JPH01125373A - キナゾリン誘導体、その製法およびこれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
キナゾリン誘導体、その製法およびこれを含有する抗腫瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規抗腫瘍剤殊に、抗腫瘍作用を有するキナゾ
リン誘導体く関する。
リン誘導体く関する。
従来の技術
1群の抗腫瘍剤は、葉酸の拮抗剤である代鉗拮抗剤例え
ばアミノプテリン及びメトトレキセート(methot
rexate )より成る。臨床試験で、かなりの見込
みを示すこの型の新規化合物は、0B3717として公
知であり、英国特許第2065653B号明細書に記載
されている。
ばアミノプテリン及びメトトレキセート(methot
rexate )より成る。臨床試験で、かなりの見込
みを示すこの型の新規化合物は、0B3717として公
知であり、英国特許第2065653B号明細書に記載
されている。
しかしながらこの見込みにもかかわらず、0B3717
はヒトで、特に肝臓及び腎臓における毒性症状を示す。
はヒトで、特に肝臓及び腎臓における毒性症状を示す。
この型の化合物は、酵素チミジレート合成を抑制するこ
とによる抗腫瘍剤としての作用をすると信じられている
。それらの抗腫瘍作用は生体内で、その酵素上での抑制
作用の測定により、かつ細胞培養で、細胞系L1210
上のその抑制作用で評価される。
とによる抗腫瘍剤としての作用をすると信じられている
。それらの抗腫瘍作用は生体内で、その酵素上での抑制
作用の測定により、かつ細胞培養で、細胞系L1210
上のその抑制作用で評価される。
発明を達成するための手段
ところで、特定のキナゾリン誘導体は
C!B5717よりもかなり有効であり、更に、この化
合物より、より水溶性であり、腎臓での浄化値を高め、
この際、自性症状を減少することで臨床上重要である。
合物より、より水溶性であり、腎臓での浄化値を高め、
この際、自性症状を減少することで臨床上重要である。
本発明によれば、式:
〔式中R1は炭素原子数6までのアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
ルチオ基、炭素原子数10までのアリール、アリールオ
キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、1
個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミン、ピリジルチオ
、ピリミジニルチオ、各炭素原子数6までのアルコキシ
、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原子
数10までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから選
択した置換分を有する炭素原子数6までのアルキル基又
は1個以上のヒドロキシ、炭素原子数6までのアルコキ
シから選択した置換分を有する炭素原子数3までのアル
コキシ基を表わし、R2は水素、炭素原子数6までのア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル
、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキル
チオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアル
キル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又は炭
素原子数10までのアロイルアルキル基を表わし、Ar
は非置換の又は1個以上のハロゲン、フェニル、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭
素原子数6までのアルキル、アルコキシ、ハロデノアル
キル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコキ
シカルボニルから選択された置換分を有するフェニレン
、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、R3はR3−NH
2がアミノ酸であるような基である〕のキナゾリン又は
その薬物学的に認容性の塩又はエステルが提供される。
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアルキ
ルチオ基、炭素原子数10までのアリール、アリールオ
キシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、
メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、1
個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミン、ピリジルチオ
、ピリミジニルチオ、各炭素原子数6までのアルコキシ
、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原子
数10までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから選
択した置換分を有する炭素原子数6までのアルキル基又
は1個以上のヒドロキシ、炭素原子数6までのアルコキ
シから選択した置換分を有する炭素原子数3までのアル
コキシ基を表わし、R2は水素、炭素原子数6までのア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル
、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキル
チオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシアル
キル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又は炭
素原子数10までのアロイルアルキル基を表わし、Ar
は非置換の又は1個以上のハロゲン、フェニル、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭
素原子数6までのアルキル、アルコキシ、ハロデノアル
キル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコキ
シカルボニルから選択された置換分を有するフェニレン
、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、R3はR3−NH
2がアミノ酸であるような基である〕のキナゾリン又は
その薬物学的に認容性の塩又はエステルが提供される。
R1又はR2がアルキルである場合又はAr中のアルキ
ル置換分の好適なものの例はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル又
はヘキシルである。
ル置換分の好適なものの例はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル又
はヘキシルである。
R1がシクロアルキルである場合の好適なものの例は、
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで
ある。
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで
ある。
R1又はR2がアルケニルである場合の好適なものの例
は、プロペ−2−エニル、ブチ−2−エニル、ブチ−6
−エニル、2−メチルフロイー2−エニル、ヘキセ−2
−エニル、ヘキセ−5−エニル又は2,6−シメチルプ
テー2−工二ルである。
は、プロペ−2−エニル、ブチ−2−エニル、ブチ−6
−エニル、2−メチルフロイー2−エニル、ヘキセ−2
−エニル、ヘキセ−5−エニル又は2,6−シメチルプ
テー2−工二ルである。
R1又FiRgがアルキニルである場合の好適な例は、
プロピ−2−イニル、ブチ−2−イニル、−ff−6−
イニル、ペンチ−2−イニル、6−メチルペンチ−4−
イニル、ヘキシ−2−イニル又はヘキシ−5−イニルで
ある。
プロピ−2−イニル、ブチ−2−イニル、−ff−6−
イニル、ペンチ−2−イニル、6−メチルペンチ−4−
イニル、ヘキシ−2−イニル又はヘキシ−5−イニルで
ある。
R1がアルコキシ、アルキルチオである場合又はAr中
のアルコキシ又はアルキルチオ置換分の好適な例は、メ
トキシ、エトキシ、インゾozt?キシ、ヘキシルオキ
シ、メチルチオ、イソプロピルチオ又はヘキシルチオで
ある。
のアルコキシ又はアルキルチオ置換分の好適な例は、メ
トキシ、エトキシ、インゾozt?キシ、ヘキシルオキ
シ、メチルチオ、イソプロピルチオ又はヘキシルチオで
ある。
R1、AEアリール又はアリールアルキルである場合の
好適な例は、フェニル、トリル、ベンジル、α−メチル
ベンジル又はフェネチルである。
好適な例は、フェニル、トリル、ベンジル、α−メチル
ベンジル又はフェネチルである。
R1がアリールオキシである場合の好適な例は、フェノ
キシ又はトリルオキシである。
キシ又はトリルオキシである。
R1がハロゲンである場合の好適な例は、弗素、塩素、
Jl:素又は沃素である。
Jl:素又は沃素である。
R1が置換されたアルキルの好適な例は、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フル
オロエチル、3−フルオロプロピル、クロロメチル、ジ
クロロメチル、ヒPロキシメチル、2−ヒVロキシエチ
ル、3−ヒPロキシプロビル、アミノメチル、3−アミ
ノゾロピル、ピリジ−2−イルチオメチル、ピリミジン
−2−イルチオメチル、メトキシメチル、イソゾロボキ
シメチル、3−メトキシプロピル、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、3−メ
チルチオゾロピル、プロピルチオメチル、メチルアミノ
メチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノプロピル
、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エチ
ルメチルアミノメチル、6−シメチルアミノプロピル、
アセチルエチル、6−アセタミーゾロピル、プロピオン
アミドメチル、ベンゾイルオキシメチル又はベンゾイル
エチルである。
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フル
オロエチル、3−フルオロプロピル、クロロメチル、ジ
クロロメチル、ヒPロキシメチル、2−ヒVロキシエチ
ル、3−ヒPロキシプロビル、アミノメチル、3−アミ
ノゾロピル、ピリジ−2−イルチオメチル、ピリミジン
−2−イルチオメチル、メトキシメチル、イソゾロボキ
シメチル、3−メトキシプロピル、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、3−メ
チルチオゾロピル、プロピルチオメチル、メチルアミノ
メチル、プロピルアミノメチル、メチルアミノプロピル
、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エチ
ルメチルアミノメチル、6−シメチルアミノプロピル、
アセチルエチル、6−アセタミーゾロピル、プロピオン
アミドメチル、ベンゾイルオキシメチル又はベンゾイル
エチルである。
R1が置換アルコキシである場合の好適な例H12−ヒ
ドロキシエトキシ、4−ヒドロキシプロピル、3−ヒド
ロキシ−2−メチルプロポキシ、2−メトキシエトキシ
、6−メドキシゾロポキシ又Fi2−エトキシエトキシ
である。
ドロキシエトキシ、4−ヒドロキシプロピル、3−ヒド
ロキシ−2−メチルプロポキシ、2−メトキシエトキシ
、6−メドキシゾロポキシ又Fi2−エトキシエトキシ
である。
R2、>Eヒrロキシアルキル、アルコキシアルキル、
メルカゾトアルキル又はアルキルチオアルキルである場
合の好適な例は、2−ヒげロキシエチル、3−ヒドロキ
シプロピル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル
、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロぎル、2−
メルカプトエチル、6−メルカゾトプロビル、2−メチ
ルチオエチル、3−メチルチオプロピル又は2−エチル
チオエチルである。
メルカゾトアルキル又はアルキルチオアルキルである場
合の好適な例は、2−ヒげロキシエチル、3−ヒドロキ
シプロピル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル
、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロぎル、2−
メルカプトエチル、6−メルカゾトプロビル、2−メチ
ルチオエチル、3−メチルチオプロピル又は2−エチル
チオエチルである。
R2カハロrノアルキル、シアノアルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノア
ルキルである場合の好適な例1ti、2−フルオロエチ
ル、2−クロロエチル、2−1”ロモエチル、3−フル
オロゾロビル、6−クロロプロピル、シアノメチル、2
−シアノエチル、6−シアノゾロビル、2−アミノエチ
ル、6−アミノゾロピル、3−アミノ−2−メチルプロ
ピル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミンエ
チル、2−エチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエ
チル、3−メチルアミノペ) ミノゾロビル又は6−シメチルアミノデロビルである。
キル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノア
ルキルである場合の好適な例1ti、2−フルオロエチ
ル、2−クロロエチル、2−1”ロモエチル、3−フル
オロゾロビル、6−クロロプロピル、シアノメチル、2
−シアノエチル、6−シアノゾロビル、2−アミノエチ
ル、6−アミノゾロピル、3−アミノ−2−メチルプロ
ピル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミンエ
チル、2−エチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエ
チル、3−メチルアミノペ) ミノゾロビル又は6−シメチルアミノデロビルである。
R2がアルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カ
ルバモイルアルキル又はアルカノイルである場合の好適
な例は、アセトニル、2−アセチルエチル、プロピオニ
ルメチル、2−プロピオニルエチル、6−アセチルゾロ
ビル、4−アセチルプチル、カルボキシメチル、2−カ
ルボキシエチル、カルバそイルメチル、アセチル、プロ
ピオニル又はブチリルである。
ルバモイルアルキル又はアルカノイルである場合の好適
な例は、アセトニル、2−アセチルエチル、プロピオニ
ルメチル、2−プロピオニルエチル、6−アセチルゾロ
ビル、4−アセチルプチル、カルボキシメチル、2−カ
ルボキシエチル、カルバそイルメチル、アセチル、プロ
ピオニル又はブチリルである。
R2,51アロイルアルキルである場合の好適す例は、
フェナシル又は2−ベンゾイルエチルである。
フェナシル又は2−ベンゾイルエチルである。
Arがへテロ環である場合の好適な例は、酸素、窒素及
び硫黄よりなる群から選択したヘテロ原子2個までを有
する5員又は6員の芳香性(即ち完全不飽和)ヘテロ環
式ジラジカル例えばチェニレン、ビリジレン、ピリミジ
ニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンである。
び硫黄よりなる群から選択したヘテロ原子2個までを有
する5員又は6員の芳香性(即ち完全不飽和)ヘテロ環
式ジラジカル例えばチェニレン、ビリジレン、ピリミジ
ニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンである。
Ar中の好適なハロゲン、ハロゲンアルキル、アルカノ
イルアミノ又はアルコキシカルボニル置換分の例は、弗
素、塩素、臭素、沃素、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、アセタミド、プロピオンア
ミド、インプロピオンアミド、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルである。
イルアミノ又はアルコキシカルボニル置換分の例は、弗
素、塩素、臭素、沃素、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、アセタミド、プロピオンア
ミド、インプロピオンアミド、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルである。
R3の好適なものは、R3−NH2が天然アミノ酸、例
えばL−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−7;
7ニン、L−フェニルアラニン、L−セリン、グリシン
又はL−オルニチンであるようなものである。R3は、
R3−NH2がL−アミノ酪酸又はポリ−L−グルタミ
ン酸であるようなものであってもよい。従って、R3は
例えば次式%式%: (ここでmは1〜10の整数である)又は本発明のキナ
ゾリンの好適な薬物学的に認容性の塩の例は、例えば無
機又は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸又はマレイン酸との塩又はアルカリ金属例えばナトリ
ウム、アルカリ土類金属又はアンモニア例えばテトラ(
2−ヒドロキシメチル)アンモニウム塩である。
えばL−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−7;
7ニン、L−フェニルアラニン、L−セリン、グリシン
又はL−オルニチンであるようなものである。R3は、
R3−NH2がL−アミノ酪酸又はポリ−L−グルタミ
ン酸であるようなものであってもよい。従って、R3は
例えば次式%式%: (ここでmは1〜10の整数である)又は本発明のキナ
ゾリンの好適な薬物学的に認容性の塩の例は、例えば無
機又は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸又はマレイン酸との塩又はアルカリ金属例えばナトリ
ウム、アルカリ土類金属又はアンモニア例えばテトラ(
2−ヒドロキシメチル)アンモニウム塩である。
本発明のキナゾリンの好適な薬物学的に認容性のエステ
ルは、例えば炭素原子数6までの脂肪アルコールとのエ
ステル例えばメチル、エチル又はt−ブチルエステルで
ある。
ルは、例えば炭素原子数6までの脂肪アルコールとのエ
ステル例えばメチル、エチル又はt−ブチルエステルで
ある。
R3が2個のカルボン酸残基を有する場合、それが例え
ばアスパラギン酸又はグルタミン酸から誘導される場合
、塩又はエステルは、モノ酸−モノ塩又はエステルであ
るか又はジー塩又は−エステルであってよいことは理解
される。
ばアスパラギン酸又はグルタミン酸から誘導される場合
、塩又はエステルは、モノ酸−モノ塩又はエステルであ
るか又はジー塩又は−エステルであってよいことは理解
される。
本発明の有利なキナゾリンは、式中のR1がメチル、エ
チル、プロペ−2−エニル、ゾロピー2−イニル、メト
キシ、メチルチオ、7エ二ル、ベンジル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、アミンメチル、メトキシメチル、アセトキシ
メチル、メチルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメ
チルアミンメチル又はアセトキシメチルであり、R2が
水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ−2−エニル
、プロペ−2−イニル、2−ヒVロキシエチル、2−メ
トキシエチル、2−メルカプトエチル、2−メチルチオ
エチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチル、
2−ジメチルアミノエチル、2−ブロモエチル又はアセ
チルであり、Arが非置換の又は塩素、メチル、メトキ
シ又はトリフルオロメチルから選択した1個の置換分を
有する1、4−フェニレン又はチェン−2.5−ジイル
であり、R3は、R3−NH2がL−アラニン、L−グ
ルタミン酸又はL−アスパラギン酸であるようなもので
ある、前記式を有する。
チル、プロペ−2−エニル、ゾロピー2−イニル、メト
キシ、メチルチオ、7エ二ル、ベンジル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、アミンメチル、メトキシメチル、アセトキシ
メチル、メチルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメ
チルアミンメチル又はアセトキシメチルであり、R2が
水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ−2−エニル
、プロペ−2−イニル、2−ヒVロキシエチル、2−メ
トキシエチル、2−メルカプトエチル、2−メチルチオ
エチル、2−アミノエチル、2−メチルアミノエチル、
2−ジメチルアミノエチル、2−ブロモエチル又はアセ
チルであり、Arが非置換の又は塩素、メチル、メトキ
シ又はトリフルオロメチルから選択した1個の置換分を
有する1、4−フェニレン又はチェン−2.5−ジイル
であり、R3は、R3−NH2がL−アラニン、L−グ
ルタミン酸又はL−アスパラギン酸であるようなもので
ある、前記式を有する。
本発明のもう1つの有利なキナゾリンは Blがメチル
、エチル、イソプロピル、シクロピロピル、シクロヘキ
シル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、弗素、塩素、
ヒドロキシ、メルカプト、ピリミジン−2−イルチオ、
ピリミジン−2−イルチオメチル、2−ヒ「ロキシエト
キシ又は2−メトキシエトキシであり、R2が水素、メ
チル、エチル、プロピ−2−イニル、6−ヒrロキシデ
ロビル、3−メトキシプロピル、2−フルオロエチル、
シアノメチル、アセトニル、カルボキシメチル又はカル
バモイルメチルであり、Arが非置換の又は弗素、塩素
、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、アミン又はアセタミげ
から選択した置換分1個を有する1、4−フェニレン、
チェン−2.5−ジイル、ピリド−2,5−ジイル、ピ
リミジン−2,5−ジイル、チアゾール−2,5−ジイ
ル又はオキサゾール−2,5−ジイルであり、R3はR
3−NH2がL−グルタミン酸、グリシン、L−フェニ
ルアラニン、L−セリン、L−オルニチン又はL−アス
パラギン酸であるようなものである、前記式を有する。
、エチル、イソプロピル、シクロピロピル、シクロヘキ
シル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、弗素、塩素、
ヒドロキシ、メルカプト、ピリミジン−2−イルチオ、
ピリミジン−2−イルチオメチル、2−ヒ「ロキシエト
キシ又は2−メトキシエトキシであり、R2が水素、メ
チル、エチル、プロピ−2−イニル、6−ヒrロキシデ
ロビル、3−メトキシプロピル、2−フルオロエチル、
シアノメチル、アセトニル、カルボキシメチル又はカル
バモイルメチルであり、Arが非置換の又は弗素、塩素
、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、アミン又はアセタミげ
から選択した置換分1個を有する1、4−フェニレン、
チェン−2.5−ジイル、ピリド−2,5−ジイル、ピ
リミジン−2,5−ジイル、チアゾール−2,5−ジイ
ル又はオキサゾール−2,5−ジイルであり、R3はR
3−NH2がL−グルタミン酸、グリシン、L−フェニ
ルアラニン、L−セリン、L−オルニチン又はL−アス
パラギン酸であるようなものである、前記式を有する。
本発明のaK有利なキナゾリンは、R1がメチル、エチ
ル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチルで
あり R2が水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ
−2−エニル、ゾロビー2−イニル又は2−ヒドロキシ
メチルであり、Ar1d1.4−フェニレン又はチェン
ー2゜5−ジイルであり、R3はR’−14H2がL−
グルタミン酸であるものである、前記式を有する。
ル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチルで
あり R2が水素、メチル、エチル、プロピル、プロペ
−2−エニル、ゾロビー2−イニル又は2−ヒドロキシ
メチルであり、Ar1d1.4−フェニレン又はチェン
ー2゜5−ジイルであり、R3はR’−14H2がL−
グルタミン酸であるものである、前記式を有する。
もう1つの殊に有利な本発明のキナゾリンは、R1がメ
チル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチル
であり R2が水素、メチル、エチル、ゾロビー2−イ
ニル、6−ヒVロキシプロビル、2−フルオロエチル又
はアセトニルテh’)、Ar411. 4−フェニレン
、チェンー2.5−ジイル、ビIJ)’−2,5〜ジイ
ル又は2−フルオロ−1,4−フェニレン”TニアF)
、R3はR3−NH2がL−グルタミン酸であるもので
ある、前記の式を有する。
チル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチル
であり R2が水素、メチル、エチル、ゾロビー2−イ
ニル、6−ヒVロキシプロビル、2−フルオロエチル又
はアセトニルテh’)、Ar411. 4−フェニレン
、チェンー2.5−ジイル、ビIJ)’−2,5〜ジイ
ル又は2−フルオロ−1,4−フェニレン”TニアF)
、R3はR3−NH2がL−グルタミン酸であるもので
ある、前記の式を有する。
殊に有利な本発明のキナゾリンは、次の群の化合物であ
る: N−p〜〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(ゾロビー
2−イニル)アミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、
” −p −〔N(3+4−ジヒVロー2−メチルー4
−オキンキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルア
ミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔N−
(2−エチル−3,4−ジヒrロー4−オキソキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニル)ア
ミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N p−〔N
(3+ 4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキ
ナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノコ−0
−フルオロベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔
N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナ
ゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノ)−o−
フルオロベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔N
−(!++ 4−ジヒVロー2−メチルー4−オキン
キナゾリン−6−イルメチル)−1J−(プロピ−2−
イニル)アミン〕−〇−フルオロベンゾイル−L−グル
タミン酸、N−(5−〔N−(3,4−ジヒげロー2−
メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N
−メチルアミノ)−2−テノイル)−L−グルタミン酸
、N−(5−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチル
アミノコ−2−テノイル)−L−グルタミン酸、Ni5
−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イ
ニル)アミン〕ピコリノール}−L−グルタミン酸、N
−1)−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(2−フル
オロエチル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、
N−p−〔N −(3,4−ジヒrロー2−メトキシー
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロ
ピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン
酸、N−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−ヒドロキ
シメチル−4−オキンキナゾリン−6−イルメチル)−
N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベンゾイル−L−
グルタミン酸、N−p−〔N−(3,4−ジヒげロー2
−ヒドロキシメチル−4−オキソキナ・戸リン−6−イ
ルメチル)−N−エチルアミノ〕ベンゾイル−L−グル
タミン酸、N−p−4N−(2−フルオロメチル−6゜
4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベンゾイル−
L−グルタミン酸及びN−p−〔N−(2−フルオロメ
チル−3,4−ジヒげロー4−オキソキナゾリン−6−
イルメチル)−N−エチルアミノ〕ベンゾイル−L−グ
ルタミン酸である。
る: N−p〜〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(ゾロビー
2−イニル)アミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、
” −p −〔N(3+4−ジヒVロー2−メチルー4
−オキンキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルア
ミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔N−
(2−エチル−3,4−ジヒrロー4−オキソキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニル)ア
ミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N p−〔N
(3+ 4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキ
ナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノコ−0
−フルオロベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔
N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナ
ゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノ)−o−
フルオロベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔N
−(!++ 4−ジヒVロー2−メチルー4−オキン
キナゾリン−6−イルメチル)−1J−(プロピ−2−
イニル)アミン〕−〇−フルオロベンゾイル−L−グル
タミン酸、N−(5−〔N−(3,4−ジヒげロー2−
メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N
−メチルアミノ)−2−テノイル)−L−グルタミン酸
、N−(5−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチル
アミノコ−2−テノイル)−L−グルタミン酸、Ni5
−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イ
ニル)アミン〕ピコリノール}−L−グルタミン酸、N
−1)−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(2−フル
オロエチル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、
N−p−〔N −(3,4−ジヒrロー2−メトキシー
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロ
ピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン
酸、N−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−ヒドロキ
シメチル−4−オキンキナゾリン−6−イルメチル)−
N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベンゾイル−L−
グルタミン酸、N−p−〔N−(3,4−ジヒげロー2
−ヒドロキシメチル−4−オキソキナ・戸リン−6−イ
ルメチル)−N−エチルアミノ〕ベンゾイル−L−グル
タミン酸、N−p−4N−(2−フルオロメチル−6゜
4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベンゾイル−
L−グルタミン酸及びN−p−〔N−(2−フルオロメ
チル−3,4−ジヒげロー4−オキソキナゾリン−6−
イルメチル)−N−エチルアミノ〕ベンゾイル−L−グ
ルタミン酸である。
本発明のキナゾリンは、化学的に関連性の化合物の製造
に認容しうる任意の公知法で製造することができる。
に認容しうる任意の公知法で製造することができる。
本発明のキナゾリンを製造するための有利な方法は、式
: 〔式中R1は前記のものを表わし、但しR1がヒげロキ
シアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
又はヒドロキシアルコキシである場合、ヒドロキシ及び
アミノ基は慣用の保護基で保護されており、R4は水素
又は保護基を表わし、2は除去可能な基を表わす〕の化
合物を式: %式% 〔式中R2、Ar、及びR3は前記のものを表わシ、但
シ、R2がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキ
ンアルキルである場合、Ar中にアミノ又はヒドロキシ
基が存在する場合又はR3中にアミノ、ヒドロキシ又は
カルボキシ基が存在する場合は、任意のメルカプト、ア
ミン及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護されており
、任意のヒドロキシ基は、慣用の保護基で保護されてい
てよいか又は任意のヒドロキシ基は保護されている必要
はない〕の化合物と反応させ、その後、R1、R2、R
3及びAr中の任意の不所望の保護基を除去する。
: 〔式中R1は前記のものを表わし、但しR1がヒげロキ
シアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
又はヒドロキシアルコキシである場合、ヒドロキシ及び
アミノ基は慣用の保護基で保護されており、R4は水素
又は保護基を表わし、2は除去可能な基を表わす〕の化
合物を式: %式% 〔式中R2、Ar、及びR3は前記のものを表わシ、但
シ、R2がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキ
ンアルキルである場合、Ar中にアミノ又はヒドロキシ
基が存在する場合又はR3中にアミノ、ヒドロキシ又は
カルボキシ基が存在する場合は、任意のメルカプト、ア
ミン及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護されており
、任意のヒドロキシ基は、慣用の保護基で保護されてい
てよいか又は任意のヒドロキシ基は保護されている必要
はない〕の化合物と反応させ、その後、R1、R2、R
3及びAr中の任意の不所望の保護基を除去する。
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は例えばエステル化
基例えばアセチル又はベンゾイル基であり、これは、塩
基例えば水酸化す) IJウムを用いる加水分解により
除去できるか又はR1及ヒR2がアルケニル又はアルキ
ニル基を含有しないなら、保護基は、例えばα−アリー
ルアルキル基例えばベンジル基であってよく、これは、
触媒例えばパラジウム−活性炭上での水素添加により除
去されうる。
基例えばアセチル又はベンゾイル基であり、これは、塩
基例えば水酸化す) IJウムを用いる加水分解により
除去できるか又はR1及ヒR2がアルケニル又はアルキ
ニル基を含有しないなら、保護基は、例えばα−アリー
ルアルキル基例えばベンジル基であってよく、これは、
触媒例えばパラジウム−活性炭上での水素添加により除
去されうる。
メルカプト基に対する好適な保護基の例は、エステル化
基例えばアセチル基であり、これは、塩基例えは水酸化
ナトリウムを用いる加水分解により除去されうる。
基例えばアセチル基であり、これは、塩基例えは水酸化
ナトリウムを用いる加水分解により除去されうる。
アミン基に対する好適な保護基の例は、アルコキシカル
ボニル基例えばt−ブチロキシカルビニル基(これは、
有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去され
る)又は、例えばベンゾイルオキシカルざニル基(これ
はルイス酸例えばホウ素トリス(トリフルオロアセテー
ト)での処理により除去できゐ)であってよい。
ボニル基例えばt−ブチロキシカルビニル基(これは、
有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去され
る)又は、例えばベンゾイルオキシカルざニル基(これ
はルイス酸例えばホウ素トリス(トリフルオロアセテー
ト)での処理により除去できゐ)であってよい。
1級アミノ基に対する好適な二者択一的な保護基の例は
、フタロイル基(これはアルキルアミン例えばジメチル
アミノプロピルアミン又はヒrラジンでの処理により除
去しうる)である。
、フタロイル基(これはアルキルアミン例えばジメチル
アミノプロピルアミン又はヒrラジンでの処理により除
去しうる)である。
カルボキシ基に対する好適な保護基の例は、メチル又は
エチル基(これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
加水分解により除去されうる)又はt−ブチル基(これ
は有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去さ
れうる)である。
エチル基(これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
加水分解により除去されうる)又はt−ブチル基(これ
は有機酸例えばトリフルオロ酢酸での処理により除去さ
れうる)である。
R4が保護基である好適な例は、ピバロイルオキシメチ
ル基(これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる加水
分解により除去しうる)である。2は、例えばハロゲン
又はスルホニルオ(AI:1’+ キシ基例えば塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ又バ
ドルエン−p−スルホニルオキシ基であってよい。
ル基(これは塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる加水
分解により除去しうる)である。2は、例えばハロゲン
又はスルホニルオ(AI:1’+ キシ基例えば塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ又バ
ドルエン−p−スルホニルオキシ基であってよい。
R3中の種々のカルボキシ基に対する保護基は、化成物
を任意の保護基R4及びR1、R2、R3又はAr中の
不所望の保護基の除去の後に本発明のキナプリンの定義
内に入らせるようなエステル化基であってよい。このよ
うな場合、R3中のカルボキシ保護基は、除去されうる
か又は保留されうる。異なる保護基も使用され得、これ
は除去される。
を任意の保護基R4及びR1、R2、R3又はAr中の
不所望の保護基の除去の後に本発明のキナプリンの定義
内に入らせるようなエステル化基であってよい。このよ
うな場合、R3中のカルボキシ保護基は、除去されうる
か又は保留されうる。異なる保護基も使用され得、これ
は除去される。
本発明のキナゾリンを製造するためのもう1つの有利な
方法は、式: の酸又はその反応性誘導体と式: R”−NH,、の化
合物とを反応させ(ここでR1、R2、R3、R′及び
Arは前記のものを表わし、R1、R2、R3及びAr
中の任意のメルカプト、アミン、アルキルアミノ及びカ
ルボキシ基は前記の慣用の保護基で保護されており、R
1,R2、R3及びAr中の任意のヒドロキシ基は前記
のような慣用の保護基で保護されていてよいか又は、任
意のヒドロキシ基は保護される必要はない)、その後、
慣用方法で保護基を除去することよりなる。
方法は、式: の酸又はその反応性誘導体と式: R”−NH,、の化
合物とを反応させ(ここでR1、R2、R3、R′及び
Arは前記のものを表わし、R1、R2、R3及びAr
中の任意のメルカプト、アミン、アルキルアミノ及びカ
ルボキシ基は前記の慣用の保護基で保護されており、R
1,R2、R3及びAr中の任意のヒドロキシ基は前記
のような慣用の保護基で保護されていてよいか又は、任
意のヒドロキシ基は保護される必要はない)、その後、
慣用方法で保護基を除去することよりなる。
前記式の酸の好適な反応性誘導体は、例えはアシルアジ
ドr例えば酸と無機酸クロロr例えば塩化チオニルとの
反応により形成されるアシルクロリr;混合無水物例え
ば酸とクロロホルメート例えばインブチルクロロホルメ
ートとの反応により形成京れる無水物;アシルアジド例
えば酸とアジド例えばジフェニルホスホリルアジpとの
反応により形成されるアジp又は酸とカルボジイミド例
えばジシクロへキシル力ルポジイミrとの反応の生成物
であってよい。
ドr例えば酸と無機酸クロロr例えば塩化チオニルとの
反応により形成されるアシルクロリr;混合無水物例え
ば酸とクロロホルメート例えばインブチルクロロホルメ
ートとの反応により形成京れる無水物;アシルアジド例
えば酸とアジド例えばジフェニルホスホリルアジpとの
反応により形成されるアジp又は酸とカルボジイミド例
えばジシクロへキシル力ルポジイミrとの反応の生成物
であってよい。
出発物質として使用されるカルボン酸は、式:C式中R
1,R4及び2は前記のものを表わす〕の化合物と式: %式% 〔式中R2及びArは前記のものを表わし、R5け除去
してカルボン酸を形成しうる保護基を表わす〕の化合物
との反応により得られる。
1,R4及び2は前記のものを表わす〕の化合物と式: %式% 〔式中R2及びArは前記のものを表わし、R5け除去
してカルボン酸を形成しうる保護基を表わす〕の化合物
との反応により得られる。
R6は、塩基例えば水酸化す) IJウムを用いる加水
分解九より除去しうるメチル又はエチル基であってよい
か又は、R5は、例えば有機酸例えばトリフルオロ酢酸
を用いる分解により除去しうるt−ブチル基であってよ
い。
分解九より除去しうるメチル又はエチル基であってよい
か又は、R5は、例えば有機酸例えばトリフルオロ酢酸
を用いる分解により除去しうるt−ブチル基であってよ
い。
R5中のカルボキシ基に対する保護基は、例えば除去し
うるエステル化基であってよく、R1、R2及びAr中
の保護基例えばメルカプト、7ミノ、カルボキシ及びヒ
ドロキシ基は保留される。
うるエステル化基であってよく、R1、R2及びAr中
の保護基例えばメルカプト、7ミノ、カルボキシ及びヒ
ドロキシ基は保留される。
式中のR1がアルコキシ、アリールオキシ又は1個以上
のヒドロキシ及びアルコキシから選択した置換分を有す
る炭素原子数6までのアルコキシである本発明のキナゾ
リンの製造のためのもう1つの有利な方法は、式: 〔式中R1は前記のものを表わし、但]−1Bl中にヒ
ドロキシ置換分が存在する場合は、これは慣用の前記の
保護基で保護されており、又は除去しうる基である〕の
化合物と式: %式% 〔式中R2、R3及びArは前記のものを表わし、但し
R2がヒげロキシアルキル、メルカプトアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシ
アルキルである場合、Ar中にアミン又はヒげロキシ基
が存在する場合又はR3中にアミン、ヒドロキシ又はカ
ルボキシ/10) 基が存在する場合忙、任意のメルカプト、アミン及びカ
ルボキシ基は、前記のような慣用の保護基で保護され、
任意のヒドロキシ基は前記のような慣用の保護基で保護
されていてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護する必
要はない〕の化合物とを反応させ、その後保護基を前記
のように慣用法で除去し、キナゾリン環の4−位に存在
するR1基は、塩基例えば水酸化ナトvウムを用いる加
水分解により除去して本発明のキナゾリンを形成するこ
とよりなる。式中のR1がメルカプト、アルキルチオ、
ピリジルチオ又はピリミジニルチオである本発明のキナ
ゾリンを製造するもう1つの有利な方法は、式:〔式E
PRFiハロゲン又はハロゲノアルキル基を表わし、R
2、R3、R4及びArは前記のものを表わし、但しR
2がメルカプトアルキル、ヒトロキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシアル
キルである場合、Ar中にアミノ基又はヒドロキシ基が
存在する場合又はR3中にアミノ、ヒドロキシ又はカル
ボキシ基が存在する場合に、任意のメルカプト、アミン
、カルボキシ及びヒドロキシ基は前記のような慣用の保
護基で保護されていてよいか又は任意の7ミノ、カルボ
キシ及びヒドロキシ基は保護されている必要はない〕の
キナゾリンをチオ尿素と反応させてR1がメルカプトで
ある化合物を生せしめるか又はアルキル、ピリジル又は
ピリミジニルチオールと反応させてR1がアルキルチオ
、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、アルキルチオアル
キル、ピリジルチオアルキル又はピリミジニルチオアル
キルである化合物を生ぜしめ、その後、保護基を、前記
のように慣用の方法で除去することよりなる。
のヒドロキシ及びアルコキシから選択した置換分を有す
る炭素原子数6までのアルコキシである本発明のキナゾ
リンの製造のためのもう1つの有利な方法は、式: 〔式中R1は前記のものを表わし、但]−1Bl中にヒ
ドロキシ置換分が存在する場合は、これは慣用の前記の
保護基で保護されており、又は除去しうる基である〕の
化合物と式: %式% 〔式中R2、R3及びArは前記のものを表わし、但し
R2がヒげロキシアルキル、メルカプトアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシ
アルキルである場合、Ar中にアミン又はヒげロキシ基
が存在する場合又はR3中にアミン、ヒドロキシ又はカ
ルボキシ/10) 基が存在する場合忙、任意のメルカプト、アミン及びカ
ルボキシ基は、前記のような慣用の保護基で保護され、
任意のヒドロキシ基は前記のような慣用の保護基で保護
されていてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護する必
要はない〕の化合物とを反応させ、その後保護基を前記
のように慣用法で除去し、キナゾリン環の4−位に存在
するR1基は、塩基例えば水酸化ナトvウムを用いる加
水分解により除去して本発明のキナゾリンを形成するこ
とよりなる。式中のR1がメルカプト、アルキルチオ、
ピリジルチオ又はピリミジニルチオである本発明のキナ
ゾリンを製造するもう1つの有利な方法は、式:〔式E
PRFiハロゲン又はハロゲノアルキル基を表わし、R
2、R3、R4及びArは前記のものを表わし、但しR
2がメルカプトアルキル、ヒトロキシアルキル、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシアル
キルである場合、Ar中にアミノ基又はヒドロキシ基が
存在する場合又はR3中にアミノ、ヒドロキシ又はカル
ボキシ基が存在する場合に、任意のメルカプト、アミン
、カルボキシ及びヒドロキシ基は前記のような慣用の保
護基で保護されていてよいか又は任意の7ミノ、カルボ
キシ及びヒドロキシ基は保護されている必要はない〕の
キナゾリンをチオ尿素と反応させてR1がメルカプトで
ある化合物を生せしめるか又はアルキル、ピリジル又は
ピリミジニルチオールと反応させてR1がアルキルチオ
、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、アルキルチオアル
キル、ピリジルチオアルキル又はピリミジニルチオアル
キルである化合物を生ぜしめ、その後、保護基を、前記
のように慣用の方法で除去することよりなる。
式中のR1がアルキルチオである本発明のキナゾリンを
製造するもう1つの有利な方法は、式: 〔式中R1,R2、R3、R4及びArは前記のものを
表わし、但し、R2がヒドロキシアルキル、メルカプト
アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又
はカルボキシアルキルである場合、Ar中にアミン又は
ヒドロキシ基が存在する場合又けR3中にアミノ又はヒ
ドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合は、任意のメ
ルカプト、アミン、カルボキシ及びヒドロキシ基は慣用
の保護基で前記のように保護されているか又は任意のア
ミノカルボキシ及びヒドロキシ基は保護されている必要
はない〕のキナゾリンを塩基例えば水酸化アンモニウム
と反応させ、生じるチオレート塩をハロゲン化アルキル
例工ば沃化メチルでアルキル化して Blがアルキルチ
オ例えばメチルチオである化合物を生せしめ、その後、
保護基が存在する場合は、それを慣用法で除去すること
より成る。
製造するもう1つの有利な方法は、式: 〔式中R1,R2、R3、R4及びArは前記のものを
表わし、但し、R2がヒドロキシアルキル、メルカプト
アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又
はカルボキシアルキルである場合、Ar中にアミン又は
ヒドロキシ基が存在する場合又けR3中にアミノ又はヒ
ドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合は、任意のメ
ルカプト、アミン、カルボキシ及びヒドロキシ基は慣用
の保護基で前記のように保護されているか又は任意のア
ミノカルボキシ及びヒドロキシ基は保護されている必要
はない〕のキナゾリンを塩基例えば水酸化アンモニウム
と反応させ、生じるチオレート塩をハロゲン化アルキル
例工ば沃化メチルでアルキル化して Blがアルキルチ
オ例えばメチルチオである化合物を生せしめ、その後、
保護基が存在する場合は、それを慣用法で除去すること
より成る。
前記のように、本発明のキナゾリンは、抗腫瘍作用を有
し、それ自体、有効でありうるか又は、生体内で活性化
合物に変じられるゾロ−ラッグ(pro−drug )
であってよい。本発明の有利なキナシリアは、L121
0細胞糸の生長の抑制に関して[:!B5717よりも
50〜500倍も活性である。Ll 210は組織培養
で生長することのできるマウス白面病細胞系である(英
国特許第2065653B号明細書参照)。
し、それ自体、有効でありうるか又は、生体内で活性化
合物に変じられるゾロ−ラッグ(pro−drug )
であってよい。本発明の有利なキナシリアは、L121
0細胞糸の生長の抑制に関して[:!B5717よりも
50〜500倍も活性である。Ll 210は組織培養
で生長することのできるマウス白面病細胞系である(英
国特許第2065653B号明細書参照)。
本発明のキナ・戸リンは、ヒトを包含する温血動物に、
薬物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と組合されたキナ
ゾリンより成る製薬学的組成物の形で適用することがで
きる。
薬物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と組合されたキナ
ゾリンより成る製薬学的組成物の形で適用することがで
きる。
この組成物は、経口適用に好適な形で、例えば錠剤又は
カプセルとして又は殊に非経口的注射のために、無菌の
溶液、懸濁液又はエマルジョンとして又は局所適用のた
めに、軟膏又はクリームとして又は経腸適用のために生
薬としての形であってよい。
カプセルとして又は殊に非経口的注射のために、無菌の
溶液、懸濁液又はエマルジョンとして又は局所適用のた
めに、軟膏又はクリームとして又は経腸適用のために生
薬としての形であってよい。
この組成物は、本発明のキナゾリン九加えて、rIl:
lべ) 1af以上の他の抗腫瘍剤例えば先細細胞***阻止剤例
えばヴインプシスチン(Vinblaetin )、ア
ルキル化剤例えばシスプラチン(cis、−plati
n)、カルポプラチン(0arboplatin )及
びシクロホス7アミド;他の代謝拮抗剤例えば5−フル
オロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿
累;間在性抗生物質例えばア)0 リアマイシン(ad
riamycin )又はプレオマイシン(bleom
ycin ) ;酵素例えばアスパラヤナーゼ;トポイ
ソメラーゼ阻害剤例えばエトポシド(etoposid
θ)及び住物学的応答調節剤例えばインターフェロンか
ら選択した1種以上の他の抗腫瘍物質を含有していてよ
い。
lべ) 1af以上の他の抗腫瘍剤例えば先細細胞***阻止剤例
えばヴインプシスチン(Vinblaetin )、ア
