JP2001520998A - インドールｓＰＬＡ２阻害剤のモルホリノ−Ｎ−エチルエステルプロドラッグ - Google Patents

インドールｓＰＬＡ２阻害剤のモルホリノ−Ｎ−エチルエステルプロドラッグ

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Abstract

(57)【要約】 化合物、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルを、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出を阻害する高い生物学的利用能を有するインドール化合物としての、敗血性ショックのような症状を処置するためのその使用とともに開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する分野 本発明は、非常に高い生物学的利用能を有する、ｓＰＬＡ2阻害剤の新規プロ ドラッグ形態に関する。
【０００２】 発明の背景 ヒト非膵臓分泌性のホスホリパーゼＡ2（以後、「ｓＰＬＡ2」と称する）の構
造および生理的性質は、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される、二
本の文献、すなわち、Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Pe
ter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K.
, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rhe
umatoid Arthritic Synovial Fluid", The Journal of Biological Chemistry,
Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989; および Kramer,
Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, P
aula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake, "Stru
cture and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2", The Jo
urnal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5
768-5775, 1989 に十分に記載されている。
【０００３】 ｓＰＬＡ2は、膜リン脂質を加水分解する、アラキドン酸カスケードにおける 律速酵素であると考えられている。したがって、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸（例 えばアラキドン酸）放出を阻害し、哺乳類、特にヒトにおける高い生物学的利用
能を有する化合物を開発することは重要である。このような化合物はｓＰＬＡ2 の過剰生産によって誘導され、ならびに／あるいは維持される症状、例えば、敗
血性ショック、成人呼吸障害症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、慢性関節リウマチなどの全般的処置において有用である。
【０００４】 概して、経口投与することができる治療物質が非常に好ましく、本質的に使用
が簡単であることから、高い商業的可能性を有する。
【０００５】 プロドラッグは、既知の治療薬の効果を改善するために用いられることもある
治療薬の形態である。例えば、ミコフェノール酸はそのモルホリノエチル型プロ
ドラッグに変換することによって改善されることが報告されている（参考文献 "
Mycophenolate mofetil" by James J. Lipsky, The Lancet, Vol 348, November
16, 1997, pg. 1357-1359 を参照のこと）。
【０００６】 米国特許第５，６５４，３２６号はインドール型のｓＰＬＡ2阻害剤を記載し ている。特に、この特許には、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル
）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−
インドール−４−イル）オキシ）酢酸のメチルエステルが例示されている。
【０００７】 より有用なｓＰＬＡ2阻害剤、特に、経口投与に適したｓＰＬＡ2阻害剤が開発
されるのが望ましい。
【０００８】 発明の要旨 本発明は、経口投与によって高い生物学的利用能を有する新規化合物、（（３
−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）
−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルに関する。
【０００９】 また本発明は、本発明の新規化合物を含有する医薬製剤に関する。
【００１０】 また本発明は、ｓＰＬＡ2を本発明の新規化合物と接触させることによって、 ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出を阻害する方法に関する。
【００１１】 発明の詳細な記述 本発明の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物： 本発明の化合物、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（
（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルは、構造式（Ｉ） ；
【化２】 で示される。
【００１２】 モルホリノ−Ｎ−エチルエステル（Ｉ）は、構造式（ＩＩ）：
【化３】 で示される既知のｓＰＬＡ2阻害剤、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソ エチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−
１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸のエステル形態である。式（ＩＩ）
で示される化合物は、（引用によりその開示内容が本明細書中に包含される）米
国特許第５，６５４，３２６号の実施例４および欧州特許出願第９５３０２１６
６．４号、公報第０ ６７５ １１０号（１９９５年１０月４日発行）に記載され
ている。
【００１３】 プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、生理的条件下で
治療的に有効な既知の化合物になる、治療物質の誘導体である。
