WO2019085860A1 - Fgfr4抑制剂晶型及其制备方法 - Google Patents

Fgfr4抑制剂晶型及其制备方法 Download PDF

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WO2019085860A1
WO2019085860A1 PCT/CN2018/112419 CN2018112419W WO2019085860A1 WO 2019085860 A1 WO2019085860 A1 WO 2019085860A1 CN 2018112419 W CN2018112419 W CN 2018112419W WO 2019085860 A1 WO2019085860 A1 WO 2019085860A1
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ray powder
powder diffraction
diffraction pattern
formula
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PCT/CN2018/112419
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李响
何雷
陈中科
呙临松
余俊
杜祖银
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江苏豪森药业集团有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of drug synthesis, in particular to a crystal form different in the free base of the compound represented by the formula (I), a preparation method thereof and use thereof.
  • the body includes four receptor subtypes, namely FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4.
  • FGFR regulates various functions such as cell proliferation, survival, differentiation and migration, and plays an important role in human development and adult body functions.
  • FGFR is abnormal in a variety of human tumors, including gene amplification, mutation and overexpression, and is an important target for tumor-targeted therapeutic research.
  • the crystal form I provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) values of 7.810°, 6.990°, 25.122°, 15.7717°, 11.648°, and 13.033°.
  • the crystal form I provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) values of 20.926°, 22.742°, 19.111°, 29.621°, 23.798°, and 17.619°. .
  • the crystal form I provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG.
  • the crystal form II provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) values of 6.867°, 19.300°, 7.840°, 19.629°, 23.828°, 14.467°.
  • the crystal form II provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) values of 26.894°, 17.548°, 20.869°, 11.726°, 20.412°, 13.845°. .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form II provided by the present invention is substantially as shown in FIG. 2 .
  • the crystal form III provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) values of 7.821°, 15.700°, 20.579°, 13.120°, 21.610°, and 6.985°.
  • the crystal form III provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) values of 23.745°, 11.758°, 19.049°, 25.098°, 12.087°, and 8.330°. .
  • the crystal form III provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG.
  • the crystalline form IV provided by the present invention is an N-methylpyrrolidone solvate having an X-ray powder diffraction pattern having a value of 2.537°, 20.866°, 20.203°, 26.810°, 8.848°, 13.585 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°). There is a characteristic peak at °.
  • the crystal form IV provided by the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) values of 13.231°, 21.926°, 5.875°, 12.121°, 14.534°, and 17.043°. .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form IV provided by the present invention is substantially as shown in FIG.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of Forms I, II, III and IV of the compounds of formula (I).
  • the preparation method of the crystal form I provided by the invention comprises the following steps:
  • the positive solvents include, but are not limited to, dichloromethane and chloroform, and the antisolvents include, but are not limited to, n-hexane and n-heptane.
  • the preparation method of the crystal form II provided by the invention comprises the following steps:
  • the free base solid is dissolved in an organic solvent under heating conditions.
  • Such solvents include, but are not limited to, dimethyl sulfoxide and acetone.
  • the heating temperature is preferably 40 ° C to 60 ° C.
  • the preparation method of the crystal form II provided by the invention comprises the following steps:
  • the organic solvent includes, but is not limited to, dimethyl sulfoxide and dichloromethane
  • the anti-solvent includes, but is not limited to, ethyl acetate and n-heptane.
  • the preparation method of the crystal form III provided by the invention comprises the following steps:
  • the organic solvent includes, but is not limited to, acetone and 2-butanone.
  • the preparation method of the crystalline form IV provided by the invention comprises the following steps:
  • the anti-solvent includes, but is not limited to, isopropyl ether and methyl tert-butyl ether.
  • the crystal form disclosed in the present invention is a free base crystal form of the compound of formula (I). These crystal forms have good stability, no hygroscopicity, and good solubility.
  • the preparation has good adaptability in the production process, can achieve good dissolution behavior of the drug, and ensures good bioavailability of the drug in the body.
