JP7382950B2 - 抗ＰｆＲＨ５抗体およびその抗原結合断片 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年３月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６４８，２５９号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、参照により本その全体が明細書に組み込まれる。
配列表の参照
この出願は、２０１９年３月２２日に作成され、１２２，７９１バイトを含有するファイル１０４３７ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅとして、コンピュータ可読形式で提出された配列表を参照により組み込む。
本発明は、部分的には、ＰｆＲＨ５に特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片、ならびにＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を治療または予防するためのその使用方法に関する。
宿主赤血球への侵入は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの生活環およびマラリアの病理に不可欠なステップである。複数の抗マラリア薬が無性血液期を標的としているが、その効力は薬剤耐性株の出現によって脅かされている（Ａｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｖｉｎｇ Ｌｉｖｅｓ，Ｂｕｙｉｎｇ Ｔｉｍｅ：Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｏｆ Ｍａｌａｒｉａ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ａｎ Ａｇｅ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ（ＵＳ）．２５４－２６６（２００４）．ＰＭＩＤ：２５００９８７９；ａｎｄ Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ＲＨ５ ｗｉｔｈ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｂａｓｉｇｉｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ：５１５：４２７－４３０（２０１４）．ＰＭＩＤ：２５１３２５４８）。さらに、抗マラリア薬は異なる薬物動態特性を示す。アルテミシニンおよびキニーネなどのいくつかの抗マラリア薬は、寄生虫の一生活環内で急速に排除される。一方、疎水性および親油性の抗マラリア薬はゆっくりと除去されるが、消費される食物脂肪の量に応じて吸収速度が異なるという特徴がある（Ａｒｒｏｗら）。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）は、網状赤血球結合様タンパク質（ＲＢＬ）と呼ばれる赤血球リガンドのスーパーファミリーのメンバーである。ＰｆＲＨ５は赤血球に結合し、寄生虫の血液期の成長に不可欠である可能性が高く、赤血球侵入の種向性に関与している。エビデンスは、赤血球上のＰｆＲＨ５の受容体がＯｋ血液群抗原のベイシジン（ＢＳＧ；ＣＤ１４７）であることを示唆している。
本発明は、（ｉ）Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）上の
（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン、ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、または３０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリンを含む、抗体もしくはその抗原結合断片と同じエピトープに特異的に結合するか、または（ｉｉ）ＰｆＲＨ５ポリペプチドへの結合について、それを含む抗体もしくはその抗原結合断片と競合する、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を提供する。例えば、本発明の実施形態では、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、（ｉ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン、ならびに／または（ｉｉ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリンを含む。例えば、本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む。本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列、および配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含む重鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン、ならびに／または（ｂ）配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載のアミノ酸配列、および配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含む軽鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリンを含む。本発明はまた、アミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｓ Ｆ Ｔ Ｓ Ｙ Ｗ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｐ Ｇ Ｄ Ｓ Ｄ Ｔ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：ＡＲＱＤＩＴＧＴＴＧＦＤＹ（配列番号８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：ＧＦＴＦＳＳＹＡ（配列番号２０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号２２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｅ Ｒ Ｌ Ｆ Ｇ Ｖ Ｖ Ｓ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号２４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ（配列番号３６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：ＩＹＹＳＧＳＴ（配列番号３８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：ＡＲＱＤＲＥＡＬＦＤＹ（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：ＧＦＲＦＤＤＹＡ（配列番号５２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｎ Ｗ Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｋ（配列番号５４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｒ Ｇ Ｉ Ａ Ａ Ｒ Ｌ Ｌ Ｓ Ｒ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｍ（配列番号５６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｓ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号７０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｅ Ｖ Ｒ Ｒ Ｙ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号７２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ（配列番号８４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｇ Ｄ Ｉ（配列番号８６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｔ Ｌ Ｓ Ｇ Ｔ Ｇ Ｔ Ｔ Ｗ Ｙ Ｙ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号８８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１００）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号：１０２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、アミノ酸配列：Ａ Ｑ Ｄ Ｇ Ｓ Ｓ Ａ Ｉ Ｙ Ｙ Ｆ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１１６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｇ Ｅ Ｈ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｐ Ｆ Ｄ Ｐ（配列番号１２０）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｆ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号１３２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｉ（配列番号１３４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｅ Ｒ Ｄ Ｙ Ｇ Ｄ Ｙ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号１３６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１４８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号１５０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｑ Ｄ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号１５２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｔ Ｙ Ｇ（配列番号１６４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｔ Ｎ Ｋ（配列番号１６６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｐ Ｓ Ｇ Ｇ Ｄ Ｈ Ｙ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号１６８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１８０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｆ Ｄ Ｅ Ｒ Ｎ Ｋ（配列番号１８２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｓ Ｅ Ｖ Ｇ Ｙ Ｓ Ｆ Ｇ Ｈ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ（配列番号１８４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｎ Ｎ Ｙ Ａ（配列番号１９６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｄ Ｓ Ｔ（配列番号１９８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｑ Ｇ Ｌ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２００）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ａ Ｆ Ｓ Ｄ Ｓ Ａ（配列番号２１２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｒ Ｎ Ｋ Ａ Ｎ Ｒ Ｆ Ａ Ｔ（配列番号２１４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｈ Ｇ Ｈ Ｄ Ｔ Ｌ Ｔ Ｅ Ｇ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号２１６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、またはアミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｔ（配列番号２２８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｉ Ｐ Ｌ Ｙ Ｇ Ｔ Ａ（配列番号２３０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｓ Ｔ Ｌ Ｅ Ｌ Ｒ Ａ Ｆ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ（配列番号２３２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｇ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号２３６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号２３８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ａ Ｐ Ｐ Ｙ Ｎ Ｗ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２４０）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｄ Ｙ Ｙ（配列番号２４４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｎ Ｓ Ｇ Ｎ Ｔ Ｑ（配列番号２４６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ｔ Ｒ Ｅ Ｇ Ｌ Ｅ Ｙ Ｓ Ｓ Ｓ Ｅ Ｐ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２４８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ａ Ｙ Ｙ（配列番号２５２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｎ Ｐ Ｎ Ｎ Ｇ Ｄ Ｔ（配列番号２５４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｄ Ｌ Ａ Ａ Ａ Ｇ Ｉ Ｇ Ｗ Ｆ Ｄ Ｓ（配列番号２５６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ（配列番号２６０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｅ Ｓ Ｉ（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ａ Ｐ Ｙ Ｓ Ｇ Ｔ Ｙ Ｆ Ｅ Ｙ Ｆ Ｒ Ｈ（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号２６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号２７０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｄ Ｗ Ｎ Ｙ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ（配列番号２７２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号２７６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号２７８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｖ Ｄ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２８０）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号２８４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｇ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ Ｔ（配列番号２８６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｇ Ｌ Ｅ Ｋ Ｌ Ｇ Ｄ Ｙ（配列番号２８８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｎ Ｓ Ｇ（配列番号２９２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｈ Ｄ Ｇ Ｓ Ｙ Ｋ（配列番号：２９４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｄ Ｙ Ｙ Ａ Ｓ Ｇ Ｔ Ｓ Ｖ Ｄ Ｖ（配列番号２９６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
またはアミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号３００）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｎ Ｐ Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｔ（配列番号３０２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｅ Ｅ Ｖ Ｄ Ｄ Ｆ Ｗ Ｓ Ｇ Ｙ Ｌ Ｄ Ｙ（配列番号３０４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、またはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ａ Ｖ Ｎ Ｇ Ｄ Ｙ（配列番号３１６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｓ Ｓ Ｇ Ｎ Ｔ（配列番号３１８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｆ Ｐ Ｐ Ｍ Ｓ Ｇ Ａ Ｄ Ｙ（配列番号３２０）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｌ Ｔ Ｅ Ｌ Ｓ（配列番号３２４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｆ Ｄ Ｐ Ｅ Ｈ Ｇ Ｋ Ｉ（配列番号３２６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｔ Ｆ Ｙ Ｎ Ｗ Ｎ Ｓ Ｙ Ｙ Ｆ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号３２８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ａ（配列番号：３３２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｖ Ｓ Ｇ Ｓ Ａ Ｄ Ｉ Ｔ（配列番号３３４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｋ Ｖ Ｙ Ｎ Ｗ Ｎ Ｙ Ｇ Ｉ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号３３６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ（配列番号３４０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号３４２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｑ Ｇ Ｒ Ｗ Ｅ Ｒ Ｅ Ｎ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号３４４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、もしくはアミノ酸配列：Ｄ Ｅ Ｓ Ｆ Ｓ Ｄ Ｙ Ｙ（配列番号３４８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｔ Ｈ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号３５０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｇ Ｇ Ｄ Ｙ Ｇ Ｇ Ｌ Ｌ Ｄ Ｙ（配列番号３５２）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン、ならびに／またはアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｒ Ｎ Ｙ（配列番号１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ａ Ａ Ｓ（配列番号１４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ（配列番号１６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｎ Ｒ Ｄ（配列番号２８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ｄ Ａ Ｓ（配列番号３０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｋ Ｎ Ｌ Ｐ Ｙ Ｔ（配列番号３２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｒ Ｉ Ｇ Ｓ Ｓ（配列番号４４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ｙ Ａ Ｓ（配列番号４６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｈ Ｑ Ｓ Ｓ Ｔ Ｌ Ｐ Ｔ（配列番号４８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｖ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号６０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ａ Ａ Ｓ（配列番号６２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｈ Ｌ Ｎ Ｔ Ｙ Ｐ Ｙ Ｔ（配列番号６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号７６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ｄ Ａ Ｓ（配列番号７８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｎ Ｎ Ｌ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号８０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｇ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号９２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ａ Ａ Ｓ（配列番号９４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｖ Ｎ Ｓ Ｙ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｎ Ｎ Ｙ（配列番号１０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ａ Ａ Ｓ（配列番号１１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｌ Ｑ Ｙ Ｎ Ｓ Ｙ Ｈ Ｐ Ｔ（配列番号１１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号１２４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ａ Ａ Ｓ（配列番号１２６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｓ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１２８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｎ（配列番号１４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ｇ Ａ Ｓ（配列番号１４２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｎ Ｎ Ｗ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１４４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号１５６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ａ Ａ Ｓ（配列番号１５８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１６０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号１７２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：Ｄ Ａ Ｓ（配列番号１７４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｄ Ｎ Ｉ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号１７６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号１８８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＤＡＳ（配列番号１９０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｄ Ｎ Ｆ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１９２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２０４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２０６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ（配列番号２０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、もしくはアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号３０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号３１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ（配列番号３１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）も含む。本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、（１）アミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｓ Ｆ Ｔ Ｓ Ｙ Ｗ（配列番号４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｐ Ｇ Ｄ Ｓ Ｄ Ｔ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、アミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｑ Ｄ Ｉ Ｔ Ｇ Ｔ Ｔ Ｇ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号８）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｒ Ｎ Ｙ（配列番号１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号１４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ（配列番号１６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ａ（配列番号２０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号２２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、アミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｅ Ｒ Ｌ Ｆ Ｇ Ｖ Ｖ Ｓ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号２４）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｎ Ｒ Ｄ（配列番号２８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＤＡＳ（配列番号３０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｋ Ｎ Ｌ Ｐ Ｙ Ｔ（配列番号３２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（３）アミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ（配列番号３６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号３８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｑ Ｄ Ｒ Ｅ Ａ Ｌ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号４０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｒ Ｉ Ｇ Ｓ Ｓ（配列番号４４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＹＡＳ（配列番号４６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｈ Ｑ Ｓ Ｓ Ｔ Ｌ Ｐ Ｔ（配列番号４８）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域、（４）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｒ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ（配列番号５２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｎ Ｗ Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｋ（配列番号５４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｒ Ｇ Ｉ Ａ Ａ Ｒ Ｌ Ｌ Ｓ Ｒ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｍ（配列番号５６）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｖ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号６０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号６２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｈ Ｌ Ｎ Ｔ Ｙ Ｐ Ｙ Ｔ（配列番号６４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（５）アミノ酸配列：Ｓ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号７０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｅ Ｖ Ｒ Ｒ Ｙ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号７２）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号７６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＤＡＳ（配列番号７８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｎ Ｎ Ｌ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号８０）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（６）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ（配列番号８４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｇ Ｄ Ｉ（配列番号８６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｔ Ｌ Ｓ Ｇ Ｔ Ｇ Ｔ Ｔ Ｗ Ｙ Ｙ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号８８）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｇ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号９２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号９４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｖ Ｎ Ｓ Ｙ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（７）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１００）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号１０２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｑ Ｄ Ｇ Ｓ Ｓ Ａ Ｉ Ｙ Ｙ Ｆ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｎ Ｎ Ｙ（配列番号１０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号１１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｌ Ｑ Ｙ Ｎ Ｓ Ｙ Ｈ Ｐ Ｔ（配列番号１１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（８）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１１６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｇ Ｅ Ｈ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｐ Ｆ Ｄ Ｐ（配列番号１２０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号１２４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号１２６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｓ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１２８）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（９）アミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｆ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号１３２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｉ（配列番号１３４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列Ａ Ｒ Ｅ Ｒ Ｄ Ｙ Ｇ Ｄ Ｙ Ｆ Ｄ Ｙ（配

列番号１３６）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、
ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｎ（配列番号１４０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号１４２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｎ Ｎ Ｗ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１４４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１０）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１４８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号１５０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｑ Ｄ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号１５２）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号１５６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号１５８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１６０）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１１）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｔ Ｙ Ｇ（配列番号１６４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｔ Ｎ Ｋ（配列番号１６６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｐ Ｓ Ｇ Ｇ Ｄ Ｈ Ｙ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号１６８）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号１７２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＤＡＳ（配列番号１７４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｄ Ｎ Ｉ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号１７６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１２）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号１８０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｆ Ｄ Ｅ Ｒ Ｎ Ｋ（配列番号１８２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｓ Ｅ Ｖ Ｇ Ｙ Ｓ Ｆ Ｇ Ｈ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ（配列番号１８４）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ（配列番号１８８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＤＡＳ（配列番号１９０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｄ Ｎ Ｆ Ｐ Ｌ Ｔ（配列番号１９２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１３）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｎ Ｎ Ｙ Ａ（配列番号１９６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｄ Ｓ Ｔ（配列番号１９８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｑ Ｇ Ｌ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２００）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２０４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２０６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ（配列番号２０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１４）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ａ Ｆ Ｓ Ｄ Ｓ Ａ（配列番号２１２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｒ Ｎ Ｋ ＡＮ Ｒ Ｆ Ａ Ｔ（配列番号：２１４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｈ Ｇ Ｈ Ｄ Ｔ Ｌ Ｔ Ｅ Ｇ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号２１６）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１５）アミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｔ（配列番号２２８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｉ Ｐ Ｌ Ｙ Ｇ Ｔ Ａ（配列番号２３０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｓ Ｔ Ｌ Ｅ Ｌ Ｒ Ａ Ｆ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ（配列番号２３２）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１６）アミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｇ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号２３６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号２３８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ａ Ｐ Ｐ Ｙ Ｎ Ｗ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２４０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１７）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｄ Ｙ Ｙ（配列番号２４４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｎ Ｓ Ｇ Ｎ Ｔ Ｑ（配列番号２４６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ｔ Ｒ Ｅ Ｇ Ｌ Ｅ Ｙ Ｓ Ｓ Ｓ Ｅ Ｐ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２４８）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１８）アミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ａ Ｙ Ｙ（配列番号２５２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｎ Ｐ Ｎ Ｎ Ｇ Ｄ Ｔ（配列番号２５４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｄ Ｌ Ａ Ａ Ａ Ｇ Ｉ Ｇ Ｗ Ｆ Ｄ Ｓ（配列番号２５６）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（１９）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ（配列番号２６０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｅ Ｓ Ｉ（配列番号２６２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ａ Ｐ Ｙ Ｓ Ｇ Ｔ Ｙ Ｆ Ｅ Ｙ Ｆ Ｒ Ｈ（配列番号２６４）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２０）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号２６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ（配列番号２７０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｄ Ｗ Ｎ Ｙ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ（配列番号２７２）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２１）アミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号２７６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号２７８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｖ Ｄ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号２８０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２２）アミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ｓ Ｙ Ｇ（配列番号２８４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｓ Ｇ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ Ｔ（配列番号２８６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｇ Ｌ Ｅ Ｋ Ｌ Ｇ Ｄ Ｙ（配列番号２８８）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２３）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｎ Ｓ Ｇ（配列番号：２９２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｗ Ｈ Ｄ Ｇ Ｓ Ｙ Ｋ（配列番号：２９４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｄ Ｙ Ｙ Ａ Ｓ Ｇ Ｔ Ｓ Ｖ Ｄ Ｖ（配列番号２９６）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＡＡＳ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２４）アミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ｇ Ｙ Ｙ（配列番号３００）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｎ Ｐ Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｔ（配列番号３０２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｅ Ｅ Ｖ Ｄ Ｄ Ｆ Ｗ Ｓ Ｇ Ｙ Ｌ Ｄ Ｙ（配列番号３０４）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号３０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号３１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ（配列番号３１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２５）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ａ Ｖ Ｎ Ｇ Ｄ Ｙ（配列番号３１６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｓ Ｓ Ｇ Ｎ Ｔ（配列番号３１８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｄ Ｆ Ｐ Ｐ Ｍ Ｓ Ｇ Ａ Ｄ Ｙ（配列番号３２０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号３０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号３１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ（配列番号３１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２６）アミノ酸配列：Ｇ Ｙ Ｔ Ｌ Ｔ Ｅ Ｌ Ｓ（配列番号３２４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｆ Ｄ Ｐ Ｅ Ｈ Ｇ Ｋ Ｉ（配列番号３２６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｔ Ｆ Ｙ Ｎ Ｗ Ｎ Ｓ Ｙ Ｙ Ｆ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号３２８）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号３０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号３１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、
およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ（配列番号３１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２７）アミノ酸配列：Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ａ（配列番号３３２）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｖ Ｓ Ｇ Ｓ Ａ Ｄ Ｉ Ｔ（配列番号３３４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｋ Ｄ Ｋ Ｖ Ｙ Ｎ Ｗ Ｎ Ｙ Ｇ Ｉ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ（配列番号３３６）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号３０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号３１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ（配列番号３１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、（２８）アミノ酸配列：Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ（配列番号３４０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号３４２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｑ Ｇ Ｒ Ｗ Ｅ Ｒ Ｅ Ｎ Ｆ Ｄ Ｙ（配列番号３４４）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号３０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号３１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ（配列番号３１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域、かつ／または（２９）アミノ酸配列：Ｄ Ｅ Ｓ Ｆ Ｓ Ｄ Ｙ Ｙ（配列番号３４８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、アミノ酸配列：Ｉ Ｔ Ｈ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ（配列番号３５０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、およびアミノ酸配列：Ａ Ｒ Ｇ Ｇ Ｄ Ｙ Ｇ Ｇ Ｌ Ｌ Ｄ Ｙ（配列番号３５２）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖免疫グロブリン可変領域、ならびにアミノ酸配列：Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ（配列番号３０８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列：ＧＡＳ（配列番号３１０）を含むＣＤＲ－Ｌ２、およびアミノ酸配列：Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ（配列番号３１２）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む。例えば、本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、および／または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンを含む。本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質は、多重特異性（例えば、二重特異性、多重パラトピック、または二重パラトピック）である。
本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、次の特性：ヒト赤血球におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成長を阻害する；ヒト赤血球におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株Ｄ１０、Ｄｄ２、７Ｇ８、Ｗ２－ｍｅｆ、３Ｄ７、ＨＢ３、ＦＣＲ－１／ＦＶＯ、Ｃａｍ３．ＩＩ、もしくはＲＦ７の成長を阻害する；ＰｆＲＨ５ポリペプチドのベイシジンポリペプチドへの結合を遮断する（例えば、約６．６７マイクロモルの濃度で）；それぞれ非熱不活性化ヒトまたはＡｏｔｕｓサル血清よりも約１～１０％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％）高い（非感染赤血球と比較して）（例えば、寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性によって測定される）、熱不活性化ヒトまたはＡｏｔｕｓサル血清におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（例えば、ＦＣＲ－１／ＦＶＯ株）の最大成長阻害（例えば、インビトロで）を引き起こす；該抗原結合タンパク質に曝された場合、例えば、抗体濃度を徐々に、例えば、約１ＸＥＣ５０から約１１０ＸＥＣ５０に増加させた約４５日後に、インビトロでのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（例えば、株３Ｄ７）におけるＰｆＲＨ５の変異を誘発しない；かつ／またはアミノ末端残基Ｍ１－Ｙ１３９が欠如しており、残基Ｋ１４０－Ｑ５２６を含むが、Ｋ２４７－Ｌ２９５が欠如しており、変異Ｔ２１６ＡおよびＴ２９９Ａを有するＰｆＲＨ５に結合する（例えば、抗原結合タンパク質は本明細書に記載されるアミノ酸配列を含む）、のうちの１つ以上を含む。
本発明はまた、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）ポリペプチドに結合した抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を含む、複合体も含む。例えば、ＰｆＲＨ５は、例えば、対象（例えば、ヒト）の体内のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのメロゾイト）などの細胞の表面上にある。本発明の実施形態では、ＰｆＲＨ５は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、例えば、赤血球中のメロゾイトの表面上にある。
本発明はまた、本明細書に記載の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）またはその免疫グロブリン鎖を作製するための方法を提供し、これには、（ａ）該抗原結合タンパク質の免疫グロブリン鎖をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞）に導入することと、（ｂ）ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞を培養することと、（ｃ）任意選択的に、宿主細胞および／または宿主細胞が成長する培地から抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖を単離することと、が含まれる。このような方法の生成物である抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖も、本発明の一部を形成する。
本明細書に記載の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を含むラテラルフローイムノクロマトグラフィー抗原検出試験ストリップは、本発明の一部である。試験ストリップを使用して、対象および／または対象の身体からの血液試料においてＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍを検出するための方法も、本発明の一部である。
（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖の免疫グロブリン重鎖可変領域のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖の免疫グロブリン軽鎖可変領域のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含むポリペプチドも、本発明の一部を形成する。このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）も、ポリヌクレオチドを含むベクターとともに本発明の一部を形成する。
本発明はまた、本明細書に記載される、抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）または免疫グロブリン鎖またはポリペプチドまたはポリヌクレオチドまたはベクターを含む宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞）も提供する。
本発明はまた、任意選択的にさらなる治療薬（例えば、抗寄生虫薬、クロロキン、アトバクオン、プログアニル、アルテメテル、ルメファントリン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン（任意選択的にキニーネと組み合わせて）、クリンダマイシン、ワクチン、抗マラリアワクチン、またはＲＴＳ，Ｓ／ＡＳ０１）に関連する、本明細書に記載の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、または４）を含む組成物またはキットも提供する。本発明はまた、本明細書に記載の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質および医薬的に許容される担体、ならびに任意選択的にさらなる治療剤を含む、医薬組成物も提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）または組成物（例えば、医薬組成物）を含む、容器または注射器具（例えば、自動注射器または予め充填されたシリンジ）も提供する。
本発明は、治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト）においてＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染（例えば、マラリア）を治療または予防するための方法を提供し、これには、任意選択的にさらなる治療剤に関連する、治療有効量の本明細書で論じられる抗ＰｆＦＲＨ５抗原結合タンパク質を投与する（例えば、非経口）ことが含まれる。本発明の実施形態では、対象は、治療の開始前にＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染（例えば、マラリア）に罹患していると診断されている。例えば、本発明の実施形態では、対象は、本明細書に記載されるラテラルフロー試験ストリップを使用して診断される。本発明の実施形態では、対象は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染していないが、治療有効量の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質を予防的に、すなわちこのような感染を予防するために投与される。
本発明はまた、対象におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を診断するための方法も提供し、これには、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質を、該対象からの試料（例えば、血液）と接触させることと、試料中の抗原結合タンパク質とＰｆＲＨ５ポリペプチドとの間に複合体が検出された場合、対象がＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染していると決定することとが含まれる。例えば、該複合体は、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質および（対象の試料からの）ＰｆＲＨ５ポリペプチドを含む、本明細書に記載されるラテラルフロー試験ストリップ上で形成され得る。
本発明は、本明細書に記載の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を対象（例えば、ヒト）の体内に投与するための方法を提供し、これには、任意選択的にさらなる治療剤に関連する、抗原結合タンパク質を、対象の体内に、例えば、皮下、静脈内、または筋肉内注射することが含まれる。
本発明は、例えば、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２６、２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、２３８、２４０、２４２、２４４、２４６、２４８、２５０、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、２８２、２８４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３００、３０２、３０４、３０６、３０８、３１０、３１４、３１６、３１８、３２０、３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２、３４４、３４６、３４８、３５０、３５２、３５４、３５６、３５８、および３６０からなる群から選択されるメンバーに記載の任意のアミノ酸配列を含む、本明細書に記載の任意の免疫グロブリンポリペプチドもしくはポリヌクレオチド、または配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６３、２６５、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２７７、２７９、２８１、２８３、２８５、２８７、２８９、２９１、２９３、２９５、２９７、２９９、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５、３２７、３２９、３３１、３３３、３３５、３３７、３３９、３４１、３４３、３４５、３４７、３４９、３５１、３５３、３５５、３５７、および３５９からなる群から選択されるメンバーに記載の任意のヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチドも包含する。
抗体圧力を徐々に増加させた（１×ＥＣ５０から１１０×ＥＣ５０）４５日後の、各ＰｆＲＨ５特異抗体に対応するＰｆＲＨ５の配列アラインメントを示す。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 図１－３の続き。 図１－４の続き。 図１－５の続き。 図１－６の続き。 図１－７の続き。 図１－８の続き。 図１－９の続き。 図１－１０の続き。 図１－１１の続き。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは寄生原虫であり、メスのＡｎｏｐｈｅｌｅｓの蚊により伝染し得る、ヒトにおいてマラリアを引き起こすＰｌａｓｍｏｄｉｕｍの一種である。この種によって引き起こされるマラリア（「熱帯熱マラリア」と呼ばれる場合もある）は、非常に危険な形態のマラリアであり、合併症および死亡率が高い。例えば、Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍａｌａｒｉａ ｐａｒａｓｉｔｅ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ，Ｎａｔｕｒｅ ４１９（６９０６）：４９８－５１１（２００２）を参照されたい。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍには、本発明の抗原結合タンパク質に対して感受性を示すその任意の株、例えば、Ｄ１０、Ｄｄ２、７Ｇ８、Ｗ２－ｍｅｆ、３Ｄ７、ＨＢ３、ＦＣＲ－１／ＦＶＯ、Ｃａｍ３．ＩＩ、またはＲＦ７が含まれる。「Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染」とは、対象の体内にＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍが侵入し増殖することを指す。本発明は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染の治療または予防に有効な様々な抗原結合タンパク質を提供する。
抗ＰｆＲＨ５「抗原結合タンパク質」は、ＰｆＲＨ５ポリペプチドに特異的に結合する単一のポリペプチド（例えば、ＳｃＦｖ（単鎖可変断片））または１つ超のポリペプチド（例えば、四量体ＩｇＧ抗体）の複合体、例えば、単一特異性もしくは多重特異性（例えば、二重特異性）または一価もしくは多価（例えば、二価）にかかわらず、抗ＰｆＲＨ５抗体または抗原結合断片である。一価の抗原結合タンパク質は単一の抗原結合ドメインを有するが、二価の抗原結合タンパク質は２つの抗原結合ドメインを有する。
ベイシジン（ＢＳＧ、細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼインデューサー、ＥＭＭＰＲＩＮ、ＣＤ１４７）は、ＰｆＲＨ５が結合する赤血球上の標的であるポリペプチドである。本発明の実施形態では、ベイシジンのアミノ酸配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受入番号Ｑ５４Ａ５１に記載されている。例えば、Ｃｒｏｓｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｇｉｎ ｉｓ ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｂｙ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１ Ｎｏｖ ９；４８０（７３７８）：５３４－７を参照されたい。本発明の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、ＰｆＲＨ５とＢＳＧとの間の結合を遮断する。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）は、網状赤血球結合様タンパク質（ＲＢＬ）と呼ばれる赤血球リガンドのスーパーファミリーのメンバーである。エビデンスは、ＰｆＲＨ５がＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染の血液期の成長に不可欠であることを示唆している。ＰｆＲＨ５は赤血球に結合し、赤血球侵入の種向性に関与している。例えば、Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ．２０１３ Ｊａｎ ２；３１（２）：３７３－３７９を参照されたい。
本発明の実施形態では、ＰｆＲＨ５は、次のアミノ酸配列を含む：
ＭＩＲＩＫＫＫＬＩＬ ＴＩＩＹＩＨＬＦＩＬ ＮＲＬＳＦＥＮＡＩＫ ＫＴＫＮＱＥＮＮＬＴ ＬＬＰＩＫＳＴＥＥＥ ＫＤＤＩＫＮＧＫＤＩ
ＫＫＥＩＤＮＤＫＥＮ ＩＫＴＮＮＡＫＤＨＳ ＴＹＩＫＳＹＬＮＴＮ ＶＮＤＧＬＫＹＬＦＩ ＰＳＨＮＳＦＩＫＫＹ ＳＶＦＮＱＩＮＤＧＭ
ＬＬＮＥＫＮＤＶＫＮ ＮＥＤＹＫＮＶＤＹＫ ＮＶＮＦＬＱＹＨＦＫ ＥＬＳＮＹＮＩＡＮＳ ＩＤＩＬＱＥＫＥＧＨ ＬＤＦＶＩＩＰＨＹＴ
ＦＬＤＹＹＫＨＬＳＹ ＮＳＩＹＨＫＳＳＴＹ ＧＫＣＩＡＶＤＡＦＩ ＫＫＩＮＥＴＹＤＫＶ ＫＳＫＣＮＤＩＫＮＤ ＬＩＡＴＩＫＫＬＥＨ
ＰＹＤＩＮＮＫＮＤＤ ＳＹＲＹＤＩＳＥＥＩ ＤＤＫＳＥＥＴＤＤＥ ＴＥＥＶＥＤＳＩＱＤ ＴＤＳＮＨＴＰＳＮＫ ＫＫＮＤＬＭＮＲＴＦ
ＫＫＭＭＤＥＹＮＴＫ ＫＫＫＬＩＫＣＩＫＮ ＨＥＮＤＦＮＫＩＣＭ ＤＭＫＮＹＧＴＮＬＦ ＥＱＬＳＣＹＮＮＮＦ ＣＮＴＮＧＩＲＹＨＹ
ＤＥＹＩＨＫＬＩＬＳ ＶＫＳＫＮＬＮＫＤＬ ＳＤＭＴＮＩＬＱＱＳ ＥＬＬＬＴＮＬＮＫＫ ＭＧＳＹＩＹＩＤＴＩ ＫＦＩＨＫＥＭＫＨＩ
ＦＮＲＩＥＹＨＴＫＩ ＩＮＤＫＴＫＩＩＱＤ ＫＩＫＬＮＩＷＲＴＦ ＱＫＤＥＬＬＫＲＩＬ ＤＭＳＮＥＹＳＬＦＩ ＴＳＤＨＬＲＱＭＬＹ
ＮＴＦＹＳＫＥＫＨＬ ＮＮＩＦＨＨＬＩＹＶ ＬＱＭＫＦＮＤＶＰＩ ＫＭＥＹＦＱＴＹＫＫ ＮＫＰＬＴＱ
（配列番号３６１）
Ｎ末端残基１～１３９および残基２４７～２９５が欠如しており、変異Ｔ２１６ＡおよびＴ２９９ＡならびにＣ末端Ｈｉｓ６タグを有するポリペプチド「ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ」（ＰｆＲＨ５（Ｋ１４０－Ｑ５２６；ｄｅｌ Ｍ１－Ｙ１３９；ｄｅｌ Ｋ２４７－Ｌ２９５；Ｔ２１６Ａ；Ｔ２９９Ａ））は、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとともに本発明の一部を形成する。本発明の実施形態では、ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓポリペプチドは、次の配列番号３６２に記載のアミノ酸配列を含む：
ＫＮＶＮＦＬＱＹＨＦＫＥＬＳＮＹＮＩＡＮＳＩＤＩＬＱＥＫＥＧＨＬＤＦＶＩＩＰＨＹＴＦＬＤＹＹＫＨＬＳＹＮＳＩＹＨＫＳＳＴＹＧＫＹＩＡＶＤＡＦＩＫＫＩＮＥＡＹＤＫＶＫＳＫＣＮＤＩＫＮＤＬＩＡＴＩＫＫＬＥＨＰＹＤＩＮＮＭＮＲＡＦＫＫＭＭＤＥＹＮＴＫＫＫＫＬＩＫＣＩＫＮＨＥＮＤＦＮＫＩＣＭＤＭＫＮＹＧＴＮＬＦＥＱＬＳＣＹＮＮＮＦＣＮＴＮＧＩＲＹＨＹＤＥＹＩＨＫＬＩＬＳＶＫＳＫＮＬＮＫＤＬＳＤＭＴＮＩＬＱＱＳＥＬＬＬＴＮＬＮＫＫＭＧＳＹＩＹＩＤＴＩＫＦＩＨＫＥＭＫＨＩＦＮＲＩＥＹＨＴＫＩＩＮＤＫＴＫＩＩＱＤＫＩＫＬＮＩＷＲＴＦＱＫＤＥＬＬＫＲＩＬＤＭＳＮＥＹＳＬＦＩＴＳＤＨＬＲＱＭＬＹＮＴＦＹＳＫＥＫＨＬＮＮＩＦＨＨＬＩＹＶＬＱＭＫＦＮＤＶＰＩＫＭＥＹＦＱＴＹＫＫＮＫＰＬＴＱＨＨＨＨＨＨ
（配列番号３６２）。本発明の実施形態では、ポリペプチドは、結晶化形態または非結晶化形態である。
抗体および抗原結合断片
本発明は、ＰｆＲＨ５タンパク質またはその抗原性断片に特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片などの抗原結合性タンパク質を提供する。本発明の免疫グロブリン鎖は、本明細書の実施例１の表１－１に記載されている。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された、２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）の４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子（すなわち「完全な抗体分子」）ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）、例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２を指す。各重鎖（ＨＣ）は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶＨ」）（例えば、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、または３５４）および重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３で構成される）を含む。各軽鎖（ＬＣ）は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲまたは「ＶＬ」）（例えば、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、または３０６）および軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成される。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域へとさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。本発明のある特定の実施形態では、抗体（またはその抗原結合断片）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であるか、または天然にもしくは人工的に修飾される。
典型的には、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。一般に、Ｎ末端からＣ末端に、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。本発明の実施形態では、各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）、Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５、Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６、Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に従う。
本発明は、モノクローナル抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片、ならびに複数の単離されたモノクローナル抗原結合タンパク質を含むモノクローナル組成物を含む。本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団を指す、すなわち、集団を構成する抗体分子は、少量で存在し得る可能な自然発生の変異を除いて、アミノ酸配列が同一である。組成物中の「複数」のこのようなモノクローナル抗体および断片は、自然界で、例えば、マウスまたはヒトなどの宿主生物の血液において通常発生するよりも高い、同一の（すなわち、上に論じられるように、アミノ酸配列において少量で存在し得る可能な自然発生の変異を除いて）抗体および断片の濃度を指す。
本発明の実施形態では、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、例えば、ＩｇＡ型（例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２）、ＩｇＤ型、ＩｇＥ型、ＩｇＧ型（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）、またはＩｇＭ型の重鎖定常ドメインを含む。本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、例えば、カッパ型またはラムダ型の軽鎖定常ドメインを含む。
本明細書で使用される場合、抗体または抗原結合断片などの「ヒト」抗原結合タンパク質という用語は、ヒト細胞において、または非ヒト細胞、例えば、マウス細胞内に移植されるかにかかわらず、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体および断片を含む。例えば、ＵＳ８５０２０１８、ＵＳ６５９６５４１、またはＵＳ５７８９２１５を参照されたい。本発明のヒトｍＡｂは、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突変異によって導入された変異）によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、別の哺乳類種（例えば、マウス）の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトＦＲ配列上に移植されたｍＡｂを含むことを企図するものではない。本用語は、非ヒト哺乳動物において、または非ヒト哺乳動物の細胞において組換え生成された抗体を含む。この用語は、ヒト対象から単離された、またはヒト対象において生成された抗体を含むよう企図されるものではない。
本発明は、抗ＰｆＲＨ５キメラ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片、ならびにそれらの使用方法を含む。本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、第１の抗体からの可変ドメインおよび第２の抗体からの定常ドメインを有する抗体であり、第１および第２の抗体は異なる種に由来する。（例えば、ＵＳ４８１６５６７およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５）を参照されたい）。
抗体またはその抗原結合断片などの「組換え」抗原結合タンパク質という用語は、例えば、ＤＮＡスプライシングおよび遺伝子導入発現を含む組換えＤＮＡ技術として当該技術分野で既知の技術または方法によって作製、発現、単離、または得られたこのような分子を指す。本用語は、非ヒト哺乳動物（トランスジェニック非ヒト哺乳動物、例えば、トランスジェニックマウスを含む）、もしくは細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）発現系において発現された抗体、または組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体を含む。
本明細書に開示される組換え抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体および抗原結合断片は、Ｅ．ｃｏｌｉ／Ｔ７発現系においても生成され得る。この実施形態では、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗体免疫グロブリン分子をコードする核酸（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）は、ｐＥＴベースのプラスミドに挿入され、Ｅ．ｃｏｌｉ／Ｔ７系において発現され得る。例えば、本発明は、宿主細胞（例えば、ＢＬ２１またはＢＬ２１ＤＥ３などのＥ．ｃｏｌｉなどの細菌宿主細胞）において、抗体またはその抗原結合断片もしくはその免疫グロブリン鎖を発現させるための方法を含み、これには、Ｔ７プロモーターに作動可能に連結される免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドも含む細胞において、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼを発現させることを含む。例えば、本発明の実施形態では、Ｅ．ｃｏｌｉなどの細菌宿主細胞は、ｌａｃプロモーターに作動可能に連結されたＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含み、ポリメラーゼおよび鎖の発現は、ＩＰＴＧ（イソプロピル－ベータ－Ｄ－チオガラクトピラノシド）と宿主細胞をインキュベートすることによって誘導される。ＵＳ４９５２４９６およびＵＳ５６９３４８９、またはＳｔｕｄｉｅｒ ＆ Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｕｓｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ Ｔ７ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｔｏ ｄｉｒｅｃｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｇｈ－ｌｅｖｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ｇｅｎｅｓ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９８６ Ｍａｙ ５；１８９（１）：１１３－３０を参照されたい。
当技術分野で既知の組換え抗体を生成するための方法がいくつかある。抗体の組換え生成のための方法の一例は、ＵＳ４８１６５６７に開示されている。
形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための任意の既知の方法によるものであり得る。哺乳動物細胞に異種ポリヌクレオチドを導入するための方法は、当技術分野で周知であり、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソームへのポリヌクレオチド（複数可）の封入、微粒子銃注射、および核へのＤＮＡの直接マイクロインジェクションが含まれる。さらに、核酸分子は、ウイルスベクターによって哺乳類細胞に導入され得る。細胞を形質転換する方法は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，９１２，０４０号、同第４，７４０，４６１号、および同第４，９５９，４５５号を参照されたい。
ベクター内にあり、かつ／またはプロモーターなどの発現制御配列に作動可能に連結されている、本明細書に記載の免疫グロブリンをコードするポリヌクレオチド（例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、１５５、１５７、１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１、１７３、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、２３９、２４１、２４３、２４５、２４７、２４９、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６３、２６５、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２７７、２７９、２８１、２８３、２８５、２８７、２８９、２９１、２９３、２９５、２９７、２９９、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５、３２７、３２９、３３１、３３３、３３５、３３７、３３９、３４１、３４３、３４５、３４７、３４９、３５１、３５３、３５５、３５７、および３５９に記載のヌクレオチド配列を含む）は、本発明の一部を形成する。プロモーターは、例えば、ＣＭＶプロモーター（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）主要前初期（ＭＩＥ）プロモーターまたはマウスＣＭＶプロモーター）またはＳＶ４０プロモーター（例えば、ＳＶ４０初期プロモーター）であり得る。ベクターは、宿主細胞において異所的に維持され得るか、または宿主染色体に組み込まれ得るプラスミド（例えば、環状プラスミドまたは線状化プラスミド）またはウイルスベクターであり得る。このような宿主細胞は、本発明の一部を形成する。
ポリヌクレオチドは、別の核酸配列と機能的な関係に置かれるとき、「作動可能に連結」される。例えば、プロモーターまたはエンハンサーは、それが配列の転写に影響を与える場合、コード配列に作動可能に連結されている。常にではないが一般に、「作動可能に連結された」とは、連結されているＤＮＡ配列が近接しており、分泌リーダーの場合、近接し、かつリーディングフェーズ（ｒｅａｄｉｎｇ ｐｈａｓｅ）にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは近接している必要はない。
したがって、本発明は、本発明の抗体またはその抗原結合断片もしくはその免疫グロブリン鎖などの抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質を作製するための組換え方法を含み、これには、（ｉ）抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２の免疫グロブリンの軽鎖および／または重鎖をコードする１つ以上のポリヌクレオチド（例えば、配列番号１、９、１７、２５、３３、４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７、１０５、１１３、１２１、１２９、１３７、１４５、１５３、１６１、１６９、１７７、１８５、１９３、２０１、２０９、２１７、２２５、２３３、２４１、２４９、２５７、２６５、２７３、２８１、２８９、２９７、３０５、３１３、３２１、３２９、３３７、３４５、および／または３５３のうちのいずれか１つ以上にヌクレオチド配列を含む）を導入することと（例えば、ポリヌクレオチドがベクター中にあり、かつ／または宿主細胞染色体に組み込まれ、かつ／またはプロモーターに作動可能に連結されている）、（ｉｉ）ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞（例えば、ＣＨＯまたはＰｉｃｈｉａもしくはＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）を培養することと、（ｉｉｉ）任意選択的に、抗原結合タンパク質（例えば、抗体または断片）または鎖を、宿主細胞および／または宿主細胞が成長する培地から単離することと、が含まれる。１つ超の免疫グロブリン鎖を含む抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）、例えば、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖を含む抗体を作製する場合、単一の宿主細胞において鎖を共発現することにより、例えば、抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を形成するように、このような鎖が分泌される場合、細胞内または細胞表面上または細胞外において鎖の会合がもたらされる。本発明の方法は、免疫グロブリン重鎖のみもしくは免疫グロブリン軽鎖のみまたはその両方（例えば、成熟断片および／またはその可変ドメインを含む本明細書で論じられたもののうちのいずれか）が細胞において発現されるものを含む。このような単鎖は、例えば、このような鎖を含む抗体または抗原結合断片の発現において中間体として有用である。例えば、本発明はまた、このような生成方法、および任意選択的に、本明細書に記載の精製方法の生成物である、配列番号１、１７、３３、４９、６５、８１、９７、１１３、１２９、１４５、１６１、１７７、１９３、２０９、２２５、２３３、２４１、２４９、２５７、２６５、２７３、２８１、２８９、２９７、３１３、３２１、３２９、３３７、３４５、または３５３に記載のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖免疫グロブリン（もしくはその可変ドメインまたはそのＣＤＲを含む）と、配列番号９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３、１６９、１８５、２０１、２１７、または３０５に記載のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖免疫グロブリン（もしくはその可変ドメインまたはそのＣＤＲを含む）と、を含む、抗体およびその抗原結合断片などの抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質も含む。例えば、本発明の実施形態では、本方法の生成物は、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む、抗体または断片である、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質である。
本発明の実施形態では、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片を作製するための方法は、例えば、カラムクロマトグラフィー、沈殿、および／または濾過によって抗原結合タンパク質を精製する方法を含む。このような方法の生成物も、本発明の一部を形成する。
哺乳類の細胞を含む真核生物および原核生物の宿主細胞は、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の発現のための宿主として使用され得る。このような宿主細胞は当技術分野で周知であり、多くはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手することができる。これらの宿主細胞には、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ－２９３細胞、および他のいくつかの細胞株が含まれる。哺乳類の宿主細胞には、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、およびハムスターの細胞が含まれる。使用することができる他の細胞株は、昆虫細胞株（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａまたはＴｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ）、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞、および真菌細胞である。真菌細胞には、例えば、Ｐｉｃｈｉａ、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｏｃｌａｍａｅ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｉｎｕｔａ（Ｏｇａｔａｅａ ｍｉｎｕｔａ、Ｐｉｃｈｉａ ｌｉｎｄｎｅｒｉ）、Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ、Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ、Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｔｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ、Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ、Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ ｐａｔｅｎｓ、およびＮｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａを含む、酵母および糸状真菌細胞が含まれる。本発明は、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、もしくはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２などの抗原結合タンパク質、または免疫グロブリン鎖もしくはその鎖をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを含む、単離された宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）を含む。
本発明はまた、本発明の抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、もしくはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２によって結合されるＰｆＲＨ５を発現するＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ細胞も含み、例えば、細胞は、対象の体内にあるか、またはインビトロである。
「特異的に結合する」という用語は、リアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイ、例えば、２５°Ｃまたは３７°Ｃで、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＨＴＸバイオセンサーによって、または表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって、またはＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）によって測定されるとき、ＫＤとして表されるＰｆＲＨ５タンパク質（例えば、ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）などの抗原に対する結合親和性が少なくとも約１０－８Ｍ（例えば、本明細書の表５－１または５－２に記載の任意のＫＤ）であるそれらの抗原結合タンパク質（例えば、ｍＡｂ）を指す。本発明は、ＰｆＲＨ５タンパク質に特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む。本発明の実施形態では、抗原結合タンパク質は、本明細書の表５－１または５－２に記載されるように、Ｋａ、Ｋｄ、および／またはｔ１／２を含む。
本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合部分」もしくは「抗原結合断片」、または抗原結合タンパク質という用語、およびこれらに類するものは、任意の自然発生の、酵素的に入手可能な、合成の、または遺伝子操作された、抗原に特異的に結合して複合体を形成するポリペプチドもしくは糖タンパク質を含む。抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂ断片、および（ｖｉｉ）制限されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド（例えば、本明細書に記載されるＦＲ３、ＦＲ４、およびＣＤＲ－Ｈ３またはＣＤＲ－Ｌ３を含む）が挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、および小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）などの他の操作された分子も、本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という表現内に包含される。本発明の実施形態では、抗原結合断片は、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、もしくはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２の３つ以上のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびに／またはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
抗体の抗原結合断片は、本発明の実施形態では、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意の大きさまたはアミノ酸組成物であり得、概して、１つ以上のフレームワーク配列に隣接しているかまたは１つ以上のフレームワーク配列とともにインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと結合したＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、何らかの適切な配置で互いに対して配置され得る。例えば、可変領域は二量体であり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶＨドメインまたはＶＬドメインを含み得る。
特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合された少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本発明の抗体の抗原結合フラグメント内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的立体配置としては、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１、（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２、（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３、（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ、（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１、（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２、（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３、（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３、および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。先に列挙した例示的な立体配置のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの何らかの立体配置において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、または完全もしくは部分的ヒンジ領域もしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性の結合をもたらす少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれより多数の）アミノ酸からなり得る。そのうえ、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いとのおよび／または１つ以上の単量体ＶＨドメインもしくはＶＬドメイン（例えば、ジスルフィド結合（複数可）により）との非共有結合において、先に列挙した可変ドメイン立体配置および定常ドメイン立体配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
抗原結合タンパク質（例えば、抗体および抗原結合断片）は、単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）であり得る。多重特異性抗原結合タンパク質は、本明細書でさらに論じられる。
本発明の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗体断片）は、治療部分などの部分（「イムノコンジュゲート」）、例えば、抗マラリア薬、第２の抗ＰｆＲＨ５抗体、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染の治療に有用な任意の他の治療部分にコンジュゲートされ得る。例えば、以下を参照されたい。
本発明はまた、ＰｆＲＨ５ポリペプチドもしくはその抗原性断片および／または抗ＰｆＲＨ５抗体もしくは断片に特異的に結合する二次抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、検出可能に標識された二次抗体）と複合体化した、本明細書で論じられる抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を含む複合体も提供する。本発明の実施形態では、複合体はインビトロである（例えば、固体基材に固定化されている）か、または対象の体内にある。本発明の実施形態では、ＰｆＲＨ５は、固体基材（例えば、ラテラルフロー試験ストリップ）に固定化されるか、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍなどの細胞の表面上にある。不溶性マトリックス材料（例えば、ガラスまたはアガロースもしくはセファロースなどの多糖類、例えば、ビーズまたはその他の粒子）に共有結合されている固定化された抗ＰｆＲＨ５抗体およびその抗原結合断片も本発明の一部であり、任意選択的に、固定化された抗体は、ＰｆＲＨ５もしくはその抗原性断片、または二次抗体もしくはその断片と複合体化する。
「単離された」抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびベクターは、それらが生成される細胞または細胞培養物からの他の生物学的分子を少なくとも部分的に含まない。このような生物学的分子には、核酸、タンパク質、他の抗体もしくは抗原結合断片、脂質、炭水化物、または細胞破片および成長培地などの他の材料が含まれる。単離された抗原結合タンパク質はさらに、宿主細胞からの生物学的分子などの発現系構成成分またはその成長培地を少なくとも部分的に含まない場合がある。一般に、「単離された」という用語は、このような生物学的分子の完全な欠如、または水、緩衝液、もしくは塩の欠如、または抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を含む医薬製剤の構成成分を指すことを企図するものではない。
本発明は、本発明の抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、もしくはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）と同じエピトープに結合する抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。例えば、本発明は、アミノ酸Ｍ１－Ｙ１３９が欠如しており、残基Ｋ１４０－Ｑ５２６を含むがＫ２４７－Ｌ２９５が欠如しており、変異Ｔ２１６ＡおよびＴ２９９Ａを有するＰｆＲＨ５変異エピトープ（例えば、ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）（任意選択的に、ＨｉｓＸ６タグを含む）に結合する抗原結合タンパク質を含む。
「エピトープ」という用語は、抗原結合タンパク質の特異的抗原結合部位、例えば、パラトープとして既知である抗体分子の可変領域と相互作用する（例えば、ＰｆＲＨ５ポリペプチド上の）抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つ超のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域へ結合し得、異なる生物学的効果を有し得る。「エピトープ」という用語は、Ｂおよび／またはＴ細胞が応答する抗原上の部位、および／または抗体により結合される抗原の領域を指す場合もある。エピトープは、構造的または機能的と定義され得る。機能的エピトープは概して、構造エピトープのサブセットであり、相互作用の親和性に直接寄与する残基を有する。エピトープは、線状または立体構造であってもよい、すなわち、非線状アミノ酸から構成され得る。特定の実施形態では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、またはスルホニル基などの分子の化学的に活性のある表面群である決定基を含み得、特定の実施形態では、特異的三次元構造特徴および／または比電荷特徴を有し得る。
抗原結合タンパク質、例えば、抗体または断片またはポリペプチドのエピトープを決定するための方法には、アラニン走査変異分析、ペプチドブロット分析（Ｒｅｉｎｅｋｅ（２００４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４８：４４３－６３）、ペプチド切断分析、結晶学的研究、およびＮＭＲ分析が含まれる。さらに、エピトープ切除、エピトープ抽出、および抗原の化学修飾などの方法を用いることができる（Ｔｏｍｅｒ（２０００）Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．９：４８７－４９６）。抗原結合タンパク質（例えば、抗体または断片またはポリペプチド）が相互作用するポリペプチド内のアミノ酸を同定するために使用され得る別の方法は、質量分析によって検出される水素／重水素交換である。例えば、Ｅｈｒｉｎｇ（１９９９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７：２５２－２５９、Ｅｎｇｅｎ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ（２００１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７３：２５６Ａ－２６５Ａを参照されたい。
本発明は、ＰｆＲＨ５、例えば、本明細書で論じられる変異ＰｆＲＨ５エピトープへの結合について、本発明の抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２と競合する抗原結合タンパク質を含む。本明細書で使用される場合、「競合する」という用語は、抗原（例えば、ＰｆＲＨ５またはＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）に結合し、別の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の抗原への結合を阻害または遮断する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を指す。本用語は、両方の配向における２つの抗原結合タンパク質、例えば、抗体間の競合、すなわち、結合し、第２の抗体の結合を遮断する第１の抗体も含み、その逆も同様である。ある特定の実施形態では、第１の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）および第２の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は、同じエピトープに結合し得る。あるいは、第１および第２の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は、異なるが、例えば、重複しているエピトープに結合し得、一方の結合が、例えば、立体障害を介して第２の抗体の結合を阻害または遮断する。抗原結合タンパク質（例えば、抗体）間の競合は、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、リアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイによって測定され得る。本発明の実施形態では、第１および第２の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体）間の競合は、第２の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体）と複合体化したＰｆＲＨ５タンパク質またはその断片に結合する固定化された第１の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体）（最初はＰｆＲＨ５タンパク質と複合体化しない）の能力を測定することによって決定される。複合体化していないＰｆＲＨ５タンパク質と比較して、複合体化したＰｆＲＨ５タンパク質に結合する第１の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の能力の低下は、第１および第２の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体）が競合することを示す。競合の程度は、結合の低下の割合として表すことができる。このような競合は、例えば、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４バイオセンサー（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、またはＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）で、リアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイを使用して測定することができる。
抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ））間の結合競合は、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４バイオセンサー（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）でのリアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイを使用して決定することができる。例えば、２つの抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体間の競合を決定するために、最初に、抗ＰｆＲＨ５ ｍＡｂを、チップを抗ＰｆＲＨ５ ｍＡｂ（以降「ｍＡｂ１」と呼ばれる）の溶液に浸すことによって抗ｈＦｃ抗体でコーティングしたＯｃｔｅｔバイオセンサーチップ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．７、＃１８－５０６０）上に捕捉することができる。次いで、遮断の正の対照として、抗体を捕捉したバイオセンサーチップを、ｍＡｂを遮断する溶液に浸漬することによって、既知の遮断アイソタイプ対照ｍＡｂ（以降、「遮断ｍＡｂ」と呼ばれる）で飽和させることができる。ｍＡｂ２がｍＡｂ１と競合するかどうかを決定するために、次いで、バイオセンサーチップを、一定時間プレインキュベートしたＰｆＲＨ５ポリペプチドと第２の抗ＰｆＲＨ５ ｍＡｂ（以降「ｍＡｂ２」と呼ばれる）との複合溶液に続いて浸漬し、ｍＡｂ１のＰｆＲＨ５ポリペプチドへの結合を決定することができる。バイオセンサーチップは、実験の各ステップ間に緩衝液で洗浄され得る。リアルタイム結合応答が実験の過程の間監視され得、各ステップの終了時の結合応答が記録され得る。
本発明の実施形態では、競合アッセイはバイオセンサープラットフォーム（例えば、Ｏｃｔｅｔ ＨＴＸ）で行われ、１つの抗体がセンサーチップに結合されたＰｆＲＨ５ポリペプチドに結合／複合体化され、ＰｆＲＨ５への第２の抗体の結合が評価される。事前に複合体化したＰｆＲＨ５ポリペプチドに結合する第２の抗体の能力が評価され得、結合の低下（例えば、第１の抗体と複合化していないＰｆＲＨ５と比較して）または第２の抗体の結合の欠如が検出された場合、第１および第２の抗体は、ＰｆＲＨ５ポリペプチド結合について競合すると決定される。本発明の実施形態では、アッセイは、２５℃およびｐＨ約７、例えば、７．４で、例えば、緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ）、塩（例えば、ＮａＣｌ）、ＥＤＴＡ、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０）、および／または非特異的タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）の存在下で行われる。本発明の実施形態では、ＰｆＲＨ５変異体（例えば、ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）への結合は、競合アッセイで評価され、例えば、変異体は、アミノ酸Ｍ１－Ｙ１３９が欠如しており、残基Ｋ１４０－Ｑ５２６を含むが、Ｋ２４７－Ｌ２９５が欠如しており、変異Ｔ２１６ＡおよびＴ２９９Ａを有する、ＰｆＲＨ５である（任意選択的に、ＨｉｓＸ６タグを含む）。ＨｉｓＸ６またはＨｉｓ６タグは、ＨＨＨＨＨＨ（配列番号３６５）を含むタグである。
典型的には、何らかの方法で修飾される本発明の抗体または抗原結合断片は、ＰｆＲＨ５に特異的に結合する能力を保持し、例えば、その活性がモルベースで表される場合、そのＰｆＲＨ５結合活性の少なくとも１０％（親抗体と比較した場合）を保持する。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合断片は、親抗体としてのＰｆＲＨ５結合親和性の少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％以上を保持する。本発明の抗体または抗原結合断片は、その生物学的活性を実質的に変化させない保存的または非保存的アミノ酸置換（抗体の「保存的変異体」または「機能保存的変異体」と呼ばれる）を含み得ることも企図される。
本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、アミノ酸およびヌクレオチド配列が本明細書に具体的に記載されている免疫グロブリン鎖の変異体を含み得る。
免疫グロブリン鎖などのポリペプチドの「変異体」（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２ ＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、またはＬＣ）は、比較がＢＬＡＳＴアルゴリズムによって行われる場合、本明細書に記載されている参照アミノ酸配列（例えば、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、３５４、１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、または３０６）と少なくとも約７０～９９．９％（例えば、７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．９％）同一または類似のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指し、アルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大の一致が得られるように選択される（例えば、期待しきい値：１０、ワードサイズ：３、クエリー範囲における最大一致：０、ＢＬＯＳＵＭ ６２マトリックス、ギャップコスト：存在１１、拡張１、条件付き組成スコアマトリックス調整）。
ポリヌクレオチドの「変異体」は、比較がＢＬＡＳＴアルゴリズムによって行われれる場合、本明細書に記載されている参照ヌクレオチド配列（例えば、配列番号１、１７、３３、４９、６５、８１、９７、１１３、１２９、１４５、１６１、１７７、１９３、２０９、２２５、２３３、２４１、２４９、２５７、２６５、２７３、２８１、２８９、２９７、３１３、３２１、３２９、３３７、３４５、３５３、９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３、１６９、１８５、２０１、２１７、または３０５）と少なくとも約７０～９９．９％（例えば、７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．９％）同一のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを指し、アルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大の一致が得られるように選択される（例えば、期待しきい値：１０、ワードサイズ：２８、クエリー範囲における最大一致：０、一致／不一致スコア：１、－２、ギャップコスト：リニア）。
本発明の実施形態では、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体およびその抗原結合断片は、そのアミノ酸配列が、本明細書に、例えば、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載されている免疫グロブリン重鎖と少なくとも７０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％）のアミノ酸配列同一性を有する重鎖免疫グロブリン可変領域、および／またはそのアミノ酸配列が、本明細書に、例えば、１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、もしくは３０６に記載されている免疫グロブリン軽鎖と少なくとも７０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％）のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む。
さらに、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、例えば、ミスセンス変異（例えば、保存的置換）、ナンセンス変異、欠失、または挿入などの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）の変異を除いて、本明細書に記載されているアミノ酸配列を含む変異免疫グロブリンポリペプチドを含み得る。例えば、本発明は、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、または３０６に記載のアミノ酸配列を含むが、このような変異のうちの１つ以上を有する免疫グロブリン軽鎖変異体、および／または配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２３４、２４２、２５０、２５８、２６６、２７４、２８２、２９０、２９８、３１４、３２２、３３０、３３８、３４６、もしくは３５４に記載のアミノ酸配列を含むが、このような変異のうちの１つ以上を有する免疫グロブリン重鎖変異体を含む、抗原結合タンパク質を含む。本発明の実施形態では、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖変異体（このようなＣＤＲのうちの１つ以上（例えば、１または２または３）は、本明細書に具体的に記載されている配列に対してこのような変異（例えば、保存的置換）のうちの１つ以上を有する）、および／またはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖変異体（このようなＣＤＲのうちの１つ以上（例えば、１または２または３）は、本明細書に具体的に記載されている配列に対してこのような変異（例えば、保存的置換）のうちの１つ以上を有する）を含む。
本発明はさらに、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％の配列同一性または類似性を有する、本明細書に記載されている１つ以上の変異ＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／またはＣＤＲ－Ｈ３のうちのいずれか１つ以上）を含む、変異抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
本発明の実施形態はまた、本明細書に具体的に記載される対応するＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、またはＬＣのアミノ酸配列と７０％以上（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％）の全体的なアミノ酸配列同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む、変異免疫グロブリンＶＨおよびＶＬ、またはＨＣおよびＬＣを含む、抗ＰｆＲＨ５抗体およびその抗原結合断片も含むが、このような免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３は、変異体ではなく、本明細書に記載のアミノ酸配列を含む。したがって、このような実施形態では、このような抗原結合タンパク質内のＣＤＲは、それ自体、変異体ではない。
「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造、および剛性）を有する他のアミノ酸よるポリペプチド中のアミノ酸の１つ以上の置換がある変異体を指す。このような変化は、抗体または断片の生物学的活性を著しく破壊することなく頻繁に行うことができる。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照されたい）。さらに、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を著しく破壊する可能性が低い。本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、本明細書に記載のアミノ酸配列を有するが、１つ以上の保存的に修飾された変形を有する免疫グロブリン鎖を含み得る。
類似の化学的特性を備えた側鎖を有するアミノ酸基の例としては、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン、２）脂肪族‐ヒドロキシル側鎖：セリンおよびトレオニン、３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン、４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、およびヒスチジン、６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに７）含硫側鎖：システインおよびメチオニンが挙げられる。好ましい保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、およびアスパラギン－グルタミンである。あるいは、保存的置換とは、Ｇｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３ ４５に開示されるＰＡＭ２５０対数尤度行列において正の値を有する任意の変化である。
本発明の実施形態では、例えば、本明細書に記載のアミノ酸配列の変異体を含む免疫グロブリン鎖を含む、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、次の機能的特性のうちの１つ以上を示す：
●例えば、寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性によって測定されるとき、ヒト赤血球におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのインビトロまたはインビボ成長を阻害し（例えば、非感染赤血球と比較して約５１～約６９％、または最大１００％（例えば、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質が細胞と９６時間インキュベートされた場合））、例えば、抗原結合タンパク質は、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、またはこのようなタンパク質のうちの２つのその任意の組み合わせである（例えば、表２－１参照されたい）。
●寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性によって測定されるとき、例えば、リン酸クロロキン（ＣＱ）の存在下で（例えば、約４．８１ｎＭまたは６．５８ｎＭの濃度で）、例えば、ＣＱの不在下で約３４～６１％、４．８１ｎＭのＣＱの存在下で約３２～５１％、または６．５８ｎＭのＣＱの存在下で約２０％～７５％の割合で、ヒト赤血球におけるインビトロまたはインビボＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株３Ｄ７または７Ｇ８の成長を阻害する。
●例えば、本明細書の表５－１および５－２に記載されるように、２５℃で約４．７２ｐＭ～約１．６７ｎＭ、および／または３７℃で約１．１０ｐＭ～約１．１０ｎＭのＫＤでＰｆＲＨ５ポリペプチドまたはその抗原性断片、例えば、ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓに結合する。
●例えば、寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性によって測定されるとき、例えば、非感染赤血球と比較して、表４－２に記載されている割合で、約６６６．６７ｎＭの濃度で、ヒト赤血球におけるインビトロまたはインビボＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株Ｄ１０、Ｄｄ２、７Ｇ８、Ｗ２－ｍｅｆ、３Ｄ７、ＨＢ３、ＦＣＲ－１／ＦＶＯ、Ｃａｍ３．ＩＩ、またはＲＦ７の成長を阻害する。
●ベイシジンポリペプチドへのＰｆＲＨ５ポリペプチド（例えば、約０．５ｎＭまたは２．０ｎＭの濃度のＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）の結合、例えば、固体マトリックス（例えば、ＥＬＩＳＡプレート）に結合しているベイシジンへのＰｆＲＨ５の結合を（例えば、約１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％）遮断する（抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、約１００ｎＭで存在する）。例えば、ベイシジンは、そのアミノ酸Ｔｈｒ２５－Ｈｉｓ２０５であり、例えば、Ｃ末端リンカーＤＩＥＧＲＭＤ（配列番号３６３）で表され、その後にヒトＩｇＧ１（Ｐｒｏ１００－Ｌｙｓ３３０）の一部、および６Ｘヒスチジンタグが続く。
●例えば、表面プラズモン共鳴によって測定されるとき、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２と同じエピトープに結合し、例えば、アミノ末端残基Ｍ１－Ｙ１３９が欠如しており、残基Ｋ１４０－Ｑ５２６を含むが、Ｋ２４７－Ｌ２９５が欠如しており、変異Ｔ２１６ＡおよびＴ２９９Ａ（ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）を有し、例えば、Ｃ末端ヘキサヒスチジンタグをさらに含む、ＰｆＲＨ５に結合する。
●ＰｆＲＨ５ポリペプチド、例えば、ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓへの結合について、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２と競合する。
本発明は、その身体が、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２などの抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を含む、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）（例えば、Ａｏｔｕｓサルなどのサル）を含む。例えば、非ヒト霊長類は、抗原結合タンパク質が注射されているか、またはタンパク質を発現するように操作されている場合がある。本発明の実施形態では、非ヒト霊長類はＡｏｔｕｓ ｎａｎｃｙｍａａｅである。本発明の実施形態では、非ヒト霊長類（例えば、サル）は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（例えば、株３Ｄ７）に感染している。
本発明は、任意の検出可能な程度までＰｆＲＨ５の活性を阻害する分子を含む、「中和」または「アンタゴニスト」抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。例えば、中和抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成長を阻害し、かつ／またはＰｆＲＨ５／ＢＳＧ結合を遮断し得る。
「Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２」、または「Ｈ１Ｈ２９２１５Ｐ２」は、本明細書において表１－１に記載されている免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨまたはその変異体）および免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬまたはその変異体）を含むか、またはそれらのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１（またはその変異体）、ＣＤＲ－Ｈ２（またはその変異体）、およびＣＤＲ－Ｈ３（またはその変異体））を含むＶＨおよび／またはそれらのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１（またはその変異体）、ＣＤＲ－Ｌ２（またはその変異体）、およびＣＤＲ－Ｌ３（またはその変異体））を含むＶＬを含む、抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片（多重特異性抗原結合タンパク質を含む）を指し、例えば、免疫グロブリン鎖、可変領域、および／またはＣＤＲは、下記の特定のアミノ酸配列を含む。本発明の実施形態では、ＶＨは、定常免疫グロブリン重鎖（例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４などのＩｇＧ）に連結され、かつ／またはＶＬは、定常免疫グロブリン軽鎖（例えば、カッパまたはラムダ）に連結される。
本発明の抗体および抗原結合断片は、本明細書に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖、ならびに抗体または断片に対する細胞およびインビトロ翻訳後修飾を含む。例えば、本発明は、本明細書に記載の重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列（例えば、ＣＤＲ‐Ｈ１、ＣＤＲ‐Ｈ２、ＣＤＲ‐Ｈ３、ＣＤＲ‐Ｌ１、ＣＤＲ‐Ｌ２、および／またはＣＤＲ‐Ｌ３）を含むＰｆＲＨ５に特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片、ならびに１つ以上のアミノ酸残基がグリコシル化されている抗体および断片、１つ以上のＡｓｎ残基が脱アミド化されている抗体および断片、１つ以上の残基（例えば、Ｍｅｔ、Ｔｒｐ、および／またはＨｉｓ）が酸化されている抗体および断片、Ｎ末端Ｇｌｎがピログルタメート（ｐｙｒｏＥ）である抗体および断片、ならびに／またはＣ末端リジンが欠けている抗体および断片を含む。
本発明は、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２を含む容器（例えば、プラスチックもしくはガラスの、例えばキャップを有するバイアル、またはクロマトグラフィーカラム、中空穴針、もしくはシリンジシリンダー）を提供する。
本発明はまた、ＰｆＲＨ５に特異的に結合する、１つ以上の抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）、例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、もしくはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２、またはその医薬組成物を含む注射器具も提供する。注射器具は、キットにパッケージされてもよい。注射器具は、非経口経路、例えば、筋肉内、皮下、または静脈内を介して対象の体内に物質を導入する器具である。例えば、注射器具は、例えば、注射される流体（例えば、抗体もしくは断片またはその医薬組成物を含む）を保持するためのシリンダーまたはバレル、流体を注射するための皮膚および／または血管を縫い合わせるための針、ならびに流体をシリンダーから押し出して針の穴に通すためのプランジャーを含むシリンジ（例えば、自動注射器などの医薬組成物で予め充填されている）であり得る。
本発明はさらに、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、もしくはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２を対象に投与するための方法を提供し、これには、例えば、非経口的に、抗原結合タンパク質を対象（例えば、ヒト）の体内に導入することが含まれる。例えば、本方法は、シリンジの針で対象の身体を刺し、抗原結合タンパク質を対象の体内、例えば、対象の静脈、動脈、腫瘍、筋肉組織、または皮下組織に注射することを含む。
ヒト抗体の調製
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当該技術分野で知られている。任意のこのような既知の方法は、ＰｆＲＨ５に特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本発明の文脈において使用され得る。ＰｆＲＨ５に特異的に結合する抗体を生成するために、以下のうちのいずれか１つを含む免疫原を使用することができる。本発明のある特定の実施形態では、本発明の抗体は、完全長の天然ＰｆＲＨ５で、または弱毒化生もしくは不活性化ウイルスで、またはタンパク質もしくはその断片をコードするＤＮＡで免疫化したマウスから得られる。あるいは、ＰｆＲＨ５タンパク質またはその断片は、標準的な生化学的技術を使用して生成され、修飾され、免疫原として使用され得る。本発明の一実施形態では、免疫原は、組換え生成されたＰｆＲＨ５タンパク質またはその断片である。本発明のある特定の実施形態では、免疫原は、ＰｆＲＨ５ポリペプチドワクチンであり得る。ある特定の実施形態では、１回以上の追加免疫注射が投与され得る。ある特定の実施形態では、免疫原は、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて、またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの任意の他の真核細胞もしくは哺乳類細胞において発現された組換えＰｆＲＨ５ポリペプチドであり得る。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）を参照されたい）を使用して、ヒト可変領域と、マウス定常領域と、を有する、ＰｆＲＨ５に対する高親和性キメラ抗体を最初に単離することができる。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に対する応答においてヒト可変領域と、マウス定常領域と、を含む、抗体を産生するように、ヒト重鎖可変領域と、ヒト軽鎖可変領域と、を含む、ゲノムが内在性マウス定常領域座に動作可能に連結されたトランスジェニックマウスの生成を包含する。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに動作可能に連結する。次に、完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてＤＮＡを発現させる。
概して、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに関心対象の抗原を負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死化ハイブリドーマ細胞株を調製し得、関心対象の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するためにこのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し得、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域へ連結することができる。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞において産生され得る。代替的に、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
関心対象の抗体は、マウスＢ細胞からも単離することができる。簡潔に、脾細胞を各マウスから採取し、反応性抗体（抗原陽性Ｂ細胞）に結合して同定する選別試薬として関心対象の抗原を使用して、Ｂ細胞をＦＡＣＳによって（例えば、ＵＳ２００７／０２８０９４５Ａ１に記載されているように）選別する。組換え抗体を発現する細胞を調製するための、抗原陽性Ｂ細胞を同定および選別する様々な方法、ならびにＰＣＲにより免疫グロブリン遺伝子発現カセットを構築する様々な方法は、当技術分野で周知である。例えば、ＷＯ２０１４／１４６０７４１、米国特許第７８８４０５４Ｂ２号、およびＬｉａｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊｕｎｅ ２００９．Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅｓ ｆｒｏｍ Ｓｉｎｇｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｂ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １５８（１－２）：１７１－９を参照されたい。
まず、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有する高親和性キメラ抗体を単離する。抗体は、親和性、選択性、エピトープなどを含む所望の特徴について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、本発明の完全ヒト抗体、例えば、野生型または修飾ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４を生成するために所望のヒト定常領域で置換される。選択された定常領域は特異的用途に応じて変化し得るが、高親和性抗原結合特徴および標的特異性特徴は、可変領域に存在する。
Ｆｃ変異体を含む抗ＰｆＲＨ５抗体
本発明のある特定の実施形態によると、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで、例えば、ＦｃＲｎ受容体への抗体結合を増強または減少させる１つ以上の変異を含むＦｃドメインを含む、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片が提供される。例えば、本発明は、ＦｃドメインのＣＨ２またはＣＨ３領域に変異を含む抗ＰｆＲＨ５抗体を含み、変異（複数可）は、酸性環境において（例えば、ｐＨが約５．５～約６．０の範囲のエンドソームにおいて）、ＦｃＲｎに対するＦｃドメインの親和性を増加させる。そのような突然変異は、動物に投与されたときに抗体の血清半減期の増加をもたらし得る。そのようなＦｃ修飾の非限定的な例には、例えば、２５０位（例えば、ＥまたはＱ）、２５０位および４２８位（例えば、ＬまたはＦ）、２５２位（例えば、Ｌ／Ｙ／Ｆ／ＷまたはＴ）、２５４位（例えば、ＳまたはＴ）、および２５６位（例えば、Ｓ／Ｒ／Ｑ／Ｅ／ＤまたはＴ）での修飾、または４２８位および／もしくは４３３位（例えば、Ｈ／Ｌ／Ｒ／Ｓ／Ｐ／ＱまたはＫ）および／もしくは４３４位（例えば、Ａ、Ｗ、Ｈ、Ｆ、またはＹ［Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｗ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、またはＮ４３４Ｙ］）での修飾、または２５０位および／もしくは４２８位での修飾、または３０７位もしくは３０８位（例えば、３０８Ｆ、Ｖ３０８Ｆ）、および４３４位での修飾が含まれる。一実施形態において、修飾は４２８Ｌ（例えばＭ４２８Ｌ）および４３４Ｓ（例えばＮ４３４Ｓ）の修飾、４２８Ｌ、２５９Ｉ（例えば、Ｖ２５９Ｉ）、および３０８Ｆ（例えば、Ｖ３０８Ｆ）の修飾、４３３Ｋ（例えば、Ｈ４３３Ｋ）および４３４（例えば、４３４Ｙ）の修飾、２５２、２５４、および２５６（例えば、２５２Ｙ、２５４Ｔ、および２５６Ｅ）の修飾、２５０Ｑおよび４２８Ｌの修飾（例えば、Ｔ２５０ＱおよびＭ４２８Ｌ）、３０７および／または３０８の修飾（例えば、３０８Ｆまたは３０８Ｐ）を含む。さらに別の実施形態において、修飾は、２６５Ａ（例えば、Ｄ２６５Ａ）および／または２９７Ａ（例えば、Ｎ２９７Ａ）修飾を含む。
例えば、本発明は、２５０Ｑおよび２４８Ｌ（例えば、Ｔ２５０ＱおよびＭ２４８Ｌ）、２５２Ｙ、２５４Ｔ、および２５６Ｅ（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅ）、４２８Ｌおよび４３４Ｓ（例えば、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ）、２５７Ｉおよび３１１Ｉ（例えば、Ｐ２５７ＩおよびＱ３１１Ｉ）、２５７Ｉおよび４３４Ｈ（例えば、Ｐ２５７ＩおよびＮ４３４Ｈ）、３７６Ｖおよび４３４Ｈ（例えば、Ｄ３７６ＶおよびＮ４３４Ｈ）、３０７Ａ、３８０Ａ、および４３４Ａ（例えば、Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、およびＮ４３４Ａ）、ならびに４３３Ｋおよび４３４Ｆ（例えば、Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ）からなる群から選択される変異のうちの１つ以上の対または群を含む、Ｆｃドメインを含む抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。
前述のＦｃドメイン変異の任意の可能な組み合わせを含む、本明細書に記載されるＶＨおよび／またはＶＬを含む、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片は、本発明の範囲内に企図される。
本発明はまた、本明細書に記載のＶＨと、キメラ重鎖定常（ＣＨ）領域と、を含む、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、抗体、または抗原結合断片を含み、キメラＣＨ領域は、１つ超の免疫グロブリンアイソタイプのＣＨ領域に由来するセグメントを含む。例えば、本発明の抗体は、ヒトＩｇＧ１分子、ヒトＩｇＧ２分子、またはヒトＩｇＧ４分子に由来するＣＨ３ドメインの一部または全部と組み合わされた、ヒトＩｇＧ１分子、ヒトＩｇＧ２分子、またはヒトＩｇＧ４分子に由来するＣＨ２ドメインの一部または全部を含む、キメラＣＨ領域を含み得る。特定の実施形態によると、本発明の抗体は、キメラヒンジ領域を有するキメラＣＨ領域を含む。例えば、キメラヒンジは、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域、ヒトＩｇＧ２ヒンジ領域、またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「下部ヒンジ」配列（ＥＵ番号付けによる位置２２８～２３６のアミノ酸残基）と組み合わされた、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域、ヒトＩｇＧ２ヒンジ領域、またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「上部ヒンジ」アミノ酸配列（ＥＵ番号付けによる位置２１６～２２７のアミノ酸残基）を含み得る。特定の実施形態によると、キメラヒンジ領域は、ヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４上部ヒンジに由来するアミノ酸残基と、ヒトＩｇＧ２下部ヒンジに由来するアミノ酸残基と、を含む。本明細書に記載されるようなキメラＣＨ領域を含む抗体は、特定の実施形態では、抗体の治療特性または薬物動態学的特性に悪影響を与えることなく、修飾Ｆｃエフェクター機能を呈し得る。（例えば、ＷＯ２０１４／０２２５４０を参照されたい）。
多重特異性抗原結合多タンパク質
本発明は、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片、ならびにその使用方法およびこのような抗原結合タンパク質を作製する方法を含む。「抗ＰｆＲＨ５」抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片という用語は、ＰｆＲＨ５に特異的に結合する少なくとも１つの第１の抗原結合ドメイン（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２からの抗原結合ドメイン）と、異なる抗原または第１の抗原結合ドメインとは異なるＰｆＲＨ５のエピトープに結合する少なくとも１つの第２抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＢＳＧ（ベイシジン）、ＥＸＰ１、ＭＳＰ１、ＭＳＰ２、ＭＳＰＭＳＰ３、ＭＳＰ４、ＭＳＰ５、ＭＳＰ６、ＭＳＰ７、ＭＳＰ９、ＭＳＰ１０ ＧＬＵＲＰ、Ｓｅｒａ、ＲＡＭＡ、ＳＥＡ、ＡＭＡ１、ＭＴＲＡＰ、ＰＴＲＡＭＰ、ＡＳＰ、ＲＨ１、ＲＨ２ａ、ＲＨ２ｂ、ＲＨ４、ＲＡＰ１、ＲＡＰ２、ＲＡＰ３、ＲｈｏｐＨ１、ＲｈｏｐＨ２、ＲｈｏｐＨ３、ＥＭＡ１７５、ＥＭＡ１４０、および／またはＥＢＡ１８１）と、を含む、多重特異性（例えば、二重特異性またはバイパラトピック）分子を含む。本発明の実施形態では、第１および第２のエピトープは重複する。本発明の別の実施形態では、第１および第２のエピトープは重複しない。
本発明の実施形態では、多重特異性抗原結合タンパク質は、ＰｆＲＨ５、および細胞傷害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、単核食細胞、または好中球などの免疫細胞の活性化を引き起こす抗原、例えば、ＣＤ３もしくはＣＤ１６に結合する。
「Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ」、「Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２」、「Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２」、または「Ｈ１Ｈ２９２１５Ｐ２」は、それぞれ、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、もしくはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２のＨＣＤＲおよびＬＣＤＲ、ＶＨおよびＶＬ、またはＨＣおよびＬＣ（本明細書に記載されるその変異体を含む）と、異なるエピトープに結合する１つ以上の抗原結合ドメインと、を含む、多重特異性分子、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。
本発明の実施形態では、多重特異性分子に含まれ得る、ＰｆＲＨ５に特異的に結合する抗原結合ドメインは、以下を含む：
（１）
（ｉ）Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、およびＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２から選択される免疫グロブリン重鎖由来のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン配列、ならびに
（ｉｉ）それぞれ、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、およびＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２から選択される免疫グロブリン重鎖由来のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン配列、
または
（２）
（ｉ）Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、およびＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２から選択される、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列、ならびに
（ｉｉ）それぞれ、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、およびＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２から選択される、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列、
ならびに異なるエピトープに結合する１つ以上の抗原結合ドメイン。
本発明の実施形態では、多重特異性抗体または断片は、２つ超の異なる結合特異性（例えば、三重特異性分子）、例えば、第１および／または第２の抗原結合ドメインと同じまたは異なる１つ以上の追加の抗原結合ドメインを含む。
本発明の一実施形態では、二重特異性抗原結合断片は、第１のエピトープ（例えば、ＰｆＲＨ５）に対して結合特異性を有する第１のｓｃＦｖ（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、およびＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２のＶＨおよびＶＬを含む）と、第２の異なるエピトープに対して結合特異性を有する第２のｓｃＦｖと、を含む。例えば、本発明の実施形態では、第１および第２のｓｃＦｖは、リンカー、例えば、ペプチドリンカー（例えば、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３６４）などのＧＳリンカーであり、配列中、ｎは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）で繋がれている。他の二重特異性抗原結合断片は、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、およびＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む二重特異性ＩｇＧ抗体、ならびに異なるエピトープに結合する別の抗体のＦ（ａｂ）２を含む。
免疫結合体
本発明は、トキソイド（例えば、ジフテリアトキソイドまたは破傷風トキソイド）などの別の部分、例えば治療部分（「イムノコンジュゲート」）、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を治療するための抗寄生虫薬にコンジュゲートされた抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体もしくは抗原結合断片を包含する。本発明の実施形態では、抗ＰｆＲＨ５抗体または断片は、本明細書に記載のさらなる治療剤のいずれかにコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、「イムノコンジュゲート」という用語は、別の分子に化学的または生物学的に連結されている抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を指す。
治療方法
本発明は、治療有効量の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）を、このような治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することにより、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染（例えば、マラリア）を治療または予防するための方法を提供する。「マラリア」は、寄生虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる宿主の感染によって引き起こされる、感染した雌の蚊（例えば、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｍｏｓｑｕｉｔｏｓ）の咬傷によって頻繁に伝染する疾患である。「Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染」という用語は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる対象の身体への侵入を指し、マラリアを包含する。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を治療または予防するための抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）の有効量または治療有効量は、治療対象における感染の１つ以上の兆候および／または症状を、このような兆候および／もしくは症状の後退または排除を誘導することによるか、あるいはこのような兆候および／もしくは症状の進行を阻害することによるかにかかわらず、軽減するのに十分な抗体または断片の量を指す。投与の量は、投与される対象の年齢および大きさ、標的疾患、状態、投与経路などによって変動し得る。本発明の実施形態では、例えば成人の対象におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を治療または予防するための、本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片の有効量または治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇである。感染の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。ある特定の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、初期用量で投与され得、その後、１回以上の二次用量が続く。ある特定の実施形態では、初期用量に続いて、初期用量とほぼ同じか、またはそれ未満であり得る量で、抗原結合タンパク質の２回目または複数の後続用量の投与が行われ得、後続用量は、少なくとも１日～３日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、または少なくとも１４週間離れている。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染の予防および／または治療を必要とする哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ウサギ）、好ましくは、ヒトを指す。対象は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を有するか、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を発症する素因があるか、またはこのような感染を発症するリスクが高い可能性がある。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を発症する素因がある対象、またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染に罹患するリスクが高い可能性がある対象には、例えば自己免疫疾患による免疫系が低下したそれらの対象、免疫抑制療法を受けているそれらの個人、ヒト免疫不全症（ＨＩＶ）もしくは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に苦しんでいるそれらの個人、白血球を枯渇もしくは破壊するある特定の形態の貧血、放射線もしくは化学療法を受けているそれらの個人、または炎症性疾患に苦しんでいるそれらの個人が含まれる。さらに、極端に若いまたは老齢の対象は、素因がある可能性がある。特に熱帯、南アメリカ、中央アメリカ、アフリカ、東南アジア、および東地中海地域で蚊に接触または接近するあらゆる個人は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を発症するリスクが高くなる。
「治療する」または「治療すること」は、対象における感染の１つ以上の兆候または症状が低減または排除されるように、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）を、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を有する対象に投与することを企図し、例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、対象の身体から低減または実質的に排除される（例えば、完全に排除される）。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染の兆候および症状には以下が含まれる：
●貧血、
●血便、
●悪寒、発熱、発汗、
●昏睡、
●けいれん、
●頭痛、
●黄疸、
●筋肉痛、
●悪心および嘔吐、
●脾臓の肥大、
●黄疸、
●肝臓の肥大、
●呼吸数の増加、
●血流、肝臓、または赤血球中のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、
●貧血、
●溶血、
●血流中の遊離ヘモグロビン、
●ヘモグロビン尿、
●急性腎不全、
●急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、
●低血圧、
●代謝性アシドーシス、ならびに
●低血糖。
本発明はまた、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を予防するために、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）を、このような感染のリスクがある（例えば、素因のある、またはリスクが高い）対象に予防的に投与することも包含する。「予防する」または「予防すること」は、対象の身体に感染が現れる可能性を阻害するかもしくは減少させるか、または感染が発生した場合、重症度を低下させるように、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体または抗原結合断片を、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染していない対象に投与することを企図する。
組み合わせおよび医薬組成物
本発明は、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質および１つ以上の成分を含む組成物、ならびにその使用方法およびこのような組成物を作製する方法を提供する。
抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）の医薬組成物を調製するために、抗原結合タンパク質は、医薬的に許容される担体または賦形剤と混合される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８４）；Ｈａｒｄｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙを参照されたい。本発明の実施形態では、医薬組成物は無菌である。このような組成物は本発明の一部である。
本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、および／または安定剤、例えば、水、緩衝剤、安定剤、保存剤、等張化剤、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、および／または他の様々な添加剤を含む。
本発明の範囲は、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）を含む、乾燥、例えば、凍結乾燥組成物、または医薬的に許容される担体を含むが、実質的に水を欠くその医薬組成物を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に開示される抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）に関連する、対象に投与されるさらなる治療剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖ．１、２００２））に従って対象に投与される。
抗原結合タンパク質またはその組成物の投与様式は変動し得る。投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸、非経口、筋肉内、皮下、皮内、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、吹送、局所、皮膚、経皮、または動脈内が含まれる。
本発明は、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）を、対象に投与するための方法を提供し、これには、タンパク質もしくは医薬組成物またはそれらの組み合わせを対象の体内に導入することが含まれる。例えば、本方法は、シリンジの針で対象の身体を刺し、抗原結合タンパク質もしくは医薬組成物またはそれらの組み合わせを対象の体内、例えば、対象の静脈、動脈、腫瘍、筋肉組織、または皮下組織に注射することを含む。
本発明は、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）、または医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、またはそれらの組み合わせのいずれかを含む容器（例えば、プラスチックもしくはガラスの、例えばキャップを有するバイアル、またはクロマトグラフィーカラム、中空穴針、もしくはシリンジシリンダー）を提供する。
本発明は、１つ以上のさらなる治療剤に関連する、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）を含む組み合わせを含む。抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質およびさらなる治療剤は、単一の組成物または別個の組成物であり得る。例えば、本発明の実施形態では、さらなる治療剤は、抗寄生虫剤または抗マラリア治療剤である。本発明の実施形態では、さらなる治療剤は、クロロキン、アトバクオン、および／またはプログアニル、アルテメテル、および／またはルメファントリン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン（任意選択的にキニーネと組み合わせて）、および／またはクリンダマイシン（任意選択的にキニーネと組み合わせて）である。本発明の実施形態では、さらなる治療剤は、抗マラリアワクチン、例えば、ＲＴＳ，Ｓ／ＡＳ０１（Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘとして販売されている）などのワクチンである。さらなる治療剤に関連する、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２を投与することによる、治療または予防を必要とする対象においてＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を治療または予防する方法は、本発明の一部である。
本発明は、互いに会合した本発明の抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合タンパク質）のうちの２つ以上（例えば、２、３、または４）を含む組み合わせを含む。例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９ＰがＡｂ１の場合、Ｈ１Ｈ２９０９４ＰがＡｂ２の場合、Ｈ１Ｈ２９１００ＰがＡｂ３の場合、Ｈ１Ｈ２９１０４ＰがＡｂ４の場合、Ｈ１Ｈ２９１０６ＰがＡｂ５の場合、Ｈ１Ｈ２９１０９ＰがＡｂ６の場合、Ｈ１Ｈ２９１２５ＰがＡｂ７の場合、Ｈ１Ｈ２９１２７ＰがＡｂ８の場合、Ｈ１Ｈ２９１３１ＰがＡｂ９の場合、Ｈ１Ｈ２９１３４ＰがＡｂ１０の場合、Ｈ１Ｈ２９１３８ＰがＡｂ１１の場合、Ｈ１Ｈ２９１４１ＰがＡｂ１２の場合、Ｈ１Ｈ２９１４３ＰがＡｂ１３の場合、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２がＡｂ１４の場合、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２がＡｂ１５の場合、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２がＡｂ１６の場合、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２がＡｂ１７の場合、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２がＡｂ１８の場合、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２がＡｂ１９の場合、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２がＡｂ２０の場合、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２がＡｂ２１の場合、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２がＡｂ２２の場合、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２がＡｂ２３の場合、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２がＡｂ２４の場合、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２がＡｂ２５の場合、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２がＡｂ２６の場合、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２がＡｂ２７の場合、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２がＡｂ２８の場合、Ｈ１Ｈ２９２１５Ｐ２がＡｂ２９の場合、およびＨ１Ｈ２９２０９ＰがＡｂ３０の場合、本発明のこのような組成物は、互いに関連する、本発明の以下の抗原結合タンパク質（例えば、抗体および／または抗原結合タンパク質）を含む組み合わせを含む：
Figure 0007382950000001
Figure 0007382950000002
Figure 0007382950000003
Figure 0007382950000004
本発明の実施形態では、本組成物は、２つ以上の非競合抗原結合タンパク質を含む。本発明の抗ＰｆＲＨ５抗体間の交差競合を下の表６－１に要約する。
「に関連する」という用語は、構成成分、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、クロロキンなどの別の薬剤とともに、例えば、同時送達のために単一の組成物に製剤化されるか、または別個に２つ以上の組成物に製剤化され得る（例えば、各構成成分を含むキット）ことを示す。各構成成分は、他の構成成分が投与されるときとは異なる時に対象に投与することができ、例えば、各投与は、所与の期間にわたって間隔を置いて（例えば、別個にまたは連続的に）非同時に与えられてもよい。さらに、別個の構成成分は、同じ経路または異なる経路によって対象に投与され得る。
試験および診断
マラリアの早期診断は、肯定的な臨床成果を得るのに役立つ。本発明は、対象におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染（例えば、マラリア）を治療する方法を提供し、これには、対象における感染を診断することと、対象が感染していると診断された場合、治療有効量の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を対象に投与することと、が含まれる。例えば、Ｍｏｏｄｙ，Ｒａｐｉｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｍａｌａｒｉａ Ｐａｒａｓｉｔｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５（１）：６６－７８（２００２）を参照されたい。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染は、顕微鏡で（例えば、蛍光顕微鏡）診断することができる。例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、顕微鏡下で、例えば、顕微鏡スライド（例えば、厚層血液膜または薄層血液膜）上の「血液塗抹標本」として広げた対象の少量の血液を検査することによって同定され得る。検査の前に、標本を染色する（例えば、ギムザ染色で）ことができる。本発明は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染（本明細書で論じられるような）を治療するための方法を含み、感染は、顕微鏡で診断される。
本発明の実施形態では、対象からの試料におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの存在は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ乳酸脱水素酵素を検出することによって検出される。既知の非感染試料の対照試料よりも高いＬＤＨが試験試料において検出された場合、試験試料は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍを含んでいると決定される。例えば、Ｍｉｕｒａ，Ｈ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｄｉｏｕｆ，ＳＥ．Ｍｏｒｅｔｚ，ＭＰ．Ｆａｙ，ＬＨ．Ｍｉｌｌｅｒ，ＬＢ．Ｍａｒｔｉｎ，ＭＡ．Ｐｉｅｒｃｅ，ＲＤ．Ｅｌｌｉｓ，ＧＥＤ．Ｍｕｌｌｅｎ，ＣＡ．Ｌｏｎｇ．Ａｎｔｉ－Ａｐｉｃａｌ－Ｍｅｍｂｒａｎｅ－Ａｎｔｉｇｅｎ－１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎ ａｎｔｉ－４２－ｋｉｌｏｄａｌｔｏｎ－Ｍｅｒｏｚｏｉｔｅ－Ｓｕｒｆａｃｅ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｇｒｏｗｔｈ，ａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，９６３－９６８（２００９）．ＰＭＩＤ：ＰＭＣ２７０８３９６を参照されたい。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの核酸の存在は、例えば、小サブユニット１８Ｓ ｒＲＮＡおよび／またはスポロゾイト周囲（ＣＳ）遺伝子を検出するために、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して検出することもできる。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染は、対象の体内の寄生虫の抗原を検出することによっても診断することができる。例えば、本発明の実施形態では、抗原は、例えば、迅速な診断試験を使用して、免疫原的に検出される。例えば、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐａｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｓｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｗｏ ｒａｐｉｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ（ＳＤ ＦＫ５０ ａｎｄ ＳＤ ＦＫ６０）ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｉｎ ｒｅｔｕｒｎｅｄ ｔｒａｖｅｌｅｒｓ，Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ８：９０（２００９）、または米国特許第５７１２１７０号を参照されたい。
抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）は、試料（例えば、血液などの体液）中のＰｆＲＨ５（例えば、ＰｆＲＨ５タンパク質を含むＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ細胞）を検出および／または測定するために使用され得る。ＰｆＲＨ５の例示的アッセイは、例えば、試料を本発明の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質と接触させることを含み得、例えば、抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、検出可能な標識またはレポーター分子で標識される。ＰｆＲＨ５と複合体化した抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質が検出された場合、これは、試料中におけるＰｆＲＨ５の存在、ならびに／または試料中および対象の体内におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの存在を示す。
例えば、本発明は、ラテラルフロー「イムノクロマトグラフィー」抗原検出試験を使用して、ＰｆＲＨ５ポリペプチドまたはこのようなポリペプチド（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）を含む細胞を検出するための方法を含む。このようなラテラルフロー試験は、検出可能に標識された抗原結合タンパク質（例えば、抗体およびその抗原結合断片）の捕捉を利用して、基材のストリップ上に可視バンドを生成する。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍマラリアの診断試験では、標識された抗原結合タンパク質が最初に寄生虫抗原ＰｆＲＨ５に結合し、結果として生じる複合体が結合した抗原結合タンパク質のバンドによってストリップ上に捕捉され、可視線（試験ライン）を形成する。対照ラインは、抗体－標識コンジュゲートの完全性に関する情報を提供するが、寄生虫抗原を検出する能力は確認しない。
本発明は、基材を横切って横方向に配置された以下の領域を含む基材（例えば、ニトロセルロース）を含む、試料におけるＰｆＲＨ５（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ細胞）の存在を検出するためのラテラルフロー試験ストリップを提供する：
（ｉ）試料導入場所（試料ゾーン）、
（ｉｉ）例えば、色素で検出可能に標識されるが、基材に固定化されていない、第１の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、またはＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２）を含むコンジュゲートパッド、
（ｉｉｉ）検出可能に標識されておらず、ＰｆＲＨ５への結合に関して第１の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質と顕著に競合しないが、基材に固定化されている第２の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質を含む試験ライン、および
（ｉｖ）第１の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくは抗原結合断片またはプロテイン－Ａ）に結合する、基材に固定化された二次抗原結合タンパク質を含む対照ライン。
本発明の実施形態では、
（ｉ）液体を含む試料が試料パッドに配置されると、試料（およびその中に含まれるすべてのＰｆＲＨ５ポリペプチド）は、毛細管現象により、基材を横切ってコンジュゲーションパッドに拡散し、次に試験ライン、そして次に対照ラインに拡散する、
（ｉｉ）コンジュゲートパッドに達したＰｆＲＨ５ポリペプチドは、検出可能に標識された第１の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質と複合体を形成し、その複合体は試験ラインにさらに拡散し、さらなる複合体が第２の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質で形成される（ＰｆＲＨ５が該第１および第２の抗原結合タンパク質によって結合され、試験ライン内に固定化される三重複合体を形成する）、
（ｉｉｉ）試験ラインに固定化されない任意の過剰な第１の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質は、対照ラインに拡散し続け、二次抗原結合タンパク質に結合し、それにより対照ラインで固定化される、かつ／または
（ｉｖ）試料中のＰｆＲＨ５の存在を示す陽性試験は、試験ラインにおける検出可能な標識の存在によって示され、試料において検出可能なレベルのＰｆＲＨ５が欠如していることを示す陰性試験は、試験ラインに検出可能な標識が存在しないことによって示され、対照ラインの検出可能な標識は、試験システムが適切に動作していることを示す。
本発明の実施形態では、検出可能な標識は、色素（例えば、インディゴブルー）、酵素、フェリチン、蛍光もしくは着色マイクロ粒子／ビーズ、またはナノ粒子／ビーズ、またはコロイド金属（例えば、金、セレン色素（例えば、リポソームにおいて）、または銀、例えば、そのコロイド粒子）である。本発明の実施形態では、検出可能な標識は、視覚的に検出可能である。
本発明の実施形態では、基材は、流体の流れを支持することができる不溶性材料、例えば、ガラスファイバ濾紙、天然高分子材料、セルロースベースの材料、濾紙、クロマトグラフ紙、ニトロセルロース、酢酸セルロース、ポリ（塩化ビニル）、ポリアクリルアミド、または架橋デキストランである。
本発明はまた、試料（例えば、血液などの体液）がＰｆＲＨ５（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍなどのＰｆＲＨ５を含む細胞）を含むかどうかを決定するための方法も提供し、これには、本明細書に記載されるように、ラテラルフロー装置の試料ゾーンを、試料と接触させ、毛管流が基材を横切って試料を対照ラインに運ぶのを待ち、任意選択的に、一定期間待ち、試験および対照ラインを観察することが含まれ、試験ラインにおける検出可能な標識の存在は、試料にＰｆＲＨ５が含まれていることを示し、対照ラインにおける検出可能な標識の存在は、ラテラルフロー試験ストリップが正しく機能していることを示す。対照ラインに検出可能な標識が存在して、試験ラインに検出可能な標識が存在しないのは、試料にＰｆＲＨ５が存在しないことを示す。本発明の実施形態では、本方法は、試験が、試料中にＰｆＲＨ５が存在し、フロー試験ストリップが正しく機能していることを示す場合、試料を採取した対象を、治療有効量の抗ＰｆＲＨ５抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）で治療することをさらに含む。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物をどのように作製および使用するかに関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが本発明とみなすことの範囲を限定することを企図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力はなされたが、いくつかの実験上の誤差および偏差が考慮されるべきである。別段に示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、室温は約２５℃であり、圧力は大気圧またはそれに近い。
実施例１：ＰｆＲＨ５に結合するヒト抗体の生成
Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ＲＨ５（ＰｆＲＨ５）に対するヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン重鎖およびカッパ軽鎖可変領域をコードするＤＮＡを含むＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスにおいて生成された。マウスを、組換えＲＨ５タンパク質（ＰｆＲＨ５ΔＮＬ）で免疫化した。一部のマウスは、組換えＰｆＲＨ５タンパク質（ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）、その後、３Ｄ７株から単離されたＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍメロゾイトの追加免疫で免疫化された。抗体の免疫応答を、ＰｆＲＨ５特異的免疫測定法によって監視した。所望の免疫応答が達成されたときに、米国特許第７５８２２９８号（参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる）に記載されているように、脾細胞を採取し、骨髄腫細胞に融合することなく、抗体を抗原陽性マウスＢ細胞から直接単離した。この方法を使用して、いくつかの完全ヒト抗ＰｆＲＨ５抗体（すなわち、ヒト可変ドメインおよびヒト定常ドメインを有する抗体）を得、この様式で生成された例示的抗体を、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９０９４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０６Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１０９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２５Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１２７Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３４Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１３８Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４１Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４３Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１４９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１５１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１６６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７１Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１７９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８３Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９２Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９６Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１９８Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２０９Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９２１４Ｐ２、およびＨ１Ｈ２９２１５Ｐ２と指定した。
この実施例の方法に従って生成された例示的な抗体の生物学的特性を、以下に記載の実施例において詳細に記載する。抗体免疫グロブリン鎖の配列を以下に示す。
Figure 0007382950000005
表１－１に要約されている免疫グロブリン配列およびそれらの対応する配列番号を以下に示す。以下の配列は、参照により本明細書に組み込まれる配列表にもある。
配列番号１
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＣＡＧＡＧＧＴＧＡＡＡＡＡＧＣＣＣＧＧＧＧＡＧＴＣＴＣＴＧＡＡＧＡＴＣＴＣＣＴＧＴＡＡＧＧＧＴＴＣＴＧＧＡＴＡ
ＣＡＧＣＴＴＴＡＣＣＡＧＴＴＡＣＴＧＧＡＴＣＧＴＣＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＴＧＣＣＣＧＧＧＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＧＡＴＣＡＴＣＴＡＴＣＣＴＧ
ＧＴＧＡＣＴＣＴＧＡＴＡＣＣＡＧＡＴＡＣＡＧＣＣＣＧＴＣＣＴＴＣＣＡＡＧＧＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣ
ＣＴＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＧＣＣＴＣＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＣＡＡＧＡＴＡＴＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＡＣＧＧＧＧＴＴ
ＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号２
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＶＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＧＤＳＤＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹ
ＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＱＤＩＴＧＴＴＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
配列番号３
ＧＧＡ ＴＡＣ ＡＧＣ ＴＴＴ ＡＣＣ ＡＧＴ ＴＡＣ ＴＧＧ；
配列番号４
Ｇ Ｙ Ｓ Ｆ Ｔ Ｓ Ｙ Ｗ；
配列番号５
ＡＴＣ ＴＡＴ ＣＣＴ ＧＧＴ ＧＡＣ ＴＣＴ ＧＡＴ ＡＣＣ；
配列番号６
Ｉ Ｙ Ｐ Ｇ Ｄ Ｓ Ｄ Ｔ；
配列番号７
ＧＣＧ ＡＧＡ ＣＡＡ ＧＡＴ ＡＴＡ ＡＣＴ ＧＧＡ ＡＣＴ ＡＣＧ ＧＧＧ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号８
Ａ Ｒ Ｑ Ｄ Ｉ Ｔ Ｇ Ｔ Ｔ Ｇ Ｆ Ｄ Ｙ；
配列番号９
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号１０
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ＥＤＦＡＴＹＦＣＱＱＳＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫＲ；
配列番号１１
ＣＡＧ ＡＧＣ ＡＴＴ ＡＧＧ ＡＡＣ ＴＡＴ；
配列番号１２
Ｑ Ｓ Ｉ Ｒ Ｎ Ｙ；
配列番号１３
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号１４
ＡＡＳ；
配列番号１５
ＣＡＡ ＣＡＧ ＡＧＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＡＣＣ ＣＣＡ ＴＴＣ ＡＣＴ；
配列番号１６
Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ；
配列番号１７
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＡＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＣＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＴＣＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＴＴ
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ＴＴＡＣＧＧＴＡＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号１８
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ＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＩＹＹＣＡＫＥＲＬＦＧＶＶＳＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
配列番号１９
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＣＣ；
配列番号２０
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ａ；
配列番号２１
ＡＴＡ ＴＣＡ ＴＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号２２
Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ；
配列番号２３
ＧＣＧ ＡＡＡ ＧＡＧ ＡＧＧ ＣＴＴ ＴＴＴ ＧＧＡ ＧＴＧ ＧＴＣ ＴＣＴ ＴＡＴ ＴＡＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号２４
Ａ Ｋ Ｅ Ｒ Ｌ Ｆ Ｇ Ｖ Ｖ Ｓ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
配列番号２５
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＡＧＧＣＧＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号２６
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ＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＹＫＮＬＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ；
配列番号２７
ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＴＴ ＡＡＴ ＡＧＧ ＧＡＴ；
配列番号２８
Ｑ Ｄ Ｉ Ｎ Ｒ Ｄ；
配列番号２９
ＧＡＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号３０
ＤＡＳ；
配列番号３１
ＣＡＡ ＣＡＧ ＴＡＴ ＡＡＡ ＡＡＴ ＣＴＣ ＣＣＧ ＴＡＣ ＡＣＴ；
配列番号３２
Ｑ Ｑ Ｙ Ｋ Ｎ Ｌ Ｐ Ｙ Ｔ；
配列番号３３
ＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ
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配列番号３４
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配列番号３５
ＧＧＴ ＧＧＣ ＴＣＣ ＡＴＣ ＡＧＣ ＡＧＴ ＡＧＴ ＡＧＴ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３６
Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ；
配列番号３７
ＡＴＣ ＴＡＴ ＴＡＴ ＡＧＴ ＧＧＧ ＡＧＣ ＡＣＣ；
配列番号３８
Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ；
配列番号３９
ＧＣＧ ＡＧＡ ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＧＧ ＧＡＧ ＧＣＣ ＣＴＣ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号４０
Ａ Ｒ Ｑ Ｄ Ｒ Ｅ Ａ Ｌ Ｆ Ｄ Ｙ；
配列番号４１
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＡＣＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＡＡＡＧＧＡＧＡＡＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡ
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配列番号４２
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ＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＳＳＴＬＰＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫＲ；
配列番号４３
ＣＡＧ ＣＧＣ ＡＴＴ ＧＧＴ ＡＧＴ ＡＧＣ；
配列番号４４
Ｑ Ｒ Ｉ Ｇ Ｓ Ｓ；
配列番号４５
ＴＡＴ ＧＣＴ ＴＣＣ；
配列番号４６
ＹＡＳ；
配列番号４７
ＣＡＴ ＣＡＧ ＡＧＴ ＡＧＴ ＡＣＴ ＴＴＡ ＣＣＣ ＡＣＣ；
配列番号４８
Ｈ Ｑ Ｓ Ｓ Ｔ Ｌ Ｐ Ｔ；
配列番号４９
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴ
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ＣＴＣＴＣＧＴＧＡＴＧＣＴＴＴＴＧＡＴＡＴＧＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＴＣＡ；
配列番号５０
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＲＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＮＷＮＳＧＧＫＧＹＡＤＳＶＱＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹ
ＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＤＲＧＩＡＡＲＬＬＳＲＤＡＦＤＭＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ；
配列番号５１
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＧＧ ＴＴＴ ＧＡＣ ＧＡＴ ＴＡＴ ＧＣＣ；
配列番号５２
Ｇ Ｆ Ｒ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ；
配列番号５３
ＡＴＴ ＡＡＴ ＴＧＧ ＡＡＴ ＡＧＴ ＧＧＴ ＧＧＣ ＡＡＡ；
配列番号５４
Ｉ Ｎ Ｗ Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｋ；
配列番号５５
ＧＣＡ ＡＡＡ ＧＡＴ ＡＧＧ ＧＧＴ ＡＴＡ ＧＣＡ ＧＣＴ ＣＧＴ ＣＴＴ ＣＴＣ ＴＣＴ ＣＧＴ ＧＡＴ ＧＣＴ ＴＴＴ ＧＡＴ ＡＴＧ；
配列番号５６
Ａ Ｋ Ｄ Ｒ Ｇ Ｉ Ａ Ａ Ｒ Ｌ Ｌ Ｓ Ｒ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｍ；
配列番号５７
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＴＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号５８
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ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＬＮＴＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ；
配列番号５９
ＣＡＧ ＧＡＣ ＧＴＴ ＡＧＣ ＡＧＴ ＴＡＴ；
配列番号６０
Ｑ Ｄ Ｖ Ｓ Ｓ Ｙ；
配列番号６１
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号６２
ＡＡＳ；
配列番号６３
ＣＡＡ ＣＡＣ ＣＴＴ ＡＡＴ ＡＣＴ ＴＡＣ ＣＣＧ ＴＡＣ ＡＣＴ；
配列番号６４
Ｑ Ｈ Ｌ Ｎ Ｔ Ｙ Ｐ Ｙ Ｔ；
配列番号６５
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＴＣＡＴＴ
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配列番号６６
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＳＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＳＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＧＤＦＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ
ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＶＲＲＹＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
配列番号６７
ＴＣＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号６８
Ｓ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ；
配列番号６９
ＡＴＡ ＡＧＴ ＴＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号７０
Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ；
配列番号７１
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＡ ＧＴＴ ＣＧＴ ＣＧＣ ＴＡＣ ＴＡＴ ＴＡＴ ＴＡＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号７２
Ａ Ｒ Ｅ Ｖ Ｒ Ｒ Ｙ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
配列番号７３
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＡＧＧＣＧＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号７４
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ＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＮＮＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ；
配列番号７５
ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＴＴ ＡＧＴ ＡＡＴ ＴＡＴ；
配列番号７６
Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ；
配列番号７７
ＧＡＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号７８
ＤＡＳ；
配列番号７９
ＣＡＡ ＣＡＧ ＴＡＴ ＡＡＴ ＡＡＴ ＣＴＣ ＣＣＧ ＣＴＣ ＡＣＴ；
配列番号８０
Ｑ Ｑ Ｙ Ｎ Ｎ Ｌ Ｐ Ｌ Ｔ；
配列番号８１
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴ
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配列番号８２
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ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＤＴＬＳＧＴＧＴＴＷＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
配列番号８３
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＴ ＧＡＴ ＧＡＴ ＴＡＴ ＧＣＣ；
配列番号８４
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ；
配列番号８５
ＡＴＴ ＡＧＴ ＴＧＧ ＡＡＴ ＡＧＴ ＧＧＴ ＧＡＣ ＡＴＡ；
配列番号８６
Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｇ Ｄ Ｉ；
配列番号８７
ＧＣＡ ＡＡＡ ＧＡＴ ＡＣＣ ＣＴＣ ＴＣＡ ＧＧＧ ＡＣＴ ＧＧＡ ＡＣＴ ＡＣＧ ＴＧＧ ＴＡＣ ＴＡＴ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号８８
Ａ Ｋ Ｄ Ｔ Ｌ Ｓ Ｇ Ｔ Ｇ Ｔ Ｔ Ｗ Ｙ Ｙ Ｆ Ｄ Ｙ；
配列番号８９
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＴＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡ
ＧＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＴＴＡＴＴＴＡＡＴＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴ
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ＡＣＧＡ；
配列番号９０
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＷＡＳＱＧＩＳＳＹＬＩＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ
ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ；
配列番号９１
ＣＡＧ ＧＧＴ ＡＴＴ ＡＧＣ ＡＧＴ ＴＡＴ；
配列番号９２
Ｑ Ｇ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ；
配列番号９３
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号９４
ＡＡＳ；
配列番号９５
ＣＡＡ ＣＡＧ ＧＴＧ ＡＡＴ ＡＧＴ ＴＡＣ ＣＣＴ ＣＴＣ ＡＣＴ；
配列番号９６
Ｑ Ｑ Ｖ Ｎ Ｓ Ｙ Ｐ Ｌ Ｔ；
配列番号９７
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴ
ＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＴＴＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＴＣＡＴＡＴＧ
ＡＴＧＧＡＡＧＴＡＡＴＡＡＡＴＡＴＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＴＴ
ＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＣＡＡＧＡＴＧＧＣＡＧＣＴＣＧＧＣＧＡＴＴＴＡＣＴＡＴＴＴ
ＣＴＡＣＧＧＴＡＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号９８
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦ
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配列番号９９
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＴ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号１００
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ；
配列番号１０１
ＡＴＡ ＴＣＡ ＴＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号１０２
Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ；
配列番号１０３
ＧＣＧ ＣＡＡ ＧＡＴ ＧＧＣ ＡＧＣ ＴＣＧ ＧＣＧ ＡＴＴ ＴＡＣ ＴＡＴ ＴＴＣ ＴＡＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号１０４
Ａ Ｑ Ｄ Ｇ Ｓ Ｓ Ａ Ｉ Ｙ Ｙ Ｆ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
配列番号１０５
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＡＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＡＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号１０６
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ＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＹＮＳＹＨＰＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ；
配列番号１０７
ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＴＣ ＡＡＣ ＡＡＴ ＴＡＴ；
配列番号１０８
Ｑ Ｄ Ｉ Ｎ Ｎ Ｙ；
配列番号１０９
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号１１０
ＡＡＳ；
配列番号１１１
ＣＴＴ ＣＡＧ ＴＡＴ ＡＡＴ ＡＧＴ ＴＡＣ ＣＡＴ ＣＣＣ ＡＣＴ；
配列番号１１２
Ｌ Ｑ Ｙ Ｎ Ｓ Ｙ Ｈ Ｐ Ｔ；
配列番号１１３
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴ
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配列番号１１４
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配列番号１１５
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号１１６
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ；
配列番号１１７
ＡＴＡ ＴＧＧ ＴＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号１１８
Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ；
配列番号１１９
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＧＧ ＧＡＡ ＣＡＴ ＴＡＣ ＴＡＴ ＧＧＴ ＴＣＧ ＧＧＧ ＣＣＧ ＴＴＣ ＧＡＣ ＣＣＣ；
配列番号１２０
Ａ Ｒ Ｇ Ｅ Ｈ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｐ Ｆ Ｄ Ｐ；
配列番号１２１
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号１２２
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配列番号１２３
ＣＡＧ ＡＧＣ ＡＴＴ ＡＧＣ ＡＡＣ ＴＡＴ；
配列番号１２４
Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ；
配列番号１２５
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号１２６
ＡＡＳ；
配列番号１２７
ＣＡＡ ＣＡＧ ＡＧＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＴＣＣ ＣＣＧ ＣＴＣ ＡＣＴ；
配列番号１２８
Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｓ Ｐ Ｌ Ｔ；
配列番号１２９
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＡＧＧＴＧＧ
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配列番号１３０
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配列番号１３１
ＧＧＴ ＧＧＣ ＴＣＣ ＡＴＣ ＡＧＣ ＡＧＴ ＴＴＴ ＧＧＴ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号１３２
Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｆ Ｇ Ｙ Ｙ；
配列番号１３３
ＡＴＣ ＴＡＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＧＧＧ ＡＧＣ ＡＴＣ；
配列番号１３４
Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｉ；
配列番号１３５
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＡ ＡＧＧ ＧＡＣ ＴＡＣ ＧＧＴ ＧＡＣ ＴＡＣ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号１３６
Ａ Ｒ Ｅ Ｒ Ｄ Ｙ Ｇ Ｄ Ｙ Ｆ Ｄ Ｙ；
配列番号１３７
ＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＣＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡ
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配列番号１３８
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ＥＤＦＡＶＹＳＣＱＱＹＮＮＷＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ；
配列番号１３９
ＣＡＧ ＡＧＴ ＧＴＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＡＡＣ；
配列番号１４０
Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｎ；
配列番号１４１
ＧＧＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号１４２
Ｇ Ａ Ｓ；
配列番号１４３
ＣＡＧ ＣＡＧ ＴＡＴ ＡＡＴ ＡＡＣ ＴＧＧ ＣＣＴ ＣＴＣ ＡＣＴ；
配列番号１４４
Ｑ Ｑ Ｙ Ｎ Ｎ Ｗ Ｐ Ｌ Ｔ；
配列番号１４５
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴ
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配列番号１４６
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ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＤＹＹＧＳＧＳＳＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
配列番号１４７
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号１４８
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ；
配列番号１４９
ＡＴＡ ＴＧＧ ＴＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号１５０
Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ；
配列番号１５１
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＴ ＣＡＧ ＧＡＴ ＴＡＣ ＴＡＴ ＧＧＴ ＴＣＧ ＧＧＧ ＡＧＴ ＴＣＣ ＴＡＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号１５２
Ａ Ｒ Ｄ Ｑ Ｄ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
配列番号１５３
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ＡＣＧＡ；
配列番号１５４
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ
ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＹＳＴＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ；
配列番号１５５
ＣＡＧ ＡＧＣ ＡＴＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＡＴ；
配列番号１５６
Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ；
配列番号１５７
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号１５８
ＡＡＳ；
配列番号１５９
ＣＡＡ ＣＡＧ ＡＧＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＡＣＣ ＣＣＴ ＣＴＣ ＡＣＴ；
配列番号１６０
Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｌ Ｔ；
配列番号１６１
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴ
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配列番号１６２
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配列番号１６３
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＣＣ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号１６４
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｔ Ｙ Ｇ；
配列番号１６５
ＡＴＡ ＴＧＧ ＴＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＣＴ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号１６６
Ｉ Ｗ Ｙ Ｄ Ｇ Ｔ Ｎ Ｋ；
配列番号１６７
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＣ ＣＣＣ ＴＣＡ ＧＧＴ ＧＧＧ ＧＡＣ ＣＡＣ ＴＡＣ ＴＡＴ ＴＡＣ ＴＡＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号１６８
Ａ Ｒ Ｄ Ｐ Ｓ Ｇ Ｇ Ｄ Ｈ Ｙ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
配列番号１６９
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＡＧＧＣＧＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号１７０
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ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＤＮＩＰＩＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫＲ；
配列番号１７１
ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＴＴ ＡＧＣ ＡＡＣ ＴＡＴ；
配列番号１７２
Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ；
配列番号１７３
ＧＡＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号１７４
ＤＡＳ；
配列番号１７５
ＣＡＡ ＣＡＧ ＴＡＴ ＧＡＴ ＡＡＴ ＡＴＡ ＣＣＧ ＡＴＣ ＡＣＣ；
配列番号１７６
Ｑ Ｑ Ｙ Ｄ Ｎ Ｉ Ｐ Ｉ Ｔ；
配列番号１７７
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配列番号１７８
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ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＭＹＹＣＡＳＥＶＧＹＳＦＧＨＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ；
配列番号１７９
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号１８０
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ；
配列番号１８１
ＡＴＡ ＴＣＡ ＴＴＴ ＧＡＴ ＧＡＡ ＡＧＧ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号１８２
Ｉ Ｓ Ｆ Ｄ Ｅ Ｒ Ｎ Ｋ；
配列番号１８３
ＧＣＧ ＡＧＣ ＧＡＡ ＧＴＣ ＧＧＧ ＴＡＣ ＡＧＴ ＴＴＴ ＧＧＴ ＣＡＴ ＧＡＴ ＧＣＴ ＴＴＴ ＧＡＴ ＡＴＣ；
配列番号１８４
Ａ Ｓ Ｅ Ｖ Ｇ Ｙ Ｓ Ｆ Ｇ Ｈ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ；
配列番号１８５
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＡＧＧＣＧＡＧＴＣＡ
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ＡＣＧＡ；
配列番号１８６
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＫＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰ
ＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＤＮＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ；
配列番号１８７
ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＴＴ ＡＧＣ ＡＡＣ ＴＡＴ；
配列番号１８８
Ｑ Ｄ Ｉ Ｓ Ｎ Ｙ；
配列番号１８９
ＧＡＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号１９０
ＤＡＳ；
配列番号１９１
ＣＡＡ ＣＡＧ ＴＡＴ ＧＡＴ ＡＡＴ ＴＴＣ ＣＣＧ ＣＴＣ ＡＣＴ；
配列番号１９２
Ｑ Ｑ Ｙ Ｄ Ｎ Ｆ Ｐ Ｌ Ｔ；
配列番号１９３
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配列番号１９４
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配列番号１９５
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＴ ＡＡＣ ＡＡＣ ＴＡＴ ＧＣＣ；
配列番号１９６
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｎ Ｎ Ｙ Ａ；
配列番号１９７
ＡＴＴ ＡＧＴ ＧＧＴ ＡＧＴ ＧＧＴ ＧＡＴ ＡＧＣ ＡＣＡ；
配列番号１９８
Ｉ Ｓ Ｇ Ｓ Ｇ Ｄ Ｓ Ｔ；
配列番号１９９
ＧＣＧ ＡＡＡ ＧＡＴ ＣＡＧ ＧＧＣ ＣＴＧ ＴＡＴ ＴＡＣ ＴＡＴ ＧＧＴ ＴＣＧ ＧＧＧ ＡＧＴ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２００
Ａ Ｋ Ｄ Ｑ Ｇ Ｌ Ｙ Ｙ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ Ｄ Ｙ；
配列番号２０１
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡ
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配列番号２０２
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配列番号２０３
ＣＡＧ ＡＧＣ ＡＴＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＡＴ；
配列番号２０４
Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ；
配列番号２０５
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号２０６
ＡＡＳ；
配列番号２０７
ＣＡＡ ＣＡＧ ＡＧＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＡＣＣ ＣＣＡ ＴＴＣ ＡＣＴ；
配列番号２０８
Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｆ Ｔ；
配列番号２０９
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＣＡＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＧＴＴ
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配列番号２１０
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配列番号２１１
ＧＧＧ ＴＴＴ ＧＣＣ ＴＴＣ ＡＧＣ ＧＡＣ ＴＣＴ ＧＣＴ；
配列番号２１２
Ｇ Ｆ Ａ Ｆ Ｓ Ｄ Ｓ Ａ；
配列番号２１３
ＡＴＴ ＡＧＡ ＡＡＣ ＡＡＡ ＧＣＴ ＡＡＴ ＡＧＧ ＴＴＣ ＧＣＧ ＡＣＡ；
配列番号２１４
Ｉ Ｒ Ｎ Ｋ Ａ Ｎ Ｒ Ｆ Ａ Ｔ；
配列番号２１５
ＧＣＣ ＡＧＡ ＣＡＴ ＧＧＡ ＣＡＣ ＧＡＴ ＡＣＴ ＴＴＧ ＡＣＴ ＧＡＧ ＧＧＣ ＴＡＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号２１６
Ａ Ｒ Ｈ Ｇ Ｈ Ｄ Ｔ Ｌ Ｔ Ｅ Ｇ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
軽鎖＃１－配列番号２１７
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＡＡＧＴＣＡ
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軽鎖＃１－配列番号２１８
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配列番号２１９
ＣＡＧ ＡＧＣ ＡＴＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＡＴ；
配列番号２２０
Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｙ；
配列番号２２１
ＧＣＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号２２２
ＡＡＳ；
配列番号２２３
ＣＡＡ ＣＡＧ ＡＧＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＡＣＣ ＣＣＴ ＣＣＧ ＡＴＣ ＡＣＣ；
配列番号２２４
Ｑ Ｑ Ｓ Ｙ Ｓ Ｔ Ｐ Ｐ Ｉ Ｔ；
配列番号２２５
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＡＡＡＧＡＡＣＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＧ
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配列番号２２６
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配列番号２２７
ＧＧＡ ＧＧＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＣ ＡＧＴ ＴＡＴ ＡＣＴ；
配列番号２２８
Ｇ Ｇ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｔ；
配列番号２２９
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配列番号２３０
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配列番号２３１
ＧＣＧ ＡＧＴ ＡＣＡ ＣＴＧ ＧＡＡ ＣＴＡ ＣＧＧ ＧＣＴ ＴＴＴ ＧＡＴ ＧＣＣ ＴＴＴ ＧＡＴ ＡＴＣ；
配列番号２３２
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配列番号２３３
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ
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配列番号２３４
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配列番号２３５
ＧＧＴ ＧＧＣ ＴＣＣ ＡＴＣ ＡＧＣ ＡＧＴ ＧＧＴ ＧＧＴ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２３６
Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｇ Ｇ Ｙ Ｙ；
配列番号２３７
ＡＴＣ ＴＡＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＧＧＡ ＡＧＣ ＡＣＣ；
配列番号２３８
Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ；
配列番号２３９
ＧＣＧ ＣＧＡ ＧＣＴ ＣＣＴ ＣＣＴ ＴＡＴ ＡＡＣ ＴＧＧ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２４０
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配列番号２４１
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＡＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴ
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ＧＣＣＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号２４２
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ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＥＧＬＥＹＳＳＳＥＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
配列番号２４３
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＧＡＣ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２４４
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｄ Ｙ Ｙ；
配列番号２４５
ＡＴＴ ＡＧＴ ＡＡＴ ＡＧＴ ＧＧＴ ＡＡＴ ＡＣＣ ＣＡＡ；
配列番号２４６
Ｉ Ｓ Ｎ Ｓ Ｇ Ｎ Ｔ Ｑ；
配列番号２４７
ＡＣＧ ＡＧＡ ＧＡＧ ＧＧＡ ＣＴＣ ＧＡＡ ＴＡＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＣＧ ＧＡＧ ＣＣＣ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２４８
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配列番号２４９
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ＣＴＧＧＴＴＣＧＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号２５０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＡＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＮＧＤＴＮＹＡＬＲＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＭＳＩＮＴＡＹ
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配列番号２５１
ＧＧＡ ＴＡＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＣＣ ＧＣＣ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２５２
Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ａ Ｙ Ｙ；
配列番号２５３
ＡＴＣ ＡＡＣ ＣＣＴ ＡＡＣ ＡＡＴ ＧＧＴ ＧＡＣ ＡＣＡ；
配列番号２５４
Ｉ Ｎ Ｐ Ｎ Ｎ Ｇ Ｄ Ｔ；
配列番号２５５
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＴ ＧＡＴ ＣＴＡ ＧＣＡ ＧＣＡ ＧＣＧ ＧＧＴ ＡＴＣ ＧＧＣ ＴＧＧ ＴＴＣ ＧＡＣ ＴＣＣ；
配列番号２５６
Ａ Ｒ Ｄ Ｄ Ｌ Ａ Ａ Ａ Ｇ Ｉ Ｇ Ｗ Ｆ Ｄ Ｓ；
配列番号２５７
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配列番号２５８
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配列番号２５９
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＴ ＧＡＴ ＧＡＴ ＴＡＴ ＧＣＣ；
配列番号２６０
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｄ Ｄ Ｙ Ａ；
配列番号２６１
ＡＴＴ ＡＧＴ ＴＧＧ ＡＡＴ ＡＧＴ ＧＡＡ ＡＧＴ ＡＴＡ；
配列番号２６２
Ｉ Ｓ Ｗ Ｎ Ｓ Ｅ Ｓ Ｉ；
配列番号２６３
ＧＣＡ ＡＡＡ ＧＣＣ ＣＣＧ ＴＡＴ ＡＧＴ ＧＧＧ ＡＣＣ ＴＡＣ ＴＴＣ ＧＡＡ ＴＡＣ ＴＴＣ ＣＧＣ ＣＡＣ；
配列番号２６４
Ａ Ｋ Ａ Ｐ Ｙ Ｓ Ｇ Ｔ Ｙ Ｆ Ｅ Ｙ Ｆ Ｒ Ｈ；
配列番号２６５
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴ
ＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＴＣＡＴＡＴＧ
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配列番号２６６
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ
ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＤＷＮＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ；
配列番号２６７
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号２６８
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ；
配列番号２６９
ＡＴＡ ＴＣＡ ＴＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＡＡＴ ＡＡＡ；
配列番号２７０
Ｉ Ｓ Ｙ Ｄ Ｇ Ｓ Ｎ Ｋ；
配列番号２７１
ＧＣＧ ＡＡＡ ＧＡＴ ＧＡＣ ＴＧＧ ＡＡＣ ＴＡＣ ＧＡＣ ＧＣＣ ＴＴＴ ＧＡＴ ＡＴＣ；
配列番号２７２
Ａ Ｋ Ｄ Ｄ Ｗ Ｎ Ｙ Ｄ Ａ Ｆ Ｄ Ｉ；
配列番号２７３
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ
ＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＡＧＴＧＧＴＴＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＧＡＧＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＡＴＡＣＡＴＣＴ
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ＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＴＣＴＧＴＧＡＣＴＧＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＴＧＧＡＣＴＡＴＧＧＴＴＣＧＧＧＧＡＧＴＴＣ
ＧＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号２７４
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＳＳＧＹＹＷＳＷＩＲＱＨＰＧＲＧＬＥＷＩＧＹＩＹＹＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦ
ＳＬＫＬＮＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＤＹＧＳＧＳＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ；
配列番号２７５
ＧＧＴ ＧＧＣ ＴＣＣ ＡＴＣ ＡＧＣ ＡＧＴ ＡＧＴ ＧＧＴ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２７６
Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｇ Ｙ Ｙ；
配列番号２７７
ＡＴＣ ＴＡＴ ＴＡＣ ＡＧＴ ＧＧＧ ＡＧＣ ＡＣＣ；
配列番号２７８
Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ；
配列番号２７９
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＴＧ ＧＡＣ ＴＡＴ ＧＧＴ ＴＣＧ ＧＧＧ ＡＧＴ ＴＣＧ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２８０
Ａ Ｒ Ｖ Ｄ Ｙ Ｇ Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｆ Ｄ Ｙ；
配列番号２８１
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡ
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配列番号２８２
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配列番号２８３
ＧＧＴ ＴＡＣ ＡＣＣ ＴＴＴ ＡＣＣ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＧＣ；
配列番号２８４
Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ｓ Ｙ Ｇ；
配列番号２８５
ＡＴＣ ＡＧＣ ＧＧＴ ＴＴＣ ＡＡＴ ＧＧＴ ＡＧＡ ＡＣＡ；
配列番号２８６
Ｉ Ｓ Ｇ Ｆ Ｎ Ｇ Ｒ Ｔ；
配列番号２８７
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＴ ＧＧＡ ＣＴＧ ＧＡＡ ＡＡＡ ＣＴＴ ＧＧＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号２８８
Ａ Ｒ Ｄ Ｇ Ｌ Ｅ Ｋ Ｌ Ｇ Ｄ Ｙ；
配列番号２８９
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＧＧＧＧＡＧＧＴＴＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴ
ＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＡＴＡＴＧＧＣＡＴＧ
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ＣＧＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号２９０
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配列番号２９１
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＡＣ ＴＣＴ ＧＧＣ；
配列番号２９２
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｎ Ｓ Ｇ；
配列番号２９３
ＡＴＡ ＴＧＧ ＣＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＴＡＴ ＡＡＡ；
配列番号２９４
Ｉ Ｗ Ｈ Ｄ Ｇ Ｓ Ｙ Ｋ；
配列番号２９５
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＴ ＧＡＴ ＴＡＣ ＴＡＴ ＧＣＴ ＴＣＧ ＧＧＧ ＡＣＣ ＡＧＣ ＧＴＧ ＧＡＣ ＧＴＡ；
配列番号２９６
Ａ Ｒ Ｄ Ｄ Ｙ Ｙ Ａ Ｓ Ｇ Ｔ Ｓ Ｖ Ｄ Ｖ；
配列番号２９７
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＴＧＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＡ
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配列番号２９８
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配列番号２９９
ＧＧＡ ＴＡＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＣＣ ＧＧＣ ＴＡＣ ＴＡＴ；
配列番号３００
Ｇ Ｙ Ｔ Ｆ Ｔ Ｇ Ｙ Ｙ；
配列番号３０１
ＡＴＣ ＡＡＣ ＣＣＴ ＡＡＣ ＡＧＴ ＧＧＴ ＧＧＣ ＡＣＡ；
配列番号３０２
Ｉ Ｎ Ｐ Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｔ；
配列番号３０３
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＡ ＧＡＡ ＧＴＣ ＧＡＣ ＧＡＴ ＴＴＴ ＴＧＧ ＡＧＴ ＧＧＴ ＴＡＣ ＣＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３０４
Ａ Ｒ Ｅ Ｅ Ｖ Ｄ Ｄ Ｆ Ｗ Ｓ Ｇ Ｙ Ｌ Ｄ Ｙ；
軽鎖＃２－配列番号３０５
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡ
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軽鎖＃２－配列番号３０６
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配列番号３０７
ＣＡＧ ＡＧＴ ＧＴＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＡＣ；
配列番号３０８
Ｑ Ｓ Ｖ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ；
配列番号３０９
ＧＧＴ ＧＣＡ ＴＣＣ；
配列番号３１０
Ｇ Ａ Ｓ；
配列番号３１１
ＣＡＧ ＣＡＧ ＴＡＴ ＧＧＴ ＡＧＣ ＴＣＡ ＣＣＴ ＴＧＧ ＡＣＧ；
配列番号３１２
Ｑ Ｑ Ｙ Ｇ Ｓ Ｓ Ｐ Ｗ Ｔ；
配列番号３１３
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＧＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＧＴＴ
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ＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号３１４
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配列番号３１５
ＧＧＧ ＴＴＣ ＧＣＣ ＧＴＣ ＡＡＴ ＧＧＣ ＧＡＣ ＴＡＴ；
配列番号３１６
Ｇ Ｆ Ａ Ｖ Ｎ Ｇ Ｄ Ｙ；
配列番号３１７
ＡＴＴ ＴＡＴ ＡＧＣ ＡＧＴ ＧＧＴ ＡＡＣ ＡＣＡ；
配列番号３１８
Ｉ Ｙ Ｓ Ｓ Ｇ Ｎ Ｔ；
配列番号３１９
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＣ ＴＴＣ ＣＣＴ ＣＣＡ ＡＴＧ ＴＣＴ ＧＧＴ ＧＣＧ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３２０
Ａ Ｒ Ｄ Ｆ Ｐ Ｐ Ｍ Ｓ Ｇ Ａ Ｄ Ｙ；
配列番号３２１
ＣＡＧＧＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＴＴＴＣＣＧＧＡＴＡ
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ＣＧＧＴＡＴＧＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＣＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ；
配列番号３２２
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配列番号３２３
ＧＧＡ ＴＡＣ ＡＣＣ ＣＴＣ ＡＣＴ ＧＡＡ ＴＴＧ ＴＣＣ；
配列番号３２４
Ｇ Ｙ Ｔ Ｌ Ｔ Ｅ Ｌ Ｓ；
配列番号３２５
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配列番号３２６
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配列番号３２７
ＧＣＡ ＡＣＡ ＴＴＴ ＴＡＴ ＡＡＣ ＴＧＧ ＡＡＣ ＴＣＣ ＴＡＣ ＴＡＣ ＴＴＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号３２８
Ａ Ｔ Ｆ Ｙ Ｎ Ｗ Ｎ Ｓ Ｙ Ｙ Ｆ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
配列番号３２９
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＧＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴ
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配列番号３３０
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ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＫＶＹＮＷＮＹＧＩＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ；
配列番号３３１
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＣＣ；
配列番号３３２
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ａ；
配列番号３３３
ＧＴＴ ＡＧＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＧＣＴ ＧＡＴ ＡＴＣ ＡＣＡ；
配列番号３３４
Ｖ Ｓ Ｇ Ｓ Ａ Ｄ Ｉ Ｔ；
配列番号３３５
ＧＣＧ ＡＡＧ ＧＡＴ ＡＡＡ ＧＴＧ ＴＡＴ ＡＡＣ ＴＧＧ ＡＡＣ ＴＡＣ ＧＧＧ ＡＴＣ ＴＡＣ ＴＡＣ ＧＧＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＧＴＣ；
配列番号３３６
Ａ Ｋ Ｄ Ｋ Ｖ Ｙ Ｎ Ｗ Ｎ Ｙ Ｇ Ｉ Ｙ Ｙ Ｇ Ｍ Ｄ Ｖ；
配列番号３３７
ＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ
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配列番号３３８
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配列番号３３９
ＧＧＴ ＧＧＣ ＴＣＣ ＡＴＣ ＡＧＣ ＡＧＴ ＡＧＴ ＡＧＴ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３４０
Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｓ Ｓ Ｙ Ｙ；
配列番号３４１
ＡＴＣ ＴＡＴ ＴＡＴ ＡＧＴ ＧＧＧ ＡＧＣ ＡＣＣ；
配列番号３４２
Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ；
配列番号３４３
ＧＣＧ ＡＧＡ ＣＡＡ ＧＧＧ ＡＧＧ ＴＧＧ ＧＡＧ ＣＧＡ ＧＡＡ ＡＡＣ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３４４
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配列番号３４５
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＡＣＡＧＣＡＧＴＧＧＧＧＣＧＣＡＧＧＡＣＴＡＴＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＧＣＴＧＴＣＴＣＴＧＡＴＧＡ
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配列番号３４６
ＱＶＱＬＱＱＷＧＡＧＬＬＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＳＤＥＳＦＳＤＹＹＷＴＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＴＨＳＧＳＴＨＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＬＳＶＤＴＳＫＮＨＦＳＬ
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配列番号３４７
ＧＡＴ ＧＡＧ ＴＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＧＡＴ ＴＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３４８
Ｄ Ｅ Ｓ Ｆ Ｓ Ｄ Ｙ Ｙ；
配列番号３４９
ＡＴＴ ＡＣＴ ＣＡＴ ＡＧＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＡＣＣ；
配列番号３５０
Ｉ Ｔ Ｈ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ；
配列番号３５１
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＧＣ ＧＧＴ ＧＡＣ ＴＡＣ ＧＧＴ ＧＧＴ ＴＴＡ ＣＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３５２
Ａ Ｒ Ｇ Ｇ Ｄ Ｙ Ｇ Ｇ Ｌ Ｌ Ｄ Ｙ；
配列番号３５３
ＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＧＧＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧ
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ＴＴＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＧＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＴＣＡ；
配列番号３５４
ＱＬＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＳＲＳＨＹＷＧＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＳＩＹＹＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦ
ＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＧＷＹＡＥＥＡＦＥＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ；
配列番号３５５
ＧＧＴ ＧＧＣ ＴＣＣ ＡＴＣ ＡＧＣ ＡＧＴ ＡＧＧ ＡＧＴ ＣＡＣ ＴＡＣ；
配列番号３５６
Ｇ Ｇ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｒ Ｓ Ｈ Ｙ；
配列番号３５７
ＡＴＣ ＴＡＴ ＴＡＴ ＡＧＴ ＧＧＧ ＡＧＣ ＡＣＣ；
配列番号３５８
Ｉ Ｙ Ｙ Ｓ Ｇ Ｓ Ｔ；
配列番号３５９
ＧＣＧ ＡＧＡ ＣＴＴ ＧＧＣ ＴＧＧ ＴＡＣ ＧＣＡ ＧＡＧ ＧＡＧ ＧＣＴ ＴＴＴ ＧＡＡ ＡＴＣ；
配列番号３６０
Ａ Ｒ Ｌ Ｇ Ｗ Ｙ Ａ Ｅ Ｅ Ａ Ｆ Ｅ Ｉ
実施例２：抗ＰｆＲＨ５抗体がＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫のヒト赤血球のインビトロ侵入および成長を阻害する能力を評価するための成長阻害アッセイ。
この実施例では、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの１株（Ｄｄ２）を用いた標準的な成長阻害アッセイにおいて、本発明の４つのＰｆＲＨ５特異的ｍＡｂのセットを、単独で、および組み合わせて試験した。
実験手順
最初に、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株Ｄｄ２（ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を、アッセイ開始の２０～２４時間前に、３～５％のヘマトクリットおよび１～２％の寄生虫血症で、標準的なプロトコルに従って５％のＤ－ソルビトールと同調させた。感染ヒト赤血球を、０．４～０．７％の開始寄生虫血症および２％のヘマトクリットで調製した。感染赤血球を、各抗体または抗体の組み合わせに関して１：５の段階希釈で６６６．６７ｎＭの濃度から開始するＰｆＲＨ５特異的抗体または対照抗体と組み合わせた。使用した抗体はすべてヒトＩｇＧ１であった。寄生虫を、シゾント期に達するまで（１つの完全な生活環）４０～４８時間成長させた。冷ＰＢＳで３回洗浄して、寄生虫の成長を停止させた。最終的な寄生虫血症は、寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定することによって決定された（Ｍｉｕｒａ，Ｈ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｄｉｏｕｆ，ＳＥ．Ｍｏｒｅｔｚ，ＭＰ．Ｆａｙ，ＬＨ．Ｍｉｌｌｅｒ，ＬＢ．Ｍａｒｔｉｎ，ＭＡ．Ｐｉｅｒｃｅ，ＲＤ．Ｅｌｌｉｓ，ＧＥＤ．Ｍｕｌｌｅｎ，ＣＡ．Ｌｏｎｇ．Ａｎｔｉ－Ａｐｉｃａｌ－Ｍｅｍｂｒａｎｅ－Ａｎｔｉｇｅｎ－１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎ ａｎｔｉ－４２－ｋｉｌｏｄａｌｔｏｎ－Ｍｅｒｏｚｏｉｔｅ－Ｓｕｒｆａｃｅ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｇｒｏｗｔｈ，ａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，９６３－９６８（２００９）．ＰＭＩＤ：ＰＭＣ２７０８３９６）。成長阻害パーセントは、非感染赤血球に対して表される。
結果の要約および結論
ＰｆＲＨ５特異的抗体は、上記のように、実験室適応株の成長阻害アッセイにおいて、インビトロで生成および試験された。表２－１は、ＰｆＲＨ５特異的抗体、およびＰｆＲＨ５特異的抗体の組み合わせのサブセットの最大成長阻害パーセントを示す。個々の抗体および抗体の組み合わせは、約５１～６９％の範囲で、同様の最大成長阻害パーセントを示した。
Figure 0007382950000006
実施例３：クロロキンと組み合わせて抗ＰｆＲＨ５抗体がＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫のヒト赤血球のインビトロ侵入および成長を阻害する能力を評価するための成長阻害アッセイ。
この実施例では、２つの実験室株を用いた標準的な成長阻害アッセイにおいて、本発明の４つのＰｆＲＨ５特異的ｍＡｂのサブセットを、単独で、および一般的に使用される抗マラリア薬であるクロロキン（ＣＱ）と組み合わせて試験した。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫の１株である３Ｄ７は、クロロキンに感受性であるが、株７Ｇ８は薬剤に耐性がある。
実験手順
最初に、各Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株（ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を、アッセイ開始の２０～２４時間前に、３～５％のヘマトクリットおよび１～２％の寄生虫血症で、標準的なプロトコルに従って５％のＤ－ソルビトールと同調させた。感染ヒト赤血球を、０．４～０．７％の開始寄生虫血症および２％のヘマトクリットで調製した。感染赤血球を、各ＩｇＧ１抗体に関して１：５の段階希釈で６６６．６７ｎＭの濃度から開始するＰｆＲＨ５特異的抗体または対照抗体、および４．９１または６．５８ｎＭの２つの濃度のうちの１つのクロロキンと組み合わせた。２つの濃度は、感受性３Ｄ７株を用いたクロロキンのＩＣ２５に基づいて４．９１ｎＭ、およびＩＣ ５０に基づいて６．５８ｎＭに選択された。寄生虫を、シゾント期に達するまで（１つの完全な生活環）４０～４８時間成長させた。冷ＰＢＳで３回洗浄して、寄生虫の成長を停止させた。最終的な寄生虫血症は、寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定することによって決定された。成長阻害パーセントは、非感染赤血球に対して表される。
結果の要約および結論
表３－１は、各抗体単独および抗体／クロロキンの組み合わせの最大成長阻害パーセントを示す。クロロキンとＰｆＲＨ５特異的抗体とを組み合わせることにより、３Ｄ７株において抗体単独で得られる最大成長阻害パーセントがさらに増加した。抗体単独での最大成長阻害は約３４～６１％であったが、ｍＡｂへの４．８１ｎＭのＣＱの添加は同様の最大成長阻害（３２～５１％）を示した。６．５８ｎＭのＣＱをｍＡｂに添加することにより、成長阻害の範囲が少なくとも２０％から５９～７５％に増加した。一方、個々の抗体および抗体／薬物の組み合わせは、７Ｇ８株と同様の最大成長阻害パーセントを示した（ｍＡｂ単独：４７～５１％、ｍＡｂ＋４．８１ｎＭのＣＱ：４４～５３％、ｍＡｂ＋６．５８ｎＭのＣＱ：３０～５２％）。
Figure 0007382950000007
実施例４：抗ＰｆＲＨ５抗体がＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫のヒト赤血球のインビトロ侵入および成長を阻害する能力を評価するための成長阻害アッセイ。
この実施例では、標準的な成長阻害アッセイにおいて、本発明の３０のＰｆＲＨ５特異的ｍＡｂのセットを、いくつかの一般的な実験室株（様々な抗マラリア薬に対して感受性および耐性の両方）および多剤耐性臨床株に対して試験した。
実験手順
最初に、各Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株（ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を、アッセイ開始の２０～２４時間前に、３～５％のヘマトクリットおよび１～２％の寄生虫血症で、標準プロトコルに従って５％のＤ－ソルビトールと同調させた。感染ヒト赤血球を、０．４～０．７％の開始寄生虫血症および２％のヘマトクリットで調製した。感染赤血球を、各抗体に関して１：５の段階希釈で６６６．６７ｎＭの濃度から開始するＰｆＲＨ５特異的抗体または対照ＩｇＧ１抗体と組み合わせた。寄生虫を、シゾント期に達するまで（１つの完全な生活環）４０～４８時間成長させた。冷ＰＢＳで３回洗浄して、寄生虫の成長を停止させた。最終的な寄生虫血症は、寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定することによって決定された（Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：９６３－９６８（２００９）．ＰＭＩＤ：ＰＭＣ２７０８３９６）。成長阻害パーセントは、非感染赤血球に対して表される。
結果の要約および結論
表４－１は、６６６．６７ｎＭで試験した３０の各ＰｆＲＨ５特異的ｍＡｂの最大成長阻害パーセントを示す。いくつかの抗体を適用することにより、全ての試験した実験室適応および臨床用Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株において成長が減少した。
Figure 0007382950000008
実施例５：２５℃および３７℃でのＰｆＲＨ５ΔＮＬ．ｈｉｓに結合する抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体のＢｉａｃｏｒｅ結合速度論。
本発明の様々な抗ＰｆＲＨ５抗体の結合速度論は、この実施例において決定された。
精製された抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体に結合する異なるＰｆＲＨ５試薬の平衡解離定数（ＫＤ）は、リアルタイム表面プラズモン共鳴ベースのＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００バイオセンサーを使用して決定された。全ての結合研究は、２５℃および３７℃で、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、および０．０５％ｖ／ｖの界面活性剤Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４（ＨＢＳ－ＥＴ）の泳動用緩衝液中で行われた。Ｂｉａｃｏｒｅ ＣＭ４センサーチップの表面を、最初にヤギ抗ヒトＦｃγ特異的ポリクローナル抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号１０９－００５－０９８）またはウサギ抗マウスＦｃ特異的ポリクローナル抗体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＢＲ１００８３８）とのアミンカップリングによって誘導体化して、抗ＰｆＲＨ５ ＩｇＧ１モノクローナル抗体を捕捉した。結合研究は、Ｃ末端ヘキサヒスチジンタグ（ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ）で表される、アミノ末端Ｍ１－Ｙ１３９を削除し、Ｋ１４０－Ｑ５２６残基を含むが、Ｋ２４７－Ｌ２９５およびＴ２１６ＡおよびＴ２９９Ａが欠如している組換えＰｆＲＨ５で行われた。異なる濃度のＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ（３．１２５～５０ｎＭ；２倍段階希釈または０．４８～６０ｎＭ；５倍段階希釈）を最初にＨＢＳ－ＥＴ泳動用緩衝液において調製し、抗ヒトＦｃγまたは抗マウスＦｃ捕捉抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体表面上に、５０μＬ／分の流量で４分間注入し、この間、モノクローナル抗体結合ＰｆＲＨ５試薬の解離を、ＨＢＳ－ＥＴ泳動用緩衝液中で１０分間監視した。会合速度（ｋａ）および解離速度（ｋｄ）の定数は、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ ２．０ｃ曲線あてはめソフトウェアを使用して、リアルタイム結合センサーグラムを、物質移動限界（ｍａｓｓ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）を有する１：１結合モデルにあてはめることにより決定された。結合解離平衡定数（ＫＤ）および解離半減期（ｔ１／２）を、運動速度から以下のように計算した：
Figure 0007382950000009
２５℃および３７℃での本発明の異なる抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体に結合するＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓの速度論パラメーターを、それぞれ表５－１～５－２に示す。
表５－１に示すように、２５℃で、本発明の全ての抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体は、４．７２ｐＭ～１．６７ｎＭの範囲のＫＤ値でＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓに結合した。表５－２に示すように、３７℃で、本発明の全ての抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体は、１．１０ｐＭ～１．１０ｎＭの範囲のＫＤ値でＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓに結合した。
Figure 0007382950000010
Figure 0007382950000011
実施例６：異なる抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体間のＯｃｔｅｔ交差競合。
抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体のパネル間の結合競合は、Ｏｃｔｅｔ ＨＴＸバイオセンサープラットフォーム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）でのリアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイを使用して決定された。
実験は、プレートを１０００ｒｐｍの速度で振盪しながら、２５℃で、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％ｖ ／ ｖの界面活性剤Ｔｗｅｅｎ－２０、および１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．４（ＨＢＳ－ＥＢＴ）の緩衝液中で行われた。２つの抗体が、ヘキサヒスチジンタグ（ＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ；配列番号：３６２）で表される、アミノ末端Ｍ１－Ｙ１３９を削除し、残基Ｋ１４０－Ｑ５２６を含むが、Ｋ２４７－Ｌ２９５ならびにＴ２１６ＡおよびＴ２９９Ａが欠如している組換えＰｆＲＨ５上のそれぞれのエピトープへの結合について互いに競合することができるかどうかを評価するために、最初に、約１．４～２．０ｎｍのＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓを、２０μｇ／ｍＬのＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓ溶液を含むウェルに６０秒間バイオセンサーチップを浸すことにより、抗Ｐｅｎｔａ－Ｈｉｓ抗体でコーティングされたＯｃｔｅｔバイオセンサーチップ（Ｆｏｒｔｅｂｉｏ Ｉｎｃ，＃１８－５１２２）上に捕捉した。次に、抗原を捕捉したバイオセンサーチップを、５０μｇ／ｍＬのｍＡｂ－１溶液を含むウェルに３分間浸すことにより、第１の抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体（以降、ｍＡｂ－１と呼ばれる）で飽和させた。使用した抗体はＩｇＧ１であった。次に、バイオセンサーチップを、５０μｇ／ｍＬの第２の抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体（以降、ｍＡｂ－２と呼ばれる）溶液を含むウェルに３分間浸した。バイオセンサーチップは、実験の各ステップ間にＨＢＳ－ＥＴＢ緩衝液で洗浄された。リアルタイム結合応答が実験の全過程の間監視され、各ステップの終了時の結合応答が記録された。ｍＡｂ－１と予め複合体化されたＰｆＲＨ５ΔＮＬ．６ｈｉｓに結合するｍＡｂ－２の応答を比較し、表６－１に示すように、異なる抗ＰｆＲＨ５モノクローナル抗体の競合／非競合挙動を決定した。
Figure 0007382950000012
Figure 0007382950000013
Figure 0007382950000014
実施例７：抗ＰｆＲＨ５抗体圧力後の結果として生じる寄生虫を評価するための多周期（Ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｅ）成長阻害アッセイ。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ＲＨ５特異的抗体は、複数の複製周期にわたってヒト赤血球アッセイの侵入を阻害し、ＰｆＲＨ５遺伝子において変異を誘発しない。宿主赤血球への侵入は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の生活環およびマラリアの病理に不可欠なステップである。複数の抗マラリア薬が無性血液期を標的としているが、その効力は薬剤耐性株の出現によって脅かされているＡｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｖｉｎｇ Ｌｉｖｅｓ，Ｂｕｙｉｎｇ Ｔｉｍｅ：Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｏｆ Ｍａｌａｒｉａ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ａｎ Ａｇｅ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｍｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ（ＵＳ）．２５４－２６６（２００４）、Ｂｌａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｌｉｎｋｉｎｇ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｐａｒａｓｉｔｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２３，９１７－９２８（２０１７））。さらに、抗マラリア薬は異なる薬物動態特性を示す。アルテミシニンおよびキニーネなどのいくつかの抗マラリア薬は、寄生虫の一生活環内で急速に排除される。一方、疎水性および親油性の抗マラリア薬はゆっくりと除去されるが、消費される食物脂肪の量に応じて吸収速度が異なるという特徴がある（Ａｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｖｉｎｇ Ｌｉｖｅｓ，Ｂｕｙｉｎｇ Ｔｉｍｅ：Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｏｆ Ｍａｌａｒｉａ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ａｎ Ａｇｅ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｍｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ（ＵＳ）．２５４－２６６（２００４））。
ポリクローナル（ｐＡｂ）およびモノクローナル抗体（ｍＡｂ）で網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＲＨ５）タンパク質を標的とすることにより、インビトロでいくつかのＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株のヒト赤血球への寄生虫侵入が効果的に遮断される（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ＲＨ５ ｗｉｔｈ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｂａｓｉｇｉｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ．５１５，４２７－４３０（２０１４）、Ｇａｌａｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐ１１３ ｉｓ ａ ｍｅｒｏｚｏｉｔｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｔｈｅ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ＲＨ５．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．８，１４３３３（２０１７））。単一の抗体または抗体カクテルでＲＨ５タンパク質を標的とすることは、同じ標的で反対の選択圧を生成するために必要であり得る。さらに、抗体は、一般的な抗マラリア薬の短い半減期を補うことができる。
最後に、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫は、遺伝子多型などの寄生虫の発生を遮断しようとする宿主の免疫応答を回避する方法を発達させた。この遺伝的多様性は、免疫圧力の結果であることが多い（Ｒｅｎｉａ ＆ Ｇｏｈ，Ｍａｌａｒｉａ Ｐａｒａｓｉｔｅｓ：Ｔｈｅ Ｇｒｅａｔ Ｅｓｃａｐｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７，４６３（２０１６）．ＰＭＣ５０９８１７０）。３００を超えるＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの臨床用単離株または実験室株の全ゲノムシーケンシングは、可能なｍＡｂエピトープ内で１５の非同義ＰｆＲＨ５ ＳＮＰしか同定せず、保存された性質およびタンパク質の重要性を示した。タンパク質の保存された領域への免疫圧力は、寄生虫が回避機構を発達させる能力を制限し得る（Ｂｕｓｔａｍａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ＰｆＲＨ５ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｃｒｏｓｓ ｃｏｍｍｏｎ ＰｆＲＨ５ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ，Ｖａｃｃｉｎｅ，３１，３７３－９（２０１３））。
この実施例では、本発明の４つのＲＨ５特異的ｍＡｂのセット（それぞれｈＩｇＧ１を有する）を、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの１株（３Ｄ７）を用いてエスケープ変異体アッセイにおいて単独で試験した。
使用したモノクローナル抗体は、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、およびＲＥＧＮ１９３２であった。
実験手順（関連する細胞株、タンパク質、試薬、ならびに機器の種類およびモデルの説明を含む）：Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株３Ｄ７（ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を、４％のヘマトクリットおよび０．５％の寄生虫血症で、標準的なプロトコルに従って成長させた。感染赤血球を、上記のＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株のそれぞれのＩＣ５０値に対応する濃度で、ＰｆＲＨ５特異的抗体または対照抗体と組み合わせた。抗体濃度を、７～１４日ごとに、それぞれのＩＣ５０値の１１０倍に対応する最終濃度まで徐々に増加させた。抗体を含む成長培地を４８時間ごとに交換し、新鮮な血液を毎週培養物に添加した。
寄生虫のＲＮＡを、感染赤血球のＴｒｉｚｏｌ溶解によって毎週抽出し、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙキットで精製した。逆転写は、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて完了した。ＲＨ５遺伝子の増幅は、ＰｆＲＨ５特異的プライマーを使用して行われた。ＰＣＲ生成物を１．５％のアガロースゲルで分析し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクター（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にクローニングした。ＲＨ５のシーケンシングは、Ｍ１３フォワードおよびリバースシーケンシングプライマーを用いて達成された。
結果の要約および結論。いくつかのグループが、網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）タンパク質を標的とすることにより、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによるインビトロでのヒト赤血球の寄生虫侵入を効果的に遮断するであろうと報告した。Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ３Ｄ７寄生虫に対するＰｆＲＨ５特異的抗体圧力を徐々に増加させても、アイソタイプ対照抗体圧力と比較してＰｆＲＨ５多型はもたらされなかった。表７－１は、抗体圧力を徐々に増加させた（１×ＥＣ５０から１１０×ＥＣ５０）４５日後の、他の全てのシーケンシングされた試料に対する各試料のＰｆＲＨ５配列同一性スコアパーセントを示す。全ての配列は全体を通して１００％同一である。図１は、ヌクレオチドレベルでの配列に相違がない、抗体圧力を徐々に増加させた（１×ＥＣ５０から１１０×ＥＣ５０）４５日後の、各ＰｆＲＨ５特異的抗体に対応するＰｆＲＨ５の配列アラインメントを示す。
Figure 0007382950000015
実施例８：抗ＰｆＲＨ５抗体が血清の存在下でＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫のヒト赤血球のインビトロ侵入および成長を阻害する能力を評価するための成長阻害アッセイ。
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ＲＨ５特異的抗体は、血清の存在下で、ｐＬＤＨベースの成長阻害アッセイにおいて、ヒト赤血球の侵入を阻害する。
あるグループは、メロゾイト表面での補体活性化が、赤血球に侵入する寄生虫の能力を高めることを示唆した（Ｂｉｒｙｕｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｍａｌａｒｉａ Ｐａｒａｓｉｔｅｓ．ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ．９，２０７－２１６（２０１６））。しかしながら、他の研究は、補体活性血清の存在が補体不活性血清と比較して寄生虫の成長の低下または同等の結果をもたらすことを示している（Ｂｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｉｘ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｍａｌａｒｉａ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．４２，５８０－９０（２０１５）、Ｃｈｕｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｂｙ ｉｍｍｕｎｅ ｓｅｒｕｍ ｆｒｏｍ ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．１４４，２７０－２７８）。また、ヒトにおけるメロゾイト抗原（または任意のマラリア抗原）のワクチン接種の全ての場合において、寄生虫血症の抗体依存性増加の確認された症例はない。
この実施例では、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの１株（ＦＣＲ－１ ／ ＦＶＯ）を用いた標準的な成長阻害アッセイにおいて、本発明の４つのＲＨ５特異的ｍＡｂのセット（それぞれｈＩｇＧ１（Ｈ１Ｈ接頭辞で指定）またはｈＩｇＧ４（Ｈ４Ｈ接頭辞で指定））を、単独で、およびＡｏｔｕｓサル正常血清（ＡＮＳ）、Ａｏｔｕｓ熱不活性化血清（ＡＨＩＳ）、ヒト正常血清（ＨＮＳ）、またはヒト熱不活性化血清（ＨＨＩＳ）と組み合わせて試験した。
使用したモノクローナル抗体は、Ｈ１Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ１Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ１Ｈ２９１８７Ｐ２、Ｈ４Ｈ２９０８９Ｐ、Ｈ４Ｈ２９１００Ｐ、Ｈ４Ｈ２９１４７Ｐ２、Ｈ４Ｈ２９１８７Ｐ２、ＲＥＧＮ１９３２（抗Ｆｅｌ ｄ１（ヒトＩｇＧ１））、およびＲＥＧＮ１９４５（抗Ｆｅｌ ｄ１（ヒトＩｇＧ４））であった。
実験手順（関連する細胞株、タンパク質、試薬、ならびに機器の種類およびモデルの説明を含む）。最初に、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株ＦＣＲ－１／ＦＶＯ（ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を、アッセイ開始の２０～２４時間前に、３～５％のヘマトクリットおよび１～２％の寄生虫血症で、標準的なプロトコルに従って５％のＤ－ソルビトールと同調させた。感染ヒト赤血球を、０．４～０．７％の開始寄生虫血症および２％のヘマトクリットで調製した。感染赤血球を、１０％Ａｏｔｕｓ正常血清、Ａｏｔｕｓ熱不活性化血清、ヒト正常血清、またはヒト熱不活性化血清の存在下で、６．６７μＭの濃度でＲＨ５特異的または対照抗体と組み合わせた。寄生虫を、シゾント期に達するまで（１つの完全な生活環）４０～４８時間成長させた。冷ＰＢＳで３回洗浄して、寄生虫の成長を停止させた。最終的な寄生虫血症は、寄生虫乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定することによって決定された（Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ－Ａｐｉｃａｌ－Ｍｅｍｂｒａｎｅ－Ａｎｔｉｇｅｎ－１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎ ａｎｔｉ－４２－ｋｉｌｏｄａｌｔｏｎ－Ｍｅｒｏｚｏｉｔｅ－Ｓｕｒｆａｃｅ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－１ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｇｒｏｗｔｈ，ａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，９６３－９６８（２００９））。成長阻害パーセントは、非感染赤血球に対して表される。
結果の要約および結論。網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＲＨ５）タンパク質を標的とすることにより、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによるインビトロでのヒト赤血球の寄生虫侵入が効果的に遮断される。赤血球のメロゾイト侵入における補体の役割について、相反する結果が発表されている。ＲＨ５特異的抗体は、上記のように、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株における成長阻害アッセイにおいて、インビトロで、Ａｏｔｕｓまたはヒト血清の存在下で生成および試験された。表８－１は、活性または不活性血清補体を伴う各ＲＨ５特異的抗体（ｈＩｇＧ１およびｈＩｇＧ４型の両方）の最大成長阻害パーセントを示す。個々の抗体と活性または不活性血清との組み合わせは、約６７～８６％の範囲で、同様の最大成長阻害パーセントを示した。
Figure 0007382950000016
 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
本明細書で引用された全ての参考文献は、各個々の出版物、データベースエントリ（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリ）、特許出願、または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に参照により組み込まれる。この参照による組み込みの記載は、申請者によって、このような引用が参照により組み込まれる特定の記載に直接隣接していない場合でも、個々の全ての出版物、データベースエントリ（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリ）、特許出願、または特許に関連することが企図される。本明細書内に、存在する場合、参照により組み込まれる特定の記載を包含することにより、参照により組み込まれるこの一般的な記載が弱められるものでは決してない。本明細書における参考文献の引用は、その参考文献が関連する先行技術であることの承認として企図されるものでも、これらの出版物または文書の内容または日付に関するいずれの承認を構成するものでもない。

Claims (21)

  1. Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、ならびに３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号４、６、８、１２、１４、および１６；３６、３８、４０、４４、４６、および４８；２２８、２３０、２３２、２２０、２２２、および２２４；または、２９２、２９４、２９６、２２０、２２２、および２２４のアミノ酸配列を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
  2. 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  3. 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  4. 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  5. 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  6. 多重特異性である、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  7. Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの網状赤血球結合タンパク質ホモログ５（ＰｆＲＨ５）ポリペプチドに結合した請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、複合体。
  8. 請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を作製するための方法であって、
    （ａ）前記抗体またはその抗原結合断片をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入することと、
    （ｂ）前記ポリヌクレオチドの１つまたはそれ以上の発現に有利な条件下で前記宿主細胞を培養することと、
    （ｃ）前記宿主細胞および／または前記宿主細胞が成長する培地から前記抗体またはその抗原結合断片を単離することと、
    を含む、前記方法。
  9. 前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項８に記載の方法。
  10. 請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、ラテラルフローイムノクロマトグラフィー抗原検出試験ストリップ。
  11. 請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする、ポリヌクレオチド。
  12. 請求項１１に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
  13. 請求項１１に記載のポリヌクレオチド、または請求項１２に記載のベクターを含む、宿主細胞。
  14. 請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  15. さらなる治療剤と組み合わせる、請求項１４に記載の医薬組成物を含む、キット。
  16. さらなる治療剤が、抗寄生虫薬、ワクチン、またはクロロキン、アトバクオン、プログアニル、アルテメテル、ルメファントリン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、および抗マラリアワクチンからなる群から選択される治療剤である、請求項１５に記載のキット。
  17. 請求項１～６に記載の抗体またはその抗原結合断片、または請求項１４に記載の医薬組成物を含む、容器または注射器具。
  18. それを必要とする対象においてＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を治療または予防するための方法で使用するための請求項１４に記載の医薬組成物であって、前記方法は、治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を前記対象に投与することを含む、前記医薬組成物。
  19. （ａ）抗体または抗原結合断片が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される；および／または
    （ｂ）対象が、マラリアを有するか、またはマラリアに罹患するか、もしくは罹患する素因があるリスクが高い；および／または
    （ｃ）抗体またはその抗原結合断片を投与する前に、前記対象が、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を有すると診断されている；および／または
    （ｄ）抗体またはその抗原結合断片が、前記対象の体内に、皮下、静脈内、または筋肉内注射される、
    請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 対象におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ感染を診断するための方法で使用するための請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記方法は、前記抗体またはその抗原結合断片を、前記対象からの試料と接触させることと、試料中の前記抗体またはその抗原結合断片とＰｆＲＨ５ポリペプチドとの間に複合体が検出された場合、前記対象がＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに感染していると判断することと、を含む、前記抗体または抗原結合断片。
  21. 前記複合体が、前記抗体またはその抗原結合断片および前記ＰｆＲＨ５ポリペプチドを含むラテラルフロー試験ストリップ上に形成される、請求項２０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
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