JP7203752B2 - デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、置換インドリン誘導体、前記化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防又は治療する方法に関し、また、薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を治療又は予防する薬剤として使用するための前記化合物にも関する。本発明はさらに、当該化合物の医薬組成物又は配合剤、薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を予防又は治療するための組成物又は配合剤に関する。本発明はまた、当該化合物の調製方法にも関する。

蚊又はダニによって伝染するフラビウイルスは、脳炎及び出血熱などのヒトの生命を脅かす感染症を引き起こす。４種の、異なるが近似している血清型のフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３及びＤＥＮＶ－４が知られている。デング熱は、世界の大抵の熱帯及び亜熱帯地域、主に都市部及び準都市部に侵淫している。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険にさらされている（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万～１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重症デング疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］及びデングショック症候群［ＤＳＳ］）、及び２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、侵淫地域における小児の入院及び死亡の主因となっている。総じて、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジア及び西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）において最近デング熱が大規模に発生したため、過去数年にわたり、その症例数は著しく増加している。デング熱は新しい地域に広がっているため、この疾患の症例数が増加しているだけでなく、その発生はより深刻化する傾向にある。

デング熱に対するワクチンの開発が進展し、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）ワクチンが利用可能になっているが、多くの問題に遭遇している。その問題として、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と呼ばれる現象の存在が挙げられる。１種の血清型による感染から回復すると、その血清型に対しては生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型のうち１種によるその後の感染に対しては、部分的で一過性の保護しか得られない。

他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウイルスの侵入が促進され、それによりウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなると考えられる。一次感染と二次感染の両方で、ウイルス力価が高くなると、より重症のデング疾患となる。移行抗体は授乳によって容易に乳児に移行することができるため、これが、小児の方が成人より重症デング疾患に冒されやすい理由の１つである可能性がある。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は高侵淫地域とも呼ばれ、そこでは、より重症の二次感染に遭遇する危険性が高くなるため、重篤なデング疾患の危険性が著しく増大する。さらに、高侵淫状況では、より毒性の強い株が出現する可能性が高くなり、ひいては、デング出血熱（ＤＨＦ）又はデングショック症候群の可能性が増大する。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）及びアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デング熱を運ぶ蚊は、地球上で北に移動している。米国疾病管理予防センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ＣＤＣ）によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部に遍在している。デング熱を運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒが製造したデング熱ワクチンであるＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、最初にメキシコで承認されたが、そのうちに承認する国々が増えていった。しかしながら、特にＤＥＮＶ－１及びＤＥＮＶ－２に対して有効性が限られていること、フラビウイルス未感染対象における有効性が低いこと、及び投薬スケジュールが長期にわたることから、このワクチンには改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点はあるものの、このワクチンは、人口の大きな部分を保護するであろうことから、侵淫状況下では大変革をもたらすものである。しかし、デング熱の負担が最も大きいきわめて年少の乳児に対する保護はありそうにない。加えて、投薬スケジュール、及びフラビウイルス未感染対象には有効性がきわめて限られていることのために、非侵淫地からデング熱の侵淫地へ移動する人々にとっては、このワクチンは不適であり、価値がない／費用対効果が低いということになりそうである。デング熱ワクチンの上記欠点が、曝露前予防性の抗デングウイルス薬が必要な理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療又は予防するための特定の抗ウイルス薬は入手不可能である。動物、より特定するとヒトにおけるウイルス感染、特にフラビウイルス、より特定するとデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予防又は治療する治療用物質に対する大きな未対処の医療ニーズが依然として存在するのは明らかである。抗ウイルス力が良好で、副作用がないか、若しくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対して広域抗活性を有し、低毒性で、及び／又は薬物動態学的特性若しくは薬力学的特性が良好な化合物の必要性が高い。

国際公開第２０１０／０２１８７８号パンフレットは、２－フェニルピロリジン及びインドリン誘導体を、炎症性及び中枢性疾患の治療のための冷感メントール受容体拮抗剤として開示している。国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットは、デングウイルス感染の治療に使用するためのインドール誘導体及びインドリン誘導体を開示している。

本発明は、今般、デングウイルスの４種の血清型すべてに対して高強力な活性を示す化合物、置換インドリン誘導体を提供する。

本発明は、本発明の化合物によって上記の問題のうち少なくとも１つを解決することができるという予想外の発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型すべてに対して強力な抗ウイルス活性を有することが明らかになった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを表明する。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物及びヒトにおけるウイルス感染の治療及び／又は予防に、より特定すると、デングウイルス感染の治療及び／又は予防に使用することができる有用な強力化合物群である。

本発明はさらに、薬剤としてのそのような化合物の使用、及びウイルス感染、特に、動物又は哺乳動物、より特定するとヒトにおけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染を治療及び／又は予防する医薬を製造するためのそのような化合物の使用に関する。本発明はまた、そのようなすべての化合物の調製方法、及びそれらを有効量で含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、１種以上のそのような化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を、任意選択により１種以上の他の薬剤（別の抗ウイルス剤など）と併用して、それを必要とする患者に投与することによって、ヒトのデングウイルス感染を治療又は予防する方法に関する。

本発明の一態様は、その任意の立体化学的異性体型を含む、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１はクロロ又はフルオロであり、
Ｒ^２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＣ_３～５アルキルＣＯＯＨであり、
Ｒ^３はトリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^４は水素、フルオロ、又はメトキシであり、
Ｒ^５は水素又はメチルである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供することである。

本明細書で使用される「Ｃ_３～５アルキル」という用語は、プロピル、ブチル、ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、２－メチルブチルなどの、３～５個の炭素原子を有する直鎖及び分岐飽和炭化水素ラジカルを定義する。

特に、上記の化合物は、以下を含む群から選択される。

本発明の一部はまた、上記の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物でもある。

前記化合物の薬学的に許容される塩として、その酸付加塩及び塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。

上記の薬学的に許容される酸塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸付加塩形態を含むことを意味する。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより簡便に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、などの無機酸；又は、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの酸、などの有機酸が挙げられる。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書では使用される。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態又は結晶構造で存在できることを指す。

本発明の化合物は、結晶質又は非晶質製品として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、又は本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、若しくは１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される添加剤を伴って製剤として投与されることになる。本明細書では「添加剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。添加剤の選択は、特定の投与形態、溶解性及び安定性への添加剤の影響、及び剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物又はその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質混合物にするが、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口投与又は経直腸投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油、及びアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。また、使用直前に液体形態に変換することができる固体形態の製剤も含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液又は懸濁剤など、及びそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２回、３回、４回又はそれより多回のサブ用量として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に、５～２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化されてもよい。

正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身的な身体状態、並びに個体が摂取している可能性のある他の薬に依存する。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減又は増加されてもよいことは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本発明の範囲又は使用を、いかなる程度であれ限定するものではない。

本開示はまた、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も含むものとする。例えば、水素の同位体はトリチウム及びジュウテリウムを含み、炭素の同位体はＣ－１３及びＣ－１４を含む。

本発明に使用される本化合物はまた、その立体化学的異性体型で存在することもでき、立体化学的異性体型とは、同じ原子が同じ結合順序で結合して構成されるが、交換不可能な異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物と定義される。別段の言及も指示もない限り、化合物の化学名は、前記化合物が所有し得るすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。本発明において使用される化合物のすべての立体化学的異性体型は、純粋な形態で、又は互いの混合物で、任意のラセミ混合物又はラセミ化合物を含めて、本発明の範囲内に包含されるものとする。

