CN109071549A

CN109071549A - 作为PDE1抑制剂的1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

Info

Publication number: CN109071549A
Application number: CN201780022870.0A
Authority: CN
Inventors: K·朱尔; M·杰辛; M·朗格路; P·J·V·维塔尔; M·马里戈; J·凯勒; L·K·拉斯穆森
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2016-04-12
Filing date: 2017-04-07
Publication date: 2018-12-21
Anticipated expiration: 2037-04-07
Also published as: DOP2018000201A; ME03820B; PT3442975T; DK3442975T3; JP2019517996A; KR20180133413A; TW201738242A; BR112017026278A2; IL262257B; SV2018005753A; LT3442975T; IL262257A; HUE050320T2; CR20180470A; EP3442975A1; US11104680B2; MY194722A; TN2018000321A1; CY1123269T1; EA201891897A1

Abstract

本发明提供了作为PDE1抑制剂的具有化学式(I)的1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮和1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑4‑酮及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。

Description

作为PDE1抑制剂的1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和 1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

发明领域

本发明提供了作为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。

本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗障碍的方法。

发明背景

贯穿本申请，对不同出版物进行完整地引用。这些出版物的披露通过引用而特此结合在本申请中，以便更加完整地描述本发明涉及的现有技术情况。

通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而失活cAMP/cGMP，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾).Physiol Rev(生理学评论)2011，91：651-690)。

在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。

先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca²⁺复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDa Ca²⁺-结合蛋白)而被Ca²⁺-依赖性地调控(关于评论，参见Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾).Physiol.Rev(生理学评论)2011，91：651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca²⁺之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色***置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定出了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并且调节其生化功能，该N-末端调控域包含两个Ca²⁺/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。

PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(Amy Bernard(艾米·伯纳德)等人Neuron(神经元)2012，73，1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。

因此，PDE1是用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经***中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland(布劳克兰德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治疗专利专家意见)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪纳)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神经药理学前沿)(2011)，5(2月)，21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、下肢不宁综合征、抑郁症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS))中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的(例如WO 2008/070095)。

WO 2008/139293和WO 2010/084438(辉瑞公司(Pfizer Inc.))和WO 2004/099211(拜耳股份公司(Bayer AG))披露了作为PDE9抑制剂的1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。

本发明的化合物可以为神经退行性和/或精神障碍的当前市售治疗提供替代方案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。因此，对替代性治疗方法仍存在需要。

发明概述

PDE1酶表达于中枢神经***(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。

本发明的目的是提供作为PDE1抑制剂并且照此有用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的化合物。优选地，为了预防与PDE9抑制相关联的潜在不利作用，所述化合物作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂至少强十倍。

因此，本发明涉及具有化学式(I)的化合物

其中

Y是N或CH；

R1选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C₂-C₈烷基、饱和单环C₃-C₈环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；

R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C₁-C₈烷基、苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯以及饱和单环C₃-C₈环烷基；或

R2是被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次的苯基，该组由以下各项组成；卤素、C₁-C₃烷基和甲氧基；或

R2是被选自下组的取代基取代的吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃氟烷氧基、C₃-C₄环烷氧基和C₄-C₅甲基环烷氧基；或

R2选自下组，该组由以下各项组成：被C₁-C₃烷基取代的5-元杂芳基；

R3选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C₁-C₃烷基和饱和单环C₃-C₈环烷基；这些基团各自可以任选地被选自以下各项的取代基取代：卤素、C₁-C₃烷氧基、苯基、二烷基胺和氧杂环丁烷；

以及该化合物的互变异构体和药学上可接受的盐。

对化合物(I)的提及包括化合物(I)的游离碱、化合物(I)的药学上可接受的盐(如化合物(I)的酸加成盐)、化合物(I)的外消旋混合物、或化合物(I)的相应的对映异构体和/或旋光异构体以及化合物(I)的多晶或非结晶形式连同化合物(I)的互变异构形式。此外，本发明的化合物能以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式用于本发明的目的。

在一个实施例中，本发明涉及根据化学式(I)的化合物，用于在治疗中使用。

在一个实施例中，本发明涉及根据化学式(I)的化合物，用于在治疗选自下组的神经退行性障碍中使用，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。

在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据化学式(I)的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施例中，本发明涉及一种方法，该方法用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据化学式(I)的化合物。

在一个实施例中，本发明涉及根据化学式(I)的化合物用于制造以下药剂的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。

定义

PDE1酶：

PDE1同工酶家族包括众多剪接变体PDE1同种型。它具有三种亚型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，除非另有说明，PDE1和PDE1酶是同义的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它们的同种型。

PDE1抑制剂和PDE9抑制剂：

在本发明的上下文中，如果达到三种PDE1同种型中的任何一种的IC₅₀水平所需的量是10微摩尔或更低，更优选低于9微摩尔，比如8微摩尔或更低、比如7微摩尔或更低、比如6微摩尔或更低、比如5微摩尔或更低、比如4微摩尔或更低、比如3微摩尔或更低，更优选2微摩尔或更低、比如1微摩尔或更低，尤其是500nM或更低，则该化合物被视为PDE1抑制剂。在优选的实施例中，达到PDE1B的IC₅₀水平所需的PDE1抑制剂的所需量是400nM或更低，比如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，比如50nM或更低，例如25nM或更低。

在一个优选实施例中，本发明的化合物作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂至少强十倍，即达到三种PDE1同种型中的一种或多种的IC₅₀水平所需的该化合物的量比达到PDE9酶的IC₅₀水平所需的同一化合物的量至少低十倍。

取代基：

在本发明上下文中，“任选地被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，并且当被取代时是单取代、二取代、或三取代。应理解，针对一个“任选地被取代”的部分未指出取代基时，则该位置被一个氢原子占据。

