JP6946270B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規で薬学的に有用な化合物であって、キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピンキナーゼ阻害剤）として有用な化合物に関するものである。本化合物は、癌（特に、大腸／直腸癌、乳癌、膵癌及び子宮頸癌）といった病気の治療に利用することができる。また、本発明は、そうした化合物の哺乳類の細胞（又は関連する病的状態）のｉｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）、ｉｎ ｓｉｔｕ（本来の場所）及びｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）での診断又は治療への薬剤としての利用、そうした化合物を含む医薬組成物、並びに、そうした化合物の製造にかかる合成経路に関する。
タンパク質キナーゼ（ＰＫｓ）の機能不全は、多数の病気の顕著な特徴である。ヒトの癌に関わる癌遺伝子及び癌原遺伝子の大部分はＰＫｓをコードしている。また、ＰＫｓの活性亢進は、悪性でない多数の病気、例えば、前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化による血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに術後の狭窄及び再狭窄にも関与する。ＰＫｓは、炎症状態並びにウイルス及び寄生体の増殖にも関与する。ＰＫｓはさらに、神経変性疾患の発病及び進行にも重大な役割を果たす。
ＰＫｓの機能不全又は調節不全の一般参照については、例えば、Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465を参照されたい。一般的に、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路にかかる、ホヌクレオシドトリホスフェートからタンパク質受容体へのスホリル転移に影響を与えることにより、細胞内シグナルを媒介する酵素である。こうしたリン酸化事象は、標的となるタンパク質生物学的機能をモジュレート又は調節することができる分子オン／オフスイッチとして働く。こうしたリン酸化事象は、様々な細胞外刺激及びその他の刺激によって引き起こされる。例えば、上述した（又は後述する）病気等の多数の病気は、そうしたタイプのタンパク質キナーゼに媒介された事象によって引き起こされる異常な細胞反応に関連するものである。
哺乳類の細胞周期の開始、進行及び完了は、細胞成長に必要不可欠な様々なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）複合体により調節される。ＣＤＫ８は、細胞周期制御に関わると共に、転写調節にも関与するキナーゼである。ＣＤＫ８は、これと密接な関連があるアイソフォーム又はパラログＣＤＫ１９並びにそのパートナーとなるサイクリンＣ、ＭＥＤ１２及びＭＥＤ１３と共に、転写因子の活動を、転写を行う分子機構に連結する多タンパク質メディエータ複合体の成分である。例えば、Ｃｄｋ８は、基本転写装置を、Ｎｏｔｃｈ、ｐ５３、ベータカテニン等の配列特異的転写因子に連結すると共に、その他の遺伝子の転写を抑制する（Rzymski, T. et al., Bi℃him. Biophys. Acta, Proteins and Proteomics (2015), e-publication ahead of print (doi:10.1016/j.bbapap.2015.05.011)）。メディエータに依存しない役割として、ＣＤＫ８は、Ｈ３をＳ１０においてリン酸化する（これは、ＩＥＲ遺伝子の転写活性化に関連のあるマークである）ヒストンキナーゼとしての別個の複合体の一部として働くことが分かっている（Knuesel M. T., et al., Mol Cell Biol. 2009, 29(3):650-61）。また、ＣＤＫ８は、（ＧＣＮ５Ｌとしても知られる）アセチル転移酵素２Ａと作用し、複合体としての両方のタンパク質は、協同的にヒストンＨ３をリン酸アセチル化して二重Ｈ３Ｓ１０ｐ／Ｋ１４Ａｃマークを生成する（Meyer, K. D., et al., EMBO Journal (2008), 27(10), 1447-1457）。
腫瘍の進行は、遺伝子変異及びＣＤＫｓとその調節因子の調節不全に関連するものであり、ＣＤＫｓの阻害剤は、抗癌治療として有用である。
具体的には、ＣＤＫ８は、ＣＤＫ８遺伝子でコードされたセリントレオニンタンパク質キナーゼである。ＣＤＫ８は、ベータカテニン活性を調節する癌遺伝子であることが分かっている（例えば、Nature (2008) vol. 455 (25) p547-553 by Firestein et al and Cancer Research (2009); 69(20): p7899-7901 by Firestein et alを参照のこと）。ＣＤＫ８は、ベータカテニン活性を媒介すると共に、直腸癌細胞増殖に必須の遺伝子として特定されている。メディエータ複合体の一員をコードするこの遺伝子は、１３ｑ１２．１３に位置し、この１３ｑ１２．１３という領域は、かなりの割合（〜６０％）の直腸癌でコピー数増加が頻発することが分かっている。そのため、この遺伝子の発現は、直腸癌細胞増殖に関与するものであり、抑制すると増殖が阻害されうる（Firestein et al. Nature (2008) vol. 455 (25) p547-553; Firestein et al. Int. J. Cancer: 126, 2863-2873 (2010); Seo, J.-O., et al., Oncology Reports (2010), 24(1), 285-291）。この遺伝子の発現はさらに、乳癌（Xiao-Yu Li et al., Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014, 7(1):92-100; Xu D. et al., Nat. Commun. 2015, 6:6641）、メラノーマ（Kapoor A. et al. Nature 2010, 468, 1105）、胃癌（Kim et al. Int. J. Oncol. 2011; 38(5):1375-83 2011;Song, Y.-Q., et al., Diagnostic Pathology (2014), 9, 64/1-164/6）、卵巣癌（Roninson et al. Pr℃. Natl. Acad. Sci. USA, 2012;109(34):13799-804）及び膵癌（Xu W. et al. Cancer Lett. 2015; 356(2 Pt B): 613-27）の増殖にも関与する。Porter D.C. et al. Pr℃. Natl. Acad. Sci. USA, 2012; 109(34):13799-804には、ＣＤＫ８の発現が乳癌及び卵巣癌の低い生存率と相関していることも報告されている。ＣＤＫ８の過剰発現が高レベルのＣＤＫ８及びベータカテニンの活性亢進により特徴付けられるとすれば、ＣＤＫ８は、ベータカテニン及びその他の遺伝子を活性化して直腸癌の進行を促進しうる。したがって、ＣＤＫ８の阻害剤は、当該阻害剤が癌遺伝子の進行に重要でありＣＤＫ８により制御される遺伝子の発現を阻害すること、及び／又は、ベータカテニン活性を調節することができると考えれば、そうした癌の治療（ここで、治療とは、その進行の遅延も含む）に有用でありうる。
ＣＤＫ８は、ＩＦＮシグナルで媒介されるＳＴＡＴ１−Ｓ７２７リン酸化に対する反応において、主なキナーゼとして同定されている（Bancerek J., et al., Immunity 2013 38(2):250-62）。また、ＣＤＫ８は、ＮＫ細胞細胞障害性にかかるＳＴＡＴ１−Ｓ７２７リン酸化を阻害する働きを示し（Putz E. M., et al., Cell Rep. 2013 4(3):437-44）、ＣＤＫ８のノックダウンにより、ＮＫ細胞の基質ＳＴＡＴ１−Ｓ７２７リン酸化及び非常に高い細胞毒性に関するその主要な働きが確認された。これは、その他の治療と組み合わせて臨床有効性及び結果を向上することができる、免疫細胞に基づく新規なストラテジでありうる。
また、ＣＤＫ８は、細胞運命決定の制御に関与している。誘導型短ヘアピンストラテジーを用いたＣＤＫ８のサイレンシングにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍成長にはＣＤＫ８の発現が必須であり、それによって腫瘍が未分化状態で維持され、コピー数増加及びＣＤＫ８の過剰発現を提示する細胞株に由来する異種移植片の多能性胚性幹細胞に通常見られる遺伝子サブセットが調節されることが示された。また、ＣＤＫ８の発現は、胚性幹細胞の多能性状態の調節に重要な役割を果たし、ＭＹＣは主要な下流標的である（Adler A. S., et al., Cancer Res. 2012 72(8):2129-39）。さらに、ＣＤＫ８の発現は、胚性幹細胞を未分化状態に維持するために必須である。
増殖細胞の細胞周期の調節及び促進におけるＣＤＫｓの中心的役割は、ＣＤＫｓが関与する生化学的経路と同様に、証明されている。特に、上述したように、ＣＤＫ８は特定の癌に関与することが分かっている。特定の癌の標的治療が医学的に非常に必要とされていることを考えれば、特にＣＤＫ８阻害剤を開発することは明らかに有益である。
癌を標的とした抗有糸***治療も用いられている。残念ながら、有糸***毒への耐性は、臨床において頻発する問題であり、新たな抗有糸***治療でも、わずかな臨床反応が示されるのみである。これは、おそらく、最大の治療上の反応を誘発するために、有糸***の長い細胞周期又は期間にわたって（薬物に）曝露し続ける必要があるためである。
ハスピン阻害剤は、強力な有糸***細胞死促進剤として作用しうる。ヒストンＨ３のリン酸化のハスピン阻害は、サバイビンによる染色体パッセンジャー複合体（ＣＰＣ）形成を阻害し、染色体分離及び細胞質***における欠陥を生じさせる。サバイビンは、有糸***細胞死（ＭＣＤ）を抑制することが知られている。したがって、ハスピン阻害は、有糸***時にサバイビンを阻害する間接的な方法でありうる。
（生殖細胞固有遺伝子２タンパク質／ＧＳＧ２又は一倍体生殖細胞固有核タンパク質キナーゼとしても知られる）ハスピンは、セリン／トレオニンキナーゼである（Tanaka H, et al., FEBS Lett. 1994, 355(1):4-10; Tanaka H et al., J Biol Chem. 1999, 274(24):17049-57; and Higgins JM, Gene 2001, 267(1):55-69）。ハスピン活性は、有糸***に制限される。ハスピンは、精巣に最も多く発現するが、増殖体細胞細胞にも偏在すると考えられている（Higgins JM, Gene 2001, 267(1):55-69）。例えば、有糸***の最後に分解されるＡｕｒｏｒａ Ｂ及びＰＬＫ１といった有糸***性キナーゼと違って、ヒトのハスピンは、細胞周期にわたって略一定レベルで発現する（Dai J, et al.,Genes Dev. 2005, 19(4):472-88）。
Huertas D, et al., Oncogene 2012, 31(11):1408-18.では、ハスピン阻害剤ＣＨＲ−６４９４は、直腸、***及び子宮頚部からの腫瘍細胞のＨ３Ｔ３ｐｈを投与量に応じて減少させ、特徴的な紡錘体及び中心体表現型を有する有糸***性カタストロフィを生じさせることが示された。Ｈ３Ｔ３のリン酸化は、Ａｕｒｏｒａ−Ｂのセントロメア（動原体）への動員、及び、その上流活性化に極めて重要である（Kelly A.E., et al. Science (2010) 330(6001):235-9; Wang F., et al. Science (2010) 330(6001):231-5）。Ｈ３Ｔ３ｐｈは、染色体パッセンジャー複合体（ＣＰＣ）の一員であるサバイビンにより直接認識される。この結合は、ＣＰＣの染色体への動員及びそのキナーゼサブユニットＡｕｒｏｒａ Ｂの活性化を媒介して、動原体微小管結合を調節する正確な細胞***を確かなものとする。また、Ａｕｒｏｒａ Ｂによりハスピンのキナーゼ活性がさらに亢進される正のフィードバックループを形成する（Wang F, et al. Curr. Biol. (2011) 21(12):1061-9）。同調後の又は通常の成長条件におけるリン酸化Ｈ３Ｔ３のモジュレーションを利用して細胞のハスピンキナーゼ阻害を評価することができる。
ＣＤＫ８及び／又はハスピンの活性を阻害する化合物を同定することは、ＣＤＫ８及び／又はハスピンに関連する病気の治療に用いられる薬理学的物質に求められる進歩にとって望ましい薬物設計のアプローチを代表するものである。
癌治療にとって、標的治療はますます重要となりつつある。これはすなわち、腫瘍成長及び／又は発癌性に関与する特定の標的分子を妨害する効果のある治療である。こうした治療は、現行の治療（例えば、化学療法）より効果的であり、正常細胞への害が少ないと考えられる（例えば、化学療法は、癌細胞だけでなく正常細胞を殺傷する可能性がある）。このこと、及び、標的治療は選択的であり（すなわち、標的治療は、例えば、以下に記載の他の分子標的に比べて特定の標的分子をより選択的に阻害することができる）、副作用を低減する利点があり、特定の具体的な癌を治療できる利点がありうるという事実がある。後者は、ひいては副作用を低減することができる。
したがって、標的治療（例えば、選択的な治療）を開発することは、現代の腫瘍医の明らかな目標である。この点に関して、指摘すべき点として、特定の病気（例えば、癌）に関与するいくつかの異なる分子標的が存在しうる。しかし、ある標的分子を妨害又は阻害する治療（例えば、治療法としての小分子）が、（究極的には同一の病気又は異なる病気を治療する効果があるだろうが）他の異なる分子標的も阻害できるかどうかを単純に予想することはできない。
標的治療（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピンを標的とした治療）は、現行の抗癌治療に比べて他の利点も有しうる。例えば、標的治療は、（特定の知られた抗腫瘍治療に比べて）ＤＮＡと直接的に作用することができず、そのため、二次的腫瘍発生のリスクを低減すると考えられるためである。
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤として有用でありうる多環化合物については、Revesz L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 4719-4723, and T.-J. Wang et al. Med. Chem. Res. (2013) 22:4818-4829に記載されている。記載の化合物は一般的に、４環核を含む。
ＣＤＫ８阻害剤として有用であるとされている化合物については、国際公開第２０１４／１５４７２３号（ＷＯ２０１４／１５４７２３）に記載されている。記載の多環化合物において、環は縮合されておらず、単一結合を介して連結されている。
Ｃｄｃ７及びＡＫＴの阻害剤として有用でありうるピロロ−［２，３−ｆ］−イソキノリン化合物及びジヒドロピロロイソキノリン化合物については、ＷＯ２００８／０６５０５４に記載されている。代謝型受容体−サブタイプ５の負のアロステリックモジュレータとなりうる三環化合物については、ＷＯ２０１０／０４９３６６に記載されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤として有用でありうる多環化合物については、ＷＯ２０１１／０５８１４９に記載されている。これら化合物はいずれも、ＣＤＫ８又はハスピンの阻害剤として有用であるとは記載されておらず、これら化合物の構造は、本明細書中に記載の化合物とは多くの点で異なるものである。
本明細書において、明らかに先に公開された文献が列挙又は記載されていようとも、当該文献が技術水準又は共通一般常識の一部であるとの認識を示すものとは必ずしも見なされない。
本発明によれば、化学式Ｉの化合物であって、
Figure 0006946270
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意に＝Ｏ及びＱ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素ではない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される１若しくは複数のヘテロ原子）を含み、任意に１若しくは複数の不飽和（例えば、二重結合）を含む３〜１２（例えば、３〜８）員環を（例えば、Ｒ１及びＲ２の両方が結合される炭素原子と共に）形成することができ、当該環は、任意に＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）及びＥ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル（任意に１又は複数のＱ２基で置換される）、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意に＝Ｏ及びＱ３から選択される１又は複数の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２基は、任意に１又は複数のＱ４基で置換される）を表す；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１又は−ＯＲ４２を表す；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２アルキルを表し、後者の３基は、任意に１又は複数のＱ５基で置換される；
Ｒ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６０）Ｒ６１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意に＝Ｏ及びＱ６から選択される１又は複数の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２基は、任意に１又は複数のＱ７基で置換される）を表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−Ｎ（Ｒ７０）Ｒ７１又は-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７３を表す；
Ｒ２０、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ６０及びＲ６１は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意にＥ２及び＝Ｏから選択される１若しくは複数の置換基で置換される）、アリール若しくはヘテロアリール（後者の２基は、任意にＥ３から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）を表す；又は
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ６０及びＲ６１の任意の関連ペアは、（例えば、同一原子に結合されたとき）結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、既に存在する原子に加えて、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される１若しくは複数のヘテロ原子）を含み、任意に１若しくは複数の不飽和（例えば、三重結合、若しくは好ましくは二重結合）を含む４〜１２（例えば、４〜８）員環を（例えば、これらが結合される必要な窒素原子と共に）形成することができ、当該環は、任意にＥ４から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２及びＲ７３は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、任意に１又は複数のハロ原子で置換される水素又はＣ１−３アルキルを表す；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及びＱ７は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−ＯＲ８０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ８０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ８０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−℃（＝Ｙ）-Ｒ８０、-℃（＝Ｙ）−ＯＲ８０、−℃（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ８０）（ＯＲ８１）、-ＯＰ（ＯＲ８０）（ＯＲ８１）、−Ｎ（Ｒ８２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ８１，−Ｎ（Ｒ８２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ８１、−Ｎ（Ｒ８２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、-ＮＲ８２Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０、−ＮＲ８２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ８０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ８０、-ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０、−ＳＲ８０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８０、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意に＝Ｏ及びＥ５から選択される１又は複数の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２基は、任意にＥ６から選択される１又は複数の置換基で置換される）；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５及びＥ６は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：
（ｉ）Ｑ８；
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ、任意に＝Ｏ及びＱ９から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；又は
（ｉｉｉ）アリール若しくはヘテロアリール、これらはいずれも、任意に１若しくは複数のＱ１０基で置換される；
Ｑ８、Ｑ９及びＱ１０は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８３）Ｒ８４、−ＯＲ８３、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ８３、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ８３、-Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ８３）Ｒ８４、-Ｎ（Ｒ８５）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ８４、−ＮＲ８５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８３、−ＳＲ８３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８３、Ｃ１−６アルキル又はアリール、ここで、後者の２基は、任意に１又は複数のフルオロ原子で置換される；
Ｙ及びＹａは、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、＝Ｏ又は＝Ｓを表す；
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、水素又は任意にフルオロ、−ＯＲ９０及び−Ｎ（Ｒ９１）Ｒ９２から選択される１若しくは複数の置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ９０、Ｒ９１及びＲ９２は、それぞれ独立して、水素又は任意に１若しくは複数のフルオロ原子で置換されるＣ１−６アルキルを表す；
化合物、あるいは、その薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物又は塩が提供される。
こうした化合物並びにエステル、アミド、溶媒和物及び塩を、以下、「本発明の化合物」と呼称する。
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。こうした塩は、従来の手法、例えば、化学式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、１又は複数の等価の適切な酸又は塩基と、任意に溶媒中又は当該塩が不溶である媒体中において反応させ、その後、上記溶媒又は上記媒体を標準的な技術（例えば、真空下、凍結乾燥又は濾過）を使用して除去して調製することができる。塩はまた、塩の形態をした本発明の化合物の対イオンを、他の対イオンと、例えば、適当なイオン交換樹脂を使用して交換することによっても調製することができる。
「これらの、薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物又は塩」には、そうしたエステル又はアミドの塩、及び、そうしたエステル、アミド又は塩の溶媒和物が含まれる。例えば、薬学的に許容可能な溶媒和物又は塩や、本明細書中に記載の薬学的に許容可能なエステル及びアミドを指すことができる。
薬学的に許容可能な、本発明の化合物のエステル及びアミドも本発明の範囲に含まれる。化学式Ｉの化合物の、薬学的に許容可能なエステル及びアミドは、適切なエステル又はアミドに変換される適切な基、例えば、酸基を有する。例えば、言及することができる薬学的に許容可能な（カルボン酸の）エステルには、任意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール及び／又はＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−エステルが含まれる。この文脈における任意の置換基には、以下に限定されるわけではないが、ハロゲン原子が含まれる。言及することができる薬学的に許容可能な（カルボン酸の）アミドには、化学式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２のものが含まれ、式中、Ｒｚ１及びＲｚ２は、独立して、任意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール又はＣ５-１０アリール−Ｃ１−６アルキレン−を表す。好ましくは、薬学的に許容可能なエステル及びアミドの文脈において言及することができる-Ｃ１−６アルキル基は環状でなく、例えば、直鎖状及び／又は分岐状である。この文脈における任意の置換基には、以下に限定されるわけではないが、ハロゲン原子が含まれる。
好ましくは、言及することができる具体的な本発明の化合物のエステル及びアミドには、本発明の化合物のエステル及びアミドが含まれる。
言及することができる本発明の化合物にはさらに、カルバメート、カルボキシアミド又はウレイド誘導体、例えば、既存のアミノ官能基のそうした誘導体が含まれる。
誤解を避けるために明記すると、本発明の化合物は、それ自体薬理学的活性を有することができるが、本発明の化合物の、特定の薬学的に許容可能な（例えば、「保護された」）誘導体は、非経口的又は経口的に投与され、その後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成することができるが、このような活性を有さないものとして存在し又は調製されてもよい。こうした（何らかの薬理学的活性を有するが、当該活性は、これらが代謝される「活性な」化合物の活性よりも明らかに低いものである）化合物は、それゆえ、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述できる。したがって、本発明の目的のために、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」には、経口的又は非経口的に投与された後、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、実験的に検出可能な量かつ所定時間内（例えば、６〜２４時間、すなわち、毎日１〜４回の投与間隔内）で上記化合物を形成するものが含まれる。誤解を避けるために明記すると、「経口的」投与との用語は、経口的投与以外のあらゆる形態の投与を包括する。
また、本発明の特定の化合物は、それ自体薬理学的活性を全く有さないか、又は、最小限有するが、非経口的又は経口的に投与され、その後体内で代謝されてそれ自体薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成することができる。こうした化合物（何らかの薬理学的活性を有するが、当該活性は、これらが代謝される「活性な」化合物の活性よりも明らかに低いものであるものを含む）も「プロドラッグ」と記述することができる。
このように、本発明の化合物は、薬理学的活性を有すること、及び／又は、経口的若しくは非経口的に投与された後、体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成することから有用である。
本発明の化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラッグが哺乳類の被験体に投与される際にｉｎ ｖｉｖｏで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製することができる。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成して達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基を再生するようにｉｎ ｖｉｖｏで切断されうる任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。
プロドラッグとして、以下に限定されるわけではないが、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ-アシル誘導体及びＮ-マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)に見い出されうる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ：反対側）幾何異性体及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ：同じ側）幾何異性体として存在しうる。本発明の化合物には、位置異性体も包含されうる。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいるとき、シス体及びトランス体が包含される）とその混合物が本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び複数の位置異性体の混合物が本発明の範囲に含まれる）。
また、本発明の化合物は互変異性を示しうる。全ての互変異性型（又は互変異性体）とその混合物が本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性型」との用語は、低いエネルギー障害を介して相互変換可能なエネルギーの異なる構造異性体を指す。例えば、（プロトトロピック互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケトエノール及びイミンエナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合性電子の再構成による相互変換を含む。
また、本発明の化合物は１又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えば、クロマトグラフィ又は分別結晶化を用いて分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別結晶化又はＨＰＬＣといった従来からの技術を用いて化合物のラセミ又はその他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ（すなわち、「キラルプール」法）、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えば、ホモキラル酸で誘導体化させ（すなわち、動力学的分割を含む分割）、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィにより、又は、全て当業者に知られている条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性誘導体を分離させることにより作製することができる。
全ての立体異性体（例えば、以下に限定されるわけではないが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー及びアトロプ異性体）とその混合物（例えば、ラセミ混合物）が本発明の範囲に含まれる。
本明細書に示す構造において、任意の特定キラル原子の立体化学が指定されていない場合は、本発明の化合物として、全ての立体異性体が考えられ、含まれる。特定の立体配置を表す実線のくさび形又は破線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
本発明の化合物は、非溶媒和型で存在することも、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による溶媒和型で存在することもでき、本発明は溶媒和型及び非溶媒和型のどちらも包含するものとする。