本明細書に記載する化合物及び中間体の純粋な立体異性体型は、前記化合物又は中間体と基本分子構造が同じの他のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち、１種の異性体が最低９０％と他の可能な異性体が最高１０％）から立体異性体過剰率が１００％（すなわち、１種の異性体が１００％で、他種の異性体を全く含まない）までの化合物又は中間体、より特定すると、立体異性体過剰率が９０％から１００％まで、さらにより特定すると、立体異性体過剰率が９４％から１００％まで、最も特定すると、立体異性体過剰率が９７％から１００％までの化合物又は中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものである。

本発明において使用される化合物及び中間体の純粋な立体異性体型は、当技術分野で既知の手順を適用することによって得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性な酸又は塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって互いに分離することができる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）がある。あるいは、エナンチオマーは、クロマトグラフ法により、キラル固定相を使用して分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体型はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法により合成されるのが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

本発明の式（Ｉ）の化合物はすべて、下図に＊の記号をつけた炭素原子で示すように、少なくとも１個のキラル炭素原子を有する。

前記キラル炭素原子が存在するため、「式（Ｉ）の化合物」は、（Ｒ）－エナンチオマー、（Ｓ）－エナンチオマー、ラセミ体、又は２種の別個のエナンチオマーの任意の比での任意の可能な組合せとすることができる。エナンチオマーの（Ｒ）－又は（Ｓ）－の絶対配置が不明な場合、このエナンチオマーは、前記特定のエナンチオマーの比旋光度を測定した後に、エナンチオマーが右旋性（＋）－であるか左旋性（－）－であるかを示すことによって同定することもできる。

ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物群の比旋光度が（＋）である、式（Ｉ）の化合物の第１の群に関する。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物群の比旋光度が（－）である、式（Ｉ）の化合物の第２の群に関する。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、その実測保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンで表される。データの表に別に明記されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）については、報告される値は最低同位体質量について得られた値とする。得られた結果はすべて、使用する方法に通常付随する実験上の不確実性を伴っていた。

以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ_２）及びモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

融点
値はピーク値又は融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣと示す）
複数の化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃とした。

旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。

［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）及び波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋又は－）は常に付与されるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。

実施例１：２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン（化合物１）の合成、及びエナンチオマー１Ａ及び１Ｂへのキラル分離。

中間体１ａの合成：
４－フルオロ－２－メトキシフェニル酢酸［ＣＡＳ ８８６４９８－６１－９］（１０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及びＨ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流した。水を添加し、混合物を減圧下で元の体積の半分まで濃縮した。氷を添加した。溶液をＫ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセテート１ａ（１１．６ｇ）を得た。この化合物を直接次の工程に使用した。

中間体１ｂの合成：
三臭化ホウ素のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０９．３ｍＬ、１０９．３ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、－３０℃でエチル２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセテート１ａ（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を－２０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ_３ＯＨで反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることにより、ｐＨを８に調整した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル２－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ（１０．８ｇ）を得た。この化合物を、それ以上精製せずに直接次の工程に使用した。

中間体１ｃの合成：
エチル２－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ（１０．６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３４．８ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）との１０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物に、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン［ＣＡＳ ８６８６４－６０－０］（１３．８ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μＭ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート１ｃ（１７．７ｇ）を得た。

中間体１ｄの合成：
－７８℃に冷却したＴＨＦ（２８．０５ｍＬ、２８．０５ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液に、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート１ｃ（５ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（２．８５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１５分撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、－５５℃で２時間撹拌を続けた。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート１ｄ（６．５７ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体１ｅの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート１ｄ（３．１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）と、３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アニリン［ＣＡＳ １２２０６３０－５６－７］（２．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配８０／２０～６０／４０）で精製して、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）アセテート１ｅ（２．５ｇ）を得た。

中間体１ｆの合成：
水酸化リチウム一水和物（２２６ｍｇ、５．３９７ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）アセテート１ｅ（２．４５ｇ、４．４９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ_３ＯＨ（１／１）（５０ｍＬ）の溶媒混合物中溶液に、１０℃で少量ずつ添加した。反応生成物を室温で６時間撹拌し、水で希釈し、０℃に冷却した。溶液を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ６までゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１ｆ（２．０５ｇ）を得た。この化合物を、それ以上精製せずに直接次の工程に使用した。

中間体１ｇの合成：
２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１ｆ（１．５８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）、及び６－（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １８１５１３－２９－１］（５７２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン１ｇ（２．１ｇ）を得た。この粗化合物を直接次の工程に使用した。

化合物１の合成、及びエナンチオマー１Ａ及び１Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（７．６５ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン１ｇ（２．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン１（８００ｍｇ）をラセミ体として得た。

化合物１（７２０ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（３０３ｍｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させて、エナンチオマー１Ａ（２７０ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（３２０ｍｇ）をＥｔ_２Ｏから結晶化させて、エナンチオマー１Ｂ（２７４ｍｇ）を得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８５（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．４５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７６－６．８２（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４４－７．４９（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５７２
融点：１５１℃

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１５－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．１９（ｍ，３Ｈ）４．４５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７６－６．８２（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ３．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７２
［α］_Ｄ ^２０：－４４．８°（ｃ ０．２５２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．５９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７２，キラル純度１００％．
融点：１６３℃

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８５（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．１９（ｍ，３Ｈ）４．４５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７６－６．８２（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ３．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７２
［α］_Ｄ ^２０：＋３６．２°（ｃ ０．２５６７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ３．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７２，キラル純度９８．０７％．
融点：１６２℃

実施例２：２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン（化合物２）の合成、及びエナンチオマー２Ａ及び２Ｂへのキラル分離。

中間体２ａの合成：
１－メトキシ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ ６５４－７６－２］（２４．５ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ）と、４－クロロフェノキシアセトニトリル［ＣＡＳ ３５９８－１３－８］（２０．４ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、ｔＢｕＯＫ（２７．３５ｇ、２４３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、－１０℃で３０分かけて滴加した。添加後、紫色の溶液を－１０℃で１時間維持した。５００ｍＬの氷水及び５００ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、４０．４ｇの２－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル２ａ（そのまま次の工程に使用した）を得た。

中間体２ｂの合成：
２－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル２ａ（２６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の、エタノール／水（９／１）（５００ｍＬ）とＡｃＯＨ（５．２ｍＬ）との溶液を、３．５Ｂａｒの圧力で１時間、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．３ｇ）を用いて水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２とＣＨ_３ＯＨとの溶媒混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ６０～２００μｍを充填したガラスフィルターで、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０を溶出液として使用して濾過した。目的化合物を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール２ｂ（１５．６ｇ）を得た。

中間体２ｃの合成：
０℃にて、ＢＨ_３－ピリジン（２３．５ｍＬ、２３２．４ｍｍｏｌ）を、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール２ｂ（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に滴加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８～９まで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。沈殿物を濾別し、水で洗浄し（２回）、減圧下でトルエンと共蒸発させて、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン２ｃ（９ｇ）を得た。

中間体２ｄの合成：
２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１ｆ（１．０２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９７９μＬ、５．９２ｍｍｏｌ）、及び５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン２ｃ（４２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン２ｄ（１．３６ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の反応工程に使用した。