ルキル化剤例えばシスプラチン(cis、−plati
n)、カルポプラチン(0arboplatin )及
びシクロホス7アミド;他の代謝拮抗剤例えば5−フル
オロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿
累;間在性抗生物質例えばア)0 リアマイシン(ad
riamycin )又はプレオマイシン(bleom
ycin ) ;酵素例えばアスパラヤナーゼ;トポイ
ソメラーゼ阻害剤例えばエトポシド(etoposid
θ)及び住物学的応答調節剤例えばインターフェロンか
ら選択した1種以上の他の抗腫瘍物質を含有していてよ
い。
キナゾリンは、通例動物の体面積m2尚り50〜500
0rn9の用量で温血動物に適用される。
0rn9の用量で温血動物に適用される。
実施例
次に実施例につき本発明を説明するが、本発明はこれの
みに限定されるものではない:本発明のすべての化合物
の構造は、核磁気共鳴及びfX量スペクトル及び元素分
析で確認した。
みに限定されるものではない:本発明のすべての化合物
の構造は、核磁気共鳴及びfX量スペクトル及び元素分
析で確認した。
核磁気共鳴スペクトルは、JoeI FX900又はB
ruker A M 200スペクトロメータを用い
、20 [I MHzの磁界強度で操作して測定した。
ruker A M 200スペクトロメータを用い
、20 [I MHzの磁界強度で操作して測定した。
化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランか
らのp、’o、m、下部領域(σスケール)で記録し、
ピーク多項性は次のように示す二〇−単線、d−二重線
、dのd−二重線の二重線、七−三1線、m−多重線。
らのp、’o、m、下部領域(σスケール)で記録し、
ピーク多項性は次のように示す二〇−単線、d−二重線
、dのd−二重線の二重線、七−三1線、m−多重線。
高速原子−衝撃(FAB )質量スペクトルデータは、
VaアナリテイカルMS9スペクトロメータ及びキセノ
ンガスを用い、陽性イオンデータ又は陰性イオンデータ
が集められる適当な所で得た。
VaアナリテイカルMS9スペクトロメータ及びキセノ
ンガスを用い、陽性イオンデータ又は陰性イオンデータ
が集められる適当な所で得た。
カラムクロマトグラフィはメルク争アート(Merck
Art ) 9385シリカゾルを用いて実施した。
Art ) 9385シリカゾルを用いて実施した。
例 1
6−プロモメチルー3,4−ジヒpロー2−メチル−6
−ビバロイルオキシメチルキナゾリンー4−オン(0,
3,9) 、ジエチルN−(p−プロピ−2−イニルア
ミノベンゾイル)−L−グルタメート(英国特許第20
65653B号=0.295.9 )、炭酸カルシウム
(0,491,9)及びジメチルホルムアミド(1,1
]、d)の混合物を50℃で18時間攪拌し、冷却し、
濾過器を通して濾過した。濾液を蒸発乾個させ、残留油
状物をシリカゲル(Merck 9385 )カラムの
クロマトグラフィで、溶離剤としての塩化メチレンと酢
酸エチルとの3 : 1 (v/v )混合物を用いて
精製した。
−ビバロイルオキシメチルキナゾリンー4−オン(0,
3,9) 、ジエチルN−(p−プロピ−2−イニルア
ミノベンゾイル)−L−グルタメート(英国特許第20
65653B号=0.295.9 )、炭酸カルシウム
(0,491,9)及びジメチルホルムアミド(1,1
]、d)の混合物を50℃で18時間攪拌し、冷却し、
濾過器を通して濾過した。濾液を蒸発乾個させ、残留油
状物をシリカゲル(Merck 9385 )カラムの
クロマトグラフィで、溶離剤としての塩化メチレンと酢
酸エチルとの3 : 1 (v/v )混合物を用いて
精製した。
生成物(0,303,9)、エタノール(5ml)及び
N−水酸化ナトリウム水溶液(1,427d)の混合物
を室温で18時間攪拌し、酢酸で酸性にし、2N−塩酸
水(0,51rLl)を添加シタ。混合物を遠心分離し
、固体残分を、各々水及びジエチルエーテル(各101
rLl)で6回洗浄し、乾燥させた。こうして、N−p
〔N(394−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イ
ニル)アミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸(70■
)が得られた。融点(粉末からガラス)165℃。
N−水酸化ナトリウム水溶液(1,427d)の混合物
を室温で18時間攪拌し、酢酸で酸性にし、2N−塩酸
水(0,51rLl)を添加シタ。混合物を遠心分離し
、固体残分を、各々水及びジエチルエーテル(各101
rLl)で6回洗浄し、乾燥させた。こうして、N−p
〔N(394−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イ
ニル)アミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸(70■
)が得られた。融点(粉末からガラス)165℃。
NMRスペクトル: (CD3SOOD3) 2.0
(m、 2 H。
(m、 2 H。
aH2)、2.35 (広、t、2Ii、C!H,、C
o2H)、2.35 (s、6n、0Hs)、3.15
(t、IHlo−mH,J −2J(z)、4.3 (
m、3 H,ymcy及び01120ミOH)、4.8
(日、2H,0H2N)、6.83 (a、2H,芳香
性、J−9I(z )、7.52(i、IH1F3−H
,J=9Hz)、7.68 (dのd、i H,7−H
,、T−2及び9H2)、7.75(d、2J芳香性、
J−9H2)、7.97(a、1H15−H,J=2H
2)、8.18 (d、i H,NH,J−F3Hz
)、12.15 (広、s、 1H,ME);質量スペ
クトル=(陽イオンFAB ) m/e 477(p+
1); 元素分析: 測定値 058.9 H5,I N 10.9C2
δH24N、O,・2H20 の計算値 058.6 N5.5 N10.9%出
発物質として使用されたキナゾリノンは次のようにして
得た: 水素化ナトリウム(1,08,9)をジメチルホルムア
ミ)’(5Q7d)中ノ3 + 4 9 ヒp o
−2,6−シメチルキナゾリンー4−オン(J、工nd
ian Ohem、 Soc、 1962.39.36
9貞; 3.OE )の猜拌懸濁液に添加し、混合物を
室温で1時間攪拌した。ジメチルホルムアミl、”(1
0Tn/)中のピバリン酸クロロメチル(3,33,9
’)の溶液を添加し、混合物を実験室温度で18時間攪
拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(203m/l
り中に注いだ。混合物をジエチルエーテル(各501r
Ll)で4回抽出し、集めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾
個させた。残分をシリカゲルカラム上のクロマトグラフ
ィで溶離剤としての塩化メチレンと酢酸エチルとの9
: 1 (v/v )混合物を用いて精製した。生成物
を石油エーテル(沸点60〜80°C)から結晶させる
と、3,4−ジヒPロー2.6−シメチルー6−ピバロ
イルオキシメチルーキナゾリノー4−オン(0,92g
)が得られた。融点98〜100℃。
o2H)、2.35 (s、6n、0Hs)、3.15
(t、IHlo−mH,J −2J(z)、4.3 (
m、3 H,ymcy及び01120ミOH)、4.8
(日、2H,0H2N)、6.83 (a、2H,芳香
性、J−9I(z )、7.52(i、IH1F3−H
,J=9Hz)、7.68 (dのd、i H,7−H
,、T−2及び9H2)、7.75(d、2J芳香性、
J−9H2)、7.97(a、1H15−H,J=2H
2)、8.18 (d、i H,NH,J−F3Hz
)、12.15 (広、s、 1H,ME);質量スペ
クトル=(陽イオンFAB ) m/e 477(p+
1); 元素分析: 測定値 058.9 H5,I N 10.9C2
δH24N、O,・2H20 の計算値 058.6 N5.5 N10.9%出
発物質として使用されたキナゾリノンは次のようにして
得た: 水素化ナトリウム(1,08,9)をジメチルホルムア
ミ)’(5Q7d)中ノ3 + 4 9 ヒp o
−2,6−シメチルキナゾリンー4−オン(J、工nd
ian Ohem、 Soc、 1962.39.36
9貞; 3.OE )の猜拌懸濁液に添加し、混合物を
室温で1時間攪拌した。ジメチルホルムアミl、”(1
0Tn/)中のピバリン酸クロロメチル(3,33,9
’)の溶液を添加し、混合物を実験室温度で18時間攪
拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(203m/l
り中に注いだ。混合物をジエチルエーテル(各501r
Ll)で4回抽出し、集めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾
個させた。残分をシリカゲルカラム上のクロマトグラフ
ィで溶離剤としての塩化メチレンと酢酸エチルとの9
: 1 (v/v )混合物を用いて精製した。生成物
を石油エーテル(沸点60〜80°C)から結晶させる
と、3,4−ジヒPロー2.6−シメチルー6−ピバロ
イルオキシメチルーキナゾリノー4−オン(0,92g
)が得られた。融点98〜100℃。
前記化合物(0,92,9)、N−ブロモスクシンイミ
ド(0,624,9) 、過酸化ベンゾイル(0,02
5g)及び四塩化炭素(507d)の混合物を還流下に
2時間加熱し、冷却し、70リジル(florisil
) (2511)のカラムに注いで通した。このカラ
ムを四塩化炭素で溶離させ、溶離液を蒸発乾個させた。
ド(0,624,9) 、過酸化ベンゾイル(0,02
5g)及び四塩化炭素(507d)の混合物を還流下に
2時間加熱し、冷却し、70リジル(florisil
) (2511)のカラムに注いで通した。このカラ
ムを四塩化炭素で溶離させ、溶離液を蒸発乾個させた。
こうして、固体残分トシて6−プロモメチルー3.4−
ジヒrロー2−メチルー3−ピバロイルオキシメチル−
キナゾリン−4−オン(1,13,9)が得られた。
ジヒrロー2−メチルー3−ピバロイルオキシメチル−
キナゾリン−4−オン(1,13,9)が得られた。
融点144〜145℃。
例 2
出発物質としてプロピ−2−イルアミノ化合物の代りに
ジエチルN−(p−エチルアミノベンゾイル)−L−グ
ルタメー) (Br1tish、yOurnal of
Cancer 、 1979.40.618)を用い
て、例1に記載の方法を繰り返した。こうして、N−p
−〔N−(3,4−ジヒげロー2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミン〕ベ
ンゾイル−L−グルタミン酸が得られた。融点221〜
225℃。
ジエチルN−(p−エチルアミノベンゾイル)−L−グ
ルタメー) (Br1tish、yOurnal of
Cancer 、 1979.40.618)を用い
て、例1に記載の方法を繰り返した。こうして、N−p
−〔N−(3,4−ジヒげロー2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミン〕ベ
ンゾイル−L−グルタミン酸が得られた。融点221〜
225℃。
出発物質として6二ブロモメチルー2−メチルキナゾリ
ン−4−オンの代りに6−プロモメチルー3,4−ジヒ
ドロ−6−ビバロイルオキシメチルー2−トリフルオロ
メチルキナゾリン−4−オンを用いて例1に記載の方法
を繰り返した。こうして、N−p−〔N−(314−ジ
ヒ「ロー4−オキソ−2−トリフルオロメチルキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−(ゾロピー2−イニル)ア
ミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸が得られた。融点
110〜115℃。
ン−4−オンの代りに6−プロモメチルー3,4−ジヒ
ドロ−6−ビバロイルオキシメチルー2−トリフルオロ
メチルキナゾリン−4−オンを用いて例1に記載の方法
を繰り返した。こうして、N−p−〔N−(314−ジ
ヒ「ロー4−オキソ−2−トリフルオロメチルキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−(ゾロピー2−イニル)ア
ミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸が得られた。融点
110〜115℃。
出発物質とj−て用いられた3、4−ジヒドロ−6−メ
チル−2−トリフルオロメチルキナゾリン−4−オンは
、ザ・ケミストリイ・オブ・へテロサイクリック・コン
パウンダ(TheChemistry of Hete
rocyc’lic Compounds’ : 24
巻、74頁)に記載の方法を用いてトリフルオロアセタ
ミド及び2−アミノ−5−メチル安息香酸の反応により
製造した。
チル−2−トリフルオロメチルキナゾリン−4−オンは
、ザ・ケミストリイ・オブ・へテロサイクリック・コン
パウンダ(TheChemistry of Hete
rocyc’lic Compounds’ : 24
巻、74頁)に記載の方法を用いてトリフルオロアセタ
ミド及び2−アミノ−5−メチル安息香酸の反応により
製造した。
例 6
ロープロモメチルー3,4−ジヒドロ−2−メチルキナ
ゾリン−4−オン(5,1g) 、ジエチルN−(p−
メチルアミノベンゾイル)−L−グルタメー) (Jo
urnal of HeterocyclicChem
lstry、1975.12.1283;6.7/!>
、2,6−ルチジン(7プ)及び無水ジメチルホルムア
ミ)’(4Qd)を80℃で、アルデン気下[18時間
攪拌した。混合物を冷却し、水(30011g)中に注
ぎ、酢酸エチル(4X150!It/)で抽出した。集
めた抽出物を水(2X20011A’)、飽和塩化ナト
リウム水溶液(2X100m)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させた。残分をシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィにより、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いて精製した。
ゾリン−4−オン(5,1g) 、ジエチルN−(p−
メチルアミノベンゾイル)−L−グルタメー) (Jo
urnal of HeterocyclicChem
lstry、1975.12.1283;6.7/!>
、2,6−ルチジン(7プ)及び無水ジメチルホルムア
ミ)’(4Qd)を80℃で、アルデン気下[18時間
攪拌した。混合物を冷却し、水(30011g)中に注
ぎ、酢酸エチル(4X150!It/)で抽出した。集
めた抽出物を水(2X20011A’)、飽和塩化ナト
リウム水溶液(2X100m)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させた。残分をシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィにより、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いて精製した。
生成?(4,1,!i/)、工fi/−ル(25mJ)
及びN−水酸化ナトリウム水溶液(24,311Lt)
を室温で、アルゴン気下に6時間攪拌した。混合物を蒸
発乾個させ、残分を脱イオン水中に溶かし、溶液を2N
−塩酸溶液によりpH2まで酸性にした。混合物を遠心
分離し、固体残分を水、ジエチルエーテル及びアセトン
(各20m)で3回洗浄し、乾燥させた。こうして、N
−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オ
キソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミン
〕ベンゾイル−L−グルタミン酸(0,75当量の水含
有:3I)が得られた。融点254〜257°C(分解
)。
及びN−水酸化ナトリウム水溶液(24,311Lt)
を室温で、アルゴン気下に6時間攪拌した。混合物を蒸
発乾個させ、残分を脱イオン水中に溶かし、溶液を2N
−塩酸溶液によりpH2まで酸性にした。混合物を遠心
分離し、固体残分を水、ジエチルエーテル及びアセトン
(各20m)で3回洗浄し、乾燥させた。こうして、N
−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オ
キソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミン
〕ベンゾイル−L−グルタミン酸(0,75当量の水含
有:3I)が得られた。融点254〜257°C(分解
)。
NMRスペクトル: (CD3SOOD3)、2.0(
m。
m。
2H,0H2)、2.35 (広、t、2a、CH2C
02H)、2.35 (s、 5 B、、 OHs )
、3−12 (a、 3 H,0H3N )、4.38
(m、1H1NHCH)、4.78 (8,2H,0
H2N)、6.77(d、2H,芳香性J −9H2)
、7.53 (d、l H,8−E、 、T−9Hz
)、7.62 (dのd。
02H)、2.35 (s、 5 B、、 OHs )
、3−12 (a、 3 H,0H3N )、4.38
(m、1H1NHCH)、4.78 (8,2H,0
H2N)、6.77(d、2H,芳香性J −9H2)
、7.53 (d、l H,8−E、 、T−9Hz
)、7.62 (dのd。
1H17−H,J−2及び9Hz)、7.73 (d、
2H1芳香性、J −9H2)、7.88 (a、 I
H15−H,J−2H2)、8.15 (d、 I H
,NH。
2H1芳香性、J −9H2)、7.88 (a、 I
H15−H,J−2H2)、8.15 (d、 I H
,NH。
J−8H2)、 12.2(S、 1H,Nl1);
質量スペクトル:(陽イオン:EFAB ) m/e4
53(p+1 ); 元素分析: 測定値 059.1 C5,2N11.9023H
24N406・0.75H20に対する計算値(!59
.3 2(5,5N12.0%出発物質として用いたキ
ナゾロンは次のよう処して得られた: 6.4−ジヒドロ−2,6−シメチルキナゾリンー4−
オン(20g)、N−ブロモスクシンイミド(21,3
,9)、過酸化ベンゾイル(1001n9)及びりC1
o * ルム(600’ ) ’)混合物を50℃で6
時間加熱し、その間、混合物に250W白熱灯からの光
を照射した。混合物を冷却した。沈殿した生成物を混合
物の濾過により分離し、り四ロホルム(2X5011u
)で洗浄し、乾燥させた。こうして、6−プロモメチル
ー3,4−ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン
が得られた。融点〉660℃。
質量スペクトル:(陽イオン:EFAB ) m/e4
53(p+1 ); 元素分析: 測定値 059.1 C5,2N11.9023H
24N406・0.75H20に対する計算値(!59
.3 2(5,5N12.0%出発物質として用いたキ
ナゾロンは次のよう処して得られた: 6.4−ジヒドロ−2,6−シメチルキナゾリンー4−
オン(20g)、N−ブロモスクシンイミド(21,3
,9)、過酸化ベンゾイル(1001n9)及びりC1
o * ルム(600’ ) ’)混合物を50℃で6
時間加熱し、その間、混合物に250W白熱灯からの光
を照射した。混合物を冷却した。沈殿した生成物を混合
物の濾過により分離し、り四ロホルム(2X5011u
)で洗浄し、乾燥させた。こうして、6−プロモメチル
ー3,4−ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン
が得られた。融点〉660℃。
例 4
出発物質として適当な6−ブロモメチル−6゜4−ジヒ
ドロキナゾリン−4−オン及び適当なジエチルp−アミ
ノベンゾイル−L−グルタメートを用いて例6に記載の
方法を繰り返した。
ドロキナゾリン−4−オン及び適当なジエチルp−アミ
ノベンゾイル−L−グルタメートを用いて例6に記載の
方法を繰り返した。
こうして、次表に記載の化合物が得られ、その構造は、
核磁気共鳴及び質量スペクトル及び元素分析で確認した
。
核磁気共鳴及び質量スペクトル及び元素分析で確認した
。
(注1) 過当なジエテA/p−アミノベンシイ、Q/
−’L+−グルタメートは、文献(Journalo
f Medicinal Chemietry
19135、28.1468又はEuropean
Journal ofCancer 1981.17
.11)に記載のようにして得た。
−’L+−グルタメートは、文献(Journalo
f Medicinal Chemietry
19135、28.1468又はEuropean
Journal ofCancer 1981.17
.11)に記載のようにして得た。
(注2) 必要なジエナルグルタメートは、ジエチルp
−アミノベンゾイル−し−グルタメートとアシル化剤2
−アセトキシエテルプロミド、2−メトキシエナルブロ
ミド、6−メドキシプロビルブロミド及び1−ブロムア
セトンとの反応により、文献 (Journal of Meaicinal Che
mistry 1985.28.1468)の記載と類
似方法で製造した。
−アミノベンゾイル−し−グルタメートとアシル化剤2
−アセトキシエテルプロミド、2−メトキシエナルブロ
ミド、6−メドキシプロビルブロミド及び1−ブロムア
セトンとの反応により、文献 (Journal of Meaicinal Che
mistry 1985.28.1468)の記載と類
似方法で製造した。
(注6) 必要なキナゾロンは、ザ・ケミストリイ・オ
ブ・ヘテロサイクリック・コンパウンダ24巻74負に
記載の方法で、出発物質としてアセタミドの代りにそれ
ぞれプロピオンアミド及びインブチラミド2用いて得た
、 (注4) 必要なキナゾリノンは、文献(J。
ブ・ヘテロサイクリック・コンパウンダ24巻74負に
記載の方法で、出発物質としてアセタミドの代りにそれ
ぞれプロピオンアミド及びインブチラミド2用いて得た
、 (注4) 必要なキナゾリノンは、文献(J。
Amer、 chem、 Soc、 1946.68
.1299及び英国特許第1410178号明細書)に
記載の方法で製造した。
.1299及び英国特許第1410178号明細書)に
記載の方法で製造した。
(注5) 2−アセトキシメチル−3,4−ジヒドロ−
6−メテルキナゾリンー4−オン(Dissertat
ion Pharmaceuticae atP
harmaco161ca i 986.2[J、2
9)及び適当なジエチルp−アミノベンゾイル−L−グ
ルタメートを例6にB己戦の方法で処理した。塩基性加
水分解は、グルタメートエステル及びアセトキシ基を分
解した。
6−メテルキナゾリンー4−オン(Dissertat
ion Pharmaceuticae atP
harmaco161ca i 986.2[J、2
9)及び適当なジエチルp−アミノベンゾイル−L−グ
ルタメートを例6にB己戦の方法で処理した。塩基性加
水分解は、グルタメートエステル及びアセトキシ基を分
解した。
(注6) 2−クロロメチル−3,4−ジヒドロ−6−
メテルキナゾリン−4−オン (DiBsertatiOne8 Pharmace
uticae etPharmaOO’10g1Qal
ll 1963.20.29)乞笑験室温度で飽和ア
ンモニア水で20時間処理した。浴剤ン除去し、生成物
ンアシル化すると、2−アセタミドメチル−6゜4−ジ
ヒドロ−6−メチルキナゾリン−4−オンが生じ、これ
は、例6に記載の順序で出発物質として用いられた。
メテルキナゾリン−4−オン (DiBsertatiOne8 Pharmace
uticae etPharmaOO’10g1Qal
ll 1963.20.29)乞笑験室温度で飽和ア
ンモニア水で20時間処理した。浴剤ン除去し、生成物
ンアシル化すると、2−アセタミドメチル−6゜4−ジ
ヒドロ−6−メチルキナゾリン−4−オンが生じ、これ
は、例6に記載の順序で出発物質として用いられた。
(注7) 2−クロロ−3,4−ジヒドロ−6−メテル
キナゾリンー4−オンは、米国特許第4085213号
明細沓に記載のようにして得た。
キナゾリンー4−オンは、米国特許第4085213号
明細沓に記載のようにして得た。
例 5
6−プロセメナル−2−フルオロメチル−6゜4−ジヒ
ドロキナゾリン−4−オン(0,62i、ジーt、−プ
ナルN−(1)−プロピ−2−イニルアミノベンゾイル
)−L−グルタメート(1,2jj、Kuropean
Journal of (:ancer198
1.17.11に記載嘔れた方広乞用いて、Journ
al of Meaicinal Chemis
try1985.28.1468から公知のジー1.−
ブチルN−p−アミノベンゾイル−L−グルタメートと
プロピ−2−イニルプロミドとの反応によV製造)、2
,6−ルナジン(1,5,!i+)および無水ジメチル
ホルムアミド(20祷)の混合物ン60°Cでアルゴン
雰囲気斗に18時間撹拌した。混合物を冷却し、浴剤ン
蒸発し、残留油状物乞フロリジルカラム上で、浴離剤と
して塩化メチレンと酢酸エテルとの2 : 1 v/v
混合物ン用いるクロマトグラフィーにより梢襞した。
ドロキナゾリン−4−オン(0,62i、ジーt、−プ
ナルN−(1)−プロピ−2−イニルアミノベンゾイル
)−L−グルタメート(1,2jj、Kuropean
Journal of (:ancer198
1.17.11に記載嘔れた方広乞用いて、Journ
al of Meaicinal Chemis
try1985.28.1468から公知のジー1.−
ブチルN−p−アミノベンゾイル−L−グルタメートと
プロピ−2−イニルプロミドとの反応によV製造)、2
,6−ルナジン(1,5,!i+)および無水ジメチル
ホルムアミド(20祷)の混合物ン60°Cでアルゴン
雰囲気斗に18時間撹拌した。混合物を冷却し、浴剤ン
蒸発し、残留油状物乞フロリジルカラム上で、浴離剤と
して塩化メチレンと酢酸エテルとの2 : 1 v/v
混合物ン用いるクロマトグラフィーにより梢襞した。
生成物(0,6g)、トリフルオロ酢酸(2祷)および
クロロホルム(6祷)の促合物乞箆温で4H間4jt?
l−した。混合wJ乞ジエナルエーテル(40祷)中に
注ぎ、10分間撹拌した。沈殿した固形物乞混合物のし
過により分離し、固形物をエーテル(3X1[1d)で
洗浄し、乾燥した。0のようにして、二水和吻、トリフ
ルオロ酢酸塩としてのN−I)−〔N12−フルオロメ
チル−3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−
イルメチル)−N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベ
ンゾイル−L−グルタミン酸か得られた( 0.3.9
)、崗点126〜161°CONMRスヘl ) ル
:(CD3SOCD3) 2−Ll (m、2 H+C
H2)+ 2−3 (t、2 H,CH2C02H,
J −3,5Hz )+ 3.18 (t、 1
H,c==ca、 、T−2Hz )+ 4.15 (
m、 3 H,NHCHオよび胆2C目CH)、 4
.8 (8,2H,CH2N )、 5.27(a、
21−1. FCH,、J−47Hz)l 6
.84(’L2[+ 芳香族+ J−9Hz ) 、
7.66 (a。
クロロホルム(6祷)の促合物乞箆温で4H間4jt?
