FR2467198A1 - Derives de mercaptoacyl amino-acides, substitues sur l'atome de soufre par un groupement a-amino ou a-imino a atome d'azote protege - Google Patents
Derives de mercaptoacyl amino-acides, substitues sur l'atome de soufre par un groupement a-amino ou a-imino a atome d'azote protege Download PDFInfo
- Publication number
- FR2467198A1 FR2467198A1 FR8021415A FR8021415A FR2467198A1 FR 2467198 A1 FR2467198 A1 FR 2467198A1 FR 8021415 A FR8021415 A FR 8021415A FR 8021415 A FR8021415 A FR 8021415A FR 2467198 A1 FR2467198 A1 FR 2467198A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- amino
- group
- formula
- proline
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Composé de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle ; n est égal à 0 ou à 1 ; A1 et A2 sont chacun un reste d'alpha-amino-acide ou d'alpha-imino-acide, le reste A1 étant lié au groupement R5 par son groupement alpha-amino ou alpha-imino et lié à l'atome de soufre par son groupement carboxyle, et le reste A2 étant lié au groupement carbonyle adjacent par son groupement alpha-amino ou alpha-imino ; et R5 est un groupement protecteur de l'atome d'azote. Ces composés sont utilisables comme intermédiaires de préparation de dérivés aminoacylés correspondants, à action antihypertensive.
Description
i Dérivés de mercaptoacyl amino-acides, substitués sur l'atome de soufre
par un groupement C-amino ou O-imino à atome d'azote protégé. Les composés de formule:
I 12
R-A1- S-(CH2)n-CH-C-A2 O10 ainsi que leurs esters alkyliques et leurs sels, sont des inhibiteurs de l'action de l'enzyme de transformation de
l'angiotensine, et peuvent être utilisés pour soigner l'hyper-
tension. Dans la formule I, et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions suivantes: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle ou benzoyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle; n est égal à 0 ou à 1; et
A1 et A2 sont chacun un reste d'a-amino-acide ou d'a-
imino-acide, le reste A étant lié au groupement R1 par son groupement aamino ou E-imino et étant lié à l'atome de soufre par son groupement carboxyle, et le reste A2 étant réuni au
groupement carbonyle adjacent par son groupement a-amino ou a-
imino.
Le terme "alkyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, désigne des groupements ayant
de 1 à 7 atomes de carbone.
Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, désigne des groupements a]canoyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone. Le radical acétyle
est le radical alcanoyle préféré.
Les restes d'a-amino-acide et d'a-imino-acide qui sont représentés par A1 et A2 peuvent être soit d'origine naturelle soit synthétiques. Des groupements exemplaires sont les restes
de proline, de 4-hydroxyproline, de 4-chloroproline, de 4-
fluoroproline, de 4,4-difluoroproline, de 4,4-éthylènedioxy-
proline, de 4-méthoxyproline, d'acide 4-thiazolidinecarboxylique, de tryptophane, de glycine, d'alanine, de leucine, d'isoleucine,
de valine et de phénylalanine.
Les composés préférés de formule I sont ceux qui répondent à la formule: II R R -A -S-(CH2)n -ClI--N C-OH, Il H{
0 O
ainsi que leurs esters alkyliques et leurs sels. Dans la formule II, et dans l'ensemble du mémoire descriptif, R3 est un atome d'hydrogène ou de fluor et R4 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou méthoxy, un atome de chlore ou de fluor, ou bien, réunis à l'atome de carbone auquel ils sont fixés,
R3 et R4 forment un groupement éthylènedioxy.
On préfère également les composés de formule I dans lesquels les restes aamino ou a.-imino de A1 et A2 sont dans la
configuration lévogyre (L).
