JP4378745B2 - 新規炭酸エステルおよびこれを用いたアミド化反応 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は新規炭酸エステルおよびそれを用いたアミド化反応に関するものであり,有機合成や医薬,農薬等の属する分野およびその他の分野で要求されている脱水縮合剤およびカルボン酸アミドの合成法を提供するものである。特にペプチドの合成において,目的物のラセミ化を完全に抑制し,簡便かつ温和な条件下でのペプチド結合形成反応に供するものである。
【0002】
【従来の技術】
カルボン酸とアミンからカルボン酸アミドを与える脱水縮合反応は基本的かつ重要な有機合成反応の1つである。これまでにさまざまな脱水縮合剤が開発され,その有用性が報告されている。例えば,1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(例えば、非特許文献1参照)や1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(例えば、非特許文献2参照)などが脱水縮合剤として古くから用いられている。また,発明者らはこれまでにジ(2-ピリジル)カルボネート(DPC)やO,O'-ジ(2-ピリジル)チオカルボネート(DPTC)などの炭酸エステル系化合物が塩基性触媒の存在下,カルボン酸アミドを与える優れた脱水縮合剤であることを報告している(例えば、非特許文献3参照)。
【0003】
一方,生理活性物質であるペプチドは構造中にアミド結合を持つ。ペプチドの合成法にはアミノ酸を1つずつ縮合させていく逐次延長法と2個のペプチドを縮合し,より長いペプチドを得るセグメントカップリング法がある。前者の逐次延長法ではペプチドを延長すると次第に生成物が難溶性となり,精製が困難となる。従って逐次延長法ではペプチド鎖の延長と共に純度が低下するので,構成アミノ酸数が10〜15個のペプチド鎖の合成に限定される。精製の問題を解決するために,アミノ酸を樹脂に担持させる固相合成法が開発されているが,反応の再現性が低く,反応後は大量の溶媒で洗い流す必要があるなどの問題点が指摘されている。また,逐次延長法,セグメントカップリング法の双方で縮合時にC末端のアミノ酸がラセミ化する危険性を有する。例えば,N-末端をアシル基で保護したペプチドのカルボキシル基を活性化してペプチド鎖の延長を試みると,活性化されたアミノ酸残基がラセミ化することがある。これは反応の際にオキサゾロン環を形成するためだと考えられている。これに対してはN-末端の保護基としてウレタン型の構造を持つtert-ブトキシカルボニル基(Boc基),ベンジルオキシカルボニル基(Z基)などを用いるとラセミ化を抑制することができる。セグメントカップリング法ではC末端のアミノ酸に不斉中心を持たないGlyを持ってくるか,ラセミ化し難いアミノ酸を持ってくるようにできれば良い。避けるべきアミノ酸としてはCys,His,Phe,Lys,Thr,Ile,Valなどが挙げられる。セグメントのN末端には反応性の悪いVal,Ile,Thrなどのアミノ酸は避けたほうが良いとされる。従って,問題なく使用できるアミノ酸は限られており,これらの制限を克服するための研究が盛んに行われている。例えば,上記の脱水縮合剤DCC,EDCなどと1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(例えば、非特許文献4参照)や1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(例えば、非特許文献5参照)などのカップリング添加剤を組み合わせて用いることにより,ラセミ化を抑制することが検討されている。DCCを脱水縮合剤として用いたBz-Val-OHとVal-OMeのカップリング反応ではHOBtを添加しない場合は61.5%のDL-異性体が生成したのに対し,DCCと当量のHOBtを用いた場合は41.9%に,HOAtを用いた場合は14.4%にそれぞれ抑えられている。また,HOBtユニットを有するベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(例えば、非特許文献6参照)やO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU),O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(例えば、非特許文献7参照)などのホスホニウム型,ウロニウム型脱水縮合剤が開発され,ラセミ化を伴わない脱水縮合剤として利用されている。例えば,Z-Gly-Phe-OHとVal-OMeの反応ではBOPを用いた場合のDL-異性体の比率は4.8%,TBTUを用いた場合は1.4%とラセミ化が抑えられている。さらに,HOBtなどのカップリング添加剤を加えることによりラセミ化抑制率が改善することが知られている。Z-Gly-Phe-OHとVal-OMeの反応ではBOPにHOBtを組み合わせた場合,DL-異性体の比率は1.2%,TBTUにHOBtを組み合わせた場合は0.2%とラセミ化が抑えられている。