また、本発明は、１又は複数の原子を、自然に見出される（又は自然に見出される最もありふれた）原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子と置き換えた点を除いて、本明細書中に記載のものと同一の本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に包含することができる同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した同位体標識化合物）は、調合や基質の組職分布アッセイにおいて有用である。三重水素（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）の同位体は、提示の容易性及び可検出性から有用である。また、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加や必要用量の減少等の）代謝安定性の向上による治療上の特定の利点を得ることができるため、いくつかの場合に好ましく用いることができる。陽電子放射同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質の受容体占有率を調べる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は通常、本明細書中で後述するスキーム１及び／又は実施例に記載のものと類似した手順により、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いて調製することができる。
特に断りがない限り、本明細書中に定義のＣ１−ｑアルキル及びＣ１−ｑアルキレンとの用語（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖、又は、十分な数の炭素原子が存在する場合には分岐鎖、飽和又は不飽和でありうる（したがって、例えば、アルキル基又はアルキレン基を形成する）。
言及することができるＣ３−ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、単環又は二環のアルキル基であり、当該シクロアルキル基はさらに橋架されたものでありうる（したがって、例えば、３つの縮合シクロアルキル基といった縮合環系を形成しうる）。こうしたシクロアルキル基は飽和していてもよいし、不飽和であって１又は複数の二重結合又は三重結合を含有（例えば、シクロアルケニル基又はシクロアルキニル基を形成）していてもよい。置換基はシクロアルキル基上のどの点で結合していてもよい。さらに、十分な数（すなわち、最低４つ）が存在する場合、こうしたシクロアルキル基は部分的に環状であってもよい。誤解を避けるために明記すると、任意の置換基はその他の環状基であってもよく、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して連結され、スピロ環を形成するものでありうる。
「ハロ」との用語は、本明細書中で使用されるとき、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
言及することができるヘテロシクロアルキル基には、環系内の原子の少なくとも１つ（例えば、１〜４つ）が炭素ではなく（すなわち、ヘテロ原子であり）、環系内の原子の総数が５〜１０である非芳香族単環及び二環のヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基は橋架されていてもよい。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していてもよいし、不飽和であって１又は複数の二重結合及び／又は三重結合を含有し、例えば、Ｃ２-ｑヘテロシクロアルケニル基（ここで、ｑは範囲の上限である）又はＣ７-ｑヘテロシクロアルキニル基を形成してもよい。言及することができるＣ２-ｑヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６-アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６-アザビシクロ［３．２．１］-オクタニル、８-アザビシクロ-［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５-ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３-ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３-ジオキサニル及び１，４-ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４-ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３-ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６-オキサビシクロ-［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４-テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６-テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５-トリチアニルを含む）、トロパニル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適当な場合、ヘテロ原子を含めて、環系内の任意の原子上に位置しうる。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適当な場合）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む環系内の任意の原子、又は、環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環式環上の原子を介してのものでありうる。また、ヘテロシクロアルキル基はＮ-酸化型又はＳ-酸化型であってもよい（すなわち、そうしたヘテロ原子は、適宜１又は２の＝Ｏ置換基で置換されうる）。本明細書中に記載のとおり、ここで述べたヘテロシクロアルキル基のその他の炭素原子も１又は２の＝Ｏ置換基で置換されうる。誤解を避けるために明記すると、任意の置換基は、その他の環状基であってもよく、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して連結され（スピロ環を形成す）るものでありうる。
誤解を避けるために明記すると、「二環」との用語は（例えば、ヘテロシクロアルキル基の文脈で使用される場合は）、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接原子間に形成されている基を指す。「橋架」との用語は（例えば、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基の文脈で使用される場合は）、２つの非隣接原子が（適宜）アルキレン鎖又はヘテロアルキレン鎖のいずれかによって連結されている単環基又は二環基を指す。
言及することができるアリール基には、Ｃ６−１０アリール基が含まれる。こうした基は、単環、二環又は三環であって、６〜１０個の環炭素原子を持つことができ、そのうち、少なくとも１の環は芳香族である。Ｃ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチル等、例えば、１，２，３，４-テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介してのものでありうる。しかし、アリール基が二環又は三環である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。誤解を避けるために明記すると、任意の置換基は、本明細書中に記載の置換基、及び、多環（例えば、二環）アリール基の任意の非芳香環に結合することができる＝Ｏ置換基を含む（ただし、一実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。誤解を避けるために明記すると、任意の置換基は、その他の環状基を含むことができ、これらは、アリール基の非芳香環に結合するとき、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して連結され（スピロ環を形成す）るものでありうる。
特に断りがない限り、「ヘテロアリール」との用語は、本明細書中で使用されるとき、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される、１又は複数のヘテロ原子（例えば、１〜４つのヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５〜１０員であるものが含まれ、それらは、少なくとも１の環が芳香族であ（り、例えば、単環、二環又は三環の複素芳香族基を形成す）るならば、単環又は二環でありうる。ただし、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。言及することができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンジミダゾーリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾキサジアゾーリル（２，１，３−ベンゾキサジアゾーリルを含む）、ベンゾチアゾーリル、ベンゾキサジアゾーリル（２，１，３−ベンゾキサジアゾーリルを含む）、ベンゾキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルを含む）、ベンゾキサゾーリル、ベンゾモルフォリニル、ベンゾセレナジアゾーリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾーリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾーリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾーリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル）、イミダゾーリル、インドーリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドーリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソキサゾーリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルを含み、また好ましくは、１，５−ナフチリジニル及び１，８−ナフチリジニルである）、オキサジアゾーリル（１，２，３−オキサジアゾーリル、１，２，４−オキサジアゾーリル及び１，３，４−オキサジアゾーリル）、オキサゾーリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾーリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾーリル、チアジアゾーリル（１，２，３−チアジアゾーリル、１，２，４−チアジアゾーリル及び１、３、４−チアジアゾーリルを含む）、チアゾーリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾーリル（１，２，３−トリアゾーリル、１，２，４−トリアゾーリル及び１，３，４−トリアゾーリルを含む）等を含む。ヘテロアリール基上の置換基は、適当な場合、へテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置しうる。誤解を避けるために明記すると、任意の置換基は、本明細書中に記載の置換基、及び、多環（例えば、二環）ヘテロアリール基の任意の非芳香環に結合することができる＝Ｏ置換基を含む（ただし、一実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。誤解を避けるために明記すると、任意の置換基は、その他の環状基を含むことができ、これらは、ヘテロアリール基の非芳香環に結合するとき、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して連結され（スピロ環を形成す）るものでありうる。ヘテロアリール基の結合点は、（適当な場合）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む環系内の任意の原子、又は、環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環式環上の原子を介してのものでありうる。また、ヘテロシクロアリール基は、Ｎ-酸化型又はＳ-酸化型であってもよい。
具体的に述べることができることとして、ヘテロアリール基は、単環又は二環である。ヘテロアリールが二環に特定される場合は、別の５、６又は７員（例えば、単環のアリール環又はヘテロアリール環）で縮合された５、６又は７員の単環（例えば、単環ヘテロアリール環）から成りうる。
言及することができるヘテロ原子には、リン、シリコン、ボロン、並びに、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
誤解を避けるために明記すると、本発明の化合物において２又は３の置換基のアイデンティティが同一でありうる場合、それぞれの置換基の実体は何ら相互依存するものではない。例えば、２つ以上のＱ１置換基が存在する状況では、これらのＱ１置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、２つのＱ１置換基が存在し、一方が−ＯＲ７０で他方が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７０である状況では、これらのＲ７０基は相互依存すると見なされるべきではない。
誤解を避けるために明記すると、環状置換基（例えば、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基）が基（例えば、アルキル基）上に存在する場合は、これらの環状置換基は同一の炭素原子に結合され、例えばスピロ環を形成するものでありうる。
本明細書中に記載の全ての特徴（例えば、好ましい特徴）はそれぞれ、本明細書中に記載の他の特徴（好ましい特徴を含む）と別個に又は組み合わせて取り入れることができる（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と組み合わせて又はそれらから独立して取り入れることができる）。
当業者には理解できるように、本発明の主題である本発明の化合物は、安定なものを含む。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えうる程十分に堅固なものを含む。
誤解を避けるために明記すると、「Ｒ８０〜Ｒ８５」といった用語が本明細書中で用いられるとき、これは、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５を全て含む意味として当業者に理解されるべきである。
本発明の化合物では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素以外の基を表す。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２のいずれも水素を表さない。
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−１２アルキル、Ｃ３-１２シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル（これらはそれぞれ、任意に上記に定義されたように置換される）を表すことができる；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子を含み、任意に１若しくは複数の不飽和を含む３〜１２（例えば、３〜８）員環を形成することができ、当該環は、任意に上記に定義されたように置換される。
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクロアルキル基（これらはそれぞれ、任意に上記に定義されたように置換される）を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素ではない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは２つの二重結合を含む３〜６員環を形成することができ、当該環は、任意に上記に定義されたように置換される。
別の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクロアルキル基（これらはそれぞれ、任意に上記に定義されたように置換される）を表す；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは２つのヘテロ原子（ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される）を含み、任意に１若しくは２つの二重結合を含む３〜６員環を形成することができ、当該環は、任意に上記に定義されたように置換される。
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクロアルキル基（これらはそれぞれ、任意に上記に定義されたように置換される）を表す。
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２つのヘテロ原子を含み、任意に１又は２つの二重結合を含む３〜６員環を形成し、当該環は、任意に上記に定義されたように置換される。
Ｒ１及びＲ２が結合して３〜１２員環を形成する実施形態では、言及することができる環上の具体的な置換基には、Ｅ１ａから選択される置換基が含まれ、ここで、Ｅ１ａは、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを表し、これらはそれぞれ、任意にＱ９から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；又は（ｉｉｉ）アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらはいずれも、任意に１若しくは複数のＱ１０基で置換される。こうした特定の実施形態では、Ｅ１ａは、ハロ、Ｃ１−４アルキル（任意に１若しくは複数のハロ及びフェニル基で置換される）又はＣ３−６シクロアルキルを表す。
Ｒ１及びＲ２が結合して３〜１２員環を形成する実施形態では、言及することができる環上の具体的な置換基には、Ｅ１ａから選択される置換基が含まれ、ここで、Ｅ１ａは、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを表し、これらはそれぞれ、任意に＝Ｏ及びＱ９から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；又は（ｉｉｉ）アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらはいずれも、任意に１若しくは複数のＱ１０基で置換される。こうした特定の実施形態では、Ｅ１ａは、ハロ、Ｃ１−４アルキル（任意にハロ及びフェニルから選択される１若しくは複数の置換基で置換される）又はＣ３−６シクロアルキルを表す。
より特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（後者の基は、任意に１若しくは複数のメチル基で置換される）を表し、ヘテロシクロアルキル基は、窒素及び酸素から選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、４〜６員のシクロアルキル環若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、任意に１若しくは複数のＥ１ａ基で置換され、ヘテロシクロアルキル環は、窒素及び酸素から選択されるヘテロ原子を含み、Ｅ１ａは、ハロ、Ｃ１−４アルキル（任意に１若しくは複数のハロ及びフェニル基で置換される）若しくはＣ３−６シクロアルキルを表す。
より特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、任意に１若しくは複数のハロ基で置換されるＣ４−６シクロアルキル若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（後者の基は、任意に１若しくは複数のメチル基で置換される）を表し、ヘテロシクロアルキル基は、窒素及び酸素から選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、４〜６員のシクロアルキル環若しくはヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、任意に１若しくは複数のＥ１ａ基で置換され、ヘテロシクロアルキル環は、窒素及び酸素から選択されるヘテロ原子を含み、Ｅ１ａは、ハロ、Ｃ１−４アルキル（任意に＝Ｏ、ハロ及びフェニルから選択される１若しくは複数の置換基で置換される）若しくはＣ３−６シクロアルキルを表す。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２が結合して、窒素原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成するとき、窒素原子はＥ１（例えば、Ｅ１ａ）で置換される。
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、結合して、非置換の窒素原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して以下を表す：
水素、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、若しくは、特に、メチル、プロピル、シクロヘキシル若しくは
Figure 0006946270
 、
ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素を表さない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、以下の構造のいずれかによる環を形成する：
Figure 0006946270
ここで、波線は、Ｒ１基及びＲ２基のピラン環への結合点を示し、波線に囲まれた頂点は、Ｒ１及びＲ２が直接結合される炭素元素を表す。
さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はいずれもメチルである。
言及することができる具体的なＲ３基には、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル（任意に１又は複数のＱ２基で置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意に＝Ｏ及びＱ３から選択される１又は複数の置換基で置換される）及びアリール（任意に１又は複数のＱ４基で置換される）が含まれる。
言及することができる具体的なＲ３基には、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル（任意に１又は複数のＱ２基で置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意に＝Ｏ及びＱ３から選択される１又は複数の置換基で置換される）、アリール（任意に１又は複数のＱ４基で置換される）及びヘテロアリール（任意に１又は複数のＱ４基で置換される）が含まれる。
言及することができる別の具体的なＲ３基には、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びアリール（任意にハロ、ＯＲ８０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０及びＣ１−４アルキルから選択される１又は複数の基で置換される）が含まれる。
言及することができる別の具体的なＲ３基には、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリール（任意にハロ、ＯＲ８０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０及び任意に１又は複数のハロ基で置換されるＣ１−４アルキルから選択される１又は複数の基で置換される）が含まれる。
一実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シクロプロピル、６員ヘテロシクロアルキル、インダゾリル又はフェニル（後者の基は、任意に１又は複数のハロ、℃Ｈ３、ＯＨ、ＣＦ３又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換される）を表す。例えば、Ｒ３は、Ｈを表す。
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２に関して言及することができる具体的な基には、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意にＥ２から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）若しくはアリール（任意にＥ３から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）が含まれる；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、任意に１若しくは複数の置換基複数の別のヘテロ原子、及び／若しくは、１若しくは複数の不飽和を含む４〜８員環を形成することができ、当該環は、任意にＥ４から選択される１若しくは複数の置換基で置換される。
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２に関して言及することができる別の具体的な基には、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意にＥ２から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）若しくはアリール（任意にＥ３から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）が含まれる；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、任意に酸素、窒素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子を含む４〜６員環を形成することができ、当該環は、任意にＥ４から選択される１若しくは複数の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意にハロ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル及びフェニルから選択される１若しくは複数の置換基で置換される）若しくはアリール（任意に１若しくは複数のハロ基で置換される）を表す；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、任意に酸素及び窒素から選択される別のヘテロ原子を含む４〜６員環を形成し、当該環は、任意に１若しくは複数のハロ基で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、６員ヘテロシクロアルキル基（後者の２基は、任意にハロ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル及びフェニルから選択される１若しくは複数の置換基で置換される）若しくはアリールを表す；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、任意に酸素及び窒素から選択される別のヘテロ原子を含む６員環を形成する。
別の好ましい実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、独立して、水素若しくはＣ１-２アルキルを表すか、又は、Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、モルホリニル環を形成する。
特に好ましい本発明の化合物には、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２が独立して水素又はメチルを表すものが含まれる。したがって、言及することができる具体的なＲ４基には、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、−ＯＨ及び−ＯＭｅが含まれる。
言及することができる具体的なＲ５基には、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルが含まれ、後者の３基は、任意に上記に定義されたように置換される。
一実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル（任意にハロ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はフェニルから選択される１若しくは複数の基で置換される）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ若しくはＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂ℃）、アセチル（Ａｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）又は３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）を表す。
特定の実施形態では、Ｒ５は、水素又は任意に１又は複数のハロ原子又は−ＯＭｅ基で置換されるＣ１−２アルキルを表す。
より特定の実施形態では、Ｒ５は、水素又はメチルを表す。
基言及することができる具体的なＲ６には、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６０）Ｒ６１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意に上記に定義されたように置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２基は、任意に上記に定義されたように置換される）が含まれる。
言及することができる別の具体的なＲ６基には、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル（任意に１若しくは複数のハロ原子で置換される）又はアリール（任意に１若しくは複数のハロ原子で置換される）が含まれる。
一実施形態では、Ｒ６は、水素、ハロ（例えば、クロロ）又はアリールを表す。別の実施形態では、Ｒ６は、水素又はハロを表す。
言及することができる具体的なＲ７ａ基及びＲ７ｂには、水素、ハロ、−ＮＨ（Ｒ７０ａ）−及びＣ（Ｏ）ＮＨＲ７３ａが含まれ、ここで、Ｒ７０ａ及びＲ７３ａは、水素又はＣ１−３アルキル（任意に１又は複数のハロ原子で置換される）を表す。
一実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ７０ｂ）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３ｂを表し、ここで、Ｒ７０ｂ及びＲ７３ｂは、Ｃ１−３アルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素又はハロを表す。例えば、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素又はハロを表す。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基若しくは任意にＱ１基で置換されるヘテロシクロアルキル基を表す；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、酸素及び窒素から選択される１若しくは複数のヘテロ原子）を含む４〜６員環を形成することができ、当該環は、任意にＥ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、６員ヘテロシクロアルキル基又はアリール（後者の基は、任意に１又は複数のＱ４基で置換される）；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１又は−ＯＲ４２を表す；
Ｒ５は、水素又は任意に１又は複数のＱ５基で置換されるＣ１−３アルキルを表す；
Ｒ６は、水素、ハロ又はアリールを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素又はハロを表す；
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意に１若しくは複数のＥ２基で置換される）若しくは１若しくは複数のＥ３基で置換されるアリールを表す；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、任意に１又は複数のヘテロ原子（例えば、酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子）を含む６員環を形成することができる；
Ｑ１、Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、ハロ、−ＯＲ８０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、Ｃ１−２アルキル又はアリールを表す；
Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：
（ｉ）Ｑ８；
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３シクロアルキル、これらはそれぞれ、任意に１若しくは複数のＱ９で置換される；又は
（ｉｉｉ）アリール；
Ｑ８及びＱ９は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：ハロ、−ＯＲ８３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８３又はアリール；
Ｒ８０、Ｒ８１及びＲ８３は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：水素又はＣ１−４アルキル。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル基、任意にＱ１基で置換されるＣ４−６シクロアルキル基若しくは任意にＱ１基で置換されるヘテロシクロアルキル基を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、酸素及び窒素から選択される１若しくは複数のヘテロ原子）を含む４〜６員環を形成することができ、当該環は、任意にＥ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール又はアリール（後者の基は、任意に１又は複数のＱ４基で置換される）を表す；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１又は−ＯＲ４２を表す；
