2として）：H3.14、
C42.20、N10.93％ 実測値：H3.13、C42.15、N10.74％ (2) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11.5ｇ（0.1
モル）とヘキサメチルジシラザン8.1ｇを加え
還流する。試薬の溶解後、THFを加え以下、
(1)と同様に処理して表題化合物の無色結晶8.5
ｇ（65.9％）を得た。 (3) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11.5ｇ（0.1
モル）にTCF6ml）（0.05モル）を混合し、加熱
溶融し、10分後に熔融をやめて放冷すると白色
の結晶が析出する。この結晶を取し、アセト
ニトリルで再結晶すると表題化合物の無色結晶
が6.5ｇ（50％）得られる。 (4) Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（11.5ｇ
（0.1モル）とTCF6ml（0.05モル）をキシレン
中に加えて還流する。還流中に結晶が析出す
る。６時間後、結晶を取し、アセトニトリル
で再結晶すると表題化合物の無色結晶が8.0ｇ
（62％）得られる。 実施例 ２ Ｎ−ヒドロキシフタルイミドをＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドの代りに用い実施例１と同様に操
作してＮ，N′−ジフタルイミジル カーボネー
トの無色結晶を得た。m.p.208−210℃。 IR（cm-1）：νKBr -NCO-1850、1790、νKBr -OCOO1740、
νKBr -C6H5
1600 分素分析 計算値：C59.38、H4.20、N7.29％ 実測値：C59.11、H4.14、N7.29％ 実施例 ３ Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドを用い、実施例１と同様に操
作してＮ，N′−ビス（５−ノルボルネン−２，
３−ジカルボキシイミジル）カーボネートの無色
結晶を得た。m.p.242−245℃（分解）。 IR（cm-1）：νKBr -NCO-1850、1790、νKBr -OCOO1750 元素分析 計算値：C57.97、H2.29、N7.95％ 実測値：C57.97、H2.35、N8.10％ 試験例 １ 本例はDSCを用いて種々のアミノ酸活性エス
テルを調製する例を示す。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン（Ｚ−
Val）0.251ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08ｇ
（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）をアセト
ニトリルに溶解して、室温で２時間撹拌する。そ
の後、反応液を濃縮してから酢酸エチルを加え、
４％NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去すると、
白色結晶が得られる。この結晶をエタノール−石
油エーテルで再結晶するとＮ−ベンジルオキシカ
ルボニルバリンのＮ−スクシンイミドエステル
（Ｚ−Val−OSu）の白色結晶が0.348ｇ（100％）
得られる。 同様な方法により製造された種々のアミノ酸の
活性エステルの物理恒数を表２に掲げる。文献既
知物質は元素分析は省略した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
試験例 ２
本例はDSCを用いてのジペプチド合成例を示
す。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フエニルアラニ
ン（Boc−Phe）0.265ｇ（0.001モル）、ピリジン
0.08ｇ（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）
をアセトニトリルに溶解し、室温で撹拌する。そ
して、TLCでBoc−Pheがなくなつたことを確認
してから、グリシン・エチルエステル塩酸塩
（Gly−OEt・HCl）0.139ｇ（0.001モル）とトリ
エチルアミン、0.101ｇ（0.001モル）を、アセト
ニトリル溶媒に溶解した溶液を加える。24時間
後、反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、４％
NaHCO3、10％クエン酸（又は1N塩酸）、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去すると白色結晶を得る。この結晶をエー
テル・石油エーテルで再結晶すると、生成したペ
プチド（Boc−Phe−Gly−OEt）の白色結晶を
0.342％（97.7％）を得る。 同様にして製造したジペプチドの物理恒温数を
表３に示す。
す。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フエニルアラニ
ン（Boc−Phe）0.265ｇ（0.001モル）、ピリジン
0.08ｇ（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）
をアセトニトリルに溶解し、室温で撹拌する。そ
して、TLCでBoc−Pheがなくなつたことを確認
してから、グリシン・エチルエステル塩酸塩
（Gly−OEt・HCl）0.139ｇ（0.001モル）とトリ
エチルアミン、0.101ｇ（0.001モル）を、アセト
ニトリル溶媒に溶解した溶液を加える。24時間
後、反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、４％
NaHCO3、10％クエン酸（又は1N塩酸）、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去すると白色結晶を得る。この結晶をエー
テル・石油エーテルで再結晶すると、生成したペ
プチド（Boc−Phe−Gly−OEt）の白色結晶を
0.342％（97.7％）を得る。 同様にして製造したジペプチドの物理恒温数を
表３に示す。
【表】
【表】
【表】
試験例 ３
本例は種々なペプチドの合成例を示す。
(A) Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン（Ｚ
−Ala）0.223ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08ｇ