l−した。混合wJ乞ジエナルエーテル(40祷)中に
注ぎ、10分間撹拌した。沈殿した固形物乞混合物のし
過により分離し、固形物をエーテル(3X1[1d)で
洗浄し、乾燥した。0のようにして、二水和吻、トリフ
ルオロ酢酸塩としてのN−I)−〔N12−フルオロメ
チル−3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−
イルメチル)−N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベ
ンゾイル−L−グルタミン酸か得られた( 0.3.9
)、崗点126〜161°CONMRスヘl ) ル
:(CD3SOCD3) 2−Ll (m、2 H+C
H2)+ 2−3 (t、2 H,CH2C02H,
J −3,5Hz )+ 3.18 (t、 1
H,c==ca、 、T−2Hz )+ 4.15 (
m、 3 H,NHCHオよび胆2C目CH)、 4
.8 (8,2H,CH2N )、 5.27(a、
21−1. FCH,、J−47Hz)l 6
.84(’L2[+ 芳香族+ J−9Hz ) 、
7.66 (a。
IH,8−H,J−9az)、 7.75(III、
5H。
5H。
芳香族および7−H)、 s、u4(d、 I E
(、5−H,J−2H2)、 8.21 (a、
I H,NH。
(、5−H,J−2H2)、 8.21 (a、
I H,NH。
J冨8Hl。
質量スペクトル(陰イオyFAB ) rn/1493
c、 p −1) 元素分析(C25H23FN40e・(::F’3CO
2H・2H20)測定値 c 50.5 ; H4,1
; N 9.2計算値 c 5 Ll、3 ; H4,
3; N 8.7%。
c、 p −1) 元素分析(C25H23FN40e・(::F’3CO
2H・2H20)測定値 c 50.5 ; H4,1
; N 9.2計算値 c 5 Ll、3 ; H4,
3; N 8.7%。
出発物質として使用されるキナゾリノンは次のようにし
て得られfc= 2−アミノ−5−メチル安息香酸(20g)およびフル
オロアセトアミド(40,9)の混合物乞1時間120
℃に、90分間140℃におよび90分間180°Cに
加熱した。混合物ン室温に冷却し、残分乞浴離剤として
塩化メチレン(7D) と酢酸エチルとのi : i v/v混合物ン用いてシ
リカゾルカラム上のクロマトグラフィーによpftil
製した。
て得られfc= 2−アミノ−5−メチル安息香酸(20g)およびフル
オロアセトアミド(40,9)の混合物乞1時間120
℃に、90分間140℃におよび90分間180°Cに
加熱した。混合物ン室温に冷却し、残分乞浴離剤として
塩化メチレン(7D) と酢酸エチルとのi : i v/v混合物ン用いてシ
リカゾルカラム上のクロマトグラフィーによpftil
製した。
このようにして得られた2−フルオロメチル−3,4−
ジヒドロ−6−メテルキナゾリンー4−オン(2g)、
N−ブロモスクシンイミド(1,8g)、過酸化ベンゾ
イル(1(J〜)およヒクロロホルム(50祷)の混合
物ン4時間遠流加熱し、冷却し、蒸発させた。生成物、
6−プロモメチルー2−フルオロノナルー3.4−ジヒ
ドロキナゾリン−4−オンは嘔らに梢裂するごとなしに
使用された。
ジヒドロ−6−メテルキナゾリンー4−オン(2g)、
N−ブロモスクシンイミド(1,8g)、過酸化ベンゾ
イル(1(J〜)およヒクロロホルム(50祷)の混合
物ン4時間遠流加熱し、冷却し、蒸発させた。生成物、
6−プロモメチルー2−フルオロノナルー3.4−ジヒ
ドロキナゾリン−4−オンは嘔らに梢裂するごとなしに
使用された。
上記方法ン、ゾロビー2−イニルアミノ化合物の代わり
に、ジーむ、−ブチ/l/N−(p−エチルアミノベン
ゾイル)−L−グルタメート(この例の第1段洛に記載
された方法ン用い、ジーt、−ブチルN−p−アミノベ
ンゾイル−L−グルタメートと沃化エチルとの反応によ
り製造)ン用いて繰り返した。このようにして、N−1
;1−〔N−(2−フルオロメチ/I/−314−ジヒ
ドロー4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
エチルアミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸が、半一
トリフルオロ酢酸塩として得られた、融点162〜16
7°C0例 6 ロープロモメテルー3,4−ジヒドロ−2−メチルキナ
ゾリン−4−オン(上記例6に記載されたように製造、
0.3El)、ジエチルN−(2−フルオロ−4−メチ
ルアミノベンゾイル)−L−グルクメー) L Kur
opian 、rournal Of’cancer
1981.17.11にt己載妊れた方法ン用いて、
英国特許第2175903号明細曹から公知のジエチル
N−(4−アミノ−2−フルオロベンゾイル)−L−グ
ルタメートト沃化メチルとの反応によV製造; D−7
g) 、粉末炭酸カルシウム(0,39)および無水ジ
メチルホルムアミド(2,7N)の混合物を100℃で
7時間撹拌した。混合物Z蒸発し、残分をシリカゲル上
、浩離剤として塩化メチレンおよびエタノールの20
: 1 v/v混合物乞用いるクロマトグラフィーによ
り精製した。
に、ジーむ、−ブチ/l/N−(p−エチルアミノベン
ゾイル)−L−グルタメート(この例の第1段洛に記載
された方法ン用い、ジーt、−ブチルN−p−アミノベ
ンゾイル−L−グルタメートと沃化エチルとの反応によ
り製造)ン用いて繰り返した。このようにして、N−1
;1−〔N−(2−フルオロメチ/I/−314−ジヒ
ドロー4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
エチルアミン〕ベンゾイル−L−グルタミン酸が、半一
トリフルオロ酢酸塩として得られた、融点162〜16
7°C0例 6 ロープロモメテルー3,4−ジヒドロ−2−メチルキナ
ゾリン−4−オン(上記例6に記載されたように製造、
0.3El)、ジエチルN−(2−フルオロ−4−メチ
ルアミノベンゾイル)−L−グルクメー) L Kur
opian 、rournal Of’cancer
1981.17.11にt己載妊れた方法ン用いて、
英国特許第2175903号明細曹から公知のジエチル
N−(4−アミノ−2−フルオロベンゾイル)−L−グ
ルタメートト沃化メチルとの反応によV製造; D−7
g) 、粉末炭酸カルシウム(0,39)および無水ジ
メチルホルムアミド(2,7N)の混合物を100℃で
7時間撹拌した。混合物Z蒸発し、残分をシリカゲル上
、浩離剤として塩化メチレンおよびエタノールの20
: 1 v/v混合物乞用いるクロマトグラフィーによ
り精製した。
生成物(0,54g )、エタノ−/’(10vLe)
、水(IOU)およびN−水酸化す) IJウム水浴液
(3,21M )の混合物ン室温で7時間撹拌した。
、水(IOU)およびN−水酸化す) IJウム水浴液
(3,21M )の混合物ン室温で7時間撹拌した。
混合物を約51の負まで濃縮し、蓚過し、かつ2N=塩
化水累酸清液の重加によりpH3まで酸性化した。沈殿
した固形物乞遠心分離によV単離し、水(4X30rL
t)で洗浄し、乾燥した。
化水累酸清液の重加によりpH3まで酸性化した。沈殿
した固形物乞遠心分離によV単離し、水(4X30rL
t)で洗浄し、乾燥した。
このようにして、N−1)−〔N−(3,4−ジヒドロ
−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−メチルアミノ)−0−フルオロベンゾイル−L
−グルタミン酸−水和物(0,419)、融点224〜
226℃が得られた。
−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−メチルアミノ)−0−フルオロベンゾイル−L
−グルタミン酸−水和物(0,419)、融点224〜
226℃が得られた。
例 7
例6に記載された方法ン出発物責として好適なジエチル
シーグルタメートを用いて繰り返した。このようにして
得られた化合物な法衣に記載し、七の構造乞陽子磁気共
鳴、賀量分元分析および元素分析により確認し九〇 注(1)ニジエテルN−(4−アミノ−2−フルオロベ
ンゾイル)−L−グルタメートの製造は、英国特許第2
175903号明細省に記載されている。
シーグルタメートを用いて繰り返した。このようにして
得られた化合物な法衣に記載し、七の構造乞陽子磁気共
鳴、賀量分元分析および元素分析により確認し九〇 注(1)ニジエテルN−(4−アミノ−2−フルオロベ
ンゾイル)−L−グルタメートの製造は、英国特許第2
175903号明細省に記載されている。
注(21: u+適なジエチルグルタメートは、ジャー
ナル オブ メデイシナル ケミストリー(Journ
al of Medicinal Chemietry
) 1985.28.14.68に記載てれた方法ン
用いて、ジエチルN−(4−アミノ−2−フルオロベン
ゾイル)−L−グルタメート(英国特許第217590
5号明細曹)と各々沃化エチル、プロパルギルプロミド
、2−アセトキシエテルプロミド又は2−フルオロエチ
ルプロミドとの反応により製造した。
ナル オブ メデイシナル ケミストリー(Journ
al of Medicinal Chemietry
) 1985.28.14.68に記載てれた方法ン
用いて、ジエチルN−(4−アミノ−2−フルオロベン
ゾイル)−L−グルタメート(英国特許第217590
5号明細曹)と各々沃化エチル、プロパルギルプロミド
、2−アセトキシエテルプロミド又は2−フルオロエチ
ルプロミドとの反応により製造した。
注(3iニジエテルN−p−〔N−シアノメチルアミン
)−〇−フルオロベンゾイル−し一グルクメートはアル
キル化剤としてクロロアセトニトリルヶ用いて、上記性
(2)の方法により製造した。
)−〇−フルオロベンゾイル−し一グルクメートはアル
キル化剤としてクロロアセトニトリルヶ用いて、上記性
(2)の方法により製造した。
例6に記載の方法の最終工程の間にN−シアツメナルア
ミノ基ン加水分解してN−カルバモイルメテルアミノ基
にした。
ミノ基ン加水分解してN−カルバモイルメテルアミノ基
にした。
注(41: 2 、6−ルチジンを炭酸カルシウムの代
わりに使用した。出発物質として使用されるジエチルN
−(5−(プロピ−2−イニルアミノ)−2−テノイル
]−L−グルクメートは次のようにして得られた; ピリジン(1,5g)ントルエン(50祷)中の5−ニ
トロ−2−テノイルクロリド(5!りおよびジエナルL
−グルタメート塩酸塩(4,2g)の混合物に冷加した
。混合物乞芙馳室温で72時間撹拌し、水(200mA
)中に注ぎ、酢酸エチル(5X100成)で抽出した
。集めた抽出物ン水(2XbO[JmA)および飽和塩
化ナトリウム水浴性(IX5[]mA)で洗浄し、(i
7ii酸マグネシウム上で乾燥し、弛過し、蒸発乾個さ
セた。残分ンシリカケゞル上、浴離剤として塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの9 : 1 v/v混合物ン用いる
クロマトグラフィーにより梢襞した。
わりに使用した。出発物質として使用されるジエチルN
−(5−(プロピ−2−イニルアミノ)−2−テノイル
]−L−グルクメートは次のようにして得られた; ピリジン(1,5g)ントルエン(50祷)中の5−ニ
トロ−2−テノイルクロリド(5!りおよびジエナルL
−グルタメート塩酸塩(4,2g)の混合物に冷加した
。混合物乞芙馳室温で72時間撹拌し、水(200mA
)中に注ぎ、酢酸エチル(5X100成)で抽出した
。集めた抽出物ン水(2XbO[JmA)および飽和塩
化ナトリウム水浴性(IX5[]mA)で洗浄し、(i
7ii酸マグネシウム上で乾燥し、弛過し、蒸発乾個さ
セた。残分ンシリカケゞル上、浴離剤として塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの9 : 1 v/v混合物ン用いる
クロマトグラフィーにより梢襞した。
生成物(5,4g)、エタノール(15祷)およびナト
リウムジチ万ネートの水浴液(水601中の二水和物塩
6.2g)の混合物ン50°Cで1時間撹拌し、水(I
CII]yu)K注ぎ、酢酸エテル(5X501d)で
抽出した。果めた抽出物を飽和塩化す) IJウム水溶
液(IX50mA)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、蒸発乾個さセた。残分ンシリカケ9ルカ
ラム上、mb剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの
7 : 5 v/v rk合?!Iv用いるクロマトグ
ラフィーにより精製した。ごのようにして、ジエチル5
−アミノ−2−テノイル−L−グルタメート(1g)が
得られた。
リウムジチ万ネートの水浴液(水601中の二水和物塩
6.2g)の混合物ン50°Cで1時間撹拌し、水(I
CII]yu)K注ぎ、酢酸エテル(5X501d)で
抽出した。果めた抽出物を飽和塩化す) IJウム水溶
液(IX50mA)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、蒸発乾個さセた。残分ンシリカケ9ルカ
ラム上、mb剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの
7 : 5 v/v rk合?!Iv用いるクロマトグ
ラフィーにより精製した。ごのようにして、ジエチル5
−アミノ−2−テノイル−L−グルタメート(1g)が
得られた。
生成物(1g)、プロパルギルプロミド(トルエン中の
80%浴液0.66 g)、2,6−ルナジン([1,
5,9)およびジメチルホルムアミド(25rrLt、
)の混合物乞50°Cで24時間撹拌し、冷却し、水(
25M)に注ぎ、酢酸エチル(6X501M)で抽出し
た。集めた抽出物乞水(2X251M)および飽和塩化
す) IJウム水IQ(25祷)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、諮過し、蒸発乾個芒せた。残分ン#
i献剤としての塩化メチレンと酢酸エチルとの7:6V
/V混合物ン用いるシリカケ9ル上のクロマトグラフィ
ーによ!ll精製した。このようにしてジエチルN−C
3−(プロピ−2−イニルアミノ)−2−テノイル〕−
も一グルタメート(0,6g)か得られた。
80%浴液0.66 g)、2,6−ルナジン([1,
5,9)およびジメチルホルムアミド(25rrLt、
)の混合物乞50°Cで24時間撹拌し、冷却し、水(
25M)に注ぎ、酢酸エチル(6X501M)で抽出し
た。集めた抽出物乞水(2X251M)および飽和塩化
す) IJウム水IQ(25祷)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、諮過し、蒸発乾個芒せた。残分ン#
i献剤としての塩化メチレンと酢酸エチルとの7:6V
/V混合物ン用いるシリカケ9ル上のクロマトグラフィ
ーによ!ll精製した。このようにしてジエチルN−C
3−(プロピ−2−イニルアミノ)−2−テノイル〕−
も一グルタメート(0,6g)か得られた。
注(5):炭酸カルシウムの代わりに2.6−ルチジン
7使用した。好適なジエナルL−ダルタメートは、プロ
パルギルプロミドの代わりに各々ヨウ化メチル、ヨウ化
工ナルおよびn−プロピルヨーシト乞使用する点ン除き
、上記性(4)の最終段落に記載芒れた方法で、出発物
質としてジエチル5−アミノ−2−テノイル−L−グル
タメートヶ用いて得られた。
7使用した。好適なジエナルL−ダルタメートは、プロ
パルギルプロミドの代わりに各々ヨウ化メチル、ヨウ化
工ナルおよびn−プロピルヨーシト乞使用する点ン除き
、上記性(4)の最終段落に記載芒れた方法で、出発物
質としてジエチル5−アミノ−2−テノイル−L−グル
タメートヶ用いて得られた。
注(6):出発物質とじて使用埒れるジエチルN−〔5
−(メチルアミン)ビコリノイル]L−グルタメートは
次のようにして製造した:メチル5− 〔N −t、−
ブトキシカルボニル−N−メチルアミン)ビコリネート
(6−ドリフルオロメテルベンジルクロリドの代わりに
ヨウ化メチルを使用する点ン除ぎ、Journal
ofMeaicinal (:hemietry
198Q、2ろ、1405)に記V、嘔れた方法2用い
て製造;1.15.9”)、N−水酸化す) IJJウ
ム溶液(8,5成)、水(21M)およびエタノール(
’15m/;)の混合物乞実験室温で16時間撹拌した
。混合物2約5aの量まで濃縮し、2 N −塩酸溶液
でpH4に酸性にし、酢酸エチル(2×40μ)で抽出
した。集めた抽出物乞硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発ケせると、5− 〔N −t、−ブトキシカ
ルボニル−N−メチルアミン)ぎコリン酸(o、s y
>ン生じた。
−(メチルアミン)ビコリノイル]L−グルタメートは
次のようにして製造した:メチル5− 〔N −t、−
ブトキシカルボニル−N−メチルアミン)ビコリネート
(6−ドリフルオロメテルベンジルクロリドの代わりに
ヨウ化メチルを使用する点ン除ぎ、Journal
ofMeaicinal (:hemietry
198Q、2ろ、1405)に記V、嘔れた方法2用い
て製造;1.15.9”)、N−水酸化す) IJJウ
ム溶液(8,5成)、水(21M)およびエタノール(
’15m/;)の混合物乞実験室温で16時間撹拌した
。混合物2約5aの量まで濃縮し、2 N −塩酸溶液
でpH4に酸性にし、酢酸エチル(2×40μ)で抽出
した。集めた抽出物乞硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発ケせると、5− 〔N −t、−ブトキシカ
ルボニル−N−メチルアミン)ぎコリン酸(o、s y
>ン生じた。
戯(0,74& )、塩化オキサリル(0,38d)、
塩化メチレン(8U)およびジメチルホルムアミドの混
合物ン実験室温で45分間撹拌し、蒸発乾個させた。塩
化メチレン中の残分の浴液(10mA)ンジエテルL−
グルタメートヒドロクロリド(0,77g)、2 *
6−/’テジン(0,65酎)および塩化メチレン(1
0+u)の混合物に冷加した。混合物を実験室温で16
時間撹拌し、N−塩酸溶液飽和軍炭眩す) IJJウム
浴液および飽和塩化す) IJウム水沼液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、硫過し、蒸発乾個させたe
残分ンシリカゲルカラム上、溶離剤として塩化メチレン
および酢酸エチルのi o : i v、’v混混合物
出用るクロマトグラフィーによりn製した。このように
して、ジエチルN−[51N−t、−ブトキシカルボニ
ル−N−メチルアミノ)ビコリノイル]−11−グルタ
メー) (0,48,9)が倚られた。
塩化メチレン(8U)およびジメチルホルムアミドの混
合物ン実験室温で45分間撹拌し、蒸発乾個させた。塩
化メチレン中の残分の浴液(10mA)ンジエテルL−
グルタメートヒドロクロリド(0,77g)、2 *
6−/’テジン(0,65酎)および塩化メチレン(1
0+u)の混合物に冷加した。混合物を実験室温で16
時間撹拌し、N−塩酸溶液飽和軍炭眩す) IJJウム
浴液および飽和塩化す) IJウム水沼液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、硫過し、蒸発乾個させたe
残分ンシリカゲルカラム上、溶離剤として塩化メチレン
および酢酸エチルのi o : i v、’v混混合物
出用るクロマトグラフィーによりn製した。このように
して、ジエチルN−[51N−t、−ブトキシカルボニ
ル−N−メチルアミノ)ビコリノイル]−11−グルタ
メー) (0,48,9)が倚られた。
0のエステルおよびトリフルオロ酢酸(10喘)の混合
物20℃で1時間撹拌し、蒸発乾個した。残分欠ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして、ゴム
状物とじてジエチルN−[:5−(メチルアミノ)ビコ
リノイル]〜L−グルタメート(0,4g)が得られ、
これはちらに精製する0となしに使用された。
物20℃で1時間撹拌し、蒸発乾個した。残分欠ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして、ゴム
状物とじてジエチルN−[:5−(メチルアミノ)ビコ
リノイル]〜L−グルタメート(0,4g)が得られ、
これはちらに精製する0となしに使用された。
注(7):注(6)に記載6れた方法を、相当するメチ
ルアミノビコリネートの代わりにメチル5−〔N −t
、−ブトキシカルボニル−N−(プロピ−2−イニル)
アミノ]ビコリネート(5−トリフルオロメチルベンジ
ルクロリドの代わりにプロパルキ゛ルブロミドを便用す
る点ン除き、ジャーナル オブ メデイシナル ケミス
トリー 1980年、26.1405にWe載嘔れた
方法ン用いて製造)2使用する点乞除ぎ、繰り返した。
ルアミノビコリネートの代わりにメチル5−〔N −t
、−ブトキシカルボニル−N−(プロピ−2−イニル)
アミノ]ビコリネート(5−トリフルオロメチルベンジ
ルクロリドの代わりにプロパルキ゛ルブロミドを便用す
る点ン除き、ジャーナル オブ メデイシナル ケミス
トリー 1980年、26.1405にWe載嘔れた
方法ン用いて製造)2使用する点乞除ぎ、繰り返した。
このようにして、ゴム状物としてジエチルN−(5−〔
N−(プロピ−2−イニル)アミン]ビコリノイル)−
L−グルタメートが得られた。
N−(プロピ−2−イニル)アミン]ビコリノイル)−
L−グルタメートが得られた。
注(8):グルタミン酸の〆す) IJウム塩乞得た。
出発物質として使用芒れるジエチルN−C6−(メチル
アミン)ニコチノイル]〜L−ダルタメートは次のよう
にして製造した: 6−クロロニコテン酸(8,27g)、ti化オキサリ
ル(5,65m1、塩化メチレン(79N)およびジメ
チルホルムアミド(0,25日)の混合物ン室温で16
時間撹拌し、蒸発乾個させた。
アミン)ニコチノイル]〜L−ダルタメートは次のよう
にして製造した: 6−クロロニコテン酸(8,27g)、ti化オキサリ
ル(5,65m1、塩化メチレン(79N)およびジメ
チルホルムアミド(0,25日)の混合物ン室温で16
時間撹拌し、蒸発乾個させた。
m化メ5−vン中の残分の浴液(100祷)’Y、ジエ
チルL−グルタメートヒドロクロリド(15,6g)、
トリエチルアミン(221111A)および塩化メチレ
ン(100d)の混合物に添加した。混合物乞室温で1
6時間撹拌し、水(100m)で洗浄し、値[ソマグネ
シウム上で乾燥し、命過し、蒸発嘔セた。残分乞シリカ
ケゞルカラム上、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸
エチルの4 : 1v/v混合?!l乞用いるクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして、油状物と
しテシエテルN−(6−クロロニコチノイル)−L−グ
ルタメート(17g)が得られた。
チルL−グルタメートヒドロクロリド(15,6g)、
トリエチルアミン(221111A)および塩化メチレ
ン(100d)の混合物に添加した。混合物乞室温で1
6時間撹拌し、水(100m)で洗浄し、値[ソマグネ
シウム上で乾燥し、命過し、蒸発嘔セた。残分乞シリカ
ケゞルカラム上、溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸
エチルの4 : 1v/v混合?!l乞用いるクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして、油状物と
しテシエテルN−(6−クロロニコチノイル)−L−グ
ルタメート(17g)が得られた。
この生成物([J、55 、? )、N−ベンジル−N
−メチルアミン(L]、49d)およびN−メチルピロ
リジン−2−オン(2a)の混合vIJ乞撹拌し、ア/
l/イン雰囲気下に16時間10Ll”Oに加熱した。
−メチルアミン(L]、49d)およびN−メチルピロ
リジン−2−オン(2a)の混合vIJ乞撹拌し、ア/
l/イン雰囲気下に16時間10Ll”Oに加熱した。
混合物乞#発さセ、残分乞酢的エナルおよび飽和重炭酸
す) IJウム水水液液間分配した。有機層娑硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分乞シリ
カケ9ルカラム上、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エ