Ｒ５は、水素又は任意に１若しくは複数のＱ５基で置換されるＣ１−３アルキルを表す；
Ｒ６は、水素、ハロ又はアリールを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素又はハロを表す；
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意に１又は複数のＥ２基で置換される）若しくは任意に１又は複数のＥ３基で置換されるアリールを表す；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、任意に１又は複数のヘテロ原子（例えば、酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子）を含む６員環を形成することができる；
Ｑ１、Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、ハロ、−ＯＲ８０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、任意に１若しくは複数のハロ原子で置換されるＣ１−２アルキル又はアリールを表す；
Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：
（ｉ）Ｑ８；
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３シクロアルキル、これらはそれぞれ、任意に＝Ｏ及びＱ９から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；又は
（ｉｉｉ）アリール；
Ｑ８及びＱ９は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：ハロ、−ＯＲ８３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８３又はアリール；
Ｒ８０、Ｒ８１及びＲ８３は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：水素又はＣ１−４アルキル。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−６シクロアルキル基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（後者の基は、任意にメチル基で置換される）を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、酸素及び窒素から選択される１若しくは複数のヘテロ原子）を含む４〜６員環を形成し、当該環は、任意に１若しくは複数のＥ１基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シクロプロピル、６員ヘテロシクロアルキル又はアリール（後者の基は、任意に１又は複数のハロ、ＯＨ、ＣＦ３、℃Ｈ３又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換される）を表す；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１又は−ＯＲ４２を表す；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチル（後者の２基は、任意に１又は複数のハロ基又は℃Ｈ３基で置換される）；
Ｒ６は、水素、ハロ、又はアリールを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素又はハロを表す；
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、水素若しくはＣ１−２アルキル（後者の基は、任意に１若しくは複数のＥ２基で置換される）；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、モルホリン環を形成することができる；
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、以下を表す：
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）任意にハロ、＝Ｏ及びフェニルから選択される１若しくは複数の基で置換されるＣ１−４アルキル、又は
（ｉｉｉ）アリール。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基若しくはＣ４−６シクロアルキル基を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、酸素及び窒素から選択される１若しくは複数のヘテロ原子）を含む４〜６員環を形成し、当該環は、任意に１若しくは複数のＥ１基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シクロプロピル、６員ヘテロシクロアルキル基（例えば、ジヒドロピラニル）又はアリール（後者の基は、任意に１又は複数の℃Ｈ３基、ＣＦ３基又は（Ｏ）２ＮＨ２基で置換される）；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１又は−ＯＲ４２；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチル（後者の２基は、任意に１又は複数のハロ基又は−℃Ｈ３基で置換される）；
Ｒ６は、水素又はハロを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す；
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素又はメチルを表す；
Ｅ１は、任意にハロ及び＝Ｏから選択される１又は複数の基で置換されるＣ１−２アルキルを表す。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル基、６員ヘテロシクロアルキル基若しくはシクロヘキシル基を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、１若しくは複数の窒素原子又は酸素原子）を含む４〜６員環を形成し、当該環は、任意に１若しくは複数のＥ１基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シクロプロピル、６員ヘテロシクロアルキル基（例えば、ジヒドロピラニル）又はアリール（後者の基は、任意に１又は複数の℃Ｈ３基、ＣＦ３基又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換される）を表す；
Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＯＨ又は−ＯＭｅを表す；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチル（後者の２基は、任意に１又は複数のハロ基又は−℃Ｈ３基で置換される）を表す；
Ｒ６は、水素又はハロを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す；
Ｅ１は、任意にハロ及び＝Ｏから選択される１又は複数の基で置換されるＣ１−２アルキルを表す。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル基、テトラヒドロピラニル基若しくはシクロヘキシル基を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、４〜６員炭素環若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該ヘテロシクロアルキル環は、任意に１若しくは複数のＥ１基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、シクロプロピル又は１若しくは複数の−ＯＭｅ基若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基で置換されるアリールを表す；
Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＯＨ又はＯＭｅを表す；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチル（後者の２基は、任意に１又は複数のハロ基又は−℃Ｈ３基で置換される）を表す；
Ｒ６は、水素又はハロを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す；
Ｅ１は、任意にハロ及び＝Ｏから選択される１又は複数の基で置換されるＣ１−２アルキルを表す。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル若しくはテトラヒドロピラニルを表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子（例えば、酸素及び窒素から選択される１若しくは複数のヘテロ原子）を含む４〜６員環を形成し、当該環は、任意にＥ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シクロプロピル、６員ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール又はアリール（後者の基は、任意に１又は複数のＱ４基で置換される）；
Ｒ４は、-ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｍｅ又は−ＯＨを表す；
Ｒ５は、水素又は任意に１又は複数のＱ５基で置換されるＣ１−２アルキルを表す；
Ｒ６は、水素又はハロを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す；
Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ８０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１を表す；
Ｅ１は、それぞれ、任意に１又は複数のＱ９基で置換されるＣ１−２アルキルを表す；
Ｑ９は、ハロ又はアリールを表す；
Ｒ８０及びＲ８１は、独立して、水素又はメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル若しくはシクロヘキシルを表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子を含む４〜６員環を形成し、当該環は、任意にＥ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキル、シクロプロピル又はアリールを表す；
Ｒ４は、−ＮＨ２又は−ＯＨを表す；
Ｒ５は、水素、メチル又はエチル（後者の２基は、任意に１又は複数のハロ基で置換される）；
Ｒ６は、水素又はハロを表す；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ、水素を表す；
Ｅ１は、任意に１又は複数のハロ基で置換されるＣ１−２アルキルを表す。
特に好ましい化合物は、ＣＤＫ８阻害及び／又はハスピン阻害（好ましくは、ＣＤＫ８阻害）に関して選択的なものである。あるキナーゼに関する阻害の選択性は、所与の化合物の、別のキナーゼに対する相対阻害濃度を介して判定される。化合物の、第２キナーゼに関するＩＣ５０値が第１キナーゼに関するＩＣ-５０-値より少なくとも３０倍大きい（又は、少なくとも１００倍大きい）場合に、その化合物は第２キナーゼよりも第１キナーゼに関して選択的であると考えられる。好ましい化合物は、ＣＤＫ８並びに／又はＣＤＫ８及びハスピンを他のいかなるキナーゼよりも大きな程度阻害することができる（例えば、他のキナーゼに関するＩＣ５０値が、ＣＤＫ８及び／又はハスピンに関するＩＣ５０値に比べて少なくとも３０倍大きいか、好ましくは、少なくとも１００倍大きい）ものである
本発明の別の実施形態では、以下の点を除いて先に定義されたとおりの本発明の化合物が提供される：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、シクロヘキシル若しくはテトラヒドロピラニルを表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素でない；又は
Ｒ１及びＲ２は、結合して、シクロヘキシル環、テトラヒドロピラニル環若しくはピペリジニル環を形成することができ、上記ピペリジニル環は、Ｃ１−２アルキル基若しくはフッ化Ｃ１−２アルキル基で置換される；
Ｒ３は、水素又はアリール（後者の基は、任意に１又は複数のＱ４基で置換される）を表す；
Ｒ４は、-ＮＨ２，Ｎ（Ｈ）Ｒ４０又は−ＯＨを表す；
Ｒ５は、水素又は任意に１若しくは複数のＱ５基で置換されるＣ１−２アルキルを表す；
Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素を表す；
Ｒ４０は、Ｃ１−２アルキル基又はフッ化Ｃ１−２アルキル基を表す；
Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＲ８０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１を表す；
Ｒ８０及びＲ８１は、それぞれ独立して、本明細書中で用いられるときその都度、水素又はメチルを表す。
後に定義される実施例３０の化合物は、当該化合物に関連付られる高いＣＤＫ８への選択性の点から特に好ましい。
後に定義される実施例１２の化合物等の特定の化合物は、ＣＤＫ８よりもハスピンに対して選択性を示し、これらも関心の対象である。
特に好ましい本発明の化合物には、後述する化合物例が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、後述するような、当業者に公知の技術により作製することができる。
本発明の別の側面によると、以下の、化学式Ｉの化合物の調製方法が提供される：
（ｉ）Ｒ６がアリール基若しくはヘテロアリール基（任意に先に定義されたように置換される）である化学式Ｉの化合物については、化学式ＩＩの対応化合物、
Figure 0006946270
 ，
式中、Ｌ１は適切な脱離基、例えば、ヨード、ブロモ、クロロ又はスルホン酸基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３若しくは−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）（最も好ましくは、Ｌ１は、ヨードを表す）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは先に定義されたとおりである、を化学式ＩＩＩの化合物、
Figure 0006946270
式中、Ｌ２は適切な基、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２又は−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３を表し、Ｒｗｘはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を表すか、又は、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合は、Ｒｗｘ基はそれぞれ結合して、４〜６員環基（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基）を形成し、Ｒ６はアリール基又はヘテロアリール基（任意に先に定義されたように置換される；最も好ましくは、Ｌ２は−Ｂ（ＯＲｗｘ）２を表す）と反応させるステップを含む。この反応は、例えば適切な溶媒、例えば、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はそれらの混合物（好ましくは、非プロトン性極性溶媒、例えば、ジオキサン又はＤＭＥが用いられる）の中で、適切な塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ（又はそれらの混合物）と共に、適切な触媒系、例えば、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（すなわち、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＮｉＣｌ２といった金属（又はその塩若しくは錯体）と、添加剤、例えば、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３，１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２´−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１´−ビフェニル、２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）、１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン、キサントホス若しくはその混合物との存在下で実施することができる。反応は、例えば室温又はそれ以上（例えば、溶媒系の還流温度等の高温）で実施することができる。また、マイクロ波照射反応条件下、例えば、高温（例えば、約１３５〜１４０℃といった１００℃超の温度）で反応を実施してもよい。言及することができる別のＬ１には、アルカリ金属基（例えば、リチウム）及びハロ基が含まれ、マグネシウムが「トランスメタレーション反応」を経て例えば亜鉛と交換されて、ハロゲン化マグネシウム（すなわち、グリニャール試薬）に変換される；
（ｉｉ）Ｒ３及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ４がＯＲ４２を表す化学式Ｉの化合物については、化学式ＩＶの対応化合物、
Figure 0006946270
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４２、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは先に定義されたとおりである、を当業者に知られた反応条件下で環化するステップを含み、反応は、例えば、略室温又はそれ以上（例えば、最大４０〜１８０℃）で実施することができる。また、マイクロ波照射反応条件下、例えば、高温（例えば、約１３５〜１４０℃といった１００℃超の温度）で反応を実施してもよい；
（ｉｉｉ）Ｒ４がＮＨ２を表す化学式Ｉの化合物については、
（ａ）化学式Ｉの化合物、式中、Ｒ４は−ＯＲ４２を表し、Ｒ４２は先に定義されたとおりである、ただし、Ｒ４２は水素を表さない、を適切な溶媒、例えば、低級アルコール、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物の存在下でアンモニア源（例えば、アンモニア、酢酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム又は水酸化アンモニウム）と反応させるステップを含む；好ましくは、反応は、メタノール／ジメチルホルムアミド混合物中で、水酸化アンモニウムを用いて約５０℃〜１００℃の温度で実施される；
（ｂ）化学式Ｉの化合物、式中、Ｒ４は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−アリールを表す（ここで、当該アリールは、任意に先に定義されたように置換される）、を、例えば、トリフルオロ酢酸との反応又は適切な還元反応条件下（例えば、ＬｉＡｌＨ４といった化学選択的還元剤の存在下）での還元を介して適切な脱保護剤と反応させるステップを含む；
（ｉｖ）Ｒ４が−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１を表し、Ｒ４０及びＲ４１が先に定義されたとおりである化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ４はＯＲ４２を表し、Ｒ４２は請求項１に定義されたとおりである、を化学式Ｖの化合物、
Figure 0006946270
 式中、Ｒ４０及びＲ４１は先に定義されたとおりである、と反応させるステップを含み、反応は、当業者に知られた条件下、例えば、アミドカップリング反応により実施することができ、すなわち、カルボン酸又はそのエステル（すなわち、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４２）からのアミドの形成はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｒ４１ａ基（ここで、Ｒ４０ａ及びＲ４１ａは、先に定義されたとおりである）に変換することができ、また反応は、（例えば、−ＣＯＯＨに関しては）適切なカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下で実施することができ、エステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）℃Ｈ３又は−Ｃ（Ｏ）℃Ｈ２ＣＨ３）の場合は、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下で実施することができ、代替的には、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をまず対応するハライド化アシル（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等を用いた処理により−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）に活性化させることができ、いずれの場合も、関連化合物を化学式ＨＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ（ここで、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは、先に定義されたとおりである）の化合物と、当業者に知られた標準条件下（例えば、任意に適切な溶媒、適切な塩基及び／又は不活性雰囲気の存在下）で反応させる；
（ｖ）Ｒ４が−ＯＨである化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ４は−ＯＲ４２を表し、Ｒ４２は先に定義されたとおりである、ただし、Ｒ４２は水素を表さない、を当分野で公知の塩基性又は酸性の加水分解条件下で加水分解するステップを含む；
（ｖｉ）Ｒ５がＣ１−１２アルキル基（任意に請求項１に定義されたように置換される）を表す化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ５は水素を表す、を化学式ＶＩの化合物、
Figure 0006946270
 式中、Ｒ５は先に定義されたとおりであり、Ｒ５はＣ１−１２アルキル基（任意に先に定義されたように置換される）を表し、Ｌ３は適切な脱離基、例えば、Ｌ１に関して先述したものを表す、と反応させるステップを含み、反応は、例えば以下の反応条件下、すなわち、適切な金属触媒（又はその塩若しくは錯体）、例えば、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（又はＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリス（ジベンリジデンアセトン）-ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又はＮｉＣｌ２と、任意の添加剤、例えば、Ｐｈ３Ｐ、２，２’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１，１’-ビナフチル、キサントホス、ＮａＩ又は１８-クラウン-６-ベンゼン等の適切なクラウンエーテルとの存在下、かつ、適切な塩基、例えば、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ、ｔ-ＢｕＯＫ（又はそれらの混合物、任意に、４オングストローム分子ふるい）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物）中で実施することができ、また反応は、例えば、方法ステップ（ｉ）で記載の高温又はマイクロ波照射反応条件で実施することができる；
（ｖｉｉ）Ｒ３がハロを表す化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ３は水素を表す、をハロゲン化イオン源と反応させるステップを含み、例えば、ヨウ化物イオン源を提供する求電子剤には、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタン、又は好ましくはＮ-ヨードスクシンイミドが含まれ、臭化物イオン源にはＮ-
ブロモスクシンイミド及び臭素が含まれ、塩化物イオン源にはＮ-クロロスクシンイミド、塩素及び一塩化ヨウ素が含まれる；
（ｖｉｉｉ）Ｒ３がアルキル基又はアリール基を表す化学式Ｉの化合物については、化学式ＶＩＩの化合物、
Figure 0006946270
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは先に定義されたとおりであり、Ｌ４は適切な脱離基、例えば、Ｌ１に関して先述したものを表す、を化学式ＶＩＩＩの化合物、
Figure 0006946270
 式中、Ｌ５は適切な基、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２又は−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３を表し、Ｒ３は先に定義されたとおりである、と例えば方法ステップ（ｉ）に関して先述した反応条件下で反応させるステップを含む；
（ｉｘ）Ｒ５が水素を表す化学式Ｉの化合物については、化学式ＩＸの化合物、
Figure 0006946270
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは先に定義されたとおりであり、Ｒ５は水素を表す、を当業者に知られた条件下、例えば、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、ＭｎＯ２、ｍ−ｃｐｂａ等の適切な酸化剤の存在下で酸化させるステップを含む、調製方法。
化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物（並びに特定の他の中間化合物）は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、又は本明細書中に記載の方法に類似の方法で得られ得る。また、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、例えば、ここで先述したものの形態で単離することができる。
本発明の化合物は、以下のスキーム及び例の手順に従って、適切な材料を用いて調製することができ、さらに、後述する特定の例により例示される。また、当業者であれば、本明細書中に記載の手順を用いて、請求された本発明の範囲に含まれる追加の化合物も容易に調製することができる。しかし、例に示されている化合物は、本発明として見なされる唯一の種を形成するものとして理解されるべきではない。こうした例は、本発明の化合物の調製に関する詳細も例示するものである。当業者であれば容易に理解できるように、そうした化合物を調製するために、以下の調製手順の条件及び方法の知られた変形例も用いることができる。
化学式（Ｉ）の化合物及びこれらのそれぞれの中間体は、従来の合成方法、例えば、以下に限定されるわけではないが、スキーム１〜６に概略を示す経路を用いて調製することができる。
スキ−ム1
Figure 0006946270
 スキ−ム２
Figure 0006946270
 スキ−ム３
Figure 0006946270
 スキーム４
Figure 0006946270
 スキーム５
Figure 0006946270
 スキーム６
Figure 0006946270
さらに、化学式Ｉの化合物の調製方法は、例えば以下の文献に記載されている：
Werber,G. et al.; J. Heter℃ycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;
Andanappa K. Gadad et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651-5659;
Paul Heinz et al. Monatshefte fur Chemie, 1977, 108, 665-680;
M.A. El-Sherbeny et al. Boll. Chim. Farm. 1997, 136, 253-256;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872;
Asuncion Marin et al. Farmaco 1992, 47 (1), 63-75;
Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 6319-6337;
Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 4757-4759;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
J. Kobe et al., Tetrahedron, 1968, 24, 239;
P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Compoundsand Pharmaceuticals, 1978, 15, 407;
F.D. Bellamy and K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
M. Schlosser et al. Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley &Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, and references cited therein;
L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941;
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Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991;
O. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385;
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A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
T. Ikemoto and M. Wakimasu, Heter℃ycles, 2001, 55, 99;
E. Abignente et al., Il Farmaco, 1990, 45, 1075;
T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915;
T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999;
S. Y. Han and Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447;
J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400;
Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741。
言及することができる具体的な転換ステップには、ヒドロキシアセチルピリジンとケトン、例えば、アセトンとの反応による二環前駆体分子の合成が例示されたＷＯ２０１１／０７２０６４に記載のものが含まれる。こうした方法は、Ｒ１及びＲ２の位置の非水素基を取り込むのを容易にする。
言及することができる他の特定の転換ステップ（化学式Ｉの化合物を形成するために用いることができるものを含む）には、以下が含まれる：
（ｉ）例えば、カルボン酸（又はエステル）をアルデヒド又はアルコールに、適切な還元条件を用いて還元するステップ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（又はそのエステル）は、それぞれＤＩＢＡＬ及びＬｉＡｌＨ４（又は同様の化学選択的還元物質）を用いて）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基又は−ＣＨ２−ＯＨ基に変換することができる）；
（ｉｉ）アルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）基をアルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）に、例えば、上記項目（ｉ）に記載の適切な還元条件を用いて還元するステップ；
（ｉｉｉ）アルデヒド及びアミンを、適切な反応条件下、例えば、「ワンポット」法で、適切な還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等といった化学選択的還元剤の存在下で還元アミノ化するステップ。二者択一的には、こうした反応は、２段階で実施することができる。２段階とは、例えば、（トリエチルオルトホルメート、ＭｇＳＯ４、分子ふるい等の脱水剤の存在下での）縮合ステップ、及び、その後の（例えば、先述した化学選択的なもの、ＮａＢＨ４、ＡｌＨ４等の還元剤の存在下での反応による）還元ステップ、一例として、アセトン（Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）の存在下での縮合による−ＮＨ２の−Ｎ（Ｈ）−イソプロピルへの変換、及び、その後のシアノホウ水素化ナトリウムといった還元剤の存在下での縮合（すなわち、全体として還元アミノ化）である；