（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）をアセ
トニトリルに溶解し、室温で撹拌する。そし
て、TLCでＺ−Alaがなくなつたことを確認し
た後、反応液を濃縮後、酢酸エチルを加えて４
％のHaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄
後、酢酸エチルを留去し、残査にフエニルアラ
ニン0.165ｇ（0.001モル）と、エリエチルアミ
ン0.101ｇ（0.001モル）を、アセトニトリルと
水との混合溶媒に溶解した溶液を加える。24時
間後、反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、４
％NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄し
て硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、過し
て液を留去すると白色結晶を得る。この結晶
を塩化メチレン−エーテルで再結晶するとＮ−
ベンジルオキシカルボニル・アラニル・フエニ
ルアラニン（Ｚ−Ala−Phe−OH）の白色結
晶を0.34ｇ（90％）得た。 (B) Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン（Ｚ
−Ala）0.223ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08ｇ
（0.001モル）及びDSC0.256ｇ（0.001モル）を
ジメチルホルムアミド（DMF）に溶解して室
温で撹拌する。TLCでＺ−Alaがなくなつたこ
とを確認した後、酢酸エチルを加え、４％
NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄した
酢酸エチルを留去した後、再査にフエニルアラ
ニン（Phe−OH）0.165ｇ（0.001モル）、トリ
エチルアミン0.101ｇ（0.001モル）を、DMFに
溶解した溶液を加え、室温で24時間撹拌する。
その後、酢酸エチルを加えて４％NaHCO3・
1N−HCl、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。そして、過して液を留去
すると白色結晶を得る。この結晶を塩化メチレ
ン−エーテルで再結晶すると、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアラニルフエニルアラニン（Ｚ
−Ala−Phe−OH）の白色結晶を0.321ｇ（86
％）得た。 (C) Ｚ−Ala0.223ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08
ｇ（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）を
DMFに溶解して室温で撹拌する。TLCでＺ−
Alaがなくなつたことを確認後、フエニルアラ
ニン0.165ｇ（0.001モル）、トリエチルアミン
0.101ｇ（0.001モル）をDMFに溶解して加え
る。24時間後、酢酸エチルを加えて４％
NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄して
硫酸ナトリウムで乾燥する。そして過して
液を留去すると白色結晶を得る。この結晶を塩
化メチレン−エーテルで再結晶するとＺ−Ala
−Phe−OHの白色の結晶を0.27ｇ（72％）得
た。 (D) Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルアラ
ニン（Ｚ−Phe）0.299ｇ（0.001モル）、ピリジ
ン0.08ｇ（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モ
ル）をアセトニトリルに溶解して室温で撹拌す
る。TLCでＺ−Pheがなくなつたことを確認し
た後、グリシン（Gly−OH）0.075ｇ（0.001モ
ル）とトリエチルアミン0.101ｇ（0.001モル）
を加えて、室温で24時間撹拌する。反応液を濃
縮して酢酸エチルを加え、４％NaHCO3、1N
−HCl、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム
で乾燥する。過して液を留去すると白色結
晶を得る。この結晶を酢酸エチル−石油エーテ
ルより再結晶するとＮ−ベンジルオキシカルボ
ニルフエニルアラニルグリシン（Ｚ−Phe−
Gly−OH）の白色結晶を0.30ｇ（83.4％）得
る。 同様にして製造したジペプチド）の物理恒数
を表４に示す。
−Ala）0.223ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08ｇ
（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）をアセ
トニトリルに溶解し、室温で撹拌する。そし
て、TLCでＺ−Alaがなくなつたことを確認し
た後、反応液を濃縮後、酢酸エチルを加えて４
％のHaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄
後、酢酸エチルを留去し、残査にフエニルアラ
ニン0.165ｇ（0.001モル）と、エリエチルアミ
ン0.101ｇ（0.001モル）を、アセトニトリルと
水との混合溶媒に溶解した溶液を加える。24時
間後、反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、４
％NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄し
て硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、過し
て液を留去すると白色結晶を得る。この結晶
を塩化メチレン−エーテルで再結晶するとＮ−
ベンジルオキシカルボニル・アラニル・フエニ
ルアラニン（Ｚ−Ala−Phe−OH）の白色結
晶を0.34ｇ（90％）得た。 (B) Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン（Ｚ
−Ala）0.223ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08ｇ