【0004】
【非特許文献1】
J・C・シーハン(J. C. Sheehan),外1名,「ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティ(Journal of American Chemical Society)」,1955年,第77巻,p. 1067
【非特許文献2】
J・C・シーハン(J. C. Sheehan),外2名,「ジャーナルオブオルガニックケミストリー(Journal of Organic Chemistry)」,1961年,第26巻,p. 2525
【非特許文献3】
椎名勇,外3名,「ブルティンオブザケミカルソサイエティオブジャパン(Bulltin of the Chemical Society of Japan)」,2000年,第73巻,p. 2811
【非特許文献4】
W・ケーニヒ(W. Konig),外1名,「ケミッシュベリヒテ(Chemische Berichte)」,1970年,第103巻,p. 788
【非特許文献5】
L・A・カルピノ(L. A. Carpino),「ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティ(Journal of American Chemical Society)」,1993年,第115巻,p. 4397
【非特許文献6】
B・カストロ(B. Castro),外3名,「テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)」,1975年,p. 1219
【非特許文献7】
R・クノール(R. Knorr),外3名,「テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters)」,1989年,第30巻,p. 1927
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら,上述のBOPやTBTUとHOBtを用いた反応は一般的に低温かつ長時間を要する。さらにHOBtを添加する必要があるため,原子効率の観点からも最適な手法とは言えない。従って,ペプチド合成において厳密にラセミ化を抑制することは現在でも困難な課題として残されている。ペプチドのラセミ化を完全に抑制し,より簡便に,温和な条件で使用可能な脱水縮合剤が強く求められている。
【0006】
【課題を解決するための手段】
そこで,発明者らは鋭意研究を重ねた結果,本発明を完成するに至った。
【0007】
本発明は,下記一般式(I)
【化5】
【0008】
(式中R1,R2はそれぞれ水素,アルキル基,アルケニル基,アルキニル基,アルコキシ基,脂環,芳香環,ヘテロ環,ハロゲン,ニトロ基,シアノ基,トリフルオロメチル基のいずれかで,同一であっても異なっていても良い)で示される新規炭酸エステルである。本発明に係る化合物は文献未載の新規化合物であり,その製造法としては下記反応式に従って合成することができる。
【0009】
【化6】
【0010】
式中R1,R2はそれぞれ水素,アルキル基,アルケニル基,アルキニル基,アルコキシ基,脂環,芳香環,ヘテロ環,ハロゲン,ニトロ基,シアノ基,トリフルオロメチル基のいずれかで,同一であっても異なっていても良い。使用するオキソピリジノールA,Bの比率は特に定めないがトリホスゲンCに対し,合計6当量使用することが望ましい。なお,トリホスゲンCに代えてホスゲン,ジホスゲン,N,N'-カルボニルジイミダゾールなどを使用することもできる。ここで使用し得る溶媒はベンゼン,トルエン,THF,DMF,ジエチルエーテル,アセトニトリル,ジクロロエタン,ジクロロメタン,クロロホルム,及びその他の有機溶媒から適宜選択される。使用し得る塩基はピリジン,トリエチルアミン,水酸化カリウム,水酸化ナトリウム,炭酸水素ナトリウムなどから適宜選択される。反応温度は通常−10℃から溶媒の還流温度,好ましくは0℃から30℃の範囲内で適宜選択される。反応に要する時間は反応温度,濃度により異なるが,通常は1時間から48時間,好ましくは12時間から24時間の範囲内で適宜選択される。
【0011】
以下に下記一般式(II)
【化7】
