CN111646922B - 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法 - Google Patents

一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体，具体涉及一种2‑（4‑溴‑2‑氰基‑6‑氟苯基）乙酸的合成方法。本发明首次提供了2‑（4‑溴‑2‑氰基‑6‑氟苯基）乙酸的合成方法，为2‑（4‑溴‑2‑氰基‑6‑氟苯基）乙酸的合成方法提供了合成路线，其合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；本发明制备的2‑（4‑溴‑2‑氰基‑6‑氟苯基）乙酸的产率及纯度均较高。

Description

一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体，具体涉及一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法。
背景技术
苯乙酸衍生物是重要的医药中间体，如3，4-二甲氧基苯乙酸制备合成β 受体阻滞药贝凡洛尔(bevantolol)、抗心律失常药维拉帕米(verapamil)，也是 合成其它类生物碱的关键中间体；对甲氧基苯乙酸，3，4，5-三甲氧基苯乙酸均为有用的有机合成中间体。
目前公开的苯乙酸衍生物的合成方法有以下几种：
苯乙腈法：以苯乙腈为原料，首先对苯环上进行修饰，得到目标结构， 然后水解得对羟基苯乙酸(盛伟城，中国医药工业杂志，1993,24(6)： 276-277)。该方法原料易得，但是反应路线长、副反应明显、反应收率低。
三氯乙醛法：以苯酚和三氯乙醛为原料，发生电化学反应，得到对羟 基-β,β-二氯苯乙烯，再将其水解得到对羟基苯乙酸(潘鹤林等，浙江化工， 1997，(4)：22-23)。该工艺路线简单、产品质量高，但是原料三氯乙醛 不易得、价格高。
化合物2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸是苯乙酸衍生物的一种，其合成方法及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的现有问题，提供一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，该合成的化学反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
该合成包括如下步骤：
（1）将化合物A、浓硫酸混合，冷却，再加入N-碘代丁二酰亚胺，升温，搅拌反应，得化合物B
Figure 460964DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）将化合物B、甲醇混合均匀，滴加浓硫酸，加热，保温反应，得化合物C
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
（3）将化合物C、氰化锌、四三苯基膦钯和二甲基甲酰胺放入反应器中混合均匀，使用氮气保护，加热，反应，得化合物D
Figure 456733DEST_PATH_IMAGE004
；
（4）将化合物D、四氢呋喃混合均匀，滴加质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液，搅拌反应，得化合物E，即为2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、N-碘代丁二酰亚胺的质量比为1:0.8～1.2，化合物A与浓硫酸的固液g/mL比为1:16。
优选地，所述步骤（2）中化合物B与浓硫酸的质量比为1:0.5～0.8，化合物B与甲醇的固液g/mL比为1:12。
优选地，所述步骤（3）中化合物C、氰化锌、四三苯基膦钯的质量比为12:3～4:1～2，化合物C与二甲基甲酰胺的固液g/mL比为1:17。
优选地，所述化合物D、四氢呋喃的固液g/mL比为1:7，四氢呋喃、质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液的体积比为1:1。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明首次提供了2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，为2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法提供了合成路线；
（2）本发明提供2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明制备的2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的产率及纯度均较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，该合成包括如下步骤：
（1）按化合物A、N-碘代丁二酰亚胺的质量比为1:0.8～1.2，化合物A与浓硫酸的固液g/mL比为1:16，进行取料，将化合物A、浓硫酸进行混合，冷却至0～3℃，再加入N-碘代丁二酰亚胺，等质量分为三份，分批次加入，间隔5min，升温至28～35℃，搅拌反应18h，得化合物B；
（2）按化合物B与浓硫酸的质量比为1: 0.5～0.8，化合物B与甲醇的固液g/mL比为1:12，进行取料，将化合物B、甲醇混合均匀，滴加浓硫酸，加热至80℃，保温反应17h，得化合物C；