チルとの4: 1v/v fj6合物乞用いるクロマト
グラフィーによジ精製した。このようにして、油状物と
してジエチルN−[6−LN−ベンジル−N−メチルア
ミン)ニコチノイル]−L−グルタメート(0,571
)が得られた。
す) IJウム水水液液間分配した。有機層娑硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分乞シリ
カケ9ルカラム上、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エ
チルとの4: 1v/v fj6合物乞用いるクロマト
グラフィーによジ精製した。このようにして、油状物と
してジエチルN−[6−LN−ベンジル−N−メチルア
ミン)ニコチノイル]−L−グルタメート(0,571
)が得られた。
この生成物(0,5g)、) IJフルオロ酢酸(1a
j)、パラジウム−活性炭り媒(10%、0.05 &
)およびエタノール(2酎)の混合物’jk60℃で
2時間撹拌した。混合物を蓼過し、濾液を蒸発し几。残
分l酢酸エテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水陪液間に
分配した。有機層乞硫酸す) IJウム上で乾燥し、濾
過し、乾燥した。このようにしてジエチルN−(6−(
メチルアミノ)ニコチノイル〕′−L−グルタメート(
0,22,9)が得られ、ごれは嘔らに精製することな
しに使用された。
j)、パラジウム−活性炭り媒(10%、0.05 &
)およびエタノール(2酎)の混合物’jk60℃で
2時間撹拌した。混合物を蓼過し、濾液を蒸発し几。残
分l酢酸エテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水陪液間に
分配した。有機層乞硫酸す) IJウム上で乾燥し、濾
過し、乾燥した。このようにしてジエチルN−(6−(
メチルアミノ)ニコチノイル〕′−L−グルタメート(
0,22,9)が得られ、ごれは嘔らに精製することな
しに使用された。
例 8
例6の第1段落に記載された方法ン、6−プロモメナル
ー6.4−ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン
の代わりに6−ブロモメナ” −2+ 4−ジメトキシ
キナゾリンを使用するA’!’除き、繰り返L/た〇 生成物(1,8,9)、エタノール(20酎)、N−水
酸化ナトリウム水浴W (26−9ru/、)および水
L2ON)の混合物を60℃で16時…」撹拌した。混
合物ン約1Q+++Jの童まで、回転#発器上で蒸発さ
せ、諸過し、2N−塩化水素醒浴液のふ加によりPH5
に敵性にした。混合物乞遠心分離し、固形残分を水(4
X501N)で洗浄し、乾燥した。ごのようにして、N
−p−〔N−(3,4−ジヒドO〜2−メトキシー4−
オキンキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミ
ノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸(水の2.5当隻乞
含有; L]、5 b g’)、融盾240〜245℃
が得られた。
ー6.4−ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン
の代わりに6−ブロモメナ” −2+ 4−ジメトキシ
キナゾリンを使用するA’!’除き、繰り返L/た〇 生成物(1,8,9)、エタノール(20酎)、N−水
酸化ナトリウム水浴W (26−9ru/、)および水
L2ON)の混合物を60℃で16時…」撹拌した。混
合物ン約1Q+++Jの童まで、回転#発器上で蒸発さ
せ、諸過し、2N−塩化水素醒浴液のふ加によりPH5
に敵性にした。混合物乞遠心分離し、固形残分を水(4
X501N)で洗浄し、乾燥した。ごのようにして、N
−p−〔N−(3,4−ジヒドO〜2−メトキシー4−
オキンキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミ
ノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸(水の2.5当隻乞
含有; L]、5 b g’)、融盾240〜245℃
が得られた。
NMRスペクトル: (CDr5SOCD3) 2.0
(、m、 2 H。
(、m、 2 H。
CH2) + 2.52 C℃、2 H+ CH2
C02H) + 6−09CB+ 5 He C
H3N L 5−95 (”t 5 H*CH30
) 、4.45 (m、I H+ NHCH) 、4
−75(8,2B1 CH2N)16.77((1,2
H,芳香族+ 1−9Hz )、 7.44 ((
1,I H,8−H。
C02H) + 6−09CB+ 5 He C
H3N L 5−95 (”t 5 H*CH30
) 、4.45 (m、I H+ NHCH) 、4
−75(8,2B1 CH2N)16.77((1,2
H,芳香族+ 1−9Hz )、 7.44 ((
1,I H,8−H。
J”=9H2)l 7.55 (dofa’e、
I F(、7−H。
I F(、7−H。
、y−2および91(Z)、7.74(d、2H,芳香
族+ J−9Hz)、7.84(d、IH,5−H。
族+ J−9Hz)、7.84(d、IH,5−H。
王−2az )、 8.1 7(a、 I H,N
H,、T−8H2) 。
H,、T−8H2) 。
質量スペクトル(陰イオンFAB ) m/ L 4
67(p−1) 元素分@ L C23H24N40フ):測定値C55
,8; H4,8; N 10.7!t*ffr
C53−8; H5−65; N
1 0.9% 0当発物質として使用烙れる
ブロモメチルキナゾリンは次のようにして得られた: 2.4−ジメトキシ−6−メチルキナゾリン(8,2g
)、N−ブロモスクシンイミド(7,99)、退職化ベ
ンゾイル(0,19& )および四塩化炭素(200M
)の混合?+を2時間還流加熱した。温かい酸液ヶS過
し、濾液ン蒸発すると6−プロモメチルー2,4−ジメ
トキシキナゾリン(11,7,!i’)、―点168〜
146℃を住じた。
67(p−1) 元素分@ L C23H24N40フ):測定値C55
,8; H4,8; N 10.7!t*ffr
C53−8; H5−65; N
1 0.9% 0当発物質として使用烙れる
ブロモメチルキナゾリンは次のようにして得られた: 2.4−ジメトキシ−6−メチルキナゾリン(8,2g
)、N−ブロモスクシンイミド(7,99)、退職化ベ
ンゾイル(0,19& )および四塩化炭素(200M
)の混合?+を2時間還流加熱した。温かい酸液ヶS過
し、濾液ン蒸発すると6−プロモメチルー2,4−ジメ
トキシキナゾリン(11,7,!i’)、―点168〜
146℃を住じた。
例 9
例8に記載された方法ン、ジエチルN(p−メチルアミ
ノベンゾイル)−L−ダルタメートの代わりに好適なジ
エチルまたはジーt、−ブチルL−グルタメートを使用
する点を除き、繰り返した。このようにして、得られた
化合’m”x法衣に記載し、七の栴嚢を陽子磁気共鳴お
よび質量スペクトルおよび元素分析により確認した〇注
(1):この化合物の製造で使用ちれるジエチルp−(
カルボエトキシメチルアミノ)ベンゾイル−L−グルタ
メートは文献に記載8れていた( Journal o
f Medicinal (::hemistry
1935年、28.1468)。
ノベンゾイル)−L−ダルタメートの代わりに好適なジ
エチルまたはジーt、−ブチルL−グルタメートを使用
する点を除き、繰り返した。このようにして、得られた
化合’m”x法衣に記載し、七の栴嚢を陽子磁気共鳴お
よび質量スペクトルおよび元素分析により確認した〇注
(1):この化合物の製造で使用ちれるジエチルp−(
カルボエトキシメチルアミノ)ベンゾイル−L−グルタ
メートは文献に記載8れていた( Journal o
f Medicinal (::hemistry
1935年、28.1468)。
注(2)二側6の第一段落に記載された方法2用いてジ
ーt、−ブナA’N−Cp−(2−7タルイミドエチル
)アミノベンゾイル]−L−ダルタメートン6−プロモ
メテル−2,4−ジメトキシキナゾリンと反応させる。
ーt、−ブナA’N−Cp−(2−7タルイミドエチル
)アミノベンゾイル]−L−ダルタメートン6−プロモ
メテル−2,4−ジメトキシキナゾリンと反応させる。
生成物(2,1g)、6−ジメチルアミノプロビルアミ
ン(2,12成)、ジ−イソゾロビルエテルアミン(0
,98N)およびメタノール(18祷)の混合物な11
時間遠流加熱し、蒸発乾個させた。残分乞シリカゾルカ
ラム上、浴能剤として塩化メチレンとメタノールとの2
0 : 1 v/v混合物乞用いるクロマトグラフィー
によりn製した。このようにしてジーも、−ブチルN−
p−〔N−(2−アミノエテル)−N−42,4−ジメ
トキシキナゾリン−6−イルメチル)アミノコベンゾイ
ル−L−グルタメ−) (0,7g)が得られた。この
ジーエステル2例8の第二段落に記載された条件を用い
て加水分解するとN−p−〔N−(2−アミノエテル)
−N−(5,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)アミン〕ベンゾイル−L
−グルタミン酸を提供した。
ン(2,12成)、ジ−イソゾロビルエテルアミン(0
,98N)およびメタノール(18祷)の混合物な11
時間遠流加熱し、蒸発乾個させた。残分乞シリカゾルカ
ラム上、浴能剤として塩化メチレンとメタノールとの2
0 : 1 v/v混合物乞用いるクロマトグラフィー
によりn製した。このようにしてジーも、−ブチルN−
p−〔N−(2−アミノエテル)−N−42,4−ジメ
トキシキナゾリン−6−イルメチル)アミノコベンゾイ
ル−L−グルタメ−) (0,7g)が得られた。この
ジーエステル2例8の第二段落に記載された条件を用い
て加水分解するとN−p−〔N−(2−アミノエテル)
−N−(5,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)アミン〕ベンゾイル−L
−グルタミン酸を提供した。
出発物質として使用芒れるジーt、−ブチルエステルは
次のようにして得られfcニジ−t、−ブチ/L/N−
(p−アミノベンゾイル−も−グルタメート(ジャーナ
ル オブ メデイシナル ケミストリー、1985.2
8.1468 ; 5.1 g)、N−(2−ブロモエ
テル)フタルイミド(20,4g>、2,6−ルチジン
(9,41M )およびN、N−ジメチルアセトアミド
(20mA)の混合vlJをアルゴン雰囲気下に18時
間1oo0cに加熱した。混合物乞冷却し、N−硫酸水
浴液(110祷)に注ぎ、酢酸エチル(,5X70祷)
で抽出した。集めた抽出9勿を飽和塩化ナトリウム水i
trQ(5X50mA)で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、麹過し、蒸発させた。残分乞シリカゲルカラ
ム上、浴離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの10
=1v/v混合物ン用いて精製した。0のようにして、
ジーt、−ブチルN−[p−(2−フタルイミドエチル
)アミノベンゾイル]−L−グルタメート(5,3、!
i+ )、融点157〜158°Cが得られた。
次のようにして得られfcニジ−t、−ブチ/L/N−
(p−アミノベンゾイル−も−グルタメート(ジャーナ
ル オブ メデイシナル ケミストリー、1985.2
8.1468 ; 5.1 g)、N−(2−ブロモエ
テル)フタルイミド(20,4g>、2,6−ルチジン
(9,41M )およびN、N−ジメチルアセトアミド
(20mA)の混合vlJをアルゴン雰囲気下に18時
間1oo0cに加熱した。混合物乞冷却し、N−硫酸水
浴液(110祷)に注ぎ、酢酸エチル(,5X70祷)
で抽出した。集めた抽出9勿を飽和塩化ナトリウム水i
trQ(5X50mA)で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、麹過し、蒸発させた。残分乞シリカゲルカラ
ム上、浴離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの10
=1v/v混合物ン用いて精製した。0のようにして、
ジーt、−ブチルN−[p−(2−フタルイミドエチル
)アミノベンゾイル]−L−グルタメート(5,3、!
i+ )、融点157〜158°Cが得られた。
例10
ジエチルN−(1)−(プロピ−2−イニル)アミノベ
ンゾイル]−L−グルタメートおよび好適な2,4−ジ
アルコキシ−または2,4−ジアリールオキシ−6−プ
ロモメチルーキナゾリン乞用いて例8に記載でれた方法
を繰!ll返した。このようにして得られた化合物2次
表に記載し、七の構造を16子伝気共鳴および賀量分元
分析および元素分析により確認した。
ンゾイル]−L−グルタメートおよび好適な2,4−ジ
アルコキシ−または2,4−ジアリールオキシ−6−プ
ロモメチルーキナゾリン乞用いて例8に記載でれた方法
を繰!ll返した。このようにして得られた化合物2次
表に記載し、七の構造を16子伝気共鳴および賀量分元
分析および元素分析により確認した。
表 ■
H20
注(1):出発物質として使用てれるブロモメチル化合
物は次のようにして得られた: 2.4−ジクロロ−6−メチルキナゾリン(6g)およ
びナトリウムエトキシドの=’h〔ナトリウム金&(1
,07,@)vエタノール(100mt)へ際加するこ
とによV製輩〕を4時間還流加熱し、冷却し、飽和塩化
す) IJウム水浴沿(100mg)中に注ぎ、酢酸エ
チル(5×90祷)で抽出した。果めた抽出物を水で洗
浄し、懺歌マグネシウム上で乾燥し、蒔過し、蒸発乾個
芒セた。残分乞シリカゲルカラム上、俗gl剤として塩
化メチレンと酢酸エテルとのi o : I V/V混
合物乞用いるクロマトグラフィーによ!ll梢製した。
物は次のようにして得られた: 2.4−ジクロロ−6−メチルキナゾリン(6g)およ
びナトリウムエトキシドの=’h〔ナトリウム金&(1
,07,@)vエタノール(100mt)へ際加するこ
とによV製輩〕を4時間還流加熱し、冷却し、飽和塩化
す) IJウム水浴沿(100mg)中に注ぎ、酢酸エ
チル(5×90祷)で抽出した。果めた抽出物を水で洗
浄し、懺歌マグネシウム上で乾燥し、蒔過し、蒸発乾個
芒セた。残分乞シリカゲルカラム上、俗gl剤として塩
化メチレンと酢酸エテルとのi o : I V/V混
合物乞用いるクロマトグラフィーによ!ll梢製した。
0のようにして2,4−ジェトキシ−6−メチルキナゾ
リン(1,9g)、融点60〜62°Cが得られ、ごれ
は例8の最終段落にH己載嘔れた方法ン用いてろ一ブロ
モメチル誘導体に変換嘔れた。
リン(1,9g)、融点60〜62°Cが得られ、ごれ
は例8の最終段落にH己載嘔れた方法ン用いてろ一ブロ
モメチル誘導体に変換嘔れた。
注(2):出発物質として使用3f1.るブロモメチル
化合物は、ナトリウムエトキシドの代わりに2一メトキ
シエタノールのナトリウム塩ン用いて、2.4−ジクロ
ロ−6−メチルキナゾリンから出発する、前記方法装用
いて得られた。
化合物は、ナトリウムエトキシドの代わりに2一メトキ
シエタノールのナトリウム塩ン用いて、2.4−ジクロ
ロ−6−メチルキナゾリンから出発する、前記方法装用
いて得られた。
注(3):出発物質として使用されるブロモメチル化合
v!Jtz次のようにして得られた:エテレングリコー
、u(50rILt)Y水素化ナトリウム(アルゴン雰
囲気下にヘキサンで洗浄された清秋物中の50%分散i
2.4g)ン添加した。ジメナルホルムアミド(5N)
中の2,4−ジクロロ−6−メチルキナゾリン(2,O
n)の浴液乞務加し、混合物乞100℃で16時間撹拌
し、冷却し、水(100群)上に注ぎ、酢酸エチル(5
X200祷)で抽出した。集めた抽出物乞飽和塩化ナト
リウム水沼液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蓼過し、蒸発させ友。生成物(2g)、無水ピリジン
(23mA)および塩化ベンゾイル(1,9M)の混合
物乞室温で16時間撹拌し、水(100IM)に注ぎ、
塩化メチレン(5X70μ)で抽出した。集めた抽出物
ン飽和亘炭酸ナトリウム水飽液(100(9ろ) rILt)および水(50μ)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発妊せた。残分ケシリカゲ
ルカラム上、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルと
の20 : 1 v/v 1合物を用いるクロマトグラ
フィーによ!1lfW製した。このようにして、2.4
−ジー(2−ベンゾイルオキシエチル)−6−メチルキ
ナゾリン(1,6g)が得られ、これは例8の最終段落
に記載嘔れた方法ン用いて6−プロモメテル誘導体に変
挨妊れた。
v!Jtz次のようにして得られた:エテレングリコー
、u(50rILt)Y水素化ナトリウム(アルゴン雰
囲気下にヘキサンで洗浄された清秋物中の50%分散i
2.4g)ン添加した。ジメナルホルムアミド(5N)
中の2,4−ジクロロ−6−メチルキナゾリン(2,O
n)の浴液乞務加し、混合物乞100℃で16時間撹拌
し、冷却し、水(100群)上に注ぎ、酢酸エチル(5
X200祷)で抽出した。集めた抽出物乞飽和塩化ナト
リウム水沼液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蓼過し、蒸発させ友。生成物(2g)、無水ピリジン
(23mA)および塩化ベンゾイル(1,9M)の混合
物乞室温で16時間撹拌し、水(100IM)に注ぎ、
塩化メチレン(5X70μ)で抽出した。集めた抽出物
ン飽和亘炭酸ナトリウム水飽液(100(9ろ) rILt)および水(50μ)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発妊せた。残分ケシリカゲ
ルカラム上、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルと
の20 : 1 v/v 1合物を用いるクロマトグラ
フィーによ!1lfW製した。このようにして、2.4
−ジー(2−ベンゾイルオキシエチル)−6−メチルキ
ナゾリン(1,6g)が得られ、これは例8の最終段落
に記載嘔れた方法ン用いて6−プロモメテル誘導体に変
挨妊れた。
次いで、例8に記載された方法を繰り返し、最終的水性
塩基加水分解ンベンゾイル保護基乞除去するために使用
した。
塩基加水分解ンベンゾイル保護基乞除去するために使用
した。
注(4):出発物質として使用嘔れるブロモメチル化合
物は次のようにして得られた: 溶融フェノール中のナトリウムフェノキシト(80℃で
のナトリウム−iM(0,8,!9)の=Vフェノール
(60g)への添加で得られた)および2.4−ジクロ
ロ−6−メチルキナゾリン(5,2,!i+)(7)混
合物Y 1800cニI FRj間加熱Lた。温かい混
合物ン水(,20ON)に注ぎ、1ON−水酸化ナトリ
ウム水浴液(sm)、引続き氷酢酸ン添加して混合物の
酸性ンP)(乙にした。固形物’a’ 61別し、水で
洗浄し、塩化メチレン中に浴滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。
物は次のようにして得られた: 溶融フェノール中のナトリウムフェノキシト(80℃で
のナトリウム−iM(0,8,!9)の=Vフェノール
(60g)への添加で得られた)および2.4−ジクロ
ロ−6−メチルキナゾリン(5,2,!i+)(7)混
合物Y 1800cニI FRj間加熱Lた。温かい混
合物ン水(,20ON)に注ぎ、1ON−水酸化ナトリ
ウム水浴液(sm)、引続き氷酢酸ン添加して混合物の
酸性ンP)(乙にした。固形物’a’ 61別し、水で
洗浄し、塩化メチレン中に浴滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。
浴部ン、溶離剤としてさらに塩化メチレンを用いてシリ
カゲルカラムに通過芒せた。このようにして、2.4−
ジフェノキシ−6−メチルキナゾリン(4,3、F )
、融点184〜185℃が得られ、ごれは例8の最終段
落に記載ちれた方法l用いてろ一ブロモメチル銹導体に
変換嘔れたO 例11 ジフェニルホスホリルアジド(0,44、!i’ )お
よびトリエチルアミン(0,67祷)乞連続的に、1)
−〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチ/I/)−N−(プロピ−2
−イニル)アミン〕安息香酸(七のトリフルオロ酢酸鳴
として; 0.5 g>、L−アラニンエナルエステル
(塩mWとして;0.27 、!i’ )およびジメチ
ルホルムアミドの混合物にl!5紮加し、これン水浴中
O℃に冷却した。混合物YO℃で5時間および室温で4
8時間撹拌し、氷および水1oad)の混合物に注ぎ、
遠心分離し友。固形残分ン水(6×10r!Lt)で洗
浄し、乾燥した。残分ンシリカカラム上、溶離剤として
塩化メチレンとエタノールとの24: 1v/v混合物
ン用いるクロマトグラフィーにより精製した。
カゲルカラムに通過芒せた。このようにして、2.4−
ジフェノキシ−6−メチルキナゾリン(4,3、F )
、融点184〜185℃が得られ、ごれは例8の最終段
落に記載ちれた方法l用いてろ一ブロモメチル銹導体に
変換嘔れたO 例11 ジフェニルホスホリルアジド(0,44、!i’ )お
よびトリエチルアミン(0,67祷)乞連続的に、1)
−〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチ/I/)−N−(プロピ−2
−イニル)アミン〕安息香酸(七のトリフルオロ酢酸鳴
として; 0.5 g>、L−アラニンエナルエステル
(塩mWとして;0.27 、!i’ )およびジメチ
ルホルムアミドの混合物にl!5紮加し、これン水浴中
O℃に冷却した。混合物YO℃で5時間および室温で4
8時間撹拌し、氷および水1oad)の混合物に注ぎ、
遠心分離し友。固形残分ン水(6×10r!Lt)で洗
浄し、乾燥した。残分ンシリカカラム上、溶離剤として
塩化メチレンとエタノールとの24: 1v/v混合物
ン用いるクロマトグラフィーにより精製した。
生成物(0,11,9)、エタノール(4祷)、水(4
11Lt、)およびN−水酸化す) IJウム水水液液
0.64U)の混合物乞室温で2時間撹拌し、0.2N
−塩酸水溶液でpH5に敵性にし、遠心分離した。固形
残分ン水(5X10U)で洗浄し、乾燥した。このよう
にして、N−1)−〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メ
チル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
(プロピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−b−アラ
ニン(0,08g )が−水和物として得られた、融点
165〜170℃。
11Lt、)およびN−水酸化す) IJウム水水液液
0.64U)の混合物乞室温で2時間撹拌し、0.2N
−塩酸水溶液でpH5に敵性にし、遠心分離した。固形
残分ン水(5X10U)で洗浄し、乾燥した。このよう
にして、N−1)−〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メ
チル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
(プロピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−b−アラ
ニン(0,08g )が−水和物として得られた、融点
165〜170℃。
N’MRスペクト/l/ ’、 (CD380CD3
) 1−52 (d。
) 1−52 (d。
5 H+ CH3:工−7H2)、2.51 <、8
. 5H。
. 5H。
C町 )l 5.1 8 (t、 I H,〔
NC旦、 王=−2H2) 、 4.5 (m、 5
H,NHCHおよび江2CヨCH)、 4.78 (e
、 2 H,cH2N)。
NC旦、 王=−2H2) 、 4.5 (m、 5
H,NHCHおよび江2CヨCH)、 4.78 (e
、 2 H,cH2N)。
6.85 ((1,2H,芳香族、王−9H?)。
7.52 (a、 I H,8−H,王−8,5
Hl。
Hl。
7.68 (dofd’s、 I He 7−
H+ J−2および8.5 H? L 7.72 (
a、 2 H,芳香族+ 1−9Hz )、 7.