On peut préparer les produits de cette invention en faisant d'abord réagir un a-amino-acide ou un a-imino-acide (à atome d'azote protegé) ayant pour formule: III R5-A1 avec un mercaptoacyl amino-acide ayant pour formule: IV R i2 lHS-(CH2)n- ClH--A2,
O
ou avec un ester alkylique de cet acide. Le groupement R5 protecteur de l'azote particulier n'est pas crucial; sont exemplaires des groupements protecteurs connus les groupements
tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et ortho-nitrophényl-
sulfényle. On peut également utiliser n'importe quel autre groupement protecteur de l'azote que l'on peut ensuite éliminer dans des conditions douces, à condition qu'il protège contre la
racémisation de A1 pendant l'étape d'activation décrite ci-
dessous. Le groupenent R5 peut bien entendu être également un radical alcanoyle ou benzoyle tel qu'il est défini par Ri, encore que ces groupements ne soient pas considérés-comme des groupements protecteurs en ce sens qu'ils ne sont pas aussi faciles à éliminer que les groupements protecteurs susmentionnés et qu'ils ne peuvent offrir de protection contre la racémisation. La réaction ci-dessus donne un composé ayant pour formule
V R
R5-A -S-(CH2)n-CuI-ClA2 ou bien un ester alkylique de ce composé, et on la mène en activant d'abord le groupement carboxyle d'un composé de formule III, à l'aide d'un mode opératoire reconnu dans la technique. Par exemple, l'activation peut se faire par réaction d'un composé de formule III avec le N,N'-carbonyl-bis-imidazole
ou bien avec un mélange de base et de chloroformiate d'alkyle.
La réaction d'un composé de formule III (à groupement carboxyle activé) peut être réalisée dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure halogéné, de préférence en présence d'une base organique. Les conditions de la réaction ne sont pas cruciales, et la réaction peut très bien être menée à la
température ambiante.
On peut éliminer le groupement bloquant R5 d'un composé de formule V, à l'aide d'un mode opératoire reconnu dans la technique, pour obtenir le produit correspondant de formule I dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. On peut également préparer les produits de formule I dans lesquels R1 est un radical alcanoyle ou benzoyle à partir d'un produit dans lequel Ri est un atome d'hydrogène, en faisant réagir ce dernier avec l'anhydride d'acide alcanoique ou l'halogénure de benzoyle
approprié, suivant le cas.
Les produits de départ de formule IV, ainsi que leurs procédés de préparation, sont décrits dans la littérature voir par exemple les brevets des Etats-Unis No 4.046.889, 4.105.776 et 4.053.651. Comme décrit ici, on peut condenser un
a-amino-acide ou un a-imino-acide (A2) avec un acide halo-
alcanoique de formule:
VI R
12
X- (CH2) -CH-1-OH
- o0 dans laquelle X est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, par l'un des modes opératoires connus selon lesquels on active l'acide de formule VI, préalablement à sa réaction avec l'acide A2, ce qui implique la formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide, d'un ester actif, ou bien l'utilisation du réactif K
de Woodward, 1'EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-
quinoléine) ou d'un réactif similaire. Le produit de cette réaction est un composé de formule: Vii R VII:1 X-(CH2)n-CHI-C-A2. o - En faisant subir à un composé de formule VII une réaction de déplacement avec l'anion d'un thioacide de formule:
VIII,,
R6-C-SH
dans laquelle R6 est un radical alkyle, aryle ou arylalkyle, on obtient un composé de formule: IX o R Il 2
R6-C-S- (CH2) -CH-C-A2
que l'on peut ensuite transformer en le composé mercapto de formule IV, par ammoniolyse. La technique révèle également plusieurs autres procédés de préparation des composés de
formule IV.
Suivant la nature des substituants R, les produits de formule I peuvent avoir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, et par conséquent exister sous des formes
stérdoisomères ou bien sous forme de mélanges racémiques.
Toutes ces formes entrent dans le champ d'application de l'invention. Dans les synthèses décrites ci-dessus, on peut utiliser comme produit de départ l'un des énantiomères ou le racémate. Lorsque c'est le racémate que l'on utilise comme produit de départ, les stéréoisomères obtenus dans le produit peuvent être séparés par des techniques classiques, par
exemple par chromatographie ou par cristallisation fractionnée.
Les exemples suivants sont des formes de réalisation
spécifiques de l'invention.
EXEMPLE 1
(S)-1-[3-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-L-
proline
A) (S)-1-[3-[1l-(t-Butyloxycarbonyl)-L-prolyl]thio]-2-méthyl-
1-oxopropyl]-L-proline On reprend 1,290 gde (tert-butyloxycarbony$-Lproline dans 10 ml de dichlorométhane, en agitant dans un bain de glace; on ajoute 972 mg de N,N'-carbonyl-bis-imidazole. Au bout d'une
heure, on ajoute 1,085 g de (S)-1-(3-mercapto-2-méthyl-1-
oxopropyl)-L-proline dans 5 ml de dichlorométhane et 0,7 ml de
2467198-
triéthylamine. Au bout d'encore une heure, on enlève le bain de glace et on laisse la réaction se faire pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le dichlorométhane sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis on le lave avec du sulfate de potassium à 10 %, ce qui donne 2,4 g de produit. On purifie ce produit dans une colonne de gel de silice que l'on élue avec un mélange 200:37 d'acétate d'éthyle et de tampon (le tampon est un mélange 20:6: 11 de pyridine, d'acide acétique et d'eau). On reprend dans de l'acétate d'éthyle les fractions rassemblées et on les lave avec du sulfate de potassium à 10 %, ce qui donne 1,8 g du
composé du titre.
B) (S)-1-[3-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-
L-proline On traite pendant 15 minutes à la température
ambiante 1,8 g de (S)-l-[3-[[1-(tert-butyloxycarbonvl)-L-
prolyl]thio]-2-méthyl-1-oxopropyl]-L-proline dans 5 ml d'acide trifluoracétique et 5 ml d'anisole. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le traite deux fois avec un mélance d'éther et d'hexane. On sèche le résidu sur de la potasse sous vide, et on l'acétyle dans 10 ml de pyridine anhydre, à l'aide de 0,41 ml d'anhydride acétique, pendant deux heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on élimine l'eau par deux fois, et on lyophilise le résidu. La purification sur une résine d'échange de cations à base de polystyrène sulfoné, en utilisant l'eau comme éluant, suivie d'une cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, donne 700 mg
du composé du titre, point de fusion 81-83 C.
EXEMPLE 2
(S)-1-[2-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio-l--oxopropyl]-L-proline
A) (S)-1-[2-[[1-(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl]thio]-1-
oxopropyl]-L-proline
On reprend 1,075 g de (tert-butyloxycarbonyl)-L-
proline dans 10 ml de dichlorométhane et on refroidit avec
agitation dans un bain de glace; on ajoute 810 mg de N,N'-
carbonyl-bis-imidazole. Au bout d'une heure, on ajoute 1,015 g de S-1-(2mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline dans 5 ml de dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine. Au bout d'encore une heure, on enlève le bain de glace et on laisse la réaction se faire pendant 16 heures environ à la température ambiante. On concentre le mélange sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du sulfate de potassium à 10 %, ce qui donne 2,0 g de produit. On purifie ce produit dans une colonne de gel de silice, que l'on élue avec un mélange 120:20:6:11 d'acétate d'éthyle, de pyridine, d'acide acétique et d'eau, et que l'on fait cristalliser dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 1,076 g du composé du titre, point de
fusion 143-144 C.
B) (S)-1-[2-[(1-Acétyl-L-prolyl)thio]-1-oxopropyl]-L-proline On Lraite pendant 15 minutes à la température
ambiante 1,076 g de (S)-1-[2-[[1-(tert-butyloxycarbonyl)-L-
prolyl]thio]-l-oxopropyl]L-proline par 5 ml d'acide trifluor-
acétique et 2 ml d'anisole. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le traite deux fois avec un mélange d'éther et d'hexane. On sèche le résidu sur de la potasse sous vide et on l'acétyle pendant deux heures et demie dans 5 ml de pyridine anhydre avec 0,23 ml d'anhydride acétique. On concentre le mélange réactionnel à siccité sous vide et on le lyophilise dans l'eau. La purification sur une résine d'échange de cations à base de polystyrène sulfoné, suivie d'une
lyophilisation, donne 700 mg du composé du titre.
