JP2016172705A - Mint3阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
HIFファミリーには、HIF−1、HIF−2、HIF−3があるが、HIF−1とHIF−2ががんの悪性化に関わることが知られている。
また、HIFは、がん細胞や炎症性細胞を活性化することで、がんの悪性化や炎症性疾患の憎悪を引き起こすことが知られている。
さらに、マクロファージやがん細胞でHIFを活性化させる分子として、Mint3が同定されている。
特許文献1には、HIF活性促進/阻害化合物のスクリーニング方法が開示されている。
(1)
下記式1で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するMint3阻害剤。
式1:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、水酸基、カルボキシル基、スルフォン酸基、ハロゲン及びアルキル基からなる群から選択され、ただし、R1とR6は、一緒になって、架橋酸素を表し、連結する2つのベンゼン環と酸素含有縮合環を形成してもよく、R2〜R5は、隣り合う2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、R7〜R10は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、
R11、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素、水酸基及びカルボキシル基からなる群から選択され、R12は、水素、水酸基、酸素及びカルボキシル基からなる群から選択され、ただし、R11〜R14は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、
Xは、水素、カルボキシル基及びスルフォン酸基からなる群から選択され、
Yは、水素であるか、環Aとの二重結合であるか、Xと一緒になってスピロ環を形成し、
R12が酸素である場合、R12と結合する環との結合は二重結合であり、環Aはキノン構造であり、
R12が水素、水酸基又はカルボキシル基である場合には、環Aはベンゼン環である。)
(2)
下記式2で表される化合物である、(1)に記載のMint3阻害剤。
式2:
R21及びR22は、それぞれ、隣り合う2つの基が一緒になって、置換ベンゼン環を形成し、m及びnは、それぞれ0〜4の整数である。)
(3)
ベンゼン環の置換基は、R15O−基又はCl3CCH2SO3−基であり、R15は、水素、アルキル基、アシル基、トシル基、メシル基、Cl3CCH2SO3−基である、(1)又は(2)に記載のMint3阻害剤。
(4)
下記式3で表される化合物である、(1)に記載のMint3阻害剤。
式3:
R23は、水酸基及びカルボキシル基からなる群から選択され、R24及びR25は、それぞれ独立して、水酸基、カルボキシル基及びスルフォン酸基からなる群から選択され、p及びqは、それぞれ0〜4の整数である。)
(5)
下記式4又は式5で表される化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載のMint3阻害剤。
式4:
(1)〜(5)のいずれかに記載のMint3阻害剤を含有する抗腫瘍用医薬。
(7)
膵癌、卵巣癌又は乳癌に用いられる、(6)に記載の抗腫瘍用医薬。
(8)
腫瘍増殖抑制又は転移抑制に用いられる、(6)又は(7)に記載の抗腫瘍用医薬。
(9)
さらに他の抗がん剤を含有する、(6)〜(8)のいずれかに記載の抗腫瘍用医薬。
(10)
抗がん剤の治療効果増強剤であって、抗がん剤投与時期に対して、事前、同時又は事後に投与する(1)〜(5)のいずれかに記載のMint3阻害剤。
(11)
(1)〜(5)のいずれか記載のMint3阻害剤を含有する抗炎症用医薬。
式1:
R1とR6は、一緒になって、架橋酸素を表し、連結する2つのベンゼン環と酸素含有縮合環を形成してもよく、R2〜R5は、隣り合う2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、R7〜R10は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよい。
R1とR6は、一緒になって、架橋酸素を表し、連結する2つのベンゼン環と酸素含有縮合環を形成する場合、式1で表される化合物は、下記式6で表される。
式6:
R7〜R10は、隣り合う2つの基が一緒になって、ベンゼン環を形成する場合、R7とR8、R8とR9、又はR9とR10がベンゼン環を形成してもよい。
例えば、R3とR4が、ベンゼン環を形成し、R8とR9が、ベンゼン環を形成する場合、式1で表される化合物は、下記式7で表される。