如在本发明的上下文中所使用，术语“卤基”与“卤素”可以互换使用并且是指氟、氯、溴或碘。

可用“-”(短横线)或“到”互换地指示给定的范围，例如术语“C₁-C₃烷基”等同于“C₁到C₃烷基”。

术语“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₄烷基”、“C₁-C₅烷基”、“C₁-C₆烷基”、“C₁-C₇烷基”和“C₁-C₈烷基”是指具有一到八个碳原子(包括端值)的直链(即，不分支的)或分支的饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。

术语饱和单环C₃-C₈环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。

术语“杂芳基”是指含有1至5个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元芳香族单环。

术语“二烷基胺”是指被两个C₁-C₃烷基基团取代的氨基基团。

术语“C₃-C₄烷氧基”是指具有化学式–OR’的部分，其中R’指如以上定义的C₁-C₃烷基。C₁-C₃氟烷氧基是指被一个或多个氟取代的C₁-C₃烷氧基。

术语“C₃-C₄环烷氧基”是指具有化学式-OR’的部分，其中R’是饱和单环C₃-C₄环烷基基团。术语“C₄-C₅甲基环烷氧基”是指被C₄-C₅环烷氧基基团取代的甲基基团。

同分异构形式和互变异构形式

在本发明的化合物包含一个或多个手性中心的情况下，除非另外说明，否则提及这些化合物的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及处于任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物。

此外，本发明的一些化合物能以不同的互变异构形式存在并且意图在于，这些化合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。药学上可接受的盐：

本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有化学式(I)的化合物含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用一摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有化学式(I)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于下文。

在本发明上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的盐包括与无机酸和/或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、水杨酸、糖精和磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。以上列出的一些酸是二元酸或三元酸，即含有两个或三个酸性氢的酸(例如磷酸、硫酸、富马酸和马来酸)。

有用于形成药学上可接受的盐的酸和碱的另外实例可以例如在Stahl(斯特尔)和Wermuth(韦穆特)(编辑)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use(《药用盐手册：特性，选择和使用》)”，Wiley-VCH(威利-VCH出版社)，2008中找到。

治疗有效量：

在本发明上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。

治疗和治疗：

在本发明上下文中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”旨在指示管理并护理患者，用于缓解、抑制、部分抑制疾病的临床表现或延迟其进展或者治愈疾病的目的。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。

给药途径

药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和非经肠(例如皮下、肌内和静脉内)途径；经口的途径是优选的。

将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。

药物配制品和赋形剂

在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。

本发明还提供了用于制造包括具有化学式(I)的化合物的药物组合物的方法。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术是例如在以下中披露的那些技术：Remington,The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第22版(2012)，Allen,Loyd V.,Jr.(艾伦，劳埃德V.，Jr)。

在一个实施例中，本发明涉及包括具有化学式(I)的化合物(例如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。

用于口服给药的药物组合物包括固体口服剂型，例如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，例如溶液、乳剂、悬浮液和糖浆剂以及待溶解或悬浮在合适液体中的粉剂和颗粒剂。

固体口服剂型可以离散单位形式呈现(例如片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自包含预定量的活性成分，并且优选地包括一种或多种适合的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或着它们可以被配制以提供活性成分的改进释放，例如延迟或延长释放。适当时，该固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如口腔分散片剂。

适合于固体口服配制品的赋形剂的实例包括，但不限于微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。类似地，固体配制品可以包括本领域已知的用于延迟或延长释放配制品的赋形剂，例如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。

如果将固体材料用于口服给药，则该配制品可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩该混合物来制备；或可以例如将该配制品以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。

液体口服剂型能以例如酏剂、糖浆剂、口服滴剂或充液胶囊呈现。液体口服剂型还能以用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉剂呈现。适合于液体口服配制品的赋形剂的实例包括，但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中，或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。

可以将另外的赋形剂(例如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服配制品中。

用于非经肠给药的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、用于注射或输注的浓缩物以及欲在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中复水的无菌粉剂。适合于非经肠配制品的赋形剂的实例包括，但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性配制品，并且用足够盐水或葡萄糖使水性配制品变得等张。

其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下给药的配制品。

用于任何药物配制品的赋形剂必须符合预期的给药途径并且与活性成分相容。

剂量：

在一个实施例中，每天以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量给予本发明的化合物。具体而言，每日剂量可以处于每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于给予频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。

针对成人的典型口服剂量在以下范围中：0.1-1000mg/天的本发明的化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，将本发明的化合物以单位剂型给予，该单位剂型以约0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量包含所述化合物。

发明详述

本发明的诸位发明人已经识别出作为PDE1抑制剂并且正因为如此有用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的化合物。出人意料地，本发明的化合物作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂显著地强。

因此，本发明提供了一种用于在治疗可以是神经退行性障碍或精神障碍的另一种脑部疾病中使用的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有这样的化合物的药物组合物。在优选的实施例中，该神经退行性障碍选自下组，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。在另一个优选的实施例中，该精神障碍选自下组，该组由以下各项组成：注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)。其他脑部障碍可以是例如下肢不宁综合征。

本发明提供了治疗患有神经退行性障碍的哺乳动物(包括人类)的方法，该神经退行性障碍选自下组，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。

本发明进一步提供了治疗哺乳动物(包括人类)中的神经退行性障碍的方法，该方法包括向所述哺乳动物给予一定量的有效抑制PDE1的具有化学式(I)的化合物。

本发明还提供了一种治疗罹患精神障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。根据本发明可以治疗的精神障碍的实例包括注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)。

本发明还提供了治疗患有诸如下肢不宁综合征的脑部障碍的受试者的方法。

本发明的实施例

在下文披露本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，等等

在第一实施例E1中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物

具有化学式(I)的化合物

其中

Y是N或CH；

R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C₁-C₈烷基、苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯和饱和单环C₃-C₈环烷基；或

R2是被选自下组的取代基取代的吡啶基，该组由以下各项组成：C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃氟烷氧基、C₃-C₄环烷氧基和C₄-C₅甲基环烷氧基；或