【0012】
で示される新規炭酸エステル,1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン]を本発明の代表的な例として取り上げ,本発明の有用性を明らかにする。
【0013】
【化8】
【0014】
上記の反応ではカルボン酸に対し,アミンおよびビス(2-オキシ-1-ピリジル)カルボネートをそれぞれ1〜2当量用いることが望ましいが,それぞれ1.8当量用いることがさらに望ましい。以下に種々のカルボン酸とアミンを脱水縮合した結果を示す。
【0015】
【表1】
【0016】
表1に示すように脱水縮合剤として1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン]を用いることにより,高い収率で対応するカルボン酸アミドを得ることができた。エントリー2に示すように求核性の弱いアニリンのごときアミンでもほぼ定量的に反応が進行した。エントリー3に示すように環状アミンにも適用可能であった。また,エントリー4,5のごとき不飽和カルボン酸とアミンの反応においては,EDCやDPCなどを脱水縮合剤として用いた場合は,塩基触媒の影響により目的物の幾何異性化を伴う場合が多い。例えば,EDC/DMAPを用いた(E)-クロトン酸と3-フェニルプロピルアミンの脱水縮合反応では4%の(Z)-異性体が,(Z)-アンゲリカ酸と3-フェニルプロピルアミンでは16%の(E)-異性体が副生する。これに対し,1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン]を用いた場合は幾何異性体の副生をまったく伴わず目的物のみを高収率で得ることができた。
【0017】
次に脱水縮合剤として1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン]を用いたジペプチド,トリペプチドの反応例を示す。
【0018】
【表2】
【0019】
表2において,LOCは酸成分の光学純度−ペプチド成分の光学純度であり,ラセミ化した割合を表している。エントリー1,2はペプチド成分の旋光度よりLOCを決定した。エントリー3〜6は酸成分およびペプチド成分のHPLC分析によりLOCを決定した。エントリー1,2のように,アミノ基をZ-基で保護したアミノ酸とグリシンエステルからのジペプチド合成では,ラセミ化はまったく観測されなかった。さらにエントリー3,4に示すように,ジペプチドとアミノ酸エステルのカップリング反応によるトリペプチド合成においてもカルボン酸残基のラセミ化は進行しなかった。対象例としてエントリー5,6にTBTUおよびDCCを脱水縮合剤として用いた場合の結果を示した。いずれもラセミ化を完全に抑制することはできなかった。
【0020】
【実施例】
以下,本発明を実施例により更に詳細に説明する。なお,本発明の範囲は,かかる実施例に限定されないことは言うまでもない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者には明らかであろう。
【0021】
実施例1
1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン]の合成
2-ヒドロキシピリジンN-オキシド1.0g(9.00mmol)およびトリホスゲン0.45g(1.51mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し,0℃で攪拌しながらピリジン1.5mlを加えた。室温で24時間攪拌した後,エバポレーターで溶媒を除去した。アルゴン雰囲気下,エーテル30mlで3回洗浄した後,THF 50mlを加え室温で2時間攪拌した。30分静置した後アルゴン雰囲気下,ろ過した。ろ液をエバポレーターで濃縮し,得られた黄色い残留物にTHF 50mlを加え,上記の操作を3回繰り返した。ジクロロメタン3mlとエーテル6mlを加え静置した後,アルゴン雰囲気下,薄い黄色の上澄みを除去した。この操作を2度繰り返した。45℃で溶媒を減圧留去することにより,1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン]の白色結晶1.02gを得た(収率90.5%)。
以下に主な物性を示す。
融点:142〜144℃
1H NMR (CDCl3) TM: 7.64 (2H, dd, J=7.2,2.2Hz, H-6), 7.40 (2H, ddd, J=9.3,6.9,2.2Hz, H-4), 6.73 (2H, dd, J=9.3,1.8Hz, H-3), 6.23 (2H, ddd, J=7.2,6.9,1.8Hz, H-5),13C NMR (CDCl3) TM: 156.3(2), 150.2(C-O), 140.0(4), 134.5(6), 122.9(3), 105.5(5)
