JP7015232B2 - 高純度のフルオレセイン類化合物の製造方法 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Description
フルオレセインは、1871年にレゾルシノールと無水フタル酸から初めて合成され、その後多くの研究者により蛍光特性解析や類縁体の合成研究がなされてきた。フルオレセイン類化合物の一種であるナフトフルオレセインは、1989年に1,6-ジヒドロキシナフタレンと無水フタル酸から合成されている。
しかしながら、特許文献2、非特許文献1、2および3に記載されている製造方法は、メタンスルホン酸を酸触媒兼反応溶媒として使用しているため、メタンスルホン酸の使用量が過剰となり、合成反応の後の酸処理が困難であるといった課題がある。
本明細書において、フルオレセイン類化合物は、フルオレセインおよびその誘導体、並びにナフトフルオレセインおよびその誘導体をいうものとする。
本発明のフルオレセイン類化合物の製造方法は、フェノール性水酸基を有する化合物と酸無水物化合物を、酸性触媒存在下で反応させてフルオレセイン類化合物を製造する方法であって、その反応を反応溶媒にカルボン酸を含む溶媒を用いて行う。
ナフトール類としては、例えば、1-ナフトール、2-ナフトール、1,2-ジヒドロキシナフタレン、1,3-ジヒドロキシナフタレン、1,4-ジヒドロキシナフタレン、1,5-ジヒドロキシナフタレン、1,6-ジヒドロキシナフタレン、1,7-ジヒドロキシナフタレン、1,8-ジヒドロキシナフタレン、2,3-ジヒドロキシナフタレン、2,6-ジヒドロキシナフタレン、2,7-ジヒドロキシナフタレン、1-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-4-ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-5-ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-6-ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-7-ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-8-ナフトエ酸、3-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸、3-アミノ-1-ナフトール、4-アミノ-1-ナフトール、5-アミノ-1-ナフトール、6-アミノ-1-ナフトール、7-アミノ-1-ナフトール、8-アミノ-1-ナフトール、1-アミノ-2-ナフトール、3-アミノ-2-ナフトール、4-アミノ-2-ナフトール、5-アミノ-2-ナフトール、6-アミノ-2-ナフトール、7-アミノ-2-ナフトール、8-アミノ-2-ナフトール、3-クロロ-1-ナフトール、4-クロロ-1-ナフトール、5-クロロ-1-ナフトール、6-クロロ-1-ナフトール、7-クロロ-1-ナフトール、8-クロロ-1-ナフトール、1-クロロ-2-ナフトール、3-クロロ-2-ナフトール、4-クロロ-2-ナフトール、5-クロロ-2-ナフトール、6-クロロ-2-ナフトール、7-クロロ-2-ナフトール、8-クロロ-2-ナフトール、3-ブロモ-1-ナフトール、4-ブロモ-1-ナフトール、5-ブロモ-1-ナフトール、6-ブロモ-1-ナフトール、7-ブロモ-1-ナフトール、8-ブロモ-1-ナフトール、1-ブロモ-2-ナフトール、3-ブロモ-2-ナフトール、4-ブロモ-2-ナフトール、5-ブロモ-2-ナフトール、6-ブロモ-2-ナフトール、7-ブロモ-2-ナフトール、8-ブロモ-2-ナフトール、などが例示される。ナフトール類としては、ナフトール、ジヒドロキシナフタレン、アミノナフトール、ヒドロキシナフトエ酸が好ましく、なかでも1,5-ジヒドロキシナフタレン、1,6-ジヒドロキシナフタレン、1,7-ジヒドロキシナフタレン、2,7-ジヒドロキシナフタレンが特に好ましい。
(化学純度)
以下の条件の液体クロマトグラフィー(島津製作所製LC-10Vp)により、フルオレセイン類化合物のピーク面積の分率(HPLC area%)を測定し、化学純度とした。
カラム :Mightysil RP18GP、4.6×150mm (5μm)
カラム温度 :40℃
移動相 :(A)5mmol/L硫酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液
(B)メタノール
グラジエント 0分 (A):(B)=65:35
20分 (A):(B)=35:65
22分 (A):(B)=35:65
流量 :1mL/min
注入量 :5μL
検出 :UV254nm
分析時間 :30分
サンプル調製 :サンプル0.01gを秤量し、メタノール約25mLに希釈させた。
ただし、上記の分析条件に基づく分析結果と同じ結果が得られる限り、この分析条件に限定されるものではない。
温度計、冷却管および撹拌機を取り付けた100mLの4つ口フラスコに、1,6-ジヒドロキシナフタレン6.41g(0.04mol)、フタル酸無水物2.96g(0.02mol)、メタンスルホン酸(MeSO3H)15.4g(0.16mol)、酢酸25gを仕込み、系内を窒素置換した。この混合液を撹拌しながら120℃まで昇温し、ナフトフルオレセインの合成反応を行った。24時間加熱撹拌を行った後、反応液中のナフトフルオレセインをHPLCにより分析したところ、ナフトフルオレセインの化学純度は、86%であった。
実施例1において、メタンスルホン酸7.7g(0.08mol)、酢酸32.7gを用いた以外は、実施例1と同様に反応を実施した。濾過、スラリー洗浄および乾燥により、得られたナフトフルオレセインは、化学純度99%、収率58%であった。
実施例1において、メタンスルホン酸3.8g(0.04mol)、酢酸36.5gを用いた以外は、実施例1と同様に反応を実施した。濾過、スラリー洗浄および乾燥により、得られたナフトフルオレセインは、化学純度97%、収率60%であった。
実施例1において、酢酸使用量を12.5gとした以外は、実施例1と同様に反応を実施した。濾過、スラリー洗浄および乾燥により、得られたナフトフルオレセインは、化学純度98%、収率70%であった。
実施例1において、酸性触媒としてメタンスルホン酸の代わりに硫酸15.6g(0.16mol)を用いた以外は、実施例1と同様に反応を実施した。濾過、スラリー洗浄および乾燥により、得られたナフトフルオレセインは、化学純度96%、収率50%であった。
析出した結晶を濾過する操作までは実施例1と同様に実施した。濾過した結晶を酢酸15.0g(0.25mol)で洗浄し、結晶を含むウェットケークを得た。温度計、冷却管および撹拌機を取り付けた100mLの4つ口フラスコに、洗浄して得たウェットケーク、N-メチルピロリドン(NMP)22.0g(4.3重量倍/ナフトフルオレセイン)を仕込み、系内を窒素置換した。この混合液を撹拌しながら80℃まで昇温し、30分撹拌継続した。その後2時間かけて室温まで冷却し、水5.2g(1.0重量倍/ナフトフルオレセイン)を30℃で1時間かけて滴下することで、薄い紫色結晶のナフトフルオレセインが析出した。結晶を濾過し、2-プロパノールでかけ洗いし、乾燥し、薄い紫色結晶のフルオレセインを3.6g得た。得られたナフトフルオレセインは、化学純度99.7%、収率50%であった。
析出した結晶を濾過する操作までは実施例1と同様に実施した。濾過した結晶を酢酸15.0g(0.25mol)で洗浄し、結晶を含むウェットケークを得た。温度計、冷却管および撹拌機を取り付けた200mLの4つ口フラスコに、洗浄して得たウェットケーク、水74.4g(8.6重量倍/フルオレセイン)、2-プロパノール(IPA)111.6g(12.9重量倍/フルオレセイン)を仕込み、系内を窒素置換した。この混合液を撹拌しながら60℃まで昇温し、30分撹拌継続した。その後60℃、減圧度250torrで3.7時間かけて2-プロパノールを留去したところ、赤色結晶のフルオレセインが析出した。結晶を濾過し、水でスラリー洗浄し、濾過したケークを2-プロパノールでかけ洗いした後、乾燥し、赤色結晶のナフトフルオレセインを5.1g得た。得られたナフトフルオレセインは、化学純度99%、収率59%であった。
実施例1~7の反応条件および評価結果を表1にまとめて記載する。
温度計、冷却管および撹拌機を取り付けた100mLの4つ口フラスコに、1,6-ジヒドロキシナフタレン10.0g(0.063mol)、無水フタル酸4.6g(0.031mol)、塩化亜鉛4.2g(0.030mol)を仕込み、系内を窒素置換した。この混合液を撹拌しながら120℃まで昇温しフルオレセイン合成反応を行ったが、反応の進行が確認できなかったため反応を中断した。
温度計、冷却管および撹拌機を取り付けた100mLの4つ口フラスコに、1,6-ジヒドロキシナフタレン4.77g(0.03mol)、無水フタル酸2.22g(0.015mol)、メタンスルホン酸57.66g(0.60mol)を仕込み、系内を窒素置換した。この混合液を撹拌しながら120℃まで昇温し、ナフトフルオレセインの合成反応を行った。13時間加熱撹拌を行った後、反応液を中のナフトフルオレセインHPLCにより分析したところ、フルオレセインの化学純度は、85%であった。
実施例1においてメタンスルホン酸を用いなかったこと以外は実施例1と同様に反応を実施した。24時間加熱撹拌を行った後、反応液をHPLCにより分析した。反応液中のナフトフルオレセインの生成は確認できなかった。
実施例1において反応溶媒として酢酸の代わりに、トルエンを1,6-ジヒドロキシナフタレンの7.8重量倍用いて反応温度を70℃とした以外は実施例1と同様に反応を実施した。24時間加熱撹拌を行った後、反応液をHPLCにより分析したが、反応液中のナフトフルオレセインの生成は確認できなかった。
比較例4において反応溶媒としてトルエンの代わりに、イソプロピルアルコール(IPA)を用いた以外は比較例4と同様に反応を実施した。24時間加熱撹拌を行った後、反応液をHPLCにより分析したが、反応液中のナフトフルオレセインの生成は確認できなかった。
比較例4において反応溶媒としてトルエンの代わりに、テトラヒドロフラン(THF)を用いた以外は比較例4と同様に反応を実施した。24時間加熱撹拌を行った後、反応液をHPLCにより分析したが、反応液中のナフトフルオレセインの生成は確認できなかった。
比較例4において反応溶媒としてトルエンの代わりに、酢酸イソプロピルを用いた以外は比較例4と同様に反応を実施した。24時間加熱撹拌を行った後、反応液をHPLCにより分析したが、反応液中のナフトフルオレセインは4%であり単離には至らなかった。
比較例4において反応溶媒としてトルエンの代わりに、アセトニトリルを用いた以外は比較例4と同様に反応を実施した。24時間加熱撹拌を行った後、反応液をHPLCにより分析したが、反応液中のナフトフルオレセインの生成は確認できなかった。
比較例4において反応溶媒としてトルエンの代わりに、無水酢酸を用いた以外は比較例4と同様に反応を実施した。24時間加熱撹拌を行った後、反応液をHPLCにより分析したが、反応液中のナフトフルオレセインの生成は確認できなかった。
比較例1~9の反応条件および評価結果を表2にまとめて記載する。
Claims (3)
- フェノール性水酸基を有する化合物と酸無水物化合物を、酸性触媒存在下で反応させてフルオレセイン類化合物を製造する方法であって、前記フェノール性水酸基を有する化合物として1,6-ジヒドロキシナフタレン、反応溶媒として酢酸を含む溶媒を用いて前記反応を行う工程、前記フェノール性水酸基を有する化合物および酸無水物化合物の反応溶液から冷却晶析により、前記フルオレセイン類化合物を単離する工程、単離されたフルオレセイン類化合物を、非プロトン性溶媒に溶解させて貧溶媒晶析するか、またはプロトン性極性溶媒を用いてスラリー洗浄することにより精製する工程を含む、化学純度が95%以上である、下記式(5)で表される高純度のフルオレセイン類化合物の製造方法。
- 化学純度が98%以上である、請求項1に記載のフルオレセイン類化合物の製造方法。
- 前記酸性触媒が、プロトン酸である請求項1または2に記載のフルオレセイン類化合物の製造方法。
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