以及该化合物的互变异构体和药学上可接受的盐。

E2.如实施例1所述的化合物，其中Y是N。

E3.如实施例1所述的化合物，其中Y是CH。

E4.如实施例1-3中任一项所述的化合物，其中R1是直链或支链C₂-C₈烷基或饱和单环C₃-C₈环烷基，例如环丙基。

E5.如实施例4所述的化合物，其中所述直链或支链C₂-C₈烷基或饱和单环C₃-C₈环烷基被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基。

E6.如实施例1-3中任一项所述的化合物，其中R1选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基。

E7.如实施例1-6中任一项所述的化合物，R2是苯基。

E8.如实施例7所述的化合物，其中所述苯基被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：甲基、甲氧基、氟和氯。

E9.如实施例1-6中任一项所述的化合物，其中R2是被选自下组的取代基取代的吡啶基，该组由以下各项组成：甲基、甲氧基、氟和氯。

E10.如实施例1-6中任一项所述的化合物，其中R2是饱和单环C₃-C₈环烷基，例如环己基。

E11.如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中R3是C_1-3烷基，例如甲基。

E12.如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中R3是被苯基取代的甲基。

E13.如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中R3是被甲氧基或氧杂环丁烷取代的甲基。

E14.如实施例1所述的化合物，其中

Y是N或CH；

R1选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C₂-C₈烷基、饱和单环C₃-C₈环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；

R2选自下组，该组由以下各项组成：苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯以及饱和单环C₃-C₈环烷基；或

R2是被一个或多个选自下组的取代基取代一次或多次的苯基，该组由以下各项组成；卤素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基；或

R2是被选自下组的取代基取代的吡啶，该组由以下各项组成：卤素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃氟烷氧基、C₃-C₄环烷氧基和C₄-C₅甲基环烷氧基；

R3是C₁-C₃烷基，例如甲基；这些基团各自可以任选地被选自以下各项的取代基取代：卤素、C₁-C₃烷氧基、苯基和氧杂环丁烷。

E15.如实施例6所述的化合物，其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基任选地被甲基取代。

E16.如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：

6-苄基-5-(环己基甲基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮；

5-(环己基甲基)-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

5-(环己基甲基)-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

6-(甲氧基甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

6-异丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

5-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(4-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-苄基-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(3-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

6-甲基-5-(对甲苯基甲基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

1-异丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

1-环丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

1-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(2S,3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(2R,3R)-2-甲基四氢呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

以及这些化合物中任一项的药学上可接受的盐。

E17.如实施例1-16中任一项所述的化合物，其中如在“PDE1抑制测定”部分中所述确定的，所述化合物具有10微摩尔或更低、比如5微摩尔或更低、比如4微摩尔或更低、比如3微摩尔或更低、比如2微摩尔或更低、比如1微摩尔或更低、比如500nM或更低、比如400nM或更低、比如300nM或更低、比如200nM或更低、比如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1CIC₅₀值。

E17.如实施例1-17中任一项所述的化合物，用于在治疗中使用。

E17.根据实施例1-17中任一项所述的化合物，用于用作药剂。

E20.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的如实施例1-17中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。

E21.根据实施例1-17中任一项所述的化合物，用于在治疗选自下组的神经退行性障碍中使用，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。

E22.一种方法，该方法用于治疗选自下组的神经退行性障碍(neurodegenerativedisorder)，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)和亨廷顿氏病(Huntington’s Disease)；或用于治疗精神障碍(psychiatric disorder),如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病(narcolepsy)、认知缺损(cognitive impairment)以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据实施例1-17中任一项所述的化合物。

E23.根据实施例1-17中任一项所述的化合物在制造以下药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。

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本发明的化合物

表1：本发明的化合物

nd表示“未确定”

表1列出了本发明的化合物对PDE1的抑制的IC₅₀值。IC₅₀值是指在指定的底物浓度时达到PDE1酶的50％抑制所需的化合物浓度(nM)。

出于比较目的，该表还列出了在10μM时PDE9的抑制％，其是指在该化合物的10微摩尔浓度时获得的该PDE9酶的抑制％。

PDE1和PDE9测定描述于实验部分中。

实验部分

本发明的化合物的制备-通用方法

可以通过以下所述的方法、连同有机化学领域中已知的合成方法、或对于本领域的普通技术人员而言熟悉的修饰来制备具有化学式(I)的化合物。在此使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，例如在标准参考书籍(例如“有机合成方法纲要(Compendium of Organic Synthetic Methods)，第I-XIII卷”(威利国际科学公司出版(Wiley-Interscience)，ISSN:1934-4783))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不，限于以下所描述的那些。

这些方案是有用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。

方法1：

方案1

其中R₁和R₃如针对化学式I所描述，并且R₄是烷基基团，例如甲基或乙基。

具有通式II的化合物(方案1)可以如文献(药物化学杂志(J.Med.Chem.)2009，52，7949)中所描述的来制备。具有通式IVa的化合物可以从如描述于文献(药物化学杂志(J.Med.Chem.)2009，52，7949)中的具有通式II和III的化合物来制备。

方法2：

方案2

其中R₂和R₃如针对化学式I所描述。

具有通式VII的化合物(方案2)可以通过加热在溶剂(例如，水)中的具有通式V和VI的化合物的混合物来制备。具有通式VIII的化合物可以通过用磷酰氯和二甲基甲酰胺处理具有通式VII的化合物来制备。

方法3：

方案3

其中R₁和R₃如针对化学式I所描述。

具有通式IV的化合物(方案3)可以通过用酸(例如，三氟乙酸)处理具有通式IX的化合物来制备。

方法4：

方案4

其中R₁、R₂和R₃如针对化学式I所描述，并且X是离去基团例如但不限于氯、溴、碘或甲磺酸盐。

具有通式I的化合物(方案4)可以通过在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸铯)的存在下，用具有通式XI的化合物处理具有通式X的化合物来制备。