96 (a、 I B、 5−H。
H+ J−2および8.5 H? L 7.72 (
a、 2 H,芳香族+ 1−9Hz )、 7.
96 (a、 I B、 5−H。
王−2N2 )、 8.21 (cl、 I H
,NH,、r−3,5az)、 12.1 5 (a
、 1 H,NH)。
,NH,、r−3,5az)、 12.1 5 (a
、 1 H,NH)。
質量スペクトル=(陰イオンFAB ) m/1418
(p−1); 元累分析(C23H22N404・N20 ) :測定
値 c65.0;H5,5;N12.5計算値 C
65,5;H5,5;N12.8゜例11に記載された
方法t1アラニンエテルエステルの代わりに各々D−フ
ェニルアラニンエナルエステル、L−セリンメナルエス
テルおよびb−アスパラギン酸ジメチルエステル娑用い
て繰り返し几。Cのようにして一水和物としてN−1−
〔N15.4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナ
ゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニル
)アミノ〕ベンゾイル−b−フェニルアラニン、融Al
52〜155℃、半水和物として相当するベンゾイル−
も−セリン、融点200〜204℃、および相当するベ
ンゾイル−L−アスパラギン酸(水1.25当量を含有
)、融点180へ190’0(分解)が得られた。
(p−1); 元累分析(C23H22N404・N20 ) :測定
値 c65.0;H5,5;N12.5計算値 C
65,5;H5,5;N12.8゜例11に記載された
方法t1アラニンエテルエステルの代わりに各々D−フ
ェニルアラニンエナルエステル、L−セリンメナルエス
テルおよびb−アスパラギン酸ジメチルエステル娑用い
て繰り返し几。Cのようにして一水和物としてN−1−
〔N15.4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナ
ゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニル
)アミノ〕ベンゾイル−b−フェニルアラニン、融Al
52〜155℃、半水和物として相当するベンゾイル−
も−セリン、融点200〜204℃、および相当するベ
ンゾイル−L−アスパラギン酸(水1.25当量を含有
)、融点180へ190’0(分解)が得られた。
例11の第一段落に記載された方法乞、アラニンエテル
エステルの化ワクK、Nδ−ベンジルオキシカルボニル
−L−オルニチンt、−ゾテルエステルl用いて繰り返
した。
エステルの化ワクK、Nδ−ベンジルオキシカルボニル
−L−オルニチンt、−ゾテルエステルl用いて繰り返
した。
ホウ素トリス(トリフルオロアセテート)(トリフルオ
ロ酢酸中の1モル溶液の1WLt)v、−10℃に冷却
場れタトリフルオロ酢m (1mt)中の生成物(0,
1g)の浴液に添加した。混合物75°Cで5時間撹拌
し、メタノール(21)+OR”+ ン添加し、混合物ン蒸発させた。残分ン調製用薄層りロ
マトグラフィープレート上、溶剤としてエタノールとア
ンモニア水溶液(濃縮)との4 : 1 v/v混合混
合物−用クロマトグラフィーにユリ精製した。このよう
にして、N−p−〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メチ
ル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(
プロぎ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−オルニ
チンが一水和物(15#)として得られた。融点210
〜215°C(分解)。
ロ酢酸中の1モル溶液の1WLt)v、−10℃に冷却
場れタトリフルオロ酢m (1mt)中の生成物(0,
1g)の浴液に添加した。混合物75°Cで5時間撹拌
し、メタノール(21)+OR”+ ン添加し、混合物ン蒸発させた。残分ン調製用薄層りロ
マトグラフィープレート上、溶剤としてエタノールとア
ンモニア水溶液(濃縮)との4 : 1 v/v混合混
合物−用クロマトグラフィーにユリ精製した。このよう
にして、N−p−〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メチ
ル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(
プロぎ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−オルニ
チンが一水和物(15#)として得られた。融点210
〜215°C(分解)。
出発物質として使用されるN−p−〔N−(3,4−ジ
ヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル
メチル)−N−1プロぎ−2−イニル)アミノ〕安息香
酸は次のように得られた: t、−ブチルp−アミノベンゾエート (5ynth、communl、1984年、14.9
21;10.5.9)、プロパルギルプロミド(トルエ
ン中の80%俗液浴液511t ) 、炭酸カリウム(
7,5g)およびN、N−ジメチルアセトアミ(汐) ド(85M)の混合物)k24時間50℃に加熱し、冷
却し、濾過し、蒸発させた。残分ン浴離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルとの6:1v/v混合物を用いてシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
ヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イル
メチル)−N−1プロぎ−2−イニル)アミノ〕安息香
酸は次のように得られた: t、−ブチルp−アミノベンゾエート (5ynth、communl、1984年、14.9
21;10.5.9)、プロパルギルプロミド(トルエ
ン中の80%俗液浴液511t ) 、炭酸カリウム(
7,5g)およびN、N−ジメチルアセトアミ(汐) ド(85M)の混合物)k24時間50℃に加熱し、冷
却し、濾過し、蒸発させた。残分ン浴離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルとの6:1v/v混合物を用いてシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
生成物L 7.5 g) ; 6−プロモメテルー5゜
4−ジヒFロー2−メチルキナゾリン−4−オン(例6
に記載されたようにして製造;8g)、炭酸カルシウム
L 5.2 g)およびジメチルホルムアミドL100
1d)の混合物tN温で65時間撹拌し、濾過し、蒸発
させた。残分乞浴離剤として酢酸エチルン用いるシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーによ!7精製した。
4−ジヒFロー2−メチルキナゾリン−4−オン(例6
に記載されたようにして製造;8g)、炭酸カルシウム
L 5.2 g)およびジメチルホルムアミドL100
1d)の混合物tN温で65時間撹拌し、濾過し、蒸発
させた。残分乞浴離剤として酢酸エチルン用いるシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーによ!7精製した。
生成物(2,5g)およびトリフルオロ酢酸(25R7
りの混合物乞室温で10分間撹拌し、蒸発すると、P−
アミノ安息香@が七のトリフルオロ酢酸塩(2,51)
として任じた。
りの混合物乞室温で10分間撹拌し、蒸発すると、P−
アミノ安息香@が七のトリフルオロ酢酸塩(2,51)
として任じた。
例12
6−プロモメテルー5.4−ジヒドロ−2−メチルキナ
ゾリン−4−オンL1.24.!i+)、メチルN−C
p−(プロピ−2−イニル)アミノベンゾイル〕グリV
7 L Journal of MecLioina
lchemlstry、 1986.29.1117
p 1.2g)、炭[カルシウム(0,5g)およびジ
メチルホルムアミド(1211+4)の混合物l室温で
72時間撹拌し、#j過し、蒸発させ友。残分を溶離剤
として酢酸エチルとメタノールとの9:1v/v混合物
ン用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物の一部t 0.17 g)を例11
の第2段落に記載筋れた方法を用いて塩基性条件下に加
水分解し友。
ゾリン−4−オンL1.24.!i+)、メチルN−C
p−(プロピ−2−イニル)アミノベンゾイル〕グリV
7 L Journal of MecLioina
lchemlstry、 1986.29.1117
p 1.2g)、炭[カルシウム(0,5g)およびジ
メチルホルムアミド(1211+4)の混合物l室温で
72時間撹拌し、#j過し、蒸発させ友。残分を溶離剤
として酢酸エチルとメタノールとの9:1v/v混合物
ン用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物の一部t 0.17 g)を例11
の第2段落に記載筋れた方法を用いて塩基性条件下に加
水分解し友。
このようにして、N−I)−〔N−(5,4−ジヒドロ
−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
’)−N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベンゾイル
グリシン(0,099; 水1.5当量乞含有)が得ら
れた、融点240〜250℃(分解)。
−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
’)−N−(プロピ−2−イニル)アミン〕ベンゾイル
グリシン(0,099; 水1.5当量乞含有)が得ら
れた、融点240〜250℃(分解)。
例15
例6の第2段落に記載ちれた方法を、ジエチルN−p−
〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メチルチオ−4−オキ
ソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−
イニル)アミン〕ベンゾイル−L−グルタメートを出発
物質として使用する点乞除き、繰り返した。このように
してN−X)−〔N−15,4−ジヒドロ−2−メチル
チオ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
(ゾロv−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グル
タミン酸(水の0.75当負l含有)、融点157〜1
65℃が得られた。
〔N−(5,4−ジヒドロ−2−メチルチオ−4−オキ
ソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−
イニル)アミン〕ベンゾイル−L−グルタメートを出発
物質として使用する点乞除き、繰り返した。このように
してN−X)−〔N−15,4−ジヒドロ−2−メチル
チオ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
(ゾロv−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グル
タミン酸(水の0.75当負l含有)、融点157〜1
65℃が得られた。
出発物質は次のようにして得らt1交:N−p−〔N−
(2−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−(ゾロビー2−イニル)ア
ミン〕ペンゾイルーーーグルタメート(例4に記載ちれ
た方法を用いて得られる; 0.75 g) 、チオ尿
素(0,125N ”)、ヤ酸LO,IJ51nt)お
よびエタノ−#(20m)の混合物を15分間還流加熱
し、冷却し、蒸発乾個嘔せた。残分Y溶離剤として塩化
メチレンと酢酸エチルとの10:6V/V混会物ン用い
るシリカゲルカラム上のクロ(iol) マドグラフィーにより精製した。このようにしてジエチ
ルN−p−〔N−(4−オキソ−1゜2.5.4−テト
ラヒドロ−2−チオキンキナゾリン−6−イルメチル)
−N−(ゾロビー2−イニル)アミン〕ベンゾイル−L
−グルタメート、−点92〜94°Cか得られた。
(2−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−(ゾロビー2−イニル)ア
ミン〕ペンゾイルーーーグルタメート(例4に記載ちれ
た方法を用いて得られる; 0.75 g) 、チオ尿
素(0,125N ”)、ヤ酸LO,IJ51nt)お
よびエタノ−#(20m)の混合物を15分間還流加熱
し、冷却し、蒸発乾個嘔せた。残分Y溶離剤として塩化
メチレンと酢酸エチルとの10:6V/V混会物ン用い
るシリカゲルカラム上のクロ(iol) マドグラフィーにより精製した。このようにしてジエチ
ルN−p−〔N−(4−オキソ−1゜2.5.4−テト
ラヒドロ−2−チオキンキナゾリン−6−イルメチル)
−N−(ゾロビー2−イニル)アミン〕ベンゾイル−L
−グルタメート、−点92〜94°Cか得られた。
ごの生成物(0,19,9)、水(12,8m)、エタ
ノール(9゜5WLt)およびアンモニア水浴液(0,
88gWLt″″λの比重の溶液5.21nj)の混合
物な室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0,15
鮎)ン添加し、混合物乞1時間撹拌した・沈殿した固形
vlJン惜別し、水とエタノールとの1 : 1v/v
混合物で洗浄し、乾燥した。このようにして、ジエチル
N−p−〔N(5*4−ジヒドロ−2−メチルチオ−4
−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ
−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタメート
(0,13,9;水0.75当量を含有)、融点250
〜265′Gが得られた。
ノール(9゜5WLt)およびアンモニア水浴液(0,
88gWLt″″λの比重の溶液5.21nj)の混合
物な室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0,15
鮎)ン添加し、混合物乞1時間撹拌した・沈殿した固形
vlJン惜別し、水とエタノールとの1 : 1v/v
混合物で洗浄し、乾燥した。このようにして、ジエチル
N−p−〔N(5*4−ジヒドロ−2−メチルチオ−4
−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ
−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタメート
(0,13,9;水0.75当量を含有)、融点250
〜265′Gが得られた。
二者択一的に出発物質の製造に関する上記第(10ろ)
1段落に記載され几生成物ン、例6の第2段落に記載さ
れた方法ン用いて塩基で加水分解した。
れた方法ン用いて塩基で加水分解した。
このようにして−水和物としてN−p−〔N−(4−オ
キンー1.2.5.4−テトラヒドロ−2−チオキンキ
ナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニ
ル)アミン〕ベンゾイル−b−グルタミン酸が得られた
。
キンー1.2.5.4−テトラヒドロ−2−チオキンキ
ナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニ
ル)アミン〕ベンゾイル−b−グルタミン酸が得られた
。
例14
例6の第2段落に記載された方法11シエナルN−p−
〔N−43,4−ジヒドロ−4−オキンー2−(ピリミ
ジン−2−イルチオ)キナゾリン−6−イルメチル〕−
N−(プロピ−2−イニ/I/)アミン)ベンゾイル−
L−グルタメート馨出発物質として使用する点乞除き、
類9返した。0のようにしてN−T)−〔N−[3゜4
−ジヒドロ−4−オキソ−2−(ピリミジン−2−イル
チオ)キナゾリン−6−イルメチル〕−N−(プロピ−
2−イニル)アミン)ベンゾイル−D−グルタミン酸(
水0.5当量を含有)、融点145〜147°Gが得ら
れた。
〔N−43,4−ジヒドロ−4−オキンー2−(ピリミ
ジン−2−イルチオ)キナゾリン−6−イルメチル〕−
N−(プロピ−2−イニ/I/)アミン)ベンゾイル−
L−グルタメート馨出発物質として使用する点乞除き、
類9返した。0のようにしてN−T)−〔N−[3゜4
−ジヒドロ−4−オキソ−2−(ピリミジン−2−イル
チオ)キナゾリン−6−イルメチル〕−N−(プロピ−
2−イニル)アミン)ベンゾイル−D−グルタミン酸(
水0.5当量を含有)、融点145〜147°Gが得ら
れた。
出発物質として使用されたジエチルp−アミノベンゾイ
ル−L−グルメメートは次のように得られた; ジエチルN−1)−〔N−(2−クロロ−6゜4−ジヒ
ドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチ/I/)−
N−(プロピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−
グルタメート(例4に貰己載嘔れた方法乞用いて得られ
る; 0.55 g)、2−メルカプトピリミジン(0
,21g)およびN−メチルピロリド&−2−オン(5
μ)の混合物χ室温で16時間撹拌し、水(201M)
中に注ぎ、酢酸エテルL5X20m)で抽出した。
ル−L−グルメメートは次のように得られた; ジエチルN−1)−〔N−(2−クロロ−6゜4−ジヒ
ドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチ/I/)−
N−(プロピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−
グルタメート(例4に貰己載嘔れた方法乞用いて得られ
る; 0.55 g)、2−メルカプトピリミジン(0
,21g)およびN−メチルピロリド&−2−オン(5
μ)の混合物χ室温で16時間撹拌し、水(201M)
中に注ぎ、酢酸エテルL5X20m)で抽出した。
集めた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発ちせた。残分ン#i離剤として塩化メ
チレンと酢酸エチルとの5;2V/V混合物ン用いるシ
リカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した
。0のようにして、−水和物としてジエチルN−p−〔
N−〔3,4−ジヒドロ−4−オキンー2−(ピリミジ
ン−2−イルチオ)キナゾリン−6−イルメチル]−N
−(プロピ−2−イニル)−アミノ)ベンゾイル−L−
グルクメー)([,19,9)、融点165〜165℃
が得られた。
し、濾過し、蒸発ちせた。残分ン#i離剤として塩化メ
チレンと酢酸エチルとの5;2V/V混合物ン用いるシ
リカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製した
。0のようにして、−水和物としてジエチルN−p−〔
N−〔3,4−ジヒドロ−4−オキンー2−(ピリミジ
ン−2−イルチオ)キナゾリン−6−イルメチル]−N
−(プロピ−2−イニル)−アミノ)ベンゾイル−L−
グルクメー)([,19,9)、融点165〜165℃
が得られた。
例15
ジエチルN−p−〔N−2−クロロメチル−3,4−ジ
ヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメテ)I/)
−N −(ゾロピー2−イニル)アミノ〕ベンゾイル
−L−グルタメート(0,56g)、2−メルカプトピ
リミジン(0,11g)、水素化ナトリウム(ヘキサン
で洗浄ちれた油状物中の50%分散液0.047 g)
およびジメナルホルムアミt11(:17d)の混合物
乞室温で16時間撹拌し、水(5ON)中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した(4x25mJ)。集めた抽出物乞水
(2X25+d)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、連通し蒸発烙+!:た。残分ン浴離剤として酢酸エ
チルを用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー
により精製した。
ヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメテ)I/)
−N −(ゾロピー2−イニル)アミノ〕ベンゾイル
−L−グルタメート(0,56g)、2−メルカプトピ
リミジン(0,11g)、水素化ナトリウム(ヘキサン
で洗浄ちれた油状物中の50%分散液0.047 g)
およびジメナルホルムアミt11(:17d)の混合物
乞室温で16時間撹拌し、水(5ON)中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した(4x25mJ)。集めた抽出物乞水
(2X25+d)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、連通し蒸発烙+!:た。残分ン浴離剤として酢酸エ
チルを用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー
により精製した。
生成@乞例6の第2段落に記載した方法を用いて塩基で
加水分解した。このようにして、N(1r′1A) −1)−〔N−(!1.4−ジヒドロー4−オキンー2
−(ピリミジン−2−イルチオメチル)−キナゾリン−
6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニA/ )
7 ミノ)ベンゾイル−L−グルタミン酸(o、629
’、水1.5当量ン含有)、融点151〜156℃が
得られた。
加水分解した。このようにして、N(1r′1A) −1)−〔N−(!1.4−ジヒドロー4−オキンー2
−(ピリミジン−2−イルチオメチル)−キナゾリン−
6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニA/ )
7 ミノ)ベンゾイル−L−グルタミン酸(o、629
’、水1.5当量ン含有)、融点151〜156℃が
得られた。
出発物質として使用されるジエチルシーグルタメートは
次のようにして得られた: 出発物質の製造に関する、例6の第1段落に記載された
方法;v、5.4−ジヒドロ−2,6−ヅメナルキナゾ
リン−4−オンの代わりに、2−クロロメチル−5,4
−ジヒドロ−6−メ’J−A/キナゾリン−4−オy
(Di8sertatiOnJsPharmaceut
4cae et Pharmacologicae 1
963.20.29)乞使用する点ン除ぎ、繰り返した
。
次のようにして得られた: 出発物質の製造に関する、例6の第1段落に記載された
方法;v、5.4−ジヒドロ−2,6−ヅメナルキナゾ
リン−4−オンの代わりに、2−クロロメチル−5,4
−ジヒドロ−6−メ’J−A/キナゾリン−4−オy
(Di8sertatiOnJsPharmaceut
4cae et Pharmacologicae 1
963.20.29)乞使用する点ン除ぎ、繰り返した
。
ごのようにしてろ−ブロモメチル−2−クロコメナル−
5,4−ジヒドロキナプリン−4−オンが得られた。
5,4−ジヒドロキナプリン−4−オンが得られた。
例6の第1段落に記載された方法ン、6−プロモメテル
ー2−クロロメチル−5,4−ジヒドロキナゾリン−4
−オンおよびジエチルN−p−(rロビー2−イニル)
アミノベンゾイル−’L−グルタメートン出発物質とじ
て便用する点馨除き、繰り返した。このようにして、ジ
エチルN−I)−〔N−(2−クロロメナルー5゜4−
ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−
N−(プロピ−2−イニル)アミノ〕−ベンゾイル−L
−グルタメートが得られたO 例16 ローブロモメチル−3,4−ジヒドロ−2−メチルキナ
ゾリン−4−オン(5,7g)、ジエチルN−X)−(
7°t2ビー2−イニル)アミノ−0−トリフルオロメ
チルベンゾイル−L−グルタメート(1,1、li’
)、酸化マグネシウム(0,12g)およびN、N−ジ
メチルアセトアミド(30M)の混合物を攪拌し、8部
℃に19時間加熱した。混合物を冷却し、氷(10c1
M)に注ぎ、酢酸エチルC5X200mノンでM出した
。集めた抽出物を水(2x100mA’)で洗浄し、硫
酸す)+Jウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分
を溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの50 :
1 v/vrU合物を用いるシリカゲルカラム上のク
ロマトグラフィーにょシ精製した。このようにしたジエ
チルN−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−<プロ
ピ−2−イニル)アミノ〕−〇−トリフルオロメチルベ
ンゾイル−L−グルタメー) (0,96g)、融点1
91°Cが侍られた。
ー2−クロロメチル−5,4−ジヒドロキナゾリン−4
−オンおよびジエチルN−p−(rロビー2−イニル)
アミノベンゾイル−’L−グルタメートン出発物質とじ
て便用する点馨除き、繰り返した。このようにして、ジ
エチルN−I)−〔N−(2−クロロメナルー5゜4−
ジヒドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−
N−(プロピ−2−イニル)アミノ〕−ベンゾイル−L
−グルタメートが得られたO 例16 ローブロモメチル−3,4−ジヒドロ−2−メチルキナ
ゾリン−4−オン(5,7g)、ジエチルN−X)−(
7°t2ビー2−イニル)アミノ−0−トリフルオロメ
チルベンゾイル−L−グルタメート(1,1、li’
)、酸化マグネシウム(0,12g)およびN、N−ジ
メチルアセトアミド(30M)の混合物を攪拌し、8部
℃に19時間加熱した。混合物を冷却し、氷(10c1
M)に注ぎ、酢酸エチルC5X200mノンでM出した
。集めた抽出物を水(2x100mA’)で洗浄し、硫
酸す)+Jウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分
を溶離剤として塩化メチレンとメタノールとの50 :
1 v/vrU合物を用いるシリカゲルカラム上のク
ロマトグラフィーにょシ精製した。このようにしたジエ
チルN−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−<プロ
ピ−2−イニル)アミノ〕−〇−トリフルオロメチルベ
ンゾイル−L−グルタメー) (0,96g)、融点1
91°Cが侍られた。
この生成物の一部(C1,49gL エタノール(15
m1)、水(15部M)およびN−水酸化ナトリウム水
溶液(2,5mff1)の混合物を菟温で17時間攪拌
した。混合物を濾過し、R液をN−塩M溶液の添加によ
シPI−14に酸性にした。混合物を遠心分離し、固形
残分を水で6(ロ)洗浄し、乾燥した。このようにして
、N−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4
−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ
−2−イニル)アミノ〕−〇−トリフルオロメチルベン
ゾイル−L−グルタミン酸(0,38g、手水和物とし
て)、触点197°Cが得られた。
m1)、水(15部M)およびN−水酸化ナトリウム水
溶液(2,5mff1)の混合物を菟温で17時間攪拌
した。混合物を濾過し、R液をN−塩M溶液の添加によ
シPI−14に酸性にした。混合物を遠心分離し、固形
残分を水で6(ロ)洗浄し、乾燥した。このようにして
、N−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4
−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ
−2−イニル)アミノ〕−〇−トリフルオロメチルベン
ゾイル−L−グルタミン酸(0,38g、手水和物とし
て)、触点197°Cが得られた。
出発物質として使用されるジエチルグルタメートは次の
ようにして侍られた: 4−ニトロ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルJ
、 Amer、 Chem、 Soc、 1954.7
3、IC151;5.6g)、氷酢酸(20dう2よび
硫酸(濃縮、30d)のm合物を撹拌し、45分間13
0℃に加熱した。α合vlJを冷却し、水(1clO酊
)に注す゛、酢rjG−r−チル(3x 150−ンで
抽出した。染めた抽出物を0.05 N−塩酸水浴液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾床し、濾過し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィ〜によシ梢製した。このよ
うにして、4″″ニトロ−2−トリフルオロメチル−ベ
ンズアミド(5,16N)、融点192℃が得られた。
ようにして侍られた: 4−ニトロ−2−トリフルオロメチルベンゾニトリルJ
、 Amer、 Chem、 Soc、 1954.7
3、IC151;5.6g)、氷酢酸(20dう2よび
硫酸(濃縮、30d)のm合物を撹拌し、45分間13
0℃に加熱した。α合vlJを冷却し、水(1clO酊
)に注す゛、酢rjG−r−チル(3x 150−ンで
抽出した。染めた抽出物を0.05 N−塩酸水浴液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾床し、濾過し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィ〜によシ梢製した。このよ
うにして、4″″ニトロ−2−トリフルオロメチル−ベ
ンズアミド(5,16N)、融点192℃が得られた。
この生成物(1,82g)、水(50罰)、水酸化ナト
リウム(2g)および過酸化水素(30L 10vL
l)の混合物t−ff1拌L、4時間70℃に加熱し、
その間水酸化ナトリウムさらに1部(2g)および更に
過酸化水素2部(60%、各々I DRI)を疾加した
。m合物を6日間70°Cに加熱し、冷却し、N−塩酸
水浴液で酸性例し、酢e、1fル(6X 100rnl
)で抽出した。集めた抽出物を0.05 N−塩酸水溶