（ｉｖ）例えば、塩化スルホニルとアミン、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨとの反応によるスルホンアミドの形成は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７０）Ｒ７１基（ここで、Ｒ７０及びＲ７１は、先に定義されたとおりであるか、又は、例えば先に定義されたように結合することができる）に変換することができ、この反応は、適切なカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下で実施することができ、関連化合物を、化学式ＨＮ（Ｒ７０）Ｒ７１（ここで、Ｒ７０及びＲ７１は、先に定義されたとおりである）の化合物と当業者に知られた標準条件下（例えば、任意に適切な溶媒、適切な塩基及び／又は不活性雰囲気の存在下）で反応させる；
（ｖ）例えば、脱水反応条件下、例えば、Ｐ℃ｌ３等の存在下で、第１級アミドをニトリル官能基に変換するステップ；
（ｖｉ）任意の求核剤で脱離基を置換する求核置換（例えば、芳香族求核置換）反応ステップ、例えば、アミンは−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３脱離基を置換することができる；
（ｖｉｉ）適切な試薬、例えば、ボロンフルオライド−ジメチルスルフィド複合体又はＢＢｒ３の存在下（例えば、ジクロロメタンといった適切な溶媒の存在下）で、メトキシ基をヒドロキシ基に転換するステップ；
（ｖｉｉｉ）アルキル化、アシル化又はスルホニル化反応、こうした反応は、塩基及び溶媒（例えば、先述したもの）の存在下で実施することができる；
（ｉｘ）特定の脱保護ステップ、例えば、酸の存在下での反応によりＮ−Ｂ℃保護基を脱保護するか、又は、例えば、試薬フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いた反応によりシリルエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルージチルシリル保護基）として保護されたヒドロキシ基は、フッ化物イオン源を脱保護することができる。
本発明の最終化合物又は関連する中間体における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂ（又はその置換基、例えば、Ｒ２０、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及び／又はＱ７でそれぞれ定義されるもの）は、当業者に公知の方法により、上述した方法の後又はその途中で、１又は複数回修飾することができる。そうした方法の例として、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化又はニトロ化が挙げられる。前駆体基は、一連の反応の任意のタイミングで、そうした別の基又は化学式Ｉに定義された基に変えることができる。例えば、−ＣＯ２Ｈが存在する場合、当業者には理解されるように、合成の任意の段階（例えば、最終段階）で関連するエステル基を加水分解してカルボン酸官能基を形成することができる。
カルボキシエステル官能基を含む本発明の化合物は、カルボキシエステル基をカルボキサミド、Ｎ−置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド、カルボン酸等に変換するための当分野で公知の方法により、様々な誘導体に変換することができる。動作状態は、当分野で公知であり、例えば、カルボキシエステル基をカルボキサミド基に変換する場合は、上記方法（ｉｉｉ）（ａ）に関して記載されているアンモニウム又は水酸化アンモニウムとの反応を含む。類似の動作状態は、Ｎ−置換カルボキサミド又はＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製にも当てはまり、この場合は、アンモニア又は水酸化アンモニウムの代わりに適切な第１級アミン又は第２級アミンが用いられる。また、本発明の化合物のアミノ誘導体は、対応するカルバメート、カルボキシアミド又はウレイド誘導体に容易に変換することができる。
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、従来の技術（例えば、再結晶化）を用いて単離することができる。
当業者には理解されるように、先述した及び後述する方法において、中間化合物の官能基は保護基により保護される必要がありうる。
官能基の保護及び脱保護は、上記スキームにおける反応前又は反応後に行うことができる。
保護基は、当業者に公知の技術により後述するように除去することができる。例えば、本明細書中に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、無保護の化合物に化学的に変換することができる。
関与する化学の種類は、保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するための手順を決定することになる。
保護基の使用については、”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に詳しく記載されている。
医学的及び薬学的な用途
本発明の化合物は、医薬品として適応を持つ。本発明の別の側面によれば、薬剤として使用される、先に定義された本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピンを、例えば後述する試験及び／又は当業者に知られた試験で示されうるように阻害することができる。ＣＤＫ８キナーゼ活性は核ベータカテニン活性の調節に関与しうるため、本発明の化合物は、ＣＤＫ８の阻害が所望及び／又は必要とされる個人の疾患（核ベータカテニン活性の調節若しくは低下及び／又はＣＤＫ８（すなわち、癌遺伝子）の発現の阻害若しくはモジュレーションが所望及び／又は必要とされる疾患を含む）の治療に有用でありうる。
ハスピンキナーゼ活性は、有糸***におけるヒストンＨ３のリン酸化に関与しうる。したがって、本発明の化合物は、ハスピンの阻害が所望及び／又は必要とされる個人の疾患（有糸***におけるヒストンＨ３のリン酸化が所望及び／又は必要とされる疾患を含む）の治療に有用でありうる。
「阻害」との用語は、触媒キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８）活性の何らかの測定可能な低減及び／又は予防を指す。当業者には明らかなとおり、キナーゼ活性の低減及び／又は予防は、本発明の化合物を含む試料のキナーゼ活性を、本発明の化合物を含まない同等のキナーゼ（例えば、ＣＤＫ８）試料と比較することにより測定することができる。測定可能な変化は、主観的（例えば、後述するもののようなｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏのアッセイ又は試験、その他の当業者に知られた別の適切なアッセイ又は試験において、例えば、何らかの試験又はマーカーにより測定可能）であっても、客観的（例えば、被検体が効果の徴候を示す又は効果を感じるもの）であってもよい。
本発明の化合物は、例えば後述するアッセイ（又はその他の試験）、その他の当業者に知られた別の適切なアッセイ又は試験でテストされた場合に、１０μＭ以下の濃度（例えば、５μＭ未満又はさらには１μＭ未満、例えば、０．１μＭ未満の濃度）でタンパク質キナーゼ活性（例えば、ＣＤＫ８）の５０％阻害を示しうることが分かった。
このように、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピン）が関与する疾患であって、そうしたキナーゼ活性の全体的な亢進に（例えば、キナーゼの増量又はキナーゼの高い触媒活性により）特徴付られるか又は関連付られる疾患の治療に有用であると考えられる。また、本発明の化合物は、核ベータカテニンの高い活性及び／又はＣＤＫ８（すなわち、知られた癌遺伝子）の高い発現（又は過剰発現）に関連付けられる症状／疾患の治療にも有用でありうる。
したがって、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピン）に関連付られる異常な細胞成長、機能又は挙動から生じる病気／疾患の治療に有用であると考えられる。そうした症状／疾患には、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害及び自己免疫障害が含まれる。具体的には、そうした症状／疾患には、癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特に直腸／大腸癌、胃腺腫、胃腺癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌及びメラノーマといった特定の癌が含まれるため、本発明の化合物をこうした特定の癌の治療に用いることは特に好ましい。
したがって、本発明の化合物が治療に有用でありうる疾患／状態には、癌（例えば、リンパ腫、固形腫瘍又は後述する癌）、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患（例えば、喘息、アレルギー及びクローン病）、免疫抑制（例えば、移植拒絶及び自己免疫疾患）、一般に臓器移植と関係する障害、ＡＩＤＳ関連疾患及びその他の関連疾患が含まれる。言及することができるその他の関連疾患（特に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割によるもの）には、他の細胞増殖性障害及び／又は非悪性疾患、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化関連の血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄が含まれる。言及することができる他の疾患状態には、心血管疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染性疾患、細胞死関連症状、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態及びＣＮＳ障害が含まれる。
上述のように、本発明の化合物は癌の治療に役立ち得る。それゆえ、より具体的に述べると、本発明の化合物は、例えば、以下に限定されるわけではないが以下の様々な癌の治療に役立ち得る：癌、例えば、膀胱、***、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌及び小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、皮膚、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭、膠芽腫、神経芽細胞腫、角化性棘細胞腫、類表皮腫癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔前庭及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン病及び白血病にかかる癌；リンパ系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫；骨髄系列の造血系腫瘍、例えば、急性・慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫；中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫；並びにその他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫。この点に関して言及することができる具体的な癌には、非小細胞肺癌、前立腺癌、特に直腸／大腸癌、胃腺腫、胃腺癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌及びメラノーマが含まれる。
本発明の化合物は、上述した症状の治癒的治療及び／又は予防的治療の両方に適応を持つ。
本発明の別の側面によれば、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピン）の阻害に関連する病気（例えば、癌又は本明細書中に記載のその他の病気、特に、直腸／大腸癌）の治療方法、すなわち、そういた阻害が所望及び／又は必要とされる病気（当該病気は、高い核ベータカテニン活性及び／又は高いＣＤＫ８の発現にも関連しうる）の治療方法、例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピンといったタンパク質キナーゼに関連付られる異常な細胞成長、機能又は挙動から生じる病気／疾患の治療方法であって、そうした症状を患うか又は症状にかかりやすい患者に対して、治療上有効な量の先に定義された本発明の化合物を投与するステップを含む、治療方法が提供される。
本発明の別の側面によれば、ＣＤＫ８及び／又はハスピンの阻害が所望及び／又は必要とされる病気の治療に使用される、先に定義された本発明の化合物が提供される。例えば、癌又は本明細書中に記載のその他の病気、例えば、非小細胞肺癌、前立腺癌、特に直腸／大腸癌、胃腺腫、胃腺癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌又はメラノーマの治療に使用される、先に定義された本発明の化合物が提供される。
「患者」には、哺乳類（ヒトを含む）の患者が含まれる。したがって、上述の治療方法には、ヒト又は動物の身体の治療が含まれうる。
「有効量」との用語は、治療対象患者に治療上の効果を与える化合物の量を指す。効果は、客観的（例えば何らかの試験又はマーカーによって測定可能）であってもよいし、主観的（例えば、被検体が効果の徴候を示す又は効果を感じるもの）であってもよい。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な投与形態で、経口、静脈内、皮下、口腔粘膜、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下投与、その他の任意の非経口経路による投与又は吸入による投与が可能である。
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、例えば経口投与用の錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口投与又は筋肉内投与用の滅菌溶液剤又は懸濁剤等の既知の医薬製剤を介して投与される。医薬製剤のタイプは、意図した投与経路及び標準的な医薬実務を十分考慮して選択することができる。そのような薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用又は毒性を持たないと考えられる。
そのような製剤は、標準的な及び／又は認められた医薬実務に従って調製することができる。あるいは、当業者は常用の技法の使用、並びに／又は、標準的な及び／若しくは一般に認められた医薬実務に従うことにより、適切な製剤の調製を非発明的に達成することができる。
したがって、本発明の別の側面によれば、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体と混合された、先に定義された本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
例えば、本発明の化合物（すなわち、活性成分）の力価及び物理的特徴に応じて、言及することができる医薬製剤には、活性成分が、重量に基づいて、少なくとも１％（又は、少なくとも１０％、少なくとも３０％若しくは少なくとも５０％）存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の他の構成要素（すなわち、アジュバント、希釈剤及び担体の和）に対する活性成分の比は、重量に基づいて、少なくとも１：９９（又は、少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０若しくは少なくとも５０：５０）である。
製剤中の本発明の化合物の量は、治療されるべき症状の重症度、治療対象の患者、及び、使用される１又は複数の化合物に依存するであろうが、当業者はそれを非発明的に決定することができる。
本発明はさらに、先に定義された医薬製剤の調製方法であって、先に定義された本発明の化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と関連付けるステップを含む調製方法を提供する。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ又は脂質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピン）の阻害剤、並びに／又は、癌及び／若しくは増殖性疾患の治療に有用である他の治療薬と組み合わせることもできる。本発明の化合物を他の治療法（例えば、放射線照射）と組み合わせることもできる。
本発明の別の側面によれば、
（Ａ）先に定義された本発明の化合物と、
（Ｂ）癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用な別の治療薬と
を含み、
成分（Ａ）及び（Ｂ）は、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して調合される、配合剤が提供される。
こうした配合剤では本発明の化合物を他の治療薬と一緒に投与することができ、少なくとも１つの製剤が本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療剤を含む、別々の製剤として提供されるか、複合調製物（すなわち、本発明の化合物と他の治療薬とを含む単一の製剤）として提供（すなわち、調合）されうる。
したがって、以下の（１）及び（２）がさらに提供される：
（１）先に定義された本発明の化合物、癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用な別の治療薬並びに薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬製剤；
（２）以下の成分を含むパーツのキット：
（ａ） 薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、先に定義された本発明の化合物を含む医薬製剤；並びに
（ｂ） 薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用な別の治療薬を含む医薬製剤。
上記成分（ａ）及び（ｂ）はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用な、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる別の治療薬の例として、小分子阻害剤抗癌物質、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤及びタンパク質−タンパク質阻害剤等、癌治療用の細胞毒性物質、抗体及び癌ワクチン、並びに、ＤＮＡ損傷性化学治療薬（例えば、ドキソルビシン及び放射線治療）が挙げられる。この点に関して言及することができるその他の抗癌物質には、Ａｕｒｏｒａ Ｂ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ Ａ阻害剤、Ｐｌｋ１阻害剤、キネシン−５阻害剤（Lens, S.M, et al. Nat. Rev. Cancer 10: 825-841, 2010）。
例示的な細胞毒性物質は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ-Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及び癌代謝阻害剤から選択することができる。
癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用な治療薬は、「化学療法剤」とも呼称されうる。化学療法剤の例には、ＡＢＴ−７５１（微小管阻害剤）、アリセルチブ（ＡｕｒｏｒａＡキナーゼ阻害剤）、エレスクロモール（酸化圧力の誘因物）及び（チロシンキナーゼ阻害剤）が含まれる。化学療法剤のその他の例として、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７-ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ-Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５-ＦＵ（５-フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）等のアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ-１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似物を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；シプロテロンアセテート；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α-リダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似物、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Angew Chem. Intl. Ed. Engl.1994 33:183-186）等の抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラマイシン；ネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン（２−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５-フルオロウラシル（５-ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート等の葉酸類似物；フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン等のプリン類似物；アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似物；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）等の葉酸補給薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）アセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ-２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール不含有）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、１１１．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似物；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；並びに上記のいずれかのものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）等の腫瘍へのホルモン作用を制御又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ）クエン酸塩）を含む；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ファドロゾール、ホルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；ブセレリン、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（１，３-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似物）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関連するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ-アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓ等；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかのものの薬学的許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
化学療法剤にはさらに、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗体、抗体薬物コンジュゲート及びゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物との組み合わせで物質（薬剤）としての治療能力を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には：アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄ℃ｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及び、インターロイキン１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン１２（ＡＢＴ-８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤は、「ＥＧＦＲ阻害剤」も包含し、「ＥＧＦＲ阻害剤」は、ＥＧＦＲに結合するか、そうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨害又は低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼称される。そのような薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例として、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）及びそのバリアント、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０を参照されたい、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）等；ＩＭＣ-１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；ＡＢＸ-ＥＧＦ又はパニツムマブ等のＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＷＯ９８／５０４３３を参照されたい、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）；ＥＭＤ５５９００（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640(1996)）；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ-アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ-ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ-４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；並びにｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384(2004)）が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害剤にコンジュゲートされてよく、それによりイムノコンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許出願公開第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、第５，４５７，１０５号、第５，４７５，００１号、第５，６５４，３０７号、第５，６７９，６８３号、第６，０８４，０９５号、第６，２６５，４１０号、第６，４５５，５３４号、第６，５２１，６２０号、第６，５９６，７２６号、第６，７１３，４８４号、第５，７７０，５９９号、第６，１４０，３３２号、第５，８６６，５７２号、第６，３９９，６０２号、第６，３４４，４５９号、第６，６０２，８６３号、第６，３９１，８７４号、第６，３４４，４５５号、第５，７６０，０４１号、第６，００２，００８号及び第５，７４７，４９８号並びに以下の国際公開公報：ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９９／０９０１６及びＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物等の小分子を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ-７７４（ＣＰ-３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ １０３３、２-プロペンアミド、Ｎ-［４-［（３-クロロ-４-フルオロフェニル）アミノ］-７-［３-（４-モルホリニル）プロポキシ］-６-キナゾリニル］-，二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４-（３’-クロロ-４’-フルオロアニリノ）-７-メトキシ-６-（３-モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ １０５１８０（（６-アミノ-４-（３-メチルフェニル-アミノ）-キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ-１３８２（Ｎ８-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニル）-Ｎ２-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）-ピリミド［５，４-ｄ］ピリミジン-２，８-ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ-１６６（（Ｒ）-４-［４-［（１-フェニルエチル）アミノ］-１Ｈ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル］-フェノール）；（Ｒ）-６-（４-ヒドロキシフェニル）-４-［（１-フェニルエチル）アミノ］-７Ｈ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン）；ＣＬ-３８７７８５（Ｎ-［４-［（３-ブロモフェニル）アミノ］-６-キナゾリニル］-２-ブチンアミド）；ＥＫＢ-５６９（Ｎ-［４-［（３-クロロ-４-フルオロフェニル）アミノ］-３-シアノ-７-エトキシ-６-キノリニル］-４-（ジメチルアミノ）-２-ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ-［３-クロロ-４-［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］-６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］-２-フラニル］-４-キナゾリンアミン）等のＥＧＦＲ／ＨＥＲ２二重チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。
化学療法剤にはさらに、先行する段落に記されたＥＧＦＲ標的化薬；Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５等の小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ-７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するがＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ-５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）等の二重ＨＥＲ阻害剤；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ-ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ-１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブ（ＣＩ-１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）等のｐａｎ-ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ-１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ-５１３２等のＲａｆ-１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）等の非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）等の多標的化チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ-１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；ＰＤ１５３０３５、４-（３-クロロアニリノ）キナゾリン等のキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１及びＣＧＰ ６２７０６等のピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４-（フェニルアミノ）-７Ｈ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５-ビス（４-フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｅ）；ＰＤ-０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ-Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎｓ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ-７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ-１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）等のｐａｎ-ＨＥＲ阻害剤；アフィニタック（Ａｆｆｉｎｉｔａｃ）（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ-１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ-５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ-７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ-１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；又は以下の特許公開：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかにおいて記載のものを含む「チロシンキナーゼ阻害剤」が含まれる。
