TW201900611A - 作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物（一） - Google Patents
作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物（一） Download PDFInfo
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Abstract
本發明涉及經取代的吲哚啉衍生物，藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物、更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染的藥物。此外，本發明涉及該等化合物的藥物組成物或組合配製物，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或配製物。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。
Description
本發明涉及經取代的吲哚啉衍生物，藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物、更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染之藥物。此外，本發明涉及該等化合物之藥物組成物或組合配製物，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或配製物。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。
藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。已知黃病毒登革熱的四種不同的但密切相關的血清型，所謂的DENV-1、-2、-3和-4。登革熱係在全世界大多數熱帶和亞熱帶地區地方性的，主要在城市和半城市地區。根據世界衛生組織(WHO)，25億人(其中10億兒童)處於DENV感染的風險(WHO，2002)。估計每年在世界範圍內發生5000萬至1億登革熱[DF]病例、50萬嚴重登革熱疾病(即登革出血熱[DHF]和登革休克綜合症[DSS])病例以及超過20,000例死亡。DHF已經成為流行地區中兒童之中住院和死亡的主要原因。總而言之，登革熱代表蟲媒病毒(arboviral)疾病的最常見原因。由於在位於拉丁美洲、東南亞和西太平洋的國家(包括巴西、波多黎各、委內瑞拉、柬埔寨、印尼、越南、泰國)中的最近大暴發，登革熱病例的數量已經在過去幾年急劇上升。隨著疾病傳播至新的區域，不僅登革熱病例的數量在增加，而且暴發傾向於 更嚴重。
在感染另一種血清型之後，預先存在的異源抗體與新感染的登革熱病毒血清型形成複合物，但是不中和病原體。相反，據信促進病毒進入細胞，從而導致不受控制的病毒複製和更高的峰病毒滴度。在原發感染和繼發感染兩者中，更高的病毒滴度與更嚴重的登革熱疾病相關。因為母體抗體能夠容易地藉由母乳餵養傳遞至嬰兒，所以這可能是兒童比成年人更多受嚴重登革熱疾病影響的原因之一。
在具有兩種或更多種血清型同時流通的區域(還被稱為超流行地區)，嚴重登革熱疾病的風險顯著更高，這係由於經歷繼發性、更嚴重感染的風險增加。此外，在超流行性的情況下，更強毒株出現的概率增加，這進而增加登革出血熱(DHF)或登革休克綜合症的概率。
攜帶登革熱的蚊子，包括埃及斑蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移動。根據美國(US)疾病控制與預防中心(CDC)，兩種蚊子當前在德克薩斯州南部普遍存在。攜帶登革熱的蚊子向北傳播不限於美國，而且也已在歐洲觀察到。
在墨西哥首次批准了由賽諾菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生產的登革熱疫苗(Dengvaxia®)，並在同時獲得更多國家的批准。儘管如此，由於功效有限，尤其是針對DENV-1和DENV-2，在黃病毒初次感染受試者中的功效低和漫長的給藥方案，該疫苗留下了相當大的改進餘地。
儘管存在該等缺點，該疫苗係流行地區的規則改變者，因為它將為大部分人群提供保護，但是可能不能保護非常小的嬰兒，該等嬰兒承載著登革熱的最大負擔。此外，給藥方案和在黃病毒初次感染受試者中的功效非常有限使它對於從非流行地區到登革熱流行地區的遊客而言是不合適的並且可能是不值得的/成本有效的。登革熱疫苗的上述缺點係為何需要預暴露預防性登革熱抗病毒劑的原因。
此外，當前不可獲得用於治療或預防登革熱病毒感染的特異性抗病毒藥物。顯然，對於用於預防或治療動物中(更具體地人中)的病 毒感染並且尤其是針對由黃病毒(更具體地登革熱病毒)引起的病毒感染的治療劑仍然存在巨大未滿足的醫學需求。高度需要具有良好抗病毒效力、無副作用或低水平的副作用、針對多種登革熱病毒血清型的廣範圍活性、低毒性和/或良好藥代動力學或藥效動力學特性的化合物。
WO-2010/021878揭露了2-苯基吡咯啶和吲哚啉衍生物作為冷薄荷醇受體拮抗劑用於治療炎性疾病和中央疾病(central disease)。WO-2013/045516揭露了吲哚和吲哚啉衍生物用於治療登革熱病毒感染。
本發明現在提供化合物、經取代的吲哚啉衍生物，該等化合物顯示針對所有四種(4)登革熱病毒血清型的高效活性。
本發明係基於上文提到的問題中的至少一個可以藉由本發明的當前化合物來解決的出人意料的發現。
本發明提供化合物，該等化合物已顯示具有針對當前已知的所有四種(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本發明證明該等化合物有效地抑制登革熱病毒(DENV)的增殖。因此，該等化合物構成可用於治療和/或預防動物、哺乳動物和人中的病毒感染，更具體地用於治療和/或預防登革熱病毒感染的一類有用的有效化合物。
此外，本發明涉及這類化合物作為藥物之用途，並且涉及其用於製造用以治療和/或預防動物或哺乳動物(更具體地人)中的病毒感染，特別是屬於登革熱病毒家族的病毒感染的藥劑之用途。本發明還涉及用於製備所有這類化合物之方法，並且涉及包含有效量的該等化合物的藥物組成物。
本發明還涉及一種藉由向對其有需要的患者給予有效量的一種或多種這類化合物或其藥學上可接受的鹽視情況與一種或多種其他藥物(像另一種抗病毒劑)的組合來治療或預防人中的登革熱病毒感染之方法。
本發明涉及具有式(I)之化合物，其包括其任何立體化學異 構物形式：
其中 A係或；其中R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-1)，R4係五氟硫烷基，R5係氫，Z係碳，並且R6係氫；或R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲基，R5係氫，Z係碳，並且R6係甲基；或R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲基，R5係氟，Z係碳，並且R6係氫；或R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲氧基，R5係氫，Z係碳，並且R6係甲基；或R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲氧基，R5係氟，Z係碳，並且R6係氫；或R1係氟，R2係甲氧基，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲氧基，R5係氫，Z係碳，並且R6係氫；或R1係氯，R2係氫，R3係氘，A係(a-1)，R4係三氟甲氧基，R5係氫，Z係碳，並且R6係氫；或R1係氯，R2係-OCH2CH2OH，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲氧基，R5係氫，Z係碳，並且R6係氫；或R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲基，R5係甲氧基，Z 係氮，並且R6缺失；或R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-2)，並且R4係三氟甲基；或R1係氯，R2係氫，R3係氫，A係(a-1)，R4係三氟甲硫基，R5係氫，Z係碳，並且R6係氫；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
第一組具有式(I)之化合物係以下那些具有式(I)之化合物，其中基團A係(a-1)。
第二組具有式(I)之化合物係以下那些具有式(I)之化合物，其中基團A係(a-2)。
在替代性表示中，本發明涉及具有式(I)之化合物，
其中 A係或；其中該化合物選自由以下各項組成之群組：
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
本發明的一部分還是藥物組成物，該藥物組成物包含以上提及的化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
所述化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽。合適的酸加成鹽係從形成無毒鹽的酸形成的。合適的鹼鹽係從形成無毒鹽的鹼形成的。
如上文所提及的藥學上可接受的酸加成鹽意指包含具有式(I)之化合物所能形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。該等藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地藉由用這種適當的酸來處理鹼形式來獲得。適當的酸包括例如，無機酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、 草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸以及類似酸。
本發明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術語“溶劑化物”在此用以描述包含本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。
術語“多晶型物”係指本發明的化合物能夠以以上的形式或晶體結構存在。
可以將本發明的化合物以晶態的或非晶態的產品給予。它們可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨給予或與一種或多種本發明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相締合的配製物給予。術語“賦形劑”在此用以描述除本發明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體上取決於如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩定性的影響以及劑型的性質等因素。
出於給予目的，本發明化合物或其任一亞組可調配成多種藥物形式。可引用通常用於全身性給予藥物的所有組成物作為適宜組成物。為製備本發明的藥物組成物，將有效量的視情況呈加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載劑組合於緊密混合物中，該載劑可採用眾多種形式，這取決於給予所希望的製劑形式。令人希望地，該等藥物組成物處於適合於例如口服或經直腸給予的單位劑型。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中，固體載體諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑以及類似物。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體 形式製劑。
為了便於給予和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此所用的單位劑型係指適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，及其分離的多個。
傳染病治療技術人員將能夠根據下文所呈現的測試結果確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。所述子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型包含1mg至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於本發明所使用的具體化合物、正在被治療的具體病狀、正在被治療的病狀的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯而易見的是可根據所治療受試者的反應和/或根據用本發明的化合物開處方的醫師的評估來降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本發明的範圍或使用。
本揭露還旨在包括存在於本發明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氫的同位素包括氚和氘，並且碳的同位素包括C-13和C-14。
如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊組態(例如R，S)的化學式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩個或更多個立體異構物的混合物。
在上文和下文中，術語“具有式(I)之化合物”和“式(I)之合成的中間體”意指包括其立體異構物和其互變異構形式。
在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異構形式” 或“立體化學異構形式”可互換使用。
本發明包括為純立體異構物或為兩種或更多種立體異構物的混合物的本發明的化合物的所有立體異構物。鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非鏡像物(Diastereomer)(或非鏡像異構物(diastereoisomer))為不是鏡像物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。
術語“立體異構物”還包括任何旋轉異構物，也稱作構象異構物，具有式(I)之化合物可以形成。
因此，只要化學上可能，本發明包括鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物、旋轉異構物及其混合物。
所有那些術語(即鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物)的含義對於技術人員是已知的。
絕對組態係根據嵌-英格-普洛序列(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。舉例來說，絕對組態未知的經過拆分的鏡像異構物可以取決於它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更較佳的是少於10%、甚至更較佳的是少於5%、特別是少於2%並且最較佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當具有式(I)之化合物例如被規定為(R)時，這意指該化合物基本上不含(S)異構物。
一些根據式(I)之化合物還能以它們的互變異構形式存在。儘管在以上式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發明的範圍內。
本發明的具有式(I)之化合物均具有至少一個如下圖所示 的用*標記的碳原子表示的不對稱碳原子：
由於所述手性中心的存在，“式(I)之化合物”可以是(R)-鏡像異構物、(S)-鏡像異構物、外消旋體形式、或兩種單獨的鏡像異構物以任何比例的任何可能的組合。當不知道鏡像異構物的絕對(R)-或(S)-組態時，可以在測量所述具體的鏡像異構物的比旋光度之後，藉由指示該鏡像異構物是否是右旋的(+)-或左旋的(-)-來鑒別此鏡像異構物。
在本發明的一方面中涉及第一組具有式(I)之化合物，其中該具有式(I)之化合物具有(+)比旋光度。
在本發明的另一方面中涉及第二組具有式(I)之化合物，其中該具有式(I)之化合物具有(-)比旋光度。
實例
LC/MS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析法(HPLC)測量。如果必要的話，包括其他檢測器(參見下文的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子係在技術人員的知識內。利用適宜軟體進行數據採集。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所 有結果具有通常與所使用的方法相關的實驗不確定性。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”質量選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體，“DAD”二極體陣列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽。
LC/MS方法代碼(以mL/min來表示的流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間)。
SFC/MS方法
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子係在技術人員的知識內。
利用適宜軟體進行數據採集。分析型SFC/MS方法(以 mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR)。
熔點
值係峰值亦或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這種分析方法相關的實驗不確定性。
DSC823e(指示為DSC)
對於多種化合物，熔點係用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))來確定的。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。
旋光度：
在鉑金埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上用鈉燈測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果所使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
實驗部分中使用的縮寫
實例1：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物1)的合成以及手性 分離為鏡像異構物1A和1B。
中間體1a的合成：