化合物２の合成、及びエナンチオマー２Ａ及び２Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（４．７５ｍＬ、１８．９９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン２ｄ（１．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨから結晶化させて、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン２（８５０ｍｇ）をラセミ体として得た。

化合物２（８００ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６％ＣＨ_２Ｃｌ_２、７０％ＣＯ_２、２４％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（３７０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー２Ａ（３２９ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（４００ｍｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣（３２０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー２Ｂ（２６２ｍｇ）を得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０４－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．４３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７５－６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０２
融点：１９２℃

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０３－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３７－４．４９（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７３－６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．９７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０２
［α］_Ｄ ^２０：－４５．０°（ｃ０．２４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ４．１４ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０２，キラル純度１００％．

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０２－４．２０（ｍ，３Ｈ）４．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７３－６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．９７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０２
［α］_Ｄ ^２０：＋４３．４°（ｃ０．２００７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ５．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０２，キラル純度１００％．

実施例３：２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン（化合物３）の合成、及びエナンチオマー３Ａ及び３Ｂへのキラル分離。

中間体３ａの合成：
２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１ｆ（１．０２ｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９７９μＬ、５．９２ｍｍｏｌ）、及び６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（４０１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン３ａ（１．３４ｇ）を得た。この粗化合物を直接次の反応工程に使用した。

化合物３の合成、及びエナンチオマー３Ａ及び３Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（４．２７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン３ａ（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配９９．５／０．５～９９／１）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、２－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン３（５５０ｍｇ）をラセミ体として得た。この画分の一部をＭｅＯＨから結晶化させて、化合物３（３６ｍｇ）を得た。

残りの物質を使用して、化合物３のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（２１０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル／ヘプタンでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー３Ａ（１８２ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（２３０ｍｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣（１８０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル／ヘプタンでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー３Ｂ（１３７ｍｇ）を得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０６－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７５－３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３８－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７５－６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９４－７．０４（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８
融点：１７８℃

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０６－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０５－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３８－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７４－６．８６（ｍ，３Ｈ）６．９４－７．０４（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４２（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８
［α］_Ｄ ^２０：－３８．２°（ｃ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．３８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８，キラル純度１００％．

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０４－４．２０（ｍ，３Ｈ）４．３８－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７４－６．８７（ｍ，３Ｈ）６．９４－７．０３（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４２（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８
［α］_Ｄ ^２０：＋４０．９°（ｃ０．２３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ５．３１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８，キラル純度１００％．

実施例４：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン（化合物４）の合成、及びエナンチオマー４Ａ及び４Ｂへのキラル分離。

中間体４ａの合成：
２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ １７０７３７－９５－８］（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。塩化オキサリル（１８ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エチル２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセテート４ａ（２３ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体４ｂの合成：
－３０℃に冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中のエチル２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセテート４ａ（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８７．５ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ_３溶液を、温度を－２０℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を－３０℃で１時間撹拌した後、メタノールで反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により、ｐＨを８に調整した。相を分離した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート４ｂ（９．５ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体４ｃの合成：
エチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート４ｂ［ＣＡＳ １２６１８２６－３０－５］（２．８２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８．５６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ベンジル２－ブロモエトキシエーテル［ＣＡＳ １４６２－３７－９］（２．２９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２％～２０％）の勾配を用いて精製して、エチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート４ｃ（４．１７ｇ）を得た。

中間体４ｄの合成：
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物中のエチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート４ｃ（４．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５Ｎ ＮａＯＨ（７２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２～３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）酢酸４ｄ（３．８３ｇ）を得た。

中間体４ｅの合成：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）酢酸４ｄ（７．１２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍＬ、６８９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド４ｅ（７．５３ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体４ｆの合成：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド４ｅ（５．２９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下で、６－（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １８１５１３－２９－１］（２．９２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の撹拌混合物に滴加した。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣は静置すると凝固した。生成物をジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（３×）、真空下、４５℃で乾燥して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン４ｆ（６．９７ｇ）を得た。

中間体４ｇの合成：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン４ｆ（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液をＮ_２流下で撹拌し、－７８℃まで冷却した。１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（６．１２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（６２６μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－７８℃で２５分間撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（５９９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（６０ｍＬ）を一度に添加し、得られた混合物を冷却せずに温度が０℃に達するまで撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと共蒸発させて、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－ブロモ－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン４ｇ（１．１６ｇ）を得た。この生成物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体４ｈの合成：
Ｎ_２雰囲気下、ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－ブロモ－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン４ｇ（１．７４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アニリン［ＣＡＳ １２２０６３０－５６－７］（８７４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間、次いで５０℃で７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、撹拌Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配１００／０／０～４０／４５／１５を用いて精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンで共蒸発させた。残渣を真空下、５０℃で乾燥して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン４ｈ（１．４３ｇ）を得た。

化合物４の合成、及びエナンチオマー４Ａ及び４Ｂへのキラル分離：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン４ｈ（１．４３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中のＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶媒混合物溶液を、大気圧下のＨ_２下で、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として使用して、室温で５時間水素化した。触媒は、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）での濾過により除去された。フィルターケーキをＴＨＦで数回洗浄し、まとめた濾液を減圧下で蒸発させた。固体残渣を溶媒混合物ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １／２／１中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（２×）、真空下、４５℃で乾燥して、ラセミ２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン（化合物４、６００ｍｇ）を得た。

化合物４（７００ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ（５０／５０）＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。生成物画分をまとめ、減圧下で蒸発させて、エナンチオマー４Ａを第１の溶出生成物として、エナンチオマー４Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーを、シリカゲル（４ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配１００／０／０～４０／４５／１５を用いてさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣を水（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し（３×）、真空下、５０℃で乾燥して、エナンチオマー４Ａ（８１ｍｇ）及びエナンチオマー４Ｂ（１３２ｍｇ）を得た。

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８４（ｍ，２Ｈ）４．０８－４．１９（ｍ，３Ｈ）４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７９－６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４３－７．５１（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ１．１６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８
［α］_Ｄ ^２０：－４２．９°（ｃ０．５１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒ_ｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８，キラル純度１００％．

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１５－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８４（ｍ，２Ｈ）４．０７－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７９－６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４３－７．４９（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８
［α］_Ｄ ^２０：＋３９．５°（ｃ０．５９５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒ_ｔ２．７８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５８８，キラル純度１００％．

実施例５：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン（化合物５）の合成、及びエナンチオマー５Ａ及び５Ｂへのキラル分離。

中間体５ａの合成：
エチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート４ｂ（５．２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５．８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）との１０℃のＤＭＦ（９０ｍＬ）中混合物に、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン［ＣＡＳ ８６８６４－６０－０］（６．２６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μＭ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート５ａ（７．８ｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
－７０℃に冷却したＴＨＦ（４１．８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液に、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート５ａ（７．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を添加した。－７０℃で１時間後、クロロトリメチルシラン（４．２４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７０℃で１５分撹拌した。ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（４．４６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、－５５℃で２時間撹拌を続けた。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート５ｂ（１０．１ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体５ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート５ｂ（４．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アニリン［ＣＡＳ １２２０６３０－５６－７］（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（３．６２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配８０／２０～７０／３０）で精製して、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）アセテート５ｃ（３．７ｇ）を得た。

中間体５ｄの合成：
水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５２３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、エチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）アセテート５ｃ（３．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ_３ＯＨ（１／１）（５０ｍＬ）溶液に、１０℃で少量ずつ添加した。反応生成物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、０℃に冷却した。溶液を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ６までゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸５ｄ（３．１ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の工程に使用した。