方法5：

方案5

其中R₁、R₂和R₃如针对化学式I所描述，并且Y是CH。

具有通式I的化合物(方案5)可以通过用具有通式XII的肼处理具有通式VIII的化合物来制备。

方法6：

方案6

其中R₁、R₂和R₃如针对化学式I所描述，X是离去基团(例如但不限于氯、溴、碘或甲磺酸盐)，并且Y是CH。

具有通式I的化合物(方案6)可以通过用肼处理具有通式VIII的化合物，随后用具有通式XIV的化合物进行烷基化来制备。

通用方法LC-MS方法

方法A：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS***。柱：安捷伦TC-C185μm；2.1x 50mm；柱温：50℃；溶剂***：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。

方法B：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS***。柱：沃特斯XBridgeShieldRP18，2.1*50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂***：A＝水/氨水(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝95:5，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。

方法C：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS***。菲罗门(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0x 50mm；柱温：50℃；溶剂***：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。

方法D：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm；2.1x50mm；柱温：60℃；溶剂***：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。

方法E：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm；2.1x50mm；柱温：60℃；溶剂***：A＝水/甲酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/水/甲酸(94.9:5:0.1)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。

中间体：

中间体：5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈

向(四氢-2H-吡喃-4-基)二氢氯化肼(5.0g，26mmol)和Et₃N(5.62g，55.5mmol)在EtOH(100mL)中的混合物添加2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(3.23g，26.4mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。在真空下将溶剂去除。将该残余物用水(40mL)洗涤然后用DCM(40mL)洗涤。将滤饼于真空下干燥，以给出5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.3g，45％产率)。

以类似方式制备以下中间体：

5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-甲腈和5-氨基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲腈

中间体：5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

向5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.3g，12mmol)在EtOH(40mL)中的混合物添加H₂O₂(10mL)和在水中的NH₃.H₂O(10mL)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物用2N Na₂SO₃(40mL)淬灭并且在真空下蒸发。将该残余物用水洗涤(20mL x2)。将滤饼于真空下干燥，以给出5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.3g，51％产率)。

以类似方式制备以下中间体：

5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；和

5-氨基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺

中间体：6-苄基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，0.47mmol)和2-苯基乙酸乙酯(234mg，1.43mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加NaOEt(97mg，1.43mmol)。将该混合物在140℃下在微波条件下搅拌1小时。在真空下将溶剂去除。将该残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)进行纯化，以给出6-苄基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(120mg，产率：77％)。

以类似方式制备以下中间体：

6-甲基-1-丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

中间体：6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g，4.76mmol)和原甲酸三乙酯(7.72g，47.6mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3.1g，9.5mmol)。将该混合物在130℃下搅拌36小时。将该混合物用水(100mL)稀释，并用DCM萃取(30mL×3)。将该有机层用水洗涤(30mL×2)并且经Na₂SO₄干燥。将有机层在真空下蒸发。将该混合物通过硅胶层析法(DCM:MeOH从20:1至5:1)进行纯化，以给出6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(560mg，50％产率)。

以类似方式制备以下中间体：

6-甲基-1-丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，制备自5-氨基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺和原甲酸三乙酯；

6-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，制备自5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、丙酸甲酯；

6-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，制备自5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、2-甲氧基乙酸甲酯；

6-异丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，制备自5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、异丁酸甲酯；和

6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮，制备自5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、

2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯。

中间体：4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮

向4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(12g，95mmol)在H₂O(200mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(13.05g，95.16mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16小时。获得固体。将混合物过滤。将滤饼于真空下干燥，以给出4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(22.0g，63.7mmol，67％产率)，将其直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆400MHz):δ10.49(br.s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz 2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.74(s,1H),5.55(s,1H),5.07(s,2H),3.68(s,3H),2.14(s,3H)。

中间体：4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

向4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(10g，29mmol)在DMF(100mL)中的溶液中逐滴添加POCl₃(11.1g，72.4mmol)。将所得的混合物在60℃下搅拌3小时。将该混合物倾倒进冰水(700g)中，并且用乙酸乙酯萃取(500ml×2)。将该有机层用水(500mL×2)和盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(石油醚中的40％乙酸乙酯)进行纯化，以给出4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(4.0g，8.2mmol，28％产率)。

中间体：6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(1.30g，3.68mmol)在TFA(40mL)中的溶液在80℃-90℃下搅拌72小时。将混合物浓缩。将该粗品通过硅胶柱层析法(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)进行纯化，以给出6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(500mg，1.8mmol，48％产率)。

中间体：2-(丙烷-2-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯

将肼甲酸叔丁酯(3.0g，23mmol)在丙酮(20mL)中的溶液在20℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩，以给出2-(丙烷-2-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯(3.9g，23mmol，99％产率)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ7.33(br.s,1H),2.02(s,3H),1.80(s,3H),1.50(s,9H)。

中间体：2-异丙基肼-1-甲酸叔丁酯

向2-(丙烷-2-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯(3.90g，22.7mmol)在THF(22mL)和MeOH(22mL)中的溶液中分部分添加NaBH(OAc)₃(4.80g，22.7mmol)。将所得的混合物在N₂气囊下回流2小时，并且然后冷却至25℃持续16小时。将混合物浓缩。将该粗品通过硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯的＝4:1)进行纯化。将该产物通过乙酸乙酯和石油醚重结晶，以给出2-异丙基肼-1-甲酸叔丁酯(400mg，2.30mmol，10％产率)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ6.67(br.s,1H),5.99-5.98(m,1H),3.54-3.48(m,1H),1.51(s,9H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。

中间体：异丙基盐酸肼

向2-异丙基肼-1-甲酸叔丁酯(400mg，2.30mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)。将所得的混合物在20℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩，以给出异丙基盐酸肼(300mg)，将其直接用于下一步骤。

中间体：2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯

将二氢呋喃-3(2H)-酮(5.0g，58mmol)和肼甲酸叔丁酯(7.68g，58.08mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在15℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩以除去MeOH并且提供2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯(11g，55mmol，95％产率)。

¹H NMR(MeOD 400MHz):δ4.19(s,2H),4.03(t,J＝6.8Hz,2H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),1.50(s,9H)。