向三級丁基4-溴丁酸酯[CAS 110661-91-1](42.3g，0.19mol)在DMF(600mL)中的機械攪拌溶液中分批添加3-胺基-5-甲氧基苯酚[CAS 162155-27-3](26.4g，0.19mol)和Cs2CO3(123.6g，0.379mol)的固體混合物。將該反應在60℃攪拌65h並且允許其達到室溫。將該混合物傾入H2O(2.5L)中。將該產物用Et2O(2次)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並與甲苯共蒸發。將殘餘物藉由正相HPLC(固定相：矽膠60A 25-40μm(默克公司)，流動相：梯度從20% EtOAc、80%庚烷至60% EtOAc、40%庚烷)純化，產生三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(27g)。
中間體1b的合成：
在0℃，將BH3-吡啶(1.46mL，14.5mmol)緩慢添加至6-(五氟-λ6-硫烷基)-1H-吲哚[CAS 1379811-84-3](1.0g，4.11mmol)在EtOH(8.5mL)中的溶液中。緩慢添加5N HCl(7mL)。將混合物在0℃攪拌2h，並 且允許逐漸加熱至室溫同時攪拌過夜。冷卻至0℃(冰浴)後，逐滴添加50% NaOH(2mL)並持續攪拌15min。添加水(50mL)並將該產物用Et2O/EtOAc 2/1提取。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠(25g)快速層析使用庚烷/CH2Cl2 100/0至0/100的梯度進行純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物在真空下在45℃乾燥以給出6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉1b(328mg)。
中間體1c的合成：
給出的6-(五氟-l6-硫烷基)吲哚啉1b(328mg，1.34mmol)、2-(4-氯苯基)乙酸[CAS 1878-66-6](228mg，1.34mmol)、HATU(778mg，2.0mmol)和二異丙基乙基胺的混合物(663μL，4.0mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物在室溫下攪拌65h。該溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於2-Me-THF(50mL)中並且用1N HCl(25mL)和鹽水洗滌。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠(12g)快速層析使用庚烷/EtOAc 100/0至0/100的梯度進行純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發。將產物從CH2Cl2/EtOAc中結晶，濾出，用EtOAc洗滌(3x)，並且在真空下在45℃乾燥以提供2-(4-氯苯基)-1-(6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉-1-基)-乙酮1c(209mg)。將濾液在減壓下蒸發。將殘餘物在Et2O(2mL)中攪拌，濾出，用Et2O洗滌(3x)，並且在真空下在45℃乾燥以提供第二批的中間體1c(155mg)。
中間體1d的合成：
在-70℃，在N2流下，將在THF中的LiHMDS 1M(1.78mL，1.78mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)-1-(6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉-1-基)乙酮1c(354mg，0.89mmol)在2-Me-THF(35mL)中的混合物中，並將混合物保持在-70℃持續30min。逐滴添加TMSCl(182μL，1.42mmol)。將混合物在-70℃攪拌30min，並逐滴添加N-溴代琥珀醯亞胺(198mg，1.11mmol)於THF(1.5mL)和2-Me-THF(5mL)的溶劑混合物中的溶液。在-78℃攪拌1h後，該反應用NH4Cl的飽和水溶液(50mL)淬滅。去除冷卻浴，並將該反應混合物攪拌50min。添加水(10mL)並將有機層分離，經MgSO4乾 燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發以給出2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉-1-基)乙酮1d(424mg)，將其按原樣用於下一步驟中。
化合物1的合成以及手性分離為鏡像異構物1A和1B：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉-1-基)乙酮1d(424mg，0.89mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(260mg，0.92mmol)和二異丙基乙胺(306μL，1.78mmol)於CH3CN(30mL)的混合物在60℃攪拌18h。允許該反應混合物達到室溫，並且倒入攪拌的水(150mL)中。將產物用Et2O提取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠(40g)快速層析，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並且與二共蒸發。
將該殘餘物(602mg，含有58%的中間體1e)與4M HCl的二(4mL)溶液混合並將混合物在室溫下攪拌5h。將固體濾出，用二(3x)和Et2O(2x)洗滌，並在真空下在45℃乾燥以提供粗4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物1，309mg)。外消旋化合物1的分析樣品(60mg)經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm,30 x 150mm，流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進一步純化。將純的級分合併，並將有機揮發物在減壓下蒸發。將剩餘水溶液在減壓下與鄰二甲苯共蒸發。將該殘餘物溶解於CH3CN和水的溶劑混合物中，在減壓下蒸發並與二共蒸發。將殘餘物從CH3CN(2mL)和水(0.8mL)的溶劑混合物中凍乾以提供純的呈粉末狀的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(五氟-λ6-硫烷基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物1，40mg)。
將化合物1的鏡像異構物(249mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2,EtOH+0.4% iPrNH2)進行分離。將第一洗提鏡像異構物的產物級分合併，在減壓下蒸發，並且與MeOH共蒸發。將殘餘物在水(3.5mL)和MeOH(1mL)中攪 拌，將固體濾出，用水/MeOH 4/1洗滌(3x)，並在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物1A(41mg)。將第二洗提鏡像異構物的產物級分合併，在減壓下蒸發，並且與MeOH共蒸發。將殘餘物在水(3mL)和MeOH(0.6mL)中攪拌，將固體濾出，用水/MeOH 4/1洗滌(3x)，並在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物1B(48mg)。
化合物1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.86(quin,J=6.8Hz,2 H)2.33(t,J=7.3Hz,2 H)3.12-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(t,J=6.5Hz,2 H)3.99-4.13(m,1 H)4.47-4.59(m,1 H)5.57(d,J=8.6Hz,1 H)5.76(t,J=2.1Hz,1 H)5.91-5.96(m,2 H)6.45(d,J=8.6Hz,1 H)7.39-7.50(m,3 H)7.51-7.62(m,3 H)8.58(d,J=2.0Hz,1 H)12.12(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.09min,MH+ 621
鏡像異構物1A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85(quin,J=6.8Hz,2 H)2.26(br t,J=6.8Hz,2 H)3.15-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(br t,J=6.4Hz,2 H)4.02-4.12(m,1 H)4.48-4.60(m,1 H)5.59(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.93(t,J=2.0Hz,1 H)5.96(t,J=2.0Hz,1 H)6.47(d,J=8.4Hz,1 H)7.42-7.47(m,3 H)7.53-7.59(m,3 H)8.58(d,J=2.2Hz,1 H)
LC/MS(method LC-D)：Rt 1.99min,MH+ 621
[α]D 20：-44.6°(c 0.28,DMF)
Chiral SFC(method SFC-A)：Rt 3.54min,MH+ 621 chiral purity 97.9%.
鏡像異構物1B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.86(quin,J=6.8Hz,2 H)2.33(t,J=7.3Hz,2 H)3.14-3.29(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(t,J=6.4Hz,2 H)4.01-4.11(m,1 H)4.48-4.58(m,1 H)5.58(d,J=9.1Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.93(t,J=1.8Hz,1 H)5.94-5.96(m,1 H)6.48(d,J=9.1Hz,1 H)7.41-7.48(m,3 H)7.52-7.61(m,3 H)8.58(d,J=2.2Hz,1 H)12.13(br s, 1 H)
LC/MS(method LC-D)：Rt 1.98min,MH+ 621
[α]D 20：+46.0°(c 0.265,DMF)
Chiral SFC(method SFC-A)：Rt 3.82min,MH+ 621 chiral purity 99.0%.
實例2：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物2)的合成以及手性分離為鏡像異構物2A和2B。
中間體2a的合成：
添加Pd/C(10%)(1.18g)至1-苄基-4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉[CAS 1156512-79-6](11.8g，40.5mmol)在AcOH(11.8mL)和MeOH(118mL)中的溶液中。在室溫將該反應在H2氣氛下攪拌12h。將混合物經矽藻土®墊過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用CH2Cl2吸收，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(庚烷/EtOAc 9/1)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑蒸發至乾燥以給出8.2g的4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉2a。
中間體2b的合成：
添加三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(2.94g，10.5mmol)至甲基2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸酯[CAS 24091-92-7](2.51g，9.53mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中。添加二異丙基乙胺(2.46mL，14.3mmol)並將反應混合物在80℃攪拌過夜。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於CH2Cl2中並且用1N HCl洗滌。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發至乾燥。該殘餘物藉由矽膠(100g)柱層析，使用EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷0/100至50/50的梯度進行純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發，並將殘餘物在真空下在50℃乾燥以提供呈黃色油的三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯2b(3.74g)。
中間體2c的合成：
將氫氧化鋰(336mg，14.0mmol)添加至三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯2b(3.74g，7.02mmol)在水(25mL)、MeOH(25mL)和THF(75mL)的溶劑混合物中的溶液中並且將反應混合物在室溫下攪拌5h。添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)並且將有機揮發物在減壓下蒸發。將該殘餘水溶液用1N HCl酸化至pH 2並且用EtOAc提取兩次。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物在真空下在50℃乾燥以給出呈黏稠棕色油的2-((3-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-2-(4-氯苯基)乙酸2c(3.22g)。
中間體2d的合成：
將N,N-二異丙基乙胺(1.58mL，9.57mmol)添加至2-((3-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-2-(4-氯苯基)乙酸2c(1.44g，3.19)和4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉2a(953mg，3.51mmol)在無水DMF(30mL)中的溶液中。添加HATU(1.82g，4.78mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物傾倒進水(400mL)中並將白色懸浮液用EtOAc提取。將水層藉由添加NaCl來飽和，並再用EtOAc提取。將 合併的有機層用鹽水、水洗滌，經MgSO4乾燥並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠(100g)柱層析，使用EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷0/100至60/40的梯度進行純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物(1.41g)經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm,50 x 150mm，流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發以提供呈白色固體的三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯2d(808mg)。
化合物2的合成以及手性分離為鏡像異構物2A和2B：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯2d(808mg，1.28mmol)與在二(9.6mL)中的4M HCl混合並將混合物在室溫下攪拌15h。將氮氣鼓泡通過該反應混合物持續30min。將該溶劑在減壓下蒸發以給出呈淺棕色固體的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物2，735mg)。
將化合物2的鏡像異構物(735mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel OD 20 x 250mm，流動相：CO2,EtOH+0.4% iPrNH2)進行分離。合併產物級分且在減壓下蒸發以給出作為第一洗提產物的鏡像異構物2A和作為第二洗提產物的鏡像異構物2B。將這兩種殘餘物與EtOAc和水混合。用1N HCl將混合物酸化至pH 1-2。分離各層並且用EtOAc提取水層兩次。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物在真空下在50℃乾燥以分別給出鏡像異構物2A(216mg)和鏡像異構物2B(184mg)。
化合物2：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(br quin,J=6.9Hz,2 H)2.25(s,3 H)2.33(br t,J=7.1Hz,2 H)3.07-3.20(m,2 H)3.62(s,3 H)3.84(br t,J=6.4Hz,2 H)3.97-4.09(m,1 H)4.48-4.60(m,1 H)5.57(br d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=1.8Hz,1 H)5.90-5.99(m,2 H)6.43(br d,J=8.8Hz, 1 H)7.25(s,1 H)7.44(d,J=8.4Hz,2 H)7.56(br d,J=8.4Hz,2 H)8.22(s,1 H)12.15(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.14min,MH+ 577
鏡像異構物2A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.8Hz,2 H)2.25(s,3 H)2.34(t,J=7.3Hz,2 H)3.05-3.23(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(t,J=6.4Hz,2 H)4.03(td,J=10.2,7.3Hz,1 H)4.54(td,J=10.2,6.2Hz,1 H)5.57(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.91-5.99(m,2 H)6.42(d,J=8.8Hz,1 H)7.24(s,1 H)7.44(d,J=8.4Hz,2 H)7.56(d,J=8.8Hz,2 H)8.22(s,1 H)12.17(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.26min,MH+ 577
[α]D 20：-39.0°(c 0.438,DMF)
Chiral SFC(method SFC-B)：Rt 5.11min,MH+ 577 chiral purity 100%.