  • the corresponding crystal form preparation process is simple, the yield is high, and it is suitable for industrial production. Therefore, the crystal form of the invention is very suitable for pharmaceutical preparation applications and has good clinical application prospects.
  • Figure 3 is an XRPD pattern of Form III of the compound of formula (I) of Example 6.
  • the third step is phenyl 7-(dimethoxymethyl)-6-((2-carbonyl-1,3-oxazepine-3-yl)methyl)-3,4-dihydro-1, Preparation of 8-naphthyridin-1(2H)-carboxylate
  • EtOAc EtOAc
  • Step 5 (R)-N-(5-Cyano-4-((1-methoxypropan-2-yl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((2) Synthesis of -carbonyl-1,3-oxoheptyl-3-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide
  • a solid sample of 25 g of the compound of formula (I) was weighed into a 1000 mL eggplant-shaped flask. 170 mL of dichloromethane was added until the solid was completely dissolved. 100 mL of ethyl acetate was added, seed crystals were added, 400 mL of ethyl acetate was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature, and filtered to obtain Form II.
  • the XRPD pattern was basically as shown in Fig. 2, and the HPLC purity was 98.9%.
  • a solid sample of 3 g of the compound of formula (I) was weighed into a 100 mL eggplant-shaped bottle. The solid was completely dissolved by adding 30 mL of N-methylpyrrolidone at room temperature. Under stirring, 30 mL of isopropyl ether was slowly added dropwise to precipitate a large amount of a white solid. After the solid was precipitated, the sample was filtered to obtain Form IV of N-methylpyrrolidone solvate, and the XRPD pattern thereof is shown in FIG.
  • TR-FRET fluorescence resonance energy transfer
  • Adding 1 to 5 uL of the substrate mixture comprises a final concentration of the substrate polypeptide of 5 to 50 nM and a final concentration of ATP of 10 to 200 uM.
  • TR-FRET fluorescence resonance energy transfer
  • Adding 1 to 5 uL of the substrate mixture comprises a final concentration of the substrate polypeptide of 5 to 50 nM and a final concentration of ATP of 10 to 200 uM.
  • the method of the present study the inhibition of a test compound CellTiter-Glo proliferation of Hep 3B cells, derived compounds inhibit cell proliferation and half maximal inhibitory concentration IC 50 activity.
  • the plate reader measures the chemiluminescence signal values of the plates.
  • the IC 50 of the compound was obtained by curve fitting according to the inhibition rates of different concentrations.
  • the cell activity of the specific examples is shown in Table 2.
  • the method of the present study the inhibition of a test compound on the CellTiter-Glo HuH-7 cell proliferation, and to obtain the compound inhibited cell proliferation half maximal inhibitory concentration IC 50 activity.
  • the plate reader measures the chemiluminescence signal values of the plates.
  • the IC 50 of the compound was obtained by curve fitting according to the inhibition rates of different concentrations.
  • the cell activity of the specific examples is shown in Table 2.
  • the method of the present study the inhibition of a test compound on the CellTiter-Glo SK-HEP-1 cell proliferation, the compounds inhibit cell proliferation and draw half maximal inhibitory concentration IC 50 activity.
  • the plate reader measures the chemiluminescence signal values of the plates.
  • the IC 50 of the compound was obtained by curve fitting according to the inhibition rates of different concentrations.
  • the cell activity of the specific examples is shown in Table 2.
  • the rat pharmacokinetic test of the preferred embodiment of the present invention was carried out using SD rats (Shanghai Jiesijie Experimental Animal Co., Ltd.).
  • ⁇ Mode of administration single oral administration.
  • Formulation formulation 0.5% CMC and 1% Tween 80, sonicated.
  • ⁇ Sampling points 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration.
  • the plasma sample was added to 160 uL of acetonitrile precipitate in 40 ⁇ L, and mixed for 500 to 2000 ⁇ g for 5 to 20 minutes.