（0.001モル）及びDSC0.256ｇ（0.001モル）を
ジメチルホルムアミド（DMF）に溶解して室
温で撹拌する。TLCでＺ−Alaがなくなつたこ
とを確認した後、酢酸エチルを加え、４％
NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄した
酢酸エチルを留去した後、再査にフエニルアラ
ニン（Phe−OH）0.165ｇ（0.001モル）、トリ
エチルアミン0.101ｇ（0.001モル）を、DMFに
溶解した溶液を加え、室温で24時間撹拌する。
その後、酢酸エチルを加えて４％NaHCO3・
1N−HCl、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。そして、過して液を留去
すると白色結晶を得る。この結晶を塩化メチレ
ン−エーテルで再結晶すると、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアラニルフエニルアラニン（Ｚ
−Ala−Phe−OH）の白色結晶を0.321ｇ（86
％）得た。 (C) Ｚ−Ala0.223ｇ（0.001モル）、ピリジン0.08
ｇ（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モル）を
DMFに溶解して室温で撹拌する。TLCでＺ−
Alaがなくなつたことを確認後、フエニルアラ
ニン0.165ｇ（0.001モル）、トリエチルアミン
0.101ｇ（0.001モル）をDMFに溶解して加え
る。24時間後、酢酸エチルを加えて４％
NaHCO3、1N−HCl、飽和食塩水で洗浄して
硫酸ナトリウムで乾燥する。そして過して
液を留去すると白色結晶を得る。この結晶を塩
化メチレン−エーテルで再結晶するとＺ−Ala
−Phe−OHの白色の結晶を0.27ｇ（72％）得
た。 (D) Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエニルアラ
ニン（Ｚ−Phe）0.299ｇ（0.001モル）、ピリジ
ン0.08ｇ（0.001モル）、DSC0.256ｇ（0.001モ
ル）をアセトニトリルに溶解して室温で撹拌す
る。TLCでＺ−Pheがなくなつたことを確認し
た後、グリシン（Gly−OH）0.075ｇ（0.001モ
ル）とトリエチルアミン0.101ｇ（0.001モル）
を加えて、室温で24時間撹拌する。反応液を濃
縮して酢酸エチルを加え、４％NaHCO3、1N
−HCl、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム
で乾燥する。過して液を留去すると白色結
晶を得る。この結晶を酢酸エチル−石油エーテ
ルより再結晶するとＮ−ベンジルオキシカルボ
ニルフエニルアラニルグリシン（Ｚ−Phe−
Gly−OH）の白色結晶を0.30ｇ（83.4％）得
る。 同様にして製造したジペプチド）の物理恒数
を表４に示す。
【表】
【表】
試験例 ４
Ｎ，N′−ジスクシンイミジルカーボネート
（Ａ化合物）、Ｎ，N′−ジフタルイミジルカーボ
ネート（Ｂ化合物）、Ｎ，N′−ビス（５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）カーボ
ネート（Ｃ化合物）を用い試験例１と同様にＮ−
保護アミノ酸に作用させ、アミノ酸の活性エステ
ルを製造した。その活性エステルの収率（％）を
次表に示す。
（Ａ化合物）、Ｎ，N′−ジフタルイミジルカーボ
ネート（Ｂ化合物）、Ｎ，N′−ビス（５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）カーボ
ネート（Ｃ化合物）を用い試験例１と同様にＮ−
保護アミノ酸に作用させ、アミノ酸の活性エステ
ルを製造した。その活性エステルの収率（％）を
次表に示す。
【表】
こうしてＺ−Val、Ｚ−Pro、Ｚ−Met、Ｚ−
Phe又はBoc−Pheとカーボネート化合物Ａ、Ｂ
又はＣとから生成された夫々の活性エステルは、
文献に記載されてある当該活性エステルの融点、
元素分析値、NMRが完全に一致することが認め
られた。
Phe又はBoc−Pheとカーボネート化合物Ａ、Ｂ
又はＣとから生成された夫々の活性エステルは、
文献に記載されてある当該活性エステルの融点、
元素分析値、NMRが完全に一致することが認め
られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 〔式中Ｒはスクシンイミド基、フタルイミド基又
は５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド基を表わす〕で表わされるカーボネート化合
物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5334779A JPS55145665A (en) | 1979-05-02 | 1979-05-02 | Agent for forming active ester of amino acid |
| US06/141,365 US4341707A (en) | 1979-05-02 | 1980-04-18 | Imido carbonate compound, production thereof and uses thereof as reagent for forming active ester of amino acids |
| GB8014069A GB2049686B (en) | 1979-05-02 | 1980-04-29 | Carbonate compound and its use for forming active ester of amino acids |
| FR8010130A FR2455586A1 (fr) | 1979-05-02 | 1980-04-30 | Nouveaux carbonates organiques, leur procede de fabrication et leurs utilisations pour la formation d'esters actifs d'acides amines |
| IT09417/80A IT1175395B (it) | 1979-05-02 | 1980-04-30 | Composto carbonato, suo metodo di produzione e suoi impieghi come reagente per formare un estere attivo di amino acidi |