鏡像異構物2B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88(quin,J=6.9Hz,2 H)2.25(s,3 H)2.34(t,J=7.3Hz,2 H)3.06-3.24(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(t,J=6.4Hz,2 H)3.97-4.11(m,1 H)4.55(td,J=10.3,6.8Hz,1 H)5.58(d,J=8.4Hz,1 H)5.77(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.99(m,2 H)6.43(d,J=8.8Hz,1 H)7.25(s,1 H)7.41-7.50(m,2 H)7.52-7.60(m,2 H)8.23(s,1 H)12.17(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.25min,MH+ 577
[α]D 20：+47.1°(c 0.384,DMF)
Chiral SFC(method SFC-B)：Rt 8.00min,MH+ 577 chiral purity 99.6%.
實例3：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物3)的合成以及手性分離為鏡像異構物3A和3B。
中間體3a的合成：
在0℃，將BH3-吡啶(10.45mL，103.4mmol)緩慢添加至5-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚[CAS 1493800-10-4](7.0g，34.5mmol)於EtOH(45mL)中的溶液中。逐滴添加6N HCl(105mL)同時保持溫度低於10℃。將該混合物在0℃攪拌3h。添加水並將該混合物用濃NaOH溶液鹼化至pH 8.5(溫度低於20℃)。添加EtOAc。將有機層分離，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下蒸發。添加甲苯並在在減壓下去除(以消除痕量吡啶)。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20-45μm，120g，CH2Cl2/MeOH 98.5/1.5)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以給出5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉3a(3.5g)。
中間體3b的合成：
將5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉3a(500mg，2.44mmol)、2-(4-氯苯基)乙酸[CAS 1878-66-6](457mg，2.64mmol)、HATU(1.39g，3.66mmol)和二異丙基乙胺(1.2mL，7.31mmol)於DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌12h。將該混合物傾倒進冰水，將沈澱物濾出並用CH2Cl2吸收。有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將化合物從CH3CN中結晶並乾燥以給出2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮3b(854 mg)。
中間體3c的合成：
在-78℃，在N2流下，將在THF中的LiHMDS 1M(4.78mL，4.78mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮3b(854mg，2.39mmol)在THF(7mL)中的混合物中。逐滴添加TMSCl(485μL，3.82mmol)。將混合物在-78℃攪拌15min，並逐滴添加N-溴代琥珀醯亞胺(510mg,2.87mmol)在THF(7mL)中的溶液。在-78℃攪拌2h後，將該反應用NH4Cl飽和水溶液淬滅。添加EtOAc並將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/庚烷50/50)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮3c(820mg)。
中間體3d的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮3c(820mg，1.88mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-丁酸酯1a(528mg，1.88mmol)和二異丙基乙胺(388μL，2.25mmol)於CH3CN(20mL)中的混合物在70℃攪拌4h。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc吸收。將有機層用1N的HCl溶液、水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2 100%)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以給出三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-丁酸酯3d(1.07g)。
化合物3的合成以及手性分離為鏡像異構物3A和3B：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯3d(1.07g，1.68mmol)於HCl(4M於二)(20mL)中的溶液在5℃攪拌3h並在室溫下攪拌12h。將沈澱物過濾出，用二異丙醚洗滌並乾燥。該殘餘物經由反相層析(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30 x 150mm，流動相：從65% NH4HCO3 0.2%、35% CH3CN至25% NH4HCO3 0.2%、75% CH3CN的梯度)純化以提供化合物3(540mg)。分析樣品(30mg)經由反相層析(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30 x 150mm，流動相：從65% NH4HCO3 0.2 35% CH3CN至25% NH4HCO3 0.2%、75% CH3CN的梯度)進一步純化以給出4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物3，30mg，0.16 H2O)。化合物3的剩餘量(510mg)用於鏡像異構物經由製備型手性SFC(固定相：Whelk O1 S,S 5μm 250 x 30mm，流動相：60% CO2,40% MeOH)的手性分離。將第一洗提鏡像異構物(250mg)藉由矽膠快速層析(20-45μm，24g，CH2Cl2/MeOH 98/2)進一步純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以在庚烷/二異丙醚中進行固化後給出鏡像異構物3A(170mg)。將第二洗提鏡像異構物(249mg)在庚烷/二異丙醚中進行固化以給出鏡像異構物3B(182mg)。
化合物3：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78-1.92(m,2 H)2.26(br s,2 H)3.15-3.31(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(br s,2 H)4.02(br d,J=7.88Hz,1 H)4.54(br d,J=5.99Hz,1 H)5.58(br d,J=8.51Hz,1 H)5.76(br s,1 H)5.90-5.99(m,2 H)6.42(br d,J=8.51Hz,1 H)7.44(br d,J=7.88Hz,3 H)7.55(br d,J=7.88Hz,2 H)8.38(br d,J=6.31Hz,1 H)11.60-12.92(m,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.94min,MH+ 581
Melting point：206℃
鏡像異構物3A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.86Hz,2 H)2.29-2.39(m,2 H)3.18-3.30(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(t,J=6.46Hz,2 H)4.03(td,J=10.25,7.25Hz,1 H)4.54(td,J=10.17,6.15Hz,1 H)5.58(d,J=8.51Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.95(br d,J=11.35Hz,2 H)6.43(d,J=8.83Hz,1 H)7.43-7.48(m,3 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.39(d,J=6.31Hz,1 H)12.08-12.27(m,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.95min,MH+ 581
[α]D 20：-48.9°(c 0.315,DMF)
Chiral SFC(method SFC-G)：Rt 1.65min,MH+ 581 chiral purity 100%.
鏡像異構物3B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.54Hz,2 H)2.25-2.46(m,2 H)3.15-3.31(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(br t,J=6.31Hz,2 H)3.98-4.07(m,1 H)4.50-4.59(m,1 H)5.58(br d,J=8.83Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.95(br d,J=12.30Hz,2 H)6.43(br d,J=8.83Hz,1 H)7.42-7.48(m,3 H)7.56(br d,J=8.20Hz,2 H)8.39(br d,J=6.31Hz,1 H)11.40-12.54(m,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.94min,MH+ 581
[α]D 20：+47.8°(c 0.27,DMF)
Chiral SFC(method SFC-G)：Rt 2.14min,MH+ 581 chiral purity 99.43%.
實例4：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物4)的合成以及手性分離為鏡像異構物4A和4B。
中間體4a的合成：
向2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺[CAS 86256-59-9](10.0g，52.3mmol)於二(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(8mL，57.2mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌1h。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與1N HCl之間。分離各相。將有機相用在水中的NaHCO3的飽和溶液、H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到呈白色粉末的14.7g的2,2,2-三氟-N-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺4a。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
中間體4c的合成：
向在0℃冷卻的乙酸酐(11.4mL，61.1mmol)中逐滴添加70%硝酸(3.9mL)。分部分添加2,2,2-三氟-N-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)- 乙醯胺4a(5g，17.4mmol)，並將反應混合物在55℃加熱12h。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物用EtOAc稀釋並用H2O洗滌。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(46mL)中。添加2M K2CO3(23mL，46mmol)，並將該反應混合物在70℃加熱4h。添加另外2M K2CO3(10mL，20mmol)並將該反應混合物在70℃加熱12h。將該反應混合物在減壓下部分濃縮以去除甲醇。將殘餘物用EtOAc提取。將有機相用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(20%至50%)的梯度矽膠快速層析進行純化以得到3.6g的呈黃色固體的2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺4c。
中間體4d的合成：
向2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺4c(1.8g，7.69mmol)於乙酸(10.9mL)中的溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(0.806g，11.7mmol)於H2SO4/H2O(2mL，1/1)中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌30min。添加H2O(22mL)和脲(0.802g，13.4mmol)。在室溫10min之後，逐滴添加碘化鉀(1.7g，10.2mmol)於H2O(11mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌30min，將黃色固體過濾出，用H2O洗滌並乾燥以給出2.4g的2-碘-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯4d。
中間體4e的合成：
向2-碘-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯4d(3.5g，10.0mmol)於EtOH(30mL)中的溶液中添加NH4Cl(2.7g，49.9mmol)於H2O(30mL)中的溶液。將該反應混合物在50℃加熱。添加鐵(2.6g，46.9mmol)並將該反應混合物在回流下加熱40min。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物通過Celite®過濾。將固體用EtOH洗滌。將濾液在減壓下部分濃縮以去除EtOH。將殘餘物在EtOAc與在水中的NaHCO3的飽和溶液之間分配。分離各相。將有機相用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(0%至25%)的梯度矽膠快速層析進行純化以得到2.9g的呈黃色油的2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺4e。
中間體4f的合成：
將2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺4e(2.9g，9.1mmol)於三乙胺(23mL)中的溶液用氬氣脫氣15min。添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.327g，0.47mmol)、碘化亞銅(I)(0.164g，0.86mmol)和三甲基矽基乙炔(1.8mL，13.1mmol)。將該反應混合物在65℃加熱12h。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc(3x)提取。將有機相合併，用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(0%至20%)的梯度矽膠快速層析進行純化以得到2.6g的呈橙色油的3-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺4f。
中間體4g的合成：
向3-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺4f(2.7g，9.3mmol)於NMP(27mL)中的溶液中添加tBuOK(3.1g，27.8mmol)。將該反應混合物在80℃加熱4h。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc提取(2x)。將有機相合併，用H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(0%至20%)的梯度矽膠快速層析進行純化以得到1.7g的呈橙色油的4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚4g。
中間體4h的合成：
在0℃，將BH3-吡啶(1.2mL，11.6mmol)逐滴添加至4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚4g(0.5g，2.32mmol)於EtOH(3mL)中的溶液中。緩慢地逐滴添加6N HCl(6mL)，同時保持反應溫度低於10℃。將該混合物在0℃攪拌3h。添加水(12mL)並將該混合物用在水中的NaOH濃溶液鹼化直至pH 8-9(維持反應溫度低於20℃)。將該混合物用EtOAc進行提取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下蒸發。添加甲苯並將該溶液在減壓下濃縮以給出450mg的4-甲基-6-(三氟甲氧基)吲哚啉4h。
中間體4i的合成：
將N,N-二異丙基乙胺(1.58mL，9.57mmol)添加至2-((3-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-2-(4-氯苯基)乙 酸2c(1.44g，3.19)和4-甲基-6-(三氟甲氧基)吲哚啉4h(846mg,3.51mmol)於乾DMF(30mL)中的溶液中。添加HATU(1.82g，4.78mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物傾倒進水(400mL)中並將白色懸浮液用EtOAc提取。將水層藉由添加NaCl來飽和，並再用EtOAc提取。將合併的有機層用鹽水、水洗滌，經MgSO4乾燥並且在減壓下蒸發。該殘餘物藉由矽膠(100g)柱層析，使用EtOAc：EtOH(3：1)/庚烷0/100至60/40的梯度進行純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發。將殘餘物(1.47g)經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm,50 x 150mm，流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發以提供呈白色固體的三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯4i(821mg)。
化合物4的合成以及手性分離為鏡像異構物4A和4B：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯4i(821mg，1.27mmol)與4M HCl的二(9.5mL)溶液混合並將混合物在室溫下攪拌15h。將氮氣鼓泡通過該反應混合物持續30min。將該溶劑在減壓下蒸發以給出呈灰白色固體的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物4,750mg)。
將化合物4的鏡像異構物(750mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralcel® Diacel OD 20 x 250mm，流動相：CO2,EtOH+0.4% iPrNH2)進行分離。合併產物級分且在減壓下蒸發以給出作為第一洗提產物的鏡像異構物4A和作為第二洗提產物的鏡像異構物4B。將這兩種殘餘物與EtOAc和水混合。用1N HCl將混合物酸化至pH 1-2。分離各層並且用EtOAc提取水層兩次。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將該殘餘物在真空下在50℃乾燥以分別給出鏡像異構物4A(213mg)和鏡像異構物4B(194mg)。
化合物4：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=7.0Hz,2 H)2.20(s,3 H)2.33(t,J=7.1Hz,2 H)2.98-3.16(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(t,J=6.4Hz,2 H)4.04(td,J=10.4,7.0Hz,1 H)4.53(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.56(d,J=9.1Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.91-5.98(m,2 H)6.45(d,J=8.8Hz,1 H)6.87(s,1 H)7.38-7.47(m,2 H)7.50-7.61(m,2 H)7.89(s,1 H)12.18(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.14min,MH+ 593
鏡像異構物4A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.9Hz,2 H)2.20(s,3 H)2.34(t,J=7.3Hz,2 H)2.98-3.16(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(t,J=6.4Hz,2 H)4.05(td,J=10.4,7.0Hz,1 H)4.53(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=1.8Hz,1 H)5.91-5.99(m,2 H)6.45(d,J=8.8Hz,1 H)6.88(s,1 H)7.38-7.49(m,2 H)7.51-7.61(m,2 H)7.89(s,1 H)12.17(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.29min,MH+ 593
[α]D 20：-39.6°(c 0.455,DMF)
Chiral SFC(method SFC-C)：Rt 3.34min,MH+ 593 chiral purity 100%.