中間体５ｅの合成：
５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン２ｃ（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸５ｄ（９８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（９１３μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をＥｔＯＡｃで溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン５ｅ（１．３５ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の反応工程に使用した。

化合物５の合成、及びエナンチオマー５Ａ及び５Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（４．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン５ｅ（１．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８．５／１．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣（９８０ｍｇ）をＭｅＯＨから結晶化させて、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン５（８０５ｍｇ）をラセミ体として得た。

化合物５（７７１ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６％ＣＨ_２Ｃｌ_２、７０％ＣＯ_２、２４％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（３７５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー５Ａ（３０８ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（４００ｍｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣（３４０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー５Ｂ（２９１ｍｇ）を得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．０６－４．２０（ｍ，３Ｈ）４．４１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８０－６．８５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８
融点：２２８℃

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０６－４．２１（ｍ，３Ｈ）４．３５－４．４６（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７７－６．８６（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８
［α］_Ｄ ^２０：－４０．３°（ｃ０．２３８３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ２．７５ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８，キラル純度１００％．

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０６－４．２０（ｍ，３Ｈ）４．３６－４．４６（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７８－６．８５（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８
［α］_Ｄ ^２０：＋４０．０°（ｃ０．２２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ３．６０ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８，キラル純度９８．４７％．

実施例６（方法１）：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン（化合物６）の合成、及びエナンチオマー６Ａ及び６Ｂへのキラル分離。

中間体６ａの合成：
６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（８３７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）と、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸５ｄ（２．１９６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２．３５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。得られたゴム状物質をＥｔＯＡｃで溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配７０／３０～６０／４０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ａ（１．６５ｇ）を得た。

化合物６の合成、及びエナンチオマー６Ａ及び６Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（６．５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ａ（１．８５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化させて、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６（１．４７ｇ）をラセミ体として得た。

化合物６のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（５８５ｍｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）でさらに精製して、ＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタン中で凝固させた後、エナンチオマー６Ａ（４９１ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（４００ｍｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）でさらに精製して、ＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタン中で凝固させた後、エナンチオマー６Ｂ（４６７ｍｇ）を得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０８－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７５－３．８４（ｍ，２Ｈ）４．０７－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．３７－４．４９（ｍ，１Ｈ）４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６４－６．６８（ｍ，１Ｈ）６．７９－６．８６（ｍ，２Ｈ）６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．２７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０４
融点：１６１℃

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１０－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８４（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．２３（ｍ，３Ｈ）４．３９－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．２５ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０４
［α］_Ｄ ^２０：＋４５．９°（ｃ０．２９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ４．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０４，キラル純度１００％．

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．２１（ｍ，３Ｈ）４．４３（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．３１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０４
［α］_Ｄ ^２０：－４６．３°（ｃ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ５．３０ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０４，キラル純度１００％．

実施例６（方法２）：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン（化合物６）の合成。

中間体６ｂの合成：
Ｎ_２流下、－７０℃に冷却したＴＨＦ（２３ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液に、エチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート４ｃ（６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を添加した。－７０℃で１時間後、クロロトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７０℃で１５分撹拌した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（３．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、－７０℃で２時間撹拌を続けた。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－ブロモアセテート６ｂ（８．２ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体６ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（１３０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－ブロモアセテート６ｂ（６．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）と、３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アニリン［ＣＡＳ １２２０６３０－５６－７］（４．６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を濾過して固体粒子（残留アニリン）を除去した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配８０／２０～７０／３０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、エチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）アセテート６ｃ（４．８ｇ）を得た。

中間体６ｄの合成：
１０℃で、水酸化リチウム一水和物（５００ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、エチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）アセテート６ｃ（３．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１／１／１）（５０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、０℃まで冷却した。得られた混合物を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸６ｄ（２．７５ｇ）を得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の反応工程に使用した。

中間体６ｅの合成：
６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（１．２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）と、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸６ｄ（２．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２．２９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．９９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をＥｔＯＡｃで溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。この化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ｅ（２．５ｇ）を得た。

化合物６の合成：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６ｅ（２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１／１）（１００ｍＬ）中混合物を、大気圧下のＨ_２下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３．０７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を触媒として、５０分間水素化した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣（１．４２ｇ）を別のバッチと合わせ（総量：１．６５ｇ）、アキラルＳＦＣ（固定相：ＮＨ_２ ５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン６（１．３６ｇ）をラセミ体として得た。

実施例７：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、及びエナンチオマー７Ａ及び７Ｂへのキラル分離。

中間体７ａの合成：
０℃にて、ＢＨ_３－ピリジン（１０．４５ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ）を、５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ １４９３８００－１０－４］（７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に滴加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１０５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２１０ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８～９まで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を減圧下、トルエンで共蒸発させた。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８．５／１．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン７ａ（３．５ｇ）を得た。

中間体７ｂの合成：
５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン７ａ（３８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸５ｄ（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８１４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（９３０μＬ、５．６３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。得られたゴム状物質をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン７ｂ（１．４ｇ）を得た。

化合物７の合成、及びエナンチオマー７Ａ及び７Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（４．９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン７ｂ（１．４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン７（７３７ｍｇ）をラセミ体として得た。

化合物７のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（３２５ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル／石油エーテルから結晶化させて、エナンチオマー７Ａ（２４４ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（３１０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテル／石油エーテルから結晶化させて、エナンチオマー７Ｂ（２２０ｍｇ）を得た。

化合物７：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１９－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６３－３．８７（ｍ，５Ｈ）４．０５－４．２４（ｍ，３Ｈ）４．４０－４．４９（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）５．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）６．８０－６．８９（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．１４ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０６
融点：１４０℃

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．２０－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６９－３．８６（ｍ，５Ｈ）４．０６－４．２３（ｍ，３Ｈ）４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８２－６．８９（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．２７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０６
［α］_Ｄ ^２０：－４４．３°（ｃ０．２８２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０６，キラル純度１００％．
融点：１６６℃

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６９－３．８６（ｍ，５Ｈ）４．０７－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８１－６．８９（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．２７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０６
［α］_Ｄ ^２０：＋３５．６°（ｃ０．２８１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ４．９２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６０６，キラル純度１００％．
融点：１００℃

実施例８：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン（化合物８）の合成、及びエナンチオマー８Ａ及び８Ｂへのキラル分離。

中間体８ａの合成：
４－メトキシ－３－（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ ６４７８５５－２１－８］（３．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）で５℃にて処理し、得られた混合物を５～１０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配９５／５～９０／１０）により精製を行った。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２－ブロモ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン８ａ（２．５ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
２－ブロモ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン８ａ（２．７２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ_２で１５分間脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６６７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９６ｍＬ、２８．５３ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルアセチレン（３．９５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２流下で７０℃に１２時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、４－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン８ｂ（１．４ｇ）を得た。

中間体８ｃの合成：
４－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン８ｂ（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１ｍＬ）溶液に、Ｎ_２流下で、ｔＢｕＯＫ（１．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱し、氷／水に注ぎ入れ、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめ、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール８ｃ（４９０ｍｇ）を得た。

中間体８ｄの合成：
０℃にて、ＢＨ_３－ピリジン（１０．５ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ）を、５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール８ｃ（８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液に滴加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水（２１０ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８～９まで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮して、５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン８ｄ（７．５ｇ）を得た。

