CN110698484B - 含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用 - Google Patents

含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含吡唑并[1,5‑a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用。本发明衍生物为2‑氨基‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物，该衍生物中取代基Ar1和Ar2选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基或喹啉基，或Ar1和Ar2任选被1～5个相同或不同的R1取代；R1任选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或二甲氨基。该药用组合物为以上述衍生物为活性成分制备的在药学上可接受的赋形剂。本发明衍生物和药用组合物对人胃癌细胞和肺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌，结肠癌和白血病的药物。

Description

含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，以所含的上述衍生物为活性成分的药用组合物，以及上述衍生物、药用组合物在制备药物，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，是仅次于心血管疾病的第二大杀手，对癌症的治疗非常紧迫。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率，但大多数药物只能起到缓解病情的作用。因此攻克癌症也成为世界瞩目的研究课题。各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力和物力。尽管临床上己经有如此多的抗肿瘤药物，但是目前肿瘤的治疗药物仍然存在选择性差、毒性高和易产生耐药性等缺点，因此开发高选择性、低毒性和不易产生耐药性的抗肿瘤药物是科学家面临着的一个紧迫的任务和挑战。
在现代药物发展过程中，含氮杂环类药物占有重要的地位。吡唑并嘧啶类化合物作为嘌呤生物碱的结构类似物，可以特异性地结合核苷酸、蛋白受体和蛋白激酶等，可以调节细胞信号转导和细胞周期，具有广泛的生物活性。研究表明，吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物具有广泛的药理活性，如抗焦虑、抗菌、消炎、止痛、抗肿瘤等的药用价值，这使它成为当今医药领域研究的热点之一。在抗肿瘤研究领域里，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物可以作为细胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制剂、细胞周期检测激酶1(CHK1)抑制剂、Pim激酶抑制剂、脱氧核糖核酸(DNA)结合分子、B-Raf激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)激酶抑制剂、蛋白激酶CK2抑制剂等肿瘤细胞信号转导的关键蛋白、酶和受体作用靶点，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，制备含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物并研究其生物活性非常有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。
本发明的再一目的在于提供以上述2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物为活性成分的药用组合物。
本发明的再一目的在于提供上述2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物以及药用组合物的应用。
本发明是这样实现的，一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，该衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002274765510000021
式(Ⅰ)中，Ar1和Ar2选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基或喹啉基，或Ar1和Ar2任选被1～5个相同或不同的R1取代；
其中，R1任选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或二甲氨基。
本发明进一步提供可一种药用组合物，该组合物包含活性成分或为该活性成分在药学上可接受的赋形剂，该活性成分为上述2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
本发明进一步公开了上述嘧啶衍生物或上述药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
本发明进一步公开了上述嘧啶衍生物或上述药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
本发明进一步公开了上述嘧啶衍生物或上述药用组合物在制备治疗和/或预防胃癌、结肠癌和白血病药物中的应用。
本发明克服现有技术的不足，提供一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，以所含的上述衍生物为活性成分的药用组合物，以及上述衍生物、药用组合物在制备药物，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明以吡唑并[1,5-a]嘧啶基团为母核，对其进行结构修饰，获得了一系列2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，具体反应过程如下所示：
Figure BDA0002274765510000031
以上合成路线描述了本发明的2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的制备过程，所有的原料都是通过该合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接商购得到。本发明的全部最终衍生物都是通过以上合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。路线中所有化合物的取代基Ar1和Ar2如说明书中所定义。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：通过体外抑制人胃癌细胞MKN45，人结肠癌细胞HT29和人白血病细胞K562活性试验，本发明2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物对人胃癌细胞和肺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌，结肠癌和白血病的药物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中，化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600测定，质谱用Agilent6460 QQQ测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1
步骤A 2-(取代亚苄基)丙二腈(a)的制备
将丙二腈(20.00g，302.7mmol)的100mL乙醇溶液加至2,4-二氟取代苯甲醛(51.6g，363.3mmol)的150mL乙醇溶液中，加入三乙胺10mL，室温搅拌反应3h，反应过程中有大量固体析出，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤三次，干燥，得到黄色固体49.2g，即为2-(取代亚苄基)丙二腈(a)；
步骤B 2-(取代苄基)丙二腈(b)
将2-(取代亚苄基)丙二腈(199.8mmol)，加入到200mL干燥四氢呋喃溶解，缓慢加入氰基硼氢化钠(15.1g,240.0mmol)的150mL四氢呋喃和24mL冰乙酸的混合溶液，室温搅拌反应7h，减压蒸发除去溶剂，向上述混合物中加入300mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸发除去大部分溶剂，冷却，有大量固体生成，过滤，干燥，得到淡黄色固体3，即为2-(取代苄基)丙二腈(b)；
步骤C 4-(取代苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(c)
将2-(取代苄基)丙二腈(156.1mmol)，加入150mL到乙醇溶解，缓慢加入85％水合肼(12.0g,191.8mmol)。回流反应5h，减压蒸发除去大部分溶剂，冷却，有大量固体生成，过滤，干燥，得到淡黄色固体，即为4-(取代苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(c)；