鏡像異構物4B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88(quin,J=6.9Hz,2 H)2.20(s,3 H)2.34(t,J=7.1Hz,2 H)2.98-3.16(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(t,J=6.4Hz,2 H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.53(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)5.56(d,J=8.8Hz,1 H)5.76(t,J=1.8Hz,1 H)5.92-5.99(m,2 H)6.46(d,J=8.8Hz,1 H)6.88(s,1 H)7.38-7.49(m,2 H)7.50-7.63(m,2 H)7.89(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.30min,MH+ 593
[α]D 20：+43.7°(c 0.38,DMF)
Chiral SFC(method method SFC-C)：Rt 3.16min,MH+ 593 chiral purity 100%.
實例5：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物5)的合成以及手性分離為鏡像異構物5A和5B。
中間體5a的合成：
用冰浴將4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯[CAS 105529-58-6](98.7g，381.1mmol)於濃H2SO4(98%，200mL)中的溶液冷卻至0℃。分批添加KNO3(43.0g，425.3mmol)。在添加之後，去除冰浴並將混合物在室溫攪拌16h。伴隨攪拌將該反應混合物傾倒進冰水(2L)中。將該混合物用CH2Cl2(3 x 500mL)提取。將合併的有機層用飽和的水性NaHCO3溶液(2 x 500mL)、鹽水(500mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到1-溴-5-氟-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯5a(117.2g)，將其用於下個步驟而無需進一步純化。
中間體5b的合成：
在N2-氣氛下，向1-溴-5-氟-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯5a(70.0g，230mmol)和NH4Cl(123.2g，2.30mol)於iPrOH(1L)和水(330mL)中的攪拌的懸浮液中添加還原鐵粉末(64.3g，1.15mol)。將該反應混合物在60℃攪拌16h。將該反應混合物用EtOAc(1L)稀釋並通過Celite®過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在EtOAc(1L)與水(800mL)之間分配。將各層分離並將有機相用鹽水(1L)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在減壓下蒸餾進行純化(油泵，b.p.60℃至64℃)。獲得呈黃色油的2-溴-4-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺5b(47.3g)。
中間體5c的合成：
向2-溴-4-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺5b(18.4g，67.2mmol)和乙炔基(三甲基)矽烷(19.9g，202.4mmol，28.00mL)於Et3N(300mL)中的混合物中添加CuI(1.28g，6.72mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.40g，3.42mmol)。將該反應混合物在N2-氣氛下在90℃加熱16h。在冷卻至室溫之後，將該混合物用MTBE(300mL)稀釋並通過Celite®過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(ISCO®，220g SepaFlash®二氧化矽快速柱，洗提液：在石油醚中0至5% EtOAc的梯度，100mL/min)進行純化。獲得呈棕色油的4-氟-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺5c(16.1g，90%純度)。
中間體5d的合成：
在N2-氣氛下，將4-氟-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺5c(16.1g，55.3mmol)和tBuOK(18.6g，165.8mmol)於NMP(220.00mL)中的混合物在90℃加熱16h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物傾倒進冰水(1L)中並用MTBE(3 x 300mL)提取。將合併的有機相用水(2 x 200mL)、鹽水(300mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(ISCO®，120g SepaFlash®二氧化矽快速柱，洗提液：在石油醚中0至5% EtOAc的梯度，85mL/min)進行純化以得到呈深綠色油的5-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚5d(11g)產物。將殘餘物與另一個 級分合併(總量=17.2g)並藉由在減壓下蒸餾(油泵，b.p.60℃至64℃)進一步純化以提供呈無色油的5-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚5d(14.7g，95%純度)。
中間體5e的合成：
在0℃，將BH3-吡啶(13.8mL，136.9mmol)逐滴添加至5-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚5d(6g，27.4mmol)於EtOH(40mL)中的溶液中。逐滴添加6N HCl(90mL)同時保持溫度低於10℃。將該混合物在0℃攪拌2h。添加水(100mL)並將該混合物用在水中的NaOH濃溶液鹼化至pH 8-9(維持反應溫度低於20℃)。將該混合物用CH2Cl2提取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下蒸發。添加甲苯並將溶液在減壓下濃縮以給出5.52g的5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉5e。將該化合物用於下一反應步驟中而無需進一步純化。
中間體5f的合成：
向2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸[CAS 3381-73-5](0.61g，2.4mmol)、5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉5e(0.55g，2.2mmol)和DMAP(0.027g，0.22mmol)於CH2Cl2(14mL)中的混合物添加EDCI(0.51g，2.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物用在水中的10% K2CO3溶液稀釋。傾析各層。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮5f(1.1g，紫色油)。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
中間體5g的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮5f(1.1g，2.2mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(1.0g，3.3mmol)和二異丙基乙胺(1.5mL，8.7mmol)於CH3CN(29mL)中的混合物在80℃攪拌18h。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(30μm，40g，庚烷/EtOAc梯度85/15至75/25)進行純化。將含有預期的化合物的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以給出三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺 基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯5g(480mg，57%的純度，藉由LC/MS)。
化合物5的合成以及手性分離為鏡像異構物5A和5B：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯5g(0.48g，0.42mmol，57%純度)於HCl(4M於二)(4.6mL)中的混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物在減壓下濃縮，吸收於Et3N(5mL)並在真空中再次濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(30μm，24g，CH2Cl2/MeOH梯度99/1至96/4)進行純化。將純的級分合併並且蒸發至乾。將殘餘物(150mg)經由反相HPLC(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30 x 150mm，流動相：從65% NH4HCO3 0.2%、35% CH3CN至25% NH4HCO3 0.2%、75% CH3CN的梯度)進一步純化以給出4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-氟-6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物5，71mg)。經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：55% CO2、45% MeOH)分離鏡像異構物(55mg)以從CH3CN/水的溶劑混合物凍乾後給出第一洗提鏡像異構物5A(25mg，白色固體)和第二洗提鏡像異構物5B(25mg，白色固體)。
化合物5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.86(quin,J=6.70Hz,2 H)2.24-2.43(m,2 H)3.06-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(br t,J=6.31Hz,2 H)3.94-4.13(m,1 H)4.46-4.57(m,1 H)5.56(br d,J=8.83Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.93(s,1 H)5.95(s,1 H)6.45(br d,J=8.83Hz,1 H)7.44(br d,J=8.20Hz,3 H)7.54(br d,J=8.20Hz,2 H)8.16(br d,J=6.62Hz,1 H)12.12(br s,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 3.00min,MH+ 597
鏡像異構物5A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.86(quin,J=6.94Hz,2 H)2.25-2.44(m,2 H)3.06-3.26(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(t,J=6.46Hz,2 H)4.05(td,J=10.32,7.09Hz,1 H)4.48-4.55(m,1 H)5.56(d,J=8.83Hz,1 H)5.76(t,J=1.89Hz,1 H)5.94(br d,J=11.98Hz,2 H)6.45(d,J=8.83Hz,1 H)7.42-7.46(m,3 H)7.54(d,J=8.20Hz,2 H)8.16(br d,J=6.94Hz,1 H)12.01(br s,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 3.00min,MH+ 597
[α]D 20：-35.8°(c 0.257,DMF)
Chiral SFC(method SFC-H)：Rt 1.34min,MH+ 597 chiral purity 100%.
鏡像異構物5B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85(quin,J=6.86Hz,2 H)2.27(t,J=7.25Hz,2 H)3.10-3.31(m,2 H)3.61(s,3 H)3.78-3.90(m,2 H)4.05(td,J=10.40,7.25Hz,1 H)4.52(td,J=10.32,6.46Hz,1 H)5.57(d,J=8.83Hz,1 H)5.75(t,J=1.89Hz,1 H)5.94(br d,J=16.39Hz,2 H)6.45(d,J=8.83Hz,1 H)7.41-7.46(m,3 H)7.55(d,J=8.51Hz,2 H)8.16(br d,J=6.94Hz,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 3.00min,MH+ 597
[α]D 20：+52.8°(c 0.231,DMF)
Chiral SFC(method SFC-H)：Rt 3.14min,MH+ 597 chiral purity 100%.