中间体：2-(四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯

将2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯(11g，55mmol)在AcOH(30mL)和H₂O(60mL)中的溶液在15℃下搅拌0.5小时。然后向该溶液中分部分添加NaBH₃CN(3.80g，60.4mmol)。将所得的混合物在15℃下搅拌2小时。将该混合物用2M NaOH(500mL)中和并且用DCM萃取(100mL×3)，将该有机层用盐水洗涤(300mL×3)，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将该粗品通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以提供2-(四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯(11g，粗品)。

中间体：(四氢呋喃-3-基)盐酸肼

向2-(四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.9mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加HCl/二噁烷(4M，9.1mL)。将该溶液在0℃搅拌2小时。将该混合物过滤以除去溶剂并且提供(四氢呋喃-3-基)盐酸肼(1g)。

中间体：1-环丙基肼-1,2-二甲酸二叔丁酯

在-78℃下在氩气下，向环丙基溴化镁(0.5M，11.02mL)在THF(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.27g，5.51mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物在0℃下通过添加NH₄Cl(饱和水性，10mL)猝灭，并且然后用H₂O(60mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将该残余物通过快速硅胶层析法(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)进行纯化，以给出1-环丙基肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.20g，4.41mmol，80％产率)。¹H NMR(MeOD 400MHz):δ2.84-2.92(m,1H),1.46(s,18H),0.67(s,4H)。

中间体：环丙基盐酸肼

将1-环丙基肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.20g，4.41mmol)溶解在HCl/二噁烷(10mL)中。将该混合物在15℃下搅拌12小时。将该反应混合物在减压下浓缩，以给出环丙基盐酸肼(0.45g，4.14mmol，94％产率)。¹H NMR(MeOD 400MHz):δ2.58-2.63(m,1H),0.60-0.70(m,4H)。

中间体：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将NH₂NH₂.H₂O(35mg，0.69mmol)、4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(200mg，0.69mmol)和三乙胺(208mg，2.06mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在130℃下在微波辐射下搅拌1小时。将该混合物浓缩并且将该粗品通过制备型TLC(乙酸乙酯)进行纯化，以给出5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(130mg，0.472mmol，69％产率)。

中间体：2-(2-甲基二氢呋喃-3(2H)-亚基)肼-1-甲酸苄酯

将2-甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(5.0g，50mmol)和N-氨基氨基甲酸苄酯(8.3g，50mmol)在干MeOH(150mL)中的溶液在15℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩以给出2-(2-甲基二氢呋喃-3(2H)-亚基)肼-1-甲酸苄酯(12g，97％产率)。

中间体：2-(顺式-2-甲基四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯和2-(反式-2-甲基四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯

向2-(2-甲基二氢呋喃-3(2H)-亚基)肼-1-甲酸苄酯(12g，48mmol)在H₂O(96mL)中的溶液中添加AcOH(40mL)。将混合物在15℃下搅拌1小时。然后以小部分添加NaBH₃CN(3.34g，53.2mmol)。将该混合物在15℃下搅拌2小时。将该混合物通过5N NaOH(水性)调节至pH＝8。将该混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用H₂O(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将该粗产品通过快速硅胶层析法(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)进行纯化，以给出2-(顺式-2-甲基四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯和2-(反式-2-甲基四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(6.0g，50％产率)的混合物。将2g的混合物通过SFC纯化两次以给出

2-(反式-2-甲基四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(700mg，32.5％产率)(Rt＝5.671min(第1轮)，5.754min(第2轮))¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ7.35(s,5H),6.23(s,1H),5.13(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.85-3.84(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59(bs,1H),2.10-2.08(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H)。

和2-(顺式-2-甲基四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(450mg，20.7％产率)(Rt＝8.354min)。¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ7.35(s,5H),6.22(s,1H),5.13(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.87-3.86(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59(bs,1H),2.10-2.07(m,1H),1.88-1.87(m,1H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H)。

SFC条件1：仪器：SFC-80-(8)；柱：AD 250mm×30mm，5μm；流动相：A：超临界CO₂，B：EtOH(0.1％NH₃H₂O)，A:B＝70:30在60mL/min下；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm

SFC条件2：仪器：MG-II；柱：AY250mm×30mm，10μm；流动相：A：超临界CO₂，B：EtOH(0.1％NH₃H₂O)，A:B＝75:25在60ml/min下；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm

中间体：顺式-(2-甲基四氢呋喃-3-基)盐酸肼

在N₂下，向2-(顺式-2-甲基四氢呋喃-3-基)肼-1-甲酸苄酯(800mg，3.20mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加1M HCl(1M，9.6mL)和Pd/C(500mg)(湿的，含有50％水的10％Pd)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂吹扫若干次。将该混合物在25℃下在H₂(40psi)下搅拌16小时。将该混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩以给出顺式-(2-甲基四氢呋喃-3-基)盐酸肼(450mg，92％产率)¹H NMR(DMSO d₆400MHz):δ8.55(bs,1H),8.18(bs,1H),7.43-7.18(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.57-3.51(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。

中间体：2-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯

将肼甲酸叔丁酯(6.6g，50mmol)和二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(5g，50mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在15℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩以除去MeOH，并且将该粗品通过硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，以提供2-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯(10g，47mmol，93％产率)。

中间体：2-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯

将2-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)肼-1-甲酸叔丁酯(10g，47mmol)在AcOH(50mL)和H₂O(100mL)中的混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后向该溶液中添加NaBH₃CN(3.23g，51mmol)。将所得到的混合物在15℃下搅拌2小时。将该混合物用2M NaOH(水性)(200mL)碱化，并且用DCM(100mL×3)萃取，将该有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以提供该粗产品。将该粗品通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯)进行纯化，以提供2-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯(9g)。

中间体：(四氢-2H-吡喃-3-基)盐酸肼

向2-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼-1-甲酸叔丁酯(550mg，2.54mmol)在MeOH(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(20mL)。将所得的混合物在10℃下搅拌3小时。将该混合物浓缩以给出(四氢-2H-吡喃-3-基)盐酸肼(500mg)，将其直接用于下一步骤。

