FI89912C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89912C FI89912C FI871139A FI871139A FI89912C FI 89912 C FI89912 C FI 89912C FI 871139 A FI871139 A FI 871139A FI 871139 A FI871139 A FI 871139A FI 89912 C FI89912 C FI 89912C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- group
- hydroxy
- protected
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims description 3
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims description 215
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 23
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-benzamidopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LPJXPACOXRZCCP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 133
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- YAHALGNQKDVJLJ-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound BrCC1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 YAHALGNQKDVJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- RJXFBLRRPYBPTM-ZDUSSCGKSA-N diethyl (2s)-2-[(4-aminobenzoyl)amino]pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 RJXFBLRRPYBPTM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- MDMDITFPFDTNAD-VIFPVBQESA-N (4S)-4-amino-5-benzoyloxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 MDMDITFPFDTNAD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 4
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZDVVLXYAOVNRW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 VZDVVLXYAOVNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCWWTKGVCYRGQZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(C)=NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 ZCWWTKGVCYRGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- AHLFLTXOJGMMFY-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2,4-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 AHLFLTXOJGMMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- WBYNXAAEBPJETG-AWEZNQCLSA-N diethyl (2s)-2-[[4-(methylamino)benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(NC)C=C1 WBYNXAAEBPJETG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CS1 YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPCKZQCTLCTDST-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F BPCKZQCTLCTDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDJSNFDNNACXJU-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=CC(CBr)=CC=C21 SDJSNFDNNACXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNBOHGGUCJTPR-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-(chloromethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)NC(CCl)=NC2=C1 ILNBOHGGUCJTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C)=NC2=C1 NSKKCQXZLQIDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010849 ion bombardment Methods 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910009112 xH2O Inorganic materials 0.000 description 2
- MWCDMTCWMZHVAQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-benzamido-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 MWCDMTCWMZHVAQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DJLTZJGULPLVOA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-benzamidobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DJLTZJGULPLVOA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPDNRLNZZTSQX-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-2-yl)methyl acetate Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)NC(COC(=O)C)=NC2=C1 WFPDNRLNZZTSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSFDXDZVHJMPMJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl]thiourea Chemical compound N1=C(C)NC(=O)C2=CC(CN(CC)C(N)=S)=CC=C21 ZSFDXDZVHJMPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONUZLYMLUOYMB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(F)(F)F VONUZLYMLUOYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIHIOUVVHZJFG-UHFFFAOYSA-N 2,4-diethoxy-6-methylquinazoline Chemical compound C1=C(C)C=CC2=NC(OCC)=NC(OCC)=C21 QUIHIOUVVHZJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPORGZEMSOJEK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-6-methylquinazoline Chemical compound C1=C(C)C=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 NIPORGZEMSOJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRHGJUYNWNYNM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)quinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CBr)=NC=C21 PBRHGJUYNWNYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKPGIIZLIVWTA-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(CCl)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 NRKPGIIZLIVWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNRXURKUCFBBR-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)-6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(CF)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 QMNRXURKUCFBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCQRWWDSGBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-benzoyloxyethoxy)-6-methylquinazolin-4-yl]oxyethyl benzoate Chemical compound N1=C(OCCOC(=O)C=2C=CC=CC=2)C2=CC(C)=CC=C2N=C1OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ZVCQRWWDSGBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOODHFXQJFWCM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O SGOODHFXQJFWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000005449 2-fluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([*:2])C([H])=C(F)C([*:1])=C1[H] 0.000 description 1
- FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetamide Chemical compound NC(=O)CF FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETGSAMCULXTOG-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CNC1=CC=CN=C1C(O)=O IETGSAMCULXTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PHNSHHZAOZKADC-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F PHNSHHZAOZKADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKQJEFSEQHGTA-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 AGKQJEFSEQHGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWUOTZGXIZAJC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O UKWUOTZGXIZAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNYZSTMTJJFLMC-UHFFFAOYSA-N 5-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 WNYZSTMTJJFLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBHUYBMSZPTFA-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=CC(CBr)=CC=C21 PQBHUYBMSZPTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIJWMUYBGLUXBO-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-(fluoromethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)NC(CF)=NC2=C1 FIJWMUYBGLUXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXVPNGBFUAIXTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 OXVPNGBFUAIXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTVMVHYKXSSKF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-diphenoxyquinazoline Chemical compound N1=C(OC=2C=CC=CC=2)C2=CC(C)=CC=C2N=C1OC1=CC=CC=C1 DCTVMVHYKXSSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKAHSMWNIHYYLH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 LKAHSMWNIHYYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- NEFCYWMNEBHFDX-NSHDSACASA-N CCNC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N Chemical compound CCNC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N NEFCYWMNEBHFDX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 240000004322 Lens culinaris Species 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100496521 Tetrahymena thermophila CNJC gene Proteins 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HAFMXYGCVVESMK-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)-4-oxo-2-(trifluoromethyl)quinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(C(F)(F)F)=NC2=C1 HAFMXYGCVVESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- YSKGCHRMWGVTTL-ZDUSSCGKSA-N diethyl (2s)-2-[(4-amino-2-chlorobenzoyl)amino]pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl YSKGCHRMWGVTTL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N dimethyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NTUGPDFKMVHCCJ-VIFPVBQESA-N ditert-butyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C NTUGPDFKMVHCCJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005181 hydroxyalkylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SWLUBYIZODMSMW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[ethyl-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl]amino]-2-nitrobenzoate Chemical compound C=1C=C2N=C(C)NC(=O)C2=CC=1CN(CC)C1=CC=C(C(=O)OC)C([N+]([O-])=O)=C1 SWLUBYIZODMSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNMNVHDDCDSPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O CWNMNVHDDCDSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDZPSFQDSBMEKR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C=N1 FDZPSFQDSBMEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- DFLNOERYMJLPGK-UHFFFAOYSA-N n-[(6-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)NC(CNC(=O)C)=NC2=C1 DFLNOERYMJLPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC=CN2C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)=NN=C21 YZUAOVCUGSBIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKAVJXPGLUQKP-UHFFFAOYSA-N tetrakis(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[N+](CCO)(CCO)CCO MRKAVJXPGLUQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical class C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsoliini- johdannaisten valmistamiseksi 1 89912
Keksintö koskee uusien, kasvaimia torjuvien kinat-5 soliinijohdannaisten valmistamista.
Eräs ryhmä kasvaimia torjuvia aineita käsittää antimetaboliitteja, jotka ovat foolihapon antagonisteja, kuten aminopteriinin ja metotreksaatin. Eräs uudempi tämän tyyppinen yhdiste, joka vaikutti huomattavan lupaa-10 valta kliinisissä kokeissa, tunnetaan merkinnällä CB3717 ja sitä on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2065653B. Lupauksestaan huolimatta CB3717 osoittaa kuitenkin myr-kyllisyysoireita ihmisissä, erityisesti maksan ja munuaisten suhteen.
15 Tämän tyyppisten yhdisteiden uskotaan vaikuttavan kasvaimia torjuvina aineina ehkäisemällä tymidylaattisyn-tetaasientsyymiä. Niiden kasvaimia torjuvaa aktiviteettia voidaan arvioida in vitro määrittämällä niiden ehkäisy-vaikutus tähän entsyymiin nähden, ja soluviljelmissä nii-20 den ehkäisyvaikutuksen perusteella solulinjan L1210 suhteen.
Olemme nyt todenneet, että määrätyt kinatsoliini-johdannaiset ovat huomattavasti aktiivisempia kuin CB3717 ja sitäpaitsi ne ovat liukoisempia veteen kuin tämä yh-25 diste, mikä saattaa olla kliinisesti tärkeätä suurentamalla niiden kykyä kulkeutua munuaisten läpi vähentäen siten myrkyllisyysoireita.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan kinatsoliinijohdannaisia, joiden kaava on 30 0 /Sv ^ CH9-N-Ar-CONHR3 H yT 1 2 JU J R (I)
: 35 R
2 89912 jossa R1 on alkyyli, alkoksi tai alkyylitio, joissa jokaisessa on enintään 4 hiiliatomia; fenyyli tai fenoksi; halogeeni, hydroksi, merkapto tai pyrimidinyylitio; alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja johon on liit-5 tynyt yksi substituentti valittuna seuraavista: hydroksi, pyrimidinyylitio ja alkanoyyliamino, joissa jokaisessa on enintään 4 hiiliatomia tai jossa on yksi, kaksi tai kolme fluorisubstituenttia; tai alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja johon on liittynyt substituentti valittuna 10 seuraavista: hydroksi ja alkoksi, jossa on enintään 4 hiiliatomia; R2 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyy-li, alkoksialkyyli, fluorialkyyli, syanoalkyyli, aminoal-kyyli, alkanoyylialkyyli, karboksialkyyli tai karbamoyy-15 lialkyyli, joissa jokaisessa on enintään 5 hiiliatomia;
Ar on sellainen 1,4-fenyleeni, joka on substituoimaton tai johon on liittynyt yksi substituentti valittuna seu-raavasta: nitro, hydroksi ja amino ja alkyyli, alkoksi, fluorialkyyli ja alkanoyyliamino, joissa jokaisessa on 20 enintään 4 hiiliatomia, tai yksi tai useampia halogeeni-substituentteja, tai Ar on sellainen tien-2,5-diyyli, py-rid-2,5-diyyli tai tiatsol-2,5-diyyli, joka on substituoimaton tai johon on liittynyt halogeenisubstituentti; ja 25 R3 on sellainen, että R3-NH2 on aminohappo; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai estereitä.
Sopiva arvo symbolille R1 tai R2, jos se on alkyyli, tai alkyylisubstituentille Arissa on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, isobutyyli, tert-.30 butyyli, pentyyli tai heksyyli.
Sopiva arvo symbolille R2, jos se on alkenyyli, on esimerkiksi prop-2-enyyli, but-2-enyyli, but-3-enyyli, 2-metyyliprop-2-enyyli, heks-2-enyyli, heks-5-enyyll tai 2,3-dimetyylibut-2-enyyli.
: 35 Sopiva arvo symbolille R2, jos se on alkynyyli, on esimerkiksi prop-2-ynyyli, but-2-ynyyli, but-3-ynyyli, I.
3 89912 pent-2-ynyyli, 3-metyylipent-4-ynyyli, heks-2-ynyy1i tai heks-5-ynyyli.
Sopiva arvo symbolille R1, jos se on alkoksi tai alkyylitio, tai alkoksi- tai alkyylitiosubstituentille 5 Arissa, on esimerkiksi metoksi, etoksi, isopropoksi, hek-syylioksi, metyylitio, isopropyylitio tai heksyylitio.
Sopiva arvo symbolille R1, jos se on halogeeni, on esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi.
Sopiva arvo symbolille R1, jos se on substituoitu 10 alkyyli, on esimerkiksi fluorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyyli, 3-fluoripropyyli, hyd-roksimetyyli, 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli, pyri-midin-2-yylitiometyyli, asetamidometyyli, 3-asetamidopro-pyyli, propionamidometyyli, bentsoyylioksimetyyli tai 15 bentsamidometyyli.
Sopiva arvo symbolille R1, jos se on substituoitu alkoksi, on esimerkiksi 2-hydroksietoksi, 4-hydroksibut-oksi, 3-hydroksi-2-metyylipropoksi, 2-metoksietoksi, 3-metoksipropoksi tai 2-etoksietoksi.
20 Sopiva arvo symbolille R2, jos se on hydroksial- kyyli tai alkoksialkyyli, on esimerkiksi 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 3-metoksipropyyli, 2-metoksipropyyli.
Sopiva arvo symbolille R2, jos se on fluorialkyy-’’ 25 li, syanoalkyyli tai aminoalkyyli, on esimerkiksi 2-fluo rietyyli, 3-fluoripropyyli, syanometyyli, 2-syanoetyyli, 3-syanopropyyli, 2-aminoetyyli, 3-aminopropyyli tai 3-amino-2-metyylipropyyli.
Sopiva arvo symbolille R2, jos se on alkanoyylial-30 kyyli, karboksialkyyli tai karbamoyylialkyyli, on esimerkiksi asetonyyli, 2-asetyylietyyli, propionyylimetyyli, 2-propionyylietyyli, 3-asetyylipropyyli, 4-asetyylibutyy-li, karboksimetyyli, 2-karboksietyyli tai karbamoyylime-tyyli.
: 35 Sopiva arvo symbolille R3 on sellainen, että R3-NH2 on luonnossa esiintyvä aminohappo, kuten L-aspara- 4 39912 giinihappo, L-glutamiinihappo, L-alaniini, L-fenyyliala-niini, L-seriini, glysiini tai L-ornitiini. Vaihtoehtoisesti R3 voi olla sellainen, että R3-NH2 on L-2-aminovoi-happo tai poly-L-glutamiinihappo. Symbolilla R3 voi täl-5 löin olla esimerkiksi jokin seuraavista kaavoista:
-CH-COOH -CH-COOH
I I
CH2-COOH CH2CH2-COOH
10 -CH-COOH Γ
CH„-CH„-CO--NH-CH-COOH
Z Z I
CH2-CH2-CO--OH
- —Im 15 jossa m on kokonaisluku 1-10, tai kaava:
-CH-COOH -CH-COOH
I I
CH3 tai ch2CH3 20
Sopiva keksinnön mukaisen kinatsoliinin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on esimerkiksi happoadditio-suola, esimerkiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, tri-25 fluorietikkahapon tai maleiinihapon kanssa; tai alkali-metalli-, esimerkiksi natrium-, maa-alkalimetalli- tai ammonium-, esimerkiksi tetra(2-hydroksietyyli)-ammonium-suola.
Sopiva keksinnön mukaisen kinatsoliinin farmaseut-30 tisesti hyväksyttävä esteri on esimerkiksi esteri ali- faattisen alkoholin kanssa, jossa on enintään 6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli-, etyyli- tai tert-butyylieste-ri.
On ymmärrettävä, että jos R3 sisältää kaksi kar-35 boksyylihappotähdettä, se on, jos se on johdettu esimer- i 5 89912 kiksi asparagiini- tai glutamiinihaposta, voi suola tai esteri olla mono-happo-mono-suola tai -esteri tai se voi olla di-suola tai -esteri.
Eräällä edullisella keksinnön mukaisella kinatso-5 liinilla on edellä esitetynlainen kaava, jossa R1 on metyyli, etyyli, metoksi, metyylitio, fenyyli, fluorimetyy-li, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, hydroksimetyyli tai asetamidometyyli; ja jossa R2 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, prop-2-enyyli, prop-2-ynyyli, 2-metoksi-10 etyyli, 2-aminoetyyli, 2-bromietyyli tai asetyyli; ja jossa Ar on sellainen 1,4-fenyleeni tai tien-2,5-diyyli, joka on ei-substituoitu tai johon on liittynyt yksi subs-tituentti, valittuna ryhmästä, johon kuuluvat metyyli, metoksi tai trifluorimetyyli; ja jossa R3 on sellainen, 15 että R3-NH2 on L-alaniini, L-glutamiinihappo tai L-aspa-ragiinihappo.
Vielä eräällä edullisella keksinnön mukaisella ki-natsoliinilla on edellä esitetynlainen kaava, jossa R1 on metyyli, etyyli, isopropyyli, syklopropyyli, sykloheksyy-20 li, metoksi, etoksi, fenoksi, fluori, kloori, hydroksi, merkapto, pyrimidin-2-yylitio, pyrimidin-2-yylitio-metyy-li, 2-hydroksietoksi tai 2-metoksietoksi; ja jossa R2 on vety, metyyli, etyyli, prop-2-ynyyli, 3-hydroksipropyyli, 3-metoksipropyyli, 2-fluorietyyli, sya-25 nometyyli, asetonyyli, karboksimetyyli tai karbamoyylime-tyyli; ja jossa Ar on sellainen 1,4-fenyleeni, tien-2,5-diyyli, pyrid-2,5-diyyli, tai tiatsol-2,5-diyyli tai joka on ei-substituoitu tai johon on liittynyt yksi substituentti : 30 valittuna ryhmästä, johon kuuluvat fluori, kloori, nitro, hydroksi tai amino; ja jossa R3 on sellainen, että R3-NH2 on L-glutamiinihappo, glysiini, L-fenyylialaniini, L-seriini, L-ornitiini tai L-asparagiinihappo.
6 89912
Eräällä erityisen edullisella keksinnön mukaisella kinatsoliinilla on edellä esitetynlainen kaava, jossa R1 on metyyli, etyyli, metoksi, fluorimetyyli tai hydroksi-metyyli; 5 ja jossa R2 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, pro-2-enyyli, prop-2-ynyyli tai 2-hydroksietyyli; ja jossa Ar on 1,4-fenyleeni tai tien-2,5-diyyli; ja jossa R3 on sellainen, että R3-NH2 on L-glutamiinihap-po.
10 Vielä eräällä erityisen edullisella keksinnön mu kaisella kinatsoliinilla on edellä esitetynlainen kaava, jossa R1 on metyyli, metoksi, fluorimetyyli tai hydroksi-metyyli; ja jossa R2 on vety, metyyli, etyyli, prop-2-ynyyli, 3-15 hydroksipropyyli, 2-fluorietyyli tai asetonyyli; ja jossa Ar on 1,4-fenyleeni, tien-2,5-diyyli, pyrid-2,5-diyyli tai 2-fluori-l,4-fenyleeni; ja jossa R3 on sellainen, että R3-NH2 on L-glutamiinihappo.
Aivan erityisen edullisiin keksinnön mukaisiin yh-20 disteisiin kuuluu seuraavien yhdisteiden ryhmä: N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylime-tyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli-L-glutamiinihap-po, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylime-25 tyyli)-N-metyyliamino]bentsoyyli-L-glutamiinihappo, N-p-[N-(2-etyyli-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yylime-tyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli-L-glutamiinihap-po, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylime-30 tyyli)-N-metyyliamino]-o-fluoribentsoyyli-L-glutamiini- happo, N-p-[N-( 3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylime-tyyli)-N-etyyliamino]-o-fluoribentsoyyli-L-glutamiinihap-po, 35 N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylime- tyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]-o-fluoribentsoyyli-L-glu-tamiinihappo; i 7 *9912 N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yyli-metyyli)-N-metyyliamino]-2-tenoyyli}-L-glutamiinihappo, N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yyli-metyyli)-N-etyyliamino]-2-tenoyyli}-L-glutamiinihappo, 5 N-p-[N—(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylime-tyyli)-N-(2-fluorietyyli)amino]bentsoyyli-L-glutamiini-happo, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metoksi-4-oksokinatsolin-6-yylime-tyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli-L-glutamiini-10 happo, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-hydroksimetyyli-4-oksokinatsolin- 6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli-L-gluta-miinihappo, N-p-[N-(3,4-dihydro-2-hydroksimetyyli-4-oksokinatsolin-15 6-yylimetyyli)-N-etyyliamino]bentsoyyli-L-glutamiinihap- po, N-p-[N-(2-fluorimetyyli-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli-L-gluta-miinihappo ja 20 N-p-[N-(2-fluorimetyyli-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6- yylimetyyli)-N-etyyliamino]bentsoyyli-L-glutamiinihappo.
Keksinnön mukaista kinatsoliinia voidaan valmistaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä, joka on sovellettavissa kemiallisesti vastaavanlaisten yhdisteiden val-25 mistukseen.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste jonka kaava on : . . 30 , 0 . 35 8 *9912 jossa symboli R1 tarkoittaa samaa kuin edellä edellyttäen, että jos R1 on hydroksialkyyli, tai hydroksialkok-si, niin hydroksiryhmät suojataan tavanomaisella suoja-ryhmällä, R4 on vety tai suojaryhmä ja Z on korvatta-5 vissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HNR2-Ar-CONHR3 10 jossa R2, Ar ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että jos R2 on hydroksialkyyli aminoalkyyli, tai karboksialkyyli, jos Ar:ssa on amino- tai hydroksiryhmä tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, niin jokainen amino- ja karboksiryhmä suojataan tavan-15 omaisella suojaryhmällä ja jokainen hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä tai vaihtoehtoisesti mitään hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; jonka jälkeen poistetaan jokainen ei-toivottu suojaryhmä symboleissa R1, R2, R3 ja Ar.
20 Sopiva suojaryhmä hydroksiryhmälle on esimerkiksi esteröivä ryhmä, esimerkiksi asetyyli- tai bentsoyyliryh-mä, joka voidaan poistaa hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin avulla, tai edellyttäen, että R1 ja R2 eivät sisällä alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, suo-25 jaryhmä voi olla esimerkiksi α-aryylialkyyliryhmä, esimerkiksi bentsyyliryhmä, joka voidaan poistaa hydraamalla katalysaattorin, esimerkiksi hiilellä olevan palladiumin avulla.
Sopiva suojaryhmä merkaptoryhmälle on esimerkiksi - 30 esteröivä ryhmä, esimerkiksi asetyyliryhmä, joka voidaan poistaa hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin avulla.
Sopiva suojaryhmä aminoryhmälle voi olla esimerkiksi alkoksikarbonyyliryhmä, esimerkiksi tert-butyyli-35 oksikarbonyyliryhmä, joka voidaan poistaa käsittelemällä I, 9 3 9 91 2 orgaanisen hapon, esimerkiksi trifluorietikkahapon kanssa; tai se voi olla esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä, joka voidaan poistaa käsittelemällä Lewis-hapon, esimerkiksi booritris(trifluoriasetaatin) kanssa.
5 Sopiva vaihtoehtoinen suojaryhmä primääriselle aminoryhmälle on esimerkiksi ftaloyyliryhmä, joka voidaan poistaa käsittelemällä alkyyliamiinin, esimerkiksi dime-tyyliaminopropyyliamilnin tai hydratsiinin kanssa.
Sopiva suojaryhmä karboksiryhmälle voi olla este-10 röivä ryhmä, esimerkiksi metyyli- tai etyyliryhmä, joka voidaan poistaa hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi nat-riumhydroksidin avulla; tai esimerkiksi tert-butyyliryh-mä, joka voidaan poistaa käsittelemällä orgaanisen hapon, esimerkiksi trifluorietikkahapon kanssa.
15 Sopiva arvo symbolille R4, jos se on suojaryhmä, on esimerkiksi pivaloyylioksimetyyliryhmä, joka voidaan poistaa hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi natriumhydr-oksidin avulla.
Z voi olla esimerkiksi halogeeni tai sulfonyyliok-20 siryhmä, esimerkiksi kloori, bromi, metaanisulfonyyliok-si- tai tolueeni-p-sulfonyylioksiryhmä.
Suojaryhmänä R3:ssa oleville eri karboksiryhmille voivat olla sellaiset esteröivät ryhmät, jotka sallivat tuotteen muodostuvan, mahdollisen suojaryhmän R4 ja sym-25 boleissa R1, R2, R3 tai Ar olevien kaikkien ei-toivottujen suojaryhmien poistamisen jälkeen, keksinnön mukaisen kin-atsoliinin määritelmän puitteisiin. Tässä tapauksessa voidaan R3:ssa olevat, karboksia suojaavat ryhmät poistaa tai ne voivat jäädä paikoilleen. Vaihtoehtoisesti voidaan 30 käyttää erilaista suojaryhmää, joka poistetaan; b) happo, jonka kaava on 4 0 R* Jl
^N'^rr^V^H2-N-Ar~C02H
____ _ - . τ~.
ίο 3 9 91 2 tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on r3-nh2 5 jolloin, R1, R2, R3, R4 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä ja jokainen merkapto-, amino- ja karboksiryhmä symboleissa R1, R2, R3 ja Ar suojataan tavanomaisella suo-jaryhmällä, Ja jokainen hydroksiryhmä symboleissa R1, R2, 10 R3 ja Ar voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoehtoisesti mitään hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; jonka jälkeen suojaryhmät poistetaan tavanomaisella tavalla.
Edellä esitetyn kaavan mukaisen hapon sopiva reak-15 tiivinen johdannainen voi olla esimerkiksi asyylihaloge- nidi, esimerkiksi asyylikloridi muodostettuna hapon ja epäorgaanisen happokloridin välisen reaktion avulla, esimerkiksi tionyylikloridi; seka-anhydridi, esimerkiksi sellainen anhydridi, joka on muodostettu hapon ja kloori-20 formiaatin välisen reaktion avulla, kuten isobutyylikloo- riformiaatti; asyyliatsidi, esimerkiksi sellainen atsidi, joka on muodostettu hapon ja atsidin välisen reaktion avulla, kuten difenyylifosforyyliatsidi; tai hapon ja karbodi-imidin välisen reaktion tuote, esimerkiksi disyk-25 loheksyylikarbodi-imidi.
Lähtöaineena käytettyä karboksyylihappoa voidaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava 30 r4 0 35 11 8991 2 jossa symboleilla R1, R4 ja Z on edellä esitetyt merkitykset, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HNR2-Ar-C02R5 5 jossa symboleilla R2 Ja Ar on edellä esitetyt merkitykset ja R5 on suojaryhmä, joka voidaan poistaa karboksyyliha-pon saamiseksi.
R5 voi olla esimerkiksi metyyli- tai etyyliryhmä, 10 joka voidaan poistaa hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi natriumhydroksldin avulla, tai R5 voi olla esimerkiksi tert-butyyliryhmä, joka voidaan poistaa lohkaisemalla orgaanisen hapon, esimerkiksi trifluorietikkahapon avulla. Suojaryhmä karboksiryhmälle R5:ssä voi olla esi-15 merkiksi esteröivä ryhmä, joka voidaan poistaa, vaikka jokaisen merkapto-, amino-, karboksi- ja hydroksiryhmän suojaryhmä symboleissa R1, R2 ja Ar säilytetään; c) keksinnön mukaisen kinatsoliinin valmistamiseksi, jossa R1 on alkoksi, aryylioksi tai alkoksi, jossa on 20 enintään 3 hiiliatomia ja johon on liittynyt yksi tai useampi substituentti, joiksi on valittu hydroksi tai alkoksi, yhdiste, jonka kaava on R1 25 i .· r1AnA^ 30 jossa R1 on alkoksi, fenoksi tai alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja johon on liittynyt yksi tai usampi substituentti, joiksi on valittu hydroksi tai alkoksi, edellyttäen, että jos R1:ssa on hydroksisubstituentti, se 35 suojataan tavanomaisella suojaryhmällä, ja Z on korvatta- 12 9 9 912 vlssa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HNR2-Ar-CONHR3 5 jossa R2, R3 ja Ar tarkoittavat samaa kuin eedellä edellyttäen, että jos R2 on hydroksialkyyli, aminoalkyyli tai karboksialkyyli, jos Ar:ssa on amino- tai hydroksiryhmä, tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, 10 niin jokainen amino- ja karboksiryhmä suojataan tavanomaisella suojaryhmällä, ja jokainen hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoehtoisesti mitään hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; jonka jälkeen suojaryhmät poistetaan tavanomaisella tavalla, ja 15 kinatsoliinirenkaan 4-asemassa oleva R1-ryhmä poistetaan hydrolysoimalla emäksen avulla; d) keksinnön mukaisen kinatsoliinin valmistamiseksi, jossa R1 on merkapto, alkyylitio, pyrimidinyylitio tai pyrimidinyylitioalkyyli, saatetaan kinatsoliini, jon-20 ka kaava on R4 ° ^CH9-N-Ar-CONHR3
Rl>sXX
jossa R1 on halogeeni tai halogeenialkyyli ja symbolit 30 R2, R3, R4 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä edellyt täen, että jos R2 on hydroksialkyyli, aminoalkyyli tai karboksialkyyli, jos Ar:ssa on amino- tai hydroksiryhmä, tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, niin jokainen amino-, karboksi- ja hydroksiryhmä voidaan 35 suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoehtoises- li 13 ί<. 9 91 2 ti mitään amino-, karboksi- ja hydroksiryhmää ei tavitse suojata; saatetaan reagoimaan tiourean kanssa yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on merkapto; tai alkyyli- tai pyri-5 midinyylitiolin kanssa yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on alkyylitio, pyrimidinyylitio, tai pyrimidinyylitioalkyy-li; jonka jälkeen suojaryhmät poistetaan tavanomaisella tavalla; tai e) keksinnön mukaisen kinatsoliinin valmistamisek-10 si, jossa R1 on alkyylitio, saatetaan kinatsoliini, jonka kaava on
R4 U
\N^\_^vv^CH2-N-Ar-C0NHR3 20 jossa R1 on merkapto ja symbolit R2, R3, R4 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä edellyttäen, että jos R2 on hyd-roksialkyyli, aminoalkyyli tai karboksialkyyli, jos Arissa on amino- tai hydroksiryhmä tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, niin jokainen amino-, 25 karboksi- ja hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoehtoisesti mitään amino-, kar-____ boksyyli-, ja hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; saatetaan reagoimaan emäksen kanssa ja saatu tiolaattisuola alkyloidaan alkyylihalogenidin kanssa yhdisteen saamisek-30 si, jossa R1 on alkyylitio; jonka jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan tavanomaisella tavalla.
Kuten edellä todettiin, keksinnön mukaisella kin-atsoliinilla on kasvaimia torjuvaa tehoa ja se voi itse olla tällöin aktiivinen tai se voi olla lääkkeen esiaste, 35 joka muuttuu in vivo aktiiviseksi yhdisteeksi. Keksinnön 14 8 9 91 2 mukaiset edullisest kinatsoliinit ovat 50-500 kertaa tehokkaampia kuin CB3717 L1210-solu-linjan kasvun ehkäisyssä. L1210 on hiiren leukemian solulinja, jota voidaan kasvattaa kudosviljelmässä (brittiläinen patenttijulkaisu 5 nro GB 2065653B).
Seuraavassa on esitetty keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuudet verrattuna tunnet-tun tekniikkaan, CB 3717/FI-patentti 76791 ja CB 3804/FI-hakemus 862303.
1= is 89 91 2 o HN^^>f^:Nr'CH2'N-Ar-C0NH\ ^-co9h 1 il j '2 r
R’ N CH2CH2C02H
1 2
Esim. R R Ar Suhteellinen aktiivisuus nro LI210 MCF-7 CB3717 amino prop-2- 1,4-fenyleenl 1,0 1,0 ynyyli (3,4μΜ) (0,35μΜ) CB3804 vety prop-2- 1,4-fenyleeni 0,12 0,25 ynyyli 1 metyyli prop-2- 1,4-fenyleeni 0,026 0,017 ynyyli 2(1) metyyli etyyli 1,4-fenyleeni 0,1 0,006 3 metyyli metyyli 1,4-fenyleeni 0,03 0,01 4(1) metyyli hydro- 1,4-fenyleeni 0,02 0,01 geeni 4(2) metyyli prop-2- 1,4-fenyleeni 0,05 0,03 enyyli 4(3) metyyli 3-hyd- 1,4-fenyleeni 0,36 0,25 roksi- propyyli 4(4) metyyli 2-fluori- 1,4-fenyleeni 0,12 0,11 etyyli 4(5) metyyli 2-hydrok- 1,4-fenyleeni 0,07 0,1 sietyyli 4(8) metyyli asetonyy- 1,4-fenyleeni 0,35 0,8 li 4(9) etyyli prop-2- 1,4-fenyleeni 0,73 0,75 ynyyli 4(14) hydrok- prop-2- 1,4-fenyleeni 1,5 0,33 sime- ynyyli tyyli 5(1) fluori- prop-2- 1,4-fenyleeni 0,1 0,1 metyyli ynyyli 6 metyyli metyyli 2-fluoro-1,4- 0,006 0,01 fenyleeni 7(2) metyyli etyyli 2-fluoro-l,4- 0,019 0,01 fenyleeni 7(8) metyyli metyyli tien-2,5-di- 0,002 0,002 yyii 7(10) metyyli propyyli tien-2,5-di- 0,12 0,25 yyii 7(12) metyyli prop-2- pyrid-2,5-di- 0,016 0,1 ynyyli yyii 9(3) metoksi prop-2- 1,4-fenyleeni 0,56 5 ynyyli 9(11) metoksi etyyli tien-2,5-di- 0,7 2 yyii 16 8 9 912
Keksinnön mukaista kinatsollinla voidaan antaa lämminveriselle elävälle olennolle, Ihminen mukaanlukien, farmaseuttisen ainekoostumuksen muodossa, joka käsittää kintasoliinia yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän lai-5 mennus- ja kantaja-aineen kanssa.
Ainekoostumus voi olla sopivassa muodossa oraalista lääkkeenantoa varten, kuten tablettina tai kapselina, tai erityisesti parenteraalista injektiota varten, kuten steriilinä liuoksena, suspensiona tai emulsiona, tai pai-10 kallista antamista varten, kuten voiteena tai kermana, tai rektaalista antamista varten suppositoriona.
Ainekoostumus voi sisältää keksinnön mukaisen ki-natsoliinin lisäksi yhtä tai useampaa muuta kasvaimia torjuvaa ainetta, jotka on valittu esimerkiksi seuraavis-15 ta: mitoosin estäjät, esimerkiksi vinblastiini; alkyloi-misaineet, esimerkiksi cis-platiini, karboplatiini ja syklofosfamidi; muut antimetaboliitit, esimerkiksi 5-fluorourasiili, sytosiiniarabinosidi ja hydroksiurea; in-terkalatoivat antibiootit, esimerkiksi adriamysiini ja 20 bleomysiini; entsyymit, esimerkiksi asparaginaasl; topo-isomeraasin ehkäisyaineet, esimerkiksi etoposldi ja biologisen vastauksen muuttajat, esimerkiksi interferoni.
Kinatsollinla annetaan tavallisesti lämminveriselle elolliselle annoksena, joka on välillä 50-5000 mg 25 elollisen olennon kehon pinta-alan neliömetriä kohti.
Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla, mutta se ei ole rajoitettu niihin.
Keksinnön kaikkien yhdisteiden rakenteet vahvistettiin protonimagneettisen resonanssin ja massaspektro-30 skopian sekä alkuaineanalyysin avulla. Protonimagneetti-set resonanssispektrit määritettiin käyttämällä Joel FX 900-laitetta tai Bruker AM200 spektrometriä käyttäen kenttävoimakkuutena 200 MHz. Kemialliset muutokset ilmoitetaan miljoonasosina sisäisenä standardina kätytetystä 35 tetrametyylisiläänin antamasta arvosta eteenpäin (6-mit- takaava) ja tällöin huippujen monikerroista käytetään merkintöjä s, singletti; d, dubletti; d of d's, duplet- li 17 89 91 2 tien dubletti; t, tripletti; m, multipletti. Nopeilla atomeilla pommittaen (FAB) saadut massaspektraalitulok-set saatiin käyttämällä VG Analytical MS9-spektrometriä ja ksenon-kaasua ja milloin oli tarkoituksen mukaista, 5 koottiin joko positiivisilla ioneilla pommittaen saadut tulokset tai negatiivisilla ioneilla pommittaen saadut tulokset.
Pylväskromatografia suoritettiin käyttämällä toiminimen Merck Art 9385-piihappogeeliä.
10 Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 0,3 g 6-bromimetyyli-3,4-di-hydro-2-metyyli-3-pivaloyylioksimetyylikinatsolin-4-onia, 0,295 g dietyyli-N-(p-prop-2-ynyyliaminobentsoyyli)-L-glutamaattia (brittiläinen patenttijulkaisu GB 2065653B), 15 0,491 g kalsiumkarbonaattia ja 10 ml dimetyyliformamidia, hämmennettiin 50°C:ssa 18 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin suodatuksen apuaineen läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatogra-fian avulla käyttämällä piihappogeeliä (Merck 9385) ja 20 eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (3:1 til/til)-seosta.
Seosta, joka sisälsi 0,306 g tuotetta, 5 ml etanolia ja 1,42 ml lN-natriumhydroksidin vesiliuosta, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 18 tuntia, hapotettiin 25 etikkahapolla ja joukkoon lisättiin 0,5 ml 2N kloorivety-hapon vesiliuosta. Seos sentrifugoitiin ja kiinteä jäännös pestiin 3 kertaa kulloinkin sekä vedellä että dietyy-lieetterillä (10 ml joka kerta) ja kuivattiin. Tällöin saatiin 70 mg N-p-[N—(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinat-30 solin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli- L-glutamiinihappoa, sp (jauhemainen-lasimainen) 165°C. NMR-spektri: (CD3SOCD3) 2,0 (m, 2H, CH2), 2,35 (leveä t, 2H, CH2C02H), 2,35 (s, 3H, CH3), 3,15 (t, 1H, C^CH, J=2 Hz), 4,3 (m, 3H, NHCH ja CH2ChCH), 4,8 (s, 2H, CH2N), 35 6,83 (d, 2H, aromaattinen, J=9 Hz), 7,52 (d, 1H, 8-H, J=9
Hz), 7,68 (d of d's, 1H, 7-H, J=2 ja 9 Hz), 7,75 (d, 2H, ΐθ ”9912 aromaattinen, J=9 Hz), 7,97 (d, 1H, 5-H, J=2 Hz), 8,18 (d, 1H, NH, J=8 Hz), 12,15 (leveä s, 1H, NH);
Massaspektri: (FAB positiivisilla Ioneilla) m/e 477 (P+i); 5 Alkuaineanalyysi: saadut arvot C 58,9, H 5,1, N 10,9 % C25H24N406·2H20 edellyttää arvoja C 58,6, H 5,5, N 10,9 %.
Lähtöaineena käytettyä kinatsolinonia saatiin seu-raavalla tavalla: 1,08 g natriumhydridiä lisättiin hämmennettyyn 10 suspensioon, joka sisälsi 3,0 g 3,4-dihydro-2,6-dimetyy-likinatsolin-4-onia (J. Indian Chem. Soc., 1962, 39, 369) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta hämmennettiin laboratoriolämpötilassa tunnin ajan. Joukkoon lisättiin liuos, joka sisälsi 3,36 g kloorimetyylipivalaattia 10 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 18 tuntia ja sen jälkeen kaadettiin 200 ml:aan natriumklorldin kyllästettyä vesiliuosta. Seos uutettiin neljästi dietyylieetterillä (50 ml joka kerta) ja yhdistetyt uutokset kuivattiin ja haihdutettiin kui-20 viin. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla käyttä mällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina metyleeniklori-din ja etyyliasetaatin (9:1 til/til)-seosta. Tuote kiteytettiin petrolieetteristä (kp 60-80°C) ja tällöin saatiin 0,92 g 3,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-pivaloyylioksimetyyli-25 kinatsolin-4-onia, sp 98-100°C.
Seosta, joka sisälsi 0,92 g edellä saatua yhdistettä, 0,624 g N-bromisukkinimidiä, 0,025 g bentsoyylipe-roksidia ja 50 ml hiilitetrakloridia, kuumennettiin palautus jäähdy ttä jää käyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin ja 30 kaadettiin florisilin muodostaman pylvään (25 g) läpi.
Pylväs eluoitiin hiilitetrakloridilla ja eluaatti haihdutettiin kuiviin. Tällöin saatiin kiinteänä jäännöksenä 1,16 g 6-bromimetyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-3-pivaloyyli-oksimetyyli-kinatsolin-4-onia, sp 144-145°C.
35 Esimerkki 2
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin käyttämällä lähtöaineena dietyyli-N-(p-etyyliaminobentsyyli)-L-gluta- 19 8 9 912 maattla (British Journal of Cancer, 1979, 40, 318) prop- 2-ynyyliaminoyhdisteen sijasta. Tällöin saatiin N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyyliamino]bentsoyyli-L-glutamiinihappoa, sp 221-5 225°C.
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin myös käyttämällä lähtöaineena 6-bromimetyyli-3,4-dihydro-3-pivaloyylioksi-metyyli-2-trifluorimetyylikinatsolin-4-onia 6-bromimetyy-li-2-metyylikinatsolin-4-onin sijasta. Tällöin saatiin N-10 p-[N-(3,4-dihydro-4-okso-2-trifluorimetyyli-kinatsolin- 6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli-L-gluta-miinihappoa, sp 110-115°C.
Lähtöaineena käytettyä 3,4-dihydro-6-metyyli-2-trifluorimetyylikinatsolin-4-onia valmistettiin reagoit-15 tamalla keskenään trifluoriasetamidia ja 2-amino-5-metyy- libentsoehappoa käyttäen menetelmää, joka on esitetty julkaisussa "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", voi. 24, s 74.
Esimerkki 3 20 Seosta, Joka sisälsi 5,1 g 6-bromimetyyli-3,4-di- hydro-2-metyylikinatsolin-4-onia, 6,7 g dietyyli-N-(p-me-tyyliaminobentsoyyli)-L-glutamaattia (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1975, 12, 1283;), 7 ml 2,6-lutidiinia ja 40 ml kuivaa dimetyyliformamidia, hämmennettiin 25 80°C:ssa argon-atmosfäärin alaisena 18 tuntia. Seos jääh dytettiin, kaadettiin 300 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 150 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä (2 x 200 ml), kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatin 30 avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla käyttäen piihappogeelipylväs-tä ja eluenttina etyyliasetaattia.
Seosta, joka sisälsi 4,1 g tuotetta, 25 ml etanolia ja 24,3 ml natriumhydroksidin 1-normaalista vesi-35 liuosta, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa argon-at mosfäärin alaisena 3 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin de-ionisoituun veteen ja liuos hapo- 20 8 9 91 2 tettiin pH-arvoon 2 lisäämällä 2N kloorivetyhappoliuosta. Seos sentrifugoitiin ja kiinteä jäännös pestiin kolmasti vedellä, dietyylieetterillä ja asetonilla (20 ml joka kerta) ja kuivattiin. Tällöin saatiin 3 g N-p-[N-(3,4-di-5 hydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-metyy- liamino]bentsoyyli-L-glutamiinihappoa (sisälsi 0,75 ekvivalenttia vettä), sp 254-257°C (hajoaa).
NMR-spektri: (CD3SOCD3), 2,0 (m, 2H, CH2), 2,35 (leveä t, 2H, CH2C02H), 2,35 (s, 2H, CH3), 3,12 (s, 3H, CH3N), 4,38 10 (m, 1H, NHCH, 4,78 (s, 2H, CH2N), 6,77 (d, 2H, aromaatti nen, J=9 Hz), 7,53 (d, 1H, 8-H, J-9 Hz), 7,62 (d of d's, 1H, 7-H, J=2 ja 9 Hz), 7,73 (d, 2H, aromaattinen, J=9 Hz), 7,88 (d, 1H, 5-H, J=2 Hz), 8,15 (d, 1H, NH, J=8 Hz), 12,2 (s, 1H, NH); 15 Massaspektri; (FAB positiivisilla ioneilla) m/e 453 (P+l);
Alkuaineanalyysi: saadut arvot: C 59,1, H 5,2, N 11,9 % C23H24N406·0,75 H20 edellyttää arvoja: C 59,3,H 5,5, N,12,0 %.
20 Lähtöaineena käytettyä kinatsolinonia saatiin seu- raavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 20 g 3,4-dihydro-2,6-dimetyy-likinatsolin-4-onia, 21,3 g N-bromisukkinimidiä, 100 mg bentsoyyliperoksidia ja 600 ml kloroformia, kuumennettiin 25 50°C:ssa 6 tuntia, jona aikana seosta valotettiin 250 wa-tin valolähteen valolla. Seos jäähdytettiin. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla seos, pestiin kloroformilla (2 x 50 ml) ja kuivattiin. Tällöin saatiin 6-bromime-tyyli-3,4-dihydro-2-metyylikinatsolin-4-onia, sp > 330°C. 30 Esimerkki 4
Esimerkissä 3 esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä lähtöaineina sopivaa 6-bromimetyyli-3,4-dihydro-kinatsolin-4-onia ja sopivaa dietyyli-p-aminobentsoyyli-L-glutamaattia. Tällöin saatiin seuraavassa taulukossa 35 esitetyt yhdisteet, joiden rakenteet vahvistettiin proto-nimagneettisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla sekä alkuaineanalyysin avulla.
Il 2i 8991 2 U^CNJC'jLT'OOOLn
»H f—I rH p*-9 f—( tH i-H O
/—. , /—V /—s *«“> ·Γ-> -Ο ·Ι“) ·Γ-} u<OfOU(dcdcauu o x: χ: ο χ: χ: χ: ο ο ι-Η w*· s—' O ' V-^ Γ"·· Γ-- O i-H IA ΙΛ - CSUUCSUOUr-(i-l
a* I O O I O O O I I
1/3 r^-coor^ocoomo
^00OOO<TvOiAm t—» t—I CO Γ-4 fO C-J C-J .H «—I
/N /N
•H
O rH -H
CO ^ -H t—l f? >s rH ·Η >s 5 a ^ >,
. -H O -H CX -H
m 1—♦ V-l rH O t-H
>s Ή >, -H 0) CX -H ^ i< c^l e eft v> en -h -h i-* e 'f. os W<u,Ma>.*:tocoi*,>,
£9 I O -H O Ji J* ►> I
", Λ rgt-iMMOoc<M
19 ~r, I Ό O -Ö -U 4J O I
HJ9 ο.?*3>%<υα)«ο.
uFs oj=«-ixeea)o XJ Vj I I I I I to u ftcOcScgcNro ta a „ Z X to
O ^ /—v * , . r ' , X <-—,—N i~V
U !-> f^r-lt-lt-ICMNCMCMn -H ^ *·—^ -W- «w" ' s—✓ · 'w' 'w' 0. ! Z- cti
. - <N
- - Ä
O pH
____Γ V OS
* * / " \ «H ·Η -H Ή -H -H -H -H
- - // \\ rH rH r—I pH rH rH «H tH -H
(’ / £>** ^*v \ / 4->4-)4->4->4J4J4J4-l>» \ / ο)θ)<υα)φαί<ΐ)α>Η» \-/ eeeeeeeEoj h / \ X \ // 2 λ; 1_/ * « • · 0 2 \ i-i 4-» / X 0) tn p-tcNro-^rmOr^oocr.
« Ä \ E -H
2 \_ ·Η Ό O
(o ·“< tn £ n H PS « ^ c 22 P 9 91 2 ΙΤ\ ΙΛ ΙΛ ^ CSCMOt-iCN)i-fi-<r-tr^Or-4Cn
υοουοουουουο oooooooooooo n ^OOOOroOOr**mcMOO
•jr4 ΌΐΛΝ^<\£)ΐΛΟ\ΐΛΜ^νΟ
W t—I t—H t—4 r—< »—< t—I I—4 p—I CsJ CN I—I
» I 1 I I I I I I I I
sO CO mr^OO^tOu^CTNvO
<f ίΟ^ΙΐΛ^^ίΛΗΝίΛ i“H r“4 f-H t-H i—I i-M CNJ CNj ,-4
•H
I—I
>> -H
•Η ·Η *H *H *H £*> rH ·Η ·Η
γΗρΗγΗγ—li—I 4-) }>·, rH rH
Φ >> >^ >> -H «U >> >, *cpccc (oajcc ,* -h ;>> >,
iiiii -H O VJ I I
M N M N Μ ·Η i—l VJ OCMCN)
tN I I I I 1 ·—< Ό P I I
(V oaoaa>,fc^!>,.Hao w oooooSj->,c<woo
Vj VJ Vj VJ Vj J-> QJ I I VjVj o o o o o <υ e n n α,ο.
^ ^ <—^ /—N *—' <—'S /"N /*V /"S /—S /—\ ✓—S
rnco-vj-^u^u^irNirNirvm^Dr-^ 'w' V-/ V-/ -w* ^ 'W ·«. · 'w' 'w' s__ \_^
Ui >1
-P
•H
rH
<D ·η
. W *H Ή ·Η ·Η *H *H *H iH
. " »—liHfHrHiHrH»H
» - ^ p*>
•H 4J4->4J4-^4J4J4->(U
i—i α>ω<υ<υ<υ<υα>Ε |*EEE6EEEO Pn ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η Ό _ _i Ο·ι-ΙΟΜΜΜ0101ΐη·Η n- -H ° Ή O .* Ai .* Ji Ji .* E ·Η 5 K 'HVj^POOOOOOcOVj
O >*0>^i-IVjVjVjVjVjVjJ-iO
X Ρ^ΟΟ'Μ'Ο’ΌΌΌ'Ό'σωΟ 4J j->B>ai-H>,>,>,i>s>,>>ie,-i „5 αι·Η(Μχ)£χ;χ:χ;Λχ|α3^ η
•*J> O
H VJ
•H G
O x X X CD O—iCMcn<Tir\\or^oOty>Oi-i
X Vj 4-1 —*r-JrH—*T—J—Jr-Jr-Jt-Jr—ICNJC^J
3 <D tn
r-t g -H
3 -HO
fö tn .G
eh ω >i li 23 Q 9 912
Selitys (1): Sopivaa dietyyli-p-aminobentsoyyli-L-gluta-maattia saatiin kirjallisuudessa esitetyllä tavalla (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1468 tai the European Journal of Cancer, 1981, 17, 11).
5 Selitys (2): Tarvittua dietyyliglutamaattia valmistettiin reagoittamalla dietyyli-p-aminobentsoyyli-L-glutamaattia alkyloimisaineiden, 2-asetoksietyylibromidin, 2-metoksi-etyylibromidin, 3-metoksipropyylibromidin ja 1-bromiase-tonin kanssa kirjallisuudessa esitetyn menetelmän kanssa K) analogisella menetelmällä (Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468).
Selitys (3): Tarvittuja kinatsoliineja saatiin käyttämällä menetelmää, joka on selostettu julkaisussa "The Chem. of Heterocyclic Compounds" voi. 24, sivulla 74, käyttä-15 mällä lähtöaineena vastaavasti propionamidia ja isobutyr-amidia asetamidin sijasta.
Selitys (4): Tarvittuja kinatsolinoneja valmistettiin kirjallisuudessa kuvatulla menetelmällä (J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1299 ja GB-patenttijulkaisu nro 1410178) .
20 Selitys (5): 2-asetoksimetyyli-3,4-dihydro-6-metyylikinat- solin-4-onia (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharma-cologicae 1968, 20, 29) ja sopivaa dietyyli-p-aminobent-soyyli-L-glutamaattia saatiin esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä. Emäksinen hydrolyysi lohkaisi glutamaatties-25 terit ja asetoksiryhmän.
Selitys (6): 2-kloorimetyyli-3,4-dihydro-6-metyylikinatso-lin-4-onia (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacolo-gicae 1968, 20, 29) käsiteltiin ammoniakin kyllästetyn vesiliuoksen kanssa laboratoriolämpötilassa 20 tuntia.
30 Liuotin poistettiin ja tuote asetyloitiin, jolloin saatiin 2-asetamidometyyli-3,4-dihydro-6-metyylikinatsolin-4-onia, jota käytettiin lähtöaineena esimerkissä 3 esitetyssä jaksossa.
Selitys (7): 2-kloori-3,4-dihydro-6-metyylikinoatsolin-35 4-onia saatiin US-patentissa nro 4 085 213 kuvatulla tavalla.
24 9 9 9 1 2
Esimerkki 5
Seosta, joka sisälsi 0,62 g 6-bromimetyyli -2-fluorimetyyli-3,4-dihydrokinatsolin-4-onia, 1,2 g di-tert-butyyli-N-(p-prop-2-ynyyli-aminobentsoyyli)-L-glu-5 tamaattia (valmistettu reagoittamalla di-tert-butyyli-N-p-aminobentsoyyli-L-glutamaattia, joka tunnetaan julkaisusta Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1468, prop-2-ynyylibromidin kanssa käyttämällä menetelmää, joka on selostettu julkaisussa European Journal of Cancer 10 198i, 17, 11), 1,5 g 2,6-lutidiinia ja 20 ml kuivaa di- metyyliformamidia, hämmennettiin 60°C:ssa 18 tuntia argon-atmosfäärin alaisena. Seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kro-matografian avulla käyttäen florisilpylvästä ja eluent-15 tina metyylikloridin ja etyyliasetaatin (2:1 til/til)- seosta.
Seosta, joka sisälsi 0,6 g tuotetta, 2 ml tri-fluorietikkahappoa ja 6 ml kloroformia, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 4 tuntia. Seos kaadettiin 40 ml: 20 aan dietyylieetteriä ja hämmennettiin 10 minuuttia. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla seos ja kiinteä aine pestiin eetterillä (3 x 10 ml) ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,3 g N-p-^N-(2-fluorimetyyli-3,4-dihyd-ro-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)-25 amino/-bentsoyyli-L-glutamiinihappoa dihydraatti-trifluo- rietikkahapposuolana, sp 126-131°C.
NME-spektri: (CD3SOCD3) 2,0 (m, 2H, CH2), 2,3 (t, 2H, CH2C02H, J=6,5 Hz), 3,18 (t, 1H, C=CH, J=2 Hz), 4,15 (m, 3H, NHCH ja CH2C=CH), 4,8 (s, 2H, CH2N), 5,27 (d, 3Q 2H, FCH2, J=47 Hz), 6,84 (d, 2H, aromaattinen, J=9 Hz), 7,66 (d, 1H, 8pH, J=9 Hz), 7,75 (m, 3H, aromaattinen ja 7-H), 8,04 (d, 1H, 5-H, J=2 Hz), 8,21 (d, 1H, NH, J=8 Hz) .
Massaspektri: (FAB negatiivisilla ioneilla) M/e 493 (P-l) 35 Alkuaineanalyysi: saadut arvot: C 50,5, H 4,1, N 9,2 % ^25^2 3FN4°6 ^3^2^'^H2® edellyttää arvoja: C 50,3, H 4,3, N 8,7 % 25 89912 Lähtöaineena käytettyä kinatsolinonia saatiin seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 20 g 2-amino-5-metyylibentsoe-happoa ja 40 g fluoriasetamidia, kuumennettiin 120°C:ssa 5 tunnin ajan, 140°C:ssa 90 minuuttia ja 180°C:ssa 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja jäännös puhdistettiin kromatografian avulla käyttäen piihappo-geelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (1:1 til/til)-seosta.
10 Seosta, joka sisälsi 2 g näin saatua 2-fluorimetyy- li-3,4-dihydro-6-metyylikinatsolin-4-onia, 1,8 g N-bromi-sukkinimidiä, 10 mg bentsoyyliperoksidia ja 50 ml kloroformia, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Tuotetta, 6-bromi-15 metyyli-2-fluorimetyyli-3,4-dihydrokinatsolin-4-onia käy tettiin sitä enempää puhdistamatta.
Edellä esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä prop-2-ynyyliaminoyhdisteen sijasta tert-butyyli-N-(p-etyyliaminobentsoyyli)-L-glutamaattia (valmistettu rea-20 goittamalla di-tert-butyyli-N-p-aminobentsoyyli-L-gluta- maattia etyylijodidin kanssa käyttämällä edellä tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa kuvattua menetelmää). Tällöin saatiin N-p-^/N- (2 — f luorimetyyli-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyyliaminq7~bentso- ____ 25 yyli-L-glutamiinihappoa hemi-trifluorietikkahapposuolana, sp 162-16 7°C.
Esimerkki 6
Seosta, joka sisälsi 0,38 g 6-bromimetyyli-3,4-di-hydro-2-metyylikinatsolin-4-onia (valmistettu edellä esi-30 merkissä 3 kuvatulla tavalla), 0,7 g dietyyli-N-(2-fluori- 4-metyyliaminobentsoyyli)-L-glutamaattia (valmistettu rea-goittamalla dietyyli-N-(4-amino-2-fluoribentsoyy1i)-L-glutamaattia joka on tunnettu GB-patenttijulkaisusta nro 2175903, metyylijodidin kanssa käyttämällä julkaisussa 35 "European Journal of Cancer, 1981, 17, 11"; kuvattua me- 26 O 9 91 2 netelmää), 0,3 g jauhettua kalsiumkarbonaattia ja 2,7 ml kuivaa dimetyyliformamidia, hämmennettiin 100°C:ssa 7 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafian avulla käyttäen piihappogeelipylvästä ja eluent-^ tina metyleenikloridin ja etanolin (20:1 til/til)-seosta.
Seosta, joka sisälsi 0,54 g tuotetta, 10 ml etanolia, 10 ml vettä ja 6,2 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 7 tuntia. Seos haihdutettiin 5 ml:n tilavuuteen, suodatettiin ja hapo-tettiin pH-arvoon 3 lisäämällä 2N kloorivetyhappoliuosta. Saostunut kiinteä aine eristettiin sentrifugoimalla, pestiin vedellä (4 x 30 ml) ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,41 g N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-kinatsolin-6-yylimetyyli)-N-metyyliamino/-o-fluoribentsoyyli-L-gluta-miinihappomonohydraattia, sp 224-226°C.
Esimerkki 7
Esimerkissä 6 esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä lähtöaineena sopivaa dietyyli-L-glutamaat-tia. Tällöin saatiin seuraavassa taulukossa selostettuja 2Q yhdisteitä, joiden rakenteet vahvistettiin protonimag- neettisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla sekä alkuaineanalyysin perusteella.
' ' Taulukko II
0
i 25 H II CHj-N-Ar- C0NH C02H
I σ',
I II I R2 h CH2CH2CO2H.XH2O
Me 30 l· 2 27 3991 2
Esimerkki 7 R (Selitys) Ar x Sp °C
yhdiste nro 1 H (1) 1 190-194 2 etyyli (2) 0,75 214-217
F
3 prop-2-ynyyli (2) —1 228-230 4 HOCH2CH2 (2) ° 190-196 5 FCH-CH- (2) _/F 0,7 220-225
-O
6 H0NCOCH0 (3) /F 1 170-185
-O
7 prop-2-ynyyli (4) tien-2,5-di- 0,5 215-225 yyii 8 metyyli (5) tien-2,5-di- 1 180-184 yy11 9 etyyli (5) tien-2,5-di- 0,75 162-167 yyii 10 n-propyyli (5) tien-2,5-di- 2 184-185 yyii 11 metyyli (6) 0,75 203-205
N
12 prop-2-ynyyli (7) —J)— 0,5 240-248
'"N
13 metyyli (8) 2»5 200-204 N-' .. . Selitys (1) : Dietyyli— N— (4—amino—2—fluoribentsoyyli) — L— glutamaatin valmistusta selostetaan GB-patenttijulkaisussa nro 2175903.
: Selitys (2): Sopivaa dietyyliglutamaattia valmistettiin reagoittama11a dietyyli-N-(4-amino-2-fluoribentsoyyli)-. L-glutamaatti (GB-pat.julkaisu nro 2175903) vastaavasti 28 3 9 912 etyylijodidin, propargyylibromidin, 2-asetoksietyyli-broraidin tai 2-fluorietyylibromidin kanssa käyttämällä menetelmää, joka on esitetty julkaisussa "Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1468".
5 Selitys (3): Dietyyli-N-p-(N-syanometyyliamino)-o-fluori- bentsoyyli-L-glutamaattia valmistettiin menetelmällä, joka on esitetty edellä selityksessä (2), käyttämällä alkyloi-misaineena klooriasetonitriiliä. Esimerkissä 6 selostetun menetelmän loppuvaiheen aikana hydrolysoitiin N-syanome-10 tyyliaminoryhmä N-karbamoyylimetyyliaminoryhmäksi.
Selitys (4): 2,6-lutidiinia käytettiin kalsiumkarbonaatin sijasta. Lähtöaineena käytettyä dietyyli-N-/5-(prop-2-ynyyliamino)-2-tenoyyli7-L-glutamaattia saatiin seuraa-valla tavalla: 15 1,5 g pyridiiniä lisättiin seokseen, joka sisälsi 3 g 5-nitro-2-tenoyylikloridia ja 4,2 g dietyyli-L-glutamaat-tihydrokloridia 50 ml:ssa tolueenia. Seosta hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 72 tuntia, kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdis-20 tetyt uutokset pestiin vedellä (2 x 500 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (1 x 50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla käyttäen piihappogeelipylvästä ja eluenttina mety-25 leenikloridin ja etyyliasetaatin (9:1 til/til)-seosta.
Seosta, joka sisälsi 3,4 g tuotetta, 15 ml etanolia ja natriumditioniitin vesiliuosta (6,2 g dihydraatti-suolaa 30 ml:ssa vettä), hämmennettiin 50°C:ssa tunnin ajan, kaadettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin etyyli-3Q asetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (1 x 50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina 35 metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (7:3 til/t.i 1)-seosta.
i 29 89 9 1 2 Tällöin saatiin 1 g dietyyli-5-amino-2-tenoyyli-L-glu-tamaattia.
Seosta, joka sisälsi 1 g:n tuotetta, propargyyli-bromidia (0,66 g, 80 %:sta tolueeniliuosta), 0,5 g 5 2,6-lutidiinia ja 25 ml dimetyyliformamidia, hämmennet tiin 50°C:ssa 24 tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin 25 ml: aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä (2 x 25 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (25 ml), kui-10 vattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen piihappogeelipylvästä ja eluenttina mety-leenikloridin ja etyyliasetaatin (7:3 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 0,6 g dietyyli-N-/3-(prop-2-ynyyliamino)-15 2-tenoyyli/’-L-glutamaattia.
Selitys (5): 2,6-lutidiinia käytettiin kalsiumkarbonaatin sijasta. Sopivaa dietyyli-L-glutamaattia saatiin käyttämällä edellä selityksen (4) viimeisessä kappaleessa kuvatussa menetelmässä lähtöaineena dietyyli-5-amino-2-20 tenoyyli-L-glutamaattia paitsi, että propargyylibromidin sijasta käytettiin vastaavasti metyylijodidia, etyylijo-didia ja n-propyylijodidia.
Selitys (6): Lähtöaineena käytettyä dietyyli-N-^5- (metyy-liamino)pikolinoyyli7-L-glutamaattia valmistettiin seu-25 raavalla tavalla: Seosta, joka sisälsi 1,13 g metyyli-5-(N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)pikolinaattia (valmistettu käyttämällä menetelmää, joka on esitetty julkaisussa "Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 1405", paitsi että käytettiin metyylijodidia 3-trifluo-30 rimetyylibentsyylikloridin sijasta), 8,5 ml IN natrium- hydroksidin vesiliuosta, 21 ml vettä ja 15 ml etanolia, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 16 tuntia. Seos haihdutettiin 5 ml:n tilavuuteen, hapotettiin pH-arvoon 4 2N kloorivetyhappoliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla 35 (2 x 40 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin magnesiumsul- 30 9 91 2 faatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,8 g 5- (N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)-pikoliinihappoa.
Seosta, joka sisälsi 0,74 g happoa, 0,38 ml oksa-^ lyylikloridia, 8 ml metyleenikloridia ja dimetyyliform-amidia, hämmennettiin laboratoriolämpötliassa 45 minuuttia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen liuos metyleeni-kloridissa (10 ml) lisättiin seokseen, joka sisälsi 0,77 g dietyyli-L-glutamaattihydrokloridia, 0,65 ml 2,6-lutidii-10 nia ja 10 ml metyleenikloridia. Seosta hämmennettiin la-boratoriolämpötilassa 16 tuntia, pestiin IN kloorivety-happoliuoksella, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin 15 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato- gräfian avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja elu-enttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (10:1 til/-til)-seosta. Tällöin saatiin 0,48 g dietyyli-N-/5-(N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)pikolinoyyli7-L-glu-20 tamaattia.
Seosta, joka sisälsi tämän esterin ja 10 ml tri-fluorietikkahappoa, hämmennettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin dietyylieette-rillä ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,4 g dietyyli-N-,/5-25 (metyyliamino)pikolinoyyli7-L-glutamaattia hartsimaisena aineena, jota käytettiin ilman enempää puhdistamista. Selitys (7): selityksessä (6) selostettu menetelmä toistettiin paitsi, että käytettiin metyyli-5-/N-tert-butoksi-karbonyyli-N-(prop-2-ynyyli)amino/pikolinaattia (valmis-30 tettu käyttämällä julkaisussa "Journal of Medicinal Che- roistry 1980, 23, 1405, esitettyä menetelmää, paitsi että käytettiin propargyylibromidia 3-trifluorimetyylibents-yylikloridin sijasta) vastaavan metyyliaminopikolinaatin sijasta. Tällöin saatiin dietyy1Ϊ-Ν-/5-/Ν-(prop-2-ynyyli)-35 amino/pikolinoyyli^-L-glutamaattia hartsimaisena aineena.
li 3i 8 9 91 2
Selitys (6): Saatiin glutamiinihapon mono-natriumsuolaa.
Lähtöaineena käytettyä dietyyli-N-^6-(metyyliamino)niko-tinoyyli/-L-glutamaattia valmistettiin seuraavalla tavalla: Seosta, joka sisälsi 8,27 g 6-kloorinikotiinihap-5 poa, 5,63 ml oksalyylikloridia, 70 ml metyleenikloridia ja 0,25 ml dimetyyliformamidia, hämmennettiin laborato-riolämpötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen liuos 100 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin seokseen, joka sisälsi 13,6 g dietyyli-L-glutamaattihydro-10 kloridia, 22 ml trietyyliamiinia ja 100 ml metyleenikloridia. Seosta hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 16 tuntia, pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin natriumsul-faatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogee-15 lipylvästä ja eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (4:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 17 g dietyy-li-N- (6-kloorinikotinoyyli)-L-glutamaattia öljynä.
Seosta, joka sisälsi 0,53 g tätä tuotetta, 0,49 ml N-bentsyyli-N-metyyliamiinia ja 2 ml N-metyylipyrrolidin-20 2-onia, hämmennettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa 16 tuntia argon-atmosfäärin alaisena. Seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdu-25 tettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen piihappogeelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (4:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 0,57 g dietyyli-N-/^5-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-nikotinoyyli7-L-glutamaattia öljynä.
30 Seosta, joka sisälsi 0,3 g tätä tuotetta, 1 ml:n trifluorietikkahappoa, palladium/hiilellä-katalysaattoria (10 %:nen, 0,05 g) ja 2 ml etanolia, hämmennettiin 60°C: ssa 2 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin 35 kyllästetyn vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivat- 32 8 9 91 2 tiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Tällöin saatiin 0,22 g dietyyli-N-,/6- (metyyli-amino)nikotinoyyli7-L-glutamaattia, jota käytettiin sitä enempää puhdistamatta.
5 Esimerkki 8
Esimerkin 3 ensimmäisessä kappaleessa esitetty menetelmä toistettiin paitsi, että 6-bromimetyyli-3,4-di-hydro-2-metyylikinatsolin-4-onin sijasta käytettiin 6-bro-mimetyyli-2,4-dimetoksikinatsoliinia.
1Q Seosta, joka sisälsi 1,8 g tuotetta, 20 ml etano lia, 26,9 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja 20 ml vettä, hämmennettiin 60°C:ssa 16 tuntia. Seos haihdutettiin kiertohaihduttimessa noin 10 ml:n tilavuuteen, suodatettiin ja hapotettiin pH-arvoon 3 lisäämällä 2N kloori-15 vetyhappoliuosta. Seos sentrifugoitiin ja kiinteä jäännös pestiin vedellä (4 x 30 ml) ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,55 g N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metoksi-4-oksokinatso-lin-6-yylimetyyli)-N-metyyliamino7bentsoyyli-L-glutamii-nihappoa (sisälsi 2,5 ekvivalenttia vettä), sp 240-245°C. 20 NMR-spektri: (CD3SOCD3) 2,0 (m, 2H, CH2), 2,32 (t, 2H, CH2C02H), 3,09 (s, 3H, CH3N), 3,93 (s, 3H, CH30), 4,45 (m, 1H, NHCH), 4,75 (s, 2H, CH2N), 6,77 (d, 2H, aromaattinen, J=9 Hz), 7,44 (d, 1H, 8-H, J=9 Hz) (d of d's, 1H, 7-H, J=2 ja 9 Hz), 7,74 (d, 2H, aromaattinen, J=9 Hz), 25 7,84 (d, 1H' 5~H' J=2 Hz) , 8/17 (d, 1H, NH, J=8 Hz);
Massaspektri: (FAB negatiivisilla ioneilla) m/e 467 (P-l)
Alkuaineanalyysi: saadut arvot C 53,8, H 4,8, N 10,7 % C23H24N4O7'2,5 H20 edellyttää arvoja C 53,8, H 5,65, N 10,9 % 30 Lähtöaineena käytettyä bromimetyylikinatsoliinia saatiin seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 8,2 g 2,4-dimetoksi-6-metyyli kinatsoliinia, 7,9 g N-bromisukkinimidiä, 0,19 g bentso-yyliperoksidia ja 200 ml hiilitetrakloridia, kuumennet-35 tiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia. Lämmin liuos h 33 89 912 suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 11,7 g 6-bromimetyyli-2,4-dimetoksikinatsoliinia, sp 138-143°C.
Esimerkki 9 ^ Esimerkissä 8 esitetty menetelmä toistettiin pait si, että dietyyli-N-(p-metyyliaminobentsoyyli)-L-gluta-maatin sijasta käytettiin sopivaa dietyyli- tai di-tert-butyyli-L-glutamaattia. Tällöin saadut yhdisteet on esitetty seuraavassa taulukossa ja näiden rakenteet vahvis-tettiin protonimagneettisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla sekä alkuaineanalyysin perusteella.
Taulukko III 0
15 h || CH2—N—Ar-CONH C02H
I II I r2 h ,xH20
MeO
20 --_____-- ! 1 2 l ii ,Esimerkki 9 i R (selitys) Ar ' x s.p.
1 lii I yhdiste nro t , I , I-1--1-1-1 ' 11 : - | 1 | H | 1,4-fenyleeni | 1 | 150-160°C | 25 , ,
2 | etyyli I 1,4-fenyleeni | 1 ' 140-146°C
- ' I i
| 3 I prop-2-ynyyli | 1,4-fenyleeni | 1 155-165°C
: : : 4 ^ prop-2-enyyli | 1,4-fenyleeni ^ 1 ^ 130-134°C
3Q 5 2-hydroksietyyli | 1,4-fenyleeni 1,25 ^ 150-175°C
• I 6 ' 3-hydroksipropyyli | 1,4-fenyleeni 1,5 | 145-155°C , :T: i ! o
I 7 2-fluorietyyli | 1,4-fenyleeni 1,25 J 141-145 C
... ' 8 karboksimetyyli (1) ; 1,4-fenyleeni = 2 . 165-185°C
I * i i I -
35 I 9 2-aminoetyyli (2) j 1,4-fenyleeni j 0,75 217-220°C
Λ.: ,| I ' I
34 09 91 2
Taulukko III (jatkoa) 2
Esim. 9 R (selitys) x Sp yhdisteen nro s 1 i , i ;
j I . / I I
I 10 | etyyli 0,5 1A0-1A5°C
ii ' 1 : i ' 11 I etyyli l tien-2,5-di- j 1,25 132-135 C i I I ' yyli i !
10 !_:_l_j_!_L
Selitys (1): Tämän yhdisteen valmistuksessa käytettyä dietyyli-p-(karboetoksimetyyliamino)bentsoyyli-L-gluta-maattia on selostettu kirjallisuudessa (Journal of Medi-cinal Chemistry, 1985, 28, 1468).
Selitys (2): Di-tert-butyyli-N-^p-(2—ftaali-imidoetyyli)-aminobentsoyyli7-L-glutamaatti reagoitettiin 6-bromime-tyyli-2,4-dimetoksikinatsoliinin kanssa käyttämällä esimerkin 3 ensimmäisessä kappaleessa selostettua menetel- 20 mää. Seosta, joka sisälsi 2,1 g tuotetta, 2,12 ml 3-di-metyyliaminopropyyliamiinia, 0,98 ml di-isopropyylietyyli-amiinia ja 18 ml metanolia, kuumennettiin palautusjääh-: : dyttäjää käyttäen 11 tuntia ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä . piihappogeelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridin ja metanolin (20:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 0,7 g di-tert-butyyli-N-p-^N-(2-aminoetyyli)-N-(2,4-dimetoksi-. . kinatsolin-6-yylimetyyli)amino7bentsoyyli-L-glutamaattia.
Tämä di-esteri hydrolysoitiin käyttämällä olosuhteita, 30 jotka on esitetty esimerkin 8 toisessa kappaleessa, jolloin saatiin N-p-/N-(2-aminoetyyli)-N-(3,4-dihydro-2-metoksi-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)amino7bentsoyyli-L-glutamiinihappoa.
Lähtöaineena käytettyä di-tert-butyyliesteriä saa-35 tiin seuraavalla tavalla: t> 35 3 9 9 1 2
Seosta, joka sisälsi 5,1 g di-tert-butyyli-N-(p-aminobentsoyyli-L-glutamaattia (Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28, 1468), 20,4 g N-(2-bromietyyli)ftaali-imidiä, 9,4 ml 2,6-lutidiinia ja 20 ml N,N-dimetyyliaset-5 amidia, kuumennettiin 100°C:ssa 18 tuntia argon-atmosfäärin alaisena. Seos jäähdytettiin, kaadettiin 110 ml:aan IN rikkihapon vesiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 70 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (3 x 50 ml), kuivattiin mag-10 nesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin.
Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (10:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 5,3 g di-tert-butyyli-N-/p-(2-ftaali-imidoetyyli)amino-15 bentsoyyli/-L-glutamaattia, sp 157-158°C.
Esimerkki 10
Esimerkissä 8 esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä dietyyli-N-^p-(prop-2-ynyyli)aminobentsoyyli/-L-glutamaattia ja sopivaa 2,4-dialkoksi- tai 2,4-diaryyli-20 oksi-6-bromimetyylikinatsoliinia. Tällöin saatiin seuraa- vassa taulukossa esitetyt yhdisteet, joiden rakenteet vahvistettiin protonimagneettisen resonanssin ja massaspekt-·:·. roskopian avulla ja alkuaineanalyysin perusteella.
25 Taulukko IV
h II eh2-n-<a Λ-conh. co2h 30 ^-' V'/
Il I ch2c=ch h ch2ch2co2h r! x H20 36 8991 2
Esimerkki 10 (Selitys) x Sp (°C)
Yhdiste nro 1 etoksi (1) 2 134-136 2 2-metoksietoksi (2) 1 134-140 5 3 2-hydroksietoksi (3) 2 145-149 4 fenoksi (4) 3 159-164
Selitys (1): Lähtöaineena käytettyä bromimetyyliyhdis-tettä saatiin seuraavalla tavalla: 10 Seosta, joka sisälsi 3 g 2,4-dikloori-6-metyyli- kinatsoliinia ja natriumetoksidin liuosta ^valmistettu lisäämällä 1,07 g natriummetallia 100 ml:aan etanolia7/ kuumennettiin palautus jäähdyttämää käyttäen 4 tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin 100 ml:aan natriumkloridin kyl-15 lästettyä vesiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 90 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina 20 metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (10:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 1,9 g 2,4-dietoksi-6-metyylikinatso-liinia, sp 60-62°C, joka muutettiin 6-bromimetyylijohdannaiseksi käyttämällä esimerkin 8 viimeisessä kappaleessa selostettua menetelmää.
25 Selitys (2): Lähtöaineena käytettyä bromimetyyliyhdistet-tä saatiin käyttämällä edellä kuvattua menetelmää ja lähtemällä 2,4-dikloori-6-metyylikinatsoliinista mutta käyttämällä natriumetoksidin sijasta 2-metoksietanolin nat-riumsuolaa.
30 Selitys (3): Lähtöaineena käytettyä bromimetyyliyhdis-tettä saatiin seuraavalla tavalla: 30 ml etyleeniglykolia lisättiin natriumhydridin (2,4 g 50 %:sta dispersiota öljyssä, joka oli pesty hek-saanilla argon-atmosfäärin alaisena). Joukkoon lisättiin 35 liuos, joka sisälsi 2,06 q 2,4-dikloori-6-metyylikinatso- 1: 37 8991 2 liinia 5 inl:ssa dimetyyliformaraidia, ja seosta hämmennettiin 100°C:ssa 16 tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin natsiumkloridin kyl-5 lästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Seosta, joka sisälsi 2 g tuotetta, 20 ml vedetöntä pyridiiniä ja 1,9 ml bentsoyylikloridia, hämmennettiin laboratoriolampötiIässä 16 tuntia, kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin me-10 tyleenikloridilla (3 x 70 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (100 ml) ja vedellä (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografian avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja 15 eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (20:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 1,3 g 2,4-di-(2-bentso-yylioksietoksi)-6-metyylikinatsoliinia, joka muutettiin 6-bromimetyylijohdannaiseksi käyttämällä esimerkin 8 viimeisessä kappaleessa selostettua menetelmää.
20 Tämän jälkeen toistettiin esimerkissä 8 selostet tu menetelmä ja lopuksi käytettiin hydrolyysiä emäksisessä vesiliuoksessa bentsoyylisuojaryhmien poistamiseksi. Selitys (4): Lähtöaineena käytettyä bromimetyyliyhdistet-tä saatiin seuraavalla tavalla: 25 Seosta, joka sisälsi natriumfenoksidin liuosta sulassa fenolissa (saatu lisäämällä 0,8 g natriummetallia 30 g:aan sulaa fenolia 80°C:ssa) ja 3,2 g 2,4-dikloori-6-metyylikinatsoliinia, kuumennettiin 180°C:ssa tunnin ajan. Lämmin seos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja joukkoon li-30 sättiin 5 ml 10N natriumhydroksidin vesiliuosta ja sen jälkeen jääetikkaa seoksen happamuuden saamiseksi pH-ar-voon 6. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, liuotettiin metyleenikloridiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuos johdettiin piihappogeeli-35 pylvään läpi käyttäen eluenttina lisää metyleenikloridia.
38 9 9 912 Tällöin saatiin 4,6 g 2,4-difenoksi-6-metyylikinatsolii-nia, sp 184-185°C, joka yhdiste muutettiin 6-bromimetyy-lijohdannaiseksi käyttämällä esimerkin 8 viimeisessä kappaleessa selostettua menetelmää.
5 Esimerkki 11 0,44 g difenyylifosforyyliatsidia ja 0,67 ml tri-etyyliamiinia lisättiin peräkkäin seokseen, joka sisälsi p-^N- (3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyy-li)-N-(prop-2-ynyyli)amino/bentsoehappoa (sen trifluori-10 etikkahapposuolana; 0,5 g), L-alaniinietyyliesteriä (sen hydrokloridisuolana; 0,27 g) ja 20 ml dimetyyliformamidia, joka seos jäähdytettiin jääkylvyssä 0°C:seen. Seosta hämmennettiin 0°C:ssa 5 tuntia ja laboratoriolämpötilassa 48 tuntia, kaadettiin jään ja veden seokseen (100 ml) ja 15 sentrifugoitiin. Kiinteä jäännös pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja kuivattiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappopylvästä ja eluenttina mety-leenikloridin ja etanolin (24:1 ti1/til)-seosta.
Seosta, joka sisälsi 0,11 g tuotetta, 4 ml etano-20 lia, 4 ml vettä ja 0,64 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 2 tuntia, ha-potettiin pH-arvoon 3 0,2N kloorivetyhapon vesiliuoksella ja sentrifugoitiin. Kiinteä jäännös pestiin vedellä (5 x 10 ml) ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,08 g N-p-/N-(3,4-25 dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino7bentsoyyli-L-alaniinia monohydraattina, sp 165-170°C.
NMR-spektri: (CD3SOCD3) 1,32 (d, 3H, CH3; J=7 Hz), 2,31 (s, 3H, CH3), 3,18 (t, 1H, C=CH, J=2 Hz), 4,3 (m, 3H, 30 NHCH ja CH2C=CH), 4,78 (s, 2H, CH2N), 6,33 (d, 2H, aromaattinen, J=9 Hz), 7,52 (d, 1H, 8-H, J=8,5 Hz), 7,68 (d of d's, 1H, 7-H, 7-H, J=2 ja 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, aromaattinen, J=9 Hz), 7,96 (d, 1H, 5-H, J=2Hz), 8,21 (d, 1H, NH, J=6,5 Hz), 12,13 (s, 1H, NH); 35 Massaspektri: (FAB negatiivisilla ioneilla) m/e 418 (P-l); li 39 9 9 912
Alkuaineanalyysi; saadut arvot: C 63,0, H 5,3, N 12,3 % C23H22N4°4 *H2® edellyttää arvoja: C 63,3, H 5,5, N 12,8 %
Esimerkissä 11 esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä alaniinietyyliesterin sijasta vastaavasti L-fenyy-5 lialaniinietyyliesteriä, L-seriinimetyyliesteriä ja L-asparagiinihapon dimetyyliesteriä. Tällöin saatiin N-p-/N- (3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N- (prop-2-ynyyli)amino/bentsoyyli-L-fenyylialaniinia mono-hydraattina, sp 152-155°C, vastaavaa bentsoyyli-L-seriiniä 10 hemihydraattina, sp 200-204°C, ja vastaavaa bentsoyyli-L-asparagiinihappoa (sisälsi 1,25 ekvivalenttia vettä), sp 180-190°C (hajoaa).
Esimerkin 11 ensimmäisessä kappaleessa esitetty menetelmä toistettiin myös käyttämällä alaniinietyyli- 5 15 esterin sijasta N -bentsyylioksikarbonyyli-L-ornitiini-tert-butyyliesteriä.
Boori-tris(trifluoriasetaattia) (1 ml 1-molaarista trifluorietikkahappoliuosta) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,1 g tuotetta 1 ml:ssa trifluorietikkahappoa ja 2o joka oli jäähdytetty -10°C:seen. Seosta hämmennettiin 5°C: ssa 3 tuntia, siihen lisättiin 2 ml metanolia ja seos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografian avul-• la käyttämällä preparatiivista ohutkerroskromatografiale- vyä ja liuottimena etanolin ja ammoniakin (väkevän) vesi-25 liuoksen (4:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 15 mg N-p~/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-kinatsolin-6-yyli-metyyli) -N-(prop-2-ynyyli)amino7bentsoyyli-L-ornitiinia monohydraattina, sp 210-215°C (hajoaa).
Lähtöaineena käytettyä p-/.N-( 3,4-dihydro-2-metyy-30 li-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-4-ynyyli)ami-no/bentsoehappoa saatiin seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 10,5 g tert-butyyli-p-amino-bentsoaattia (Synth. Commun., 1984, 14, 921), propargyyli-bromidia (7,3 ml 80 %:sta tolueeniliuosta), 7,5 g kalium-35 karbonaattia ja 85 ml N,N-dimetyyliasetamidia, kuumennet- 40 8 9 91 2 tiin 50°C:ssa 24 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina hek-saanin ja etyyliasetaatin (6:1 ti1/til)-seosta.
5 Seosta, joka sisälsi 7,3 g tuotetta, 8 g 6-bromi- metyyli-3,4-dihydro-2-metyylikinatsolin-4-onia (valmistettu edellä esimerkissä 3 kuvatulla tavalla), 3,2 g kalsium-karbonaattia ja 100 ml dimetyyliformamidia, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 65 tuntia, suodatettiin ja haih-PO dutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaattia .
Seosta, joka sisälsi 2,5 g tuotetta ja 25 ml tri-fluorietikkahappoa, hämmennettiin laboratoriolämpötilas-P5 sa 10 minuuttia ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,5 g p-aminobentsoehappoa sen trifluorietikkahapposuolana.
Esimerkki 12
Seosta, joka sisälsi 1,24 g 6-bromimetyyli-3,4-di-hydro-2-metyylikinatsolin-4-onia, 1,2 g metyyli-N-/p-20 (prop-2-ynyyli)aminobentsoyyli7~glysiiniä (valmistettu menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa "Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 1117", 0,5 g kalsiumkar-bonaattia ja 12 ml dimetyyliformamidia, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 72 tuntia, suodatettiin ja haihdu-25 tettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaatin ja metanolin (9:1 til/til)-seosta.
Osa tuotteesta (0,17 g) hydrolysoitiin emäksisissä olosuhteissa noudattamalla esimerkin 11 toisessa kap-30 paleessa selostettua menetelmää. Tällöin saatiin 0,09 g N-p-^N-(3,4-dihydro-2-metyy1i-4-oksokinatsolin-6-yyli-metyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino/bentsoyyliglysiiniä (sisälsi 1,5 ekvivalenttia vettä), sp 240-250°C (hajoaa).
Esimerkki 13 35 Esimerkin 3 toisessa kappaleessa esitetty menetel mä toistettiin paitsi että lähtöaineena käytettiin dietyy- t; 4i 89 91 2 li-Ν-ρ-,/Ν- (3,4-dihydro-2-metyylitio-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino7-bentsoyyli-L-gluta-maattia. Tällöin saatiin N-p-/N- ( 3,4-dihydro-2-metyyli-tio-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)-5 amino7-bentsoyyli-L-glutamiinihappoa (sisälsi 0,75 ekvi valenttia vettä), sp 157-163°C.
Lähtöainetta saatiin seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 0,75 g dietyyli-N-p-/N-(2-kloori-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yyliinetyyli) -n- (prop-10 2-ynyyli)amino7bentsoyyli-L-glutamaattia (saatu käyttä mällä esimerkissä 4 selostettua menetelmää), 0,125 g tio-ureaa, 0,05 ml muurahaishappoa ja 20 ml vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 15 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin 15 kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin (10:3 til/til)-seosta. Tällöin saatiin dietyyli-N-p-/N-(4-okso- 1,2,3,4-tetrahydro-2-tioksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino/bentsoyyli-L-glutamaattia, sp 92-94°C. 20 Seosta, joka sisälsi 0,19 g tätä tuotetta, 12,8 ml vettä, 9,5 ml etanolia ja ammoniakin vesiliuosta (3,2 ml liuosta, jonka ominaispaino oli 0,88 g ml-1), hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 10 minuuttia. 0,13 ml metyy-likloridia lisättiin ja seosta hämmennettiin tunnin ajan.
25 Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin veden ja etanolin (1:1 til/til)-seoksella ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,16 g dietyyli-N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyylitio-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyy-li)amino7bentsoyyli-L-glutamaattia (sisälsi 0,75 ekviva-3q lenttia vettä), sp 230-233°C.
Lähtöaineiden valmistusta edellä koskeneessa ensimmäisessä kappaleessa esitetty tuote voidaan vaihtoehtoisesti hydrolysoida emäksellä käyttämällä esimerkin 3 toisessa kappaleessa kuvattua menetelmää. Tällöin saatiin 35 N-p-/N-(N-okso-1,2,3,4-tetrahydro-2-tioksokinatsolin-6- 42 8991 2 yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)aminq/bentsoyyli-L-gluta-miinihappoa monohydraattina, sp 161-166°C.
Esimerkki 14
Esimerkin 3 toisessa kappaleessa esitetty raene-5 telmä toistettiin paitsi, että lähtöaineena käytettiin die tyyli-N-p-^N-,/3,4-dihydro-4-okso-2- (pyrimidin-2-yy li-tio)kinatsolin-6-yylimetyyIi7-N-(prop-2-ynyyli)amino;bent-soyyli-L-glutamaattia . Tällöin saatiin N-p- N-,/3,4-dihyd-ro-4-okso-2-(pyrimidin-2-yylitio)kinatsolin-6-yylimetyy-10 Ii7-N-(prop-2-ynyyli)amino,bentsoyyli-L-glutamiinihappoa (sisälsi 0,5 ekvivalenttia vettä), sp 143-147°C.
Lähtöaineena käytettyä dietyyli-p-aminobentsoyyli-L-glutamaattia saatiin seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 0,35 g dietyyli-N-p-,/fi- (2-kloo-15 ri-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2- ynyyli)amino/bentsoyyli-L-glutamaattia (saatu käyttämällä esimerkissä 4 esitettyä menetelmää), 0,21 g 2-merkaptopyri-midiiniä ja 5 ml N-metyylipyrrolid-2-onia, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 16 tuntia, kaadettiin veteen (20 ml) 20 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeeli-pylvästä ja eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaa-25 tin (3:2 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 0,19 g dietyyli-N-p-^N-/3,4-dihydro-4-okso-2- (pyrimidin-2-yylitio)kinat-solin-6-yylimetyyliJ^-N-(prop-2-ynyyli)amino/bentsoyyli-L-glutamaattia monohydraattina, sp 163-165°C.
- Esimerkki 15 30 Seosta, joka sisälsi 0,56 g dietyyli-N-p-/N-2-kloo- rimetyyli-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino7bentsoyyli-L-glutamaattia, 0,11 g 2-merkaptopyr.i.midiiniä, natriumhydridiä (0,047 g 50 %:sta dispersiota öljyssä, joka oli pesty heksaanilla) ja 10 ml 35 dimetyyliformamidia, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 43 8 9 91 2 16 tuntia, kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä (2 x 25 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 5 kromatogtafiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaattia.
Tuote hydrolysoitiin emäksellä käyttämällä esimerkin 3 toisessa kappaleessa selostettua menetelmää. Tällöin saatiin 0,32 g N-p-^N-/3,4-dihydro-4-okso-2-(pyrimidin-2-10 yylitiometyyli)-kinatsolin-6-yylimetyyli7~N-(prop-2-ynyy- li)amino^bentsoyyli-L-glutamiinihappoa (sisälsi 1,5 ekvivalenttia vettä), sp 151-153°C.
Lähtöaineena käytettyä dietyyli-L-glutamaattia saatiin seuraavalla tavalla: 25 Esimerkin siinä kappaleessa esitetty menetelmä, joka koski lähtöaineiden valmistusta, toistettiin paitsi, että 3,4-dihydro-2,6-dimetyylikinatsolin-4-onin sijasta käytettiin 2-kloorimetyyli-3,4-dihydro-6-metyylikinatso-lin-4-onia (Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacolo-20 gicae 1968, 20, 29). Tällöin saatiin 6-bromimetyyli-2- kloorimetyyli-3,4-dihydrokinatsolin-4-onia.
Esimerkin ensimmäisessä kappaleessa esitetty mene-telmä toistettiin paitsi, että lähtöaineina käytettiin 6-bromimetyyli-2-kloorimetyyli-3,4-dihydrokinatsolin-4-25 onia ja dietyyli-N-p-(prop-2-ynyyli) aminobentsoyyli-L- glutamaattia. Tällöin saatiin dietyyli-N-p-/N-(2-kloori-metyyli-3,4-dihydro-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)aminq7”bentsoyyli-L-glutamaattia.
Esimerkki 16 30 Seosta, joka sisälsi 5,1 g 6-bromimetyyli-3,4-di- hydro-2-metyylikinatsolin-4-onia, 1,1 g dietyyli-N-p-(prop—2-ynyyli)amino-o-trifluorimetyylibentsoyyli-L-glu-;· tamaattia, 0,12 g magnesiumoksidia ja 30 ml N,N-dimetyy- liasetamidia, hämmennettiin ja kuumennettiin 80°C:ssa 35 19 tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin jäihin (100 ml) 44 3991 2 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin nat-riumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä 5 piihappogeelipylvästä ja eluenttina metyylikloridin ja metanolin (50:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 0,96 g dietyyli-N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin- 6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino7~o-trifluorimetyyli-bentsoyyli-L-glutamaattia, sp 191°C.
10 Seosta, joka sisälsi 0,49 g tätä tuotetta, 15 ml etanolia, 15 ml vettä ja 2,5 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 17 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos hapotettiin pH-arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhapon liuosta. Seos sentrifugoi-15 tiin ja kiinteä jäännös pestiin kolmesta vedellä ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,38 g N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)-amino7~o-trifluorimetyylibentsoyyli-L-glutamiinihappoa (hemihydraattina), sp 197°C.
20 Lähtöaineena käytettyä dietyyliglutamaattia saa tiin seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 5,6 g 4-nitro-2-trifluori-metyylibentsonitriiliä (J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 1051), 20 ml jääetikkaa ja 30 ml väkevää rikkihappoa, häm-25 mennettiin ja kuumennettiin 130°C:ssa 45 minuuttia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin jäihin (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin 0,05N kloorivetyhapon vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin.
30 Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaattia. Tällöin saatiin 5,16 g 4-nitro-2-trifluorimetyylibentsamidia, sp 192°C.
Seosta, joka sisälsi 1,82 g tätä tuotetta, 50 ml 35 vettä, 2 g natriumhydroksidia ja 10 ml 30 %:sta vetyper- I: 45 8 9 91 2 oksidia, hämmennettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa 4 tuntia, jonka ajan kuluessa lisättiin yksi lisäerä natriumhydrok-sidia (2 g) ja kaksi lisäerää vetyperoksidia (30 %:sta, 10 ml kummallakin kerralla). Seosta kuumennettiin 70°C: 5 ssa 3 päivää, jäähdytettiin, hapotettiin IN kloorivety-hapon vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin 0f05N kloorivetyha-pon vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 1,76 g 10 4-nitro-2-trifluorimetyylibentsoehappoa vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp 128-129°C (J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1051, sp 137-140°C).
Seosta, joka sisälsi 0,79 g tätä tuotetta, 50 ml tolueenia ja 2 ml tionyylikloridia, kuumennettiin palau-15 tusjäähdyttäjää käyttäen 5 tuntia, jäähdytettiin ja haih dutettiin. Jäännöksen liuos etyleenikloridissa (50 ml) lisättiin hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 0,68 q di-etyyli-L-glutamaattihydrokloridia, 0,75 g trietyyliamiinia ja 100 ml metyleenikloridia ja joka jäähdytettiin 4°C:seen. 20 Seosta hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 2 tuntia, pestiin vedellä (4 x 100 ml), kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipyl-västä ja eluenttina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin 25 (9:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 1,23 g dietyyli-N- p-nitro-o-trifluorimetyylibentsoyyli-L-glutamaattia, sp 105°C (kiteytettynä uudelleen etanoliliuoksesta).
Sen jälkeen kun edellä esitetyt reaktiot oli toistettu suuremmassa mittakaavassa, hämmennettiin seosta, jo-30 ka sisälsi 12,5 g tätä tuotetta, 1 litran etanolia ja 1 gramman palladium/hiilellä-katalysaattoria (10 %:nen), vetyätmosfäärin alaisena siksi kunnes laskettu tilavuus vetyä oli kulunut. Seos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka seistessään kiteytyi. Täl-35 löin saatiin 11,6 g dietyyli-N-p-amino-o-trifluorimetyyli-bentsoyyli-L-glutamaattia, sp 95°C.
46 3 9 9 1 2
Seosta, joka sisälsi 10,2 g tätä tuotetta, 8,5 g propargyylibromidia (80 %:sena tolueeniliuoksena), 7,2 g kaliumkarbonaattia ja 150 ml kuivaa dimetyyliformamidia, hämmennettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa 100 minuuttia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin jäihin (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeelipy1-västä ja eluenttina petrolieetterin (kp 60-80°C) ja etyyliasetaatin (2:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 7,3 g dietyyli-N-p-(prop-2-ynyyli)-amino-o-trifluorimetyyli-bentsoyyli-L-glutamaattia, sp 91°C.
Esimerkki 17
Esimerkissä 3 esitetty menetelmä toistettiin käyttämällä 6-bromimetyyli-3,4-dihydro-2-metyylikinatsolin-4-onia (valmistettu esimerkissä 3 esitetyllä tavalla) sopivana kinatsolinonina; sopivaa dietyyli-L-glutamaattia ja sopivaa orgaanista tai epäorgaanista emästä ensimmäisessä 2Q vaiheessa. Tällöin saatiin seuraavassa taulukossa esitettyjä yhdisteitä, joiden rakenteet vahvistettiin proto-nimagneettisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla sekä alkuaineanalyysin perusteella. 1 47 39 912
Taulukko V 0
H CH2—N—Ar— CONH. COoH
5 i iTV k R2 H cH2CH2C02H.xH20
Me
Esimerkki 17 (selitys) Ar x Sp yhdiste nro l I ,ΟΜβ I > 1 1 etyyli l (1) I ~ζϊ~ν 1 * 1 ^52-157°C l I I ^OMe I I 1 2 prop-2-ynyyli i (2) l 1 2,5 l 175—180°C i
1 1 sNHCOMel I I
etyyli I (3) l ' 1 1 211°C(dec)l I I F « · '
4 prcp-2-ynyyli l (4) I 1 * 1 156—160°C I
II OH I I > 20 / 5 prop-2-ynyyli i (5) l 1 1 1 210°C(dec)l
Il Cl I I I
6 etyyli l (6) ' -& 11 I 201-207°C I
I I Cl I I ·
: ^ 7 prop-2-ynyyli I (6) I I 0,5 I 162—164°C I
. Selitys (1): Dietyyli-N-(4-etyyliamino-2-metoksibentso- · yyli)-L-glutamaattia saatiin käyttämällä esimerkin 16 3Q sen osan kolmessa viimeisessä kappaleessa selostettua : menetelmää, joka koski lähtöaineiden valmistusta paitsi, että 4-nitro-2-trifluorimetyylibentsoehapon sijasta käy-:· tettiin 2-metoksi-4-nitrobentsoehappoa (Journal of the
Chemical Society, 1917, 111, 232) ja propargyylibromidin 35 sijasta käytettiin etyylijodidia.
48 8 9912
Selitys (2): Dietyyli-N-/2-metoksi-4-(prop-2-ynyyli)ami-nobentsoyyli/-L-glutamaattia saatiin käyttämällä esimerkin 16 sen osan kolmessa viimeisessä kappaleessa selostettua menetelmää, joka koski lähtöaineiden valmistusta 5 paitsi, että 4-nitro-2-trifluorimetyylibentsoehapon sijasta käytettiin 2-metoksi-4-nitrobentsoehappoa (Journal of the Chemical Society, 1917, 111, 232).
Selitys (3): Dietyyli-N- (2-asetamido-4-etyyliaminobentso-yyli)-L-glutamaattia saatiin käyttämällä esimerkin 16 sen 10 osan kolmessa viimeisessä kappaleessa selostettua menetelmää, joka koski lähtöaineiden valmistusta paitsi, että 4-nitro-2-trifluorimetyylibentsoehapon sijasta käytettiin 2-asetamido-4-nitrobentsoehappoa (Journal of the Chemical Society, 1925, 127, 1795) ja propargyylibromidin sijasta 15 käytettiin etyylijodidia.
Selitys (4): Naftaleeni-1,8-diamiinia käytettiin emäksenä 2,6-lutidiinin sijasta. Dietyyli-N-/3-fluori-4-(prop-2-ynyyli)aminobentsoyyli7-L-glutamaattia saatiin käyttämällä esimerkin 16 sen osan kolmessa viimeisessä kappaleessa se-20 lostettua menetelmää, joka koski lähtöaineiden valmistusta paitsi, että 4-nitro-3-trifluorimetyylibentsoehapon sijasta käytettiin 3-fluori-4-nitrobentsoehappoa (Journal of the American Chemical Society, 1944, 66, 1631).
Selitys (5): DietyyΙϊ-Ν-,/2-asetoksi-4-(prop-2-ynyyli) -25 aminobentsoyyli/-L-glutamaattia saatiin käyttämällä esimerkin 16 sen osan kolmessa viimeisessä kappaleessa selostettua menetelmää, joka koski lähtöaineiden valmistusta paitsi, että 4-nitro-3’-trifluoribentsoehapon sijasta käytettiin 2-asetoksi-4-nitrobentsoehappoa /valmistettu rea-30 goittamalla 2-hydroksi-4-nitrobentsoehappoa (The Dictionary of Organic Compounds, voi. 3, sivu 3169; Chapman and Hall, 1982) etikka-anhydridin kanssa laboratoriolämpö-tilassa7.
Esimerkissä 3 esitetyn menetelmän viimeisen vai-35 heen olosuhteet, se on, sopivan dietyyliglutamaatin hydro- 49 a 9 91 2 lyysi emäksisissä olosuhteissa johti 2-asetoksiryhmän hydrolyysiin. Tällöin saatiin N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N- (prop-2-ynyyli)-amino7-o-hydroksibentsoyyli-L-glutamiinihappoa· 5 Selitys (6): Dietyyli-N-/2-kloori-4-(prop-2-ynyyli)amino- bentsoyyli7-L-glutamaattia valmistettiin dietyyli-N- (4-ami-no-2-klooribentsoyyli)-L-glutamaatista (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 468). Vastaavaa 4-etyyliaminobent-soyyli-L-glutamaattia valmistettiin 4-aminojohdannaisesta 2q käyttämällä menetelmää, joka on selostettu julkaisussa "European Journal of Cancer, 1981, 17, 11".
Esimerkki 18
Seosta, joka sisälsi 2,5 g p-/N-( 3,4-dibydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylime tyyli)-N-etyy1iamino/-o-25 nitrobentsoehappo, 0,93 g oksalyylikloridia, 200 ml tetrn-hydrofuraania ja 1 tipan dimetyyliformamidia, hämmennetään laboratoriolämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin. Jäännöksen liuos 200 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 1,77 g dietyyli-L-glu-20 tamaattia, 10 ml trietyyliamiinia ja 25 ml tetrahydrofu-raania. Seosta hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 2 tuntia, pestiin vedellä (2 x 50 ml), natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 25 puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä piihappo-geelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaatin ja metanolin (10:1 til/til)-seosta. Tällöin saatiin 0,64 g dietyyli-N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyy-li)-N-etyyliamino7~o-nitrobentsoyyli-L-glutamaattia.
30 Seosta, joka sisälsi 0,64 g tätä tuotetta ja 10 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, hämmennettiin laboratoriolämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen se hapotettiin pH-arvoon 4 lisäämällä 2N kloorivetyhapon vesiliuosta. Seos sentrifugoitiin ja kiinteä jäännös pestiin vedellä (4 x 35 10 ml) ja asetonilla (10 ml) ja kuivattiin. Tällöin saa- so i 9 912 tiin 0,13 g N-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatso-lin-6-yylimetyyli)-N-etyy1iamino/-o-nitrobentsoyyli-L-glutamiinihappoa monohydraattina, sp 192-200°C (hajoaa).
Lähtöaineena käytettyä bentsoehappoa saatiin seu-5 raavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 1 g:n metyyli-p-amino-o-nit-robentsoaattia (The Dictionary of Organic Compounds, voi. 1, sivu 285; Champman and Hall, 1982), 0,8 g etyylijodi-dia, 2,7 g 2,6-lutidiinia ja 5 ml dimetyyliformamidia, 1Q hämmennettiin ja kuumennettiin 80°C:ssa 18 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Seosta, joka sisälsi jäännöksen, 2,7 g 2,6-lutidiinia, 1,3 g 6-bromimetyyli-3,4-di-hydro-2-metyylikinatsolin-4-onia ja 10 ml dimetyyli form-amidia, hämmennettiin 85°C:ssa 5 tuntia, jäähdytettiin, ^5 kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 70 ml). Yhdistetyt uutokset pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (70 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyttämällä 2q piihappogeelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaatin ja metanolin (50:1 ti1/ti1)-seosta. Tällöin saatiin 0,35 g metyyli-p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyyliamino/-o-nitrobentsoaattia.
Seosta, joka sisälsi 0,35 g tätä tuotetta ja 10 ml 25 IN natriumhydroksidin vesiliuosta, hämmennettiin labora- toriolämpötilassa 4 tuntia. Seos hapotettiin pH-arvoon 4 lisäämällä 2N kloorivetyhapon vesiliuosta. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,3 g p-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-3Q kinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyyliamino7~o-nitrobentsoe- happoa.
Esimerkki 19
Esimerkissä 3 esitetty menetelmä toistettiin käyttämä 1 lä 2-asctoksimetyy1i-6-bromimetyy1i-3,4-dihydrokin-25 atsolin-4-onia (valmistettu 6-metyyliyhdisteestä, jota li si 3991 2 selostetaan esimerkin 4 selityksessä (5), käyttämällä esimerkin 3 siinä osassa selostettua menetelmää, joka koskee lähtöaineiden valmistusta) 6-bromimetyyli-3,4-di-hydro-2-metyylikinatsolin-4-onin sijasta ja vuorostaan 5 dietyyli-N-(5-metyyliamino-2-tenoyyli)-L-glutamaattia ja dietyyli-N-(5-etyyliamino-2-teonyyli)-L-glutamaattia (jotka kummatkin valmistettiin esimerkin 7 selityksessä (5) kuvatulla tavalla) dietyyli-N-(p-metyyliaminobentsoyyli)-L-glutamaatin sijasta. Tällöin saatiin N-{5-/n-(3,4-dihyd-30 ro-2-hydroksimetyyli-4-okso-kinatsolin-6-yylimetyyli) -N- metyyliaminö)-2-tenoyyli3-L-glutamiinihappoa sen monohyd-raattina, sp 180-190°C, ja N-^5-^N-(3,4-dihydro-2-hydrok-simetyy li-4-oksokinatsolin-6-yy lime tyyli) -N-e tyyli aminof-2-tenoyylijr-L-glutamiinihappoa sen monohydraattina, sp 15 148-15 3°C.
Esimerkki 20
Esimerkissä 11 esitetty menetelmä toistettiin paitsi, että käytettiin 2-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyyliamino7tiatsoli-5-20 karboksyylihappoa bentsoehapon sijasta ja käytettiin di- etyyli-L-glutamaattia, sen hydrokloridisuolana, L-ala-niinietyyliesterin sijasta. Tällöin saatiin N-^2-/N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyy-liamino7tiatsoli-5-karbonyyl^-L-glutamiinihappoa sen 25 hemihydraattina, sp 160-170°C.
Lähtöaineena käytettyä tiatsoli-5-karboksyylihappoa saatiin seuraavalla tavalla:
Seosta, joka sisälsi 10 g 6-bromimetyyli-3,4-di-hydro-2-metyylikinatsolin-4-onia (valmistettu esimerkis-30 sä 3 esitetyllä tavalla), 7,9 ml vedetöntä etyyliamiinia ja 250 ml asetonitriiliä, hämmennettiin nopeasti labora-toriolämpötilassa 4 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin veteen, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jauhettiin hienoksi asetonissa, jol-... 35 loin saatiin 8,5 g N- (3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinat- 52 -:9912 solin-6-yylimetyyli)-N-etyyliamiinia sen hydrobromidi-suolana, sp > 260°C.
Seosta, joka sisälsi 6,1 g tätä tuotetta, 2,75 ml bentsoyyli-isotiosyanaattia ja 25 ml asetonia, hämmennet-5 tiin ja kuumennettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Seos kaadettiin veteen (250 ml) ja tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin. Seosta, joka sisälsi tämän kiinteän aineen, 80 ml väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta ja 48 ml isopropanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa 30 minuut-j_q tia. Seos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin hienoksi etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 5,3 g N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyylitioureaa (5,3 g), sp 186-187°C.
Seosta, joka sisälsi 4,67 g tioureaa, 2,55 g etyy-25 liformyyliklooriasetaattia (Archiv der Pharmazie, 1953, 286, 494) ja 25 ml dimetyyliformamidia, hämmennettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin kyllästetyn 2q vesiliuoksen kesken. Orgaaninen liuos kuivattiin natrium-sulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin jauhamalla hienoksi etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 1,37 g etyyli-2-,/Ν- (3,4-dihydro-2-metyy-li-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyyliamino7-tiatso-25 li-5-karboksylaattia, sp 188-192°C.
Seosta, joka sisälsi 1,3 g tätä esteriä ja 10,5 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta, kuumennettiin 48°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja hapotettiin pH-arvoon 4 lisäämällä 2N kloorivetyhapon vesiliuosta. Hartsimainen 3Q sakka eristettiin sentrifugoimalla ja jauhettiin hienoksi vedessä, jolloin saatiin 1,05 g tiatsoli-5-karboksyyli-happoa, jota käytettiin edellä lähtöaineena.
Esimerkki 21
Esimerkissä 3 esitetty menetelmä toistettiin pait-35 si, että 6-bromimetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinatsolin-2,4- li 53 8 9 91 2 dionia käytettiin 6-bromimetyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-kinatsolin-4-onin sijasta ja dietyyli-N-(p-etyyliamino-bentsoyyli)-L-glutamaattia käytettiin p-etyyliaminobentso-5 yylijohdannaisen sijasta. Tällöin saatiin N-p-^N-etyyli-N- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolin-6-yylimetyyli)ami-no7bentso-yyli-L-glutamiinihappoa hemihydraattina, sp 205- 2]1°C.
Lähtöaineena käytettyä 6-bromimetyyli-l,2,3,4-tet-j^q rahydrokinatsolin-2,4-dionia saatiin 1,2,3,4-tetrahydro- 6-metyylikinatsolin-2,4-dionista (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1984, 21, 5) käyttämällä esimerkin 5 sen osan toisessa kappaleessa selostettua menetelmää, joka koskee lähtöaineiden valmistusta.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ki-natsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 0 .,../91 ^CHn-N-Ar-CONHR3 10 aaj *2 <*> jossa R1 on alkyyli, alkoksi tai alkyylitio, joissa jo-15 kaisessa on enintään 4 hiiliatomia; fenyyli tai fenoksi; halogeeni, hydroksi, merkapto tai pyrimidinyylitio; alkyyli, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja johon on liittynyt yksi substituentti valittuna seuraavista: hydroksi, pyrimidinyylitio ja alkanoyyliamino, joissa jo-20 kaisessa on enintään 4 hiiliatomia tai jossa on yksi, kaksi tai kolme fluorisubstituenttia; tai alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja johon on liittynyt substituentti valittuna seuraavista: hydroksi ja alkoksi, jossa on enintään 4 hiiliatomia;
25 R2 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyy-li, alkoksialkyyli, fluorialkyyli, syanoalkyyli, aminoal-kyyli, alkanoyylialkyyli, karboksialkyyli tai karbamoyy-lialkyyli, joissa jokaisessa on enintään 5 hiiliatomia; Ar on sellainen 1,4-fenyleeni, joka on substituoimaton 30 tai johon on liittynyt yksi substituentti valittuna seu-raavasta: nitro, hydroksi ja amino ja alkyyli, alkoksi, fluorialkyyli ja alkanoyyliamino, joissa jokaisessa on enintään 4 hiiliatomia, tai yksi tai useampia halogeeni-substituentteja, tai Ar on sellainen tien-2,5-diyyli, py-35 rid-2,5-diyyli tai tiatsol-2,5-diyyli, joka on substi- li 55 8 991 2 tuoimaton tai johon on liittynyt halogeenisubstituentti; ja R3 on sellainen, että R3-NH2 on aminohappo; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esteri; tunnet-5 t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 0
10 R4VJLv^r'-CH2'z 15 jossa symboli R1 tarkoittaa samaa kuin edellä edellyttäen, että jos R1 on hydroksialkyyli tai hydroksialkoksi, niin hydroksiryhmät suojataan tavanomaisella suojaryhmäl-lä, R4 on vety tai suojaryhmä ja Z on korvattavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava 20 on HNR2-Ar-CONHR3 jossa R2, Ar ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, edel-25 lyttäen, että jos R2 on hydroksialkyyli aminoalkyyli, tai karboksialkyyli, jos Arissa on amino- tai hydroksiryhmä tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, niin jokainen amino- ja karboksiryhmä suojataan tavanomaisella suojaryhmällä ja jokainen hydroksiryhmä voi-30 daan suojata tavanomaisella suojaryhmällä tai vaihtoehtoisesti mitään hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; jonka jälkeen poistetaan jokainen ei-toivottu suojaryhmä symboleissa R1, R2, R3 ja Ar; b) happo, jonka kaava on 56 8 9 91 2 o r4 it ^-CHn-N-Ar-CO-pH l Π '2
5 A; A A iX N R tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 r3-nh2 jolloin, R1, R2, R3, R4 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä ja jokainen merkapto-, amino- ja karboksiryhmä 15 symboleissa R1, R2, R3 ja Ar suojataan tavanomaisella suo-jaryhmällä, ja jokainen hydroksiryhmä symboleissa R1, R2, R3 ja Ar voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoehtoisesti mitään hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; jonka jälkeen suojaryhmät poistetaan tavanomai-20 sella tavalla; c) kaavan I mukaisen kinatsoliinin valmistamiseksi, jossa R1 on alkoksi, fenoksi tai alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja johon on liittynyt yksi tai useampi substituentti, joiksi on valittu hydroksi tai al-25 koksi, yhdiste, jonka kaava on R1 •'Kr^rc"r‘ „A.U jossa R1 on alkoksi, fenoksi tai alkoksi, jossa on enintään 3 hiiliatomia ja johon on liittynyt yksi tai useampi h 57 >3 9 912 substituentti, joiksi on valittu hydroksi tai alkoksi, edellyttäen, että jos Forssa on hydroksisubstituentti, se suojataan tavanomaisella suojaryhmällä, ja Z on korvattavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 5 jonka kaava on HNR2-Ar-CONHR3 jossa R2, R3 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä edel-10 lyttäen, että jos R2 on hydroksialkyyli, aminoalkyyli tai karboksialkyyli, jos Ar:ssa on amino- tai hydroksiryhmä, tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, niin jokainen amino- ja karboksiryhmä suojataan tavanomaisella suojaryhmällä, ja jokainen hydroksiryhmä voi-15 daan suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoeh toisesti mitään hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; jonka jälkeen suojaryhmät poistetaan tavanomaisella tavalla, ja kinatsoliinirenkaan 4-asemassa oleva R1-ryhmä poistetaan hydrolysoimalla emäksen avulla; 20 d) kaavan I mukaisen kinatsoliinin valmistamisek si, jossa R1 on merkapto, alkyylitio, pyrimidinyylitio, tai pyrimidinyylitioalkyyli, saatetaan kinatsoliini, jonka kaava on :: 25 R4 ° ^N^^^^CH2~^~Ar~CONHR3 • Λ Λ 30 jossa R1 on halogeeni tai halogeeniaikyyli ja symbolit R2, R3, R4 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä edellyt-35 täen, että jos R2 on hydroksialkyyli, aminoalkyyli tai 58 8991 2 karboksialkyyli, jos Arissa on amino- tai hydroksiryhmä, tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, niin jokainen amino-, karboksi- ja hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoehtoises-5 ti mitään amino-, karboksi- ja hydroksiryhmää ei tavitse suojata; saatetaan reagoimaan tiourean kanssa yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on merkapto; tai alkyyli- tai pyri-midinyylitiolin kanssa yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on 10 alkyylitio, pyrimidinyylitio tai pyrimidinyylitioalkyyli; jonka jälkeen suojaryhmät poistetaan tavanomaisella tavalla; tai e) kaavan I mukaisen kinatsoliinin valmistamiseksi, jossa R1 on alkyylitio, saatetaan kinatsoliini, jonka 15 kaava on R4 ° CH2-N-Ar-CONHR3 ,ΛνΑ^ R1 25 jossa R1 on merkapto ja symbolit R2, R3, R4 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä edellyttäen, että jos R2 on hyd-roksialkyyli, aminoalkyyli tai karboksialkyyli, jos Ar:s-sa on amino- tai hydroksiryhmä tai jos R3:ssa on amino-, hydroksi- tai karboksiryhmä, niin jokainen amino-, kar-30 boksi- ja hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisella suojaryhmällä, tai vaihtoehtoisesti mitään amino-, kar-boksyyli-, ja hydroksiryhmää ei tarvitse suojata; saatetaan reagoimaan emäksen kanssa ja saatu tiolaattisuola alkyloidaan alkyylihalogenidin kanssa yhdisteen saamisek-35 si, jossa R1 on alkyylitio; jonka jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan tavanomaisella tavalla. li 59 8 9 912
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-(prop-2-ynyyli)amino]bentsoyyli-L-glutamiinihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-p-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-etyy-liamino]-o-fluoribentsoyyli-L-glutamiinihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-oksokinatsolin-6-yylimetyyli)-N-me-tyyliamino]-2-tenoyyli}-L-glutamiinihappo. 60 j 9 912
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8607683 | 1986-03-27 | ||
GB868607683A GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-03-27 | Anti-tumor agents |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI871139A0 FI871139A0 (fi) | 1987-03-16 |
FI871139A FI871139A (fi) | 1987-09-28 |
FI89912B FI89912B (fi) | 1993-08-31 |
FI89912C true FI89912C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=10595358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI871139A FI89912C (fi) | 1986-03-27 | 1987-03-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolinderivat |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4992550A (fi) |
EP (1) | EP0239362B1 (fi) |
JP (1) | JPH0657699B2 (fi) |
AR (1) | AR244213A1 (fi) |
AT (1) | ATE70057T1 (fi) |
AU (1) | AU592628B2 (fi) |
CA (1) | CA1285943C (fi) |
DE (1) | DE3774909D1 (fi) |
DK (1) | DK166621B1 (fi) |
ES (1) | ES2038170T3 (fi) |
FI (1) | FI89912C (fi) |
GB (2) | GB8607683D0 (fi) |
GR (1) | GR3003282T3 (fi) |
HK (1) | HK8594A (fi) |
HU (1) | HU197317B (fi) |
IE (1) | IE60302B1 (fi) |
IL (1) | IL81924A (fi) |
LU (1) | LU88797I2 (fi) |
NL (1) | NL970024I2 (fi) |
NO (2) | NO173545C (fi) |
PT (1) | PT84571B (fi) |
ZA (1) | ZA871998B (fi) |
Families Citing this family (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8513754D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
GB8625019D0 (en) * | 1986-10-18 | 1986-11-19 | Wellcome Found | Compounds |
GB8707053D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
US4857530A (en) * | 1987-11-03 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Substituted quinazolinones as anticancer agents |
GB8727737D0 (en) * | 1987-11-26 | 1987-12-31 | Ici Plc | Antitumour agents |
US5019577A (en) * | 1988-04-15 | 1991-05-28 | Burroughs Welcome Co. | Novel compounds and use |
US4940713A (en) * | 1988-04-15 | 1990-07-10 | Burroughs Wellcome Co. | Substituted glutamic acids |
GB8809978D0 (en) * | 1988-04-27 | 1988-06-02 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
EP0365763A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-05-02 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative cyclic compounds |
GB8829296D0 (en) * | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
US5252573A (en) * | 1988-12-15 | 1993-10-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumor agents |
US5286726A (en) * | 1990-04-12 | 1994-02-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases |
IL98167A0 (en) * | 1990-05-30 | 1992-06-21 | Ici Plc | Anti-tumour quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
GB9013615D0 (en) | 1990-06-19 | 1990-08-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical compounds |
US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
GB9105771D0 (en) * | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Cancer Res Inst Royal | Anti-cancer compounds |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
US5403843A (en) * | 1991-08-12 | 1995-04-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrrolopyrimidinyalglutaminate derivatives and their use |
US5145854A (en) * | 1991-11-27 | 1992-09-08 | Nair Madhavan G | 1-formyl-5,8,10-trideazafolates |
GB9205320D0 (en) * | 1992-03-11 | 1992-04-22 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
GB9205907D0 (en) * | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Cancer Res Inst Royal | Anti-cancer compounds |
ES2049659B1 (es) * | 1992-10-08 | 1994-10-16 | Ici Plc | Una composicion farmaceutica a base de derivados de quinazolina con actividad anti-cancerigena. |
GB9223352D0 (en) * | 1992-11-06 | 1992-12-23 | Ici Plc | Tricyclic compounds |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US7910624B1 (en) | 1995-03-03 | 2011-03-22 | The Trustees Of Boston University | Compositions for the treatment of blood disorders |
EP0731712A4 (en) * | 1993-10-29 | 2005-11-09 | Univ Boston | PHYSIOLOGICAL STABILIZED BUTTERIC ACID PREPARATIONS, AND BUTTERIC ACIDS AND DERIVATIVES AS ANTINEOPLASTIC ACTIVE SUBSTANCE |
US6011000A (en) * | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
US5593999A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-14 | Nair; Madhavan G. | Non-classical folate analogue inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT) |
US6420427B1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-07-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminobutyric acid derivatives |
US5912251A (en) * | 1998-01-17 | 1999-06-15 | Nair; Madhavan G. | Metabolically inert anti-inflammatory and anti-tumor antifolates |
CA2324426A1 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Douglas V. Faller | Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis |
GB9904275D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-21 | Cancer Res Campaign Tech | Anti-cancer compounds |
US7671200B2 (en) * | 1999-10-27 | 2010-03-02 | Cytokinetics, Inc. | Quinazolinone KSP inhibitors |
US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US6143776A (en) * | 2000-02-02 | 2000-11-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors |
WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
EP2332962A1 (en) | 2001-08-31 | 2011-06-15 | BTG International Limited | Cyclopenta[g]quinazoline compounds for use in the treatment of inflammatory or allergic conditions |
ATE526028T1 (de) | 2001-08-31 | 2011-10-15 | Btg Int Ltd | Verwendung von cyclopentaägüchinazoline-derivaten zur krebsbehandlung |
AU2002346471A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Cytokinetics, Inc. | Process for the racemization of chiral quinazolinones |
WO2003070701A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Cytokinetics, Inc. | Syntheses of quinazolinones |
EP2275102B1 (en) | 2002-03-13 | 2015-07-29 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
WO2003097053A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-27 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
CN100491358C (zh) * | 2002-05-09 | 2009-05-27 | 赛特凯恩蒂克公司 | 嘧啶酮类化合物、组合物及方法 |
US7038048B2 (en) * | 2002-05-23 | 2006-05-02 | Cytokinetics, Inc. | 3H-pyridopyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods of their use |
WO2003106426A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
JP2006501201A (ja) * | 2002-07-23 | 2006-01-12 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
US20040048853A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
PA8580301A1 (es) | 2002-08-28 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos |
WO2004034972A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
AU2003285614B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-05-14 | Pfizer Products, Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
EP1682534A2 (en) * | 2003-11-03 | 2006-07-26 | Cytokinetics, Inc. | Pyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods |
WO2005046588A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
AU2004293018B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-02-18 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
WO2005061460A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-07-07 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
JP4842929B2 (ja) | 2004-05-27 | 2011-12-21 | ファイザー・プロダクツ・インク | 癌治療に有用なピロロピリミジン誘導体 |
AU2005282241B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-03-03 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as metabolically inert antifolate compounds. |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
EP2444419A1 (en) | 2005-04-26 | 2012-04-25 | Pfizer Inc. | P-Cadherin antibodies |
PT2361905E (pt) | 2005-05-18 | 2013-03-18 | Array Biopharma Inc | Inibidores heterocíclicos de mek e seus métodos de utilização |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
PE20080035A1 (es) | 2005-09-07 | 2008-01-30 | Amgen Fremont Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
EP2012786B1 (en) | 2006-04-18 | 2010-10-06 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors |
AU2007251282A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
EP2125818A1 (en) | 2007-01-19 | 2009-12-02 | Chelsea Therapeutics, Inc. | New classical antifolates |
WO2010105112A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Detection of short-chain fatty acids in biological samples |
CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
HRP20171415T4 (hr) | 2009-06-25 | 2023-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
WO2011038224A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Trustees Of Boston University | Methods for treating viral disorders |
CA2779642A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Enzyme inhibiting compounds |
WO2011068403A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts |
WO2011072086A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods and low dose regimens for treating red blood cell disorders |
EP2521711B1 (en) * | 2010-01-07 | 2017-08-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
HUE030969T2 (en) | 2010-02-12 | 2017-06-28 | Pfizer | Salts and Polymorphs of 8-Fluoro-2- {4 - [(methylamino) methyl] phenyl} -1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino [5,4,3-CD] indol-6-one |
US20110245154A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-10-06 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods and Compositions for Treating Viral or Virally-Induced Conditions |
WO2011163594A2 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
EP2611300B1 (de) | 2010-09-03 | 2016-04-06 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte anellierte dihydropyrimidinonderivate |
EP2630134B9 (en) | 2010-10-20 | 2018-04-18 | Pfizer Inc | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators |
US8658652B2 (en) | 2010-12-07 | 2014-02-25 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Antifolate combinations |
GB201103578D0 (en) | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Sabrepharm Ltd | Dipyridinium derivatives |
CN103561746B (zh) | 2011-03-18 | 2018-05-29 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 包含脱水山梨糖醇酯的药物组合物 |
AU2012311184A1 (en) | 2011-09-22 | 2014-03-06 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
CN102424679B (zh) * | 2011-11-15 | 2014-07-30 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种雷替曲塞的制备方法 |
EP2827868B8 (en) | 2012-03-19 | 2019-12-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
CA2867123C (en) | 2012-03-19 | 2021-02-16 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising water-insoluble antipsychotic agents and glycerol esters |
CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
CA2885196C (en) | 2012-09-19 | 2021-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
KR20160058960A (ko) | 2013-10-04 | 2016-05-25 | 압토스 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 조성물과 방법 |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
CN110368360A (zh) | 2014-03-20 | 2019-10-25 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂 |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
NZ725496A (en) | 2014-04-30 | 2019-11-29 | Pfizer | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
JP6379296B2 (ja) * | 2014-12-02 | 2018-08-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | 1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−7−イル−(5−置換−チオフェン−2−イル)−スルホンアミド化合物、それらの化合物を含む製剤、がん治療におけるaicarft阻害剤としてのそれらの使用 |
EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
CN104447724B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-11-10 | 四川峨嵋山药业有限公司 | 一种雷替曲塞的精制方法 |
JP2018519327A (ja) | 2015-06-29 | 2018-07-19 | ベラステム・インコーポレーテッドVerastem,Inc. | 治療用組成物、組合せ物および使用の方法 |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
GB2543550A (en) | 2015-10-21 | 2017-04-26 | Hox Therapeutics Ltd | Peptides |
US20190008869A1 (en) | 2016-01-13 | 2019-01-10 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of an Antifolate and a BTK Inhibitor |
CN106957311B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-03-31 | 南京正大天晴制药有限公司 | 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法 |
CN106957312B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-11-01 | 南京正大天晴制药有限公司 | 雷替曲塞水合物晶型及其制备方法 |
CN112423754A (zh) | 2018-03-05 | 2021-02-26 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑的给药策略 |
CN109734698B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-07-17 | 宏冠生物药业有限公司 | 一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺 |
SG11202113215UA (en) | 2019-05-31 | 2021-12-30 | Viracta Subsidiary Inc | Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors |
MX2021016085A (es) | 2019-06-18 | 2022-04-20 | Pfizer | Derivados de benzisoxazol sulfonamida. |
AU2020295006B2 (en) | 2019-06-19 | 2023-11-09 | Ctxt Pty Ltd | Cycloalkyl and heterocycloalkyl benzisoxazole sulfonamide derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1021196A (en) * | 1964-02-20 | 1966-03-02 | Parke Davis & Co | Novel amino acids and means for producing the same |
EP0031237B1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-10-17 | National Research Development Corporation | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
GB8513754D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
-
1986
- 1986-03-27 GB GB868607683A patent/GB8607683D0/en active Pending
-
1987
- 1987-03-16 FI FI871139A patent/FI89912C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 IE IE69987A patent/IE60302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 IL IL81924A patent/IL81924A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 ZA ZA871998A patent/ZA871998B/xx unknown
- 1987-03-20 AU AU70472/87A patent/AU592628B2/en not_active Expired
- 1987-03-24 DE DE8787302525T patent/DE3774909D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 LU LU88797C patent/LU88797I2/fr unknown
- 1987-03-24 GB GB8706948A patent/GB2188319B/en not_active Expired
- 1987-03-24 AT AT87302525T patent/ATE70057T1/de active
- 1987-03-24 EP EP87302525A patent/EP0239362B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 ES ES198787302525T patent/ES2038170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 NO NO871266A patent/NO173545C/no unknown
- 1987-03-26 PT PT84571A patent/PT84571B/pt unknown
- 1987-03-26 CA CA000533035A patent/CA1285943C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 DK DK155087A patent/DK166621B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 JP JP62071960A patent/JPH0657699B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 AR AR87307137A patent/AR244213A1/es active
- 1987-03-27 HU HU871343A patent/HU197317B/hu unknown
-
1989
- 1989-04-06 US US07/334,748 patent/US4992550A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-05 US US07/577,579 patent/US5081124A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-05 GR GR91401138T patent/GR3003282T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-21 HK HK85/94A patent/HK8594A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-07 NL NL970024C patent/NL970024I2/nl unknown
-
1998
- 1998-09-08 NO NO1998020C patent/NO1998020I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI89912C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kinazolinderivat | |
US5187167A (en) | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives | |
EP0284338B1 (en) | Anti-tumour agents | |
RU2111209C1 (ru) | Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US4564616A (en) | Anti-cancer quinazoline derivatives | |
EP0373891B1 (en) | Anti-tumour agents | |
US5112837A (en) | Quinoline derivatives having anti-tumor activity | |
US5444061A (en) | Anti-cancer compounds | |
JP2008516939A (ja) | 化学化合物 | |
US4985441A (en) | Anti-tumor agents | |
GB2290082A (en) | Cyclopentaquinazoline compounds | |
EP0365763A1 (en) | Antiproliferative cyclic compounds | |
WO1995009158A1 (en) | Tricyclic derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L107 Extension date: 20100811 |
|
FG | Patent granted |
Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED Owner name: NATIONAL RESEARCH DEVELOPMENT |
|
MA | Patent expired |