實例6：4-(3-((1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物6)的合成以及手性分離為鏡像異構物6A和6B。
中間體6a的合成：
將6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](2g，9.84mmol)、2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 886498-61-9](2.17g，10.8mmol)、HATU(5.62g，14.8mmol)和二異丙基乙胺(4.9mL，29.5mmol)於DMF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌3h。添加水和冰並將沈澱物過濾出並乾燥以給出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6a(3.44g)。
中間體6b的合成：
在-78℃，在N2流下，將LiHMDS(18.7mL，18.7mmol)逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6a(3.44g，9.32mmol)於THF(45mL)中的混合物中。逐滴添加TMSCl(1.42mL，11.2mmol)。將混合物在-78℃攪拌15min，並逐滴添加在THF(35mL)中的N-溴代琥珀醯亞胺(1.83g，10.2mmol)。在-78℃攪拌2h後，將該反應用飽和NH4Cl溶液淬滅。將該混合物用EtOAc提取，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6b(4.48g)。將沒有進一步純化的該粗化合物用於下一個步驟中。
中間體6c的合成：
將2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6b(2.0g，4.46mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(1.26g，4.46mmol)和二異丙基乙胺(1.15mL，6.69mmol)於CH3CN(45mL)中的混合物在80℃攪拌5h。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g，庚烷/EtOAc 85/15)進行純化。將含有預期的化合物的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以給出三級丁基4-(3-((1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯6c(1.6g，67%的純度，藉由LC/MS)。
化合物6的合成以及手性分離為鏡像異構物6A和6B：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯6c(1.5g，2.31mmol)於HCl(4M於二)(15mL)中的溶液在5℃攪拌2h並在室溫下攪拌3h。將該溶劑在減壓下濃縮並添加3N NaOH直至獲得中性pH。將溶液用EtOAc提取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20-45μm，40g，CH2Cl2/MeOH梯度99.5/0.5至95/5)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以提供化合物6(646mg)。將小級分從CH3CN/二異丙醚中結晶以給出4-(3-((1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物6，35mg)。將剩餘量(600mg)用於經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：60% CO2、40% MeOH)的鏡像異構物的手性分離。以提供作為第一洗提產物的鏡像異構物6A和作為第二洗提產物的鏡像異構物6B。將兩種鏡像異構物藉由矽膠快速層析(20-45μm，12g、CH2Cl2/MeOH梯度100/0至95/5)進一步純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以在二異丙醚/戊烷(+幾滴CH3CN)中固化後分別給出鏡像異構物6A(108mg)和鏡像異構物6B(108mg)。
化合物6：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.82Hz,2 H)2.33(t,J=7.33Hz,2 H)3.08-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.78-3.91(m,5 H)3.92-4.02(m,1 H)4.33-4.42(m,1 H)5.59(d,J=8.59Hz,1 H)5.75(s,1 H)5.87(br d,J=7.07Hz,2 H)6.39(br d,J=8.59Hz,1 H)6.78(td,J=8.46,2.27Hz,1 H)6.94-7.02(m,2 H)7.29-7.35(m,2 H)8.03(s,1 H)12.14(br s,1 H)
LC/MS(method LC-B)：Rt 2.76min,MH+ 593
熔點：164℃
鏡像異構物6A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.78Hz,2 H)2.31-2.47(m,2 H)3.10-3.28(m,2 H)3.62(s,3 H)3.80-3.93(m,5 H)3.93-4.06(m,1 H)4.33-4.44(m,1 H)5.59(br d,J=8.51Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.88(br d,J=8.83Hz,2 H)6.39(br d,J=8.83Hz,1 H)6.79(td,J=8.43,2.05Hz,1 H)6.95-7.04(m,2 H)7.30-7.37(m,2 H)8.03(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.86min,MH+ 593
[α]D 20：-37.3°(c 0.255,DMF)
Chiral SFC(method SFC-I)：Rt 1.03min,MH+ 593 chiral purity 100%.
鏡像異構物6B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.86Hz,2 H)2.30-2.45(m,2 H)3.09-3.26(m,2 H)3.62(s,3 H)3.80-3.93(m,5 H)3.93-4.06(m,1 H)4.33-4.44(m,1 H)5.59(br d,J=8.51Hz,1 H)5.76(s,1 H)5.88(br d,J=8.83Hz,2 H)6.39(br d,J=8.51Hz,1 H)6.79(td,J=8.43,2.05Hz,1 H)6.95-7.04(m,2 H)7.30-7.37(m,2 H)8.03(br s,1 H),12.18(br s,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.88min,MH+ 593
[α]D 20：+32.7°(c 0.294,DMF)
Chiral SFC(method SFC-I)：Rt 1.82min,MH+ 593 chiral purity 99.56%.
實例7：4-(3-((1-(4-氯苯基)-1-氘-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物7-D)的合成以及手 性分離為鏡像異構物7A-D和7B-D。
中間體7a的合成：
將6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](2g，9.84mmol)、2-(4-氯苯基)乙酸[CAS 1878-66-6](1.85g，10.8mmol)、HATU(5.6g，14.8mmol)和二異丙基乙胺(4.9mL，29.5mmol)於DMF(40mL)中的混合物在室溫下攪拌12h。添加水並過濾出沈澱物。將殘餘物用EtOAc吸收。將有機溶液用10%的K2CO3水溶液、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並 將該溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc梯度90/10至60/40)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮7a(3g)。
中間體7b的合成：
在-78℃，在N2流下，將在THF中的LiHMDS 1.5M(11.2mL，16.9mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮7a(3g，8.43mmol)於THF(50mL)的混合物中。將混合物在-78℃攪拌15min，並逐滴添加N-溴代琥珀醯亞胺(1.65g，9.3mmol)於THF(30mL)中的溶液。在-78℃攪拌2h後，將該反應用NH4Cl飽和溶液淬滅。將該混合物用EtOAc進行提取。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發以給出2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮7b(3.6g)。將該化合物原樣用於下個步驟中。
中間體7c的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮7b(3.6g，8.3mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)-丁酸酯1a(2.3g，8.3mmol)和二異丙基乙胺(1.7mL，9.94mmol)於CH3CN(80mL)中的混合物在70℃攪拌4h。將混合物在減壓下濃縮，用EtOAc稀釋，並用1N HCl和水洗滌。將有機相分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。將該化合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，120g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將純的級分合併，並蒸發至乾以在從二異丙醚結晶後給出三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟-甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯7c(2.6g)。
化合物7的合成以及手性分離為鏡像異構物7A和7B：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)-吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯7c(2.4g，3.8mmol)於HCl(4M於二)(24mL)中的溶液在5℃攪拌3h並在室溫下攪拌3h。將沈澱物過濾出並乾燥以得到呈HCl鹽的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物 7，2g,0.8當量HCl，0.07當量H2O)。在手性分離之前藉由用1N NaOH處理化合物7(HCl鹽)溶液來中和化合物7(2g，HCl鹽)並將有機層在減壓下蒸發。將鏡像異構物經由製備型手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 x 30mm，流動相：50% CO2,50% iPrOH(+0.3% iPrNH2))進行分離，並經由製備型手性SFC(固定相：Cyano® 6μm 150 x 21.2mm，流動相：80% CO2,20% MeOH(+0.3% iPrNH2))進一步純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發。將兩種鏡像異構物用EtOAc吸收並用1N HCl洗滌。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將第一洗提鏡像異構物從***/二異丙醚進行固化以給出鏡像異構物7A(616mg)。將第二洗提鏡像異構物從***/二異丙醚進行固化以給出鏡像異構物7B(715mg)。
化合物7：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.87(quin,J=6.9Hz,2 H)2.34(t,J=7.3Hz,2 H)3.07-3.28(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(t,J=6.5Hz,2 H)4.04(td,J=10.5,7.1Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.5Hz,1 H)5.57(s,1 H)5.76(t,J=2.2Hz,1 H)5.90-6.00(m,2 H)7.01(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.33(d,J=8.2Hz,1 H)7.41-7.48(m,2 H)7.55(d,J=8.5Hz,2 H)8.03(s,1 H)
LC/MS(method LC-B)：Rt 2.70min,MH+ 579
Melting point：150℃
鏡像異構物7A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.87(quin,J=6.7Hz,2 H)2.34(br t,J=7.3Hz,2 H)3.08-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(br t,J=6.3Hz,2 H)3.99-4.11(m,1 H)4.47-4.57(m,1 H)5.57(br s,1 H)5.76(s,1 H)5.95(br d,J=10.1Hz,2 H)6.45(br s,1 H)7.01(br d,J=7.6Hz,1 H)7.34(br d,J=7.9Hz,1 H)7.44(br d,J=8.5Hz,2 H)7.55(br d,J=8.2Hz,2 H)8.04(br s,1 H)12.12(br s,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.95min,MH+ 579
[α]D 20：-48.5°(c 0.27,DMF)
Chiral SFC(method SFC-D)：Rt 1.13min,MH+ 579,chiral purity 100%.
鏡像異構物7B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.87(br t,J=6.8Hz,2 H)2.34(br t,J=7.3Hz,2 H)3.09-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.85(br t,J=6.1Hz,2 H)3.99-4.10(m,1 H)4.46-4.59(m,1 H)5.57(s,1 H)5.76(br s,1 H)5.95(br d,J=10.1Hz,2 H)6.45(br s,1 H)7.01(br d,J=7.9Hz,1 H)7.34(br d,J=7.9Hz,1 H)7.44(br d,J=8.2Hz,2 H)7.55(br d,J=8.2Hz,2 H)8.04(br s,1 H)12.12(br s,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.94min,MH+ 579
[α]D 20：+42.9°(c 0.28,DMF)
Chiral SFC(method SFC-D)：Rt 2.13min,MH+ 579,chiral purity 100%.
氘化化合物7-D的合成以及手性分離為鏡像異構物7A-D和7B-D：
在室溫下一次性添加乙酸銅(II)(241mg，1.33mmol)至鏡像異構物7A(384mg，0.663mmol)於CH3CN(15mL)中的溶液中。將該反應混合物在密封管中在微波輻射下在130℃加熱2h。將該反應混合物在減壓下蒸發置乾燥並將該殘餘物用CH2Cl2和水吸收。分離各層。將水層再次用CH2Cl2提取。將合併的有機層用鹽水和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將含有粗中間體7d的殘餘物溶解於MeOH(20mL)中。添加氰基硼氘化鈉(349mg，5.31mmol)和兩滴乙酸並將該反應混合物在室溫下攪拌55h。添加另外的氰基硼氘化鈉(48mg，0.663mmol)和幾滴乙酸並將該反應混合物在室溫下攪拌7h。將溶劑在減壓下蒸發。將該殘餘物與水和Et2O混合。將雙相系統藉由添加1N HCl酸化至pH 1-2。分離各層。將水層再次用Et2O提取。將合併的有機層經MgSO4乾燥並將溶劑在減壓下蒸發。將該殘餘物在50℃在真空下乾燥以給出呈白色固體的外消旋4-(3-((1-(4-氯苯基)-1-氘-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物7-D，242mg)。
化合物7-D的鏡像異構物(242mg)經由製備型SFC(固定相：Kromasil(R,R)Whelk-O1 10/100，流動相：CO2、EtOH+0.4% iPrNH2)分離。合併產物級分且在減壓下蒸發以提供作為第一洗提產物的鏡像異構物7A-D和作為第二洗提產物的鏡像異構物7B-D。將兩種鏡像異構物在Et2O和水中混合。將混合物用1N HCl酸化至pH 1-2。將各層分離並將該水層用Et2O提取兩次。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並在50℃在真空下乾燥以給出呈灰白色固體的鏡像異構物7A-D(85mg，根據1H HMR，92%氘化)和鏡像異構物7B-D(77mg，根據1H HMR，92%氘化)。
鏡像異構物7A-D：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=7.0Hz,2 H)2.34(t,J=7.1Hz,2 H)3.07-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(t,J=6.4Hz,2 H)4.05(td,J=10.3,7.1Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.98(m,2 H)6.45(s,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.39-7.49(m,2 H)7.51-7.60(m,2 H)8.03(s,1 H)12.17(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.13min,MH+ 580
[α]D 20：+54.2°(c 0.41,DMF)
Chiral SFC(method SFC-E)：Rt 5.51min,MH+ 580,chiral purity 100%.