步骤D新型吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成通法
将4-(取代苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(2.00mmol)和4,4,4-三氟-1-(4-芳基)丁烷-1,3-二酮(2.20mmol)加入到反应瓶中，升温至170℃熔融反应1.5h。将反应混合物冷却至室温,所得固体粉碎，经甲醇重结晶得2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。
在本实施例中，2,4-二氟取代苯甲醛中的取代基与2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物中的Ar1基团直接对应相关；4,4,4-三氟-1-(4-芳基)丁烷-1,3-二酮中的芳基与2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物中的Ar2直接对应相关。
该实施例为2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物制备的通法，根据2,4-二氟取代苯甲醛、4,4,4-三氟-1-(4-芳基)丁烷-1,3-二酮的选择，相应制备得到具体的2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。
更具体实施细例如下：
实施细例1 3-(2,4-二氟苄基)-5-(4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物1)
Figure BDA0002274765510000051
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,4H),6.80(m,2H),4.30(s,2H),4.08(s,2H),2.44(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):419.1[M+H]+.
实施细例2 3-(2,4-二氟苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物2)
Figure BDA0002274765510000061
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.38–7.28(m,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.87–6.74(m,2H),4.29(s,2H),4.07(s,2H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):435.1[M+H]+。
实施细例3 3-(2,4-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物3)
Figure BDA0002274765510000062
MS(ESI)m/z(％):423.1[M+H]+。
实施细例4 3-(2,4-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物4)
Figure BDA0002274765510000063
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.36–7.27(m,4H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.17(s,2H),2.43(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):451.1[M+H]+。
实施细例5 3-(2,4-二氯苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物5)
Figure BDA0002274765510000064
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),4.27(s,2H),4.16(s,2H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):467.1[M+H]+。
实施细例6 3-(2,4-二氯苄基)-5-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(化合物6)
Figure BDA0002274765510000071
MS(ESI)m/z(％):455.1[M+H]+。
实施例2药用组合物的片剂的制备
该片剂包括以下组分：
Figure BDA0002274765510000072
该片剂的制备过程为：将化合物1、淀粉和微晶纤维素过筛并充分混合，将混合得到的粉末加入到羟甲纤维素溶液混匀，过筛，制得湿颗粒于50～60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例3药用组合物的注射剂的制备
Figure BDA0002274765510000073
Figure BDA0002274765510000081
将上述组分混合，使pH值为7.5～8.5过滤，滤液浓度为1毫克/毫升，按每安瓶2毫升分装，灭菌，即得注射剂。
效果实施例
对按照本发明的实施例1的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物进行了体外抑制人胃癌细胞MKN45，人结肠癌细胞HT29和人白血病细胞K562活性筛选。
将培养瓶中培养到细胞对数生长期的细胞用胰酶消化下来，用含10％血清的培养液终止消化，800rpm离心8min，弃上清液，用10％血清的培养液吹打均匀再用培养液调整细胞悬液浓度，加入96孔板中，96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余每孔100uL，大约1×104/孔(细胞浓度可以调整)，置于37℃，5％CO2温箱培养24小时。将受试药物(2mg左右)50(L DMSO溶解混匀，加入含950(L培养液稀释并混匀，制成2mg/mL药液，然后用24孔板稀释成5个不同浓度药物备用，例如100、20、4、0.8、0.16(g/mL。将埋好细胞的96孔板中的培养液用力甩出，每浓度药液加3个孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，为空白细胞孔使用。将96孔板放入于37℃、5％CO2的培养箱中培养72小时。用力甩出96孔板中的液体，每孔加200(L生理盐水清洗，使残留药物洗去，甩出液体。将事先配制好的5％MTT液体用培养液稀释成0.5％MTT溶液，然后将稀释好的MTT按照100uL/孔加入96孔板，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养4小时以促进其反应完全。4小时后，用力甩出96孔板中的液体，每孔加入100(L DMSO，置于磁力震荡器上震荡3min，使结晶物充分溶解后，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
以索拉菲尼为阳性对照，人胃癌细胞MKN45、人结肠癌细胞HT29和人白血病细胞K562结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0002274765510000091
从表1试验结果可以清楚地看出，本发明的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的抗肿瘤活性相当或优于对照药索拉菲尼，表明本发明所要保护的通式(I)的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003242191720000011
式(Ⅰ)中，Ar1和Ar2选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基或喹啉基，或Ar1和Ar2任选被1～5个相同或不同的R1取代；
其中，R1选自羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或二甲氨基。
2.一种药用组合物，其特征在于，该组合物包含活性成分，或该组合物包含活性成分和该活性成分在药学上可接受的赋形剂，所述活性成分为权利要求1所述的2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
3.权利要求1所述的2-氨基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物或权利要求2所述的药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
4.权利要求1所述的嘧啶衍生物或权利要求2所述的药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
5.权利要求1所述的嘧啶衍生物或权利要求2所述的药用组合物在制备治疗和/或预防胃癌、结肠癌和白血病药物中的应用。
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