EXEMPLE 3
(s)-1-[2-r (N-Acétyl-L-phénylalanyl)thio-l--oxopropyl]-L-
proline
A) (S)-1-[2-[N-(tert-Butyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]thio]-
1-oxopropyl]-L-proline
On reprend 1,325 g de (tert-butyloxycarbonyl)-L-
phénylalanine dans 10 ml de dichlorométhane et on refroidit avec agitation dans un bain de glace; on ajoute 810 mg de N,N'-carbonyl-bis- imidazole. Au bout d'une heure, on ajoute 1,015 g de (S)-1-(2-mercapto-1oxopropyl)-L-proline dans 5 ml de dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine. Au bout d'encore une heure, on enlève le bain de glace et on laisse la réaction se faire pendant 16 heures environ à la température ambiante. On concentre le mélange sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du sulfate de potassium à I0 %, ce qui donne 2,3 g de produit. On purifie ce produit dans une colonne de gel de silice que l'on élue avec un mélange :37 d'acétate d'éthyle et de tampon (le tampon est un mélange 20:6:11 de pyridine, d'acide acétique et d'eau) et que l'on fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 1,553 g du composé du titre, point de fusion
59-62 C.
B) (S)-1-[2-[(N-Acétyl-L-phénylalanyl)thio]-l-oxopropyl]-
L-proline On traite pendant 15 minutes à la température
ambiante 1,553 g de (S)-1-[2-[[N-(tert-butyloxycarbonyl)-L-
phénylalanyl]thio-l--oxopropyl]-L-proline, par 6 ml d'acide trifluoracétique et 3 ml d'anisole. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,1 g de produit. On acétyle ce produit pendant deux heures à la température ambiante dans 6 ml de pyridine anhydre avec 0,28 ml d'anhydride acétique, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du sulfate de potassium à 10 %. On sèche la couche organique et on la concentre à-siccité sous vide. On fait cristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce qui
donne 600 mg du composé du titre, point de fusion 191-192 C.
EXEMPLE 4
(S)-1-[3-[(1-Benzoyl-L-prolyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyll-L-
proline En remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure de benzoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient
le composé du titre.
EXEMPLE 5
(S)-1-[3-[(1-Acétyl-L-tryptophyl)thio]-2-méthyl-1-oxopropyl-L-
proline En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-proline par le tertbutyloxycarbonyl-L-tryptophane dans le mode opératoire
de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 6
(S)-]-[3-[(1-Acétyl-L-isoleucyl)thio]-2-méthyl-l-oxopropyll-L-
proline En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-proline par la tertbutyloxycarbonyl-L-isoleucine dans le mode opératoire
de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 7
(S)-1-[3- (1-Acétyl-L-phénylalanyl)thio].-2-méthyl-l-oxopropyl]- L-4,4éthylènedioxyproline En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-proline par
la tert-butyloxycarbonyl-L-phénylalanine et la S-1-(3-mercapto-
2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline par la S-1-(3-mercapto-2-
méthyl-1-oxopropyl)-L-4,4-éthylènedioxyproline dans le mode
opératoire de l'Exemple 1, on obtient le composé du titre.
EXEMPLES 8-28
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la tertbutyloxycarbonyl-L-proline par le dérivé
d'amino-acide indiqué dans la colonne I ci-dessous et la (S)-1-
(3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-L-proline par le composé indiqué dans la colonne II ci-dessous, on obtient le composé
indiqué dans la colonne III ci-dessous.
Tels qu'ils sont utilisés ci-dessous, les symboles
"Boc" et "Ac" désignent respectivement les radicaux tert-butyl-
oxycarbonyle et acétyle. Les autres symboles sont conventionnels. Colonne T Boc-Gly Boc-Val Boc-Phe Boc -Ala Boc-Leu Colonne Il CH s
1 3 5
HS-CH2CHCO-N C02H
CH (S
1 3 0
HS-CH2CHCO-N C02H
CH, S
13 5
HS-CH2CHCO-1n C02H CF Cl 3 à HS-CH 2-CEiCO-N O2H CCH
CH 3
1 30 C
HS-CH 2-CiCO- N O2 i Colonne III CHA 1 3 Ac-Gly-SCH2CHCO-N I C02H
CH S
1 3 r Ac-Val-SCH2CHCO-N O 2H
2 2-
CH Ss
IH3 3 S'
Ac-Phe-S-CH2CHCO-N ---CO 2H
CF -N.