（3）按化合物C、氰化锌、四三苯基膦钯的质量比为12:3～4:1～2，化合物C与二甲基甲酰胺的固液g/mL比为1:17，进行取料，将化合物C、氰化锌、四三苯基膦钯和二甲基甲酰胺放入反应器中混合均匀，使用氮气保护，加热至100℃，反应15～18h，得化合物D；
（4）按化合物D、四氢呋喃的固液g/mL比为1:7，四氢呋喃、质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液的体积比为1:1，进行取料，将化合物D、四氢呋喃混合均匀，滴加质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液，搅拌反应16h，得化合物E，即为2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸。
实施例1
一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，该合成包括如下步骤：
（1）将12.5g化合物A、200mL浓硫酸进行混合，冷却至0℃，再加入12gN-碘代丁二酰亚胺，等质量分为三份，分批次加入，间隔5min，升温至30℃，搅拌反应18h，TLC检测，原料反应完毕，反应液倒入500mL冰水中，乙酸乙酯萃取（300mL*2），有机相浓缩，得到15.3g黄色固体，即为化合物B，纯度为98.8％，收率为76.06％；
（2）将15g化合物B、180mL甲醇混合均匀，滴加7.5g浓硫酸，加热至80℃，保温反应17h，TLC检测，原料反应完毕，浓缩，除去甲醇，剩余物倒入冰水中（100mL），乙酸乙酯萃取（150mL*2），乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠洗涤（50mL），浓缩有机相，得到13.8g黄色油状物，即为化合物C，收率为88.54％，纯度为99.2％；
（3）将13g化合物C、3.5g氰化锌、1.5g四三苯基膦钯和221mL二甲基甲酰胺放入反应器中混合均匀，使用氮气保护，加热至100℃，反应16h，TLC检测，原料反应完毕，过滤，浓缩母液，母液浓缩物加入乙酸乙酯200毫升，饱和碳酸氢钠洗涤（80mL），硅藻土过滤，有机相浓缩，硅胶拌样，收集目标产物点，浓缩，得到8.5g白色固体，即为化合物D，收率为89.63％，纯度为99.1％；
（4）将8g化合物D、56mL四氢呋喃混合均匀，滴加56mL质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液，搅拌反应16h，TLC检测，原料反应完毕，浓缩，除去THF，加水20毫升，乙酸乙酯萃取杂质（15mL），水相4M盐酸调pH至3，大量白色固体析出，过滤，水洗（5mL），干燥滤饼，得到6.3g白色固体，即为化合物E，即2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸，收率为83.03％，纯度为99.3％。
表征：1H NMR（d6-DMSO）:12.74(brs, 1H), 8.03(d, J=7.2Hz, 1H), 7.93(d, J=9.3Hz, 1H), 3.70(s, 2H)。
实施例2
一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，该合成包括如下步骤：
（1）将12g化合物A、192mL浓硫酸进行混合，冷却至1℃，再加入11.4gN-碘代丁二酰亚胺，等质量分为三份，分批次加入，间隔5min，升温至28℃，搅拌反应18h，TLC检测，原料反应完毕，反应液倒入500mL冰水中，乙酸乙酯萃取（300mL*2），有机相浓缩，得到16.1g黄色固体，即为化合物B，纯度为99.1％，收率为87.11％；
（2）将18g化合物B、216mL甲醇混合均匀，滴加9.8g浓硫酸，加热至80℃，保温反应17h，TLC检测，原料反应完毕，浓缩，除去甲醇，剩余物倒入冰水中（100mL），乙酸乙酯萃取（150mL*2），乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠洗涤（50mL），浓缩有机相，得到16.8g黄色油状物，即为化合物C，收率为88.54％，纯度为99.2％；
（3）将12g化合物C、3.8g氰化锌、1.7g四三苯基膦钯和204mL二甲基甲酰胺放入反应器中混合均匀，使用氮气保护，加热至100℃，反应16h，TLC检测，原料反应完毕，过滤，浓缩母液，母液浓缩物加入乙酸乙酯200毫升，饱和碳酸氢钠洗涤（80mL），硅藻土过滤，有机相浓缩，硅胶拌样，收集目标产物点，浓缩，得到7.9g白色固体，即为化合物D，收率为90.25％，纯度为99.2％；
（4）将3g化合物D、21mL四氢呋喃混合均匀，滴加21mL质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液，搅拌反应16h，TLC检测，原料反应完毕，浓缩，除去THF，加水20毫升，乙酸乙酯萃取杂质（15mL），水相4M盐酸调pH至3，大量白色固体析出，过滤，水洗（5mL），干燥滤饼，得到2.5g白色固体，即为化合物E，即2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸，收率为87.86％，纯度为99.1％。
表征：1H NMR（d6-DMSO）:12.74(brs, 1H), 8.03(d, J=7.2Hz, 1H), 7.93(d, J=9.3Hz, 1H), 3.70(s, 2H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。

Claims (5)

1.一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，其特征在于，该合成的化学反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
该合成包括如下步骤：
（1）将化合物A、浓硫酸混合，冷却，再加入N-碘代丁二酰亚胺，升温，搅拌反应，得化合物B；
（2）将化合物B、甲醇混合均匀，滴加浓硫酸，加热，保温反应，得化合物C；（3）将化合物C、氰化锌、四三苯基膦钯和二甲基甲酰胺放入反应器中混合均匀，使用氮气保护，加热，反应，得化合物D；
（4）将化合物D、四氢呋喃混合均匀，滴加质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液，搅拌反应，得化合物E，即为2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸。
2.根据权利要求1所述的2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、N-碘代丁二酰亚胺的质量比为1:0.8～1.2，化合物A与浓硫酸的固液g/mL比为1:16。
3.根据权利要求1所述的2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B与浓硫酸的质量比为1: 0.5～0.8，化合物B与甲醇的固液g/mL比为1:12。
4.根据权利要求1所述的2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C、氰化锌、四三苯基膦钯的质量比为12:3～4:1～2，化合物C与二甲基甲酰胺的固液g/mL比为1:17。
5.根据权利要求1所述的2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法，其特征在于，所述化合物D、四氢呋喃的固液g/mL比为1:7，四氢呋喃、质量分数为4.3％的氢氧化锂水溶液的体积比为1:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112174832B (zh) * 2020-10-29 2022-05-13 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种一步合成5-氯-2-甲基-4-（三氟甲基）苯胺的方法
CN112250599B (zh) * 2020-11-24 2022-03-11 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法
CN112574040B (zh) * 2021-01-28 2022-03-11 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种2,3-二氯-4-硝基苯甲酸乙酯的合成方法
CN112707831A (zh) * 2021-02-05 2021-04-27 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3-（1-氨基环丙基）苯甲酸甲酯的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103483300A (zh) * 2013-09-25 2014-01-01 东南大学 一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法
CN104892566A (zh) * 2015-05-29 2015-09-09 上海应用技术学院 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
CN109761778A (zh) * 2018-12-10 2019-05-17 石家庄市度智医药科技有限公司 一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法
CN109879733A (zh) * 2019-04-03 2019-06-14 上海应用技术大学 一种单氟溴代丙酮衍生物的合成方法
CN110627655A (zh) * 2018-06-22 2019-12-31 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体
CN111018740A (zh) * 2019-12-20 2020-04-17 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法
CN112079775A (zh) * 2020-09-29 2020-12-15 苏州康润医药有限公司 5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103483300A (zh) * 2013-09-25 2014-01-01 东南大学 一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法
CN104892566A (zh) * 2015-05-29 2015-09-09 上海应用技术学院 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
CN110627655A (zh) * 2018-06-22 2019-12-31 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体
CN109761778A (zh) * 2018-12-10 2019-05-17 石家庄市度智医药科技有限公司 一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法
CN109879733A (zh) * 2019-04-03 2019-06-14 上海应用技术大学 一种单氟溴代丙酮衍生物的合成方法
CN111018740A (zh) * 2019-12-20 2020-04-17 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法
CN112079775A (zh) * 2020-09-29 2020-12-15 苏州康润医药有限公司 5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法

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