  • Time/minute Liquid A B liquid 0.01 80% 20% 0.5 80% 20% 1.2 10% 90% 2.6 10% 90% 2.7 80% 20% 3.8 80% 20%
  • FBS fetal bovine serum
  • the cells are covered with 80-90% of the bottom of the culture flask, they are passaged. After passage, the cells are continuously cultured in a CO2 incubator. This process is repeated until the number of cells meets the in vivo efficacy requirements.
  • the cultured cells were collected, counted by a fully automatic cell counter, and the cells were resuspended in PBS according to the counting results to prepare a cell suspension (density: 7 ⁇ 10 7 /mL), which was placed in an ice box for use.
  • mice were labeled with a one-time large mouse universal ear tag before inoculation, and the skin of the inoculated site was disinfected with 75% medical alcohol.
  • test nude mice were inoculated in turn (the inoculation site was placed subcutaneously inoculated with 0.1 mL of cell suspension on the right side of the right side of the nude mouse).
  • tumors were counted on days 14-16 after inoculation, and tumor size was calculated.
  • tumor volume (mm3) length (mm) ⁇ width (mm) ⁇ width (mm) / 2
  • the administration of the test drug (administration method: oral administration, administration dose: 30 mg/kg, administration volume: 10 mL/kg, administration frequency: 2 times/day, administration period: 14 days) , solvent: 0.5% CMC / 1% Tween 80).
  • the tumor was dosed twice a week after the test drug was administered, and weighed.
  • the test results show that the crystal form II prepared by the invention has a moderate particle size and is suitable for the development of the preparation.
  • Example 2 The samples of Example 2 and Example 3 were taken separately, and the stability study was carried out according to the influencing factors.
  • the test results are as follows:
  • the sample of the third embodiment was taken, and the raw material fine powder was subjected to micronized powder, and the above sample was subjected to X-ray powder diffraction detection.
  • the data is shown in Table 7.
  • the X-ray powder diffraction spectrum showed that the crystal form of the II crystal form remained unchanged before and after the fine powder.

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Abstract

FGFR4抑制剂的晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该类化合物药物组合物和在治疗癌症的应用。晶型稳定性好、不具有引湿性，溶解度良好，在制剂生产过程中具有良好的适应性，能实现药物良好的溶出行为，确保药物在体内具有良好的生物利用度。并且晶型制备工艺简单，收率高，适合工业化生产。

Description

FGFR4抑制剂晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及式(I)所示化合物游离碱不同的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(所示如式I)。式(I)化合物公开于豪森专利PCT/CN2017/084564，式I化合物为成纤维细胞生长因子受体抑制剂，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。FGFR在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。
Figure PCTCN2018112419-appb-000001
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)化合物的晶型I、II、III、和IV，晶型采用了X-射线粉末衍射表征，使用的Cu-Ka辐射。
本发明提供的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为7.810°、6.990°、25.122°、15.717°、11.648°、13.033°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型I，其X-射线粉末衍射图还在2θ(±0.2°)值为20.926°、22.742°、19.111°、29.621°、23.798°、17.619°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型I，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
本发明提供的晶型II，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为6.867°、19.300°、7.840°、19.629°、23.828°、14.467°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型II，其X-射线粉末衍射图还在2θ(±0.2°)值为26.894°、17.548°、20.869°、11.726°、20.412°、13.845°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型II，其X-射线粉末衍射图基本如图2所示。
本发明提供的晶型III，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为7.821°、15.700°、20.579°、13.120°、21.610°、6.985°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型III，其X-射线粉末衍射图还在2θ(±0.2°)值为23.745°、11.758°、19.049°、25.098°、12.087°、8.330°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型III，，其X-射线粉末衍射图基本如图3所示。
本发明提供的晶型IV，为N-甲基吡咯烷酮溶剂合物，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为6.573°、20.866°、20.203°、26.810°、8.848°、13.585°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型IV，其X-射线粉末衍射图还在2θ(±0.2°)值为13.231°、21.926°、5.875°、12.121°、14.534°、17.043°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型IV，其X-射线粉末衍射图基本如图4所示。
本发明的另一目的在于提供式(I)化合物晶型I、II、III和IV的制备方法。
本发明提供的晶型I的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1.室温下，将式(I)化合物游离碱固体溶于有机溶剂中，得到澄清溶液，
2.滴加反溶剂至固体析出，
3.过滤样品即得晶型I。
所述的正溶剂包括但不局限于二氯甲烷和三氯甲烷，反溶剂包括但不局限于正己烷和正庚烷。
本发明提供的晶型II的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1.用有机溶剂将游离碱固体在加热条件下溶清，
2.自然降温析出固体，
3.过滤样品即得晶型II。
所述的溶剂包括但不局限于二甲亚砜和丙酮。加热温度优选40℃～60℃。
本发明提供的晶型II的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1.用有机溶剂将游离碱固溶清，
2.加入晶种，并加入反溶剂至固体析出，过滤样品即得晶型II。
所述有机溶剂包括但不局限于二甲亚砜和二氯甲烷，所述反溶剂包括但不局限于乙酸乙酯和正庚烷。
本发明提供的晶型III的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1.室温下，向式(I)化合物游离碱固体中加入有机溶剂得到悬浮液，
2.打浆，过滤样品即得晶型III。
所述的有机溶剂包括但不局限于丙酮和2-丁酮。
本发明提供的晶型IV的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
1.室温下，用N-甲基吡咯烷酮溶剂将式(I)化合物游离碱固体溶清，
2.滴加反溶剂至固体析出，
3.过滤样品即得N-甲基吡咯烷酮溶剂合物晶型IV。
所述的反溶剂包括但不限于异丙醚和甲基叔丁基醚。
目前尚无文献报道式(I)化合物的晶型，本发明公开的晶型为式(I)化合物的游离碱晶型，这几个晶型稳定性好、不具有引湿性，溶解度良好，在制剂生产过程中具有良好的适应性，能实现药物良好的溶出行为，确保药物在体内具有良好的生物利用度。相应晶型制备工艺简单，收率高，适合工业化生产。因此，本发明晶型非常适合药物制剂应用，具有良好的临床应用前景。
附图说明
图1为实施例二式(I)化合物晶型I的XRPD图谱。
图2为实施例三式(I)化合物晶型II的XRPD图谱。
图3为实施例六式(I)化合物晶型III的XRPD图谱。
图4为实施例七式(I)化合物晶型IV的XRPD图谱。
具体实施方式
实施例一：式(I)化合物的制备
第一步 4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2018112419-appb-000002
室温下，将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(1.0g,4.2mmol)，4-氨基丁烷-1-醇(0.45g,5.1mmol)溶于DCE(15mL)，搅拌2小时，然后加入NaBH(OAc) 3(1.35g,6.4mmol)，室温下搅拌过夜。反应液用CH 2Cl 2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.9g,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.13(s,1H),5.17(s,1H),4.84(s,1H),3.73(s,2H),3.66-3.49(m,2H),3.42(s,6H),3.40-3.36(m,2H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.68-2.56(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.74-1.55(m,4H)；
MS m/z(ESI):310.2[M+H] +.
第二步 3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚环-2-酮的制备
Figure PCTCN2018112419-appb-000003
冰水浴下，将4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.6g,1.94mmol)溶于DCE(15mL)，然后加入二(三氯甲基)碳酸酯(0.22g,0.76mmol)，缓慢滴加三乙胺(0.78g,7.76mmol)，然后在室温下搅拌3小时。将反应温度升至80℃，在80℃下反应6小时，反应冷却至室温后，用CH 2Cl 2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(0.37g,57％)。
MS m/z(ESI):336.2[M+H] +.
第三步 苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2018112419-appb-000004
3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(670mg,2mmol),碳酸二苯酯(643mg,3mmol)混合于THF(15mL)中，N 2氛围下,冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(4mL,4mmol)溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH 4Cl水溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(432mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(s,1H),7.38(m,2H),7.21(m,3H),5.22(s,1H),4.77(s,2H),4.16(m,2H),3.95(m,2H),3.39(s,6H),3.25(m,2H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),1.87(m,2H),1.64(m,4H)；
MS m/z(ESI):456.2[M+H] +.
第四步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2018112419-appb-000005
(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(30mg,0.14mmol),苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(60mg,0.13mmol)溶于THF(5mL)中，N 2氛围下冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(0.3mL,0.3mmol)溶液于反应液中，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH 4Cl水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(65mg,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.70(s,1H),8.18(s,1H),7.60(s,2H),5.41(s,1H),5.12(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.20-4.11(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.93(s,1H),3.52-3.48(m,7H),3.46-3.42(m,1H),3.39(s,3H),3.26-3.21(m,2H),2.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.03-1.95(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H)；
MS m/z(ESI):568.3[M+H] +.
第五步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2018112419-appb-000006
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(65mg,0.12mmol)溶于THF/水(体积比：11/4，4.5mL)中，加入浓HCl(0.45mL,5.4mmol)，室温反应2h。加入饱和NaHCO 3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁 吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(30mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ13.57(s,1H),10.26(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),5.27(s,1H),4.95(s,2H),4.19-4.12(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.94(s,1H),3.52(m,1H),3.48-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,2H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.39-1.28(m,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H] +.
实施例二：晶型I的制备
称取2g式(I)化合物固体样品于250mL茄形瓶中。加入20mL二氯甲烷至固体溶清，滴加100mL的正庚烷，析出固体后，继续搅拌2小时，过滤样品即得晶型I，其XRPD图谱如图1所示。
实施例三：晶型II的制备
称取2g式(I)化合物固体样品于50mL茄形瓶中。加入16mL二甲亚砜，油加热至60℃将固体全部溶清。自然降温至室温，析出固体，过滤，即得晶型II，其XRPD图谱如图2所示，HPLC纯度为98.7％。
实施例四：晶型II的制备
称取1g式(I)化合物固体样品于50mL茄形瓶中。加入5mL二甲亚砜，油加热至60℃将固体全部溶清。缓慢降温，加入晶种，加入乙酸乙酯50ml搅拌，过滤，即得晶型II，其XRPD图谱基本如图2所示，，HPLC纯度为99.4％。
实施例五：晶型II的制备
称取25g式(I)化合物固体样品于1000mL茄形瓶中。加入170mL二氯甲烷至固体全部溶清。加入100mL乙酸乙酯，加入晶种，缓慢加入乙酸乙酯400mL，降至室温搅拌，过滤，即得晶型II，其XRPD图谱基本如图2所示，HPLC纯度为98.9％。
实施例六：晶型III的制备
称取1g式(I)化合物固体样品于50mL茄形瓶中。加入10mL丙酮，得到悬浮液。室温下，磁力搅拌10天，过滤，即得晶型III，其XRPD图谱如图3所示。
实施例七：晶型IV的制备
称取3g式(I)化合物固体样品于100mL茄形瓶中。室温下加入30mL N-甲基吡咯烷酮将固体全部溶清。搅拌条件下缓慢滴加30mL异丙醚，析出大量白色固体。析出固体后过滤样品，即得N-甲基吡咯烷酮溶剂合物晶型IV，其XRPD图谱如图4所示。
实验例一：酶学实验
1.FGFR4酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR4激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR4激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR4酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50，具体实施例酶学活性见表1。
2. FGFR1酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR1激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR1酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50，具体实施例酶学活性见表1。
表1
化合物编号 FGFR4 IC 50(nM) FGFR1 IC 50(nM)
式(I)化合物 0.96 >10000
3. Hep 3B细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对Hep 3B细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC 50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的Hep 3B细胞悬液，密度为1～5×10 4细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO 2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO 2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50，具体实施例细胞活性见表2。
4. HuH-7细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对HuH-7细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC 50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的HuH-7细胞悬液，密度为1～5×10 4细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO 2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO 2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50，具体实施例细胞活性见表2。
5. SK-HEP-1细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对SK-HEP-1细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC 50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的SK-HEP-1细胞悬液，密度为1～5×10 4细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO 2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO 2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50，具体实施例细胞活性见表2。
表2
化合物编号 Hep 3B IC 50(nM) HuH-7 IC 50(nM) SK-HEP-1 IC 50(nM)
式(I)化合物 0.6 2.6 >10000
6.大鼠的PK分析
本发明优选实施例的大鼠药物代谢动力学试验采用SD大鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：0.5％CMC和1％Tween 80，超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1)静脉采血0.2mL，置于K 2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后500～2000×g离心5～20分钟。
3)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 80％ 20％
0.5 80％ 20％
1.2 10％ 90％
2.6 10％ 90％
2.7 80％ 20％
3.8 80％ 20％
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3：
表3
Figure PCTCN2018112419-appb-000007
Figure PCTCN2018112419-appb-000008
7.体内药效试验步骤及结果
7.1实验目的
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
7.2实验主要仪器和试剂
7.2.1仪器:
1、超净工作台(BSC-1300II A2，上海***实业有限公司医疗设备厂)
2、CO2培养箱(Thermo)
3、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
4、全自动细胞计数仪(Countess II，Life)
5、移液器(10-20uL，Eppendorf)
6、显微镜(TS100，尼康)
6、游标卡尺(500-196，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)
7.2.2试剂
1、MEM培养基(11095-080，gibico)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141，gibico)
3、0.25％胰蛋白酶(25200-056，gibico)
4、青链霉素双抗(SV30010，GE)
5、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，gibico)
7.3实验步骤
7.3.1细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株Hep 3B细胞，用MEM培养基(MEM+10％FBS+1％Glu+1％SP)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b,待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度7×107/mL)，置于冰盒中待用。
7.3.2细胞接种、量瘤：
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠，并用75％医用酒精消毒接种部位皮肤。
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1～1mL细胞悬液、排除气泡， 然后将注射器置于冰袋上待用。
c,依次给试验裸鼠接种(接种部位位于裸鼠右侧背部靠右肩位置皮下接种0.1mL细胞悬液)。
7.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第14-16天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药，给药剂量：30mg/kg，给药体积：10mL/kg，给药频率：2次/天，给药周期：14天，溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d,开始给予测试药物后每周二次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
7.4试验数据：
分组 动物数量(只) 给药天数(天) 抑瘤率
空白对照 5 14 -
式(I)化合物 5 14 181.67％
实验例二：晶型II流动性考察
对实施例3-5制备的晶形II进行流动性考察，测量制备晶形的休止脚，试验结果如下：
表4
  实施例3 实施例4 实施例5
休止角 32 34 32
试验结果表明，本发明制备的晶形II粒径适中，适合制剂的开发。