式7:
R12は、水素、水酸基、酸素及びカルボキシル基からなる群から選択される。
R11〜R14は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよい。
R11〜R14は、隣り合う2つの基が一緒になって、ベンゼン環を形成する場合、R11とR12、R12とR13、又はR13とR14がベンゼン環を形成してもよい。
例えば、R12とR13が、ベンゼン環を形成する場合、式1で表される化合物は、下記式8で表される。
式8:
Yは、水素であるか、環Aとの二重結合であるか、Xと一緒になってスピロ環を形成する。
式9:
式10:
R12が水素、水酸基又はカルボキシル基である場合には、環Aはベンゼン環であり、式1で表される化合物は、下記式11で表される。
式11:
式2:
式2で表される化合物は、下記群からなる骨格を有する化合物である。
R15は、水素、アルキル基、アシル基、トシル基、メシル基、Cl3CCH2SO3−基であることが好ましい。
アルケニル基(アルケニルを含む)やアルキニル基(アルキニルを含む)としては、アルキル基において二重結合、三重結合を有する基が挙げられる。
シクロアルキル基(シクロアルキルを含む)としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
アリール基(アリールを含む)としては、置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。フェニル基やナフチル基の置換基としては、ベンゼン環の置換基として記載する、置換基であってもよい。
アラルキル基は、アリールアルキル基のことであり、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、1又は複数の窒素、酸素、硫黄を含む5員又は6員の芳香族環であって、ヘテロシクロアルキル基としては、1又は複数の窒素、酸素、硫黄を含む3員〜6員の飽和環である。
R31及びR32は、水酸基であることが好ましい。
式4:
式5:
中でも、式4で表される化合物又は式5で表される化合物は、Protective Groups In Organic Synthesis Second Edition by T.W.Greene and P.G.M.Wuts John Wiley&Sons、Inc.に記載されている方法またはそれに準ずる方法に従って、または、公知の方法に従って、フェノール性水酸基を誘導化した化合物としてもよい。すなわち、式4で表される化合物又は式5で表される化合物において、OH基は、R15O−基(R15は水素以外である。)で置換されていてもよい。
また、式1で表される化合物、中でも、式4で表される化合物又は式5で表される化合物は、当業界に公知の方法に従って、プロドラッグとして誘導化した化合物としてもよい。
スキーム1:
具体的には、J.Org.Chem.,2012,77,3492−3500及びChem.Commun.,2005,5974−5976等の公知文献を参考にして、式1で表される化合物を製造することができる。
式3:
R24及びR25は、それぞれ独立して、水酸基、カルボキシル基及びスルフォン酸基からなる群から選択される。
p及びqは、それぞれ0〜4の整数である。
Mint3は、MT1−MMP/Mint3 axis によりHIF−1を活性化していると考えられる。そこで、本発明のMint3阻害剤により、HIF−1不活性化を引き起こし、解糖系や血管新生の低下により、造腫瘍能の低下やがん転移の低下を引き起こすと考えられる。また、本発明のMint3阻害剤は、MT1−MMP/Mint3 axis によるHIF−2活性化を抑制することが考えられる。
したがって、本発明のMint3阻害剤は、MT1−MMPの発現するがん細胞腫や間質細胞が標的となる。
また、間質細胞としては、マクロファージ、線維芽細胞及び血管内皮細胞等が挙げられる。
マクロファージ、線維芽細胞及び血管内皮細胞等のがん間質細胞は増殖因子、サイトカイン、ケモカインなどの産生を介してがんの増殖、浸潤、転移を促進する。また、各細胞種に特異的なメカニズムとして、マクロファージによるがん悪性化機構の一部は炎症反応に含まれる。線維芽細胞はコラーゲンなど細胞外基質の産生を介してがん組織の線維化を促進し、硬化したがん組織によりインテグリンシグナルやHippoパスウェイなどを介してがんの浸潤性を促進したり、抗がん抵抗性を付与する。血管内皮細胞は血管新生を介してがん組織に酸素、栄養を供給するためがんの増殖、転移を促進する。
本発明のMint3阻害剤は、それぞれの間質細胞の活性化を抑えることで上述のがん悪性化機構を抑制することが期待される。
中でも、本発明のMint3阻害剤は、膵癌、卵巣癌及び乳癌に用いられることが好ましい。
また、本発明のMint3阻害剤は、腫瘍増殖抑制又は転移抑制に用いられることが好ましい。中でも、術後の腫瘍増殖抑制又は転移抑制に用いられることがより好ましい。
中でも、他の抗がん剤との併用することで、予期し得ない抗腫瘍活性を有することが見出された。本発明のMint3阻害剤は、他の抗がん剤と併用することが好ましい。
併用し得る抗がん剤としては、公知の抗がん剤であれば特に限定されるものではないが、膵癌、グリオブラストーマ、非小細胞肺癌、乳癌、頭頸部癌、胃癌、卵巣癌、及び肝細胞癌等に用いられる公知の抗がん剤が好ましい。
抗がん剤としては、特に限定されるものではないが、エトポシド、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、マイトマイシンC、トポテカン、カンポテシン、イリノテカン、シタラビン、ビルラビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、ゲムシタビン、カンポテシン、シスプラチン、タモキシフェン、トレミフェン、ゴセレリン、リュープロレリン、ファオドロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、メドロキシプロゲステロン、メピチオスタン、メチルテストステロン、エチニルエストラジオール、パミドロン酸、ゾレドロン酸、トラスツズマブ、エルロチニブ、TS−1等が挙げられる。
中でも、アンスラサイクリン系薬剤、タキサン系薬剤、ヌクレオシド系薬剤等が好ましく用いることができる。
最近のがん研究の進展によって、がん組織は分化度で発現遺伝子が異なるヘテロな細胞集団であることが分かってきた。このようながん組織に対して薬物療法を行う場合、悪性度の高い細胞集団を目標に抗がん剤が選択されるのが普通であるが、ヘテロな細胞集団である以上、がん組織全体に治療効果を及ぼすためには一定の工夫が必要となる。がん組織が周囲のマクロファージ、線維芽細胞、血管内皮細胞などから生存と増殖の支援を受けていることが明らかになっている(いわゆるがん細胞ニッチ)ので、この部分に作用する本発明のMint3阻害剤は、抗がん剤の治療効果増強剤として効果的に治療効果を引き出すことができる。
Mint3は、MT1−MMP/Mint3 axis によりHIF−1及びHIF−2を活性化していると考えられる。そこで、本発明のMint3阻害剤により、HIFの介在する炎症性疾患の治療又は予防に用いることができる。
中でも、本発明のMint3阻害剤は、マクロファージ介在性の炎症性疾患に用いることができ、また、敗血症等の治療又は予防に用いることができる。
本発明のMint3阻害剤は、他の炎症性疾患治療又は予防薬と併用してもよい。
有機酸や無機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、2−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、パラトルエンスルフォン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、N−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。
有機塩基としては、例えば、モルホリン、ピペリジンなどが挙げられ、無機塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などが挙げられる。
Mint3阻害剤は、場合により、光学異性体であってもよく、光学異性体の混合物(ラセミ体を含む)であってもよい。また、結晶多形を有していてもよく、溶媒和物や水和物であってもよい。
「薬剤上許容される担体」としては、特に限定されるものではないが、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、矯味剤、着色剤、香料その他の薬剤学的に許容される添加剤が挙げられる。
キットにより、用時の調製を行って、投与用医薬組成物とすることもできる。
また、キットには使用説明書が添付されていてもよい。
また、他の抗がん剤との合剤であってもよく、それぞれを別々に医薬組成物として投与してもよい。さらに、リポソームに包埋するなどの技術による薬物送達システム(Drug Delivery System:DDS)によって効果的に投与してもよい。
また、ヒト線維芽肉腫HT1080細胞、ヒト乳癌MDA−MB−231細胞、ヒト膵癌AsPC1細胞、ヒト膵癌BxPC3細胞、ヒト卵巣癌SKOV3細胞はATCCから購入した。細胞は10% FBS、penicillin−streptomycin(Life Technologies)を含むDMEM(Life Technologies)培地(B16F10、HT1080、MDA−MB−231)またはRPMI(Life Technologies)培地(AsPC1、BxPC3、SKOV3)で培養した。