中間体８ｅの合成：
５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン８ｄ（４３７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸５ｄ（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（９３０μＬ、５．６３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。得られたゴム状物質をＥｔＯＡｃで溶かした。有機溶液をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン８ｅ（１．５ｇ）を得た。この化合物をそのまま次の反応工程に使用した。

化合物８の合成、及びエナンチオマー８Ａ及び８Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（４．９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン８ｅ（１．４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８．４／１．５／０．１）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化した後、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン８（８５０ｍｇ）をラセミ体として得た。

化合物８のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ）により分離した。第１の溶出エナンチオマー（４１０ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー８Ａ（３１４ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（３８８ｍｇ）を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー８Ｂ（３００ｍｇ）を得た。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０７－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．７０－３．８５（ｍ，８Ｈ）４．０７－４．１９（ｍ，３Ｈ）４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．８０－６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３４
融点：１８１℃

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０９－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．７０－３．８５（ｍ，８Ｈ）４．０８－４．２０（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３４
［α］_Ｄ ^２０：＋３９．３°（ｃ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ３．３９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３４，キラル純度１００％．

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．０９－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．７０－３．８５（ｍ，８Ｈ）４．０６－４．１９（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３４
［α］_Ｄ ^２０：－４４．４°（ｃ０．２９５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ５．６９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３４，キラル純度１００％．

実施例９：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物９）の合成、及びエナンチオマー９Ａ及び９Ｂへのキラル分離。

中間体９ａの合成：
４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン［ＣＡＳ １０５５２９－５８－６］（９８．７ｇ、３８１．１ｍｍｏｌ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、２００ｍＬ）溶液を氷浴で０℃まで冷却した。ＫＮＯ_３（４３．０ｇ、４２５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、氷浴を外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷水（２Ｌ）に注ぎ入れた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和ＨａＨＣＯ_３水溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン９ａ（１１７．２ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体９ｂの合成：
１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン９ａ（７０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１２３．２ｇ、２．３０ｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（１Ｌ）及び水（３３０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下で、還元鉄粉（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（８００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下での蒸留（オイルポンプ、沸点６０～６４℃）により精製した。２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン９ｂ（４７．３ｇ）が黄色の油として得られた。

中間体９ｃの合成：
Ｅｔ_３Ｎ（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン９ｂ（１８．４ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）と、エチニル（トリメチル）シラン（１９．９ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ、２８．００ｍＬ）との混合物に、ＣｕＩ（１．２８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．４０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下で９０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却してから、混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：１００ｍＬ／ｍｉｎで石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製した。４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン９ｃ（１６．１ｇ、純度９０％）が茶色の油として得られた。

中間体９ｄの合成：
ＮＭＰ（２２０．００ｍＬ）中の４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン９ｃ（１６．１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）とｔＢｕＯＫ（１８．６ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１６時間、９０℃で加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：８５ｍＬ／ｍｉｎで石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール９ｄ（１１ｇ）生成物を暗緑色の油として得た。残渣を別の画分と合わせ（総量＝１７．２ｇ）、減圧下での蒸留（オイルポンプ、沸点６０～６４℃）によりさらに精製して、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール９ｄ（１４．７ｇ、純度９５％）を無色の油として得た。

中間体９ｅの合成：
０℃にて、ＢＨ_３－ピリジン（１３．８ｍＬ、１３６．９ｍｍｏｌ）を、５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール９ｄ（６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に滴加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）を滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８～９になるまで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮して、５．５２ｇの５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン９ｅを得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の反応工程に使用した。

中間体９ｆの合成：
５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン９ｅ（１６９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸５ｄ（４０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（３７９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３．９ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。得られたゴム状物質をＥｔＯＡｃで溶かした。有機溶液をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン９ｆ（２５７ｍｇ）を得た。

化合物９の合成、及びエナンチオマー９Ａ及び９Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（８７３μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン９ｆ（２５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８．５／１．５）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エタノン９（２１０ｍｇ）をラセミ体として得た。少量の画分（１７ｍｇ）を、逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３が５０％、ＣＨ_３ＣＮが５０％から０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３が０％、ＣＨ_３ＣＮが１００％への勾配）でさらに精製して、７ｍｇを得た。残渣を、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍｌ）と水（４ｍＬ）との溶媒混合物からの凍結乾燥により凝固させた。

化合物９（１９０ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（５８ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、水（８ｍＬ）を添加し、混合物を凍結乾燥して、エナンチオマー９Ａ（５８ｍｇ）を粉末として得た。第２の溶出エナンチオマー（５９ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、水（８ｍＬ）を添加し、混合物を凍結乾燥して、エナンチオマー９Ｂ（５９ｍｇ）を粉末として得た。

化合物９：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１３－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７０－３．８０（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１４－８．１８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ３．３２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２２

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１２－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．６９－３．８２（ｍ，２Ｈ）３．９９－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０－６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３－８．１８（ｍ，２Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．１７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２２
［α］_Ｄ ^２０：－３５．１°（ｃ０．２７６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ２．７５ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２２，キラル純度１００％．

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１２－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．６９－３．８２（ｍ，２Ｈ）３．９９－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０－６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３－８．１８（ｍ，２Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．１７ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２２
［α］_Ｄ ^２０：＋３２．３°（ｃ０．２５４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．７５ｍｉｎ，ＭＨ^＋６２２，キラル純度１００％．

実施例１０：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン（化合物１０）の合成、及びエナンチオマー１０Ａ及び１０Ｂへのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ ８６２５６－５９－９］（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（８ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１４．７ｇの２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１０ａを白色粉末として得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体１０ｃの合成：
０℃に冷却した無水酢酸（１１．４ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）に、７０％硝酸（３．９ｍＬ）を滴加した。２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１０ａ（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を５５℃に１２時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（４６ｍＬ）に溶解した。２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（２３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に４時間加熱した。さらに２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮してメタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（２０％～５０％）を使用して精製し、３．６ｇの２－メチル－６－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン１０ｃを黄色固体として得た。

中間体１０ｄの合成：
２－メチル－６－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン１０ｃ（１．８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．９ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．８０６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ、１／１）溶液を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２２ｍＬ）及び尿素（０．８０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分後、ヨウ化カリウム（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１１ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。黄色固体を濾別し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、２．４ｇの２－ヨード－１－メチル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１０ｄを得た。

中間体１０ｅの合成：
２－ヨード－１－メチル－３－ニトロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１０ｄ（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（２．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（２．６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０分間加熱還流した。室温まで冷却してから、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で部分的に濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液とに分配した。相を分離した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０％～２５％）を使用して精製し、２．９ｇの２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン１０ｅを黄色油状物として得た。

中間体１０ｆの合成：
２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン１０ｅ（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２３ｍＬ）溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３２７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に１２時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をまとめ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０％～２０％）を使用して精製し、２．６ｇの３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン１０ｆを橙色油状物として得た。

中間体１０ｇの合成：
３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン１０ｆ（２．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２７ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（３．１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。室温まで冷却してから、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をまとめ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０％～２０％）を使用して精製し、１．７ｇの４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１０ｇを橙色油状物として得た。

中間体１０ｈの合成：
０℃で、ＢＨ_３－ピリジン（１．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１０ｇ（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に滴加した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）をゆっくりと滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。水（１２ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨの濃厚水溶液で、ｐＨ８～９になるまで混合物を塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮して、４５０ｍｇの４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン１０ｈを得た。