| DE19803016831 DE3016831A1 (de) | 1979-05-02 | 1980-05-02 | N,n'-di-succinimidyl-, n,n'-diphthalimidyl- und n,n'-bis(5-norbornen-2,3- dicarboxyimidyl)-carbonat, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie verwendung derselben als reagenz zur herstellung aktiver ester von aminosaeuren |
| DE3051115A DE3051115C2 (ja) | 1979-05-02 | 1980-05-02 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5334779A JPS55145665A (en) | 1979-05-02 | 1979-05-02 | Agent for forming active ester of amino acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55145665A JPS55145665A (en) | 1980-11-13 |
| JPH0112751B2 true JPH0112751B2 (ja) | 1989-03-02 |
Family
ID=12940233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5334779A Granted JPS55145665A (en) | 1979-05-02 | 1979-05-02 | Agent for forming active ester of amino acid |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341707A (ja) |
| JP (1) | JPS55145665A (ja) |
| DE (2) | DE3051115C2 (ja) |
| FR (1) | FR2455586A1 (ja) |
| GB (1) | GB2049686B (ja) |
| IT (1) | IT1175395B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| YU144584A (en) * | 1983-08-25 | 1987-06-30 | Akad Wissenschaften Ddr | Process for making n-(chlorocarbonyloxi)-s-norbornen-2,3-dicarboximide |
| DE4016596A1 (de) * | 1990-05-23 | 1991-11-28 | Hoechst Ag | Ein neues kupplungsreagenz fuer die peptidsynthese |
| US5281698A (en) * | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
| AT404250B (de) * | 1996-04-04 | 1998-09-25 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von carbonsäuresuccinimidylestern |
| DE19928236C2 (de) * | 1999-06-21 | 2002-05-16 | Gottschall Instruction Ges Fue | Verfahren zur Herstellung von Kondensationsverbindungen |
| EP1373190A2 (de) | 2001-03-28 | 2004-01-02 | Bayer Chemicals AG | Verfahren zur herstellung von carbonsäureamiden |
| CN102449031B (zh) * | 2009-04-02 | 2013-11-06 | 日产化学工业株式会社 | 含有聚酰胺酸烷基酯的聚酰亚胺前体组合物 |
| CN112574038A (zh) * | 2021-01-07 | 2021-03-30 | 北京微量化学研究所 | 一种柠檬酸单酯的选择性合成方法 |
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| JPS539762A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Hydoxyysuccinimideeester derivative* its preparation and method of bonding biologically active proteins |
| JPS5315062A (en) * | 1976-07-26 | 1978-02-10 | Corning Glass Works | Device for processing and inserting pin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE1670556A1 (de) * | 1967-03-13 | 1971-02-11 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur Herstellung von gemischten Alkylkohlensaeureestern NN-disubstituierter Hydroxylamine |
| US3651012A (en) * | 1969-04-25 | 1972-03-21 | Gen Electric | Novel bis-imide compositions and polymers therefrom |
-
1979
- 1979-05-02 JP JP5334779A patent/JPS55145665A/ja active Granted
-
1980
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