【００１４】 本発明の発見は、式（Ｉ）の化合物が、経口投与時に、他の一般的エステルタ
イププロドラッグと比べて高い生物学的利用能を有することである。
【００１５】 本発明化合物の合成： （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフ
ェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキ
シ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステル（上記式Ｉの化合物）の合成では、 出発物質として、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（
１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−
４−イル）オキシ）酢酸またはその塩（上記式ＩＩの化合物）を用いる。（引用
によりその開示内容が本明細書中に包含される）米国特許第５，６５４，３２６
号の実施例４に記載の反応式または方法にしたがって、この出発物質を製造して
もよい。欧州特許出願第９５３０２１６６．４号、公報第０ ６７５ １１０（１
９９５年１０月４日発行）には、同様の方法が示されている。また、化学文献に
記録され、周知である他の方法を用いて、出発物質を製造してもよい。出発物質
の合成に有用な手法を以下に記載の反応式１および実施例１に示す。 反応式１
【化４】
【化５】
【００１６】 酸素原子を介して連結される酸性官能基で第４位が置換されているグリオキシ
ルアミドを得るために、反応式１に概説の反応を用いる（１から５までの変換に
関しては、引用によりその開示内容が本明細書中に包含される、参考文献 Robin
D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, Davi
d B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878 を参照のこと）。オ ルト−ニトロトルエン化合物１を、パラジウム−炭素を触媒として用いて、２−
メチルアニリン化合物２に容易に還元する。この還元は、低圧の水素を用いて、
エタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または両者の混合物中で行うこ
とができる。アニリン化合物２を、ＴＨＦ中、ジ−tert−ブチルジカルボナート
とともに、還流温度で加熱し、良好な収率でＮ−tert−ブチルオキシカルボニル
誘導体３に変換する。ＴＨＦ中、−４０から−２０℃で、sec−ブチルリチウム を用いて化合物３のジアニオンのジリチウム塩を生成させ、適当な置換Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させる。この生成物４をヘキサンから結
晶化して精製するか、あるいはメチレンクロライド中、トリフルオロ酢酸と直接
反応させて１，３−非置換インドール化合物５を得てもよい。この１，３−非置
換インドール化合物５を室温（２０〜２５℃）のジメチルホルムアミド中、水素
化ナトリウムと０．５〜１．０時間反応させる。得られた化合物５のナトリウム
塩を当量のアリールメチルハライドで処理し、この混合物を０〜１００℃の範囲
の温度、通常室温で、４〜３６時間の間攪拌し、１−アリールメチルインドール
化合物６を得る。このインドール化合物６を、メチレンクロライド中、三臭化ホ
ウ素とともに約５時間攪拌することによって、Ｏ−脱メチル化する（引用により
、その開示内容が本明細書中に包含される、参考文献 Tsung-Ying Shem and Cha
rles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176 を参照のこと）。化合物５か ら化合物６への変換に関して記載の条件と同様の反応条件下、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中、水素化ナトリウムを塩基として用い、αブロモアルカン酸エ
ステルで、４−ヒドロキシインドール化合物７をアルキル化する。α−（（イン
ドール−４−イル）オキシ）アルカン酸エステル化合物８を、メチレンクロライ
ド中、オキサリルクロライドと反応させ、化合物９を得、これを精製せずに直接
アンモニアと反応させ、グリオキサミド化合物１０を得る。メタノール中の１Ｎ
水酸化ナトリウムを用いてこの生成物を加水分解する。最終グリオキシルアミ ド化合物１１を遊離のカルボン酸またはそのナトリウム塩または両形態として単
離する。
【００１７】 実施例１ （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェ
ニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ
）酢酸の製造方法 パートＡ １−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル
−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造 ４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール８０５ｍｇ（５mmol）を、ＤＭ
Ｆ１５ｍＬ中の（ＤＭＦを加える前にヘキサンで洗浄した）６０％ ＮａＨ／鉱 油 ２００ｍｇ（５mmol）と反応させ、０．５時間攪拌した後、３−（クロロメ チル）ビフェニル１．０ｇ（５mmol）を加える。この混合物を室温で１８時間攪
拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し
、（ＭｇＳＯ4で）乾燥し、減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラ フィーにかけ、２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させて、１−（（１，１’ −ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インド
ール１．２５ｇ（７６％収率）を得る。融点 １２７〜１３１℃。
【００１８】 パートＢ １−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの製造 １−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−メト
キシ−１Ｈ−インドール１２５ｍｇ（３．８mmol）の溶液を、１Ｍ ＢＢｒ3／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2 １５ｍＬで処理してＯ−脱メチル化する。この反応混合物を室温で５ 時間攪拌し、減圧下で濃縮する。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させ、１−（（１，１’−ビフェ ニル）−３−イルメチル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール１
０３０ｍｇ（８７％収率）を得る。
【００１９】 パートＣ （（１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステルの製造 １−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−１Ｈ−インドール（１０３０ｍｇ、３．３mmol）をブロモ酢酸メチル０
．３１ｍＬ（３．３mmol）およびＤＭＦ中の６０％ ＮａＨ／鉱油 １３２ｍｇ（
３．３mmol）で処理し、約１７時間攪拌を継続することによってアルキル化する
。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液をブライン
で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥し、減圧下で濃縮する。この生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィーにかけ、２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させ、（（ １−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イン
ドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステル１０００ｍｇ（７９％収率）を
得る。融点 ９９〜１０２℃。
【００２０】 パートＤ （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，
１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−
イル）オキシ）酢酸メチルエステルの製造 メチレンクロライド１５ｍＬ中の（（１−（（１，１’−ビフェニル）−３−
イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチル
エステル１０００ｍｇ（２．６mmol）にオキサリルクロライド（０．２３ｍＬ、
２．６mmol）を加え、混合物を室温で１．３時間攪拌する。この混合物を減圧下
で濃縮し、残留物をメチレンクロライド１５ｍＬに再溶解し、アンモニアを０．
２５時間バブルし、０．２５時間攪拌し、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ／水と
ともに攪拌し、不溶物質をろ過し、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエ
チル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１
Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステル３００ｍｇを得る。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出させて、生成物
をさらに６７１ｍｇ得た。融点 １７５〜１７９℃。生成物の収率をまとめると 、トータルで８２％であった。
【００２１】 パートＥ （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，
１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−
イル）オキシ）酢酸の製造 （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフ
ェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキ
シ）酢酸メチルエステル９５６ｍｇ（２．１mmol）の混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ
１０ｍＬおよびＭｅＯＨ ２０ｍＬ中、還流温度で加水分解し、（（３−（２− アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イ
ルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリ ウム塩４０３ｍｇ（４１％収率）を得る。融点 ２６５℃以上。 分析（Ｃ26Ｈ21Ｎ2Ｏ5Ｎａとして）： 計算値：Ｃ，６７．２４； Ｈ，４．５６； Ｎ，６．０３ 実測値：Ｃ，６７．２０； Ｈ，４．５８； Ｎ，６．０３。
【００２２】 また、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’
−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル
）オキシ）酢酸３４６ｍｇ（３７％収率）を得る。融点 ２３６〜２３８℃。 分析（Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ5として）： 計算値：Ｃ，７０．５８； Ｈ，５．０１； Ｎ，６．３３ 実測値：Ｃ，７０．５８； Ｈ，５．２５； Ｎ，６．１１。
【００２３】 上記方法によって製造した式（ＩＩ）のインドール出発物質で出発し、酸また
は塩形態の出発物質をエステル化することによって、本発明の（（３−（２−ア
ミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イル
メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリ ノ−Ｎ−エチルエステル化合物を製造する。化学分野において慣用の、任意のエ
ステル形成方法を用いてもよい。本発明の化合物を製造するのに用いられる適当
な手法の１つは以下のものである。
【００２４】 実施例２ （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェ
ニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ
）酢酸 モルホリニルエチルエステルの製造 ジメチルホルムアミド１０ｍＬを含むフラスコに、４−（２−クロロエチル）
モルホリン塩酸塩１３３ｍｇ（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin U
SA, Item No. C4,220-3）およびＣｓＣＯ3 ２３１ｍｇおよび（（３−（２−ア ミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イル
メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウ ム塩３００ｍｇを攪拌しながら加えた。このスラリーを６０℃にまで加熱し、溶
液を形成させた。加熱を一晩継続し、反応を完了させた。Ｈ2Ｏ ２０ｍＬをフラ
スコに加え、有機溶解相を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。酢酸エチル溶液
を水で洗浄し、乾燥し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、ＩＲおよびＮＭ
Ｒによって標題化合物であることが証明される生成物を得た。 分子式：Ｃ32Ｈ22Ｎ3Ｏ6 計算値％ Ｃ＝６９．１７ Ｈ＝５．９９ Ｎ＝７．５６ 実測値％ Ｃ＝６９．２３ Ｈ＝５．８４ Ｎ＝７．２７
【００２５】 本発明の方法で用いるのに適当な製剤 本発明の方法において用いる式（Ｉ）のｓＰＬＡ2阻害剤を投与して、処置さ れる哺乳類の体内でｓＰＬＡ2と接触させる。
【００２６】 本発明の化合物の好ましい投与経路は、化合物そのままとしてか、あるいは医
薬製剤中の活性化合物としての経口投与である。
【００２７】 ｓＰＬＡ2阻害剤を単独で投与することもできるが、一般には、選択された投 与経路および標準的医薬実施に基づいて選択される製薬的担体または希釈剤とと
もに投与する。
【００２８】 「製薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中、式（Ｉ
Ｉ）のｓＰＬＡ2阻害剤（活性化合物）と化学反応を起こさず、処置される患者 に対して無毒でなければならないことを意味する。
【００２９】 医薬製剤には、当該技術分野に既知の任意の適当な担体を用いることができる
。このような製剤中、担体は固形物、液状物、または固形物と液状物の混合物で
あってよい。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩
壊剤およびカプセル化材料として作用することもある、１つまたはそれ以上の物
質であり得る。
【００３０】 経口投与用の錠剤には、適当な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、スターチまたは
アルギン酸、および／または結合剤、例えばゼラチンまたはアカシア、および滑
沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとともに含
ませることができる。錠剤は、ｓＰＬＡ2阻害剤を必要な結合性を有する担体と 適当な割合で混合し、所望の形およびサイズに成形される。
【００３１】 滅菌液状形態の製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含
まれる。活性化合物を製薬的に許容される担体、例えば滅菌水、食塩水、デキス
トロース溶液、滅菌有機溶媒またはこれらの混合物に溶解または懸濁させること
ができる。
【００３２】 活性化合物を、カプセル剤、錠剤および粉末剤のような固形投与剤形、または
エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤のような液状投与剤形で投与することが
できる。また、滅菌液状投与剤形で非経口投与することもできる。また、鼻腔ス
プレーまたは肺吸入剤の剤形で吸入投与することもできる。また、軟膏剤、クリ
ーム剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、溶液剤、スプレー剤、エアロゾル
剤、リポソーム剤またはパッチ剤として局所投与することもできる。通常、活性
化合物の投与に用いられる投与剤形には、当分野の標準的参考文献である、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company に記載されてい る適当な担体、希釈剤、保存剤または他の賦形剤が含まれる。
【００３３】 活性化合物および粉末化担体、例えばラクトース、スクロース、マンニトール
、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
を含有するゼラチンカプセル剤を製造してもよい。同様の希釈剤を用いて錠剤お
よび粉末剤を成形することもできる。錠剤およびカプセル剤の両者を、薬物を何
時間にもわたって放出し続ける、徐放性製剤として製造することができる。成形
された錠剤を糖またはフィルムでコーティングし、いかなる不快な味をも遮断し
、環境から錠剤を保護するか、あるいは胃腸管で選択的に崩壊させるため、腸溶
性コーティングすることができる。
【００３４】 水、適当な油状物、食塩水、デキストロース水溶液（グルコース）、および関
連する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレ
ングリコールは非経口溶液剤用に適当な担体である。非経口投与用の溶液剤には
、活性化合物、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含ませる。抗酸
化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、
単独で適当な安定化剤であり、またそれらを組み合わせたものも適当な安定化剤
である。また、クエン酸、およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムを用いてもよ
い。さらに非経口溶液には、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラ
ベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含ませることができる。
【００３５】 本発明の範囲内の製剤には、ｓＰＬＡ2阻害剤を、標的疾患の処置用の治療的 に有効な補助物質、例えば他のｓＰＬＡ2阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニス トまたはシクロオキシゲナーゼ阻害剤の治療有効量と混合したものが含まれる。
【００３６】 本発明の方法で用いられる活性化合物の割合および重量 医薬製剤の０．１〜９９．９重量％の濃度の式（Ｉ）の化合物を用いることが
できる。
【００３７】 医薬製剤は単位投与剤形であるのが好ましい。単位投与剤形は、１カプセルま
たは１錠剤自体であるか、あるいはこれらの適当数であり得る。組成物の単位用
量中の活性化合物の量は、関与する具体的処置にしたがって、約０．１〜約１０
００ｍｇまたはそれ以上に変化させ、調節することができる。
【００３８】 内部投与に適当な組成物（投与剤形）には、単位当たり約１ｍｇから約５００
ｍｇの活性化合物を含ませる。
【００３９】 有用な医薬組成物の例およびその成分の割合を以下に例示する： カプセル剤：標準的２ピースゼラチン硬カプセルそれぞれに、粉末化活性化合
物５０ｍｇ、ラクトース１７５ｍｇ、タルク２４ｍｇおよびステアリン酸マグネ
シウム６ｍｇを充填して、カプセル剤を製造することができる。
【００４０】 ゼラチン軟カプセル剤：大豆油中の活性化合物の混合物を調製し、ポジティブ
置換ポンプによってゼラチン中に注入して、活性化合物各５０ｍｇを含むゼラチ
ン軟カプセルを製造する。このカプセルを石油エーテル中で洗浄し、乾燥する。
【００４１】 錠剤：常法により錠剤を調製し、投与単位が活性化合物５０ｍｇ、ステアリン
酸マグネシウム６ｍｇ、微結晶セルロース７０ｍｇ、コーンスターチ１１ｍｇお
よびラクトース２２５ｍｇとなるようにすることができる。適当にコーティング
して、味をよくし、あるいは吸収を遅延させてもよい。経口投与用の錠剤には、
適当な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、スターチまたはアルギン酸、および／また
は結合剤、例えばゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクとともに含ませてもよい。錠剤には
、約１〜約９９重量％の活性成分、すなわち本発明の新規化合物を含ませるのが
好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワッ
クスおよびココア脂である。
【００４２】 懸濁剤：懸濁剤水溶液を経口投与用に調製し、各５ｍＬが微粉砕された活性化
合物２５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナ
トリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液、Ｕ.Ｓ.Ｐ．１．０ｇおよびバニリン０．０
２５ｍｇを含むようにする。
【００４３】 注入剤：１０容量％のプロピレングリコールおよび水中、１．５重量％の活性
化合物を攪拌して、注入投与に適当な非経口組成物を調製する。この溶液を一般
に用いられる技術によって滅菌する。
【００４４】 鼻腔スプレー剤：各１ｍＬが活性化合物１０ｍｇ、メチルパラベン１．８ｍｇ
、プロピルパラベン０．２ｍｇおよびメチルセルロース１０ｍｇを含む水溶液を
調製する。この溶液を１ｍＬバイアルに分配する。製剤の０．１〜９９．９重量
％濃度の活性化合物を用いることができる。
【００４５】 エアロゾル製剤は、気道表面において約１０-10〜１０-2モル／Ｌの阻害剤濃 度を達成するのに十分なｓＰＬＡ2阻害剤を有する、約０．５〜約１０ミクロン のサイズの粒子に分散させることができる。
【００４６】 もちろん、既知の因子、例えば具体的な物質の薬物動力学的性質、およびその
投与方法および経路；服用者の年齢、健康状態および体重；症状の性質および程
度、同時に受けている処置の種類、処置の頻度、および所望の効果に基づいて、
投与量は変化する。通常、活性化合物の一日の用量は約０．１〜２００ｍｇ／体
重ｋｇとすることができる。普通には０．５〜５０、好ましくは１〜２５ｍｇ／
ｋｇ／日を、一日１〜６回、分割投与するか、あるいは持続放出剤形で投与する
のが、所望の結果を得るのに効果的である。
【００４７】 一般には、ｓＰＬＡ2阻害剤を、ヒトに投与して治療有効量を服用させる。治 療有効量は、増加量の活性化合物を投与し、患者に対する効果を観察することに
よって個々の患者に対して都合よく決定することができる。
【００４８】 一般に、本化合物は、ｓＰＬＡ2阻害剤のヒト血液レベル濃度が１０〜３００ ０ナノグラム／ｍＬ、好ましくは１００〜８００ナノグラム／ｍＬとなるような
方法および用量で投与しなければならない。
【００４９】 処置療法は、一回の服用から、何年もの服用ともなり得る。経口投与は患者の
便宜および寛容性の面で好ましい。経口投与では、それぞれ約０．０１〜２５ｍ
ｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇである用量を一
日当たり１〜４回投与する。
【００５０】 患者の苦痛を迅速に緩和することが必要とされる場合、しばしば非経口投与（
特に静脈内投与）が好ましい。非経口投与では、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日の用量を、一日を通して継続して、あるいは断続的に投与することができる。
非経口投与用には、本化合物を、生理食塩水ビヒクル（例えば、０．９％生理食
塩水、０．４５％生理食塩水など）、デキストロースビヒクル（例えば、５％デ
キストロース水溶液）または食塩水およびデキストロースビヒクルを組み合わせ
たもの（５％デキストロース中の０．９％生理食塩水）中で投与してもよい。
【００５１】 本発明の方法における活性化合物の使用および割合 本発明のもう１つの側面は、敗血性ショック、成人呼吸障害症候群、膵炎、外
傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、発作、急性気管支炎、
慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎（isteoarthritis）
、痛風、脊椎関節障害（spondylarthropathris）、強直性脊椎炎、ライター症候
群、乾癬関節症、腸障害性脊椎炎（enterapathric spondylitis）、若年性関節 症、若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関
節炎（gonoccocal arthritis）、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節
炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」に伴う関節炎、結節性多発動脈
炎、過敏症血管炎、Luegenec's 肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛（polymyalgin r
heumatica）、関節細胞動脈炎（joint cell arteritis）、カルシウム結晶沈着 関節障害、偽性痛風、非関節性リウマチ、滑液のう炎、腱鞘炎（tenosynomitis ）、上顆炎（テニス肘）、手根トンネル症候群、反復使用傷害（repetitive use
injury）、神経炎性関節障害（neuropathic joint disease）（charco and joi
nt）、関節血症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心網
内系組織球症、surcoilosis、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球貧血および他の 異常血色素症（hemoglobinopathries）、高リポタンパク血症、低ガンマグロブ リン血症、上皮小体亢進症、先端巨大症、家族性デング熱、Behat's 病、全身性
ループス erythrematosis、血友病、再発多発軟骨炎および嚢胞性繊維症の処置 方法である。本方法は、このような疾患を有するヒトに、治療有効量の式（Ｉ）