また、本発明は、先に定義された配合剤の調製方法であって、先に定義された本発明の化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩を、癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用なその他の治療薬並びに少なくとも１の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体に関連付けるステップを含む調製方法を提供する。
「関連付ける」とは、２つの成分を共に投与されるのに適したものにすることを意味する。
したがって、先に定義したパーツのキットの製造方法に関して、２つの成分を互いに「関連付ける」ことには、パーツのキットの２つの成分が、
（ｉ）別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され、その後、併用療法において共に使用されるように、それらが関連付られること；又は
（ｉｉ）併用療法において共に使用されるように、「コンビネーションパック」の別々の成分として一緒に包装され提示されること
が含まれる。
治療対象となる疾患、治療対象の患者及び投与経路に応じて、本発明の化合物は、様々な治療有効量で、それを必要とする患者に投与することができる。しかし、本発明に関して哺乳動物、特に、ヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたってその哺乳動物で治療応答を得るために十分な量でなければならない。正確な用量及び組成並びに最も適当な送達レジメンの選択が、とりわけ製剤の薬理学的性質、治療対象症状の性質及び重症度、受容者の身体状態及び精神的明瞭度、その具体的化合物の力価、治療対象患者の年齢、状態、体重、性別及び反応、並びに、疾患の病期／重症度によっても左右されることは、当業者には理解されるであろう。
投与は継続的又は間欠的（例えば、ボーラス注入による）でありうる。投与量は、投与のタイミング及び頻度によっても決まりうる。経口投与又は非経口投与の場合、投与量は、１日あたり本発明の化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で変動しうる。
いずれにせよ、医師又は他の当業者は、個々の患者にとって最も適切と考えられる実際の投与量を、ルーチン的に決定することができるであろう。上記投与量は、平均的な場合の例であり、当然のことながら、これより高い又は低い投与量範囲が正当であるような個々の例も存在する可能性があり、これらも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピン）の効果的な阻害剤であるという利点を有する。効果的な構成として、本発明の化合物は、他のタンパク質キナーゼ又は脂質キナーゼを阻害（又は有意に阻害）することなく特定のタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピン）を選択的に阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、特定のタンパク質キナーゼ又は脂質キナーゼの選択的阻害剤でありうる。選択的阻害剤は、選択性の低い阻害剤に比べて、そうした化合物に関連する副作用の数が減少する点において有用でありうる。選択的阻害剤である化合物は、４５３−４６８キナーゼパネル（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社製ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標））でのスクリーニングにより特定することができる。例えば、選択的阻害剤は、選択性スコアＳ（２０）＜０．０５を示しうる。
選択性スコア（又はＳ−スコア）は、化合物選択性の定量的尺度である。このスコアは、化合物が結合するキナーゼの数を異なる試験キナーゼの総数で割ることによって算出される（すなわち、Ｓ＝ヒット数／アッセイ数）。Ｓ（２０）＝（力価の閾値を満たすキナーゼの数：［＜２０％コントロール試験］）／（試験キナーゼの総数）である。実施例４３の化合物は、高選択性の実施例である。（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社製ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）を用いた）４６８キナーゼパネルでは、この化合物のＳ（２０）結果は０．０３８であることが分かった。
本発明の化合物は、上述の適応に使用されるか否かに関わらず、先行技術において知られている化合物と比較して、有効性が高く、毒性が低く、長く持続し、強力であり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、かつ／又は、より良い薬物動態プロファイル（例えば、高い経口バイオアベイラビリティ及び／若しくは低いクリアランス）を持ち、かつ／又は、他の有用な薬理学的、物理学的、若しくは化学的性質を持つことができるという利点も有しうる。このことは、本発明の化合物が特定のキナーゼ（例えば、ＣＤＫ８の選択的阻害剤）である場合に当てはまる。
本発明の化合物は、標的治療、すなわち、特定の分子実体を妨害又は阻害することにより（例えば、ここでは、先述したタンパク質キナーゼを阻害することにより）当該分子実体を標的とする治療を行う薬剤であるために有益である。したがって、本発明の化合物は、（例えば、従来技術において知られた化合物に比べて）新たな効果、例えば、標的治療の結果もたらされる特定の作用モード又は別の効果といった新たな効果を持つという利点を有する。標的治療は、（例えば、直腸／大腸癌といった癌の減少や、腫瘍成長又は癌性の低減による）所望の効果を有しうるために有益であるだけでなく、（例えば、化学療法等の使用により生じうる正常細胞死を防止することにより）副作用を減少するという効果を有しうる。
さらに、本発明の化合物は、他の知られたタンパク質キナーゼ又は脂質キナーゼよりも特定のタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ８及び／又はハスピン）を選択的に標的とすることができる。したがって、本発明の化合物は、当該化合物を単一物質として又は現行の治療と組み合わせて用いることにより、特定の具体的な癌（例えば、直腸／大腸癌）を選択的に治療することができるという利点を有しうる。また、こうした選択的治療は副作用を低減する効果も有しうる。
実施例／生理学的試験
ＣＤＫ８／サイクリンＣ結合アッセイ
この結合アッセイは、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ−キナーゼ結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）によるものである。これは、キナーゼ活性部位におけるＡＴＰ‐拮抗型キナーゼ阻害剤（キナーゼトレーサー２３６、ＰＶ５５９２）のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲートの結合及び置換の測定に基づくキナーゼアッセイプラットフォームである。トレーサーのキナーゼへの結合は、対象のキナーゼを特に標識するユウロピウム（Ｅｕ）で標識された抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ＰＶ５５９６）を加えることで検出される。結合は、高い蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）につながり、一方、トレーサーがキナーゼ阻害剤で置換されるとＦＲＥＴの損失につながる。
酵素は、ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ Ｈｉｓ‐タグ組み換えヒトタンパク質のダイマーとしてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入されたもの（ＰＶ４４０２）であった。
アッセイ条件は、キット製造者により示されているとおりで、以下の適用がなされた：
・アッセイバッファ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭｍｇＣｌ２
・アッセイ量：２５μｌ
・インキュベーション時間及び温度：２５℃で６０分
・Ｃｄｋ８−サイクリンＣ濃度：５ｎＭ
・トレーサー濃度：１０ｎＭ
・（Ｅｕ）で標識された抗Ｈｉｓ抗体濃度：１．５ｎＭ
・被験化合物：段階１：３希釈物
・アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度：１％
アッセイは、３８４ウェルプレートで行われた。最終読み出しは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）を用いて行った。発光率は、受容体／トレーサー発光量（６６５ｎｍ）を抗体／ドナー発光量（６１５ｎｍ）で割ることにより算出した。
ＣＤＫ１９／サイクリンＣ結合アッセイ
この結合アッセイは、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ−キナーゼ結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）によるものである。これは、キナーゼ活性部位におけるＡＴＰ‐拮抗型キナーゼ阻害剤（キナーゼトレーサー２３６、ＰＶ５５９２）のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲートの結合及び置換の測定に基づくキナーゼアッセイプラットフォームである。トレーサーのキナーゼへの結合は、関心の対象となるキナーゼを特に標識するユウロピウム（Ｅｕ）で標識された抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ＰＶ５５９６）を加えることで検出される。結合は、高い蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）につながり、一方、トレーサーがキナーゼ阻害剤で置換されるとＦＲＥＴの損失につながる。
酵素は、ＧＳＴ−Ｈｉｓ−ＣＤＫ１９及びＨｉｓ−サイクリンＣ組み換えヒトタンパク質のダイマーとしてＰｒｏｋｉｎａｓｅ社から購入したもの（１３８４−０３９０−１）であった。
アッセイ条件は、キット製造者により示されているとおりで、以下の適用がなされた：
・アッセイバッファ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭｍｇＣｌ２
・アッセイ量：２０μｌ
・インキュベーション時間及び温度：２５℃で６０分
・Ｃｄｋ１９−サイクリンＣ濃度：２ｎＭ
・トレーサー濃度：２０ｎＭ
・（Ｅｕ）で標識された抗ＧＳＴ抗体濃度：２ｎＭ
・被験化合物：段階１：３希釈物
・アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度：１％
アッセイは、３８４ウェルプレートで行われた。最終読み出しは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）を用いて行った。放出率は、受容体／トレーサー放出量（６６５ｎｍ）を抗体／ドナー放出量（６１５ｎｍ）で割ることにより算出した。
ハスピンキナーゼアッセイ
このキナーゼアッセイは、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）生化学的キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）によるものである。これは、キナーゼ反応により形成されたＡＤＰを測定する発光キナーゼアッセイである。それから、ＡＤＰはＡＴＰに変換され、ＡＴＰはＵｌｔｒａ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼにより光シグナルに転換される。発光シグナルは、キナーゼ活性と正の相関関係を持つ。アッセイは、内因性ＡＴＰａｓｅ活性を（リン酸受容体としてのペプチド基質の非存在下で）測定する。
酵素は、ＧＳＴタグ組み換えヒトタンパク質のキナーゼドメインとしてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入したもの（ＰＶ５７０８）であった。
アッセイ条件は、キット製造者により示されているとおりで、以下の適用がなされた：
・アッセイバッファ：１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１０ｍＭｍｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＧＧ
・アッセイ量：２０μｌ
・インキュベーション時間及び温度：３０℃で６０分
・ハスピン濃度：２０ｎＭ
・ＡＴＰ濃度：１５０μＭ
・被験化合物：段階１：３希釈物
・アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度：１％
アッセイは、３８４ウェルプレートで行われた。最終読み出しは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）を用いて行った。相対発光量（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｕｎｉｔｓ）は、それぞれの化合物に含まれるコントロール活性に対して正規化されており（すなわち、化合物なしで１００％ハスピン活性）阻害率が算出されている。
ベータカテニン転写活性をアッセイするレポーターシステム
ＣＤＫ８により決定されるベータカテニンの転写活性に対する本発明の化合物の阻害有効性は、発光レポーターアッセイで測定される。
ベータカテニンによる転写活性化の検出のための基準として、ＴＯＰＦｌａｓｈルシフェラーゼレポーターシステムが採用された。使用されたレポーターは、６Ｘ ＴＯＰＦｌａｓｈレポーター、すなわち、Ｆｉｒｅｆｌｙルシフェラーゼを発現させる最小限プロモーターの上流にある６ ＴＣＦ／ＬＥＦ−１結合部位を含むことを意味するレポーターである。ルシフェラーゼ活性の変化が特にベータカテニンの転写活性化によるものであることを示すためのネガティブコントロールとして、エンハンサー領域のＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼオープンフレームの上流に変異ＴＣＦ部位を含むＦＯＰＦｌａｓｈレポーターが用いられる（Ｐｒｏｍｅｇａ社）。検出は、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて行われる；これは、１つの試料における２つのレポーター遺伝子からの安定な発光シグナルの高速かつ簡略的な定量化を可能にする均一（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）な試薬システムである。この便利な「アド・アンド・リード（ａｄｄ−ａｎｄ−ｒｅａｄ）」システムは、事前調整又は事前溶解されていない細胞からのｆｉｒｅｆｌｙルシフェラーゼ及びＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ両方の発光シグナルを生成する。アッセイは、９６ウェルプレートで実施し、自動化高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適応させた。
手順
ＨＴＣ１１６ 直腸癌細胞を、１ウェルにつき１５０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２中で１６時間インキュベートした。２日目に、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ試薬（Ｑｕｉａｇｅｎ社）を用いて、細胞をＴＯＰＦｌａｓｈ及びＦＯＰＦｌａｓｈルシフェラーゼレポータープラスミドでトランスフェクトした。細胞は、通常成長条件下で５時間、トランスフェクションクション複合体とインキュベーションした。８つの連続１：３化合物希釈物を、９６ウェルプレートにおいて、ＤＭＳＯ中に作製した。ＦＸ ＢＥＣＫＭＡＮロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使って化合物を９６ウェル細胞プレートの２つ１組のウェルに加え、ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベーションした。３日目に、ベータカテニンの転写活性の阻害を、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて測定し、ＶＩＣＴＯＲ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）で読み取った。ＩＤＢＳ社のＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使ってＥＣ５０値を算出した。
細胞ＣＤＫ８阻害アッセイ
化合物の細胞内ＣＤＫ８の阻害能力は、ＩＦＮ−g処理細胞内のＣＤＫ８基質ＳＴＡＴ１（Ｓ７２７）のリン酸化を検出するウェスタンブロットアッセイを用いてスクリーニングすることができる。ＳＷ６２０細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｆ７５２４）、１：１００希釈ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｇｉｂｃｏ社１５０７０−０６３）及びファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ社、１５２９０−０１８）を加えたＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｒ６５０４）の６ウェルプレート（Ｓｏｌｍｅｇｌａｓ社１３１１８）に、１ウェルにつき１＊１０６細胞の密度でプレートし、３７°Ｃ、５％ＣＯ２中で一晩密着させた。化合物はそれから、１０倍段階希釈物中の最終濃度１０μＭから細胞培地に加えられ、細胞は、３７°Ｃ、５％ＣＯ２中でインキュベーションされる。１時間後、ＩＦＮg（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社 Ｒｅｆ．ＲＹＤ−２８５−ＩＦ−１００）が最終濃度５０μｇ／ｍｌまで加えられる。３時間のＩＦＮg処理後、細胞をＰＢＳ中で洗浄し、１００μｌのタンパク質溶解バッファ（６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ６．８ ａｌ ６．２５％、２％ ＳＤＳ ｙ １０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ）を加えて溶解して室温で１０分間インキュベーションし、９５℃で１０分間加熱した。溶解液中のタンパク質量は、ＤＣタンパク質アッセイ（Ｂｉｏｒａｄ社、Ｒｅｆ．５０００１１６）を用いて判定される。タンパク質は、ＳＤＳ-ＰＡＧＥで分離され、ニトロセルロースメンブレン（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｕｒｏｌａｂ社、Ｒｅｆ．７３２−４００７）に移動される。メンブレンは、４℃で一晩、ＳＴＡＴ１に特異的な抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社 ＃６１０１１５）、ｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅ−７２７ ＳＴＡＴ１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社 Ｒｅｆ．９１７７）と共にインキュベーションされる。これらは洗浄され、その後ＩＲＤｙｅ８００コンジュゲート抗マウス（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｃｕｌｔｅｋ社、３５５２１）及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０ヤギ抗ラビットＩｇＧ二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ａ２１０７６）でインキュベーションされる。バンドの可視化及び定量化は、赤外イメージングシステム（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いてなされる。ＩＦＮg処理された細胞における、リン酸化されたＳＴＡＴ１対ｔｏｔａｌ ＳＴＡＴ１の比率は、リン酸化の百分率で与えられる。ＳＴＡＴ１リン酸化の比率は、最終的にはそれぞれの化合物毎に濃度に対してプロットされ、細胞内ＣＤＫ８の阻害に関するＥＣ５０値は、ＩＤＢＳのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて算出される。
内因性（Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）ｐｈｏｓｐｈｏＳＴＡＴ１の阻害は、１０％ＦＢＳ中で成長する細胞においてスクリーニングすることができる。細胞は、先述したようにプレートされ、先述した化合物で８時間処理される。それから、細胞は溶解され、ｐｈｏｓｐｈｏＳＴＡＴ１の評価が先述したようになされる。ＤＭＳＯで処理された細胞における、リン酸化されたＳＴＡＴ１対ｔｏｔａｌ ＳＴＡＴ１の比率は、リン酸化の百分率で与えられる。ＳＴＡＴ１リン酸化の比率は、最終的にはそれぞれの化合物毎に濃度に対してプロットされ、細胞内ＣＤＫ８阻害に関するＥＣ５０値は、ＩＤＢＳのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて算出される。
細胞ハスピン阻害アッセイ
化合物の細胞内ハスピンの阻害能力は、同調細胞内のハスピン基質Ｈ３Ｔ３のリン酸化を検出するウェスタンブロットアッセイを用いてスクリーニングすることができる。ＳＷ６２０細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｆ７５２４）、１：１００希釈ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｇｉｂｃｏ社１５０７０−０６３）及びファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ社、１５２９０−０１８）を加えたＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｒ６５０４）の６ウェルプレート（Ｓｏｌｍｅｇｌａｓ社１３１１８）に、１ウェルにつき２０００００細胞の密度でプレートし、３７°Ｃ、５％ＣＯ２中で一晩密着させた。細胞はそれから、１６時間、２５０ｎｇ／ｍｌのＮ℃ａｄａｚｏｌｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社 Ｍ１４０４）で処理され、有糸***停止される。細胞を有糸***停止のまま保つために、Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａ阻害剤ＭＧ１３２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社 Ｃ２２１１）が最終濃度１０ｎＭまで加えられる。化合物はそれから、１０倍段階希釈物中の最終濃度１０μＭから細胞培地に加えられ、細胞は、３７°Ｃ、５％ＣＯ２中でインキュベーションされる。化合物を１時間半処理した後、細胞をＰＢＳ中で洗浄し、１００μｌのタンパク質溶解バッファ（６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ６．８ ａｌ ６．２５％、２％ ＳＤＳ ｙ １０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ）を加えて溶解して室温で１０分間インキュベーションし、９５℃で１０分間加熱した。溶解液中のタンパク質量は、ＤＣタンパク質アッセイ（Ｂｉｏｒａｄ社、Ｒｅｆ．５０００１１６）を用いて判定される。タンパク質は、ＳＤＳ-ＰＡＧＥで分離され、ニトロセルロースメンブレン（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｕｒｏｌａｂ社、Ｒｅｆ．７３２−４００７）に移動される。メンブレンは、４℃で一晩、ｔｏｔａｌ Ｈ３に特異的な抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社 ＃０７４２４）、ｐｈｏｓｐｈｏｔｈｒｅｏｎｉｎｅ−３ Ｈ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社 Ｒｅｆ．１４２６９）と共にインキュベーションされる。これらは洗浄され、その後ＩＲＤｙｅ８００コンジュゲート抗マウス（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｃｕｌｔｅｋ社、３５５２１）及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０ヤギ抗ラビットＩｇＧ二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ａ２１０７６）でインキュベーションされる。バンドの可視化及び定量化は、赤外イメージングシステム（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いてなされる。同調細胞における、リン酸化されたＨ３対ｔｏｔａｌ Ｈ３の比率は、リン酸化の百分率で与えられる。ＳＴＡＴ１リン酸化の比率は、最終的にはそれぞれの化合物毎に濃度に対してプロットされ、細胞内ハスピン阻害に関するＥＣ５０値は、ＩＤＢＳのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて算出される。
内因性（Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）ｐｈｏｓｐｈｏＨ３の阻害は、１０％ＦＢＳ中で成長する細胞においてスクリーニングすることができる。細胞は、先述したようにプレートされ、先述した化合物で８時間処理される。それから、細胞は溶解され、ｐｈｏｓｐｈｏ Ｈ３の評価が先述したようになされる。ＤＭＳＯで処理された細胞における、リン酸化されたＨ３対ｔｏｔａｌ Ｈ３の比率は、リン酸化の百分率で与えられる。Ｈ３リン酸化の比率は、最終的にはそれぞれの化合物毎に濃度に対してプロットされ、細胞内ハスピン阻害に関するＥＣ５０値は、ＩＤＢＳのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて算出される。
コロニー形成アッセイ
化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力をコロニー形成アッセイにより測定した。対数増殖期のＳＷ６２０細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｆ７５２４）、１：１００希釈ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｇｉｂｃｏ社１５０７０−０６３）及びファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ社、１５２９０−０１８）を加えたＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｒ６５０４）の６ウェルプレート（Ｓｏｌｍｅｇｌａｓ社１３１１８）に、１ウェルにつき８００細胞の密度でプレートし、３７°Ｃ、５％ＣＯ２中で一晩密着させた。化合物はそれから、１０倍段階希釈物中の最終濃度１０μＭから細胞培地に加えられ、細胞は、３７°Ｃ、５％ＣＯ２中でインキュベーションされる。培地は３日毎に新鮮な培地に変えられ、化合物が再び加えられる。１１日後、コロニーをＰＢＳで洗浄し、０．５％クリスタルバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社 Ｒｅｆ．Ｖ５２６５）、６％ ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社 Ｒｅｆ．Ｇ５８８２）にて３０分間固定した。徹底的な洗浄の後、コロニーは、２ｍｌの１０％氷酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社 Ｒｅｆ．５３７０２０）に溶解され、Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を用いて５９０ｎｍでの吸光度が測定される。ＩＤＢＳで処理された細胞における吸光度は、増殖の百分率で与えられる。増殖の比率は、最終的にはそれぞれの化合物毎に濃度に対してプロットされ、コロニー形成阻害に関するＥＣ５０値は、ＩＤＢＳのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて算出される。
細胞周期アッセイ
化合物の、細胞周期に影響を与える能力は、ＰＩ（ヨウ化プロピジウム）アッセイ及びフローサイトメトリーによる分析によりスクリーニングすることができる。ＳＷ６２０細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｆ７５２４）、１：１００希釈ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｇｉｂｃｏ社１５０７０−０６３）及びファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ社、１５２９０−０１８）を加えたＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｒ６５０４）の６ウェルプレート（Ｓｏｌｍｅｇｌａｓ社１３１１８）に、１ウェルにつき５０００００細胞の密度でプレートし、３７°Ｃ、５％ＣＯ２中で一晩密着させた。細胞はそれから、２４時間、最終濃度５、２．５、１及び０．５μＭの化合物で処理される。細胞は、トリプシン処理及び１２５０ｒｐｍでの遠心分離によって集められ、ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ社 Ｒｅｆ．Ｄ８５３７）で洗浄される。細胞は、７０％冷却エタノール（Ｍｅｒｃｋ社 Ｒｅｆ．１００９８３）で凝固され、少なくとも１２時間、４℃に保たれる。遠心分離後、細胞はＰＢＳで洗浄され、ＤＮＡは０．２ｍｇ／ｍＬのＲＮＡａｓｅ（Ｑｕｉａｇｅｎ社 Ｒｅｆ．１００７８８５）及び０．０２ｍｇ／ｍＬのＰＩ（Ｓｉｇｍａ社 Ｒｅｆ．Ｐ４８６４）の溶液で染色される。室温での３０分間のインキュベーション後、暗細胞はＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）及びＦｌｏｗｊｏソフトウェアを用いて分析される。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を、Ｐｒｏｍｅｇａ社、マディソン、ウィスコンシン州から商業的に入手可能な細胞増殖アッセイであるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイにより測定した。この均一アッセイ方法は、Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａルシフェラーゼの組み換え発現に基づいており（米国特許第５５８３０２４号；米国特許第５６７４７１３号；米国特許第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標であるＡＴＰの存在の定量化に基づいて培養液における生細胞の数を決定する（Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88;米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを９６（ウェルフォーマット）で実施し、自動化高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適応させた（Cree et al(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404）。
均一アッセイの手順は、血清補充培地で培養した細胞に単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を直接添加することを含む。細胞の洗浄工程、培地の除去工程及び複数回のピペット操作工程は必要ではない。本システムは、試薬の添加及び混合後１０分での９６ウェルフォーマットにおいてわずか１５個の細胞／ウェルを検出する。
均一な「アド・ミックス（ａｄｄ−ｍｉｘ）測定」フォーマットにより、存在するＡＴＰの量に比例して細胞溶解及び発光シグナルの生成が得られる。ＡＴＰの量は、培養液中に存在する細胞の数に直接的に比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイにより、使用する細胞の種類及び培地に応じて一般に５時間よりも長い半減期を有する「グロータイプ」の発光シグナルが生成され、該発光シグナルはルシフェラーゼ反応によって生じる。生細胞は相対発光量（ＲＬＵ）に反映される。基質である甲虫ルシフェリンは、ＡＴＰからＡＭＰへの転換及び光子の生成を伴って、組み換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱カルボキシル化される。半減期の延長により、試薬注入器を使用する必要はなくなり、複数のプレートの連続的な又はバッチモードでの処理に柔軟性がもたらされる。この細胞増殖アッセイを、様々なマルチウェルフォーマット、例えば、例えば９６ウェルフォーマット又は３８４ウェルフォーマットと共に使用することができる。データをルミノメーター又はＣＣＤカメラ撮像装置により記録することができる。発光出力は、経時的に測定される相対光量（ＲＬＵ）として示される。