1 3 L
Ac-Ala-S-CH2CHCO-N- CO H
2 2
OCH3 Ac-Leu-S- CHCO-N 2 Ac-Leu-S-Cil 2CHiCO-N----2 H
Exemple
il -. CD lo Co 4t
H QODq---- DH-SK -
Hz0z HEOD - Oy DHD HD-S-Iqd-DV ID HzOD- N-ODHDzHHD-S-Gtq -DV
IH IOú I
H H HO HzOD-.---O DHDHD-S-elI-DV
I E I
H< H H zOD-r---O)HD HD- S- da- DV H I ooHD III auuOloD H zOD rN-O DHD-SH E H OD r -ODHZ zHD- SH ID H QD ú-ODH z HO H zOD- DHD ZHD-SH Et.1 a a H zOD N-OD-HD- zHD-SH I oEHD II aUUO[D) LI SI qIad-DOo Gtld- 0oo ú1 I GUUOTOD lwu o c'N "-l -'1 Colonne II 1H3 rs
HS-CHCO-N- CO2H
F-q 0 0 CH3 0
HS-CHCO-N CO2H
O-i
CHO --
H 3O2 C 0 HS-CH 2CO-N C02iH CH Ac-Ala-S-CHCO-N CO2H Ac-Leu-S--CHCO-NLCO2H CH Ac-Phe-S-CHCO-N-, CO2H CH 1 3 HC 1 3C Ac-Trp-S-CHCO-N: Co2H Ac_ -S __Ctt2Co-:à 2 Boc-Ala Boc-Leu Boc-Phe Boc-Trp Boc-Trp ro D C' M)
Exemple
Colonne I Colonne III Exemple Colonne I CH,
HS-CE H CO-N, H
C1 HS-CHCO-N Co2H CF3 r:LC
S-UUO-N IC02H
F CH3
1 3 -C
HS-CHCO-N O2H
F F CH
HsCHO-co-
tib-UIoo-N: C 2 OH CH
CH3 1À
Ac-Phe-S-CHCO-N- - CO2H Cl ClH3. hC02H
CF 3 C
Ac-Val1-S-umuu-3 O2H Ac-I le-S-CHCO-N. CO2H F Ac-Leu-S-CHCO-N. J CO2H CH 3Ac-Phe-S-CO- CO2 Ac-Phe--S-CpHCO-1Co02H Boc-Phe Boc-Val Boc-Ile Boc - Leu Boc-Phe Do 4S %o Co Colonne II Colonne--III HEOD- ----- DHD- S-d-1L- DV
H H
E 1 HD úHDO
III GUUOIOD
HZOD I -N-ODHD-SH
I suoIoE I IIDO II BLtUOTOD dil -DOo
I GUUOIOD
o (3% %o -,
EXEMPLE 29
(S) -l-[2-[ (N-Actyl-L-trvptophyl) thio]-1-oxopropyl I-L-proline
En remplaçant la tert-butyloxycarbonyl-L-phényl-
alanine par le tert-butyloxycarbonyl-L-tryptophane dans le mode opératoire de l'Exemple 3, on obtient le composé du titre.
Claims (1)
- REVENDICATIONComposé de formule: R2 R5-A 1-S-(CH2)n-CH-C-A2Ldans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou trifluorométhyle; n est égal à 0 ou 1; A1 et A2 sont chacun un reste d'Oamino-acide ou d'-imino-acide, le reste A1 étant lié au groupement R5 par son groupement0-amino ou 0-imino et lié à l'atome de soufre par son grou-pement carboxyle, et le reste A2 étant lié au groupement carbonyle adjacent par son groupement "-amino ou O(-imino;et R5 est un groupement protecteur de l'atome d'azote.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4033579A | 1979-05-18 | 1979-05-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2467198A1 true FR2467198A1 (fr) | 1981-04-17 |
FR2467198B1 FR2467198B1 (fr) | 1983-06-17 |
Family
ID=21910442
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8010182A Granted FR2468589A1 (fr) | 1979-05-18 | 1980-05-07 | Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive |
FR8021415A Granted FR2467198A1 (fr) | 1979-05-18 | 1980-10-07 | Derives de mercaptoacyl amino-acides, substitues sur l'atome de soufre par un groupement a-amino ou a-imino a atome d'azote protege |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8010182A Granted FR2468589A1 (fr) | 1979-05-18 | 1980-05-07 | Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5612365A (fr) |
DE (1) | DE3018467A1 (fr) |
FR (2) | FR2468589A1 (fr) |
GB (1) | GB2050359B (fr) |
IE (1) | IE49790B1 (fr) |
IT (1) | IT1140954B (fr) |
ZA (1) | ZA802420B (fr) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0038117A1 (fr) * | 1980-03-10 | 1981-10-21 | University Of Miami | Procédé de préparation d'agents anti-hypertensifs |
US4482725A (en) * | 1980-04-03 | 1984-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
JPS5839661A (ja) * | 1981-09-03 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | プロリン誘導体の製法 |
AT377496B (de) * | 1981-06-19 | 1985-03-25 | Voith Gmbh J M | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
AT386603B (de) * | 1981-06-19 | 1988-09-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten |
JPS57209270A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-22 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Proline derivative |
JPS58131968A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-08-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | チオ−ルエステル化合物 |
JPS6345252A (ja) * | 1987-03-18 | 1988-02-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | プロリン誘導体 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2412537A1 (fr) * | 1977-12-22 | 1979-07-20 | Science Union & Cie | Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1591598A (fr) * | 1967-07-31 | 1970-05-04 | ||
AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
PH15381A (en) * | 1978-02-21 | 1982-12-17 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
GR73585B (fr) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami |
-
1980
- 1980-04-22 ZA ZA00802420A patent/ZA802420B/xx unknown
- 1980-05-02 GB GB8014648A patent/GB2050359B/en not_active Expired
- 1980-05-07 FR FR8010182A patent/FR2468589A1/fr active Granted
- 1980-05-08 IE IE954/80A patent/IE49790B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 DE DE19803018467 patent/DE3018467A1/de not_active Ceased
- 1980-05-16 IT IT22148/80A patent/IT1140954B/it active
- 1980-05-17 JP JP6584780A patent/JPS5612365A/ja active Granted
- 1980-10-07 FR FR8021415A patent/FR2467198A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2412537A1 (fr) * | 1977-12-22 | 1979-07-20 | Science Union & Cie | Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2468589B1 (fr) | 1983-07-18 |
ZA802420B (en) | 1981-04-29 |
JPS5612365A (en) | 1981-02-06 |
IE800954L (en) | 1980-11-18 |
GB2050359A (en) | 1981-01-07 |
IT8022148A0 (it) | 1980-05-16 |
FR2467198B1 (fr) | 1983-06-17 |
IT1140954B (it) | 1986-10-10 |
IE49790B1 (en) | 1985-12-11 |
GB2050359B (en) | 1983-05-18 |
DE3018467A1 (de) | 1981-01-22 |
FR2468589A1 (fr) | 1981-05-08 |
JPH0135824B2 (fr) | 1989-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1336348C (fr) | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese | |
US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
EP0037231A2 (fr) | Dérivés acylés de l'acide octahydro-1H-indole-carboxylique-2 | |
JPH02503923A (ja) | ウレタン保護アミノ酸‐n‐カルボキシ無水物 | |
EP0190224A1 (fr) | PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CIS, ENDO-OCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE | |
FR2577557A1 (fr) | Peptides et derives peptidiques, leur preparation, leur utilisation en therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
EP1256590B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-1- (S)-alanyl-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril | |
US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
EP0309324B1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
FR2467198A1 (fr) | Derives de mercaptoacyl amino-acides, substitues sur l'atome de soufre par un groupement a-amino ou a-imino a atome d'azote protege | |
FI95272B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi | |
EP1268398B1 (fr) | Nouveau procede de synthese des esters de la n- (s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril | |
EP0562659B1 (fr) | Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse | |
EP0210896B2 (fr) | Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique | |
EP1354876B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
EP1403277B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de dérives de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-1-((S)-alanyl)-octahydro-1H-indole-2-carboxylique, et application à la synthèse du perindopril | |
EP1371659A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
BE1001618A4 (fr) | Peptides et derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
EP0129461B1 (fr) | Dérivés d'acides isoindoledicarboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
AU2004218200B2 (en) | Novel method for synthesising (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and the esters thereof and the use thereof for perindopril synthesis | |
FR2487341A1 (fr) | Tripeptides inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine | |
WO2004082357A2 (fr) | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE L'ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANYL]-OCTAHYDRO-lH-INDOLE-2- CARBOXYLIQUE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL | |
FR2508036A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides amines na-3-cyano-propanoiques et application de ces derives | |
FI76560C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |