TW201741311A - Ｆｇｆｒ４抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種具有式(I)結構的FGFR4抑制劑、其製備方法和應用。本發明所開發的式(I)系列化合物對FGFR4激酶活性具有很強的抑制作用，並具有非常高的選擇性，可廣泛應用於製備治療癌症特別是肝癌、胃癌、***癌、皮膚癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或結腸癌的藥物，有望開發成新一代FGFR4抑制劑藥物。□

Description

FGFR4抑制劑、其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種FGFR4抑制劑、其製備方法和應用。
成纖維細胞生長因子受體(FGFR)屬於受體酪胺酸激酶跨膜受體，包括4個受體亞型，分別為FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR調節細胞增殖、生存、分化和遷移等多種功能，在人體發育和成人各項機體功能中發揮重要作用。FGFR在多種人類腫瘤中表現異常，包括基因擴增、突變和過表達，是腫瘤靶向治療研究的重要靶點。
FGFR4是FGFR受體家族中的一員，藉由與其配體成纖維細胞生長因子19(FGF19)的結合，在細胞膜上形成二聚體，這些二聚體的形成可引起FGFR4自身細胞內關鍵的酪胺酸殘基磷酸化，從而啟動細胞內多個下游信號通路，這些細胞內信號通路在細胞增殖、生存及抗凋亡過程中起重要作用。FGFR4在許多癌症中過表達，是腫瘤惡性侵襲的預測因素。減少和降低FGFR4表達能減少細胞增生和促進細胞凋亡。最近越來越多的研究表明約三分之一左右的 肝癌患者FGF19/FGFR4信號通路持續啟動，是導致該部分患者肝癌發生的主要致癌因素。同時FGFR4表達或高表達也和許多其他腫瘤的密切相關，如胃癌、***癌、皮膚癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌等。
肝癌發病率在我國高居全球之首，每年新發和死亡患者約占全球肝癌總數的一半。目前我國肝癌的發病率約為28.7/10萬，2012年有394770例新發病例，成為死亡率僅次於胃癌、肺癌的第三大惡性腫瘤。原發性肝癌發病是多因素、多步驟的複雜過程，其侵襲性強，預後差。手術治療如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以進行手術治療，並且手術後大多數病人由於復發和轉移仍預後較差。Sorafenib是目前市場上批准的唯一一個肝癌治療藥物，臨床也只能延長3個月左右的總體生存期，治療效果並不理想，因此迫切需要開發靶向新分子的肝癌系統治療藥物。FGFR4作為相當一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制劑的開發具有重大的臨床應用潛力。
目前已有一些FGFR抑制劑作為抗腫瘤藥物進入臨床研究階段，但這些都主要是針對FGFR1、2和3的抑制劑，對FGFR4的活性抑制較弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶點相關副作用。FGFR4高選擇性抑制劑能有效治療FGFR4信號通路異常導致的癌症疾病，並可避免FGFR1-3抑制導致的高血磷症等相關副作用，針對FGFR4的高選擇性小分子抑制劑在腫瘤靶向治療領域具有重大應用前景。
發明人在研究過程中發現一種具有式(I)結構的FGFR4抑制劑，該系列化合物對FGFR4激酶活性具有很強的抑制作用，並具有非常高的選擇性，可廣泛應用於製備治療癌症特別是肝癌、胃癌、***癌、皮膚癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或結腸癌的藥物，有望開發成新一代FGFR4抑制劑藥物。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中，X1為-(CR3R4)m1-；X2為-(CR5R6)m2-；X3為-(CR7R8)m3-；Y選自O或S；Z選自NX4、O或S；X4選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基或鹵取代C1-8烷基；R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或 -N(R12)-C(O)OR10；R1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、C1-8烷氧基取代3-8員雜芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R2選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硫氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C1-8烷基氧基、C3-8環烷氧基或3-8員雜環氧基，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取 代基所取代；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立的選自氫、氘、鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基或3-8員雜環氧基，或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8與直接相連的碳原子一起形成3-5員環烷基或3-5員雜環烷基；R9選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、鹵取代C1-8烷基、苯基、對甲基苯基、胺基、單C1-8烷基胺基、二C1-8烷基胺基或C1-8烷醯胺基；R10選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基、C5-10芳基、3-8員雜環基、鹵取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷基；R11選自氫、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、羥取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷氧基；R12、R13各自獨立的選自氫、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8環烷基C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基或C1-8烷醯基；m1、m2、m3各自獨立的選自0、1或2，條件是m1、m2不同時為0；r為0、1或2。
做為進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下式(II)化合物：
其中，A1選自鍵、NX4、O或S；B1選自鍵、O或環，所述的環選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C3-8環烷基C1-8烷基、C5-10芳基或5-10員雜芳基；R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；R14選自氫、鹵素、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；R15、R16各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；或者R15、R16與直接相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-8烷氧基和 C1-8羥烷基；n選自0-4；Z、Y、X1-X3、R如式(I)化合物所述。
做為更進一步較佳的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R選自氫或氟；R2選自氰基或硫氰基；B1選自環丙基、環丁基、環戊基、噁丁環基、噻丁環基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡喃基、哌嗪基或嗎啉基；R14選自氫、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、環丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11或-C0-8-O-C(O)R11；較佳的，當-R14和-(CR15R16)n-連接在B1相鄰環原子上時，該立體異構體包括如下構型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-，(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-，(R)-R14、(R)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(S)-(CR15R16)n-；較佳的，當-R14和-(CR15R16)n-連接在B1同一環原子上時，該立體異構體包括如下構型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-；Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如式(I)化合物所述。
做為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
做為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於：R選自氫或氟；R2選自氰基或硫氰基；B1選自苯基或吡啶基；R14選自氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、環丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；n選自0或1；更較佳的，當-R14和-A1-連接在苯環相鄰碳原子上時，該立體異構體包括如下構型：(R)-R14、(S)-A1-，(S)-R14、(R)-A1-，(R)-R14、(R)-A1-或(S)-R14、(S)-A1-；Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如式(I)化合物所述。
做為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
做為進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下式(III)化合物：
其中，A2選自鍵、NX4、O或S；B2選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧C1-8烷基；R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；R17選自氫、C1-8烷基、鹵素、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；R18、R19各自獨立的選自自鹵素、羥基、烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、 3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；或者R18、R19與直接相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-8烷氧基和C1-8羥烷基；n選自0-4。
做為更進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R選自氫或氟；R2選自氰基或硫氰基；B2選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；R17選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、哌嗪基或嗎啉基；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立的選自氫、氘、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
做為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
做為進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R選自氫或氟；R2選自氰基或硫氰基；B2選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；R17選自甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、哌嗪 基或嗎啉基；或R3與R4、R5與R6、R7與R8與直接相連的碳原子一起形成環丙基或環丁基。
做為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
做為進一步較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R選自氫或氟；R1選自氫、氘、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫吡唑基或四氫咪唑基；視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R2選自氰基。
做為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下式(IV)化合物：
其中：Z、Y、A1、B1、X1-X3、R14-R16或n如式(II)化合物所述。
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下式(V)化合物：
其中：環C選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基；且u為0、1、2、3、4或5；Z、A1、X1-X3、R14-R16或n如式(II)化合物所述。
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下式(VI)化合物：
其中：X1為-(CR3R4)m1-；X2為-(CR5R6)m2-；X3為-(CR7R8)m3-；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、羧基、胺基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基或鹵取代C1-8烷氧基，其中所述的C1-8烷基、 鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基和鹵取代C1-8烷氧基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、羧基、胺基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11和-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8與與直接相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-8烷氧基和C1-8羥烷基；Z、A1、m1-m3、R17-R19或n如式(III)化合物所述。
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下式(VII)化合物：
其中：Z、A1、B1、X2、X3、R14-R16或n如式(II)化合物所述。
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下式(VIII)化合物：
其中：Z、A1、X2、X3、R17-R19或n如式(III)化合物所述。
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下式(IX)化合物：
其中：環D選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基；R選自氫或氟；R2選自氰基；且u為0、1、2、3、4或5；Z、Y、環C、X1-X3、R14如式(II)化合物所述。