中间体：4-异氰酸基-4-甲基四氢-2H-吡喃

向化合物4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(4.00g，27.8mmol)和三乙胺(4.21g，41.6mmol，5.77mL)在甲苯(100mL)中的溶液中添加DPPA(8.40g，30.53mmol，6.61mL)。将混合物在85℃下搅拌2h。将该反应混合物用1M NaOH(水性)(50mL)处理，用EtOAc(100mL*2)萃取。将该有机层用盐水(20mL)洗涤，并且经Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩以给出4-异氰酸基-4-甲基四氢-2H-吡喃(2g)。

中间体：4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺

向化合物4-异氰酸基-4-甲基四氢-2H-吡喃(3.00g，21mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加5M HCl(水性)(20mL)。将该混合物在10℃-15℃下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩，并且溶解在二氯甲烷(30mL)中并过滤。将滤饼干燥以给出4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐。向4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(200mg，1.32mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中添加离子交换树脂(100mg)。将该混合物在15℃-20℃下搅拌5分钟。将该混合物过滤并且将滤液直接用于下一步骤。获得4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺在二氯甲烷(5mL)中的溶液。

中间体：2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-氰基苯基)-1,2-氧氮环丙烷-2-甲酸叔丁酯(有机化学杂志(Journal ofOrganic Chemistry)，58(18)，4791，1993)(1当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(200mg，0.81mmol)。将该混合物在15℃-20℃下搅拌16小时，并且在回流(50℃)下搅拌4小时。将该反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将该残余物通过硅胶层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，以给出2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯(100mg)。

中间体：(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)盐酸肼

将2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol，1当量)在HCl的乙酸乙酯(5mL)中的溶液在15℃-20℃下搅拌1小时。将该混合物过滤并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤(2×10mL)，并且干燥以给出(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)盐酸肼(30mg)。

本发明的化合物

实例1：6-苄基-5-(环己基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向6-苄基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200mg，0.64mmol)和(溴甲基)环己烷(137mg，0.77mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(178mg，1.29mmol)。将该混合物在100℃下搅拌8小时。将该混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水洗涤(3mL×2)。有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发。将该残余物通过制备型TLC(DCM:乙酸乙酯)进行纯化，以给出6-苄基-5-(环己基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(20mg，产率：7％)。

¹H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(m,2H),7.53-7.28(m,3H),7.18(d,J＝6.8Hz,2H),4.87-4.79(m,1H),4.24(s,1H),4.16-4.12(m,2H),3.91-3.83(bs,2H),3.60(t,J＝7.6Hz,2H),2.45-2.36(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.63(m,7H),1.17-1.09(m,4H).LC-MS:t_R＝3.24min(方法A),m/z＝407.2(MH⁺)。

以类似方式制备以下化合物：

实例2：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ8.10(s,1H),7.14(d,J＝8.4,2H),6.86(d,J＝8.4,2H),5.30(s,2H),4.86-4.79(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.79(s,3H),3.63-3.58(m,2H),2.55(s,3H),2.45-2.36(m,2H),1.94-1.90(m,2H).LC-MS(m/z)355.1(MH⁺)；t_R＝0.61(方法D)

实例3：5-(环己基甲基)-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和(溴甲基)环己烷。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ8.03(s,1H),4.85-4.77(m,1H),4.16-4.13(m,2H),3.93(bs,2H),3.64-3.58(m,2H),2.63(s,3H),2.44-2.35(m,2H),1.93-1.65(m,8H),1.20-1.09(m,5H).LC-MS(m/z)331.2(MH⁺)；t_R＝2.63(方法C)

实例4：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

制备自6-甲基-1-丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ8.08(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz 2H),6.86(d,J＝8.4Hz2H),5.30(bs,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.55(s,3H),1.97-1.92(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)313.1(MH⁺)；t_R＝2.54(方法C)

实例5：5-(环己基甲基)-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

制备自6-甲基-1-丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和(溴甲基)环己烷。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ8.02(s,1H),4.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.93(bs,2H),2.63(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.74-1.65(m,6H),1.20-1.09(m,5H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z)289.2(MH⁺)；t_R＝2.84(方法C)

实例6：6-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

制备自6-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.07(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.15-4.13(m,2H),3.76(s,3H),3.60(t,J＝12.0Hz,2H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.46-2.36(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(m/z)369.2(MH⁺)；t_R＝2.34(方法B)。

实例7：6-(甲氧基甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

制备自6-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.11(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,2H),5.46(s,2H),4.88-4.83(m,1H),4.43(s,2H),4.15-4.12(m,2H),3.77(s,3H),3.60(t,J＝12.0Hz,2H),3.46(s,3H),2.45-2.34(m,2H),1.92(d,J＝12.0Hz,2H).LC-MS(m/z)385.2(MH⁺)；t_R＝2.42(方法C)。

实例8：6-异丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

制备自6-异丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.07(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.36(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,J＝6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)383.2(MH⁺)；t_R＝2.76(方法C)。

实例9：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

制备自6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.07(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.36(bs,2H),4.84-4.78(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.24-1.22(d,J＝6.4Hz,6H).LC-MS(m/z)411.2(MH⁺)；t_R＝2.07(方法B)。

实例10：5-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-3-氟苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.16(s,1H),7.25(m,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.36(br.s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.16(d,J＝9.2Hz,2H),3.57(t,J＝11.6Hz,2H),2.41-2.37(m,5H),1.94(d,J＝12.8Hz,2H).LC-MS(m/z)342.2(MH⁺)；t_R＝2.35(方法C)。

实例11：5-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-2-氟苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.16(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.08-6.94(m,3H),6.27(s,1H),5.42(s,2H),4.41(t,J＝11.6Hz,1H),4.16(d,J＝9.6Hz,2H),3.57(t,J＝12.0Hz,2H),2.41-2.34(m,5H),1.94(d,J＝12.0Hz,2H).LC-MS(m/z)342.2(MH⁺)；t_R＝2.36(方法C)。