併用アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｔｌ−Ｇｌｏ（登録商標）ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイにおける特定の実施例化合物及び化学療法剤の組み合わせの併用指数（ＣＩ）について試験することができる。併用指数スコアは、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ法（ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア、Ｂｉｏｓｏｆｔ社）により算出される。相乗の強さは、ランキングシステムであるＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙによりスコア化される：０．８未満のＣＩは相乗を、０．８〜１．２のＣＩは相加を、１．２超のＣＩは拮抗を表す。
代表的な組み合わせのＥＣ５０値も算出される。化学療法剤及び実施例化合物について個々に測定されたＥＣ５０値は、組み合わせのＥＣ５０値と比較される。細胞株は、腫瘍のタイプにより特徴付られる。併用アッセイは、以下に記載のとおり行われる：Pim 1 kinase inhibitor ETP-45299 suppresses cellular proliferation and synergizes with PI3K inhibition”. Blanco-Aparicio, Carmen; Collazo, Ana Maria Garcia; Oyarzabal, Julen; Leal, Juan F.; Albaran, Maria Isabel; Lima, Francisco Ramos; Pequeno, Belen; Ajenjo, Nuria; Becerra, Mercedes; Alfonso, Patricia; Reymundo, Maria Isabel; Palacios, Irene; Mateos, Genoveva; Quinones, Helena; Corrionero, Ana; Carnero, Amancio; Pevarello, Paolo; Lopez, Ana Rodriguez; Fominaya, Jesus; Pastor, Joaquin; Bischoff, James R. Cancer Letters (Shannon, Ireland) 2011, 300(2), 145-153。
Ｉｎ ｖｉｖｏ標的モジュレーション研究
化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効力を測定し、ヒトの直腸異種移植片における標的モジュレーションを判定した。複数の８週齢のメス胸腺欠損ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ社）に対して、１０＊１０６のＳＷ６２０ヒト直腸癌細胞の皮下グラフトを施した。腫瘍が２００〜４００ｍｍ３の大きさに達すると、５ｍｇ／ｋｇの実施例４３又はビヒクルをマウスに経口的に投与した。腫瘍は、投与後１、４、８及び２４時間後に切除され（ｎ＝一時点毎に３匹のマウス）、腫瘍内の実施例４３の濃度を判定するためにウェスタンブロット処理及びＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ処理に供される。ウェスタンブロットのために、腫瘍は切断され、１ｍＭジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭＴＡＭＥ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、５ｍＭベンズアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１０μｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、４０μｇ／ｍｌベスタチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１０μｇ／ｍｌロイペプチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、０．７μｇ／ｍｌペプスタチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１μｇ／ｍｌトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１ｍｇ／ｍｌペファブロック（Ｒ℃ｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）及び１タブレットのｐｒｏｔｅａｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃ℃ｋｔａｉｌ（Ｒ℃ｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を加えた５００μｌのＲＩＰＡバッファ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）中で均一化される。均一化の後、組織試料は２０分間氷上でインキュベーションされ、その後１０分間４℃で、１２０００ｘｇで二度遠心分離される。上清は取り除かれ、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイ）によりタンパク質濃度が判定される。これらの試料は処理されるまで-２０℃で保存される。３０〜６０μｇのｔｏｔａｌタンパク質抽出物は、細胞内ＣＤＫ８阻害アッセイで先述したのと同様に、ＳＴＡＴ１Ｐ／ＳＴＡＴ１モジュレーションについてウェスタンブロットにより分析される。腫瘍組織における実施例４３の濃度を判定するために、腫瘍試料は３倍量のＨ２Ｏ中で均一化され、５分間超音波粉砕された後、２０００ｇで５分間遠心分離される。上清を、処理されるまで４℃で保存した。特定の固相抽出法及びＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析定量化法を展開し、１ｎｇ／ｍｌのＬＬＯＱを達成した。組織濃度をｎｇ／ｍＬからｎｇ／ｇに変換するために、組織密度１を想定した。
本発明は、以下の例により図示される。
図１Ａ〜図１Ｃは、１１日間処理したＳＷ６２０細胞におけるコロニー形成アッセイに対する実施例４３、７０及び７３の効果を示す図である。図１Ａ〜図１Ｃは、投与量に応じた実施例４３の効果（図１Ａ）、実施例４３の効果（図１Ｂ）及び実施例７３の効果（図１Ｃ）を示す。 図２は、ＳＷ６２０細胞の細胞周期に対する実施例４３の効果を示す図である。 図３は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＣＤＫ８活性に対する実施例４３の効果を示し、図３のヒストグラムは、４つの測定時点における平均レベル（濃度）（ｎｇ／ｇ組織）＋標準偏差を表す図である。 図４は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＣＤＫ８活性に対する実施例４３の効果を示し、時間に応じたＰ-ＳＴＡＴ１（Ｓ７２７）の阻害を示す図である。
実施例及び実験例
以下の実施例は本発明を例示する。
以下、“ＣＣＴＬＣ”は遠心円形薄層クロマトグラフィを、“ＤＡＤ”はｍｅａｎｓダイオードアレイ検出器を、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを、“ＤＩＰＥＡ”はジイソプロピルエチルアミンを、“ＤＭＥ”は１，２−ジメトキシエタンを、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを、“ｅｑ”は当量を、“ＥｔＯＡｃ”はエチルアセテートを、“ｈ”は時間を、“ｍｉｎ”は分を、“ＨＰＬＣ”は高速液体クロマトグラフィを、“ＭｅＯＨ”はメタノールを、“ｍｗ”はマイクロ波を、“ｎＢｕＯＨ”ｎ−ブタノールを、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴を、“Ｐｄ（ＰＰｈ３）４”はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを、“ＣＨＣｌ３”はクロロホルムを、“ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ”は１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物を、“ＡｃＣＮ”はアセトニトリルを、“Ｎａ２ＳＯ４”は硫酸ナトリウムを、“ｒｔ”は室温を、“ｃ−Ｈｅｘ”はシクロヘキサンを、“ＣＤＣｌ３”は重水素化されたクロロホルムを、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドを、“ＮａＨＣＯ３”は重炭酸ナトリウムを、“Ｈ２Ｏ”は水を、“ＮａＣｌ”は塩化ナトリウムを、“ＮＨ４Ｃｌ”は塩化アンモニウムを、“Ｎａ２Ｓ２Ｏ３”はチオ硫酸ナトリウムを、“ＥｔＯＨ”はエタノールを、“ＡｃＯＨ”は酢酸を、“ＫＯＨ”は水酸化カリウムを、“Ｎａ２ＣＯ３”は炭酸ナトリウムを、“ａｑ”は水（溶液）を、“ＡｌＭｅ３”はトリメチルアルミニウムを意味する。
一般手順
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ ＱＸＩ ７００ Ｓ４逆相Ｚ勾配ユニット及び可変温度調節器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ３００分光計及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ７００分光計で記録した。
ＨＰＬＣの測定は、脱ガス装置を備えたポンプ（バイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び以下のそれぞれの方法において指定するカラムを備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製ＨＰ １１００を用いて行った。カラムからの流量をＭＳ分光計に分配した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源又はＡＰＩ／ＡＰＣＩで構成された。窒素をネブライザガスとして使用した。データの取得はＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ＬＣ／ＭＳＤ ｑｕａｄソフトウェアを用いて行った。
方法１
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ-ＮＸ Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。
勾配：５０℃、８分以内で５％Ｂ〜１００％Ｂ、ＤＡＤ。
方法２
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ-ＮＸ Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。
勾配：５０℃、８分以内で５％Ｂ〜４０％Ｂ、ＤＡＤ。
方法３
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ-ＮＸ Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。
勾配：５０℃、８分以内で０％Ｂ〜３０％Ｂ、ＤＡＤ。
方法４
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ、３μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。
勾配：５０℃、４分以内で１０％Ｂ〜９５％Ｂ、ＤＡＤ。
方法５
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ、３μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。
勾配：５０℃、４分以内で０％Ｂ〜３０％Ｂ、ＤＡＤ。
「実測質量（Ｆｏｕｎｄ ｍａｓｓ）」は、ＨＰＬＣ-ＭＳにおいて検出された最も豊富な同位体を指す。
中間体Ｉの合成
Figure 0006946270
 ０℃アルゴン下のＤＭＦ（１５８ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（３０ｇ、３１５．４５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ６０％（１２．６２ｇ、３１５．４５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を一部ずつ５分間にわたって加える。反応物を１時間０℃で撹拌してから、クロロメチルメチルエーテル（２４ｍＬ、３１５．４５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、懸濁液を０℃で２時間撹拌し、それから室温まで昇温し１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと加え、懸濁液を３０分間撹拌して室温まで昇温した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して淡黄色の油（２４．６ｇ、収率：５６％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６，［Ｍ＋Ｈ］＋１４０。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ８．５， ２．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ - ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ - ５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ - ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体ＩＩの合成
Figure 0006946270
 ＴＨＦ（１０１．４ｍＬ）中の中間体Ｉ（１０．８３０ｇ、７７．８２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７６Ｍペンタン中、９２ｍＬ、１５５．６５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を−７８℃、アルゴン雰囲気下で加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、アセトアルデヒド（７．４ｍＬ、１３２．３０８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を加えた。反応物を−７８℃で３時間撹拌してからｒｔまで昇温し、この温度で２１時間撹拌した。反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して橙色の油を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して淡黄色の油（８．０ｇ、収率：５６％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４，［Ｍ＋Ｈ］＋１８４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ - ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体ＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 室温で、ＣＨＣｌ３（８３ｍＬ）中の中間体ＩＩ（５ｇ、２７．２９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（６．８７８ｇ、８１．８７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の撹拌混合物に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１８．５２１ｇ、４３．６６７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加えた。１６時間後、１．０Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、反応混合物を９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１．０Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との間で分離させた。層を分離し、有機層を１．０Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して４．２５５ｇの所望の化合物を得た（収率：８６．０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３，［Ｍ＋Ｈ］＋１８２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＩＶの合成
Figure 0006946270
 ＥｔＯＨ（９６ｍＬ）中の中間体ＩＩＩ（６ｇ、３３．１１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、５Ｍ塩酸（５３ｍＬ）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物ＭｅＯＨをＭｅＯＨ中で溶解し、シリカゲルを加えて蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して橙色の固体を得た（４．５ｇ、９９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．７，［Ｍ＋Ｈ］＋１３８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体Ｖの合成
Figure 0006946270
 テトラヒドロフラン（３２８ｍＬ）中の中間体ＩＶ（４．５ｇ、３２．８１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、３２．８１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピロリジン（４．１ｍＬ、４９．２２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトン（２．４ｍＬ、３２．８１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を圧力管中７０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して白色固体（１．８２５ｍｇ、収率：３１％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋１７８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＶＩの合成
Figure 0006946270
 ＭｅＯＨ（５６ｍｌ）中の中間体Ｖ（１ｇ、５．６４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５７３ｍＬ、１１．２８７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７８４ｍｇ、１１．２８７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それから、反応物を濃縮して白色固体を得た（９１２ｍｇ、収率：８４％）。残留物は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８，［Ｍ＋Ｈ］＋１９３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＶＩＩの合成
Figure 0006946270
 ０℃のＤＣＭ（３８ｍｌ）中の中間体ＶＩ（９００ｍｇ、４．６８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリメチルアミン（１３１μｌ、０．９３６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びプロピオル酸メチル（７８７μｌ、９．３６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えると、反応物は橙色となった。混合物を室温で１時間撹拌した。水氷を加えてＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の化合物を得た（１．２５０ｇ、９７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋２７７。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｔ， Ｊ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 ＡｃＯＨ（３６ｍｌ）中の中間体ＶＩＩ（２．６ｇ、９．４１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、ＭＷ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）にて１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を白色固体として得た（８００ｍｇ、３３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７，［Ｍ＋Ｈ］＋２５９。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＶＩＩＩの代替的な合成
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５６０ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温のジクロロメタン（４９ｍＬ）中の中間体ＣＩＶ（６４２ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）混合物に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中で溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ社 ＳＣＸ）にチャージした。不純物をＭｅＯＨで洗い落としてから、ＭｅＯＨ中ＭｅＯＨ＋５％ ７Ｎ ＮＨ３で溶離して所望の中間体を得た。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中１％〜５％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を黄色固体として得た（３６０ｍｇ、収率：５７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６６，［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．０。
中間体ＩＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＶＩＩＩ（２５０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、２Ｍ ＫＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。１Ｍ ＨＣｌを加えて中和してから、ｎ−ブタノールで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の化合物を得た（２２０ｍｇ、収率：９３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４＆０．９，［Ｍ＋Ｈ］＋２４５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体Ｘの合成
Figure 0006946270
 ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の中間体ＩＸ（３０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｎ，ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び４−メトキシベンジルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の化合物を得た（２０ｍｇ、収率：９０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋３６４。
中間体ＸＩの合成
Figure 0006946270
 ３−ヒドロキシピリジンの代わりに２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを出発材料として用いた以外は中間体Ｉの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：５７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５，［Ｍ＋Ｈ］＋１７４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝ ３．１， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＩＩの合成
Figure 0006946270
 ３−ヒドロキシピリジンの代わりに２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを出発材料として用いた以外は中間体Ｉの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋１７４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 ３−ヒドロキシピリジンの代わりに３−ヒドロキシ−５−クロロピリジンを出発材料として用いた以外は中間体Ｉの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：７５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７，［Ｍ＋Ｈ］＋１７４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＩＶの合成
Figure 0006946270
 中間体を出発材料として用いた以外は中間体ＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：１４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３，［Ｍ＋Ｈ］＋２１８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ - ５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｔ， Ｊ＝ １２．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体ＸＶの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：３６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋２１８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．９， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．０， ６．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体ＸＶＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：９０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋２１８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ - ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体ＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＩＶを出発材料として用いた以外は中間体ＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：７７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８，［Ｍ＋Ｈ］＋２１５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＶを出発材料として用いた以外は中間体ＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：６５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８，［Ｍ＋Ｈ］＋２１６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ｄ ８．３２ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＩＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＶＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６，［Ｍ＋Ｈ］＋２１６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：７７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋１７２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＸＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋１７２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体ＸＸＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＩＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：８０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３，［Ｍ＋Ｈ］＋１７２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体ＸＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸを出発材料として用いた以外は中間体Ｖの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：３７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋２１２。
中間体ＸＸＩＶの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＩを出発材料として用いた以外は中間体Ｖの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．０，［Ｍ＋Ｈ］＋２１２。
中間体ＸＸＶの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＩＩを出発材料として用いた以外は中間体Ｖの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：１８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９，［Ｍ＋Ｈ］＋２１２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）．
中間体ＸＸＶＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．０，［Ｍ＋Ｈ］＋２２７。
中間体ＸＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＩＶを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。．
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．０，［Ｍ＋Ｈ］＋２２７。
中間体ＸＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＶを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７，［Ｍ＋Ｈ］＋２２７。
中間体ＸＸＩＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＶＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６，［Ｍ＋Ｈ］＋３１１。
中間体ＸＸＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６，［Ｍ＋Ｈ］＋３１１。
中間体ＸＸＸＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．４，［Ｍ＋Ｈ］＋３１１。
中間体ＸＸＸＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、精製はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０−１０％中で実施した（収率：１７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．４，［Ｍ＋Ｈ］＋２９３。
中間体ＸＸＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＸを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、精製はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０−１０％中で実施した（収率：３１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．３，［Ｍ＋Ｈ］＋２９３。