ヌードマウス(BALB/cA、nu/nu)、C57BL/6Jマウスは日本クレアより購入した。
化合物5(43.2mg、0.1mmol)とK2CO3(69.1mg、0.5mmol)をアセトン(1mL)に懸濁させ、ヨウ化メチル(24.9μL、0.4mmol)を加え、4時間加熱還流させた。冷却後、アセトンを真空により除いた。得られた結晶は酢酸エチルに溶解した。有機層は水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空により濃縮した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−hexane:EtOAc:CHCl3=1:1:0.5)による精製を行い、化合物6(29.4mg、64%)を赤色結晶として得た。
化合物6:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 6H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.3. Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 55.4, 83.9, 106.2, 110.6, 119.0, 119.1, 122.8, 123.7, 124.1, 124.6, 125.0, 126.5, 129.7, 135.1, 136.0, 146.8, 154.1, 159.2, 169.8.
化合物9:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.66 (bs, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 86.3, 110.6, 111.8, 119.5, 120.0, 123.7, 124.76, 124.80, 125.4, 125.8, 127.3, 128.6, 129.6, 130.4, 131.0, 135.0, 137.8, 138.5, 148.0, 149.7, 158.7, 171.4.
Sakamoto et al.,J Biol Chem.,2009,284(44),30350−30359に記載の方法に従って、ヒト線維芽肉腫HT1080細胞にHIF−1αCADの転写活性をモニターできるレポータープラスミドを導入した。遺伝子導入後24時間後に化合物を1μMで添加し、その24時間後にルシフェラーゼ活性を測定した。NPDepo Arrayに存在する化合物1〜13は、濃度1μMでMint3阻害活性を示した。
ノックダウン実験では、レポータープラスミド導入24時間前にMint3に対するsiRNAまたはコントロールsiRNA(Sakamoto et al.,J Biol Chem.,2011,286(16),14691−14740)10nMをRNAiMAX(Life Technologies)を用いて導入した。結果を図2に示す。
ヒト線維芽肉腫HT1080細胞を96well plateに5x103cells/wellで播種し各化合物を10μM加え培養し、48時間後TetraColor ONEを加え1時間後に450nmの吸光度(630nmをリファレンス)を測定した。化合物2及び化合物5は細胞毒性を示さないことを確認した。
また、ヒト結腸腺癌HT29細胞におけるMTTアッセイでは、化合物5及び化合物10は、10μM以下では細胞毒性を示さなかった。
大腸菌で作製したHis6−Mint3(Hisの6量体をMint3のN末端に結合させたもの)とGSTタグまたはGST−FIH−1(GSTタグをFIH−1のN末端に結合させたもの)各1μg、化合物2及び化合物5を1μM、Glutathione sepharose beadsをlysis buffer(1%NP−40、150mM NaCl、50mM Tris pH8.0)に加え一晩4℃で攪拌し、ビーズを洗浄後ボイルし、ウエスタンブロッティングに供し、ビーズに結合したHis6−Mint3を検出した。結果を図3に示す。
なお、FIH−1は、HIF−1及びHIF−2に対して阻害活性を有することが知られている。
マウスメラノーマB16F10細胞(4x105cells)をC57BL/6マウス(6週齢、オス)尾静脈より移植した。化合物5(100mg/kg)を腫瘍移植前日、当日、移植後1−3日の5日間腹腔投与した。腫瘍移植後14日目の肺の転移結節をカウントした。結果を図5に示す。
LPS(15mg/kg)をC57BL/6マウス(6週齢、オス)に腹腔投与した。化合物5(100mg/kg)をLPS投与前日、当日、翌日の3日間腹腔投与した。LPS投与後のマウスの生存率を測定した。結果を図6に示す。