实例12：5-[(4-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-4-氯苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.16(s,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(s,1H),5.33(br.s,2H),4.44-4.37(m,1H),4.16(dd,J＝11.6Hz,J＝3.6Hz,2H),3.57(t,J＝12.0Hz,2H),2.42-2.34(m,5H),1.94(dd,J＝12.8Hz,J＝2.4Hz,2H).LC-MS(m/z)358.1(MH⁺)；t_R＝2.52(方法C)。

实例13：5-苄基-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和(溴甲基)苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.18(s,1H),7.30-7.26(m,3H),7.16(m,2H),6.26(s,1H),5.40(br.s,2H),4.42(m,1H),4.17(d,J＝10.8Hz,2H),3.58(t,J＝10.8Hz,2H),2.36(m,5H),1.96(d,J＝13.2Hz,2H).LC-MS(m/z)324.2(MH⁺)；t_R＝2.11(方法C)。

实例14：5-[(3-氯苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-3-氯苯。

¹H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.20-8.18(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.05(s,1H),6.31-6.28(m,1H),5.36(br.s,2H),4.45-4.40(m,1H),4.18(d,J＝8.0Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),2.40-2.35(m,5H),1.97(m,2H).LC-MS(m/z)358.2(MH⁺)；t_R＝2.29(方法C)。

实例15：5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-4-氟苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.17(s,1H),7.16-7.13(m,2H),6.99(t,J＝8.4Hz,2H),6.27(s,1H),5.35(br.s,2H),4.44-4.39(m,1H),4.17(d,J＝9.2Hz,2H),3.58(t,J＝12.0Hz,2H),2.42-2.36(m,5H),1.95(d,J＝12.4Hz,2H).LC-MS(m/z)342.2(MH⁺)；t_R＝2.16(方法C)。

实例16：6-甲基-5-(对甲苯基甲基)-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和1-(溴甲基)-4-甲基苯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.18(s,1H),7.12-7.04(m,4H),6.24(s,1H),5.35(br.s,2H),4.41(m,1H),4.17(d,J＝9.6Hz,2H),3.58(t,J＝12.0Hz,2H),2.42-2.31(m,8H),1.95(d,J＝12.8Hz,2H).LC-MS(m/z)338.2(MH⁺)；t_R＝2.04(方法B)。

实例17：5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和5-(溴甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.16(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.62(m,2H),6.25(s,1H),5.92(s,2H),5.28(s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.43-2.32(m,5H),1.96-1.93(m,2H).LC-MS(m/z)368.2(MH⁺)；t_R＝2.26(方法C)。

实例18：5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.51-7.49(m,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.29(s,2H),4.42-4.36(m,1H),4.17-4.14(m,2H),3.89(s,3H),3.59-3.53(m,2H),2.40-2.30(m,5H),1.94-1.91(m,2H).LC-MS(m/z)355.2(MH⁺)；t_R＝1.84(方法B)。

实例19：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将三乙胺(198mg，0.27mL，2.0mmol)添加至在乙醇(2.5mL)中的4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(100mg，0.34mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)二盐酸肼(65mg，0.34mmol)。将该反应混合物通过微波辐射加热(130℃持续30分钟，然后150℃持续20分钟)。将反应混合物在真空中浓缩。将该粗物质通过快速硅胶层析法(使用庚烷和乙酸乙酯的梯度)进行纯化，以给出5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(9mg，7％产率)。

¹H NMR(DMSO d₆600MHz)δ8.07(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(s,1H),5.25(bs,2H),4.71–4.64(m,1H),3.99(dd,J＝11.3,4.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.50(dd,J＝11.8,10.7Hz,2H),2.33(s,3H),2.08(qd,J＝12.6,4.8Hz,2H),1.85(dd,J＝12.5,2.4Hz,2H).LC-MS(m/z)354.1(MH⁺)；t_R＝0.59(方法D)。

以类似方式制备以下化合物：

实例20：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-丙基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和丙基肼。

¹H NMR(DMSO d₆600MHz)δ8.04(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.65(s,1H),5.24(bs,2H),4.19(t,J＝6.9Hz,2H),3.71(s,3H),2.32(s,3H),1.80(h,J＝7.2Hz,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(m/z)312(MH⁺)；t_R＝0.65(方法E)。

实例21：1-异丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和异丙基盐酸肼。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.16(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.20(s,1H),5.30(br.s,2H),4.61-4.54(m,1H),3.76(s,3H),2.35(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS(m/z)312.1(MH⁺)；t_R＝2.52(方法C)。

实例22：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和(四氢呋喃-3-基)盐酸肼。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.23-8.15(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.37-6.26(m,1H),5.29-5.26(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.25-4.12(m,3H),3.97-3.95(m,1H),3.75(s,3H),2.56-2.30(m,5H).LC-MS(m/z)340.2(MH⁺)；t_R＝2.24(方法C)。

实例23：1-环丙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和环丙基盐酸肼。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.09(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.36(s,1H),5.31(s,2H),3.77(s,3H),3.44-3.49(m,1H),2.37(s,3H),1.09-1.20(m,4H).LC-MS(m/z)310.2(MH⁺)；t_R＝2.16(方法B)。

实例24：1-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和乙肼草酸盐。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.15(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.19(s,1H),5.32(br.s,2H),4.24(q,J＝7.6Hz,2H),3.77(s,3H),2.37(s,3H),1.49(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(m/z)298.2(MH⁺)；t_R＝2.33(方法C)。

实例25：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和(四氢-2H-吡喃-3-基)盐酸肼。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.15(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.22(s,1H),5.30(br.s,2H),4.31-4.29(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.76(s,4H),3.52-3.46(m,1H),2.36-2.28(m,4H),2.19-2.16(m,1H),1.86(m,2H).LC-MS(m/z)354.2(MH⁺)；t_R＝2.18(方法B)。

实例26：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(反式)-2-甲基四氢呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮。

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和反式-(2-甲基四氢呋喃-3-基)盐酸肼

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.20(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(s,1H),5.33(br.s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.24-4.14(m,3H),3.78(s,3H),2.57-2.47(m,2H),2.38(s,3H),1.32(d,J＝5.6Hz,3H).LC-MS(m/z)354.2(MH⁺)；t_R＝2.37(方法C)。