液で洗浄し、皿酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
させると、姫い褐色の固形物として4−ニトロ−2−ト
リフルオaメチル安息、@酸(1,76g)、融点12
8〜129℃(ジャーナル オプ ジ アメリカン ケ
ミカル ソサイエテイー、1954.76.1051;
融点137〜1409C)が残留した。
リウム(2g)および過酸化水素(30L 10vL
l)の混合物t−ff1拌L、4時間70℃に加熱し、
その間水酸化ナトリウムさらに1部(2g)および更に
過酸化水素2部(60%、各々I DRI)を疾加した
。m合物を6日間70°Cに加熱し、冷却し、N−塩酸
水浴液で酸性例し、酢e、1fル(6X 100rnl
)で抽出した。集めた抽出物を0.05 N−塩酸水溶
液で洗浄し、皿酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
させると、姫い褐色の固形物として4−ニトロ−2−ト
リフルオaメチル安息、@酸(1,76g)、融点12
8〜129℃(ジャーナル オプ ジ アメリカン ケ
ミカル ソサイエテイー、1954.76.1051;
融点137〜1409C)が残留した。
生成物(0,79,!i’)、トルエン(50M)およ
び塩化チオニル(2−)の毘金物を5時間還流に加熱し
、冷却し、蒸発させた。塩化メチレン(50ν)中の残
分の溶液を、ジエチルL−グルタメート塩酸塩<0.6
8fl)、トリエチルアミン(0,75,!i’)およ
び塩化メチレン(100−)の攪拌混合物に添加し、こ
れを4℃に冷却した。混合物を室温で2時間攪拌し、水
(4X100mz)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残分をI@離剤として塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの9 : i v/vd合物を
用いるシリカゾルカラム上のクロマドグ2フイーによシ
梢袈した。このようにしてジエチルN−p−ニトロ−0
−トリフルオロメチルベンゾイル−L−グルタメート(
1,23g)、融点105℃(エタノール浴液から再結
晶)が得られた。
び塩化チオニル(2−)の毘金物を5時間還流に加熱し
、冷却し、蒸発させた。塩化メチレン(50ν)中の残
分の溶液を、ジエチルL−グルタメート塩酸塩<0.6
8fl)、トリエチルアミン(0,75,!i’)およ
び塩化メチレン(100−)の攪拌混合物に添加し、こ
れを4℃に冷却した。混合物を室温で2時間攪拌し、水
(4X100mz)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残分をI@離剤として塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの9 : i v/vd合物を
用いるシリカゾルカラム上のクロマドグ2フイーによシ
梢袈した。このようにしてジエチルN−p−ニトロ−0
−トリフルオロメチルベンゾイル−L−グルタメート(
1,23g)、融点105℃(エタノール浴液から再結
晶)が得られた。
よ少大きな規模での上記反応の反復後に、この生成W(
12,5,li’)、:r−fi / −ル(1−e)
オよびバンジウムー活性炭触媒(10%、1g)の混
合物を水床の計算された量が消費されるまで、水素雰囲
気下に攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させると、放置
時に結晶する油状物が残留した。このようにして、ジエ
チルN−p−アミノ−0−トリフルオロメチルベンゾイ
ル−L−グルタメー) (11,6N )、融点95℃
が得られた。
12,5,li’)、:r−fi / −ル(1−e)
オよびバンジウムー活性炭触媒(10%、1g)の混
合物を水床の計算された量が消費されるまで、水素雰囲
気下に攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させると、放置
時に結晶する油状物が残留した。このようにして、ジエ
チルN−p−アミノ−0−トリフルオロメチルベンゾイ
ル−L−グルタメー) (11,6N )、融点95℃
が得られた。
この生成物(10,2g)、プロパルギルゾロミド(ト
ルエン中の80%溶液として、8.5g)、炭酸カリウ
ム(7,2,9)および無水ジメチルホルムアミド(1
5[]EE/)の混合物を撹拌し、100℃に100分
間加熱した。混合物を冷却し、氷(10011’V)上
に注ぎ、酢酸エチル(3X200ν)で抽出した。集め
た抽出物を水(2x200m)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾印し、濾過し、蒸発させた。残分を躊離剤とし
て石油エーテルCIW点60〜80°C)と酢改エチル
との2 : 1 v/v混合物を用いるシリカゲル上の
り四マトグ2フィーによ11製した。
ルエン中の80%溶液として、8.5g)、炭酸カリウ
ム(7,2,9)および無水ジメチルホルムアミド(1
5[]EE/)の混合物を撹拌し、100℃に100分
間加熱した。混合物を冷却し、氷(10011’V)上
に注ぎ、酢酸エチル(3X200ν)で抽出した。集め
た抽出物を水(2x200m)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾印し、濾過し、蒸発させた。残分を躊離剤とし
て石油エーテルCIW点60〜80°C)と酢改エチル
との2 : 1 v/v混合物を用いるシリカゲル上の
り四マトグ2フィーによ11製した。
このようにして、ジエチルN−p−(プロピ−2−イニ
ル)アミノ−0−トリフルオロメチルベンゾイル−L−
グルタメート(7,3g)、融点91℃が得られた。
ル)アミノ−0−トリフルオロメチルベンゾイル−L−
グルタメート(7,3g)、融点91℃が得られた。
例17
J当なキナゾリノンとして6−ブロモメチル−3,4−
ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン(例3に記
載されたように製造);好JなジエチルL−グルタメー
トおよび好適な有機または無機塩基を第1工程で使用し
て、例6に記載の方法を繰シ返した。このようにして、
法衣に記載の化合物が侍られ、その構造を陽子磁気共鳴
および質量分光分析および元素分析によシ確認した。
ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン(例3に記
載されたように製造);好JなジエチルL−グルタメー
トおよび好適な有機または無機塩基を第1工程で使用し
て、例6に記載の方法を繰シ返した。このようにして、
法衣に記載の化合物が侍られ、その構造を陽子磁気共鳴
および質量分光分析および元素分析によシ確認した。
注(1);ジエチルN(4−エチルアミノ−2−メトキ
シベンゾイル)−L−グルタメートは、4−ニトロ−2
−トリフルオロメチル安息香酸の代わシに2−メトキシ
−4−二トロ安息香酸(Journal of the
Chemical 5ociety 1917.11
1.232)およびプロパルギルゾロミドの代わシにヨ
ウ化エチルを用いる点を除き、出発物質の製造に関する
、例16の部分の第三段落に記載された方法を用いて得
られた。
シベンゾイル)−L−グルタメートは、4−ニトロ−2
−トリフルオロメチル安息香酸の代わシに2−メトキシ
−4−二トロ安息香酸(Journal of the
Chemical 5ociety 1917.11
1.232)およびプロパルギルゾロミドの代わシにヨ
ウ化エチルを用いる点を除き、出発物質の製造に関する
、例16の部分の第三段落に記載された方法を用いて得
られた。
注(2)ニジエチルN(2−メトキシ−4−(〕o ヒ
−2−イニル)アミノベンゾイル:]−]L−グルタメ
ーは、4−ニトロ−2−トリフルオロメチル安息香酸の
代わりに2−メトキシ−4−安息香酸(ジャーナル オ
デ デ ケミカルソサイエテイー、1917.111.
252)を使用する点を除き、出発物質の装量に関する
、例16の部分の最後の第6段落に記載された方法を用
いて得られた。
−2−イニル)アミノベンゾイル:]−]L−グルタメ
ーは、4−ニトロ−2−トリフルオロメチル安息香酸の
代わりに2−メトキシ−4−安息香酸(ジャーナル オ
デ デ ケミカルソサイエテイー、1917.111.
252)を使用する点を除き、出発物質の装量に関する
、例16の部分の最後の第6段落に記載された方法を用
いて得られた。
注(3)ニジエチルN−(2−アセトアミド−4−エチ
ルアミノベンゾイル)−L−グルタメートは、4−二ト
a−2−トリフルオロメチル安息香酸の代わルに2−7
セトアミドー4−ニトロ安息香酸(ジャーナル オプ
デ ケミ力ルソサイエテイー、1925.127.19
75)およびプロパルギルプロミドの代わりにヨウ化エ
チルを用いる点を除き、出発物質の製造に関する例16
の部分の最後M6段落に記載された方法を用いて得た。
ルアミノベンゾイル)−L−グルタメートは、4−二ト
a−2−トリフルオロメチル安息香酸の代わルに2−7
セトアミドー4−ニトロ安息香酸(ジャーナル オプ
デ ケミ力ルソサイエテイー、1925.127.19
75)およびプロパルギルプロミドの代わりにヨウ化エ
チルを用いる点を除き、出発物質の製造に関する例16
の部分の最後M6段落に記載された方法を用いて得た。
注(4):ナフタレンー1,8−ジアミンを2゜6−ル
チジンの代シに塩基として使用した。ジエチル■−〔6
−フルオロ−4−(プロピ−2−イニル)アミノ−ベン
ゾイル〕−L−グルタメートは、4−二トロ〜3−トリ
フルオロメチル安息香酸の代わシに6−フルオロ−4−
ニトロ安息香酸(ジャーナル オデ ジ アメリカン
ケミカル ンサイエテイー、1944.66.1631
)を使用する点を除き、出発物質の製菫に関する例16
の部分の最後第6段塔に記載された方法を用いて製造し
た。
チジンの代シに塩基として使用した。ジエチル■−〔6
−フルオロ−4−(プロピ−2−イニル)アミノ−ベン
ゾイル〕−L−グルタメートは、4−二トロ〜3−トリ
フルオロメチル安息香酸の代わシに6−フルオロ−4−
ニトロ安息香酸(ジャーナル オデ ジ アメリカン
ケミカル ンサイエテイー、1944.66.1631
)を使用する点を除き、出発物質の製菫に関する例16
の部分の最後第6段塔に記載された方法を用いて製造し
た。
注(5)ニジエチルN−〔2−アセトキシ−4−(プロ
ピ−2−イニル)アミノベンゾイル〕L−グルタメート
U、4−ニトロ−ロートリフルオロ安息香酸の代わpに
2−アセトキシ−4−二トp安恩合酸〔2−ヒドロキシ
−4−二トロ安息香酸(The Dictionary
of Organic Compounds Vol
3 、第6169ページ; Chapmanand
Hall 1982年)および無水酢酸の至温での反応
によシ得られる〕を使用する点を除き、出発物質の製造
に関する例16の部分の最後第3段gK記載された方法
を用いて得られた。
ピ−2−イニル)アミノベンゾイル〕L−グルタメート
U、4−ニトロ−ロートリフルオロ安息香酸の代わpに
2−アセトキシ−4−二トp安恩合酸〔2−ヒドロキシ
−4−二トロ安息香酸(The Dictionary
of Organic Compounds Vol
3 、第6169ページ; Chapmanand
Hall 1982年)および無水酢酸の至温での反応
によシ得られる〕を使用する点を除き、出発物質の製造
に関する例16の部分の最後第3段gK記載された方法
を用いて得られた。
例3に記載された方法の最終工程での状態、即ち好適な
ジエチルグルタメートの塩基性粂件下り加水分解は、2
−アセトキシ基を加水分解した。このようにして、N−
p −〔N −(3゜4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オギソキナゾリ/−6−イルメチル)−N−(プロピ−
2−イニル)アミン]−0−ヒドロギシペンゾイルーし
一グルタミン酸が得られた。
ジエチルグルタメートの塩基性粂件下り加水分解は、2
−アセトキシ基を加水分解した。このようにして、N−
p −〔N −(3゜4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オギソキナゾリ/−6−イルメチル)−N−(プロピ−
2−イニル)アミン]−0−ヒドロギシペンゾイルーし
一グルタミン酸が得られた。
注(6)ニジエチルN−〔2−クロロ−4−(ゾey
f −2−イニル)アミノベンゾイル)−L−グルタメ
ートは、ジエチルN−(4−アミノ−2−クロロベンゾ
イル)−L−グルタメートから製造した(シャーナル
オデ メデイシヵルケミストリー、1986.29.4
98)。相当する4−エチルアミノベンゾイル−L−グ
ルタメートはヨーロピアン ジャーナル オゾキャンサ
−(European Jaunal of Canc
er )、1981.17.11に記載された方法を用
いて4−アミノ誘導体から製造した。
f −2−イニル)アミノベンゾイル)−L−グルタメ
ートは、ジエチルN−(4−アミノ−2−クロロベンゾ
イル)−L−グルタメートから製造した(シャーナル
オデ メデイシヵルケミストリー、1986.29.4
98)。相当する4−エチルアミノベンゾイル−L−グ
ルタメートはヨーロピアン ジャーナル オゾキャンサ
−(European Jaunal of Canc
er )、1981.17.11に記載された方法を用
いて4−アミノ誘導体から製造した。
IJ18
p −〔N −< 314−ジヒドロ−2−メチル−4
−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−に−エチルア
ミンシーo−ニトロ安息香酸(2,5,?L塩化オキサ
リル(0,93g)、テトラヒドロフラン(200プ)
およびジメチルホルムアミド(7滴)の混合物を室扇で
18時間攪拌し、蒸発させた。テトラヒドロフラン(2
00M)中の残分の溶液(2oomz>をジエチルL−
グルタメート塩酸塩(1,77g)、トリエチルアミン
(10d)およびテトラヒトロフラン<25m1)の攪
拌混合物に添力uした。
−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−に−エチルア
ミンシーo−ニトロ安息香酸(2,5,?L塩化オキサ
リル(0,93g)、テトラヒドロフラン(200プ)
およびジメチルホルムアミド(7滴)の混合物を室扇で
18時間攪拌し、蒸発させた。テトラヒドロフラン(2
00M)中の残分の溶液(2oomz>をジエチルL−
グルタメート塩酸塩(1,77g)、トリエチルアミン
(10d)およびテトラヒトロフラン<25m1)の攪
拌混合物に添力uした。
混合物勿峯温で2時間撹拌し、水<2に50m1)飽和
堰化ナトリウム水浴液(50酊)で洸浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾探し、濾過し、蒸発させた。残分を、溶離
剤として酢酸エチルとメタノールとの10 : 1 v
/v混合物を用いるシリカゾル士のクロマトグラフィー
によシ梢製した。
堰化ナトリウム水浴液(50酊)で洸浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾探し、濾過し、蒸発させた。残分を、溶離
剤として酢酸エチルとメタノールとの10 : 1 v
/v混合物を用いるシリカゾル士のクロマトグラフィー
によシ梢製した。
このようにして、ジエチルN−p−〔N−(3,’4−
ジヒドロー2−メチルー4−オキソキナゾリン−6−イ
ルメチル)−N−エチルアミノ〕−〇−二トロベンゾイ
ル−L−グルタメート(0,64g)が僻られた。
ジヒドロー2−メチルー4−オキソキナゾリン−6−イ
ルメチル)−N−エチルアミノ〕−〇−二トロベンゾイ
ル−L−グルタメート(0,64g)が僻られた。
この生成物(0,64,9)およびN−水酸化ナトリウ
ム水溶液(10−)のン昆金物を室温で2時間攪拌し、
その後、2N−塩酸水酢液の曜加によシp)14に酸性
にした。混合物牙遠心分囃し、固形残分を水(4X10
a)およびアセトン(10m)で洗浄し、乾燥させた。
ム水溶液(10−)のン昆金物を室温で2時間攪拌し、
その後、2N−塩酸水酢液の曜加によシp)14に酸性
にした。混合物牙遠心分囃し、固形残分を水(4X10
a)およびアセトン(10m)で洗浄し、乾燥させた。
このようにして、−水和物としてのM−p−〔N−(3
。
。
4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキツギナシリン−6
−イルメチル)−N−エチルアミン〕−〇−二トロベン
ゾイル−L−グルタミン酸(0,15g)、融点192
〜200°C(分解)が得られた。
−イルメチル)−N−エチルアミン〕−〇−二トロベン
ゾイル−L−グルタミン酸(0,15g)、融点192
〜200°C(分解)が得られた。
出発物質として使用される安息香酸は、次のようにして
得られた; メチル−p−アミノ−0−ニトロベンゾエート(ず デ
ィクショナリー オプ オルガニック コンパウンダ、
Voll、第285ページ:チャツプマン アンド ホ
ール、1982;1g)、ヨウ化エチル(0,8、!7
)、2,6−ルチジン(2,7g)およびジメチルホ
ルムアミド(5In!りの混合物を攪拌し、80°Cに
18時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残分2,6−ル
チジン<2.7g)、6−ブロモメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン(1,3g)お
よびジメチルホルムアミド(10M)の混合物を酢酸エ
チル(,5X7(]d)で抽出した。集めた抽出物を飽
和塩化ナトリウム水浴液(70−)で洗浄し、懺酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分を4離
畑としての酢酸エチルとメタノールとの50:1v/’
v混合vDを用いるシリカケ9ル上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。このよ5Kして、メチルp−C’N
−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾ
リン−6−イルメチル)−N−エチルアミ/ :l −
0−ニトロベンゾニー) (0,35g)が得られた。
得られた; メチル−p−アミノ−0−ニトロベンゾエート(ず デ
ィクショナリー オプ オルガニック コンパウンダ、
Voll、第285ページ:チャツプマン アンド ホ
ール、1982;1g)、ヨウ化エチル(0,8、!7
)、2,6−ルチジン(2,7g)およびジメチルホ
ルムアミド(5In!りの混合物を攪拌し、80°Cに
18時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残分2,6−ル
チジン<2.7g)、6−ブロモメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン(1,3g)お
よびジメチルホルムアミド(10M)の混合物を酢酸エ
チル(,5X7(]d)で抽出した。集めた抽出物を飽
和塩化ナトリウム水浴液(70−)で洗浄し、懺酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残分を4離
畑としての酢酸エチルとメタノールとの50:1v/’
v混合vDを用いるシリカケ9ル上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。このよ5Kして、メチルp−C’N
−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾ
リン−6−イルメチル)−N−エチルアミ/ :l −
0−ニトロベンゾニー) (0,35g)が得られた。
この生成物(C1,35g)およびN−水酸化ナトリウ
ム水溶液< i ag)の混合物を蔓渥で4時間攪拌し
た。混合物を2N−塩酸水浴液の絡加によシ市4に酸性
にした。沈殿した固形物を濾過によ部分離し、乾燥させ
た。このようにして、p−〔N−(3,4〜ジヒドロ−
2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)
−N−エチルアミノ)−0−ニトロ安息香酸(0,3,
9)が得られた。
ム水溶液< i ag)の混合物を蔓渥で4時間攪拌し
た。混合物を2N−塩酸水浴液の絡加によシ市4に酸性
にした。沈殿した固形物を濾過によ部分離し、乾燥させ
た。このようにして、p−〔N−(3,4〜ジヒドロ−
2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)
−N−エチルアミノ)−0−ニトロ安息香酸(0,3,
9)が得られた。
例19
例6に記載された方法を、6−ブロモメチル−3,4−
ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オンの代わりに
2−アセトキシメチル−6−プロモメチルー3,4−ジ
ヒドロキナゾリン−4−オン(出発vD實の製造に関す
る例6の部分に記載された方法を用いて、例4の注(5
)に記載され7c6−メチル化合物から製造)を用い、
および代わる代わるジエチルN −、(p−メチルアミ
ノベンゾイル)−L−グルタメートの代わ力にジエチル
N−(5−メチルアミノ−2−テノイル)−L−グルタ
メートおよびジエチルN−(5−エチルアミノ−2−テ
ノイル)−L−グルタメート(双方とも例7の注(5)
に記載されたように製造)を用いて繰り返した。このよ
うにしてN−5−〔N〜(3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−4−オキソ−キナゾリン−6−イルメチ
ル)−N−メチルアミノ−2−チオニル−L−グルタミ
ン酸がでの一水和物として、融点180〜190℃で、
かつN−(5−1mN−(3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−エチルアミノ−2−チオニル)−L−グルタミ
ン酸かその一水和物として、融点148〜153℃で侍
られた。
ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オンの代わりに
2−アセトキシメチル−6−プロモメチルー3,4−ジ
ヒドロキナゾリン−4−オン(出発vD實の製造に関す
る例6の部分に記載された方法を用いて、例4の注(5
)に記載され7c6−メチル化合物から製造)を用い、
および代わる代わるジエチルN −、(p−メチルアミ
ノベンゾイル)−L−グルタメートの代わ力にジエチル
N−(5−メチルアミノ−2−テノイル)−L−グルタ
メートおよびジエチルN−(5−エチルアミノ−2−テ
ノイル)−L−グルタメート(双方とも例7の注(5)
に記載されたように製造)を用いて繰り返した。このよ
うにしてN−5−〔N〜(3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−4−オキソ−キナゾリン−6−イルメチ
ル)−N−メチルアミノ−2−チオニル−L−グルタミ
ン酸がでの一水和物として、融点180〜190℃で、
かつN−(5−1mN−(3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−エチルアミノ−2−チオニル)−L−グルタミ
ン酸かその一水和物として、融点148〜153℃で侍
られた。
例20
例11に記載された方法を、安息香酸の代わシに2−〔
N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オ牛ツキナ
シリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノコチアゾ
ール−5−カルボン酸およびL−アラニンエチルエステ
ルの化ワクにゾエチルL−グルタメートをその塩酸塩と
して使用する点を除き、繰り返した。このようにして、
N−2−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミ
ノコチアゾール−5−カルボニル−L−グルタミン酸が
その手水和物として(融点160〜170°C)得られ
た。
N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オ牛ツキナ
シリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノコチアゾ
ール−5−カルボン酸およびL−アラニンエチルエステ
ルの化ワクにゾエチルL−グルタメートをその塩酸塩と
して使用する点を除き、繰り返した。このようにして、
N−2−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミ
ノコチアゾール−5−カルボニル−L−グルタミン酸が
その手水和物として(融点160〜170°C)得られ
た。
出発物質として使用されるチアゾール−5−カルボン酸
は次のようにして侍られた:6−ゾaモメテルー3,4
−ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン(例6に
記載されたように製造;10g)、無水エチルアミン(
7,9mJ)およびアセトニトリル(25QmJ)を室
温で4時間/すみやかに攪拌した。混合物を蒸発乾個さ
せ、残分を水に溶解し、濾過し、濾液を蒸発させた。残
分をアセトンと擦するとN−(3,4−ジヒドロ−2−
メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N
−エチルアミノがその臭化水素酸塩(8,5g)として
得られた、融点〉260℃。
は次のようにして侍られた:6−ゾaモメテルー3,4
−ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オン(例6に
記載されたように製造;10g)、無水エチルアミン(
7,9mJ)およびアセトニトリル(25QmJ)を室
温で4時間/すみやかに攪拌した。混合物を蒸発乾個さ
せ、残分を水に溶解し、濾過し、濾液を蒸発させた。残
分をアセトンと擦するとN−(3,4−ジヒドロ−2−
メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N
−エチルアミノがその臭化水素酸塩(8,5g)として
得られた、融点〉260℃。
この生成物(3,1g)、ベンゾイルインチオシアネー
ト(2,75mA’)およびアセトン(25rILl)
の混合物を撹拌し、50℃に2時間力U熱した。混合物
を水(250酎)中に注ぎ、生成物を濾別し、乾燥させ
た。この固形物、水性塩酸(藤縮、80m)およびイソ
ゾロパノール(48反)の混合物全攪拌し、100℃に
60分間加熱した。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチ
ルと擦すると、IJ−(3,4−ジヒドロ−2−メチル
−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチ
ルチオ尿素(5,3g)、融点186〜187°Cか得
られた。
ト(2,75mA’)およびアセトン(25rILl)
の混合物を撹拌し、50℃に2時間力U熱した。混合物
を水(250酎)中に注ぎ、生成物を濾別し、乾燥させ
た。この固形物、水性塩酸(藤縮、80m)およびイソ
ゾロパノール(48反)の混合物全攪拌し、100℃に
60分間加熱した。混合物を蒸発させ、残分を酢酸エチ
ルと擦すると、IJ−(3,4−ジヒドロ−2−メチル
−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−エチ
ルチオ尿素(5,3g)、融点186〜187°Cか得
られた。
チオ尿素、エチルホルミルクロロアセテート(Arch
lv der Ph、armazie 1953.28
6.494 ; 2.55 g)およびジメチルホルム
アミド(251i1の混合物を攪拌し、100℃に1時
間加熱した。混合9:Iを冷却し、#!過しおよび濾液
を蒸発させた。幾分を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナ
トリウム水#敵の間に分配させた。
lv der Ph、armazie 1953.28
6.494 ; 2.55 g)およびジメチルホルム
アミド(251i1の混合物を攪拌し、100℃に1時
間加熱した。混合9:Iを冷却し、#!過しおよび濾液
を蒸発させた。幾分を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナ
トリウム水#敵の間に分配させた。
有機溶液を硫酸す)lラム上で乾燥し、濾過し蒸発させ
た。幾分を酢酸エチル中で擦することによシ梢裂し、エ
チル2−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナシリ7−6−イルメチル)−に−エチルアミ
ノコチアゾール−5−カルボキシレート(1,37g)
、融点188〜192℃が生じた。
た。幾分を酢酸エチル中で擦することによシ梢裂し、エ
チル2−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−
オキソキナシリ7−6−イルメチル)−に−エチルアミ
ノコチアゾール−5−カルボキシレート(1,37g)
、融点188〜192℃が生じた。
このエステル(1,3g)およびN−水酸化ナトリウム
水FA液(11]、5d)の混合物を48℃に1時間加
熱した。混合物を冷却し、2N−塩酸水m液の姫加に=
ルP)44に家性にした。ゴム状沈殿物を遠心分離によ
シ単離し、水と際すると上記で出発物質として使用され
るチアゾール−5−カルボン酸(1,05&)を生じた
。
水FA液(11]、5d)の混合物を48℃に1時間加
熱した。混合物を冷却し、2N−塩酸水m液の姫加に=
ルP)44に家性にした。ゴム状沈殿物を遠心分離によ
シ単離し、水と際すると上記で出発物質として使用され
るチアゾール−5−カルボン酸(1,05&)を生じた
。
例21
例6に記載された方法を、6−プロモメテルー6.4−
ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オンの代わシに
6″″ブロモメチル−1,2゜3.4−テトラヒドロキ
ナゾリン−2,4−ジオンを、かつp−メチルアミノベ
ンゾイルvj4体の代わシにジエチルN−(p−エチル
アミノベンゾイル)−L−グルタネートを使用する点を
除き、繰シ返した。このようにして、N−p−〔N−x
チル−M−<1.2.3.4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソキナ・戸リン−6−イルメチル)アミノ〕ベン
ゾイル−L−グルタミン5!が半水和物として得られた
、融点205〜211℃。
ジヒドロ−2−メチルキナゾリン−4−オンの代わシに
6″″ブロモメチル−1,2゜3.4−テトラヒドロキ
ナゾリン−2,4−ジオンを、かつp−メチルアミノベ
ンゾイルvj4体の代わシにジエチルN−(p−エチル
アミノベンゾイル)−L−グルタネートを使用する点を
除き、繰シ返した。このようにして、N−p−〔N−x
チル−M−<1.2.3.4−テトラヒドロ−2,4−
ジオキソキナ・戸リン−6−イルメチル)アミノ〕ベン
ゾイル−L−グルタミン5!が半水和物として得られた
、融点205〜211℃。
出発wJ質として使用される6−プロモメチルー1.2
,3.4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオンは
、出発物質の製危に関Tる例50部分の第2段落に記載
された方法を用いて、1.2.5.4−テトラヒドロ−
6−メチルキナゾリン−2,4−ジオン(Journa
l ofHeterocyclic Chemlstr
y 1984年、21.5)から得られた。
,3.4−テトラヒドロキナゾリン−2,4−ジオンは
、出発物質の製危に関Tる例50部分の第2段落に記載
された方法を用いて、1.2.5.4−テトラヒドロ−
6−メチルキナゾリン−2,4−ジオン(Journa
l ofHeterocyclic Chemlstr
y 1984年、21.5)から得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は炭素原子数6までのアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
キルチオ基、炭素伸子数 10までのアリール、アリールオキシ又はアリールアル
キル基、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ピリジル
チオ又はピリミジニルチオ基、1個以上のハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、
各炭素原子数6までのアルコキシ、アルカノイルオキシ
、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルアミノ及び炭素原子数10までのアロイル
オキシ及びアロイルアミノから選択した置換分を有する
炭素原子数3までのアルキル基又は1個以上のヒドロキ
シ、炭素原子数6までのアルコキシから選択した置換分
を有する炭素原子数3までのアルコキシ基を表わし、R
^2は水素、炭素原子数6までのアルキル、アルケニル
、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロ
ゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
カノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイル
アルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数10までの
アロイルアルキル基を表わし、Arは非置換の又は1個
以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数6までのア
ルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイル
アミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニルから選
択された置換分を有するフェニレン、ナフチレン又はヘ
テロ環を表わし、R^3はR^3−NH_2がアミノ酸
であるような基である〕のキナゾリン又はその薬物学的
に認容性の塩又はエステル。 2、式中のR^1はメチル、エチル、プロペ−2−エニ
ル、プロピ−2−イニル、メトキシ、メチルチオ、フェ
ニル、ベンジル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル
、メトキシメチル、アセトキシメチル、メチルチオメチ
ル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又はア
セタミドメチルであり、R^2は水素、メチル、エチル
、プロピル、プロペ−2−エニル、プロピ−2−イニル
、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−メ
ルカプトエチル、2−メチルチオエチル、2−アミノエ
チル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエ
チル、2−ブロモエチル又はアセチルであり、Arは非
置換の又は塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメ
チルから選択した1個の置換分を有する1,4−フェニ
レン又はチェン−2,5−ジイルであり、R^3はR^
3−NH_2がL−アラニン、L−グルタミン酸又はL
−アスパラギン酸であるようなものである、特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3、式中のR^1はメチル、エチル、イソプロピル、シ
クロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、
フェノキシ、弗素、塩素、ヒドロキシ、メルカプト、ピ
リミジン−2−イルチオ、ピリミジン−2−イルチオメ
チル、2−ヒドロキシエトキシ又は2−メトキシエトキ
シであり、R^2は水素、メチル、エチル、プロピ−2
−イニル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシプロ
ピル、2−フルオロエチル、シアノメチル、アセトニル
、カルボキシメチル又はカルバモイルメチルであり、 Arは非置換の又は弗素、塩素、シアノ、ニトロ、ヒド
ロキシ、アミノ又はアセタミドから選択した1個の置換
分を有する1,4−フェニレン、チェン−2,5−ジイ
ル、ピリド−2,5−ジイル、ピリミジン−2,5−ジ
イル、チアゾール−2,5−ジイル又はオキサゾール−
2,5−ジイルであり、R^3はR^3−NH_2がL
−グルタミン酸、グリシン、L−フェニルアラニン、L
−セリン、L−オルニチン又はL−アスパラギン酸であ
るようなものである、特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 4、式中のR^1はメチル、エチル、メトキシ、フルオ
ロメチル又はヒドロキシメチルであり、R^2は水素、
メチル、エチル、プロピル、プロペ−2−エニル、プロ
ピ−2−イニル又は2−ヒドロキシエチルであり、Ar
は1,4−フェニレン又はチェン−2,5−ジイルであ
り、R^3はR^3−NH_2がL−グルタミン酸であ
るようなものである、特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 5、式中のR^1はメチル、メトキシ、フルオロメチル
又はヒドロキシメチルであり、R^2は水素、メチル、
エチル、プロピ−2−イニル、3−ヒドロキシプロピル
、2−フルオロエチル又はアセトニルであり、Arは1
,4−フェニレン、チェン−2,5−ジイル、ピリド−
2,5−ジイル又は2−フルオル−1,4−フェニレン
であり、R^3はR^3−NH_2がL−グルタミン酸
であるようなものである、特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 6、N−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロ
ピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン
酸である、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7、N−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチル
アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔N
−(2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾ
リン−6−イルメチル)−N−(−プロピ−2−イニル
)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔
N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナ
ゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ〕−o−
フルオロベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔N
−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾ
リン−6−イルメチル)−N−エチルアミノ〕−o−フ
ルオロベンゾイル−L−グルタミン酸、N−p−〔N−
(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリ
ン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニル)ア
ミノ〕−o−フルオロベンゾイル−L−グルタミン酸、
N−{5−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4
−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルア
ミノ〕−2−テノイル}−L−グルタミン酸、N−{5
−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソ
キナゾリン−6−イルメチル)−N−エチルアミノ〕−
2−テノイル}−L−グルタミン酸、N−{5− 〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキ
ナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2−イニ
ル)アミノ〕ピコリノール}−L−グルタミン酸、N−
p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキ
ソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(2−フルオロ
エチル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N−
p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−メトキシ−4−オ
キソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−2
−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸、N
−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチ
ル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(
プロピ−2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタ
ミン酸、N−p−〔N−(3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル
)−N−エチルアミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸
、N−p 〔N−(2−フルオロメチル−3,4−ジヒドロ−4−
オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−(プロピ−
2−イニル)アミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸又
はN−p−〔N−(2−フルオロメチル−3,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−
エチルアミノ〕ベンゾイル−L−グルタミン酸である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 8、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は炭素原子数6までのアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
キルチオ基、炭素原子数10までのアリール、アリール
オキシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、
1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数6までのアルコキ
シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
子数10までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
選択した置換分を有する炭素原子数3までのアルキル基
又は1個以上のヒドロキシ、炭素原子数6までのアルコ
キシから選択した置換分を有する炭素原子数3までのア
ルコキシ基を表わし、R^2は水素、炭素原子数6まで
のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アル
キルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル
、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシ
アルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又
は炭素原子数10までのアロイルアルキル基を表わし、
Arは非置換の又は1個以上のハロゲン、フェニル、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及
び炭素原子数6までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノ
アルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアル
コキシカルボニルから選択された置換分を有するフェニ
レン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、R^3はR^
3−NH_2がアミノ酸であるような基である〕のキナ
ゾリン又はその薬物学的に認容性の塩又はエステルを製
造するため、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は前記のものを表わし、但し、R^1がヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア
ルキル又はヒドロキシアルコキシである場合、ヒドロキ
シ及びアミノ基は慣用の保護基で保護されており、R^
4は水素又は保護基を表わし、Zは除去可能な基を表わ
す〕の化合物を式: HNR^2−Ar−CONHR^3 〔式中R^2、Ar、及びR^3は前記のものを表わし
、但し、R^2がヒドロキシアルキル、メルカプトアル
キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカ
ルボキシアルキルである場合、Ar中にアミノ又はヒド
ロキシ基が存在する場合又はR^3中にアミノ、ヒドロ
キシ又はカルボキシ基が存在する場合、任意のメルカプ
ト、アミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護され
ており、任意のヒドロキシ基は慣用の保護基で保護され
ていてよいか又は任意のヒドロキシ基は保護されている
必要はない〕の化合物と反応させ、その後、R^1、R
^2、R^3及びAr中の不所望の保護基を除去するこ
とを特徴とする、キナゾリン誘導体の製法。 9、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は炭素原子数6までのアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
キルチオ基、炭素原子数10までのアリール、アリール
オキシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、
1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数6までのアルコキ
シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
子数10までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
選択した置換分を有する炭素原子数3までのアルキル基
又は1個以上のヒドロキシ、炭素原子数6までのアルコ
キシから選択した置換分を有する炭素原子数3までのア
ルコキシ基を表わし、R^2は水素、炭素原子数6まで
のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アル
キルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル
、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシ
アルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又
は炭素原子数10までのアロイルアルキル基を表わし、
Arは非置換の又は1個以上のハロゲン、フェニル、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及
び炭素原子数6までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノ
アルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアル
コキシカルボニルから選択された置換分を有するフェニ
レン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、R^3はR^
3−NH_2がアミノ酸であるような基である〕のキナ
ゾリン又はその薬物学的に認容性の塩又はエステルを製
造するために、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1、R^2及びArは前記のものを表わし、
R^1、R^2及びAr中の任意のメルカプト、アミノ
、アルキルアミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保
護され、R^1、R^2及びAr中のヒドロキシ基は慣
用の保護基で保護されていてもよいか又は任意のヒドロ
キシ基は保護されていてもいなくてもよく、R^4は水
素又は保護基を表わす〕の化合物又はその反応性誘導体
を式: R^3−NH_2 〔式中R^3は前記のものを表わし、R^3中の任意の
メルカプト、アミノ、アルキルアミノ及びカルボキシ基
は慣用の保護基で保護されており、任意のヒドロキシ基
三基は慣用の保護基で保護されているか又は保護されて
いる必要はない〕の化合物と反応させ、その後、保護基
を慣用法で除去することを特徴とする、キナゾリン誘導
体の製法。 10、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1はアルコキシ、アリールオキシ基又はヒド
ロキシ及びアルコキシ基から選択した1個以上の置換分
を有する炭素原子数3までのアルコキシ基を表わし、R
^2は水素、炭素原子数6までのアルキル、アルケニル
、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ハロ
ゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル
カノイルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイル
アルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数10までの
アロイルアルキル基を表わし、Arは非置換の又は1個
以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数6までのア
ルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイル
アミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニルから選
択された置換分を有するフェニレン、ナフチレン又はヘ
テロ環を表わし、R^3はR^3−NH_2がアミノ酸
であるような基である〕のキナゾリン又はその薬物学的
に認容性の塩又はエステルを製造するために、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は前記のものを表わし、R^1中のヒドロ
キシ基は慣用の保護基で保護されており、Zは除去しう
る基を表わす〕の化合物を式:HNR^2−Ar−CO
NHR^3 〔式中R^2、R^3及びArは前記のものを表わし、
R^2がヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、ア
ミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシ
アルキルである場合、Ar中にアミノ又はヒドロキシ基
が存在する場合又はR^3中にアミノ、ヒドロキシ又は
カルボキシ基が存在する場合は、任意のメルカプト、ア
ミノ及びカルボキシ基は慣用の保護基で保護され、任意
のヒドロキシ基は慣用の保護基で保護されているか又は
任意のヒドロキシ基は保護されている必要はない〕の化
合物と反応させ、その後、保護基を慣用法で除去し、キ
ナゾリン環の4−位に存在するR^1基を、塩基を用い
る加水分解により除去することを特徴とするキナゾリン
誘導体の製法。 11、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1はメルカプト、アルキルチオ、ピリジルチ
オ又はピリミジニルチオ基、アルキルチオアルキル、ピ
リジルチオアルキル又はピリミジニルチオアルキルを表
わし、R^2は水素、炭素原子数6までのアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ
ル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カル
バモイルアルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数1
0までのアロイルアルキル基を表わし、Arは非置換の
又は1個以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数6
までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アル
カノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニ
ルから選択された置換分を有するフェニレン、ナフチレ
ン又はヘテロ環を表わし、R^3はR^3−NH_2が
アミノ酸であるような基である〕のキナゾリン又はその
薬物学的に認容性の塩又はエステルを製造するために、
式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1はハロゲン又はハロゲノアルキル基を表わ
し、R^2、R^3及びArは前記のものを表わし、R
^2がメルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル又はカルボキシア
ルキルである場合、ムに中にアミノ基又はヒドロキシ基
が存在する場合又はR^3中にアミノ、ヒドロキシ又は
カルボキシ基が存在する場合に、任意のメルカプト、ア
ミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基は慣用の保護基で保
護されていてよいか又は任意のアミノ、カルボキシ及び
ヒドロキシ基は保護されている必要はなく、R^4は水
素又は保護基を表わす〕のキナゾリンをチオ尿素と反応
させてR^1がメルカプトである化合物を生ぜしめるか
又はアルキル、ピリジル、又はピリミジニルチオールと
反応させてR^1がアルキルチオ、ピリジルチオ、ピリ
ミジニルチオ、アルキルチオアルキル、ピリジルチオア
ルキル又はピリミジニルチオアルキルである化合物を生
ぜしめ、その後保護基を慣用法で除去することを特徴と
するキナゾリン誘導体の製法。 12、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は炭素原子数6までのアルキルチオ基を表
わし、R^2は水素、炭素原子数6までのアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキ
ル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、アルカノイルアルキル、カルボキシアルキル、カル
バモイルアルキル又はアルカノイル基又は炭素原子数1
0までのアロイルアルキル基を表わし、Arは非置換の
又は1個以上のハロゲン、フェニル、シアノ、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及び炭素原子数6
までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アル
カノイルアミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニ
ルから選択された置換分を有するフェニレン、ナフチレ
ン又はヘテロ環を表わし、R^3はR^3−NH_2が
アミノ酸であるような基である〕のキナゾリン又はその
薬物学的に認容性の塩又はエステルを製造するため、式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1、R^2、R^3及びArは前記のものを
表わし、但し、R^2がヒドロキシアルキル、メルカプ
トアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
又はカルボキシアルキルである場合、Ar中にアミノ又
はヒドロキシ基が存在する場合又はR^3中にアミノ又
はヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する場合は、任意
のメルカプト、アミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基は
慣用の保護基で保護されているか又は任意のアミノ、カ
ルボキシ及びヒドロキシ基は保護される必要はない〕の
キナゾリンを塩基と反応させ、生じるチオレート塩をハ
ロゲン化アルキルでアルキル化してR^1がアルキルチ
オである化合物を生ぜしめ、その後、保護基を慣用法で
除去することを特徴とするキナゾリン誘導体の製法。 13、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は炭素原子数6までのアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はアル
キルチオ基、炭素原子数10までのアリール、アリール
オキシ又はアリールアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、ピリジルチオ又はピリミジニルチオ基、
1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ピリジルチ
オ、ピリミジニルチオ、各炭素原子数6までのアルコキ
シ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ及び炭素原
子数10までのアロイルオキシ及びアロイルアミノから
選択した置換分を有する炭素原子数3までのアルキル基
又は1個以上のヒドロキシ、炭素原子数6までのアルコ
キシから選択した置換分を有する炭素原子数3までのア
ルコキシ基を表わし、R^2は水素、炭素原子数6まで
のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、アル
キルチオアルキル、ハロゲノアルキル、シアノアルキル
、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、カルボキシ
アルキル、カルバモイルアルキル又はアルカノイル基又
は炭素原子数10までのアロイルアルキル基を表わし、
Arは非置換の又は1個以上のハロゲン、フェニル、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル及
び炭素原子数6までのアルキル、アルコキシ、ハロゲノ
アルキル、アルカノイルアミノ、アルキルチオ及びアル
コキシカルボニルから選択された置換分を有するフェニ
レン、ナフチレン又はヘテロ環を表わし、R^3はR^
3−NH_2がアミノ酸であるような基である〕のキナ
ゾリン又はその薬物学的に認容性の塩又はエステル、薬
物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤より成り、場合によ
り、有糸細胞***抑制剤、アルキル化剤、他の代謝拮抗
剤、間在性抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、
及び生物学的応答調節剤より選択した1種以上の他の抗
腫瘍物質を含有していてもよい抗腫瘍剤。
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- 1998-09-08 NO NO1998020C patent/NO1998020I1/no unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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