【0022】
実施例2
3-フェニル-N-ベンジルプロパンアミドの合成
1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン] 54.8mg(0.221mmol)をジクロロメタン0.8mlに溶かし,室温で3-フェニルプロピオン酸18.4mg(0.123mmol)を加え,そのまま1時間攪拌した。3-フェニルプロピオン酸が完全に消費されたことをTLCで確認した後,室温でベンジルアミン23.6mg(0.221mmol)をジクロロメタン1.0mlに溶かした溶液を加えた。30分間攪拌した後,エバポレーターで溶媒を除去した。分取TLC(ヘキサン/エチルアセテート=1/1)で精製し,3-フェニル-N-ベンジルプロパンアミドの白色固体28.4mgを得た(収率97%)。
以下に主な物性を示す。
融点:80℃
IR (KBr) 3290, 1650, 1540 cm-1,1H NMR (CDCl3) TM: 7.30-7.09 (10H, m, Ph), 5.68 (1H, br s, NH), 4.36 (2H, d, J=5.6Hz, Bn), 2.96 (2H, t, J=7.6Hz, H-3) , 2.48 (2H, t, J=7.6Hz, H-2),13C NMR (CDCl3) TM: 171.8(1), 140.7(Ph), 138.1(Ph), 128.6(Ph), 128.5(Ph), 128.4(Ph), 127.7(Ph), 127.4(Ph), 126.2(Ph), 43.5(Bn), 38.4(2), 31.7(3)
【0023】
実施例3
N-[N-(N-カルボベンゾキシグリシル)-L-フェニルアラニル]-L-バリンメチルエステルの合成
1,1'-(カルボニルジオキシ)ジ[2(1H)-ピリドン] 77.0mg(0.310mmol)をジクロロメタン1.3mlに溶かし,0℃でN-(N-カルボベンゾキシグリシル)-L-フェニルアラニン61.4mg(0.172mmol)をジクロロメタン0.8mlに溶かした溶液を加え,室温下でそのまま1時間攪拌した。N-(N-カルボベンゾキシグリシル)-L-フェニルアラニンが完全に消費されたことをTLCで確認した後,L-バリンメチルエステル塩酸塩52.0mg(0.310mmol)とトリエチルアミン31.4mg(0.310mmol)をジクロロメタン1.2mlに溶かした溶液を−18℃で加えた。5分間攪拌した後,氷冷した食塩水10mlを加えた。有機層を抽出し,1M塩酸,水,食塩水で洗浄した後,硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後,エバポレーターで溶媒を除去し,分取TLC(ヘキサン/エチルアセテート=1/3)で精製し,N-[N-(N-カルボベンゾキシグリシル)-L-フェニルアラニル]-L-バリンメチルエステルの白色固体63.2mgを得た(収率78%)。
以下にHPLCの条件を示す。
カラム:Kromasil KR100-10 C18 (4.6×25 cm)
移動相:アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)=48/52
流速:1.5mL/min
検出波長:220nm
tR=9.5min (LL-体),tR=10.6min (DL-体)
【0024】
【発明の効果】
上記のごとく,本発明は新規炭酸エステルおよびそれを用いたアミド化反応に関するものである。本発明は,有機合成や医薬,農薬等の属する分野およびその他の分野で要求されている脱水縮合剤およびカルボン酸アミドの合成法を提供するものである。特にペプチドの合成においては目的物のラセミ化を完全に抑制することができ,簡便かつ温和な条件下,反応を進行させることができた。ペプチド鎖の逐次延長法,セグメントカップリング双方において非常に有効な脱水縮合剤ということができる。
Claims (4)
- 請求項1記載の新規炭酸エステルと下記一般式(III)
- 一般式IIで示される新規炭酸エステルを用いた請求項3記載のカルボン酸アミドの合成法
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JP2003037592A JP4378745B2 (ja) | 2003-02-17 | 2003-02-17 | 新規炭酸エステルおよびこれを用いたアミド化反応 |
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