CN108822054B - 盐酸奥达特罗晶型c及其制备方法 - Google Patents

盐酸奥达特罗晶型c及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种长效β2肾上腺能激动剂药物盐酸奥达特罗的晶型C及其制备方法，以及含有所述晶型C的药物组合物，该晶型以其X射线衍射图特征吸收峰表征。本发明提供的盐酸奥达特罗晶型C，与现有技术相比，不易吸潮、稳定性显著提高，便于产品的质量控制；制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。

Description

盐酸奥达特罗晶型C及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸奥达特罗新的晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸奥达特罗，***命名为：6-羟基-8-{(1R)-1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基}乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮盐酸盐(6-Hydroxy-8-{(1R)-1-hydroxy-2-{[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]amino}ethyl}-4H-[1,4]-benzoxazin-3-one,hydrochloride),分子式:C21H27ClN2O5，分子量:386.44，CAS登记号:868049-49-4，结构式如1所示
Figure GDA0002977496260000011
盐酸奥达特罗是一种长效β2受体激动剂，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者。
公开号CN101817800A(公开日2010年9月1日)的中国发明专利申请说明书中记载了未区分对映体的6-羟基-8-{1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基}乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮及其制备方法和用途。公开号CN 102827097A(公开日2012年12月19日)的中国发明专利申请说明书披露了结构式1所示的纯对映异构体，同时披露了如下的制备方法：
“将5.25克(17.7毫摩尔)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮和6.30克(35.1毫摩尔)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺与21毫升异丙醇混合，并在密闭反应容器内在微波辐射下于135℃搅拌30分钟。将溶剂蒸发掉，并将残余物进行色谱处理(氧化铝；乙酸乙酯/甲醇梯度)。将如此得到的产物进一步通过由二***/二异丙醚混合物再结晶纯化”，得到6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
然后“将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸。该产物用200毫升二***沉淀，抽滤并干燥，”即得到6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-盐酸盐(盐酸奥达特罗)。
但是发明人发现按照上述方法，盐酸奥达特罗在抽滤时极易吸潮转变为油状物，无法得到稳定的结晶产品，给后续的质控和制剂工作造成了很大的困难。
众所周知，同一种药物，不同晶型之间溶解度、稳定性、流动性、可压缩性、生物利用度等各方面的理化性质都可能存在很大差异，从而影响药物的疗效。因此，需要开发具有优越的生理化学特性的盐酸奥达特罗的新晶型，从而有利于制剂加工和临床应用。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的盐酸奥达特罗的晶型，盐酸奥达特罗的晶型C。该晶型不易吸潮，稳定性显著提高，便于产品的质量控制；而且制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式1所示的盐酸奥达特罗的晶型C，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在14.93°±0.2°、19.32°±0.2°、19.76°±0.2°、19.97°±0.2°、22.51°±0.2°、25.98°±0.2°、29.33°±0.2°、29.61°±0.2°、34.62°±0.2°处有特征吸收峰。
优选的，所述盐酸奥达特罗的晶型C使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在12.79°±0.2°、14.93°±0.2°、18.66°±0.2°、19.32°±0.2°、19.76°±0.2°、19.97°±0.2°、20.88°±0.2°、22.51°±0.2°、24.69°±0.2°、25.98°±0.2°、27.78°±0.2°、28.24°±0.2°、29.33°±0.2°、29.61°±0.2°、31.53°±0.2°、34.36°±0.2°和34.62°±0.2°处有特征吸收峰。
优选的，所述盐酸奥达特罗的晶型C使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱与图1基本一致。
本发明还有一个目的在于提供上述盐酸奥达特罗的晶型C的制备方法，包括如下步骤：
I.将盐酸奥达特罗粗品和有机溶剂投入反应容器中，搅拌，升温，使溶清，保温继续搅拌；
II.降低温度，搅拌，析晶，过滤，干燥，即得。
优选的，所述的有机溶剂选自异丙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和正丙醇中的两种或两种以上。
更优选的，所述混合溶剂为异丙醇-甲醇。
更优选的，异丙醇和甲醇的体积比为：
异丙醇：甲醇＝7:1～15:1。
最优选的，异丙醇和甲醇的体积比为：
异丙醇：甲醇＝10:1。
优选的，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：
盐酸奥达特罗粗品：有机溶剂＝1g:8ml～1g:15ml；
更优选的，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：
盐酸奥达特罗粗品：有机溶剂＝1g:13ml。
优选的，所述步骤I中，45～50℃，溶清后保温搅拌20min～1h，优选0.5h。
优选的，所述步骤II中，降温至20～25℃，搅拌15-24h，优选18h。
上述盐酸奥达特罗粗品可以按照下面的实施例1的步骤1～3所述的方法制备得到。
本发明第三个目的在于提供一种药物组合物，包括上述的盐酸奥达特罗的晶型C或上述的制备方法制备得到的盐酸奥达特罗的晶型C，和药学上可以接受的辅料。
优选的，所述药物组合物为吸入气雾剂、吸入粉雾剂或吸入溶液。
此外，本发明还有一个目的在于提供上述盐酸奥达特罗的晶型C、上述制备方法制备得到的盐酸奥达特罗的晶型C、或上述药物组合物在制备治疗COPD药物中的用途。
本发明提供的盐酸奥达特罗晶型C，不易吸潮，稳定性较现有技术显著提高，便于产品的质量控制以及后续的制剂加工。本发明制备的奥达特罗晶型C在水中的溶解度与原研晶型相比显著提高，可大幅度提高药效。同时，本发明提供的所述晶型的制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。
附图说明
下面结合附图，对本发明作进一步的说明。
图1为对比例2制备的盐酸奥达特罗晶型的X衍射图谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本文讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂、原料、仪器购买情况如下：
6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基-4H-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮，CAS 869478-11-5，纯度98％和2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺盐酸盐CAS 56490-93-8，纯度99％，均采购自上海有吉医药科技有限公司。
核磁共振仪：Bruker AVANCE III HD 500；
质谱仪：LTQ Orbitrap Elite；
液相色谱仪：Agilent 1260。
在下述实施例及对比例中，HPLC检测均按照如下方法进行：
色谱柱：Waters XBridge 5μm(4.6*250mm)；
流动相：A:0.1％庚烷磺酸钠(pH3.2)水溶液和B:乙腈，梯度洗脱程序如表1所示：
表1 HPLC梯度洗脱程序
Time(min) A％ B％
0 73 27
3 69 27
23 49 51
43 35 65
55 32 68
55.1 73 27
60 73 27
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：220nm；
进样体积：10μL；
供试品稀释液：乙腈。
在下述实施例和对比例中，X射线衍射的检测条件为：
仪器型号：Bruker D8 Advance
测试条件：X-射线源：Cu-K
Figure GDA0002977496260000051
工作电流：40mA
工作电压：40KV
检测器：PSD
初始角度：4°(2-θ)
结束角度：40°(2-θ)
增量：0.05°/step
扫描速度：1sec/step
实施例1盐酸奥达特罗晶型C的制备
1)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
将100.6g(0.3mol)6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基-4H-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮和2L的DMF加入至反应瓶中，搅拌，冰浴降温，降至0℃，加入2N氢氧化钠水溶液400ml，0～5℃保温反应四小时，将该反应液倒入至冰水中，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得86g类白色固体控。收率96％，纯度HPLC：96.5％.
2)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
将步骤1)制备得到的52.5g(0.178mol)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，63g(0.351mol)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺和500ml异丙醇加入至反应瓶中，回流反应24小时，降至20～30℃，然后加入30g(0.3mol)浓盐酸，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用500ml无水甲醇打浆得60g类白色固体，收率：66.2％，纯度95.8％
3)盐酸奥达特罗粗品的制备
将步骤2)制备得到的60g(0.117mol)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，600ml甲醇和8g10％钯碳加入至反应瓶中，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤除去催化剂，滤液50℃真空蒸干溶剂得49.1g白色泡状固体，收率：99.27％，纯度：95.3％。
4)盐酸奥达特罗晶型C的制备
将5g步骤3)制备得到的盐酸奥达特罗粗品、50ml异丙醇和5ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至45～50℃，溶清，保温搅拌半小时，降温至25℃，20～25℃保温搅拌18小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.75g类白色固体，收率：95％，纯度：99.9％。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm 1.19(d，6H)，2.90(m，3H)，3.14(m，1H)，3.74(s，3H)，4.60(m，2H)，5.15(m，1H)，6.10(d，1H)，6.37(d，1H)，6.58(d，1H)，6.90(d，2H)，7.15(d，2H)，8.58(m，1H)，8.89(m，1H)，9.33(s，1H)，10.65(s，1H).
MS(ESI)387m/z(M-HCl+H)+。
本实施例得到的盐酸奥达特罗晶型C的X射线衍射，具体结果见表2。
表2盐酸奥达特罗晶型C的X射线粉末衍射数据
序号 角度 强度(％)
1 12.79 11.3
2 14.93 43.3
3 18.66 14.2
4 19.32 100
5 19.76 59.1
6 19.97 51.4
7 20.88 21.3
8 22.51 52.3
9 24.69 16.7
10 25.98 35.4
11 27.78 16.4
12 28.24 20.5
13 29.33 44.7
14 29.61 36.3
15 31.53 13.9
16 34.36 19.7
17 34.62 28.5
按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型C的引湿性，结果引湿性增重0.18％。室温下测定，晶体C在水中的溶解度为1050mg/10ml。
实施例2盐酸奥达特罗晶型C的制备
将6g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，45ml异丙醇和3ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至45～50℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至20℃，20～25℃保温搅拌24小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得5.4g类白色固体，收率：90％，纯度：99.4％。
按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型C的引湿性，结果引湿性增重0.23％。室温下测定，晶体C在水中的溶解度为1050mg/10ml。
实施例3盐酸奥达特罗晶型C的制备
将5.3g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，70ml异丙醇和10ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至45～50℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至25℃，20～25℃保温搅拌15小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.8g类白色固体，收率：91％，纯度：99.3％。
按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型C的引湿性，结果引湿性增重0.21％。室温下测定，晶体C在水中的溶解度为1050mg/10ml。
实施例4盐酸奥达特罗晶型C的制备
将5g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，60ml异丙醇和5ml乙酸乙酯加入至反应瓶中，搅拌，升温至45～50℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至20℃，20～25℃保温搅拌18小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.4g类白色固体，收率：88％，纯度：99.2％。
按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型C的引湿性，结果引湿性增重0.29％。室温下测定，晶体C在水中的溶解度为1050mg/10ml。
实施例5盐酸奥达特罗晶型C的制备
将5g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，60ml异丙醇和5ml二氯甲烷加入至反应瓶中，搅拌，升温至45～50℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至20℃，20～25℃保温搅拌20小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.5g类白色固体，收率：90％，纯度：99.4％。
按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型C的引湿性，结果引湿性增重0.28％。室温下测定，晶体C在水中的溶解度为1050mg/10ml。
对比例1盐酸奥达特罗的制备
按照公开号CN102827097的中国发明专利申请记载的方法(实施例1)制备盐酸奥达特罗，步骤如下所示：
将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸，该产物用200毫升二***沉淀，抽滤并干燥。
但是在抽滤时，发现盐酸奥达特罗极易吸潮转变为油状物，无法得到稳定的结晶产品。
对比例2盐酸奥达特罗的制备
按照公开号CN101208316A的中国发明专利申请说明书实施例1记载的方法制备盐酸奥达特罗。产率63-70％，纯度98.5％。该专利制备的盐酸奥达特罗的晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在11.91°±0.2°、15.19°±0.2°、16.88°±0.2°、17.34°±0.2°、19.04°±0.2°、19.71°±0.2°、21.02°±0.2°、21.35°±0.2°、22.15°±0.2°、23.21°±0.2°、28.41°±0.2°、29.79°±0.2°和30.71°±0.2°处有特征吸收峰，图谱见图1。该晶体室温下在水中的溶解度为900mg/10ml。
总之，本发明提供了一种盐酸奥达特罗的新晶型——盐酸奥达特罗晶型C，该晶型不易吸潮，稳定性显著提高，便于产品的质量控制以及后续的制剂加工。同时，本发明提供的所述晶型的制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。

Claims (3)

1.一种盐酸奥达特罗的晶型C，其特征在于，所述盐酸奥达特罗的晶型C使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在12.79°、14.93°、18.66°、19.32°、19.76°、19.97°、20.88°、22.51°、24.69°、25.98°、27.78°、28.24°、29.33°、29.61°、31.53°、34.36°和34.62°处有特征吸收峰；X射线粉末衍射数据为：
序号 角度 强度(％) 1 12.79 11.3 2 14.93 43.3 3 18.66 14.2 4 19.32 100 5 19.76 59.1 6 19.97 51.4 7 20.88 21.3 8 22.51 52.3 9 24.69 16.7 10 25.98 35.4 11 27.78 16.4 12 28.24 20.5 13 29.33 44.7 14 29.61 36.3 15 31.53 13.9 16 34.36 19.7 17 34.62 28.5
所述盐酸奥达特罗的晶型C通过如下方法制备：
1)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
将100.6g(0.3mol)6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基-4H-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮和2L的DMF加入至反应瓶中，搅拌，冰浴降温，降至0℃，加入2N氢氧化钠水溶液400ml，0～5℃保温反应四小时，将该反应液倒入至冰水中，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得86g类白色固体；收率96％，纯度HPLC：96.5％；
2)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备
将步骤1)制备得到的52.5g(0.178mol)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，63g(0.351mol)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺和500ml异丙醇加入至反应瓶中，回流反应24小时，降至20～30℃，然后加入30g(0.3mol)浓盐酸，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用500ml无水甲醇打浆得60g类白色固体，收率：66.2％，纯度95.8％；
3)盐酸奥达特罗粗品的制备
将步骤2)制备得到的60g(0.117mol)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，600ml甲醇和8g10％钯碳加入至反应瓶中，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化；然后抽滤除去催化剂，滤液50℃真空蒸干溶剂得49.1g白色泡状固体，收率：99.27％，纯度：95.3％；
4)盐酸奥达特罗晶型C的制备
将5g步骤3)制备得到的盐酸奥达特罗粗品、50ml异丙醇和5ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至45～50℃，溶清，保温搅拌半小时，降温至25℃，20～25℃保温搅拌18小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.75g类白色固体，收率：95％，纯度：99.9％。
2.一种药物组合物，包括权利要求1所述的盐酸奥达特罗的晶型C和药学上可以接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为吸入气雾剂、吸入粉雾剂或吸入溶液。
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