鏡像異構物7B-D：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=6.9Hz,2 H)2.34(t,J=7.3Hz,2 H)3.07-3.25(m,2 H)3.61(s,3 H)3.84(t,J=6.6Hz,2 H)4.05(td,J=10.4,7.3Hz,1 H)4.52(td,J=10.3,6.4Hz,1 H)5.76(t,J=2.0Hz,1 H)5.92-5.98(m,2 H)6.45(s,1 H)7.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.1Hz,1 H)7.40-7.49(m,2 H)7.51-7.62(m,2 H)8.03(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.10min,MH+ 580
[α]D 20：-50.1°(c 0.459,DMF)
Chiral SFC(method SFC-E)：Rt 6.10min,MH+ 580,chiral purity 100%.
實例8：4-(3-((1-(4-氯-2-(2-羥乙氧基)苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物8)的合成。
中間體8a的合成：
在10℃，向2-(4-氯-2-羥基苯基)乙酸乙基酯[CAS 1261826-30-5](5.2g，24.2mmol)和碳酸銫(15.8g，48.5mmol)於DMF(90mL)中的混合物中添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷[CAS 86864-60-0](6.26mL，29.1mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。添加水並且將該混合物用EtOAc提取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 80/20) 進行純化。將純級分合併，並將溶劑在減壓下去除以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯8a(7.8g)。
中間體8b的合成：
向1M雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF(41.8mL，41.8mmol)中的冷卻的(-70℃)溶液中添加2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯8a(7.8g，20.9mmol)於THF(45mL)中的溶液。在-70℃攪拌之後1h之後，添加三甲基氯矽烷(4.24mL，33.5mmol)。將該反應混合物在-70℃攪拌15min。添加在THF(45mL)中的N-溴代琥珀醯亞胺(4.46g，25.1mmol)並在-55℃繼續攪拌2h。將該反應混合物傾倒進H2O中並用EtOAc提取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯8b(10.1g)，將其用於下個步驟而無需進一步純化。
中間體8c的合成：
將乙基2-溴-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸酯8b(2.0g，4.429mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(1.62g，5.76mmol)和二異丙基乙胺(1.53mL，8.86mmol)於CH3CN(40mL)中的混合物在50℃攪拌12h。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc梯度85/15至60/40)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下濃縮以給出三級丁基4-(3-((1-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)-氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)-丁酸酯8c(1.1g)。
中間體8d的合成：
在10℃，將在水(7.5mL)中的氫氧化鋰一水合物(142mg，3.37mmol)逐滴添加至三級丁基4-(3-((1-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-乙氧基)-4-氯苯基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯8c(1.1g，1.69mmol)於THF/CH3OH(1/1)(15mL)中的溶液中。將該反應在室溫攪拌5h，用水稀釋並冷卻至0℃。將溶液用0.5N HCl緩慢酸化至pH 6-7，並用EtOAc提取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下 濃縮以給出2-((3-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸8d(675mg)。將該化合物無需進一步純化用於下一步驟。
中間體8e的合成：
向2-((3-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸8d(675mg，1.08mmol)於DMF(6mL)中的溶液添加HATU(617mg，1.62mmol)、二異丙基乙胺(536μL，3.24mmol)和6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](220mg，1.08mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌7天。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出，用水洗滌並用EtOAc吸收。將有機層用10% K2CO3溶液和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出三級丁基4-(3-((1-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯8e(385mg)。將該化合物無需進一步純化用於下個反應步驟。
中間體8f的合成：
在N2流下，在5℃，將HCl(4M於二中)(1.19mL，4.76mmol)逐滴添加至三級丁基4-(3-((1-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-乙氧基)-4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯8e(385mg，0.476mmol)於MeOH(5mL)中的溶液中。將該反應在室溫攪拌1h。將混合物冷卻至0℃，用10%的K2CO3水性溶液鹼化並用EtOAc提取。將有機相分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(15μm-40μm，24g，CH2Cl2/MeOH 99/1)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下去除以給出甲基4-(3-((1-(4-氯-2-(2-羥乙氧基)苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯8f(99mg)。
化合物8的合成：
在10℃，將在水(2.5mL)中的氫氧化鋰一水合物(32mg，0.76mmol)逐滴添加至甲基4-(3-((1-(4-氯-2-(2-羥乙氧基)苯基)-2-側氧基 -2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯8f(99mg，0.152mmol)於THF(2.5mL)中的溶液中。該反應物在室溫下攪拌18h，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析(20-45μm，12g，CH2Cl2/MeOH梯度99/1至90/10)進行純化。將含有預期的化合物的級分合併，並將溶劑在減壓下去除。經由反相HPLC(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30 x 150mm，流動相：梯度從65% NH4HCO3 0.2%、35% CH3CN至25% NH4HCO3 0.2%、75% CH3CN)進行第二純化以在從水/CH3CN(8/2)的混合物凍乾後給出4-(3-((1-(4-氯-2-(2-羥乙氧基)苯基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物8，16mg)。
化合物8：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.86(quin,J=6.86Hz,2 H)2.28-2.47(m,2 H)3.10-3.27(m,2 H)3.61(s,3 H)3.68-3.88(m,4 H)4.06-4.23(m,3 H)4.39(td,J=10.09,6.62Hz,1 H)5.70-5.76(m,2 H)5.91(br d,J=9.14Hz,2 H)6.44(d,J=8.83Hz,1 H)6.99-7.03(m,2 H)7.12(d,J=1.89Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,2 H)8.02(s,1 H)
LC/MS(method LC-B)：Rt 2.65min,MH+ 639
實例9：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物9)的合成。
中間體9a的合成：
將2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶[CAS 1099597-74-6](4.8g，24.6mmol)於甲醇鈉中(25%於MeOH中)(24mL，105mmol)的懸浮液在室溫下攪拌60h。將混合物傾倒於冰水中並用Et2O提取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-甲氧基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶9a(4.69g)。產物以原樣用於下一步驟中。
中間體9b的合成：
逐滴添加HNO3(2.32mL，49.1mmol)至冷卻的(0℃)2-甲氧基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶9a(4.69g，24.5mmol)於H2SO4(63.3mL，1.128mol)中的溶液。將該反應混合物在50℃攪拌60h。該反應混合物小心地傾倒於冰水中並將混合物在0℃攪拌30min。將固體濾出並用水洗滌以給出呈白色固體的2-甲氧基-6-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶9b(4.38g)。
中間體9c的合成：
在N2氣氛下，將2-甲氧基-6-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶9b(4.38g，18.5mmol)溶解於無水DMF(84mL)中。添加DMF-DMA(12.2mL，91.5mmol)並將該反應混合物在120℃加熱4h。冷卻到室溫後，將混合物在減壓下濃縮並將固體殘餘物藉由矽膠(120g)柱層析使用石油醚/EtOAc的梯度從100/0至60/40)進行純化。將純的級分合併，並將溶劑在減壓下去除以給出呈紅色固體的(E)-2-(6-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基胺基9c(4.5g)。
中間體9d的合成：
在N2氣氛下，將(E)-2-(6-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基胺基9c(4.5g，15.5mmol)溶解於甲苯(87mL)中。添加矽膠(4.64g)、鐵粉末(8.63g，154.5mmol)和乙酸(35.4mL)並將該反應混合物在90℃攪拌2h。將該反應混合物經Celite®過濾並將固體用EtOAc沖洗若干次。將合併的濾液蒸發並該殘餘物藉由矽膠柱層析(石油醚/EtOAc梯度100/0至65/35)進行純化以給出呈黃色固體的5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶9d(3.1g)。
中間體9e的合成：
在N2氣氛下，將5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶9d(2.04g，9.44mmol)溶解於無水CH2Cl2(90mL)中。添加DMAP(123mg，1.01mmol)和Boc2O(2.49g，11.4mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌30min，在減壓下濃縮並將該殘餘物藉由矽膠柱快速層析(石油醚/EtOAc梯度100/0至96/4)進行純化以給出呈白色固體的三級丁基5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯9e(2.95g)。
中間體9f的合成：
將三級丁基5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯9e(1.45g，4.59mmol)溶解於EtOH(30mL)並將該反應物用氮吹掃。將Pd/C(10%)(976mg，0.917mmol)添加至該反應混合物在50℃氫化過夜。將反應混合物冷卻至室溫並經Celite®過濾。將濾餅用EtOH進行 洗滌並且將濾液在減壓下濃縮。該殘餘物藉由在矽膠柱快速層析(石油醚/EtOAc梯度100/0至95/5)進行純化以給出呈白色固體的三級丁基5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯9f(1.2g)。
中間體9g的合成：
將三級丁基5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯9f(1.2g,3.77mmol)於TFA/CH2Cl2(1/1)(19mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。將該反應混合物用CH2Cl2(60mL)稀釋，用飽和Na2CO3水溶液(60mL)和鹽水(60mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。該殘餘物藉由矽膠柱快速層析(40g，石油醚/EtOAc梯度80/20至40/60)進行純化以給出呈黃色固體的5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶9g(745mg)。
中間體9h的合成：