の化合物を投与することを含む。
【００５２】 本発明の化合物、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（
（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルは、哺乳類の体内 で、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビ
フェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オ
キシ）酢酸に変化するプロドラッグであると考えられている。この酸は、（米国
特許第５，６５４，３２６号からの）以下のデータによって示される既知のｓＰ
ＬＡ2阻害剤である。
【００５３】 アッセイ１ 発色アッセイ手法を用いて、組換えヒト分泌性ホスホリパーゼＡ2の阻害剤と しての（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−
ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）
オキシ）酢酸を評価した。本アッセイ方法の全般的説明は、（引用により、その
開示内容が本明細書中に包含される）文献、Laure J. Reynolds, Lori L. Hughe
s, and Edward A Dennis, "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase
A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a S
pectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", Analytic
al Biochemistry, 204, pp. 190-197, 1992 中に見出せる。
【表１】 表Ｉ 結論：式（ＩＩ）で示される化合物はｓＰＬＡ2の阻害において高い活性を有す る。
【００５４】 アッセイ２ モルモットの肺組織を用いる方法で、組換えヒト分泌性ホスホリパーゼＡ2の 阻害剤としての（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１
，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４
−イル）オキシ）酢酸（式ＩＩの化合物）を評価した。
【００５５】 最大応答の薬物誘導性の抑制を見積もるため、薬物の不存在および存在下で、
ｓＰＬＡ2応答（１０μｇ／ｍＬ）を測定し、各対の組織について抑制％を計算 した。
【００５６】 モルモット肺組織に対するヒト分泌性ホスホリパーゼＡ2阻害試験の結果
【表２】 表ＩＩ
【００５７】 アッセイＩＩＩ ラット実験プロトコル血漿薬物動力学実験を用いて、本発明の化合物、（（３
−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’−ビフェニル）
−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルの生物学的利用能を測定した。本アッセイの 目的は、選択されたｓＰＬＡ2阻害剤に関する経口デリバリーの評価および比較 であった。
【００５８】 被検動物： 種：ラット 株：Fischer 344 用量調製： ｓＰＬＡ2阻害剤の量を、遊離酸の当量に対して補正した。 ビヒクル： 用量投与の直前に調製された、１０％アカシア中のｓＰＬＡ2阻害剤の懸濁液 。
【００５９】 用量投与： 経路：経口 頻度：１回 用量：１０ｍｇ／ｋｇ（元の酸） 投与容量：５ｍＬ／ｋｇ ラットを一晩絶食させた。
【００６０】 試料収集： ０．５、１、２、４、８および２４時間の時点で（各時点でラット２匹から）
血液サンプル（０．８ｍＬ）を得た。
【００６１】 データ分析： 血漿をＨＰＬＣでアッセイし、（遊離の酸として）種々のｓＰＬＡ2阻害剤の 濃度を測定した。平均血漿濃度−時間プロファイルからＣｍａｘ（最大血漿濃度
）およびＡＵＣ値を測定した。
【表３】 表３ 1＝（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’− ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）
オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステル（本発明の化合物） 2＝（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’− ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）
オキシ）酢酸 メチルエステル（このエステルは別の実験で評価した） 3＝（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’− ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）
オキシ）酢酸 エチルエステル 4＝（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’− ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）
オキシ）酢酸 ピバル酸エステル 5＝（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’− ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）
オキシ）酢酸 イソプロピルエステル 6＝（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（（１，１’− ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）
オキシ）酢酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル
【００６２】 表３は、本発明の化合物である、モルホリノ−Ｎ−エチルエステルが、予想に
反して、ｓＰＬＡ2阻害剤、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル） −１−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル）オキシ）酢酸の他のエステルより生物学的に利用可能であ
ることを示す。
【００６３】 具体的態様によって本発明を上に説明したが、これらの具体例は、請求の範囲