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R14選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、 -C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10。
作為本專利的一個較佳方案，其中該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R17選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基；其中該C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基視需要進一步被C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基。
本發明第二方面提供前述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
其中：X1、X2、X3、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、r、Z、m1、m2、m3、Y如式(I)化合物所定義；Pg為羥基保護基，較佳為C1-8烷基或苄基。
本發明第三方面提供一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接 受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供前述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述的醫藥組成物在製備FGFR4抑制劑藥物中的應用。
本發明第五方面提供前述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的應用。
較佳的，其中該癌症是肝癌、胃癌、***癌、皮膚癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、膠質瘤或橫紋肌肉瘤。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預防FGFR4抑制劑相關疾病的方法，其中包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明另一方面涉及一種治療癌症的方法，該方法包括向患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。該方法顯示出突出的療效和較少的副作用，其中該癌症可以選自肝癌、胃癌、***癌、皮膚癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、膠質瘤或橫紋肌肉瘤。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和權利 要求書中的術語具有下述含義。
“C1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等，較佳為甲基、乙基、丙基。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，“C3-8環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基，例如：單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基，更佳為環丙基。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基的非限制性實施例包含：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性 實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、酮基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-8員雜環基”指包含3至8個環原子的環基。
單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、惡唑烷、四氫噻吩、氧氮雜環庚烷、高哌嗪基等，較佳氧氮雜環庚烷、吡咯烷基、嗎啡基、惡唑烷酮、惡唑烷硫酮、哌嗪基。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是 整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基的非限制性實施例包含：
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子， 其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、酮基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，“C5-10芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基，較佳苯基。該芳基環可以稠合 於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，該雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，5-7員雜芳基指含有5-7個環原子的雜芳族體系，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等，較佳吡啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連 接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，C2-8鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、 -C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，C2-8鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。“C1-8烷氧基”指含1-8個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，較佳為甲氧基。
烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10 芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述。“C3-8環烷氧基”指含3-8個碳的環烷基氧基，非限制性實施例包含環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“鹵取代的C1-8烷基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代的C1-8烷氧基”烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷氧基基團。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯 甲氧基、三溴甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“氟、氯、指四氫呋喃。
“四氫呋喃。或指乙酸乙酯。
“乙酸乙酯”指甲醇。
“DMF。指N、N-二甲基甲醯胺。
“甲基甲醯胺。指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1'-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“立體異構”包含幾何異構(順反異構)、旋光異構、構象異構三類。
“X選自A、B或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形 劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥 溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
中間體的製備 中間體1：6-胺基-4-氟尼古丁腈的製備
第一步：4-氟-5-碘吡啶-2-胺的製備
4-氟吡啶-2-胺(9g,80mmol),NIS(19.8g,88mmol)，TFA(3.65g,32mmol)混合於MeCN(290mL)中，室溫反應過夜。用乙酸乙酯(300mL)稀釋，飽和Na2SO3水溶液(150mL×2)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得標題化合物4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,83%)。
MS m/z(ESI)：238.9[M+H]+.
第二步：6-胺基-4-氟尼古丁腈的製備
4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,66.4mmol),Zn(CN)2(8.2g,69.8mmol),Zn(0.87g,13.3mmol)混合於DMA(55mL)中，氮氣氛圍下加入Pd2(dba)3(2.4g,2.62mmol)和dppf(7.4g,13.35mmol)，氮氣置換3次，氮氣氛圍下升溫至110℃反應3h。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋， 加入飽和NaHCO3水溶液(200m1)分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得標題化合物6-胺基-4-氟尼古丁腈(7.3g,80%)。
MS m/z(ESI)：138.1[M+H]+.
中間體2：6-胺基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-氟尼古丁腈(4.11g,30mmol)，2-甲氧基乙烷-1-胺(4.5g,60mmol)，DIPEA(1.16g,90mmol)混合於DMF(120mL)中，60℃反應過夜。濃縮反應液，殘留物溶於二氯甲烷(100mL)，加入飽和NaHCO3(100mL)水溶液分液，有機相用飽和NaCl水溶液(50mL×2)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物6-胺基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)尼古丁腈(3.84g,67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.93(s,1H),6.39(s,2H),6.14(t,J=5.6Hz,1H),5.62(s,1H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),3.29-3.22(m,5H)；MS m/z(ESI)：193.1[M+H]+.
中間體3：6-胺基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：232.1[M+H]+.
中間體4：6-胺基-4-((2-(環戊氧基)乙基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((2-(環戊氧基)乙基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：247.1[M+H]+.
中間體5：6-胺基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：219.1[M+H]+.
中間體6：6-胺基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)尼古丁腈的製備
第一步：((反式)-2-羥基環戊基)胺基甲酸苯甲基酯的製備
(反式)-2-胺基環戊烷-1-醇(1g,10mmol),Na2CO3(3.4g,30mmol)混合於水(20mL)中，0℃，向反應液中滴加Cbz-Cl(3.4g,20mmol)，自然升至室溫反應過夜。用水(30mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物((反式)-2-羥基環戊基)胺基甲酸苯甲基酯(1.32g,56%)。
MS m/z(ESI)：236.2[M+H]+.
第二步：((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基甲酸苯甲基酯的製備
((反式)-2-羥基環戊基)胺基甲酸苯甲基酯(470mg,2mmol)溶於THF(20mL)中，0℃下向反應液中加入NaH(96mg,2.4mmol)，反應30min，滴加CH3I(312mg,30mmol)，自然升至室溫反應過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物((反式)-2- 甲氧基環戊基)胺基甲酸苯甲基酯(300mg,60%)。
MS m/z(ESI)：250.1[M+H]+.
第三步：(反式)-2-甲氧基環戊烷-1-胺的製備
((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基甲酸苯甲基酯(300mg,1.2mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入10% Pd/C(60mg)，H2氛圍下，室溫反應2h。過濾，濃縮後得標題化合物(反式)-2-甲氧基環戊烷-1-胺(70mg,50%)。
MS m/z(ESI)：116.2[M+H]+.
第四步：6-胺基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：233.2[M+H]+.
中間體7：6-胺基-4-((2-甲基四氫呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的製備
2-甲基四氫呋喃-3-硫醇(142mg,1.2mmol)溶於THF(5 mL)中，N2氛圍下加入KHMDS(1.2mL,1.2mmol)，室溫攪拌30min，滴加6-胺基-4-氟尼古丁腈(82.2mg,0.6mmol)的THF(1mL)溶液，室溫反應過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物6-胺基-4-((2-甲基四氫呋喃-3-基)硫基)尼古丁腈(80mg,57%)。
MS m/z(ESI)：236.1[M+H]+.
中間體8：6-胺基-4-((2-甲氧苯基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((2-甲氧苯基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體7。
MS m/z(ESI)：24].1[M+H]+.
中間體9：6-胺基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)尼古丁腈的製備
第一步：二苯甲基甘胺酸乙酯的製備
二苄胺(10.0g,51mmol)，溴乙酸乙酯(6.77g,41mmol)溶於乙醇(100mL)中，然後加熱到70℃反應12小時。濃縮反應液，殘餘液用CH2Cl2溶解後，依次用飽和NH4Cl水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物二苯甲基甘胺酸乙酯(6.5g,57%)。
MS m/z(ESI)：284.2[M+H]+.
第二步：1-((二苯甲基胺基)甲基)環丙烷-1-醇的製備
室溫下，向二苯甲基甘胺酸乙酯(3.0g,11mmol)的***溶液(100mL)中加入四異丙氧基鈦(622mg,2.33mmol)，然後緩慢滴加乙基溴化鎂(3.0M Et2O溶液，10.6mL,31.8mmol)，室溫攪拌12小時，反應冷卻至0℃，緩慢加入2M鹽酸(10mL)，然後緩慢升至室溫，再攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和NaHCO3水溶液(60mL)，攪拌10分鐘後，用CH2Cl2萃取兩次，濃縮後管柱層析得標題化合物1-((二苯甲基胺基)甲基)環丙烷-1-醇(1.7g,60%)。
MS m/z(ESI)：268.2[M+H]+.
第三步：N,N-二苯甲基-1-(1-甲氧基環丙基)甲胺的製備
冰浴下，向1-((二苯甲基胺基)甲基)環丙烷-1-醇(1.0g,3.7mmol)的DMF溶液(100mL)中，分批加入NaH(60% in oil, 179mg,4.5mmol)，並繼續在該溫度下攪拌60分鐘。然後加入碘甲烷(584mg,4.1mmol)，反應緩慢升至室溫，再攪拌2小時。加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)，然後濃縮反應液，殘餘液用CH2Cl2溶解後，依次用飽和NH4Cl水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物N,N-二苯甲基-1-(1-甲氧基環丙基)甲胺(350mg,33%)。
MS m/z(ESI)：282.2[M+H]+.
第四步：(1-甲氧基環丙基)甲胺的製備
氮氣保護下，向N,N-二苯甲基-1-(1-甲氧基環丙基)甲胺(300mg,1.07mmol)的MeOH溶液(10mL)中加入醋酸(2mL)，Pd(OH)2(60mg)。然後將反應置於氫氣氛圍下(50Psi)，室溫攪拌12小時，然後濃縮反應液，過濾得標題化合物(1-甲氧基環丙基)甲胺，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：102.1[M+H]+.
第五步：6-胺基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：219.1[M+H]+.
中間體10：6-胺基-4-((2-環丙氧基乙基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((2-環丙氧基乙基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：219.1[M+H]+.
中間體11：6-胺基-4-((2-(環丙基甲氧基)乙基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((2-(環丙基甲氧基)乙基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：233.1[M+H]+.
中間體12：6-胺基-4-((1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：219.1[M+H]+.
中間體13：6-胺基-4-(((順式)-2-甲氧基環戊基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-(((順式)-2-甲氧基環戊基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：233.1[M+H]+.
中間體14：N4-(2-甲氧基乙基)-5-氰硫基吡啶-2,4-二胺的製備
N4-(2-甲氧基乙基)-5-氰硫基吡啶-2,4-二胺的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：225.1[M+H]+.
中間體15：6-胺基-5-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)尼古丁腈的製備
6-胺基-5-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)尼古丁腈的製備方法參照中間體2。
MS m/z(ESI)：211.1[M+H]+.
中間體16：6-胺基-4-((四氫呋喃-3-基)硫基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((四氫呋喃-3-基)硫基)尼古丁腈的製備方法參照中間體7。
MS m/z(ESI)：222.1[M+H]+.
中間體17：6-胺基-4-((2-甲氧基乙基)硫基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((2-甲氧基乙基)硫基)尼古丁腈的製備方法參照中間體7。
MS m/z(ESI)：210.1[M+H]+.
中間體18：6-胺基-4-((1-甲氧基環丙基)甲氧基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-((1-甲氧基環丙基)甲氧基)尼古丁腈的製備方法參照中間體7。
MS m/z(ESI)：220.2[M+H]+.
中間體19：6-胺基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)氧基)尼古丁腈的製備
6-胺基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)氧基)尼古丁腈的製備方法參照中間體7。
MS m/z(ESI)：234.1[M+H]+.
中間體20：(R)-6-胺基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)尼古丁腈的製備
(R)-6-胺基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)尼古丁腈的製備方法參照中間體7。
MS m/z(ESI)：208.1[M+H]+.
中間體21：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-甲醛的製備
第一步：2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮雜萘的製備
2-胺基尼古丁醛(25.0g,205mmol)，1,1-二甲氧基丙烷-2-酮(31.4g,266mmol)混合溶於乙醇(500mL)和水(50mL)的混合溶劑中，再滴加入NaOH水溶液(3M,88.7mL,266 mmol)，然後在室溫下攪拌3小時。濃縮反應液，殘餘液用EtOAc溶解後，用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得標題化合物2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮雜萘(42.3g)，直接用於下一步反應。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘的製備
往2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮雜萘(42.3g,205mmol)的乙醇溶液(600mL)中加入PtO2(1.25g)，常溫常壓在氫氣氛下反應36小時後，用矽藻土濾除催化劑。濾液濃縮，得標題化合物7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘(42.7g)，直接用於下一步反應。
第三步：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘的製備
室溫下，向7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘(42.7g,205mmol)的MeCN溶液(1L)中，分批加入NBS(38.3g,215mmol)，然後繼續攪拌1小時。濃縮反應液，殘餘物用CH2Cl2溶解後，依次用1M NaOH水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘(47.5g，三步總收率81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(s,1H),5.55(s,1H),5.39(br s,1H),3.45(s,6H),3.38(m,2H),2.70(t,J=6.0Hz,2H),1.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：287.0[M+H]+.
第四步：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-甲醛的製備
-78℃下，向6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘(114mg,0.397mmol)的THF溶液(3mL)中滴加入MeLi(1.6M THF溶液，0.30mL,0.48mmol)。反應在該溫度下攪拌5分鐘後，滴加入n-BuLi(1.6M THF溶液，0.50mL,0.80mmol)，並繼續在該溫度下攪拌15分鐘。緩慢滴加入乾燥的DMF(0.12mL,1.6mmol)。反應緩慢升至室溫，再攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和NH4Cl水溶液，攪拌5分鐘後，用CH2Cl2萃取兩次，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮後管柱層析，得標題化合物2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-甲醛(73mg,78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.32(s,1H),7.75(s,1H),5.93(br s,1H),5.44(s,1H),3.49(m,8H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),1.91(m,2H)；MS m/z(ESI)：237.1[M+H]+.
中間體22：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸酯的製備
第一步：4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-嗎啉-3-酮的製備
2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-甲醛(8.1g,34.4mmol)，乙基2-(2-胺基乙氧基)乙酸酯鹽酸(7.54g,41.2mmol)，TEA(6.5mL,48mmol)，NaBH(OAc)3(11.6g,54.9mmol)混合於DCE(150mL)中，N2氛圍下室溫反應過夜，然後升溫至85℃繼續反應5h。用二氯甲烷(300mL)稀釋，飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-嗎啉-3-酮(9.5g,86%)。
MS m/z(ESI)：322.1[M+H]+.
第二步：7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基) 甲基)-N-嗎啉-3-酮(642mg,2mmol)，碳酸二苯酯(643mg,3mmol)混合於THF(15mL)中，N2氛圍下，冷卻至-78℃，滴加LiHMDS的THF(4mL,4mmol)溶液，自然升至室溫反應過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯(400mg,45%)。
MS m/z(ESI)：442.1[M+H]+.
中間體23：7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
第一步：2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丙氧基)乙酸乙基酯的製備
2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-甲醛(118mg,0.5mmol)，2-(3-胺基丙氧基)乙酸乙基酯鹽酸(118.2mg,0.6mmol)，TEA(0.15mL,0.7mmol)，NaBH(OAc)3 (169.6mg,0.8mmol)混合於DCE(3mL)中，N2氛圍下室溫反應過夜。用二氯甲烷(30mL)稀釋，飽和NaHCO3水溶液(30mL×2)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丙氧基)乙酸乙基酯(177mg,93%)。
MS m/z(ESI)：382.1[M+H]+.
第二步：2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丙氧基)乙酸的製備
2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丙氧基)乙酸乙基酯(176.6mg,0.46mmol)，LiOH(42mg,1mmol)混合於甲醇/THF/水(體積比：2/1/1,2mL)中，室溫反應過夜。濃縮反應液，得標題化合物2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丙氧基)乙酸粗品(200mg)。
MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+.
第三步：4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,4-噁吖庚環-3-酮的製備
2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丙氧基)乙酸(200mg,0.46mmol)，HATU(380mg,1mmol)，DIPEA(0.26mL,1.5mmol)混合於DMF(5mL)中，室溫反應2h。加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,4-噁吖庚環-3-酮(100mg,60%)。
MS m/z(ESI)：336.1[M+H]+.
第四步：7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備方法參照中間體22。
MS m/z(ESI)：456.1[M+H]+.
中間體24：7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備方法參照中間體23。
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
中間體25：(S)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
(S)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備方法參照中間體22。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
中間體26：7-(二甲氧基甲基)-6-((8-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
7-(二甲氧基甲基)-6-((8-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備方法參照中間體22。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
中間體27：7-(二甲氧基甲基)-6-((6-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
7-(二甲氧基甲基)-6-((6-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備方法參照中間體22。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
中間體28：7-(二甲氧基甲基)-6-((5-羰基-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
7-(二甲氧基甲基)-6-((5-羰基-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備方法參照中間體22。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
中間體29：7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
第一步4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丁烷-1-醇的製備
室溫下，將2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-甲醛(1.0g,4.2mmol)，4-胺基丁烷-1-醇(0.45g,5.1mmol)溶於DCE(15mL)，攪拌2小時，然後-加入NaBH(OAc)3(1.35g,6.4mmol)，室溫下攪拌過夜。反應液用CH2Cl2(100mL)稀釋，有機相依次用水(10mL)和飽和食鹽水(15mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到化合物4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丁烷-1-醇(0.9g,69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,1H),5.17(s,1H),4.84(s,1H),3.73(s,2H),3.66-3.49(m,2H),3.42(s,6H),3.40-3.36(m,2H),2.71(t,J=6.3Hz,2H),2.68-2.56(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.74-1.55(m,4H)； MS m/z(ESI)：310.2[M+H]+.
第二步3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚環-2-酮的製備
冰水浴下，將4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)胺基)丁烷-1-醇(0.6g,1.94mmol)溶於DCE(15mL)，然後加入二(三氯甲基)碳酸酯(0.22g,0.76mmol)，緩慢滴加三乙胺(0.78g,7.76mmol)，然後在室溫下攪拌3小時。將反應溫度升至80℃，在80℃下反應6小時，反應冷卻至室溫後，用CH2Cl2(100mL)稀釋，有機相依次用水(10mL)和飽和食鹽水(15mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到化合物3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚環-2-酮(0.37g,57%)。
MS m/z(ESI)：336.2[M+H]+.
第三步7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備
7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲 基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯的製備方法參照中間體23第四步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),7.38(m,2H),7.21(m,3H),5.22(s,1H),4.77(s,2H),4.16(m,2H),3.95(m,2H),3.39(s,6H),3.25(m,2H),2.84(t,J=6.5Hz,2H),1.87(m,2H),1.64(m,4H)；MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
中間體30：(R)-6-胺基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)尼古丁腈的製備
室溫下，將6-胺基-4-氟尼古丁腈(1.5g,10.9mmol)，(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺(1.2g,13mmol)溶於DMA(10mL)中，加入DIPEA(4.2g,33mmol)，升溫至130℃。反應液在此溫度下攪拌12小時，濃縮後管柱層析得到化合物(R)-6-胺基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)尼古丁腈(2g,89%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.94(s,1H),6.41(s,2H),5.75(d,J=8.2Hz,1H),5.66(s,1H),3.70-3.60(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.28(s,3H),1.14(d,J=6.5Hz,3H)；MS m/z(ESI)：207.1[M+H]+.
中間體31：(3,4)-反式-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-醇及(3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇的製備
3,7-二氧雜二環[4.1.0]庚烷(500mg,5.0mmol)溶於0.2N H2SO4的MeOH溶液(46mL)中，室溫攪拌2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中和後濃縮除去大部分甲醇，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到標題化合物(3,4)-反式-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-醇及(3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇混合物(260mg，比率約為3：7，收率：39%)。
中間體32：(3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-胺的製備
第一步：(3,4)-反式-3-疊氮四氫-2H-吡喃-4-醇的製備
3,7-二氧雜二環[4.1.0]庚烷(500mg,5.0mmol)，NaN3(1.6g,25.0mmol)，氯化銨(535mg,10.0mmol)混合於MeOH的水溶液(50mL,v/v=1：8)中，氮氣氛圍下80℃攪拌4小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中和後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析純化得(3,4)-反式-3-疊氮四氫-2H-吡喃-4-醇(280mg,39%)。
第二步：(3,4)-反式-3-疊氮-4-甲氧基四氫-2H-吡喃的製備
(3,4)-反式-3-疊氮四氫-2H-吡喃-4-醇(280mg,2.0mmol)，溶於乾燥THF(5mL)中，反應瓶置於氮氣氛圍下冰水浴中，分批加入NaH(120mg，3.0mmol)。反應溫度緩慢升至室溫然後反應30min，再將反應液冰水浴冷卻，滴加CH3I(0.4mL,6.0mmol)，升至室溫攪拌40min。反應液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，加入飽和NaHCO3水溶液(15mL)分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得到(3,4)-反式-3-疊氮-4-甲氧基四氫-2H-吡喃(230mg,75%)。
第三步：(3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-胺的製備
(3,4)-反式-3-疊氮-4-甲氧基四氫-2H-吡喃(230mg,1.5mmol)，溶於MeOH(6mL)中，加入10% Pd/C(23mg)。氫氣氛下室溫反應4h。反應液過濾，濾渣用MeOH(3mL)洗滌3次，合併濾液，濃縮後得到標題化合物(3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-胺(178mg,93%)。
MS m/z(ESI)：132.2[M+H]+.
具體實施例化合物的製備 實施例1 N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
第一步：N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備
6-胺基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)尼古丁腈(20mg,0.09mmol)，7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苯基酯(38mg,0.09mmol)混合於THF(5mL)中，N2氛圍下，冷卻至-78℃，滴加LiHMDS的THF(0.2mL,0.2mmol)溶液，自然升至室溫反應過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物N-(5-氰基-4-(((反式)-2- 甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基嗎啉代)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺(23mg,46%)。
MS m/z(ESI)：580.2[M+H]+.
第二步：N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺(23mg,0.04mmol)溶於THF/水(體積比：11/4，1.5mL)中，加入濃HCl(0.15mL,1.8mmol)，室溫反應2h。加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺(15mg,70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),5.11(s,2H),4.87 (m,1H),4.26(s,2H),4.09(m,2H),3.93-3.85(m,3H),3.69(m,1H),3.42-3.39(m,4H),2.93(m,2H),2.33(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.95-1.50(m,6H)；MS m/z(ESI)：534.1[M+H]+.
實施例2 N-(5-氰基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),5.83(s,1H),5.11(s,2H),4.26(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.47-3.38(m,4H),2.94(m,2H),2.87(m,2H),2.68(m,4H),2.08-2.01(m,2H),1.86(m,4H)；MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例3 N-(5-氰基-4-((2-甲基四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲 醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲基四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.83(s,1H),10.16(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.62(s,1H),5.04(s,2H),4.34(m,1H),4.19(s,2H),4.06-3.99(m,4H),3.80(m,3H),3.39-3.32(m,2H),2.88(m,2H),2.60(m,1H),2.09-1.95(m,3H),1.29(d,J=6.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：537.1[M+H]+.
實施例4 N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.50(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.91-3.87(m,2H),3.80(m,4H),3.43-3.39(m,2H),3.37(s,3H),2.93(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.08-2.01(m,3H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例5 N-(5-氰基-4-((2-(環戊氧基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-(環戊氧基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-7- 甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.66(s,1H),7.55(s,1H),5.35(m,1H),5.11(s,2H),4.26(s,2H),4.11-4.06(m,2H),3.95(m,1H),3.91-3.86(m,2H),3.64(m,2H),3.48-3.39(m,4H),2.94(m,2H),2.04(m,2H),1.71(m,6H),1.56(m,2H)；MS m/z(ESI)：548.2[M+H]+.
實施例6 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.53(s,1H),10.16(s,1H),8.11(s,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),5.01(s,2H),4.25(s,2H),4.04-3.98(m,2H),3.78(m,2H),3.57(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.42(m,2H),3.34(s,3H),3.20(s,1H), 2.86(m,2H),1.96(m,2H),1.84(m,2H)；MS m/z(ESI)：508.1[M+H]+.
實施例7 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-二氮雜庚環-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.55(s,1H),10.16(s,1H),8.11(s,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),4.98(s,2H),4.00(m,2H),3.57(m,2H),3.45-3.36(m,6H),3.34(s,3H),3.20(s,1H),2.85(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.37(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.69-1.65(m,2H)；MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例8 N-(5-氰基-4-((2-甲氧苯基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)- 甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧苯基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.62(s,1H),10.23(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),7.50(m,1H),7.17(m,1H),7.07(m,1H),6.98(m,1H),6.90(s,1H),5.10(s,2H),4.25(s,2H),4.08-4.00(m,2H),3.88(m,5H),3.44-3.37(m,2H),2.91(m,2H),2.04-1.96(m,2H)；MS m/z(ESI)：542.0[M+H]+.
實施例9 N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.58(s,1H),10.27(s,1H),8.20(s,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),5.45(s,1H),5.12(s,2H),4.25(s,2H),4.17-4.03(m,2H),4.00-3.80(m,2H),3.42(t,J=5.0Hz,4H),3.31(s,3H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),2.15-1.99(m,2H),0.97(m,2H),0.64(m,2H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例10 N-(5-氰基-4-((2-環丙氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-環丙氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例11 N-(5-氰基-4-((1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基)吡啶-2-基)-7- 甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.53(s,1H),10.18(s,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),5.59(s,1H),5.04(s,2H),4.19(s,2H),4.03(m,2H),3.82(m,2H),3.41(d,J=6.7Hz,2H),3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.87(t,J=6.1Hz,2H),1.98(m,2H),0.98(m,2H),0.91(m,2H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例12 N-(5-氰基-4-((2-(環丙基甲氧基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-(環丙基甲氧基)乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例13 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.87(s,1H),10.23(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.26(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.77-3.74(m, 2H),3.46-3.39(m,5H),3.36-3.32(m,2H),2.93(t,J=6.2Hz,2H),2.10-2.02(m,2H)；MS m/z(ESI)：511.1[M+H]+.
實施例14 N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.13-4.06(m,3H),4.02-3.96(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.10-2.02(m,3H)；MS m/z(ESI)：523.1[M+H]+.
實施例15 N-(5-氰基-4-(((順式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7- 甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((順式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.53(s,1H),10.24(s,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),5.87(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,2H),3.88(m,3H),3.86-3.79(m,1H),3.45(m,2H),3.38(s,3H),2.93(t,J=6.2Hz,2H),2.30-2.18(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.94-1.77(m,3H),1.65(m,2H)；MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例16 N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.81(s,1H),10.24(s,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),5.11(s,2H),4.89-4.81(m,1H),4.26(s,2H),4.10(m,2H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.85(m,2H),3.47-3.38(m,5H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.30-2.20(m,1H),2.05(m,3H),1.83(m,3H),1.77-1.70(m,1H)；MS m/z(ESI)：535.2[M+H]+.
實施例17 N-(5-氰基-4-((1-甲氧基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例18 N-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
實施例19 7-甲醯基-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-氰硫基吡啶-2-基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
7-甲醯基-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-氰硫基吡啶-2-基)-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：526.1[M+H]+.
實施例20 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((6-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((6-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例21 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基 -6-((5-羰基-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((5-羰基-7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.53(s,1H),10.22(s,1H),8.17(s,1H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),4.86(s,2H),4.47(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.75(s,2H),3.65-3.62(m,2H),3.51-3.47(m,2H),3.41(s,3H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),2.08-2.02(m,2H),0.93-0.90(m,2H),0.73-0.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例22 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((8-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((8-羰基-4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例23 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
第一步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的合成
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備同實施例1第一步。
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
第二步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的合成
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備同實施例1第二步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.60(s,1H),10.25(s,1H),8.18(s,1H),7.71(s,1H),7.59(s,1H),5.37(s,1H),4.95(s,2H),4.16-4.14(m,2H),4.09-4.06(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.42(s,3H),3.32-3.29(m,2H),2.94 (t,J=6.3Hz,2H),2.10-1.96(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.77-1.69(m,2H)；MS m/z(ESI)：508.2[M+H]+.
實施例24 (S)-N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例25 N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基環丙基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例26 N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例27 N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7- 甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：548.2[M+H]+.
實施例28 (R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚環-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+.
實施例29 (R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
第一步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的合成
(R)-6-胺基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)尼古丁腈(30mg,0.14mmol)，苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-羧酸酯(60mg,0.13mmol)溶於THF(5mL)中，N2氛圍下冷卻至-78℃，滴加LiHMDS的THF(0.3mL,0.3mmol)溶液於反應液中，自然升至室溫反應過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(50 mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺(65mg,86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.70(s,1H),8.18(s,1H),7.60(s,2H),5.41(s,1H),5.12(d,J=7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.20-4.11(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.93(s,1H),3.52-3.48(m,7H),3.46-3.42(m,1H),3.39(s,3H),3.26-3.21(m,2H),2.83(t,J=6.2Hz,2H),2.03-1.95(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.31(d,J=6.6Hz,3H)；MS m/z(ESI)：568.3[M+H]+.
第二步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的合成
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺(65mg,0.12mmol)溶於THF/水(體積比：11/4，4.5mL)中，加入濃HCl(0.45mL, 5.4mmol)，室溫反應2h。加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺(30mg,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.57(s,1H),10.26(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),5.27(s,1H),4.95(s,2H),4.19-4.12(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.94(s,1H),3.52(m,1H),3.48-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,2H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.39-1.28(m,3H)；MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
實施例30 (S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二 氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.57(s,1H),10.26(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),5.27(s,1H),4.95(s,2H),4.19-4.12(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.94(s,1H),3.52(m,1H),3.48-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,2H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.39-1.28(m,3H)；MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
實施例31 (R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.52(s,1H),10.29(s,1H),8.21(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.17-4.04(m,5H),3.90-3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.34-3.27(m,2H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.25(m,1H), 2.09-2.00(m,3H),1.88(m,2H),1.77-1.68(m,2H)；MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例32 (S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.52(s,1H),10.29(s,1H),8.21(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.17-4.04(m,5H),3.90-3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.34-3.27(m,2H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.25(m,1H),2.09-2.00(m,3H),1.88(m,2H),1.77-1.68(m,2H)；MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例33 (S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.66(s,1H),10.26(s,1H),8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),5.13(s,1H),4.95(s,2H),4.35-4.27(m,1H),4.19-4.13(m,2H),4.12-4.06(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.89(m,1H),3.81(m,1H),3.35-3.28(m,2H),2.94(t,J=6.3Hz,2H),2.44(m,1H),2.05(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.89(m,2H),1.77-1.69(m,2H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例34 (R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.66(s,1H),10.26(s,1H),8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),5.13(s,1H),4.95(s,2H),4.35-4.27(m,1H),4.19-4.13(m,2H),4.12-4.06(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.89(m,1H),3.81(m,1H),3.35-3.28(m,2H),2.94(t,J=6.3Hz,2H),2.44(m,1H),2.05(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.89(m,2H),1.77-1.69(m,2H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例35 (R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.86(s,1H),10.27(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),4.95(s,2H), 4.92-4.86(m,1H),4.18-4.13(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.67(m,1H),3.58(m,1H),3.43(s,3H),3.35-3.29(m,2H),2.94(t,J=6.3Hz,2H),2.09-2.02(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.74(m,2H),1.42(d,J=6.3Hz,3H)；MS m/z(ESI)：523.2[M+H]+.
實施例36 (S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-2-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-2-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.95(s,1H),10.25(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.73(s,1H),4.95(s,2H),4.38(m,1H),4.19-4.06(m,5H),4.04-3.93(m,2H),3.81(m,1H),3.35-3.28(m,2H),2.95(t,J=6.1Hz,2H),2.60(m,1H),2.09-2.03(m,3H),1.92-1.88(m,2H),1.74(m,2H)；MS m/z(ESI)：537.2[M+H]+.
實施例37 N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.66(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),5.02-4.92(m,3H),4.17-4.07(m,7H),3.92-3.89(m,1H),3.86-3.79(m,2H),3.54(s,3H),3.34-3.28(m,2H),2.94(t,J=6.3Hz,2H),2.05-2.02(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.76-1.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例38 N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.49(s,1H),10.24(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.48(s,1H),5.05(d,J=16.2Hz,1H),4.79(d,J=16.2Hz,1H),4.42(t,J=8.3Hz,1H),4.09(m,3H),3.91(m,1H),3.88-3.77(m,5H),3.37(s,3H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.23(m,1H),2.07-2.00(m,3H),1.29(d,J=6.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例39 N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.48(s,1H),10.25(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.50(s,1H),5.06(d,J=16.2Hz,1H),4.79(d,J=16.2Hz,1H),4.41(t,J=8.2Hz,1H),4.11-4.04(m,3H),3.88(m,6H),3.37(s,3H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.24(m,1H),2.09-2.00(m,3H),1.29(d,J=6.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例40 (S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.55(s,1H),10.21(s,1H),8.18(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),4.87(s,2H), 4.35-4.31(m,2H),4.09-4.06(m,3H),3.73-3.54(m,4H),3.59(t,J=7.9Hz,2H),3.37(s,3H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.31-2.12(m,1H),2.12-1.86(m,3H)；MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
實施例41 (R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.55(s,1H),10.21(s,1H),8.18(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),4.87(s,2H),4.35-4.31(m,2H),4.09-4.06(m,3H),3.73-3.54(m,4H),3.59(t,J=7.9Hz,2H),3.37(s,3H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),2.31-2.12(m,1H),2.12-1.86(m,3H)；MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
實施例42 (R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7- 甲醯基-6-((5-羰基-6-氧雜-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((5-羰基-6-氧雜-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.76(s,1H),10.21(s,1H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.70(s,1H),4.89-4.85(m,1H),4.70(s,2H),4.39(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.43(s,3H),2.97(t,J=6.2Hz,2H),2.07-2.05(m,2H),1.42-1.41(m,3H),0.97-0.94(m,2H),0.66-0.62(m,2H)；MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例43 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((5-羰基-6-氧雜-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((5-羰基-6-氧雜-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.46(s,1H),10.14(s,1H),8.10(s,1H),7.62(s,1H),7.50(s,1H),4.63(s,2H),4.32(s,2H),4.01(m,2H),3.57-3.34(m,8H),2.88(m,2H),1.98(m,2H),0.88(m,2H),0.56(m,2H)；MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
實施例44 N-(5-氰基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((R)-四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7- 甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.90(s,1 H),10.23(s,1 H),8.37(s,1 H),8.28(s,1 H),7.79(s,1H),5.05(d,J=16.4Hz,1H),4.80(d,J=16.4Hz,1H),4.35(m,2H),4.09(m,3H),3.85(m,5H),2.95(m,2H),2.59(m,1H),2.06(m,3H),1.28(m,3H)；MS m/z(ESI)：523.1[M+H]+.
實施例45 N-(5-氰基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.90(s,1 H),10.23(s,1 H),8.37(s,1 H),8.28(s,1 H),7.79(s,1H),5.05(d,J=16.4Hz,1H),4.80(d,J=16.4Hz,1H),4.35(m,2H),4.09(m,3H),3.85(m,5H),2.95(m,2H),2.59(m,1H),2.06(m,3H),1.28 (m,3H)；MS m/z(ESI)：523.1[M+H]+.
實施例46 N-(5-氰基-4-反式-(((3,4)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-反式-(((3,4)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.64(s,1H),10.24(s,1H),8.21(s,1H),7.78(d,J=4.1Hz,2H),5.01(m,1H),4.79(m,1H),4.51(m,1H),4.43(m,1H),4.14(m,2H),4.09(m,2H),4.02(m,1H),3.96(m,1H),3.91(m,2H),3.84(m,2H),3.54(s,3H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.03(m,2H),1.31(d,J=6.1Hz,3H)；MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例47 N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)氧基)吡 啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.90(s,1 H),10.25(s,1 H),8.38(s,1 H),8.03(s,1 H),7.79(s,1H),5.05(m,2H),4.81(m,1H),4.43(m,1H),4.27(m,1H),4.12(m,4H),3.93(m,4H),3.48(s,3H),2.95(m,2H),2.07(m,2H),1.30(m,3H)；MS m/z(ESI)：537.2[M+H]+.
實施例48 (R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-硫酮基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-硫酮基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.77(s,1H),10.23(s,1H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),5.35(s,2H),4.89-4.85(m,1H),4.61-4.47(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.80(t,J=8.8Hz,2H),3.69-3.65(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.43(s,3H),2.97(t,J=6.2Hz,2H),2.09-2.05(m,2H),1.42(d,J=6.3Hz,3H)；MS m/z(ESI)：511.2[M+H]+.
實施例49 (R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.52(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.48(s,1H),5.02(s,2H),4.34-4.28(m,2H),4.12-4.05(m,3H),3.86-3.77(m,4H),3.39-3.32(m,5H),2.93(t,J=6.1Hz,2H),2.09-1.98(m,6H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例50 (S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己環-3-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.52(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),5.02(s,2H),4.34-4.28(m,2H),4.10-4.05(m,3H),3.83-3.76(m,4H),3.38-3.34(m,5H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.11-1.96(m,6H)； MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例51 (S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.50(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.91-3.87(m,2H),3.80(m,4H),3.43-3.39(m,2H),3.37(s,3H),2.93(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.08-2.01(m,3H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例52 (R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.50(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.91-3.87(m,2H),3.80(m,4H),3.43-3.39(m,2H),3.37(s,3H),2.93(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.08-2.01(m,3H)；MS m/z(ESI)：520.2[M+H]+.
實施例53 N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯 基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.46(s,1H),10.34(s,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.31(s,1H),5.13(s,2H),4.60(m,2H),4.38(m,2H),4.29(m,2H),4.24(s,1H),3.89(m,2H),4.04(m,2H),3.42(m,2H),3.36(s,3H),2.92(m,2H),2.05(m,2H)；MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
實施例54 N-(5-氰基-4-(甲氧基胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(甲氧基胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.06(s,1H),10.66(s,1H),10.13(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),4.93(s,2H),4.16(s,2H),3.96(m,2H),3.89(m,2H),3.68(m,3H),3.36(m,2H),2.91(m,2H),1.97(m,2H)；MS m/z(ESI)：466.1[M+H]+.
實施例55 (S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.13-4.06(m,3H),4.02-3.96(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.10-2.02(m,3H)；MS m/z(ESI)：523.1[M+H]+.
實施例56 (R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-((四氫呋喃-3-基)硫基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.13-4.06(m,3H),4.02-3.96(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.10-2.02(m,3H)；MS m/z(ESI)：523.1[M+H]+.
實施例57 N-(5-氰基-4-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.56(s,1H),10.22(s,1H),8.18(s,1H),8.13(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.61(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),6.89(m,1H),5.58(m,1H),5.11(s,2H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),4.25(s,2H),4.10(m,2H),4.04(s,3H),3.89(m,2H),3.41(t,J=5.2Hz,2H),2.93(t,J=6.0Hz,2H),2.05(m,2H)；MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
實施例58 N-(5-氰基-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.64(s,1H),10.23(s,1H),8.65(s,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.92 (s,1H),7.65(s,1H),6.95(d,J=5.6Hz,1H),6.61(s,1H),5.10(s,2H),4.25(s,2H),4.02-4.01(m,2H),3.96(s,3H),3.91-3.84(m,2H),3.44-3.34(m,2H),2.91(t,J=6.2Hz,2H),2.02-1.99(m,2H)；MS m/z(ESI)：543.2[M+H]+.
實施例59 N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),5.11(s,2H),4.87(m,1H),4.26(s,2H),4.09(m,2H),3.93-3.85(m,3H),3.69(m,1H),3.42-3.39(m,4H),2.93(m,2H),2.33(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.95-1.50(m,6H)；MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例60 N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基環戊基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),5.11(s,2H),4.87(m,1H),4.26(s,2H),4.09(m,2H),3.93-3.85(m,3H),3.69(m,1H),3.42-3.39(m,4H),2.93(m,2H),2.33(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.95-1.50(m,6H)；MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例61 N-(5-氰基-4-反式-((1,2)-2-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-反式-((1,2)-2-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.83(s,1H),10.23(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),5.11(s,2H),4.68(m,1H),4.26(s,2H),4.15-4.03(m,3H),3.95-3.84(m,2H),3.45-3.35(m,5H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.43(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.05(m,2H),1.72-1.63(m,2H)；MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例62 N-(5-氰基-4-順式-((1,2)-2-甲氧基環丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-順式-((1,2)-2-甲氧基環丁氧基)吡啶-2- 基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.83(s,1H),10.25(s,1H),8.37(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),5.12(s,2H),4.95(m,1H),4.30-4.20(m,3H),4.09(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.45-3.38(m,5H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.40(m,2H),2.15(m,2H),2.05(m,2H)；MS m/z(ESI)：521.2[M+H]+.
實施例63 (S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.51(s,1 H),10.23(s,1 H),8.20(s,1 H),7.67(s,1 H),7.48(s,1H),5.09(s,2H),4.07(m,3H),3.81(m,4H),3.37(m,5H),3.24(m,2H),2.93(m, 2H),2.71(m,2H),2.39(m,3H),2.21(m,1H),2.02(m,3H)；MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例64 (R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.51(s,1 H),10.23(s,1 H),8.20(s,1 H),7.67(s,1 H),7.48(s,1H),5.09(s,2H),4.07(m,3H),3.81(m,4H),3.37(m,5H),3.24(m,2H),2.93(m,2H),2.71(m,2H),2.39(m,3H),2.21(m,1H),2.02(m,3H)；MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例65 N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-6-((4-環丙基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-2-基)-6-((4-環丙基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲醯基-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.60(s,1H),10.22(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),5.30(m,1H),5.06(s,2H),4.07(m,2H),3.64(m,2H),3.49(m,2H),3.41(s,3H),3.39(s,2H),3.30(t,J=5.6Hz,2H),2.92(t,J=6.4Hz,2H),2.86(t,J=5.6Hz,2H),2.03(m,2H),1.70(m,1H),0.51(m,2H),0.44(m,2H)；MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例66 N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.65(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),5.11(s,2H),4.99(d,J=6.2Hz,1H),4.26(s,2H),4.16-4.06(m,5H),3.93-3.87(m,3H),3.86-3.80(m,2H),3.54(s,3H),3.44-3.39(m,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),2.09-2.01(m,2H)；MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例67 N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)氧 基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.91(s,1 H),10.24(s,1 H),8.38(s,1 H),8.00(s,1 H),7.69(s,1H),5.11(d,J=2.0Hz,2H),5.00(d,J=4.4Hz,1H),4.27(m,3H),4.11(m,4H),3.89(m,4H),3.50(s,3H),3.43(m,2H),2.93(m,2H),2.04(m,2H)；MS m/z(ESI)：537.2[M+H]+.
實施例68 N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.83(s,1H),10.25(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.54(m,1H),4.25(s,2H),4.13-4.05(m,3H),3.99-3.85(m,3H), 3.60(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.46(s,3H),3.44-3.39(m,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),2.26-2.17(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.73(m,1H)；MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
實施例69 N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.87(s,1H),10.26(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),5.12(s,2H),4.67(t,J=9.8Hz,1H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.93(m,3H),3.58(m,1H),3.51(s,3H),3.49-3.39(m,4H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.93-1.83(m,1H)；MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+.
實施例70 N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((3-羰基-N-嗎啉基)甲基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-1(2H)-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.59(s,1H),10.25(s,1H),8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),5.11(s,2H),4.98(s,1H),4.25(s,2H),4.16(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.75-3.66(m,1H),3.55(m,1H),3.44-3.39(m,5H),3.33-3.20(m,2H),2.93(t,J=6.3Hz,2H),2.21(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.67(m,1H)；MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
生物學測試評價 1．FGFR4酶學實驗
本實驗採用螢光共振能量轉移(TR-FRET)的方法測試化合物對FGFR4激酶活性的抑制作用，並得出化合物對 FGFR4激酶活性的半數抑制濃度IC50。
1)在384孔板中加入1~5uL FGFR4酶溶液，酶終濃度為0.1~5nM。
2)加入1~5uL梯度稀釋好的化合物溶液。
3)加入1~5uL受質混合液包含受質多肽終濃度5~50nM和ATP終濃度10~200uM。
4)室溫孵育0.5~3小時。
5)加入10uL EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育1小時。
6)酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值。
7)藉由螢光信號值計算抑制率。
8)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50，具體實施例酶學活性見表1。
2．FGFR1酶學實驗
本實驗採用螢光共振能量轉移(TR-FRET)的方法測試化合物對FGFR1激酶活性的抑制作用，並得出化合物對FGFR1激酶活性的半數抑制濃度IC50。
1)在384孔板中加入1~5uL FGFR1酶溶液，酶終濃度為0.1~5nM。
2)加入1~5uL梯度稀釋好的化合物溶液。
3)加入1~5uL受質混合液包含受質多肽終濃度5~50nM和ATP終濃度10~200uM。
4)室溫孵育0.5~3小時。
5)加入10uL EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育1 小時。
6)酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值。
7)藉由螢光信號值計算抑制率。
8)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50，具體實施例酶學活性見表1。
從具體實施例化合物酶學活性資料來看，本發明系列化合物對FGFR4激酶活性具有很強的抑制作用，而對FGFR1激酶活性幾乎沒有抑制作用。因此，本發明系列化合物對FGFR4激酶活性具有非常高的選擇性。
3．Hep 3B細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對Hep 3B細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞增殖活性的 半數抑制濃度IC50。
1)在96孔細胞培養板中接種50~100uL的Hep 3B細胞懸液，密度為1~5×104細胞/mL，將培養板於培養箱培養16~24小時(37℃,5% CO2)。
2)向培養板細胞中加入梯度稀釋的不同濃度的待測化合物溶液，將培養板在培養箱孵育72小時(37℃,5% CO2)。
3)每孔加入50~100uL CellTiter-Glo試劑，室溫振盪或靜置5~30分鐘。
4)酶標儀測定各板的化學發光信號值。
5)藉由化學發光信號值計算抑制率。
6)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50，具體實施例細胞活性見表2。
4．HuH-7細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對HuH-7細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞增殖活性的半數抑制濃度IC50。
1)在96孔細胞培養板中接種50~100uL的HuH-7細胞懸液，密度為1~5×104細胞/mL，將培養板於培養箱培養16~24小時(37℃,5% CO2)。
2)向培養板細胞中加入梯度稀釋的不同濃度的待測化合物溶液，將培養板在培養箱孵育72小時(37℃,5% CO2)。
3)每孔加入50~100uL CellTiter-Glo試劑，室溫振盪或靜置5~30分鐘。
4)酶標儀測定各板的化學發光信號值。
5)藉由化學發光信號值計算抑制率。
6)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50，具體實施例細胞活性見表2。
5．SK-HEP-1細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對SK-HEP-1細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞增殖活性的半數抑制濃度IC50。
1)在96孔細胞培養板中接種50~100uL的SK-HEP-1細胞懸液，密度為1~5×104細胞/mL，將培養板於培養箱培養16~24小時(37℃,5% CO2)。
2)向培養板細胞中加入梯度稀釋的不同濃度的待測化合物溶液，將培養板在培養箱孵育72小時(37℃,5% CO2)。
3)每孔加入50~100uL CellTiter-Glo試劑，室溫振盪或靜置5~30分鐘。
4)酶標儀測定各板的化學發光信號值。
5)藉由化學發光信號值計算抑制率。
6)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50，具體實施例細胞活性見表2。
從具體實施例化合物細胞活性資料來看，本發明系列化合物對FGF19和FGFR4高表達的Hep3B和HuH-7細胞增殖活性具有很強的抑制作用，而對FGF19和FGFR4低表達的SK-HEP-1細胞增殖無抑制作用，表現出很好細胞活性和選擇性。
6．大鼠的PK分析
本發明較佳實施例的大鼠藥物代謝動力學試驗採用SD大鼠(上海傑思捷實驗動物有限公司)進行。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：5毫克/10毫升/千克。
■製劑處方：0.5% CMC和1% Tween 80，超聲溶解。
■取樣點：給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
■樣品處理：
1)靜脈採血0.2mL，置於K2EDTA試管中，室溫1000~3000×g離心5~20min分離血漿，於-80℃保存。
2)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後500~2000×g離心5~20分鐘。
3)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000。
■液相分析：
˙液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
˙色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
˙移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
˙流速：0.8mL/min
˙洗脫時間：0-3.5分鐘，洗脫液如下：
■藥物代謝動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果見下表3：
從表中大鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
7．體內藥效試驗步驟及結果 7.1 實驗目的
藉由體內藥效實驗篩選出藥效較為明顯且毒副作用較小的化合物。
7.2 實驗主要儀器和試劑 7.2.1 儀器：
1、超淨工作臺(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
2、CO2培養箱(Thermo)
3、離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
4、全自動細胞計數儀(Countess II，Life)
5、移液器(10-20uL，Eppendorf)
6、顯微鏡(TS100，尼康)
6、遊標卡尺(500-196，日本三豐)
7、細胞培養瓶(T25/T75/T225，Corning)
7.2.2 試劑
1、MEM培養基(11095-080，gibico)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141，gibico)
3、0.25%胰蛋白酶(25200-056，gibico)
4、青鏈黴素雙抗(SV30010，GE)
5、磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，gibico)
7.3 實驗步驟 7.3.1 細胞培養及細胞懸液製備
a,從細胞庫中取出一株Hep 3B細胞，用MEM培養基(MEM+10%FBS+1%Glu+1%SP)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b,待細胞鋪滿培養瓶底部80-90%後傳代，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c,收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重懸細胞，製成細胞懸液(密度7×107/mL)，置於冰盒中待用。
7.3.2 細胞接種、量瘤：
a,接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠，並用75%醫用酒精消毒接種部位皮膚。
b,接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1~1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用。
c,依次給試驗裸鼠接種(接種部位位於裸鼠右側背部靠右肩位置皮下接種0.1mL細胞懸液)。
7.3.3 荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a,根據腫瘤生長情況，在接種後第14-16天量瘤、並計算腫瘤大小。
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b,根據腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組。
c,根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥，給藥劑量：30mg/kg，給藥體積：10mL/kg，給藥頻率：2次/天，給藥週期：14天，溶媒：0.5%CMC/1%吐溫80)。
d,開始給予測試藥物後每週二次量瘤、稱重。
e,實驗結束後安樂死動物。
7.4 試驗資料：
7.5 實驗結果
從上述結果中可以看出，本專利的上述實施例有較好的抑瘤率。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中：X1為-(CR3R4)m1-；X2為-(CR5R6)m2-；X3為-(CR7R8)m3-；Y選自O或S；Z選自NX4、O或S；X4選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基或鹵取代C1-8烷基；R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；R1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、 -N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、C1-8烷氧基取代3-8員雜芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R2選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硫氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C1-8烷基氧基、C3-8環烷氧基或3-8員雜環氧基，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、3-8員雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立的選自氫、氘、鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C1-8烷氧基、鹵取代 C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基或3-8員雜環氧基，或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8與直接相連的碳原子一起形成3-5員環烷基或3-5員雜環烷基；R9選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、鹵取代C1-8烷基、苯基、對甲基苯基、胺基、單C1-8烷基胺基、二C1-8烷基胺基或C1-8烷醯胺基；R10選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基、C5-10芳基、3-8員雜環基、鹵取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷基；R11選自氫、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、羥取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷氧基；R12、R13各自獨立的選自氫、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8環烷基C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基或C1-8烷醯基；m1、m2、m3各自獨立的選自0、1或2，條件是m1、m2不同時為0；r為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(II)化合物： 其中：A1選自鍵、NX4、O或S；B1選自鍵、O或環，該環選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C3-8環烷基C1-8烷基，C5-10芳基或5-10員雜芳基；R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；R14選自氫、鹵素、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；R15、R16各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10； 或者R15、R16與直接相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-8烷氧基和C1-8羥烷基；n選自0-4；Z、Y、X1-X3、R如申請專利範圍第1項所述。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R選自氫或氟；R2選自氰基或硫氰基；B1選自環丙基、環丁基、環戊基、噁丁環基、噻丁環基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡喃基、哌嗪基或嗎啉基；R14選自氫、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、環丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11或-C0-8-O-C(O)R11；當-R14和-(CR15R16)n-連接在B1相鄰環原子上時，該立體異構體包括如下構型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-，(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-，(R)-R14、(R)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(S)-(CR15R16)n-；當-R14和-(CR15R16)n-連接在B1同一環原子上時，該立體異構體包括如下構型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-或 (S)-R14、(R)-(CR15R16)n-；Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如申請專利範圍第2項所述。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
  5. 如申請專利範圍第2項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R選自氫或氟；R2選自氰基或硫氰基；B1選自苯基或吡啶基；R14選自氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、環丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；n選自0或1；當-R14和-A1-連接在苯環相鄰碳原子上時，該立體異構體包括如下構型：(R)-R14、(S)-A1-，(S)-R14、(R)-A1-，(R)-R14、(R)-A1-或(S)-R14、(S)-A1-；Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如申請專利範圍第2 項所述。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
  7. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(III)化合物： 其中：A2選自鍵、NX4、O或S；B2選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧C1-8烷基；R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；R17選自氫、C1-8烷基、鹵素、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫 基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；R18、R19各自獨立的選自自鹵素、羥基、烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；或者R18、R19與直接相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該烷基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-8烷氧基和C1-8羥烷基；n選自0-4。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R選自氫或氟；R2選自氰基或硫氰基；B2選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；R17選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、哌嗪 基或嗎啉基；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立的選自氫、氘、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
  10. 如申請專利範圍第7項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：R選自氫或氟； R2選自氰基或硫氰基；B2選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；R17選自甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、哌嗪基或嗎啉基；或R3與R4、R5與R6、R7與R8與直接相連的碳原子一起形成環丙基或環丁基。
  11. 如申請專利範圍第8項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
  12. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R選自氫或氟；R1選自氫、氘、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、 四氫吡咯基、四氫吡唑基或四氫咪唑基；視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R2選自氰基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
  14. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(IV)化合物： 其中：Z、Y、A1、B1、X1-X3、R14-R16或n如申請專利範圍第2項所述。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(V)化合物： 其中：環C選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基；且u為0、1、2、3、4或5； Z、A1、X1-X3、R14-R16或n如申請專利範圍第2項所述。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(VI)化合物： 其中：X1為-(CR3R4)m1-；X2為-(CR5R6)m2-；X3為-(CR7R8)m3-；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、羧基、胺基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基或鹵取代C1-8烷氧基，其中該C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基和鹵取代C1-8烷氧基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、羧基、胺基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11和-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8與與直接相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中所述的烷基或 雜環基視需要進一步被一個或多個選自C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-8烷氧基和C1-8羥烷基；Z、A1、m1-m3、R17-R19或n如申請專利範圍第2項所述。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(VII)化合物： 其中：Z、A1、B1、X2、X3、R14-R16或n如申請專利範圍第2項所述。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(VIII)化合物： 其中：Z、A1、X2、X3、R17-R19或n如申請專利範圍第1項所述。
  19. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(IX)化合物： 其中：環D選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基；R選自氫或氟；R2選自氰基；且u為0、1、2、3、4或5；Z、Y、環C、X1-X3、R14如申請專利範圍第4項所述。
  20. 如申請專利範圍第2項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R14選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10。
  21. 如申請專利範圍第7項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R17選自氫、C1-8烷基、 C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基；其中該C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、3-8員雜環氧基、3-8員雜環硫基視需要進一步被C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基。
  22. 一種申請專利範圍第1至21項中任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟： 其中：X1、X2、X3、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、r、Z、m1、m2、m3、Y如申請專利範圍第1項所定義；Pg為羥基保護基。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的製備方法，其中，Pg為C1-8烷基或苄基。
  24. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範 圍第1至21項中任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  25. 一種申請專利範圍第1至21項中任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備FGFR4抑制劑藥物。
  26. 一種申請專利範圍第1至21項中任一項所述的式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療癌症的藥物。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中該癌症是肝癌、胃癌、***癌、皮膚癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、膠質瘤或橫紋肌肉瘤。
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