实例27：5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-[(顺式)-2-甲基四氢呋喃-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮。

制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和顺式-(2-甲基四氢呋喃-3-基)盐酸肼

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.18(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(s,1H),5.37-5.23(m,2H),4.90(bs,1H),4.41-4.39(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.76(s,3H),2.64-2.56(m,2H),2.36(s,3H),0.84(d,J＝6.0Hz,3H).LC-MS(m/z)354.2(MH⁺)；t_R＝2.28(方法C)。

实例28：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

将5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(30mg，0.111mmol)、3-碘代氧杂环丁烷(41mg，0.223μmol)和Cs₂CO₃(109mg，334mmol)在DMF(3mL)中的混合物在100℃下在微波辐射下搅拌1小时。将该混合物过滤并且通过碱性制备型HPLC进行纯化，随后通过SFC纯化，以给出5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(35mg，36％产率)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.23(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(s,1H),5.59-5.52(m,1H),5.31(br.s,2H),5.21(t,J＝6.4Hz,2H),5.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.76(s,3H),2.37(s,3H).LC-MS：t_R＝2.080min(方法C),m/z＝326.1[M+H]⁺。

SFC方法：仪器：SFC-13；柱：Chiralpak AS(250mm×30mm，5μm)；流动相：碱-ETOH＝40/60在40mL/min下；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃。

实例29：5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

如实例19，制备自4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛和(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)盐酸肼。

¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ8.16(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(s,1H),5.32(s,2H),3.78-3.71(m,7H),2.67-2.63(m,2H),2.37(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.62(s,3H).LC-MS(m/z)368.2(MH⁺)；t_R＝2.23(方法C)。

体外测试

PDE1抑制测定

如下进行PDE1A、PDE1B和PDE1C测定：在60μL样品中进行这些测定，所述样品包含固定量的PDE1酶(足够转化20％-25％的环状核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl₂；0.02％Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚标记的cAMP以及变化量的抑制剂。通过添加环状核苷酸底物来起始反应，在经由与20μL(0.2mg)硅酸钇SPA珠粒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))混合来终止反应之前，允许反应在室温下进行1小时。在Wallac1450Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1小时。所测量的信号被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且使用XlFit(型号205，IDBS)来计算IC₅₀值。

PDE9抑制测定

PDE9测定可例如如下进行：在含有固定量相关PDE酶(足以转化20％-25％环状核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl₂；0.02％Tween20)、0.1mg/ml BSA、225pCi³H-标记的环状核苷酸底物、氚标记的cAMP(至最终浓度为5nM)以及变化量的抑制剂的60μL样品中进行该测定。通过添加环状核苷酸底物来起始反应，在经由与15μL 8mg/mL硅酸钇SPA珠粒(Amersham公司)混合来终止反应之前，允许反应在室温下进行一小时(hr)。在Wallac 1450Microbeta计数器中对板进行计数之前，允许珠粒在黑暗中沉降一小时(hr)。所测量的信号可以被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且可以使用EXCEL的Xlfit扩展来计算IC₅₀值。

在本发明的上下文中，在包含足够转化20％-25％的10nM ³H-cAMP的PDE9和变化量的抑制剂的60uL测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl₂；0.02％Tween20)中进行该测定。在孵育1小时后，通过添加15μL 8mg/mL硅酸钇SPA珠粒(Amersham公司)来终止反应。在Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1小时。

Claims

1.一种具有化学式(I)的化合物

其中

Y是N或CH；

R1选自以下基团：直链或支链C₂-C₈烷基、饱和单环C₃-C₈环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；上述基团可以被一个或多个选自以下的取代基取代一次或多次：甲基、氟、羟基、氰基和甲氧基；

R2选自以下基团：直链或支链C₁-C₈烷基、苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯以及饱和单环C₃-C₈环烷基；或

R2是被一个或多个选自以下的取代基取代一次或多次的苯基：卤素、C₁-C₃烷基和甲氧基；或

R2是被选自以下的取代基取代的吡啶：卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃氟烷氧基、C₃-C₄环烷氧基和C₄-C₅甲基环烷氧基；或

R2选自被C₁-C₃烷基取代的5-元杂芳基；

R3选自以下基团：直链或支链C₁-C₃烷基和饱和单环C₃-C₈环烷基；这些基团各自可以任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C₁-C₃烷氧基、苯基、二烷基胺和氧杂环丁烷；

以及该化合物的互变异构体和药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中Y是N。

3.如权利要求1所述的化合物，其中Y是CH。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是直链或支链C₂-C₈烷基、或饱和单环C₃-C₈环烷基，例如环丙基。

5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：甲基、甲氧基、氟或氯；或其中R2是被选自以下的取代基取代的吡啶：甲基、甲氧基、氟和氯。

7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是饱和单环C₃-C₈环烷基。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3是C_1-3烷基，例如甲基。

9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3是被苯基取代的甲基。

10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3是被甲氧基或氧杂环丁烷取代的甲基。

11.如权利要求1所述的化合物，其中

Y是N或CH；

R2选自苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、以及饱和单环C₃-C₈环烷基；或

R2是被一个或多个选自以下的取代基取代一次或多次的苯基；卤素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基；或

R2是被选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃氟烷氧基、C₃-C₄环烷氧基和C₄-C₅甲基环烷氧基；

R3是C₁-C₃烷基，例如甲基；这些基团各自可以任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C₁-C₃烷氧基、苯基和氧杂环丁烷。

12.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：

5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

5-(环己基甲基)-6-甲基-1-丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

5-苄基-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-6-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

1-乙基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮；

以及所述化合物的药学上可接受的盐。

13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，用于在治疗中使用。

14.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至12中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。

15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其用于治疗选自以下的神经退行性障碍：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍，如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神***症相关的认知缺损(CIAS)，或其它脑部疾病，如下肢不宁综合征。