在N2氣氛下，將5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶9g(350mg，1.60mmol)溶解於無水CH2Cl2(6.5mL)中。添加DMAP(28mg，0.229mmol)和2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸[CAS 3381-73-5](460mg，1.84mmol)。添加EDCI(383mg,1.998mmol)並將該反應混合物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物用CH2Cl2稀釋，冷卻至0℃，並添加K2CO3飽和水溶液。將各層分離並將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。該殘餘物藉由矽膠柱快速層析(40g，石油醚/EtOAc梯度100/0至60/40)進行純化。在矽膠(40g，甲苯/Et2O梯度100/0至90/10)上進行第二純化。進行第三純化(12g，甲苯/Et2O梯度98/2至97/3)。將純的級分合併，並在減壓下濃縮以給出呈淡綠色泡沫的2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮9h(407mg)。
中間體9i的合成：
在N2氣氛下，將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮9h(400mg，0.89mmol)和三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(300mg，1.07mmol)溶解於無水CH3CN(40mL)中。添加二異丙基乙胺(232μL，1.33mmol)並將 該反應混合物加熱至70℃持續36h。將該反應混合物用20mL的EtOAc稀釋，並用1M HCl和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。該殘餘物藉由矽膠柱快速層析(40g，甲苯/EtOAc梯度100/0至94/6)進行純化。藉由矽膠柱層析(2x12g，石油醚/丙酮梯度100/0至95/5)進行第二純化。將純的級分合併，並在減壓下濃縮以給出呈白色泡沫的三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯9i(341mg)。
化合物9的合成：
在N2氣氛下，將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯9i(341mg，0.525mmol)溶解於HCl(4M於二中)(6.62mL)中。將反應物在室溫下攪拌3h。將混合物在減壓下濃縮。該殘餘物藉由矽膠柱快速層析(40g，甲苯/EtOAc/AcOH梯度99/0/1至50/49/1)進行純化。在矽膠(2x12g，CH2Cl2/MeOH/AcOH梯度99/0/1至96/3/1)上進行第二純化。在矽膠(12g，CH2Cl2/MeOH/AcOH梯度98/1/1至96.5/2.5/1)上進行第三純化。將純的級分合併，並在減壓下濃縮以給出呈白色固體的4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物9,72mg)。
化合物9：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84-1.91(m,2 H)2.30-2.37(m,2 H)3.21-3.30(m,2 H)3.62(s,3 H)3.80-3.89(m,2 H)3.94(s,3 H)3.98-4.12(m,1 H)4.56(td,J=10.64,6.15Hz,1 H)5.58(d,J=8.83Hz,1 H)5.76(t,J=1.89Hz,1 H)5.95(br d,J=10.72Hz,2 H)6.40(d,J=8.83Hz,1 H)7.44(d,J=8.51Hz,2 H)7.56(d,J=8.51Hz,2 H)8.53(s,1 H)12.06-12.26(m,1 H)
LC/MS(method LC-A)：Rt 2.87min,MH+ 594
實例10：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物 10)的合成以及手性分離為鏡像異構物10A和10B。
中間體10a的合成：
在N2氣氛下，將乙基2-(3-胺基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)乙酸酯[CAS 860398-39-6](1.49g，5.88mmol)於CH3CN(40mL)中的溶液在室溫下攪拌。添加NaHCO3(0.544g,6.47mmol)和2-(4-氯苯基)乙醯氯[CAS 25026-34-0](861μL，5.88mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌100min。將該混合物傾倒於攪拌的H2O(200mL)中並用Et2O(2x 100mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc 100/0至80/20的梯度矽膠快速層析(50g)進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發並與甲苯共蒸發以提供乙基2-(3-(2-(4-氯苯基)乙醯胺基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)乙酸酯10a(1.15g)。
中間體10b的合成：
將LiBH4 2M於THF中的溶液(2.59mL，5.18mmol)緩慢添加至乙基2-(3-(2-(4-氯苯基)乙醯胺基)-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)乙酸酯10a(1.05g，2.59mmol)於2-Me-THF(20mL)中的攪拌溶液中。該反應混合物在室溫下攪拌18h。將混合物傾倒於H2O(100mL)和Et2O(100mL)的 攪拌混合物中。逐滴添加1N HCl(10mL)(發泡)，並在攪拌15分鐘後分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由使用庚烷/iPrOH 100/0至50/50的梯度矽膠快速層析(25g)進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並與甲苯共蒸發。將該殘餘物在甲苯(6mL)中在45℃攪拌15分鐘，在室溫下濾出，用甲苯洗滌(3x)，並在50℃在真空下乾燥以提供2-(4-氯苯基)-N-(2-(2-羥乙基)-5-(三氟甲基)噻吩-3-基)乙醯胺10b(1.15g)。
中間體10c的合成：
在N2氣氛下，將三苯基膦(1.02g，3.85mmol)添加到2-(4-氯苯基)-N-(2-(2-羥乙基)-5-(三氟甲基)噻吩-3-基)乙醯胺10b(1.0g,2.75mmol)於THF(20mL)中的攪拌溶液中。添加偶氮二甲酸二三級丁酯(0.71g，3.02mmol)並將所得溶液在室溫下攪拌20h。將揮發物在減壓下蒸發並將該殘餘物藉由矽膠(25g)快速層析使用CH2Cl2/庚烷0/100至100/0的梯度進行純化。將所希望的級分合併，並在減壓下濃縮至約15mL的殘餘體積。允許產物在4天的時間內結晶。將固體濾出，用庚烷洗滌(4x)並在50℃在真空下乾燥以提供2-(4-氯苯基)-1-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙酮10c(0.75g)。
中間體10d的合成：
在-75℃，在N2流下，將在THF中LiHMDS 1M(4.34mL，4.34mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)-1-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙酮10c(750mg，2.17mmol)於2-Me-THF(30mL)中的混合物中並將混合物置於-75℃持續20min。逐滴添加TMSCl(444μL，3.47mmol)。將混合物在-75℃攪拌20min，並逐滴添加N-溴代琥珀醯亞胺(502mg,2.82mmol)於THF(5mL)中的溶液。在-75℃攪拌20min後，將該反應用NH4Cl飽和水溶液(25mL)淬滅。去除冷卻浴，並將該反應混合物攪拌直至該反應溫度達到-15℃。添加水(25mL)和DIPE(25mL)並將混合物攪拌10min。將有機層分離並將水相用Et2O提取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發以給出2-溴-2-(4-氯苯 基)-1-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙酮10d(921mg)，將其按原樣用於下一步驟中。
中間體10e的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙酮10d(921mg，2.17mmol)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(1.22g，4.34mmol)和二異丙基乙胺(747μL，4.34mmol)於2-丁醇(15mL)中的混合物在45℃攪拌2h。允許該反應混合物達到室溫，並且倒入攪拌的水(50mL)中。將產物用Et2O提取(2x)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發並與二共蒸發(2x)。將殘餘物藉由矽膠(40g)快速層析，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並且與二(2x)共蒸發以提供三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯10e(1.36g)，將其按原樣用於下一步驟中。
化合物10的合成以及手性分離成鏡像異構物10A和10B：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯10e(1.36g，2.17mmol)於二中的4M HCl(15mL)混合並將混合物在室溫下攪拌20h。將固體濾出，用二洗滌(3x)，並在真空下在50℃乾燥。將殘餘物(1.4g)經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm,50 x 150mm，流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。將所希望的級分合併，並將有機揮發物在減壓下蒸發。將剩餘水溶液用Et2O/2-Me-THF(2/1)的溶劑混合物提取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發以提供粗4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物10，0.54g)。將分析樣品(40mg)溶解於攪拌的Et2O(1mL)中並添加在二中的4M HCl(250μL)。攪拌2min後，將產物濾出，用Et2O/二(4/1)洗滌(3x)，並在 真空下在50℃乾燥以提供化合物10(20mg)。
將化合物10的鏡像異構物(500mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® Diacel IC 20 x 250mm，流動相：CO2,EtOH)進行分離。將第一洗提鏡像異構物的產物級分合並且在減壓下蒸發並藉由矽膠(12g)快速層析使用庚烷/EtOAc：EtOH：AcOH 100/0：0：0至60/30：9.8：0.2的梯度進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發並與DCM共蒸發。將該殘餘物在真空下在50℃乾燥以提供鏡像異構物10A(164mg)。將第二洗提鏡像異構物的產物級分合並且在減壓下蒸發並藉由矽膠(12g)快速層析使用庚烷/EtOAc：EtOH：AcOH 100/0：0：0至60/30：9.8：0.2的梯度進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發並與DCM共蒸發。將該殘餘物在真空下在50℃乾燥以提供鏡像異構物10B(167mg)。
化合物10：
1H NMR(360MHz,DMSO-d)δ ppm 1.87(t,J=6.8Hz,2 H),2.31-2.37(m,2 H),3.26-3.38(m,2 H),3.62(s,3 H),3.84(br t,J=6.4Hz,2 H),4.29(td,J=10.5,6.8Hz,1 H),4.79(td,J=10.2,6.2Hz,1 H),5.49(s,1 H),5.76(t,J=2.0Hz,1 H),5.91-5.97(m,2 H),7.44(d,J=8.4Hz,2 H),7.54(d,J=8.8Hz,2 H),7.76(s,1 H)
LC/MS(method LC-D)：Rt 1.93min,MH+ 569
鏡像異構物10A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.83-1.91(m,2 H),2.30-2.36(m,2 H),3.23-3.30(m,2 H),3.62(br s,3 H),3.85(br s,2 H),4.30(m,J=9.5Hz,1 H),4.79(m,J=6.8Hz,1 H),5.48(br d,J=8.8Hz,1 H),5.76(br s,1 H),5.94(br d,J=9.0Hz,2 H),6.35(br d,J=8.1Hz,1 H),7.43(br d,J=7.3Hz,2 H),7.54(br d,J=8.1Hz,2 H),7.76(br s,1 H),12.10(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.03min,MH+ 569
[α]D 20：+36.9°(c 0.4445,DMF)
Chiral SFC(method SFC-F)：Rt 5.52min,MH+ 569 chiral purity 100%.
鏡像異構物10B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.83-1.91(m,2 H),2.34(br t,J=6.8Hz,2 H),3.23-3.30(m,2 H),3.62(s,3 H),3.85(br t,J=5.9Hz,2 H),4.25-4.35(m,1 H),4.75-4.83(m,1 H),5.48(br d,J=8.4Hz,1 H),5.76(br s,1 H),5.94(br d,J=8.8Hz,2 H),6.35(br d,J=8.4Hz,1 H),7.43(br d,J=7.7Hz,2 H),7.54(br d,J=7.9Hz,2 H),7.76(s,1 H),12.11(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.03min,MH+ 569
[α]D 20：-39.1°(c 0.437,DMF)
Chiral SFC(method SFC-F)：Rt 6.98min,MH+ 569 chiral purity 97%.