中間体１０ｉの合成：
４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン１０ｈ（１６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸５ｄ（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（３７２μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３．８ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。得られたゴム状物質をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。この化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配８０／２０～７０／３０）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン１０ｉ（２２６ｍｇ）を得た。

化合物１０の合成、及びエナンチオマー１０Ａ及び１０Ｂへのキラル分離：
Ｎ_２流下、５℃で、ジオキサン（７７２μＬ、３．１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン１０ｉ（２２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８．５／１．５）で精製した。第２の精製は、逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３が５５％、ＣＨ_３ＣＮが４５％から０．２％ＮＨ_４ＨＣＯ_３が０％、ＣＨ_３ＣＮが１００％への勾配）で実施した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン１０（７８ｍｇ）をラセミ体として得た。少量の画分を、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、化合物１０（９ｍｇ）を得た。残りの量を使用して、化合物１０のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ）により分離した。第１の溶出エナンチオマー（２７ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、水（８ｍＬ）を添加し、混合物を凍結乾燥して、エナンチオマー１０Ａ（２５ｍｇ）を粉末として得た。第２の溶出エナンチオマー（２８ｍｇ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、水（８ｍＬ）を添加し、混合物を凍結乾燥して、エナンチオマー１０Ｂ（２２ｍｇ）を粉末として得た。

化合物１０：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０１－３．１３（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７０－３．８２（ｍ，２Ｈ）４．０８－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．４０－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．８２－６．９０（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．２６ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０１－３．１４（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．８３（ｍ，２Ｈ）４．０７－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１－６．９０（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．２６ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８
［α］_Ｄ ^２０：－３８．４°（ｃ０．２７９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ１．４１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８，キラル純度１００％．

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．００－３．１４（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．８２（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．２３（ｍ，３Ｈ）４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９５－５．０２（ｍ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．８２－６．９０（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．２６ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８
［α］_Ｄ ^２０：＋３７．５°（ｃ０．２９９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ１．８２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６１８，キラル純度１００％．

実施例１１：４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（化合物１１）の合成、及びエナンチオマー１１Ａ及び１１Ｂへのキラル分離。

中間体１１ａの合成：
エチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート４ｂ（８．５ｇ、３９．６ミリモル）とＣｓ_２ＣＯ_３（２５．８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）との１０℃のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート［ＣＡＳ １１０６１１－９１－１］（７ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層をデカントした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１１ａ（１２．７ｇ）を得た。

中間体１１ｂの合成：
Ｎ_２流下で、ＴＨＦ（２３．５ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ ＬｉＨＭＤＳをフラスコに充填し、溶液を－７８℃まで冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１１ａ（６．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（３．６ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で１５分後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（３．７７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－ブロモ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－クロロフェノキシ）ブタノエート１１ｂ（７．６ｇ）を得た。この化合物を、それ以上精製せずに直接次の反応工程に使用した。

中間体１１ｃの合成：
室温のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－ブロモ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－クロロフェノキシ）ブタノエート１１ｂ（７．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１４０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アニリン［ＣＡＳ １２２０６３０－５６－７］（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（２回）及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７０／３０）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（２－エトキシ－１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１１ｃ（６．６ｇ）を得た。

中間体１１ｄの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（２－エトキシ－１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１１ｃ（６．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（１．５２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／水（１／１）（１６０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水溶液を３Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１１ｄ（６．２ｇ）を得た。この粗生成物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体１１ｅの合成：
６－（トリフルオロメチル）インドリン［ＣＡＳ １８１５１３－２９－１］（２９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１１ｄ（８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（８８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７７０μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）ブタノエート１１ｅ（５００ｍｇ）をラセミ体として得た。

化合物１１の合成、及びエナンチオマー１１Ａ及び１１Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）ブタノエート１１ｅ（５００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を５℃で３時間、及び室温で８時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸１１（４３０ｍｇ、０．４Ｈ_２Ｏ（滴定により決定））をラセミ体として得た。

化合物１１のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ）により分離した。第１の溶出エナンチオマー（８０ｍｇ）を石油エーテル／ジイソプロピルエーテルで滴定することによって凝固させて、エナンチオマー１１Ａ（６５ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１２６ｍｇ）を石油エーテル／ジイソプロピルエーテルで滴定することによって凝固させて、エナンチオマー１１Ｂ（１１０ｍｇ）を得た。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９４－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３１－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．１５－３．３５（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０１－４．２４（ｍ，３Ｈ）４．２２－４．４９（ｍ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．７０ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３０

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）２．２８－２．４５（ｍ，２Ｈ）３．１３－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．０２－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３６－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．８０－６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．７９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３０
［α］_Ｄ ^２０：－２８．９°（ｃ０．２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒ_ｔ３．３１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３０，キラル純度１００％．

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９１－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２８－２．４６（ｍ，２Ｈ）３．１６－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０２－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．８０－６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．７９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３０
［α］_Ｄ ^２０：＋２３．８°（ｃ０．２９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒ_ｔ４．３２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３０，キラル純度１００％．

実施例１２：４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸（化合物１２）の合成、及びエナンチオマー１２Ａ及び１２Ｂへのキラル分離。

中間体１２ａの合成：
５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン２ｃ（６３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１１ｄ（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、エーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１２ａ（１．４５ｇ）を得た。

化合物１２の合成、及びエナンチオマー１２Ａ及び１２Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１２ａ（１．４５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を５℃で３時間、及び室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、粗化合物１２（１．０２ｇ）を得た。少量（９０ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（固定相：２－エチルピリジン ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ）でさらに精製して、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させた後、４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸１２（７０ｍｇ）をラセミ体として得た。残りの量を使用して、エナンチオマーを分離した。

化合物１２のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６３％ＣＯ_２、３７％ｉＰｒＯＨ）により分離した。第１の溶出エナンチオマー（４５８ｍｇ）を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの混合物中で撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテル／石油エーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー１２Ａ（２７０ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（４０５ｍｇ）を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの混合物中で撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテル／石油エーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー１２Ｂ（２７２ｍｇ）を得た。

化合物１２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９５－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．３１－２．４５（ｍ，２Ｈ）３．１５－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３３－４．４１（ｍ，１Ｈ）５．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７７－６．８３（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）１２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．７２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９４－２．０５（ｍ，２Ｈ）２．３１－２．４６（ｍ，２Ｈ）３．１６－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．７０ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０
［α］_Ｄ ^２０：＋３０．４°（ｃ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒ_ｔ３．７１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０，キラル純度１００％．

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９１－２．０８（ｍ，２Ｈ）２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．１６－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７９－６．８５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．７０ｍｉｎ，ＭＨ^＋６３０
［α］_Ｄ ^２０：－３６．９°（ｃ０．２８７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒ_ｔ５．９１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０，キラル純度１００％．

実施例１３：４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸（化合物１３）の合成、及びエナンチオマー１３Ａ及び１３Ｂへのキラル分離。

中間体１３ａの合成：
６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（５９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１１ｄ（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、エーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）－ブタノエート１３ａ（１．０５ｇ）を得た。

化合物１３の合成、及びエナンチオマー１３Ａ及び１３Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）ブタノエート１３ａ（１．０５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（９．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を５℃で３時間、及び室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸１３（９６５ｍｇ、０．２３Ｈ_２Ｏ（滴定により決定））をラセミ体として得た。