中間体ＸＸＸＩＶの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＸＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、精製はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０−１０％で実施した（収率：４９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．５，［Ｍ＋Ｈ］＋２９３。
中間体ＸＸＸＶの合成
Figure 0006946270
 １，２−ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＩＶ（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物に、フェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を加え、ＭＷ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）にて１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して予定の化合物を得た（４５ｍｇ、収率：７９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋３３５。
中間体ＸＸＸＶＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＸＶを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４，［Ｍ＋Ｈ］＋３２１。
中間体ＸＸＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
 ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＶＩ（３９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ｎ，ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１，１ｅｑ．）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及び４−メトキシベンジルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して最終化合物を橙色固体として得た（３０ｍｇ、収率：５６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋４４０。
中間体ＸＸＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 ディーン・スターク・トラップを用いたトルエン（３６ｍＬ）中の中間体ＩＶ（０．３００ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏプロピルエチルアミン（０．３８１ｍＬ、２．１８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ピロリジン（０．２７４ｍＬ、３．２８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及び１−Ｂ℃−４−ピペリドン（１．０９０ｇ、５．４６９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の混合物を１４０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。それから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して予定の中間体（３１９ｍｇ、収率：４６％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．３。
中間体ＸＸＸＩＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＸＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５，［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．１。
中間体ＸＬの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＸＸＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：７７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６，［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．１。
１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ２８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ - ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ - ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ＝ ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。
中間体ＸＬＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＬを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５，［Ｍ＋Ｈ］＋４００．１。
中間体ＸＬＩＩの合成
Figure 0006946270
 アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、６ｍＬ）中の中間体ＸＬＩ（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液を圧力管中１００℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜４０％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率：３９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｓ， １Ｈ）， ０．７４ （ｓ， １Ｈ）。
中間体ＸＬＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 ディーン・スターク・トラップを用いたトルエン（３６ｍＬ）中の中間体ＩＶ（０．３００ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８１ｍＬ、２．１８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ピロリジン（０．２７４ｍＬ、３．２８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びシクロヘキサノン（０．５６７ｍＬ、５．４６９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の混合物を１４０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。それからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して予定化合物を得た（２４５ｍｇ、収率：５２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋２１８。
中間体ＸＬＩＶの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＬＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋２３３。
中間体ＸＬＶの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＬＩＶを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：９１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６，［Ｍ＋Ｈ］＋３７１。
１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｔ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ４Ｈ）。
中間体ＸＬＶＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＬＶを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：１７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４，［Ｍ＋Ｈ］＋２９９。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ - １．６３ （ｍ， ８Ｈ）。
中間体ＸＬＶＩＩの合成
Figure 0006946270
 シクロヘキサノンの代わりにシクロブタノンを用いた以外は中間体ＸＬＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５，［Ｍ＋Ｈ］＋１９０。
中間体ＸＬＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＬＶＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．５，［Ｍ＋Ｈ］＋２０５。
中間体ＸＬＩＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＬＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：６９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．３，［Ｍ＋Ｈ］＋２８９。
中間体Ｌの合成
Figure 0006946270
 中間体ＸＬＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：１９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４＆２．９，［Ｍ＋Ｈ］＋２７１。
１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ - １．９１ （ｍ， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体ＬＩの合成
Figure 0006946270
 アセトンの代わりに１−シクロプロピル４−ピペリドンを用いた以外は中間体Ｖの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：７１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４，［Ｍ＋Ｈ］＋２５９。
中間体ＬＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４，［Ｍ＋Ｈ］＋２７４。
中間体ＬＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋３５８。
中間体ＬＩＶの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：１３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４，［Ｍ＋Ｈ］＋３４０。
中間体ＬＶの合成
Figure 0006946270
 アセトンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オンを用いた以外は中間体Ｖの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：３４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６，［Ｍ＋Ｈ］＋３０１。
中間体ＬＶＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＶを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．２＆２．６，［Ｍ＋Ｈ］＋３１６。
中間体ＬＶＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＶＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．４，［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
中間体ＬＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＶＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：３５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋３８２。
中間体ＬＩＸの合成
Figure 0006946270
 アセトンの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いた以外は中間体Ｖの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：５０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４，［Ｍ＋Ｈ］＋２２０。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ - ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８７ - １．５９ （ｍ， ４Ｈ）。
中間体ＬＸの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２＆１．８，［Ｍ＋Ｈ］＋２３５。
中間体ＬＸＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＸを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８，［Ｍ＋Ｈ］＋３１９。
中間体ＬＸＩＩの合成
Figure 0006946270
 中間体ＬＸＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：３８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．０＆２．４ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３０１。
中間体ＬＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 アセトニトリル（１．９ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）及びヨードメタン（１４ｕＬ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して予定の生成物を得た（１７ｍｇ、収率：３１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．３６８， ０．５８２， ２．５５２ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋２８７。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ｄ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＬＸＩＶの合成
Figure 0006946270
 ０°ＣのＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体ＶＩＩＩ（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、２４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌してから、ヨウ化メチル（０．０１０ｍｌ、０．１５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をその後水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して予定の化合物を得た（３５ｍｇ、収率：８３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋２７３。
中間体ＬＸＶの合成
Figure 0006946270
 ＡｃＣＮ（０．８ｍｌ）中の中間体ＶＩＩＩ（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を５分間撹拌してから、ベンジルブロミド（０．００９ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して予定の化合物を得た（２０ｍｇ、収率：７４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３４９。
中間体ＬＸＶＩの合成
Figure 0006946270
 ＡｃＣＮ（１．６ｍｌ）中の中間体ＶＩＩＩ（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１７０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を５分間撹拌してから、２−ヨードプロパン（０．００１５ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の化合物を得た（４５ｍｇ、収率：９７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３０１。
中間体ＬＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
 ２−ヨードプロパンの代わりに２−クロロエチルメチルエーテルを用いた以外は中間体ＬＸＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：６１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋３１７。
中間体ＬＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
 ＡｃＣＮ（１４．７ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（３８０ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６２ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。溶媒を除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を白色固体として得た（４３０ｍｇ、収率：８７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋３３７
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＬＸＩＸの合成
Figure 0006946270
 １，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中の中間体ＬＸＶＩＩＩ（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、フェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）を加え、１００℃で１時間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ社）下で加熱した。それから、水を加えてジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して黄色固体を得た（２０ｍｇ、収率：９９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８，［Ｍ＋Ｈ］＋３３５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ - ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＬＸＸの合成
Figure 0006946270
 フェニルボロン酸の代わりに４−スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は中間体ＬＸＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８，［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ - ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＬＸＸＩの合成
Figure 0006946270
 フェニルボロン酸の代わりにベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は中間体ＬＸＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．９，［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
中間体ＬＸＸＩＩの合成
Figure 0006946270
 ＡｃＣＮ（０．４ｍＬ）中の中間体ＬＸＸＩ（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を封管中１５０℃で４８時間加熱した。溶媒を乾燥状態まで蒸発させた。残留物は、さらに処理することなく次の段階で用いた（１９ｍｇ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６，［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
中間体ＬＸＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＸＸＸＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３，［Ｍ＋Ｈ］＋５１９。
中間体ＬＸＸＩＶの合成
Figure 0006946270
ＡｃＣＮ（２．７ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（７０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｎ−ヨードスクシンイミド（６１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。溶媒を除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物を橙色固体として得た（１００ｍｇ、９６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４，［Ｍ＋Ｈ］＋３８５。
中間体ＬＸＸＶの合成
Figure 0006946270
フェニルボロン酸の代わりにビニルボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は中間体ＬＸＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：５４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋２８５。
中間体ＬＸＸＶＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＶを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、残留物はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋２７１。
中間体ＬＸＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＶＩを出発材料として用いた以外は中間体ＸＸＸＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７，［Ｍ＋Ｈ］＋３９０。
中間体ＬＸＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の中間体ＬＸＩＩ（６５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加えた。混合物をＭＷにて１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、２つの生成物：酸誘導体（１０ｍｇ、収率：１６％）及びアミド誘導体（１ｍｇ、収率：２％）を検出した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８，［Ｍ＋Ｈ］＋２８７。
中間体ＬＸＸＩＸの合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体Ｘの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋４０６。
中間体ＬＸＸＸの合成
Figure 0006946270
ＡｃＣＮ（２ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の氷冷水溶液に、乾燥ＡｃＣＮ（２ｍＬ）中のｎ−クロロスクシンイミド（２６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を滴下して加えた。添加終了後（約２０分）、得られた混合物を室温まで昇温し、さらに１６時間撹拌した。それから、反応物を５０℃でさらに１６時間加熱した。溶媒を除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の化合物を得た（２０ｍｇ、収率：３５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋２９３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ - ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．４， ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体ＬＸＸＸＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：８４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３，［Ｍ＋Ｈ］＋３２１。
中間体ＬＸＸＸＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＸＩを出発材料として用いた以外は中間体Ｘの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８，［Ｍ＋Ｈ］＋４４０。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ - ７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体ＬＸＸＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
室温のアセトニトリル（２．７ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＩＶ（８０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１７８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌してから、ヨードメタン（アセトニトリル中１Ｎ、０．２７３ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。この組成物は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．７，［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．２。
中間体ＬＸＸＸＩＶの合成
Figure 0006946270
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用い、中間体ＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＬＸＸＸＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を得た（収率：７２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．３。
中間体ＬＸＸＸＶの合成
Figure 0006946270
ヨードメタンの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、中間体ＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＬＸＸＸＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を得た（収率：９０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．２，［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．３。
中間体ＬＸＸＸＶＩの合成
Figure 0006946270
シクロヘキサノンの代わりに１−（３−メチル−オキセタン−３−イル）エタノンを用いた以外は中間体ＸＬＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７，［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．１。
中間体ＬＸＸＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体Ｖの代わりに中間体ＬＸＸＸＶＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、室温の代わりに４０℃で加熱して行った。中間体は、さらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．７，［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．１。
中間体ＬＸＸＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＶＩの代わりに中間体ＬＸＸＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、中間体はカラムクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６，［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．１。
中間体ＬＸＸＸＩＸの合成
Figure 0006946270
中間体ＶＩＩの代わりに中間体ＬＸＸＸＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．３。
中間体ＸＣの合成
Figure 0006946270
フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いた以外は中間体ＬＸＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。精製は、ＤＣＭ中０％〜２％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）により行った（収率：８８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５，［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．１。
Figure 0006946270
 中間体ＸＣＩの合成

中間体ＸＣを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、８０℃で１時間の代わりに１００℃で１６時間加熱することにより行った。この場合、中間体はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３，［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１。
中間体ＸＣＩＩの合成
Figure 0006946270
フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いた以外は中間体ＬＸＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。精製は、ＤＣＭ中０．５％〜３％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）により行った（収率：５６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５，［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１。
中間体ＸＣＩＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、８０℃で１時間の代わりに１００℃で１６時間加熱することにより行った。この場合、中間体はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．１。