实验例三：晶型I和晶形II稳定性考察
1、影响因素试验考察
分别取实施例二和实施例三的样品，按照影响因素考察条件进行稳定性研究，试验结果如下：
表5
Figure PCTCN2018112419-appb-000009
表6
Figure PCTCN2018112419-appb-000010
试验结果表明，晶型I和晶形II在影响因素条件下放置是稳定的。
2、样品微粉后的晶型研究
取实施例三的样品，进行原料微粉，微粉后将上述样品进行X-射线粉末衍射检测，数据见表7。
表7
序号 微粉前 微粉后
1 7.049 6.888
2 7.918 7.870
3 14.488 14.520
4 17.636 17.582
5 19.560 19.323
6 20.334 20.283
7 23.836 23.888
8 27.047 26.949
X-射线粉末衍射谱表明，Ⅱ晶型样品在微粉前后晶型不变。

Claims (27)

  1. 式(I)化合物的游离碱晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为7.810°、6.990°、25.122°、15.717°、11.648°和13.033°处具有特征峰，
    Figure PCTCN2018112419-appb-100001
  2. 根据权利要求0所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为7.810°、6.990°、25.122°、15.717°、11.648°、13.033°、20.926°、22.742°、19.111°、29.621°、23.798°和17.619°处具有特征峰。
  3. 根据权利要求0所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
  4. 一种制备权利要求0所述的晶型I的方法，包括以下步骤，
    (1)将式(I)化合物游离碱固体溶于有机溶剂中，得到澄清溶液，
    (2)滴加反溶剂至固体析出，过滤，得晶型I。
  5. 根据权利要求4的制备方法，所述有机溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷，所述反溶剂选自正己烷或正庚烷。
  6. 一种药物组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求0的晶型I及药学上可接受的赋形剂。
  7. 式(I)化合物的游离碱晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为6.867°、19.300°、7.840°、19.629°、23.828°和14.467°处具有特征峰，
    Figure PCTCN2018112419-appb-100002
  8. 根据权利要求7所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为6.867°、19.300°、7.840°、19.629°、23.828°、14.467°、26.894°、17.548°、20.869°、11.726°、20.412°和13.845°处具有特征峰。
  9. 一种制备权利要求7的晶型II的方法，包括以下步骤：
    (1)用有机溶剂将游离碱固体在加热条件下溶清，
    (2)自然降温析出固体，过滤即得晶型II。
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲亚砜或丙酮。
  11. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度选自40℃～60℃，优选60℃。
  12. 一种制备权利要求7的晶型II的方法，包括以下步骤：
    1.用有机溶剂将游离碱固体溶清，
    2.任选地加入晶种，并加入反溶剂至固体析出，过滤样品即得晶型II。
  13. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲亚砜或二氯甲烷，所述反溶剂选自乙酸乙酯和/或正庚烷。
  14. 一种药物组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求7的晶型II及药学上可接受的赋形剂。
  15. 式(I)化合物的游离碱晶型III，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为7.821°、15.700°、20.579°、13.120°、21.610°和6.985°处具有特征峰，
    Figure PCTCN2018112419-appb-100003
  16. 根据权利要求15所述的晶型III，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为7.821°、15.700°、20.579°、13.120°、21.610°、6.985°、23.745°、11.758°、19.049°、25.098°、12.087°和8.330°处具有特征峰。
  17. 根据权利要求15所述的晶型III，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
  18. 制备式(I)化合物晶型III的方法，包括以下步骤，
    (1)向式(I)化合物游离碱固体中加入有机溶剂得到悬浮液，
    (2)打浆，过滤样品即得晶型III。
  19. 根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮或2-丁酮。
  20. 一种药物组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求15的晶型III及药学上可接受的赋形剂。
  21. 式(I)化合物游离碱晶型IV，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为6.573°、20.866°、20.203°、26.810°、8.848°和13.585°处具有特征峰，
    Figure PCTCN2018112419-appb-100004
  22. 根据权利要求19所述的晶型IV，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)值为6.573°、20.866°、20.203°、26.810°、8.848°、13.585°、13.231°、21.926°、5.875°、12.121°、14.534°和17.043°处具有特征峰。
  23. 根据权利要求19所述的晶型IV，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
  24. 根据权利要求19所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型为为N-甲基吡咯烷酮溶剂合物。
  25. 式(I)化合物游离碱晶型IV的方法，包括以下步骤：
    (1)用N-甲基吡咯烷酮溶剂将式(I)化合物游离碱固体溶清，
    (2)滴加反溶剂至固体析出。
  26. 根据权利要求25的制备方法，其特征在于，所述反溶剂选自异丙醚或甲基叔丁基醚。
  27. 一种药物组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求19的晶型IV及药学上可接受的赋形剂。
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