JP7385045B2 - アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質、ワクチン組成物、調製方法及びその応用 - Google Patents
アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質、ワクチン組成物、調製方法及びその応用 Download PDFInfo
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Description
(1)配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するドメインIであって、アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIと、
(2)配列番号3で示されるアミノ酸配列を有するドメインIIであって、アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIIと、
(3)配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するドメインIIIであって、アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIIIと、
(4)アフリカ豚熱ウイルス抗原性タンパク質とを含み、
(5)アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIはキメラタンパク質のN末端に位置し、ドメインIIIはキメラタンパク質のC末端に位置し、ドメインIIはドメインIとドメインIIIの間に位置し、アフリカ豚熱ウイルス抗原性タンパク質はアフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIとドメインIIの間及び/又はドメインIIとドメインIIIの間に位置する。
(1)前記アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質遺伝子を人工的に合成し、遺伝子工学手段によってクローニングベクター、即ちキメラタンパク質のクローニングベクターに連結させるステップと、
(2)構築された前記キメラタンパク質のクローニングベクター及び発現ベクターを酵素で消化して、キメラタンパク質遺伝子を含む発現ベクター、即ちキメラタンパク質の発現ベクターを構築するステップと、
(3)前記キメラタンパク質の発現ベクターを受容菌に導入して発現を誘導し、発現されたキメラタンパク質を同定してアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質を得るステップとを含む。
「抗原(Antigen)」とは、生体に免疫応答を引き起こさせるように誘導できる物質を指し、即ち、T/Bリンパ球表面の抗原レセプター(TCR/BCR)により特異的に識別及び結合可能であり、T/B細胞を活性化することで、増殖・分化させて、免疫応答生成物(感作リンパ球又は抗体)を生成させ、体内外で対応する生成物と特異的な結合を引き起こし得る物質を指す。
アフリカ豚熱ウイルスp72全長型及び短縮型タンパク質の発現
中国蘇州金唯智生物科技有限会社によって対応するコード配列リスト配列番号1で示されるp72タンパク質アミノ酸配列のヌクレオチド配列を合成し、合成されたヌクレオチドをpET28aベクターにクローニングし、組換えプラスミドpET28a―p72と名付けられた。
アフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質の免疫原性に対する影響
実施例1で調製されたp72全長型タンパク質及びp72短縮型タンパク質をアジュバントに加え、加える過程で連続的に回転数が800rpmである乳化機で12min間攪拌し、均一に混ぜて、4℃で保存すると、p72全長型タンパク質又はp72短縮型タンパク質を含有するワクチン組成物になっていた。本発明に適したアジュバントは、当業者に公知のアジュバントであり得る。本発明において、使用されたアジュバントは、二相アジュバント(水中油中水型エマルジョン)であり、例えば、アジュバントISA206(フランスセピック社)であり得る。調製されたワクチン中の各組成の具体的な配合比を表1に示した。
アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の骨格及び抗原性タンパク質の選択
発明者らは、アフリカ豚熱ウイルスp72タンパク質の構造を分析することにより、創造的に短縮を行ったことで、依然としてタンパク質の空間構造の相対的安定性を維持させ、その免疫原性に影響を与えず、このため、p72短縮型タンパク質を本発明のキメラタンパク質の骨格として確定した。
アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の発現1
実施例1の方法を参照すると、実施例3における配列番号7、13をそれぞれアフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIとドメインIIの間、及びドメインIIとドメインIIIの間に挿入して、4つのキメラタンパク質を形成した。即ち、N末端からC末端へは、配列番号2+配列番号7+配列番号3+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号7+配列番号4、配列番号2+配列番号13+配列番号3+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号13+配列番号4である。発現菌株3、発現菌株4、発現菌株5及び発現菌株6を構築した。
キメラタンパク質の免疫原性に対する異なる挿入部位の影響
実施例4で発現及び回収された4つのタンパク質に、実施例2の方法を参照してアジュバントを加えて、ワクチン組成物を調製した。各ワクチン組成物の具体的な配合比を表3に示した。
アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の発現2
実施例3における配列番号9、16、22、23、32をそれぞれアフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIとドメインIIの間に挿入し、配列番号10、18、19、25、35をそれぞれアフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIIとドメインIIIの間に挿入して、10個のキメラタンパク質を形成した。即ち、N末端からC末端へは、配列番号2+配列番号9+配列番号3+配列番号4、配列番号2+配列番号16+配列番号3+配列番号4、配列番号2+配列番号22+配列番号3+配列番号4、配列番号2+配列番号23+配列番号3+配列番号4、配列番号2+配列番号32+配列番号3+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号10+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号18+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号19+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号25+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号35+配列番号4である。発現菌株7~16を構築した。
単一の抗原性タンパク質フラグメントを含有するキメラタンパク質の免疫原性試験
実施例6で発現及び回収された10個のタンパク質に、実施例2の方法を参照してアジュバントを加えて、ワクチン組成物を調製した。各ワクチン組成物の具体的な配合比を表5及び表6に示した。
アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の発現3
本実施例において、本発明によって選択された任意の2つのタンパク質フラグメントは、具体的な制限がなく、アフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIIとドメインIIIの間に挿入し、アフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIとドメインIIの間に挿入しても良く、同時に挿入しても良く、その概略図を図1に示した。実施例1の方法を参照して、実施例3におけるp54タンパク質フラグメント、p30タンパク質フラグメント、CD2vタンパク質フラグメント、p12タンパク質フラグメントからその2つのものを選択し、配列番号38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52を形成し、それぞれアフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIIとドメインIIIの間に挿入して、15個のキメラタンパク質を形成した。即ち、N末端からC末端へは、配列番号2+配列番号3+配列番号38+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号39+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号40+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号41+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号42+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号43+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号44+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号45+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号46+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号47+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号48+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号49+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号50+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号51+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号52+配列番号4である。発現菌株17~31を構築した。
2つの抗原性タンパク質フラグメントを含有するキメラタンパク質の免疫原性試験
実施例8で発現及び回収された15個のタンパク質に、実施例2の方法を参照してアジュバントに加えて、ワクチン組成物を調製した。各ワクチン組成物の具体的な配合比を表8、9、10に示した。
アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の発現4
実施例1の方法を参照して、実施例3におけるp54タンパク質フラグメント、p30タンパク質フラグメント、CD2vタンパク質フラグメント、p12タンパク質フラグメントからその3つ又は4つのものを選択し、配列番号53、54、55、56、57、58を形成し、それらをそれぞれアフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIIとドメインIIIの間に挿入して、6つのキメラタンパク質を形成した。即ち、N末端からC末端へは、配列番号2+配列番号3+配列番号53+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号54+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号55+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号56+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号57+配列番号4、配列番号2+配列番号3+配列番号58+配列番号4である。発現菌株32~37を構築した。
2つ以上の抗原性タンパク質フラグメントを含有するキメラタンパク質の免疫原性試験
実施例10で発現及び回収された6つのタンパク質に、実施例2の方法を参照してアジュバントに加えて、ワクチン組成物を調製した。各ワクチン組成物の具体的な配合比を表12に示した。
アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の発現5
実施例1の方法を参照して、実施例3におけるp54タンパク質フラグメント、p30タンパク質フラグメント、CD2vタンパク質フラグメント、p12タンパク質フラグメントのうちのいずれか1つ又は複数を、限定されないが、コレラ毒素T細胞エピトープ及び/又はジフテリア毒素T細胞エピトープ及び/又は破傷風類毒素T細胞エピトープ及び/又は大腸菌易熱性エンテロトキシンT細胞エピトープを含むT細胞免疫活性化エピトープに連結させてから、アフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIIとドメインIIIの間に挿入して、キメラタンパク質を形成した。本実施例では、実施例3におけるp54タンパク質フラグメント、p30タンパク質フラグメント、CD2vタンパク質フラグメント、p12タンパク質フラグメントからその2つ又は3つのものを選択し、配列番号38、39、45、47、52、54を形成して、ジフテリア毒素T細胞エピトープ配列番号61又は破傷風類毒素T細胞エピトープ配列番号70に連結させ、それらをそれぞれアフリカ豚熱ウイルスp72短縮型タンパク質のドメインIIとドメインIIIの間に挿入して、12個のキメラタンパク質を形成した。即ち、N末端からC末端へは、配列番号2+配列番号3+配列番号38+配列番号4+配列番号61、配列番号2+配列番号3+配列番号39+配列番号4+配列番号61、配列番号2+配列番号3+配列番号45+配列番号4+配列番号61、配列番号2+配列番号3+配列番号47+配列番号4+配列番号61、配列番号2+配列番号3+配列番号52+配列番号4+配列番号61、配列番号2+配列番号3+配列番号54+配列番号4+配列番号61、配列番号2+配列番号3+配列番号38+配列番号4+配列番号70、配列番号2+配列番号3+配列番号39+配列番号4+配列番号70、配列番号2+配列番号3+配列番号45+配列番号4+配列番号70、配列番号2+配列番号3+配列番号47+配列番号4+配列番号70、配列番号2+配列番号3+配列番号52+配列番号4+配列番号70、配列番号2+配列番号3+配列番号54+配列番号4+配列番号70である。発現菌株38~49を構築した。
T細胞免疫活性化エピトープを含むキメラタンパク質の免疫原性試験
実施例12で発現及び回収された12個のタンパク質に、実施例2の方法を参照してアジュバントを加えてワクチン組成物を調製した。各ワクチン組成物の具体的な配合比を表14、15、16に示した。
細胞免疫に対する本発明に係るアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質ワクチン組成物の影響
実施例9で回収された第20群、第21群、第27群、第29群、第34群、実施例11で回収された第37群、並びに実施例13で回収された第49~61群の豚の末梢血に対して、末梢血リンパ球を分離し、バイオソースヨーロッパ(Biosource Europe)の豚IFNサイトセットエリスポット(Swine IFN Cytoset ELISPOT)アッセイキットにより検出を行い、スポットの数を計算した。検出結果を表18に示した。
注:検出細胞数は、106個である。
Claims (17)
- アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質であって、前記キメラタンパク質は、
1)配列番号2で示されるアミノ酸配列を有する、アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIと、
2)配列番号3で示されるアミノ酸配列を有する、アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIIと、
3)配列番号4で示されるアミノ酸配列を有する、アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIIIと、
4)p54、p30、CD2v及びp12タンパク質の少なくとも1つのフラグメントである、アフリカ豚熱ウイルス抗原性タンパク質、とを含み、
5)アフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIはキメラタンパク質のN末端に位置し、ドメインIIIはキメラタンパク質のC末端に位置し、ドメインIIはドメインIとドメインIIIの間に位置し、アフリカ豚熱ウイルス抗原性タンパク質はアフリカ豚熱ウイルスp72のドメインIとドメインIIの間及び/又はドメインIIとドメインIIIの間に位置することを特徴とするアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質。 - 前記p54タンパク質フラグメントは、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12で示されるものから選ばれるいずれかの1つ又は複数であり、
前記p30タンパク質フラグメントは、配列番号13、14、15、16、17、18、19で示されるものから選ばれるいずれかの1つ又は複数であり、
前記CD2vタンパク質フラグメントは、配列番号20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30で示されるものから選ばれるいずれかの1つ又は複数であり、
前記p12タンパク質フラグメントは、配列番号31、32、33、34、35、36、37で示されるものから選ばれるいずれかの1つ又は複数であることを特徴とする請求項1に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質。 - 前記アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質は、T細胞免疫活性化エピトープを更に含み、前記T細胞免疫活性化エピトープは、コレラ毒素T細胞エピトープ及び/又はジフテリア毒素T細胞エピトープ及び/又は破傷風類毒素T細胞エピトープ及び/又は大腸菌易熱性エンテロトキシンT細胞エピトープを含む、ことを特徴とする請求項1に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質。
- 前記ジフテリア毒素T細胞エピトープは、配列番号59、60、61、62、63、64、65で示されるものから選ばれるいずれかの1つ又は複数であり、
前記破傷風類毒素T細胞エピトープは、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75で示されるものから選ばれるいずれかの1つ又は複数であることを特徴とする請求項3に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質。 - 前記アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質は、フレキシブルリンキングペプチドを更に含み、前記フレキシブルリンキングペプチドの長さは4~10個のアミノ酸配列であることを特徴とする請求項1に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質。
- 前記フレキシブルリンキングペプチドはGGGSであることを特徴とする請求項5に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の調製方法であって、
1)前記アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質遺伝子を人工的に合成し、遺伝子工学手段によってクローニングベクター、即ちキメラタンパク質のクローニングベクターに連結させるステップと、
2)構築された前記キメラタンパク質のクローニングベクター及び発現ベクターを酵素で消化して、キメラタンパク質遺伝子を含む発現ベクター、即ちキメラタンパク質の発現ベクターを構築するステップと、
3)前記キメラタンパク質の発現ベクターを受容菌に導入して発現を誘導し、発現されたキメラタンパク質を同定してアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質を得るステップと
を含むことを特徴とする調製方法。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項8に記載のポリヌクレオチド配列を含有する、発現ベクター。
- 免疫量の請求項1から6のいずれか一項に記載のアフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、アフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物。
- 前記アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の含有量は、100~300μg/mlであることを特徴とする請求項10に記載のアフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物。
- 前記アフリカ豚熱ウイルスキメラタンパク質の含有量は、200μg/mlであることを特徴とする請求項11に記載のアフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物。
- 前記薬学的に許容される担体は、アジュバントを含み、前記アジュバントは、(1)鉱物油、アルハイドロゲル(登録商標)アジュバント、サポニン、アブリジン、DDA、(2)油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、水中油中水型エマルジョン、又は(3)アクリル酸又はメタクリル酸の重合体、無水マレイン酸とアルケニル誘導体の共重合体、及びRIBIアジュバント系、ブロック共重合体(Block co―polymer)、SAF―M、モノフォスフォリルリピッドA、アブリジン(Avridine)脂質-アミンアジュバント、大腸菌易熱性エンテロトキシン、コレラ毒素、IMS 1314、ムラミルジペプチド、Montanide(商標)ISA206、Gelアジュバントのうちの1つ又は複数を含み、
前記アジュバントの含有量は、5%~60%V/Vである、
ことを特徴とする請求項10に記載のアフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物。 - 前記サポニンは、QuilA(登録商標)、QS―21、GPI―0100であることを特徴とする請求項13に記載のアフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物。
- 前記アジュバントの含有量は、30%~60%V/Vであることを特徴とする請求項13に記載のアフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物。
- 前記アジュバントの含有量は、50%V/Vであることを特徴とする請求項13に記載のアフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物。
- アフリカ豚熱を予防する医薬の調製における、請求項10から16のいずれか一項に記載のアフリカ豚熱ウイルスワクチン組成物の使用。
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