DE102004063227A1 - Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer - Google Patents

Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer Download PDF

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Norbert Dr. Schmees
Heike Dr. Schäcke
Stefan Dr. Bäurle
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Danja Dr. Grossbach
David Dr. Voigtländer
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Abstract

Die Erfindung betrifft Tricyclische Aminoalkohole der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

  • Die Erfindung betrifft Tricyclische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
  • Aus dem Stand der Technik WO02/10143 und WO 03/082827 sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
    •
  • Die Verbindungen des Standes der Technik weisen noch immer Nachteile auf, so dass der Fachmann motiviert ist, weiterhin nach neuen Verbindungen, die an den Glukokortikoidrezeptor binden, zu suchen.
  • Es sind nun Verbindungen gefunden worden, die eine mindestens vergleichbare Wirkung wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte
    (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
    R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
    R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen, wobei R10 C1-C6-Alkyl oder Benzyl bedeutet), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C1-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
    eine Heteroaryl(C1-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C5)Alkylgruppe, die mit OR8, SR8, NR8R9 substituiert sein kann,
    p 1-3 und
    X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
    R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen, substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen,
    p 1-3 und
    X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe,
    oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe,
    R4 eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe,
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    p 1, 2 oder 3 und
    X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder NR9-Gruppe bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe
    R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
    p 1 oder 2 und
    X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.
  • Der dritte ankondensierte Ring enthaltend X, [(CH2)p] und den Sustitenten R7 kann 5-, 6- oder 7-gliedrig sein; p kann daher Werte von 1-3 annehmen.
  • X kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine NR9- oder eine CH2-Gruppe bedeuen. Das Sauerstoffatom und das Schwefelatom sind bevorzugt, besonders bevorzugt ist das Sauerstoffatom.
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Die Alkylgruppen R1, R2, R3, R5, R8 und R9 können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine C1-C3-Alkylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxy-, 1-3 Halogenatome, 1-3 (C1-C3)Alkoxy-, und/oder 1-3 COOR10-Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
  • Die Alkylgruppe R4 hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, (C1-C5)-Alkoxy.
  • Die Alkylgruppen R6 und R7 haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OR9, SR9 und NR8R9, wobei R8 und R9 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)C1-C5-Alkyl bedeutet und Alkyl ebenfalls wie oben definiert ist.
  • Die Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
  • Die Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, kommen beispielsweise die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, C3F7, C3H2F5, C4F9, C5F11. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die Reagenzien sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik.
  • Die Arylsubstituenten R1 und R2 können einen Ring bilden, indem beide Arylsubstituenten gemeinsam eine Kette bedeuten ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist. Die endständigen Atome der oben aufgeführten Gruppen sind mit direkt benachbarten Aryl-Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft, so dass ein annelierter Ring entsteht.
  • Der Substituent NR8R9 bedeutet beispielsweise NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11.
  • Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen gegebenenfalls substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
  • Die Cycloalkylalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH2)-Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.
  • Cycloalkylalkenylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH-CH2)- Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.
  • Als (C1-C3)-Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist Exomethylen.
  • Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Als Substituenten kommen Hydroxygruppen, Halogenatome, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen in Frage.
  • Unter Heterozyklylalkylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die über eine C1-C5-Alkylgruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Heterocyclylalkenylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C2-C5-Alkylgruppe an das Gerüst gebunden sind, wobei die Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
  • Die Arylgruppe R4 und R5 kann Phenyl oder Naphthyl sein.
  • Als Substituenten für beide Gruppen kommen C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Halogen, Cyano, COO(C1-C5)alkyl, COOH, NR9R10, Nitro, in Betracht. Der Substitutionsgrad kann ein oder mehrfach sein, mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten beinhalten. Mono- oder disubstituierte Phenyl- und Naphthylgruppen R4 sind bevorzugt.
  • Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto, (C1-C3)-Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.
  • Die Arylalkylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C1-C8-Alkylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.
  • Eine Arylalkenylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Die Arylalkinylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkinylgruppe an das Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Unter mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe R4 und R5, die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten. Beispielsweise gehören damit Verbindungen der Formel I worin R4 oder R5 Furanyl-, Thiophenyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Verbindungen der Formel I worin R4 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl, 1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1,4]thiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl, Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H-[1,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1,2-Dihydroindazolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
  • Handelt es sich um eine Heteroarylalkylgruppe R5, so ist darunter eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine C1-C8-Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.
  • Unter einer Heteroarylalkenylgruppe ist eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß der Ansprüche 1-4, worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C1-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-4, worin R4 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe ist.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-4, worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)Alkenylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-4, in denen R5 eine (C1-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C3)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind die vollständig fluorierten Alkylgruppen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-4, worin R4 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, Keto oder (C1-C3)Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere (z.B.: RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS, SSR, SSS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch an der Hydroxygruppe als Ether oder Ester vorliegen, die nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellbar sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt,
    • a) indem die nach dem Fachmann bekannten Methoden (z.B. J.Chem. Soc.,Perkin Trans.1 (1999) pp. 2911-2922; Org. Lett. 6 (2004) pp. 3047–3050) aus den entsprechenden Chromanonen, Thiochromanonen, cyclischen Ketonen oder cyclischen Aminoketonen hergestellten cyclischen Styrole der allgemeinen Formel (III) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit gegebenenfalls chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) überführt werden. Durch Reduktion und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (V) erzeugt,
      Figure 00130001
      das dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von –70°C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von –30°C bis +80°C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zyklisiert wird.
    • b) nach bekannter Vorschrift lassen sich Vorstufen vom Typ der allgemeinen Formel (VI) herstellen (J. Med. Chem. 44 (2001) pp. 1085–1098). Nach für den Fachmann bekannten Methoden können diese Verbindungen durch Reduktion der Doppelbindung z.B. mit Wasserstoff an Palladium/Kohle, Reduktion des Esters z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid und Oxidation der resultierenden Alkohole zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt werden.
  • Figure 00140001
  • Verbindungen vom Typ (VII) lassen sich z.B. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CqF2q+1-Si(CH3)3, wobei q = 1, 2, 3 oder 4 sein kann, in Gegenwart eines Katalysators oder mit einer Alkylmetallverbindung des Typs R5A, wobei A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Als Katalysator kommen Fluorid-Salze oder basische Verbindungen wie Alkalicarbonate infrage (J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) pp.393).
  • Figure 00140002
  • Durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Struktur (VIII) nach Literaturverfahren (J. Org. Chem. 54 (1989) pp. 661–668) werden neue Verbindungen vom Typ (IX) erhalten.
  • Figure 00140003
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (X) lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) z.B. mit TMSCN oder MCN herstellen, wobei M für ein Metall wie z.B. Natrium, Kalium oder Kupfer stehen kann (J. Med. Chem. 46 (2003) pp. 2494–2501). Es kann dabei wahlweise R11 ein Wasserstoffatom oder auch eine Trialkylsilylgruppe sein.
  • Figure 00150001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid erhalten werden.
  • Figure 00150002
  • Diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können dann analog des Herstellungsverfahrens a) in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden.
    • c) Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können durch Umsetzung mit z.B. einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, in Anwesenheit eines geeigneten Kupfersalzes oder gemischten Kupferorganyls (z.B. Tetrahedron Lett. 31 (1990) pp.7425–7428; J. Organomet. Chem. 502 (1995) pp. C5-C7) und anschließender Reduktion z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einer Verbindung der Formel VII umgesetzt werden, die analog des Herstellungsverfahrens b) in die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden.
      Figure 00160001
    • d) Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können z.B. mit Alkenyl-Metallorganylen R12R13(C)=CH-A, wobei A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet und R12, R13 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten, wie z.B. Vinylmagnesium-Grignard Verbindungen umgesetzt werden. Dabei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (XII). Durch Oxidation der Doppelbindung z.B. durch Ozon oder durch Übergangsmetall-Oxyde wie z.B. Osmiumtetraoxid mit anschließender Spaltung unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels wie z.B. Natriumperjodat können Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhalten werden.
      Figure 00160002
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 2 ein IC50(GR) = 20 nM und IC50(PR) > 1 μM.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro-inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 2 zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 37 nM bei einer 70%igen Effizienz bezüglich [3H]-Dexamethason als Standard.
  • Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99–108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16–24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT-Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff "ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
    • – Bronchitis unterschiedlicher Genese
    • – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
    • – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
    • – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica
    • – Reaktive Arthritis
    • – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
    • – Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
    • – Traumatische Arthritiden
    • – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
    • (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
    • – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
    • – Psoriasis
    • – Pityriasis rubra pilaris
    • – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
    • – Bullöse Dermatosen
    • – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
    • – Pruritus (z. B. allergischer Genese)
    • – Seborrhoisches Ekzem
    • – Rosacea
    • – Pemphigus vulgaris
    • – Erythema exsudativum multiforme
    • – Balanitis
    • – Vulvitis
    • – Haarausfall wie Alopecia areata
    • – Cutane T-Zell-Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Nephrotisches Syndrom
    • – Alle Nephritiden
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – akuter Leberzellzerfall
    • – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert
    • – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – regionale Enteritis (Morbus Crohn)
    • – Colitis Ulcerosa
    • – Gastritis
    • – Refluxoesophagitis
    • – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Analekzem
    • – Fissuren
    • – Hämorrhoiden
    • – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
    • – Konjunktivitis
    • – Blepharitis
    • – Neuritis nervi optici
    • – Chorioditis
    • – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – allergische Rhinitis, Heuschnupfen
    • – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
    • – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
    • – Multiple Sklerose
    • – akute Encephalomyelitis
    • – Meningitis
    • – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Erworbene hämolytische Anämie
    • – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Akute lymphatische Leukämie
    • – Maligne Lymphome
    • – Lymphogranulomatosen
    • – Lymphosarkome
    • – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – Endokrine Orbitopathie
    • – Thyreotoxische Krise
    • – Thyreoiditis de Quervain
    • – Hashimoto Thyreoiditis
    • – Morbus Basedow
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease (xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii) Substitutionstherapie bei:
    • – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
    • – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.
    • – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus
    • – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
    • – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 µg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 µg bis 100.000 µg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 µg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 µg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zertallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
  • Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
    •
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1 6-[(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-5-ol
  • 3-(2-Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal
  • 20 g (3 07 mmol) Zinkstaub und 710 mg (2.5 mmol) Blei(II)chlorid werden in 200 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 11.2 ml (100 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 33 ml (33 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 4.4 g (30 mmol) Chroman-4-on in mehreren Portionen fest zugegeben, wobei sich die Reaktion auf 30°C erwärmt. Man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Isopropylether 0–20%) gereinigt und man erhält 2.75 g 4-Methylen-chroman.
  • Zu 170 mg (0.60 mmol) 1,1'-Bi-2-naphthol werden 0.60 ml (0.3 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 1.0 g (6.8 mmol) 4-Methylen-chroman und 2.3 (13.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 2 Stunden auf 110°C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20%) gereinigt und man erhält 1.15 g 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester. 100 mg (0.32 mmol) 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester werden in 10 ml Methanol gelöst und 20 mg Palladium auf Kohle 10%ig werden zugegeben. Man schüttelt die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoffatmosphäre für 5 Stunden. Anschließend filtriert man durch Celite wäscht mit Ethylacetat nach und entfernt das Lösunsmittel im Vakuum. Man nimmt in 10 ml Diethylether auf und kühlt auf –5°C. Über 10 Minuten werden portionsweise 78 mg (2.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0-15%) liefert 50 mg 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal als Gemisch von zwei Diastereomeren. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ= 1.66 (m, 0.5H), 1.95-2.37 (m, 2.5H), 2.49 (dd, 0.5H), 2.54 (dd, 1H), 2.79 (m, 0.5H), 3.14 (m, 0.5H), 3.89 (s, 0.5H), 3.99 (s, 0.5H), 4.09-4.22 (m, 2H), 6.78-6.95 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 9.74 (s, 1H).
  • 5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin
  • 17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I Fagervall, L.-G-Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137–151), 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0–70%) erhält man 4,5 g 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin.
  • 1 g (3,82 mmol) 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluol gelöst und auf –70°C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11,4 mmol) einer 1,2 M Disobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf –40°C erwärmen und rührt 4 Stunden bei –40°C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–100%) werden 64 mg des Produkts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
  • 50 mg (0.18 mmol) 3-(2H-Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal werden zusammen mit 20 mg (0.12 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin in 5 ml Toluen gelöst und 0.15 ml Titantetraethylat werden zugegeben. Die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 3-(Chroman-4-yl)-1-[(7-fuor-2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)-propan-2-ol als Rohprodukt. Das Imin wird in 4 ml Dichlormethan aufgenommen und auf –78°C gekühlt. Man tropft über 5 Minuten 1.5 ml (1.5 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormethan zu und entfernt nach 20 Minuten das Kühlbad. Nach weiteren 20 Minuten gießt man die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50–100%) erhält man 9 mg des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.78-1.91 (m, 2H), 2.06 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.26 (ddd, 1H), 4.50 (ddd, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 9.19 (s, 1H).
  • Beispiel 2 9-Fluor-6-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-5-ol
  • 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal:
  • 33.2 g (296 mmol) 2-Fluorphenol und 18.4 ml 281 mmol Acrylnitril werden zusammen mit 5.0 g (29.6 mmol) Bezyltrimethylammoniumhydroxid 4 Tage bei 80°C gerührt. Bei Raumtemperatur wird mit Eis versetzt und 2N Salzsäure zugegeben. Man rührt 10 Minuten, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5-50%) liefert 6.4 g 3-(2-Fluorphenoxy)-propionitril. 6.4 g (38.8 mmol) 3-(2-Fluorphenoxy)-propionitril werden in 38.6 ml konzentrierter Salzsäure über 2 Stunden refluxiert. Bei Raumtemperatur wird mit Eiswasser verdünnt und 10 Minuten gerührt. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 6.5 g 3-(2-Fluorphenoxy)-propionsäure. 6.5 g (35.6 mmol) 3-(2-Fluorphenoxy)-propionsäure werden zu 39 g Polyphosphorsäure gegeben und vier Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen über Nacht wird auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 5.5 g 8-Fluorchroman-4-on als kristallinen Feststoff.
  • 29.8 g (456 mmol) Zinkstaub und 710mg (2.5 mmol) Blei(II)chlorid werden in 450 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 28.6 ml (253 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 50.7 ml (50.7 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 8.4 g (50.7 mmol) 8-Fluorchroman-4-on in 500 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 0.81 g 8-Fluor-4-methylen-chroman.
  • Zu 281 mg (0.98 mmol) 1,1'-Bi-2-naphthol werden 0.98 ml (0.49 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 0.81 g (4.9 mmol) 8-Fluor-4-methylen-chroman und 1.21 ml (9.8 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 3 Stunden auf 120°C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0–20%) gereinigt und man erhält 0.69 g 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester. 400 mg (1.2 mmol) 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester werden in 12 ml Methanol gelöst und 40 mg Palladium auf Kohle 10%ig werden zugegeben. Man schüttelt unter die Reaktionsmischung unter einer wasserstoffatmosphäre für 40 Minuten. Anschließend filtriert man durch Celite, wäscht mit Dichlormethan nach und entfernt das Lösunsmittel im Vakuum. Die so erhaltenen 330 mg rohen 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäureethylester werden in 8 ml Diethylether und 2 ml THF auf –5°C gekühlt und über es werden portionsweise 185 mg (4.9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und giesst in Wasser. Die Phasen werden getrennt und es wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0–15%) liefert 53 mg 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal als Gemisch von zwei Diastereomeren und 126 mg Alkohol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.73 (m, 0.5H), 1.99-2.38 (m, 2.5H), 2.47 (dd, 0.5H), 2.53 (dd, 1H), 2.84 (m, 0.5H), 3.16 (m, 0.5H), 3.90 (s, 0.5H), 4.00 (s, 0.5H), 4.18-4.37 (m, 2H), 6.70-6.97 (m, 3H), 9.75 (s, 1H).
  • Analog Beispiel 1 werden 53 mg (0.18 mmol) 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal mit 30 mg (0.19 mmol) 5-Amino-2-methylchinolin zum entsprechenden 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)-propan-2-ol umgesetzt. Das Imin wird in 3.6 ml Dichlormethan aufgenommen und bei –50°C mit 0.90 ml (0.90 mmol) einer 1M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 0°C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/2-Propanol 10–20%) erhält man 25 mg gewünschtes Produkt als Mischung von zwei Diastereomeren.
  • Diastereomer 1
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.70-1.86 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 4.27 (ddd, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.60 (ddd, 1H), 5.20 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
  • Diastereomer 2
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.70-1.86 (m, 2H), 2.10 (dd, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.24 (ddd, 1H), 4.54 (ddd, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.12 (d, 1H).
  • Beispiel 3
  • 9-Fluor-6-[(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-5-ol
  • 5-Amino-2-methylchinazolin
  • 12,7 g (62 mmol) 2-Methyl-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649–658) und 37,5 g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0-10%) werden 530 mg des Produkts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.40 (s, 1H).
  • Zu 60 mg (0.21 mmol) 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal und 39 mg (0.22 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin in 4 ml Toluol werden 89 μl ( 0.42 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf ges. Ammoniumchlorid Lösung gibt Ethylacetat zu und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Das so erhaltene rohe 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-1-[(2-methylchinoazolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)-propan-2-ol wird in 2.6 ml Dichlormethan aufgenommen und auf –50°C gekühlt werden. Man tropft über 5 Minuten 0.67 ml (0.67 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in Dichlormethan zu und und entfernt das Kühlbad. Nach zwei Stunden gießt man die die ca. 0°C kalte Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und chromatographischer Trennung an Kieselgel (Hexan/2-Propanol 15%) erhält man 6 mg des gewünschten Produktes.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.82-1.92 (m, 2H), 2.10 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.36 (dddd, 1H), 4.29 (ddd, 1H), 4.62 (ddd, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 9.33 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • {[9-Fluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-6-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on:
  • 3-Brom-4-nitro-phthalid
  • 5.37 g 4-Nitrophthalid (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647–50), 8.04 g N-Bromsuccinimid und 196 mg Benzoylperoxyd werden in 80 ml Benzotrifluorid unter Rückfluß und Lichteinwirkung bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid als Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 7.26 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)
  • 5-Nitro-phthalazin-1-on:
  • 18.25 g Hydrazinsulfat und 14.88 g Natriumcarbonat werden in 300 ml DMF bei 100°C für 1 h gerührt. Dann werden 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid in 100 ml DMF zugegeben und es wird weitere 4 h bei 100°C gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 2.35 g 5-Nitro-phthalazin-1-on als Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 8.05 (t, 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 13.13 (bs, 1H)
  • 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on
  • 1.6 g 5-Nitro-phthalazin-1-on und 2.31 g Kaliumcarbonat werden 10 min. bei Raumtemperatur in 60 ml DMF gerührt. Es werden 1.1 ml Methyliodid zugegeben und man rührt über Nacht. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)
  • 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on
  • 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on und 130 mg Palladium auf Aktivkohle werden in 45 ml Essigester suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.26 g 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)
  • Analog Beispiel 3 werden 60 mg (0.21 mmol) 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal mit 39 mg (0.22 mmol) 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on zum entsprechenden {[3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-(trifluormethyl)-propan-2-ol-1-yl]-imino}-2-methyl-phthalazin-1-on umgesetzt. Das Imin wird in 3.4 ml Dichlormethan aufgenommen und bei –50°C mit 0.83 ml (0.83 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über eine Stunde auf 0°C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan/2-Propanol 15%) erhält man 28 mg gewünschtes Produkt als Mischung von zwei Diastereomeren.
  • Diastereomer 1
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.40-1.86 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (ddd, 1H), 4.53 (ddd, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.18 (s, 1H).
  • Diastereomer 2
    • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.40-1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.22 (ddd, 1H), 4.60 (ddd, 1H), 4.65 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
  • Analog können hergestellt werden:
  • Beispiel 5
  • {[9-Fluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-6-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • 5-Aminochinolin-2(1H)-on:
  • 4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1H)-on (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651–56) werden in 200 ml Essigester und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.39 (br, 1H)
  • Beispiel 6
  • 6-[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-5-ol
  • 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin
  • Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 50°C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 125°C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 60°C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 80°C und 4 Stunden auf 90°C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100 g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–45 %) werden 1,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum Isatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 0°C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
  • Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung versetzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphor-pentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7 g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester-Ethanol (0–40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
  • Beispiel 7 6-(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-5-ol
  • 5-Amino-7,8-difluoro-2-methylchinazolin
  • Zu 41.7 g (180 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3,4,5-trifluorphenyl)-propionamid in 385 ml THF werden bei –70°C 156 ml (391 mmol) einer 2.5M Butyllithium Lösung in Hexan getropft. Man läßt eine Sunde rühren und tropft anschließend 38,6 ml DMF in 90 ml THF zu, wobei sich die Lösung auf –60°C erwärmen darf. Man rührt eine weitere Stunde bei – 70°C und gießt dann die kalte Reaktionslösung auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 400 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt heftig und extrahiert nach einer Stunde mehrfach mit Diethylether. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 49.3 g (188 mmol) rohen 4,5,6-Trifluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd, der mit 26 g (275 mmol) Acetamidin Hydrochlorid, 38.3 g
    (277 mmol) Kaliumcarbonat und 30 g Molekularsieb (4A) in 206 ml Butyronitril zusammengegeben wird. Man erhitzt unter heftigem Rühren 18 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0–100%) erhält man 9.1 g 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methylchinazolin.
  • 2.0 g (7.2 mmol) 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 140 ml Toluol gelöst und auf –70°C gekühlt. Über 30 min werden 24 ml (28.8 mmol) einer 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung über 2 Stunden auf –25°C erwärmen und rührt 2 Stunden bei – 25°C. Es wird langsam Isopropanol und anschließend Wasser zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man wäscht gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml Methanol zusammen mit 100 g Kieselgel und 20 g Mangandioxid heftig gerührt. Man filtriert durch Celite, wäscht mit gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0–100%) werden 370 mg des Produkts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 2.81 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H).
  • Beispiel 8
  • {[5-Hydroxy-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]chromen-6-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • Beispiel 9
  • 6-[(2-Methylchinazolin-5-yl)aminol-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]thiochromen-5-ol
  • 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-(trifluormethyl)propanal
  • Kann analog Beispiel 1 aus Thiochroman-4-on hergestellt werden, wobei in der Hydrierung Raney-Nickel anstatt Palladium auf Kohle als Katalysator zu verwenden ist.
  • Beispiel 10
  • 2-Methyl-6-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[de]thiochromen-5-ol
  • 2-Hydroxy-3-(2-methylthiochroman-4-yl)-2-(trifluormethyl)propanal
  • Kann analog Beispiel 1 aus 6-Chlor-2-methylthiochroman-4-on hergestellt werden, wobei in der Hydrierung Raney-Nickel anstatt Palladium auf Kohle als Katalysator zu verwenden ist.

Claims (15)

  1. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00370001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen, wobei R10 (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des tricyclischen Systems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C1-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(C1-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C5)Alkylgruppe, die mit OR8, SR8, NR8R9 substituiert sein kann, p 1,2 oder 3 und X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
  2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00390001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen, substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des tricyclischen Systems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen, p 1, 2 oder 3 X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
  3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00400001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, eine durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)- Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, p 1, 2 oder 3 X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
  4. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00410001
    worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe p 1 oder 2 X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.
  5. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  6. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
  7. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens ein Stereoisomeres nach Anspruch 1-4 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
  8. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1-4 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
  9. Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin die Reste, wenn nicht anders erwähnt, die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass entweder a) Stereoisomere der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00430001
    worin R1, R2, R3, R7, X und p die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit α-Ketosäuren R5(CO)COOR10 in Gegenwart von gegebenenfalls chiralen Lewissäuren in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00430002
    überführt werden, der Rest R6 = H durch Hydrierung eingeführt wird und durch Reduktion und Umsetzung mit Aminen der Formel R4-NH2, wobei R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung hat, die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden
    Figure 00440001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R7, X und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, die dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren bei Temperaturen von –70°C bis 80°C zu Verbindungen der allgmeinen Formel I zyklisiert werden oder b) nach dem Fachmann bekannter Methode hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00440002
    durch Reduktion der Doppelbindung oder durch Umsetzung mit einem R6 enthaltenden Cuprat Reagenz, worin R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, Reduktion des Esters und gegebenenfalls Oxidation in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) überführt werden,
    Figure 00440003
    Figure 00450001
    die anschließend mit einer Siliziumverbindung der allgemeinen Formel CqF2q+1-Si(CH3)3, wobei q = 1, 2, 3, oder 4 sein kann, in Gegenwart eines Katalysators oder mit einem Metallorganylen der Formel R5A, worin R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt wird
    Figure 00450002
    die nach Oxidation und Umsetzung mit einer Verbindung der Formel M-CN wobei M für Natrium, Kalium, Kupfer oder Trimethylsilyl stehen kann, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) überführt wird
    Figure 00450003
    welche nach Reduktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) überführt wird,
    Figure 00450004
    die analog zu Verfahren a) mit einem Amin R4-NH2 umgesetzt und zyklisiert werden kann, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00460001
    mit Alkenyl-Metallorganylen R12R13(C)=CH-A, wobei A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet und R12, R13 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten, umgesetzt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) zu generieren
    Figure 00460002
    die durch oxidative Spaltung der Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel (X) überführt werden können, die analog zu Variante b) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden kann.
  10. Verfahrensstufe zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel V
    Figure 00470001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und p die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben gegebenenfalls unter Zugabe von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren zyklisiert werden.
  11. Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 9
    Figure 00470002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und p die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
  12. Verfahrensstufe zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel IV
    Figure 00470003
    reduziert werden und mit einem entsprechenden Amin der Formel R4-NH2 zum Imin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt werden.
  13. Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 9, worin R1, R2, R3, R5, X, und p den in Anspruch 1 definierten Bedeutungen entsprechen.
    Figure 00470004
  14. Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 9, worin R1, R2, R3, R7, X, p die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben
    Figure 00480001
  15. Amine gemäß Anspruch 9, 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin, 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 5-Amino-7,8-difluor-2-methylchinazolin,
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