に記載の本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 19/02 19/02 19/06 19/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・マイケル・モリン・ジュニア アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、ローズローン・アベニュー ９番 (72)発明者 ダニエル・ジョン・サル アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、レジャー・レイン376番 (72)発明者 ジェイソン・スコット・ソーヤー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ウィンスロッ プ・アベニュー5718番 Ｆターム(参考） 4C086 BC73 GA07 GA12 MA01 MA04 MA52 ZA36 ZA53 ZA55 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB13 ZB15 ZC20 ZC31 ZC33 4C204 BB01 CB03 DB03 DB22 EB03 FB10 GB25

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（
    （１，１’−ビフェニル）−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
    −４−イル）オキシ）酢酸 モルホリノ−Ｎ−エチルエステルである化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を、製薬的に許容される担体または
    希釈剤とともに含む医薬製剤。
  3. 【請求項３】 ｓＰＬＡ2を、請求項１に記載の化合物の治療有効量と接触 させることを含む、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸放出を阻害する方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物を経口投与して、ｓＰＬＡ２を接触
    させる、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 敗血性ショック、成人呼吸障害症候群、膵炎、外傷、気管支
    喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、発作、急性気管支炎、慢性気管支
    炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風、脊椎関節障害、強直性
    脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸障害性脊椎炎、若年性関節症、若年性
    強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核
    性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管
    炎症候群」に伴う関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症血管炎、Luegenec's 肉芽 腫症、リウマチ性多発筋痛、関節細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着関節障害、偽
    性痛風、非関節性リウマチ、滑液のう炎、腱鞘炎、上顆炎（テニス肘）、手根ト
    ンネル症候群、反復使用傷害、神経障害的関節障害（シャルコー関節）、関節血
    症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心網内系組織球症
    、surcoilosis、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球貧血および他の異常血色素症 、高リポタンパク血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体亢進症、先端巨大症
    、家族性デング熱、Behat's 病、全身性ループス erythrematosis、血友病、再 発多発軟骨炎および嚢胞性繊維症の治療処置用の薬物を製造するための、式（Ｉ
    ）： 【化１】 で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の使用。
  6. 【請求項６】 敗血性ショック、成人呼吸障害症候群、膵炎、外傷、気管支
    喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、発作、急性気管支炎、慢性気管支
    炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風、脊椎関節障害、強直性
    脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節症、腸障害性脊椎炎、若年性関節症、若年性
    強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核
    性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管
    炎症候群」に伴う関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症血管炎、Luegenec's 肉芽 腫症、リウマチ性多発筋痛、関節細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着関節障害、偽
    性痛風、非関節性リウマチ、滑液のう炎、腱鞘炎、上顆炎（テニス肘）、手根ト
    ンネル症候群、反復使用傷害、神経障害的関節障害（シャルコー関節）、関節血
    症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心網内系組織球症
    、surcoilosis、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球貧血および他の異常血色素症 、高リポタンパク血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体亢進症、先端巨大症
    、家族性デング熱、Behat's 病、全身性ループス erythrematosis、血友病、再 発多発軟骨炎および嚢胞性繊維症の病理作用を緩和する、ヒトを含む哺乳類の処
    置方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を該哺乳類に投与するこ
    とを含む方法。
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