化合物１３のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＥｔＯＨ）により分離した。第１の溶出エナンチオマー（３９０ｍｇ）を石油エーテル／ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー１３Ａ（２６０ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（３５０ｍｇ）を石油エーテル／ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによって凝固させて、エナンチオマー１３Ｂ（１８８ｍｇ）を得た。

化合物１３：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９４－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．３３－２．４１（ｍ，２Ｈ）３．１０－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０４－４．２６（ｍ，３Ｈ）４．３９（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．９９－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．３９（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ２．７３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６４６

エナンチオマー１３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９３－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．３４－２．４７（ｍ，２Ｈ）３．１３－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０３－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３９（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２７－７．３９（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６４６
［α］_Ｄ ^２０：＋３８．４°（ｃ０．２７６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒ_ｔ４．９６ｍｉｎ，ＭＨ^＋６４６，キラル純度１００％．

エナンチオマー１３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９１－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３３－２．４１（ｍ，２Ｈ）３．１０－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０４－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３９（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．８１－６．８９（ｍ，２Ｈ）６．９９－７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１２－７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２７－７．４０（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６４６
［α］_Ｄ ^２０：－４３．２°（ｃ０．２７３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒ_ｔ６．５６ｍｉｎ，ＭＨ^＋６４６，キラル純度１００％．

実施例１４：４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物１４）の合成、及びエナンチオマー１４Ａ及び１４Ｂへのキラル分離。

中間体１４ａの合成：
メチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート［ＣＡＳ ５１８９７９－０９－４］（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．２５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、メチル４－ブロモ－２，２－ジメチルブタノエート［ＣＡＳ ４８３３－９９－２］（１．０９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を撹拌水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出（２×）した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。室温で静置すると生成物が結晶化した。固体残渣を５ｍＬのジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（３×）、真空下、４５℃で乾燥して、メチル４－（５－クロロ－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ａ（０．８９７ｇ）を得た。

中間体１４ｂの合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とジオキサン（５ｍＬ）との溶媒混合物中のメチル４－（５－クロロ－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ａ（０．８９７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却した。０℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（２．７３ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で２時間、及び室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、３０分間静置した。固体画分（未反応の中間体１４ａ）を濾別し、水で洗浄した（３×）。まとめた濾液を、撹拌しながら１Ｎ ＨＣｌ（２．８ｍＬ）を滴下することにより酸性化した。１０分後、沈殿物を濾別し、水で洗浄し（３×）、真空下、４５℃で乾燥して、２－（４－クロロ－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブトキシ）フェニル）酢酸１４ｂ（０．５７６ｇ）を得た。

中間体１４ｃの合成：
Ｎ_２雰囲気下、２－（４－クロロ－２－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブトキシ）フェニル）酢酸１４ｂ（５７６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ ９５９２３５－９５－１］（４０９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（９０７μＬ、５．４９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配１００／０～０／１００を用いて精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、トルエンで共蒸発させた。残渣を真空下、４５℃で乾燥して、メチル４－（５－クロロ－２－（２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ｃ（７９０ｍｇ）を粉末として得た。

中間体１４ｄの合成：
メチル４－（５－クロロ－２－（２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ｃ（７９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ_２流下で撹拌し、－７８℃まで冷却した。１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（３．１６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（３２３μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－７８℃で２５分間撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（３５２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（７．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液を滴加し、反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を冷却せずに温度が０℃に達するまで撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと共蒸発させて、メチル４－（２－（１－ブロモ－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）－５－クロロフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ｄ（９１５ｍｇ）を得た。この生成物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。

中間体１４ｅの合成：
Ｎ_２雰囲気下、メチル４－（２－（１－ブロモ－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）－５－クロロフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ｄ（９１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アニリン［ＣＡＳ １２２０６３０－５６－７］（３０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５４５μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間、及び７０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、撹拌Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配１００／０／０～４０／４５／１５を用いて精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジオキサンで共蒸発させて、メチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ｅ（１．０９ｇ）を得た。この生成物を、精製せずに次の工程に使用した。

化合物１４の合成、及びエナンチオマー１４Ａ及び１４Ｂへのキラル分離：
１Ｍ ＮａＯＨ（３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を、メチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート１４ｅ（１．０９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。水（２１ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（４．１ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した後、沈殿物を濾別し、水で洗浄（３×）した。固体残渣（０．９ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中で４５分間撹拌し、濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄（３×）し、真空下、４５℃で乾燥して、ラセミ４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物１４、５９０ｍｇ）を得た。

化合物１４（５５７ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出生成物を含有する画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮで共蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ／ヘプタン ３／１から結晶化させ、濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３×）、真空下、５０℃で乾燥して、エナンチオマー１４Ａ（９６ｍｇ）を得た。第２の溶出生成物を含有する画分をまとめ、減圧下で蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮで共蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏから結晶化させ、濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３×）、真空下、５０℃で乾燥して、エナンチオマー１４Ｂ（３５ｍｇ＋１０６ｍｇ（第２の収量））を得た。

化合物１４：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）１．８６－２．０３（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０１－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７９－６．８６（ｍ，２Ｈ）６．９７－７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ１．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６７４

エナンチオマー１４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）１．８７－２．０２（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０２－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７９－６．８６（ｍ，２Ｈ）６．９９－７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ２．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋６７４
［α］_Ｄ ^２０：－３２．８°（ｃ０．５２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒ_ｔ３．６３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６７４，キラル純度１００％．
融点：１１１℃

エナンチオマー１４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）１．８７－２．０２（ｍ，２Ｈ）３．１０－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０３－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７９－６．８６（ｍ，２Ｈ）６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ２．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋６７４
［α］_Ｄ ^２０：＋３２．８°（ｃ０．５１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒ_ｔ４．２２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６７４，キラル純度１００％．
融点：１７７℃

実施例１５：４－（５－クロロ－２－（２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸（化合物１５）の合成、及びエナンチオマー１５Ａ及び１５Ｂへのキラル分離。

中間体１５ａの合成：
５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン９ｅ（３２１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１１ｄ（７５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（８２７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７１９μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１５ａ（１．０５ｇ）を得た。

化合物１５の合成、及びエナンチオマー１５Ａ及び１５Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１５ａ（１．０５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を５℃で３時間、及び室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。残渣（５８０ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１８０ｍｇ、４．２７７ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水及び氷を添加した。３Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを６に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。少量の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化させて、４－（５－クロロ－２－（２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸１５（２４ｍｇ）をラセミ体として得た。残りの量を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配９９．５／０．５～９０／１０）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、乾燥するまで濃縮して、化合物１５の第２の画分（３８２ｍｇ）を得た。

化合物１５（３８２ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（１７８ｍｇ）をヘプタン／ジイソプロピルエーテルで滴定することによって凝固させて、エナンチオマー１５Ａ（１４０ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１８７ｍｇ）をヘプタン／ジイソプロピルエーテルで滴定することによって凝固させて、エナンチオマー１５Ｂ（１３６ｍｇ）を得た。

化合物１５：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９０－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２８－２．４６（ｍ，２Ｈ）３．１１－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０３－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３３－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２ －８．２０（ｍ，２Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ２．７２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６４
融点：１８８℃

エナンチオマー１５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．８８－２．１２（ｍ，２Ｈ）２．１９－２．４２（ｍ，２Ｈ）２．９６－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．１６（ｍ，３Ｈ）４．２５－４．４３（ｍ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７９－６．８６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２－８．１７（ｍ，２Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ２．７５ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６４
［α］_Ｄ ^２０：－３１．５°（ｃ０．２６７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒ_ｔ２．６６ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６４，キラル純度９９．６９％．