[単剤での評価]
ヒト乳癌MDA−MB−231細胞(1x106cells)、ヒト膵癌細胞AsPC1(1.5x106cells)、ヒト膵癌細胞BxPC3(2x106cells)をヌードマウス(6週齢、メス)皮下に移植した。移植後7日(AsPC1)、10日(MDA−MB−231)、または14日目(BxPC3)から化合物5(100mg/kg)を週に5日間投与し(5日投与、2日休み)、皮下腫瘍の測定を行った。腫瘍体積は(短径2x長径)/2として求めた。結果を図7〜図9に示す。
ヒト乳癌MDA−MB−231細胞(1x106cells)、ヒト膵癌細胞AsPC1(1.5x106cells)、をヌードマウス(6週齢、メス)皮下に移植した。移植後10日から化合物5(100mg/kg)、抗がん剤(MDA−MB−231:ドキソルビシン 1mg/kg、AsPC1:ゲムシタビン 20mg/kg)を週に2回(4−3日)投与し、皮下腫瘍の測定を行った。結果を図10及び図11に示す。
ヒト卵巣癌SKOV3細胞(2x106cells)をヌードマウス(6週齢、メス)腹腔内に移植した。移植後7日後から週3回(2−2−3日)化合物5を100mg/kgで腹腔内投与した。移植後28日のマウス腹腔内の腫瘍結節をカウントした。結果を図12に示す。
Claims (11)
- 下記式1で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するMint3阻害剤。
式1:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、水酸基、カルボキシル基、スルフォン酸基、ハロゲン及びアルキル基からなる群から選択され、ただし、R1とR6は、一緒になって、架橋酸素を表し、連結する2つのベンゼン環と酸素含有縮合環を形成してもよく、R2〜R5は、隣り合う2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、R7〜R10は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、
R11、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素、水酸基及びカルボキシル基からなる群から選択され、R12は、水素、水酸基、酸素及びカルボキシル基からなる群から選択され、ただし、R11〜R14は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、
Xは、水素、カルボキシル基及びスルフォン酸基からなる群から選択され、
Yは、水素であるか、環Aとの二重結合であるか、Xと一緒になってスピロ環を形成し、
R12が酸素である場合、R12と結合する環との結合は二重結合であり、環Aはキノン構造であり、
R12が水素、水酸基又はカルボキシル基である場合には、環Aはベンゼン環である。) - 下記式2で表される化合物である、請求項1に記載のMint3阻害剤。
式2:
R21及びR22は、それぞれ、隣り合う2つの基が一緒になって、置換ベンゼン環を形成し、m及びnは、それぞれ、0〜4の整数である。) - ベンゼン環の置換基は、R13O−基又はCl3CCH2SO3−基であり、R13は、水素、アルキル基、アシル基、トシル基、メシル基、Cl3CCH2SO3−基である、請求項1又は2に記載のMint3阻害剤。
- 下記式3で表される化合物である、請求項1に記載のMint3阻害剤。
式3:
R23は、水酸基及びカルボキシル基からなる群から選択され、R24及びR25は、それぞれ独立して、水酸基、カルボキシル基及びスルフォン酸基からなる群から選択され、p及びqは、それぞれ、0〜4の整数である。) - 下記式4又は式5で表される化合物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のMint3阻害剤。
式4:
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のMint3阻害剤を含有する抗腫瘍用医薬。
- 膵癌、卵巣癌又は乳癌に用いられる、請求項6に記載の抗腫瘍用医薬。
- 腫瘍増殖抑制又は転移抑制に用いられる、請求項6又は7に記載の抗腫瘍用医薬。
- さらに他の抗がん剤を含有する、請求項6〜8のいずれか1項に記載の抗腫瘍用医薬。
- 抗がん剤の治療効果増強剤であって、抗がん剤投与時期に対して、事前、同時又は事後に投与する請求項1〜5のいずれか1項に記載のMint3阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のMint3阻害剤を含有する抗炎症用医薬。
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