實例11：4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物11)的合成
中間體11a的合成：
在0℃，向NaH(26.5g，663mmol，60%在油中)於THF(100 mL)中的懸浮液中分批添加6-溴-1H-吲哚[CAS 52415-29-9](100g，510mmol)。將該反應物在15℃攪拌30min。冷卻至0℃後，添加SEMCl(93.6g，561mmol，99.5mL)。將該反應混合物在15℃攪拌16h並傾倒於飽和氯化銨水溶液(200mL)中。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋。分離各層，並將水層用乙酸乙酯(2 x 200mL)提取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將該殘餘物藉由矽膠柱層析使用石油醚進行純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發以得到呈黃色油的6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚11a(134g)。
中間體11b的合成：
在N2氣氛下，將6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚11a(134g，411mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(158.5g，624mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.02g，20.5mmol)和KOAc(161.2g，1.64mol)於1,4-二(1.5L)中的混合物在100℃攪拌5h。將該反應物冷卻至25℃並通過Celite®墊過濾。將溶劑在減壓下蒸發並將該殘餘物藉由矽膠柱快速層析(石油醚/乙酸乙酯梯度100/0至50/1)進行純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發以得到呈淡黃色油的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚11b(104g)。
中間體11c的合成：
向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚11b(52g，139mmol)於丙酮(2.4L)和H2O(2.4L)中的溶液中添加NaIO4(119g，557mmol)和NH4OAc(53.7g,696mmol)。將該反應混合物在25℃攪拌16小時。在相同的規模重複該反應(52g的化合物11b)並將兩種反應的反應混合物合併用於處理。將沈澱物濾出並將溶劑(丙酮)在減壓下去除。添加乙酸乙酯(5L)並將有機層分離。將水層用乙酸乙酯(3 x 5L)進行提取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮以得到呈黑棕色固體的(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)硼酸11c(85g)，將其無需進一步純化用於下一步驟中。
中間體11d的合成：
在N2氣氛下，將TMSCF3(207.5g，1.46mol)、CuSCN(10.7g，87.6mmol)、S8(224.6g，875.6mmol)、(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)硼酸11c(85g，292mmol)、Ag2CO3(161g，584mmol)、K3PO4(186g，876mmol)、1,10-菲咯啉(31.6g，175mmol)和4Å分子篩(85g)於DMF(1L)中的混合物在25℃攪拌16小時。將該反應混合物通過Celite®墊過濾。將濾液用MTBE(1L)稀釋，用水(3 x 500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。該殘餘物藉由矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯100/1)進行純化。將產物級分合並且在減壓下蒸發以得到呈淡黃色油的6-((三氟甲基)硫代)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚11d(38g)。
中間體11e的合成：
向6-((三氟甲基)硫代)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚11d(38g，109mmol)於THF(1.5L)中的溶液中添加TBAF.3H2O(345g，1.09mol)和乙烷-1,2-二胺(131.45g，2.19mol)。將反應混合物在70℃攪拌16h。將反應混合物冷卻至25℃並傾倒於飽和NaHCO3水溶液(3L)中。將水性混合物用乙酸乙酯(3 x 1L)提取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將該殘餘物藉由製備型HPLC(柱：菲羅門Gemini C18 250 x 50mm 10μm，流動相：水(0.05%氫氧化銨v/v)，CH3CN)進行純化以給出呈灰白色固體的6-((三氟甲基)硫代)-1H-吲哚11e(10.1g)。
中間體11f的合成：
將6-((三氟甲基)硫代)-1H-吲哚11e(1.0g，4.6mmol)和硼烷二甲硫醚錯合物(7mL)的混合物在密封管中在75℃加熱5h。允許該反應混合物達到室溫並逐滴添加至攪拌的MeOH(30mL)(放熱)。在添加之後，將所得溶液在回流下加熱3h。將溶劑在減壓下蒸發並將該殘餘物藉由矽膠(25g)快速層析使用庚烷/CH2Cl2 100/0至40/60的梯度進行純化。將所希望的級分合併，在減壓下蒸發，並且與二共蒸發。將產物在真空下在50℃乾燥以提供6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉11f(0.79g)。
中間體11g的合成：
在N2氣氛下，攪拌6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉11f(0.79g，3.6mmol)於CH3CN(30mL)的溶液。添加NaHCO3(0.333g，3.96mmol)並將該反應混合物在冰浴上冷卻。添加2-(4-氯苯基)乙醯氯[CAS 25026-34-0](0.852g，4.51mmol)於CH3CN(20mL)中的溶液並將該反應混合物在室溫下攪拌16h。將混合物傾倒於攪拌的H2O(100mL)中。將沈澱物濾出並用水(4 x 10mL)洗滌。將固體在Et2O/庚烷(3/2)(20mL)中攪拌，濾出，用Et2O/庚烷(3/2)(2 x 10mL)洗滌並在真空下在50℃乾燥以提供2-(4-氯苯基)-1-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙酮11g(1.033g)。
中間體11h的合成：
在-78℃，在N2流下，將在THF中的LiHMDS 1M(5.56mL，5.56mmol)逐滴添加至2-(4-氯苯基)-1-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙酮11g(1.033mg，2.78mmol)於2-Me-THF(40mL)中的混合物中並將混合物置於-78℃持續20min。逐滴添加TMSCl(568μL，4.45mmol)。將混合物在-78℃攪拌35min，並逐滴添加N-溴代琥珀醯亞胺(643mg,3.61mmol)在THF(8mL)中的溶液。在-78℃攪拌35min後，將該反應用NH4Cl飽和水溶液(30mL)淬滅。去除冷卻浴，並將該反應混合物攪拌直至該反應物達到室溫。添加水(30mL)和DIPE(30mL)並將混合物攪拌20min。將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發以給出2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙酮11h(1.25g)，將其按原樣用於下一步驟中。
中間體11i的合成：
將2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙酮11h(1.25mg，2.78mm61)、三級丁基4-(3-胺基-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯1a(1.56g，5.56mmol)和二異丙基乙胺(957μL，5.56mmol)於2-丁醇(25mL)中的混合物在45℃攪拌16h。允許該反應混合物達到室溫，並且倒入攪拌的水(100mL)中。將產物用CH2Cl2提取(2x)。將合併的有機層 用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠(40g)快速層析，使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至70/20/10的梯度進行純化。將所希望的級分合並且在減壓下蒸發以提供三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯11i(2.0g)，將其按原樣用於下一步驟中。
化合物11的合成：
將三級丁基4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸酯11i(1.81g，2.78mmol)與二中的4M HCl(20mL)混合並將混合物在室溫下攪拌3.5h。將固體濾出，用二(3x)和Et2O(20mL)洗滌。將固體溶解於CH2Cl2(100mL)並與水(50mL)和飽和Na2CO3水溶液(30mL)混合。在攪拌15min之後，分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge®製備型C18 OBD-10μm,30 x 150mm，流動相：於水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)來純化。蒸發CH3CN並將殘餘水溶液用1N HCl酸化至pH 3。將產物用EtOAc(100mL)提取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發並與CH2Cl2共蒸發以給出4-(3-((1-(4-氯苯基)-2-側氧基-2-(6-((三氟甲基)硫代)吲哚啉-1-基)乙基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸(化合物11，164mg)。
化合物11：
1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(quin,J=7.1Hz,2 H)2.25-2.38(m,2 H)3.16-3.27(m,2 H)3.62(s,3 H)3.81-3.87(m,2 H)3.95-4.08(m,1 H)4.44-4.56(m,1 H)5.57(br d,J=8.8Hz,1 H)5.74-5.77(m,1 H)5.90-5.98(m,2 H)6.47(br d,J=8.8Hz,1 H)7.34-7.40(m,2 H)7.41-7.48(m,2 H)7.51-7.59(m,2 H)8.39(s,1 H)12.16(br s,1 H)
LC/MS(method LC-C)：Rt 1.12min,MH+ 595
表：如上文描述的製備化合物
本發明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒測定
本發明的所有化合物的抗病毒活性針對DENV-2 16681株進行測試，該毒株用增強型綠色螢光蛋白標記(eGPF)。培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將25μL添加至384孔板(2500個細胞/孔)，該等板已經含有抗病毒化合物。通常，該等板含有測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO(200nL)中的最終濃度的200倍下。此外，一式四份地測試每一化 合物濃度(對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最後，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)、細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)和培養基對照(在不存在細胞、病毒和化合物的情況下包含培養基)的孔。向被指定為培養基對照的該等孔添加25μL的培養基而不是Vero細胞。一旦細胞被添加到該等板，就將該等板在室溫下孵育30分鐘以便允許該等細胞在該等孔內均勻地分佈。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育直到第二天。然後，以0.5的感染複數(MOI)添加用eGFP標記的DENV-2株16681。因此，將15μL的病毒懸浮液添加至所有含有測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將15μL的培養基添加至培養基對照和細胞對照。接著，將該等板在一個完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育3天。在讀出當天，使用自動化螢光顯微鏡在488nm(藍色雷射)下測量eGFP螢光。使用內部LIMS系統，計算每種化合物的抑制劑量反應曲線並且測定半最大有效濃度(EC50)。因此，使用以下公式來計算每一測試濃度的抑制百分比(I)：I=100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分別是測試化合物孔、細胞對照孔和病毒對照孔中的eGFP信號的量。EC50表示如藉由相較於病毒對照的eGFP螢光強度的50%降低所測量，病毒複製被抑制50%的化合物的濃度。使用線性內插法計算EC50(表1)。
並行地，在相同板上評定該等化合物的毒性。一旦進行eGFP信號的讀出，就將40μL的ATPlite(細胞存活力染色劑)添加至384孔板的所有孔。ATP存在於所有代謝活性細胞中，並且當細胞經歷壞死或凋亡時，濃度下降非常迅速。ATPLite測定系統係基於藉由ATP與添加的螢光素酶和螢蟲素反應引起的光的產生。將該等板在室溫下孵育10分鐘。接著，在ViewLux上測量該等板。還測定了半最大細胞毒性濃度(CC50)，其被定義為使發光信號相較於細胞對照孔的發光信號降低50%所需的濃度。最後，測定該等化合物的選擇性指數(SI)，該指數如下計算：SI=CC50/EC50。
表1：在DENV-2抗病毒測定中本發明的化合物的EC50、
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
四價逆轉錄酶定量-PCR(RT-qPCR)測定
在RT-qPCR測定中測試本發明的化合物針對DENV-1毒株TC974#666(NCPV)、DENV-2毒株16681、DENV-3毒株H87(NCPV)和DENV-4毒株H241(NCPV)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在測試化合物的情況下用DENV-1抑或-2抑或-3抑或-4感染Vero細胞。在感染後第3天，將細胞溶解並且細胞溶解產物用於製備病毒靶標(DENV的3’UTR；表2)和細胞參考基因(β-肌動蛋白，表2)兩者的cDNA。隨後，在Lightcycler480儀上進行雙重即時PCR。所生成的Cp值與該等靶標的RNA表現的量成反 比。藉由測試化合物抑制DENV複製導致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果測試化合物對該等細胞來說是具有毒性的，那麼將觀察到對β-肌動蛋白表現的類似作用。對比△△Cp方法用於計算EC50，該方法係基於用細胞管家基因(β-肌動蛋白)標準化的靶基因3’UTR)的相對基因表現。此外，CC50值係基於針對管家基因β-肌動蛋白獲取的Cp值。
培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將75μL/孔添加在96孔板(10000個細胞/孔)中，該等板已經含有抗病毒化合物。通常，該等板包含測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO中的最終濃度的200倍下(500nL；對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。此外，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)和細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)的孔。一旦將該等細胞添加在該等板中，就將該等板在完 全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育直到第二天。稀釋登革熱病毒血清型1、2、3和4，以便在測定中獲得約22-24的Cp。因此，將25μL的病毒懸浮液添加至所有含有測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將25μL的培養基添加至細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育3天。在3天之後，將上清液從該等孔中去除並且將該等孔用冰冷PBS(約100μL)洗滌兩次。將該等96孔板內的細胞沈澱儲存在-80℃持續至少1天。接著，根據製造商的指導(生命技術公司(Life Technologies))使用Cells-to-CTTM溶解套組(kit)提取RNA。該等細胞溶解產物可以儲存在-80℃或立即用於逆轉錄步驟中。
在逆轉錄步驟的準備中，製備混合物A(表3A)並且將7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的細胞溶解產物之後，進行在75℃的五分鐘變性步驟(表3B)。之後，添加7.43μL的混合物B(表3C)並且起始逆轉錄步驟(表3D)以產生cDNA。
最後，製備RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，並且將該混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向該等板添加3μL的cDNA，並且根據表4B中的條件在LightCycler 480上進行qPCR。
使用LightCycler軟體和內部LIMS系統，計算每種化合物的劑量反應曲線，並且測定半最大有效濃度(EC50)和半最大細胞毒性濃度(CC50)(表5-8)。
表6：在RT-qPCR測定中化合物針對血清型2的EC50、CC50和SI
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
<110> 美商健生醫藥公司(Janssen Pharmaceuticals,Inc.) 天主教魯汶大學(Katholieke Universiteit Leuven)
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- 一種具有式(I)之化合物，包括其任何立體化學異構形式，
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A係(a-1)。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A係(a-2)。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中所述化合物具有(+)比旋光度。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物選自：
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
- 如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，該藥物組成物包含第二或另外的活性成分。
- 如申請專利範圍第7項所述之藥物組成物，其中該第二或另外的活性成分係抗病毒劑。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之具有式(I)之化合物用作藥物。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之具有式(I)之化合物用於治療登革熱感染並用於預防或治療與登革熱感染有關之疾病。
- 如申請專利範圍第10項所述之用於使用的具有式(I)之化合物，其中該登革熱感染係藉由DENV-1、DENV-2、DENV-3或DENV-4毒株的病毒感染的。
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- 2021-05-10 HR HRP20210724TT patent/HRP20210724T1/hr unknown
- 2021-05-28 US US17/334,432 patent/US11702387B2/en active Active
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| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |