JP2659990B2 - 結晶性キナプリルおよびその製法 - Google Patents
結晶性キナプリルおよびその製法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Description
【発明の詳細な説明】 キナプリルは、下記の式 で表される２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）
−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸塩酸塩を意味する一般名である。
−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸塩酸塩を意味する一般名である。
該化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、アンギ
オテンシン変換酵素阻害剤として活性でありそしてそれ
故に抗高血圧症剤として用いられている。該化合物およ
びその用途は米国特許第4,344,949号明細書に示されて
いる。
オテンシン変換酵素阻害剤として活性でありそしてそれ
故に抗高血圧症剤として用いられている。該化合物およ
びその用途は米国特許第4,344,949号明細書に示されて
いる。
該化合物は1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ−３−
カルボン酸から、最初にそのカルボン酸基を好ましくは
例えば１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ベン
ジルまたはトリメチルシリル基とのエステルとして保護
することによって製造することができる。この保護され
たカルボン酸化合物を、Ｎ−保護されたアミノ酸例えば
窒素がｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニルで保護されたグリシンまたはＬ−アラニン
と結合させる。該結合は、例えばAcademic Press社（ニ
ユーヨーク）発行（1979年）、E.Gross氏およびJ.Meier
hofer氏偏「The Peptides,Analysis,Synthesis,Biolog
y,第１巻,Major Methods of Peptide Bond Formation,P
art A」に開示されている多種の標準的なペプチド結合
手法のいずれかによって実施される。特に有用な方法は
脱水剤を用いることからなるが、それには例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドを単独で用いる場合または適
当な非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフランもしくは塩素化炭化
水素中において反応性エステルを生成する試薬例えば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で前記脱水剤
を用いる場合がある。これによって中間体である（Ｎ−
保護された−２−アミノアシル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸エステルが得られ
る。次にこれらを無水酸例えば酢酸中の塩酸もしくはメ
チレンクロライド中のトリフルオロ酢酸または水素ガス
および触媒を用いて、前記の選択した保護基により部分
的または全体的のいずれか一方で脱遮断して中間体ジペ
プチドを遊離形態またはエステルとしての保護形態のい
ずれかで得ることができる。
カルボン酸から、最初にそのカルボン酸基を好ましくは
例えば１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、ベン
ジルまたはトリメチルシリル基とのエステルとして保護
することによって製造することができる。この保護され
たカルボン酸化合物を、Ｎ−保護されたアミノ酸例えば
窒素がｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニルで保護されたグリシンまたはＬ−アラニン
と結合させる。該結合は、例えばAcademic Press社（ニ
ユーヨーク）発行（1979年）、E.Gross氏およびJ.Meier
hofer氏偏「The Peptides,Analysis,Synthesis,Biolog
y,第１巻,Major Methods of Peptide Bond Formation,P
art A」に開示されている多種の標準的なペプチド結合
手法のいずれかによって実施される。特に有用な方法は
脱水剤を用いることからなるが、それには例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドを単独で用いる場合または適
当な非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフランもしくは塩素化炭化
水素中において反応性エステルを生成する試薬例えば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で前記脱水剤
を用いる場合がある。これによって中間体である（Ｎ−
保護された−２−アミノアシル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸エステルが得られ
る。次にこれらを無水酸例えば酢酸中の塩酸もしくはメ
チレンクロライド中のトリフルオロ酢酸または水素ガス
および触媒を用いて、前記の選択した保護基により部分
的または全体的のいずれか一方で脱遮断して中間体ジペ
プチドを遊離形態またはエステルとしての保護形態のい
ずれかで得ることができる。
次いで前記中間体のペプチドまたはそのエステル誘導
体を、脱水および還元の条件下においてα−ケト−４−
置換フエニル酪酸またはその低級アルキルエステル誘導
体と反応させることによって前記化合物を製造すること
ができる。好ましい脱水剤の例としては非プロトン性溶
媒中におけるモレキユラーシーブがあり、そして好まし
い還元剤としてはナトリウムシアノボロヒドリドまたは
触媒と共に用いる水素ガスがある。
体を、脱水および還元の条件下においてα−ケト−４−
置換フエニル酪酸またはその低級アルキルエステル誘導
体と反応させることによって前記化合物を製造すること
ができる。好ましい脱水剤の例としては非プロトン性溶
媒中におけるモレキユラーシーブがあり、そして好まし
い還元剤としてはナトリウムシアノボロヒドリドまたは
触媒と共に用いる水素ガスがある。
別法としては、前記ジペプチドまたはそのエステル誘
導体を溶媒中、適当な塩基性試薬例えばトリエチルアミ
ンまたはアルカリ炭酸塩または重炭塩の存在下において
α−ハロ−４−置換フエニル酪酸またはそのエステルと
反応させて該化合物を得ることもできる。エステル保護
された生成物を塩基性または酸性反応条件下で加水分解
すると遊離酸誘導体を得ることができる。ベンジルエス
テルの場合には接触水素化分解が好ましい。
導体を溶媒中、適当な塩基性試薬例えばトリエチルアミ
ンまたはアルカリ炭酸塩または重炭塩の存在下において
α−ハロ−４−置換フエニル酪酸またはそのエステルと
反応させて該化合物を得ることもできる。エステル保護
された生成物を塩基性または酸性反応条件下で加水分解
すると遊離酸誘導体を得ることができる。ベンジルエス
テルの場合には接触水素化分解が好ましい。
あるいはまた、該化合物は別の方法で製造することが
できる。それは最初に、保護されたジペプチドすなわち
エステルとして保護されうるグリシンまたはＬ−アラニ
ンに２−（４−フエニル酪酸）部分を結合させるために
前記の２方法のうちのいずれかを適用してＮ−〔２−
（４−フエニル酪酸）〕−置換グリシンまたはＬ−アラ
ニン誘導体を得ることからなる。
できる。それは最初に、保護されたジペプチドすなわち
エステルとして保護されうるグリシンまたはＬ−アラニ
ンに２−（４−フエニル酪酸）部分を結合させるために
前記の２方法のうちのいずれかを適用してＮ−〔２−
（４−フエニル酪酸）〕−置換グリシンまたはＬ−アラ
ニン誘導体を得ることからなる。
前記生成物のグリシンまたはアラニン部分上の酸部分
を選択的に脱遮断した後に、得られたモノ酸をエステル
として保護された1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボキシレートに、標準ペプチド結合手法によ
って直接的にまたはアミノ酸を適当に遮断した後にのい
ずれかにおいて結合させることができる。前記エステル
基およびいずれものアミン保護基を選択的にまたは完全
に除去すると該化合物が得られる。
を選択的に脱遮断した後に、得られたモノ酸をエステル
として保護された1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボキシレートに、標準ペプチド結合手法によ
って直接的にまたはアミノ酸を適当に遮断した後にのい
ずれかにおいて結合させることができる。前記エステル
基およびいずれものアミン保護基を選択的にまたは完全
に除去すると該化合物が得られる。
生成物は典型的にはジアステレオ異性体の混合物とし
て得られ、そしてそれらは分別結晶またはクロマトグラ
フイーの標準法によって分離されうる。
て得られ、そしてそれらは分別結晶またはクロマトグラ
フイーの標準法によって分離されうる。
本発明化合物は種々の無機酸および有機酸で酸塩を生
成するが、これもまた本発明の範囲内にある。本発明化
合物の医薬的に許容しうる酸付加塩は生成物の遊離アミ
ノ酸またはアミノエステル形態を、所望の陰イオンを与
える適当な酸の１当量またはそれ以上の当量と、塩が不
溶性である溶媒もしくは媒体中または水中において反応
させ次いで水を凍結乾燥によって除去することによる常
套反応によって製造することができる。強酸の塩として
は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、マレイン酸およびクエン酸の塩が好ま
しい。
成するが、これもまた本発明の範囲内にある。本発明化
合物の医薬的に許容しうる酸付加塩は生成物の遊離アミ
ノ酸またはアミノエステル形態を、所望の陰イオンを与
える適当な酸の１当量またはそれ以上の当量と、塩が不
溶性である溶媒もしくは媒体中または水中において反応
させ次いで水を凍結乾燥によって除去することによる常
套反応によって製造することができる。強酸の塩として
は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、マレイン酸およびクエン酸の塩が好ま
しい。
キナプリルの製造方法にかかわらず、そのキナプリル
の大規模再結晶法では粗製の最終生成物が慣用の有機化
学技術によっては精製されることができないという問題
があった。かなり純粋な物質を得るために粗生成物を水
中に溶解し、不溶性ガス状不純物を去し次いで生成物
を凍結乾燥により単離した。この方法は慣用がかかりか
つ時間消費型であることがわかった。
の大規模再結晶法では粗製の最終生成物が慣用の有機化
学技術によっては精製されることができないという問題
があった。かなり純粋な物質を得るために粗生成物を水
中に溶解し、不溶性ガス状不純物を去し次いで生成物
を凍結乾燥により単離した。この方法は慣用がかかりか
つ時間消費型であることがわかった。
前記の最終合成工程中に生成される不純物は、トリフ
ルオロ酢酸またはHClガス/CH2Cl2のいずれか一方を純粋
なｔ−ブチルエステルプレカーサーからｔ−ブチル基を
除去するのに使用する場合には10〜30％の量である。副
生成物を薄層クロマトグラフイーおよびNMRによって調
査した結果、それらは該薬物の複合体、対応するジケト
ピペラジン（下記に示されている）および２種のその他
の未同定不純物であることがわかった。出発物質は存在
していない。
ルオロ酢酸またはHClガス/CH2Cl2のいずれか一方を純粋
なｔ−ブチルエステルプレカーサーからｔ−ブチル基を
除去するのに使用する場合には10〜30％の量である。副
生成物を薄層クロマトグラフイーおよびNMRによって調
査した結果、それらは該薬物の複合体、対応するジケト
ピペラジン（下記に示されている）および２種のその他
の未同定不純物であることがわかった。出発物質は存在
していない。
前記の複合体が存在するために、前記の薬物物質を再
結晶法によって精製しようとする従来技術の試みはすべ
て実施できなくなってしまった。
結晶法によって精製しようとする従来技術の試みはすべ
て実施できなくなってしまった。
前記のｔ−ブチル基を除去するための別の試薬が考え
られた。それはジケトピペラジンの生成を排除し、そし
てその代わりに単純な再結晶法で最終的に精製される十
分に純粋な形態で塩酸塩としての最終薬物物質を製造す
る。
られた。それはジケトピペラジンの生成を排除し、そし
てその代わりに単純な再結晶法で最終的に精製される十
分に純粋な形態で塩酸塩としての最終薬物物質を製造す
る。
本発明は、例えばカプセルまたは錠剤のような所望剤
形に処方するのに適した高いかさ密度を有する新規かつ
高純度の物質である結晶性キナプリルを提供する。その
性質は製剤に求められていたものである。また、本発明
は結晶性キナプリルの製造方法を提供する。この結晶性
形態は結晶構造の一部分として等モル量のアセトニトリ
ルを含有する。
形に処方するのに適した高いかさ密度を有する新規かつ
高純度の物質である結晶性キナプリルを提供する。その
性質は製剤に求められていたものである。また、本発明
は結晶性キナプリルの製造方法を提供する。この結晶性
形態は結晶構造の一部分として等モル量のアセトニトリ
ルを含有する。
本発明は、下記の独特なＸ線回折性質を有する新規形
態の結晶性キナプリルを提供する。 面間隔“d" 相対強度 11.946 11 9.825 44 7.971 30 6.417 22 5.372 30 5.277 37 4.720 18 4.461 61 4.133 24 4.022 99 3.770 30 3.562 49 3.278 32 3.089 17 2.969 24 2.894 19 2.557 18 2.488 15 結晶性キナプリルは0.4〜0.8g/mlの密度を有する。該
結晶は高純度の状態で得られる。それらはかさ密度が高
い。ここで「密度」という用語は約0.4g/ml以上の密度
を有していることを意味している。これらの特性のため
に結晶性キナプリル自体を容易に製薬調製操作に付すこ
とができる。結晶構造中に存在する溶媒は真空（２〜10
mm）下において50゜で除去されうる。これは、Ｘ線回折
スペクトル中において鋭いピークが欠けていることによ
って証明されるようにその物質を無定形にしている。生
成物の高密度および高純度は、アセトニトリルの除去後
に保たれる。
態の結晶性キナプリルを提供する。 面間隔“d" 相対強度 11.946 11 9.825 44 7.971 30 6.417 22 5.372 30 5.277 37 4.720 18 4.461 61 4.133 24 4.022 99 3.770 30 3.562 49 3.278 32 3.089 17 2.969 24 2.894 19 2.557 18 2.488 15 結晶性キナプリルは0.4〜0.8g/mlの密度を有する。該
結晶は高純度の状態で得られる。それらはかさ密度が高
い。ここで「密度」という用語は約0.4g/ml以上の密度
を有していることを意味している。これらの特性のため
に結晶性キナプリル自体を容易に製薬調製操作に付すこ
とができる。結晶構造中に存在する溶媒は真空（２〜10
mm）下において50゜で除去されうる。これは、Ｘ線回折
スペクトル中において鋭いピークが欠けていることによ
って証明されるようにその物質を無定形にしている。生
成物の高密度および高純度は、アセトニトリルの除去後
に保たれる。
結晶形態は、1:1モル比で用いるアセトンからの再結
晶によって得られる。しかしながら、アセトンはアセト
ニトリルとは異なって、その物質を50゜（２〜10mm）で
７日間にわたって乾燥しても除去されない。50℃より高
温は、生成物を環化してジケトピペラジン誘導体にして
しまうために勧めることはできない。
晶によって得られる。しかしながら、アセトンはアセト
ニトリルとは異なって、その物質を50゜（２〜10mm）で
７日間にわたって乾燥しても除去されない。50℃より高
温は、生成物を環化してジケトピペラジン誘導体にして
しまうために勧めることはできない。
本発明はまた、下記の工程からなる結晶性キナプリル
の製造方法を提供する。この工程は （ａ）前記化合物のジエステルを試薬例えば氷酢酸中の
HClガス中に溶解しそして撹拌すること、 （ｂ）その混合物をキシレンで希釈し次いで真空蒸留し
て固形物を得ること、 （ｃ）前記固形物をアセトニトリル中に溶解しそしてそ
の溶液を過すること、 （ｄ）溶液に種晶を入れ次いで室温に冷却すること、 （ｅ）生成物を集め次いでそれを25〜50℃で１〜24時間
真空乾燥して結晶性生成物を得ること、および （ｆ）50〜60℃で１〜16時間さらに真空乾燥してアセト
ニトリル不含の生成物を得ること、 からなる。
の製造方法を提供する。この工程は （ａ）前記化合物のジエステルを試薬例えば氷酢酸中の
HClガス中に溶解しそして撹拌すること、 （ｂ）その混合物をキシレンで希釈し次いで真空蒸留し
て固形物を得ること、 （ｃ）前記固形物をアセトニトリル中に溶解しそしてそ
の溶液を過すること、 （ｄ）溶液に種晶を入れ次いで室温に冷却すること、 （ｅ）生成物を集め次いでそれを25〜50℃で１〜24時間
真空乾燥して結晶性生成物を得ること、および （ｆ）50〜60℃で１〜16時間さらに真空乾燥してアセト
ニトリル不含の生成物を得ること、 からなる。
好ましい操作条件は、工程（ａ）において試薬として
氷酢酸中のHClガスを用いそして反応時間を１〜６時間
にすることからなる。
氷酢酸中のHClガスを用いそして反応時間を１〜６時間
にすることからなる。
また工程（ａ）において好ましいジエステルは２−
〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−フエニル
プロピル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕−1,2,3,4
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸,1,1−ジ
メチルエステル（S,S,S）である。
〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−フエニル
プロピル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕−1,2,3,4
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸,1,1−ジ
メチルエステル（S,S,S）である。
工程（ｃ）において固形物は約25〜約50℃でアセトニ
トリル中に溶解するのが好ましい。
トリル中に溶解するのが好ましい。
工程（ｅ）において生成物の乾燥は25〜50℃で14〜18
時間かけて行われる。
時間かけて行われる。
以下に、結晶性キナプリルの製造方法を実施例により
説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
実施例 HCl（ガス）含有の氷酢酸中に溶解したジエステルの
溶液を磁気的に撹拌し、その反応をtlcによって追跡し
た。１時間20分後に反応は完了した。さらに１時間経過
後、反応混合物をキシレン70mlで希釈し次いで35℃の浴
温度で屋内真空下において蒸留した。この工程を50mlず
つのキシレンを３回、次に50mlずつのｎ−ヘキサンを４
回用いて繰り返した。残留物を高真空下に排出してガラ
ス状固形物9.84gを得た。この残留物を60℃でアセトニ
トリル21ml中に溶解し次いで溶液を過した。淡黄色
液に種晶を入れ、室温に冷却した。週末にわたり冷蔵庫
中で冷却した後に、生成物を集めそして冷アセトニトリ
ル次いでｎ−ペンタンで洗浄した。生成物を屋内真空下
において50℃で16時間乾燥して白色の結晶性固形物7g
（91.2％収率）を得た。融点103.5〜105℃、▲〔α〕25
D▼＋15゜（CH3OH中、２％）、HPLC:99.7％（LC−15963
×19C）。しかしながら、NMRスペクトルはアセトニトリ
ルの存在を示した。母液から第２群を単利して0.18g
（2.3％）を得た。融点110〜113℃。
溶液を磁気的に撹拌し、その反応をtlcによって追跡し
た。１時間20分後に反応は完了した。さらに１時間経過
後、反応混合物をキシレン70mlで希釈し次いで35℃の浴
温度で屋内真空下において蒸留した。この工程を50mlず
つのキシレンを３回、次に50mlずつのｎ−ヘキサンを４
回用いて繰り返した。残留物を高真空下に排出してガラ
ス状固形物9.84gを得た。この残留物を60℃でアセトニ
トリル21ml中に溶解し次いで溶液を過した。淡黄色
液に種晶を入れ、室温に冷却した。週末にわたり冷蔵庫
中で冷却した後に、生成物を集めそして冷アセトニトリ
ル次いでｎ−ペンタンで洗浄した。生成物を屋内真空下
において50℃で16時間乾燥して白色の結晶性固形物7g
（91.2％収率）を得た。融点103.5〜105℃、▲〔α〕25
D▼＋15゜（CH3OH中、２％）、HPLC:99.7％（LC−15963
×19C）。しかしながら、NMRスペクトルはアセトニトリ
ルの存在を示した。母液から第２群を単利して0.18g
（2.3％）を得た。融点110〜113℃。
前記からの第１群の1gをアセトニトリル15.0mlから再
結晶させた。生成物を油ポンプでの真空下において50℃
で16時間乾燥して気泡状で粘稠性溶融物であり、そして
アセトニトリルを含有していない白色結晶性固形物0.82
gを得た。融点119〜121.5℃。この試料は以下の性質を
有した。
結晶させた。生成物を油ポンプでの真空下において50℃
で16時間乾燥して気泡状で粘稠性溶融物であり、そして
アセトニトリルを含有していない白色結晶性固形物0.82
gを得た。融点119〜121.5℃。この試料は以下の性質を
有した。
▲〔α〕25 D▼＋15.4゜（CH3OH中、２％） NMR（d6DMSOおよびCDCl3）Ｖ−44441,44440:前記スペク
トルに一致した。IR（KBrおよびヌジヨールムル）MX−1
84980,184981。前記スペクトルに一致した。
トルに一致した。IR（KBrおよびヌジヨールムル）MX−1
84980,184981。前記スペクトルに一致した。
薄層クロマトグラフイー（Developer ＃１）均質。
HPLC＃LC−15963×26Bは少なくとも99.4％純度を示す。
不純物は全く検出されなかった。
不純物は全く検出されなかった。
水（Ｋ〜Ｆ）:0.0％。
溶液の清澄試験：水中に溶解した試験溶液は透明かつ無
色であったが、一夜貯蔵後に濁ってしまった。
色であったが、一夜貯蔵後に濁ってしまった。
微量分析値（C26H31N2O5Clとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値： 63.21; 6.58; 5.9; 7.47 実測値： 63.09; 6.40; 5.81; 7.61; 7.28
Claims (8)
- 【請求項１】本質的に下記のＸ線回折データ 面間隔“d" 相対強度 11.946 11 9.825 44 7.971 30 6.417 22 5.372 30 5.277 37 4.720 18 4.461 61 4.133 24 4.022 99 3.770 30 3.562 49 3.278 32 3.089 17 2.969 24 2.894 19 2.557 18 2.488 15 を示す結晶性キナプリル塩酸塩。
- 【請求項２】密度が0.4〜0.8g/mlである請求項１記載の
結晶性キナプリル塩酸塩。 - 【請求項３】式 で表される結晶性キナプリル塩酸塩の製造において、以
下の工程 （ａ）前記式のジエステルを試薬中に溶解しそして撹拌
すること、 （ｂ）その混合物をキシレンで希釈し次いで真空蒸留し
て固形物を得ること、 （ｃ）前記固形物をアセトニトリル中に溶解し次いでそ
の溶液を濾過すること、 （ｄ）濾液に種晶を入れ次いで室温に冷却すること、お
よび （ｅ）生成物を集め次いでそれを25〜50℃で１〜24時間
真空乾燥すること、 からなることを特徴とする製造方法。 - 【請求項４】（ａ）工程において試薬が氷酢酸中のHCl
ガスである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】（ａ）工程において該反応を１〜６時間行
う請求項３記載の方法。 - 【請求項６】（ａ）工程においてジエステルが、２−
〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−1,2,3,4
−テオラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸,1,1−ジ
メチルエチルエステル（S,S,S）である請求項３記載の
方法。 - 【請求項７】（ｃ）工程において該固形物を25〜50℃に
おいてアセトニトリル中に溶解する請求項３記載の方
法。 - 【請求項８】（ｅ）工程において、20〜25mm真空下での
乾燥を14〜18時間続ける請求項３記載の方法。
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