エナンチオマー１５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．８８－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２２－２．４３（ｍ，２Ｈ）３．１２－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．０３－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３３－４．４３（ｍ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７８－６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２－８．１８（ｍ，２Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ２．７３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６４
［α］_Ｄ ^２０：＋２８．２°（ｃ０．２６２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒ_ｔ３．５３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６４，キラル純度９８．９３％．

実施例１６：４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸（化合物１６）の合成、及びエナンチオマー１６Ａ及び１６Ｂへのキラル分離。

中間体１６ａの合成：
４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン１０ｈ（３３６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）酢酸１１ｄ（８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（８８３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（７６７μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＡＯｃ勾配９０／１０～７０／３０）で精製した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１６ａ（８１６ｍｇ）を得た。

化合物１６の合成、及びエナンチオマー１６Ａ及び１６Ｂへのキラル分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート１６ａ（８１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を５℃で２時間、及び室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配１００／０～９５／５）で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で蒸発させて、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、４－（５－クロロ－２－（１－（（３－メトキシ－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－（４－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸１６（４９５ｍｇ）を得た。

化合物１６のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマー（１４５ｍｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、ジイソプロピルエーテル／ペンタンでトリチュレートすることによって凝固させた後、エナンチオマー１６Ａ（９９ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマー（１４９ｍｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２）でさらに精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、ジイソプロピルエーテル／ペンタンでトリチュレートすることによって凝固させた後、エナンチオマー１６Ｂ（９５ｍｇ）を得た。

化合物１６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９１－２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．２９－２．４３（ｍ，２Ｈ）３．０１－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．０２－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７８－６．９０（ｍ，３Ｈ）７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）１２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．９３ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０
融点：２１４℃

エナンチオマー１６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３０－２．４４（ｍ，２Ｈ）２．９９－３．１６（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０４－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７９－６．８９（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０
［α］_Ｄ ^２０：－３５．４°（ｃ０．２６３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ１．６１ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０，キラル純度１００％．

エナンチオマー１６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．９１－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３０－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．００－３．１５（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０３－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．７９－６．８９（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０－７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）９．１４（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０
［α］_Ｄ ^２０：＋３４．３°（ｃ０．２７４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ２．２２ｍｉｎ，ＭＨ^＋６６０，キラル純度９９．４７％．

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ－２抗ウイルスアッセイ
本発明のすべての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ－２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを添加した最小必須培地からなる。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含有している３８４ウェルプレートに添加した（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性な化合物について２５μＭ～０．００００６４μＭ又は２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートは、ウイルス対照（細胞及びウイルスを含有、化合物を不含）、細胞対照（細胞を含有、ウイルス及び化合物を不含）及び培地対照（培地を含有、細胞、ウイルス及び化合物を不含）として割り当てられたウェルを含有する。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞ではなく培養培地２５μＬを添加した。細胞をプレートに添加してから、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。次いで、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ－２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で添加した。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含有するすべてのウェルと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに添加した。並行して、１５μＬの培養培地を、培地対照及び細胞対照に添加した。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を４８８ｎｍ（青レーザー）で使用して、ｅＧＦＰ蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害（Ｉ）を、次式を使用して計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ－Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ－Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣ及びＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照及びウイルス対照の各ウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０はウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を表し、これはｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される。ＥＣ_５０は、線形補間を使用して計算される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じ各プレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウェルに添加した。ＡＴＰは代謝活性のあるすべての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシス又はアポトーシスを起こしたときにきわめて急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼ及びＤ－ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）も決定した。これは、蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される。最後に、化合物の選択指数（ＳＩ）を次のように計算して求めた：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ。
本発明の化合物について、ＤＥＮＶ－１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ－２株１６６８１、ＤＥＮＶ－３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）及びＤＥＮＶ－４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）に対する抗ウイルス活性を、ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイで試験した。したがって、試験化合物の存在下又は非存在下で、ベロ細胞に、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４を感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスの標的（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）及び細胞の参照遺伝子（β－アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの調製に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲを、Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントで行った。生成されたＣｐ値は、これらの標的のＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によりＤＥＮＶ複製が阻害されると、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値がシフトする。他方、試験化合物が細胞に毒性であるなら、β－アクチン発現に同様の影響が観察されるであろう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を計算するが、これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で正規化した標的遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、ＣＣ_５０値を、ハウスキーピング遺伝子β－アクチンについて取得したＣｐ値に基づいて決定する。

培養培地は、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを添加した最小必須培地からなるものとした。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含有している９６ウェルプレートに添加した（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性な化合物について２５μＭ～０．００００６４μＭ又は２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートは、ウイルス対照（細胞及びウイルスを含有、化合物を不含）及び細胞対照（細胞を含有、ウイルス及び化合物を不含）として割り当てられたウェルを含有する。細胞をプレートに添加してから、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で翌日までインキュベートした。アッセイで約２２～２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型及び４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含有するすべてのウェルと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに添加した。並行して、２５μＬの培養培地を細胞対照に添加した。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、細胞を氷冷ＰＢＳ（約１００μＬ）で２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを－８０℃で少なくとも１日保管した。次に、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）溶解キットを使用して、製造会社のガイドライン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従ってＲＮＡを抽出した。細胞溶解物は－８０℃で保管することも、逆転写工程にすぐに使用することもできる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）、ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ－ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを添加し、表４Ｂの条件に従って、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０でｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェア及び社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）及び半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表５～８）。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）

（式中、
Ｒ ^１ はクロロ又はフルオロであり、
Ｒ ^２ は－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨ、又はＣ _３～５ アルキルＣＯＯＨであり、
Ｒ ^３ はトリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ ^４ は水素、フルオロ、又はメトキシであり、
Ｒ ^５ は水素又はメチルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
［２］ 前記化合物が

からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
［３］ 前記化合物が（＋）比旋光度を有する、上記［１］に記載の化合物。
［４］ 前記化合物が

から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［５］ 上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
［６］ 第２の又はさらなる活性成分を含む、上記［５］に記載の医薬組成物。
［７］ 前記第２の又はさらなる活性成分が抗ウイルス剤である、上記［６］に記載の医薬組成物。
［８］ 医薬としての使用のための、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［９］ デング熱感染の治療における使用のための、及びデング熱感染に関連する疾患の予防又は治療するための、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１０］ 前記デング熱感染が、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４株のウイルスによる感染である、上記［９］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１はクロロ又はフルオロであり、
   Ｒ^２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＣ_３～５アルキルＣＯＯＨであり、
   Ｒ^３はトリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ^４は水素、フルオロ、又はメトキシであり、
   Ｒ^５は水素又はメチルである）
   を有する化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
2. 前記化合物が
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
3. 前記化合物が、溶媒としてのＤＭＦ中で５８９ｎｍの波長を用いて２０℃で測定された（＋）比旋光度を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
4. 前記化合物が
   

   

   から選択され、比旋光度が、溶媒としてのＤＭＦ中で５８９ｎｍの波長を用いて２０℃で測定される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
6. 第２の又はさらなる活性成分を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記第２の又はさらなる活性成分が抗ウイルス剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 医薬としての使用のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
9. デング熱感染の治療における使用のための、及びデング熱感染に関連する疾患を予防又は治療するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体型、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
10. 前記デング熱感染が、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４株のウイルスによる感染である、請求項９に記載の医薬組成物。