中間体ＸＣＩＶの合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体Ｘの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、室温で３時間の代わりに還流条件下で１６時間行った。この場合、中間体はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６，［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．４。
中間体ＸＣＶの合成
Figure 0006946270
ヨードメタンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、中間体ＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＬＸＸＸＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、室温で１６時間の代わりに５０℃で１６時間加熱することにより行った。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の中間体を黄色固体として得た（収率：９３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．３。
中間体ＸＣＶＩの合成
Figure 0006946270
ヨードメタンの代わりに２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタンを用い、中間体ＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＬＸＸＸＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、室温で１６時間の代わりに８０℃で１６時間加熱することにより行った。中間体は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７，［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．３。
Figure 0006946270
 中間体ＸＣＶＩＩの合成

シクロヘキサノンの代わりに３−メチル−２−ブタノンを用いた以外は中間体ＸＬＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の中間体を白色固体として得た（収率：２２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９，［Ｍ＋Ｈ］＋２０６．１。
中間体ＸＣＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＶＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、室温で１６時間の代わりに４０℃で１６時間加熱することにより行った。中間体は、さらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７，［Ｍ＋Ｈ］＋２２１．３。
中間体ＸＣＩＸの合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、中間体はカラムクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．３，［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．３。
中間体Ｃの合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．９，［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１。
中間体ＣＩの合成
Figure 0006946270
０℃のアルゴン下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（５ｇ、２２．８０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（２．２９ｍＬ、２９．６４９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、その後、トリメチルアミン（７．９５ｍＬ、５７．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を３０分間にわたって滴下して加えた。添加終了後、冷却槽を取り除き、黄色の反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水とジエチルエーテルとの間で分離させた。層を分離し、有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空化で蒸発させて所望の中間体を淡黄色固体として得た。中間体は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．１２，［Ｍ＋Ｈ−Ｂ℃］＋１０２．２。
中間体ＣＩＩの合成
Figure 0006946270
室温のアセトニトリル（４４ｍＬ）中の中間体ＣＩ（４．４５ｇ、２２．１１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．８３ｇ、２２．１１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、その後、４−ジメチルアミノピリジン（５４０ｍｇ、４．４２３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残留物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を１０％クエン酸水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の中間体をベージュ色固体として得た。中間体は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．４４，［Ｍ＋Ｈ−２Ｂ℃］＋１０２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ６．２８ （ｄ， Ｊ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， １８Ｈ）。
中間体ＣＩＩＩの合成
Figure 0006946270
−５０℃アルゴン下のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の中間体Ｖ（５００ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中１．８Ｍ、３．９０ｍＬ、７．０５４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を滴下して加えた。反応混合物を−５０℃で９０分間撹拌した。それから、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体ＣＩＩ（１．７０ｇ、５．６４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を１０分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を淡黄色固体及びジアステレオマー混合物として得た（１．２９ｇ、収率：９５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．７８，［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．２。
中間体ＣＩＶの合成
Figure 0006946270
０℃のジクロロメタン（２７ｍＬ）中の中間体ＣＩＩＩ（１．２９ｇ、２．６９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．２０ｍＬ、８０．８７１ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で９０分間撹拌した。それから、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物は、さらに精製することなくジアステレオマー混合物として次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６０，［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．２。
中間体ＣＶの合成
Figure 0006946270
１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）中の中間体ＬＸＶＩＩＩ（１１９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１１１ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）２Ｍ水溶液の混合物を圧力管中１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水とジクロロメタンとの間で分離させた。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０．５％〜１．５％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を黄色固体として得た（９３ｍｇ、収率：７４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．８１，［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．３。
中間体ＣＶＩの合成
Figure 0006946270
０℃のエタノール（１４４ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボン酸（３．００ｇ、２１．５６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、塩化チオニル（１２．５８ｍＬ、１７２．５２７ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を加えた。反応混合物を還流条件下で１６時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３１Ｍ水溶液との間で分離させた。相を分離して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の中間体を得た。中間体は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．９１，［Ｍ＋Ｈ］＋１６８．０。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体ＣＶＩＩの合成
Figure 0006946270
−７８℃、アルゴン下のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．９２ｍＬ、１４．３５７ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．００ｍＬ、４４．８６６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。反応物を−７８℃で４５分間撹拌した。それから、反応混合物に酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｍＬ、１４．３５７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を１０分間にわたって滴下して加えた。９０分間−７８℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の中間体ＣＶＩ（１．５０ｇ、８．９７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を混合物に加えて、室温まで昇温させた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を褐色固体として得た（１．６６ｇ、収率：７８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５９，［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．１。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．０， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体ＣＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
トルエン（５ｍＬ）中の中間体ＣＶＩＩ（２５０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．１３ｍＬ、１．０５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピペリジン（５μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び酢酸（４μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の混合物を、還流条件下でディーン・スターク・トラップを用いて４８時間加熱した。それから、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜１％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を淡黄色固体として得た（２３７ｍｇ、収率：９７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．３６，［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １３．１， ５．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ＝ １６．９， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ＝ １６．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ - １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ - １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ - １．０４ （ｍ， ５Ｈ）。
中間体ＣＩＸの合成
Figure 0006946270
中間体Ｖの代わりに中間体ＣＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＣＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を黄色固体及びジアステレオマー混合物（収率：６７％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．８０，［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．３。
中間体ＣＸの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＣＩＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。残留物は、さらに精製することなくジアステレオマー混合物として次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．１２＆４．３３，［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．２。
中間体ＣＸＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸを出発材料として用いた以外は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンが使用される中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：２９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５４，［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１。
中間体ＣＸＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：６０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０９，［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．１。
中間体ＣＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いた以外は中間体ＣＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：８６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．９６，［Ｍ＋Ｈ］＋１６４．１。
中間体ＣＸＩＶの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＩＩＩを出発材料として用いた以外は中間体ＣＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、室温で１６時間の代わりに室温で４時間行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を黄色固体及びジアステレオマー混合物として得た（収率：５１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．７０，［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．２。
中間体ＣＸＶの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＩＶを出発材料として用いた以外は中間体ＣＩＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を黄色固体及びジアステレオマー混合物として得た（収率：５１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４９，［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．０。
中間体ＣＸＶＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＶを出発材料として用いた以外は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンが使用される中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：５４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．１０，［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．０。
中間体ＣＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＶＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。この場合、中間体はフラッシュクロマトグラフィで精製しなかった。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４５，［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．０。
中間体ＣＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
室温の１，４−ジオキサン（１．１３ｍＬ）中の中間体ＣＸＶＩＩ（２６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、その後、重炭酸アンモニウム（２７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びピリジン（１８μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をｎ−ブタノールで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。中間体は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．８８，［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．１。
中間体ＣＸＩＸの合成
Figure 0006946270
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用いた以外はを出発材料として用いた以外は中間体ＣＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体ＣＸＩＸを黄色油として得た（収率：７６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４３ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１。
中間体ＣＸＸの合成
Figure 0006946270
中間体ＶＩＩＩの代わりに中間体ＣＸＩＸを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、８０℃で１時間の代わりに１００℃で１６時間加熱することにより行った。中間体は、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１１ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．２。
中間体ＣＸＸＩの合成
Figure 0006946270
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにインダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを出発材料として用いた以外は中間体ＣＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、８０℃で１時間の代わりに１００℃で１６時間加熱することにより行った。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中２％〜６％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体ＣＸＸＩを黄色固体として得た（収率：５１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．９８ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．１。
中間体ＣＸＸＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＶＩＩＩの代わりに中間体ＣＸＸＩを出発材料として用いた以外は中間体ＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。反応は、８０℃で１時間の代わりに１００℃で１６時間加熱することにより行った。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中５％〜２０％ＭｅＯＨ及び５％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ））で精製して予定の中間体ＣＸＸＩＩを黄色固体として得た（収率：３３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．５６ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．３， ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体ＣＸＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの存在下で中間体ＣＸＸＩＩのアミド形成を行うことにより本中間体を調製した（収率：８３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１２ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．３。
中間体ＣＸＸＩＶの合成
Figure 0006946270
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドを出発材料として用いた以外は中間体ＣＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：７５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１９ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．１。
中間体ＣＸＸＶの合成
Figure 0006946270
中間体Ｖの代わりに中間体ＣＸＸＩＶを出発材料として用い、２．５ｅｑの代わりに２ｅｑのリチウムジイソプロピルアミドを用いた以外は中間体ＣＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シクロヘキサン中２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して予定の中間体を黄色油及びジアステレオマー混合物として得た（収率：５９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４５ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．２。
中間体ＣＸＸＶＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＸＶを出発材料として用いた以外は中間体ＣＩＶの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した。中間体をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨ）で精製して予定の中間体を黄色油及びジアステレオマー混合物として得た（収率：６９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．８０ ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．１。
中間体ＣＸＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
ＤＤＱ（１．１ｅｑ）の存在下、室温で、乾燥ジオキサン中で中間体ＣＸＸＶＩの酸化反応を行うことにより本中間体ＣＸＸＶＩＩを調製した。
中間体ＣＸＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
フェニルボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を出発材料として用いた以外は中間体ＬＸＩＸの調製に用いたのと同じプロトコルに従って本中間体を調製した（収率：４２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７２３，［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．１０。
中間体ＣＸＸＩＸの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（０．６ｍｌ）中の中間体ＣＸＸＶＩＩＩ（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を５分間撹拌してから、アセトニトリル（０．０６２ｍｌ、０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）中のヨードエタン１Ｎの溶液を加えた。得られた反応混合物を２時間室温で撹拌した。それから、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物、中間体ＣＸＸＩＸをさらに精製することなく次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．３８５，［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１５。
中間体ＣＸＸＸの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（１．５ｍｌ）中、炭酸セシウム（２ｅｑ）の存在下で、中間体ＬＶＩＩＩ（３５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をヨードエタン（１ｅｑ）でアルキル化反応させることにより中間体ＣＸＸＸを調製した。反応混合物を封管中８０℃で４時間撹拌してから、水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を乾燥させた有機層から真空下で蒸発させて、粗生成物、中間体ＣＸＸＸを得た。中間体ＣＸＸＸは、さらに精製することなく次の反応段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６９６，［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．２０。
中間体ＣＸＸＸＩの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（６ｍｌ）中、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１ｅｑ）の存在下で中間体ＸＬＶＩ（１６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアルキル化反応させ、室温で１６時間撹拌することにより中間体ＣＸＸＸＩを調製した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物、中間体ＣＸＸＸＩを得た。中間体ＣＸＸＸＩは、さらに精製することなく次の反応段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９０３，［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．１５。
中間体ＣＸＸＸＩＩの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（７ｍｌ）中、炭酸セシウム（４３４ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨードメタン（１ｅｑ）の存在下で中間体ＬＸＩＩ（２００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で１６時間撹拌することによりアルキル化反応させ、中間体ＣＸＸＸＩＩを調製した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物、中間体ＣＸＸＸＩＩを得た。中間体ＣＸＸＸＩＩは、さらに精製することなく次の反応段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７４４，［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１０。
中間体ＣＸＸＸＩＩＩの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（７ｍｌ）中、炭酸セシウム（４３４ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨードエタン（１ｅｑ）の存在下でＬＸＩＩ（２００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で１６時間撹拌することによりアルキル化反応させ、中間体ＣＸＸＸＩＩＩを調製した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物、中間体ＣＸＸＸＩＩＩを得た。中間体ＣＸＸＸＩＩＩは、さらに精製することなく次の反応段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．００８，［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．１５。
中間体ＣＸＸＸＩＶの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（６ｍｌ）中、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨードメタン（１ｅｑ）の存在下で中間体ＸＬＶＩ（１６７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で１６時間撹拌することによりアルキル化反応させ、中間体ＣＸＸＸＩＶを調製した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物、中間体ＣＸＸＸＩＶを得た。中間体ＣＸＸＸＩＶは、さらに精製することなく次の反応段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５３８，［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１５。
中間体ＣＸＸＸＶの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＸＸＩＶに用いたのと同じ合成プロトコルに従って、中間体ＸＬＶＩ（１６７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１−フルオロ−２−ヨードエタン（１ｅｑ）でアルキル化反応させることにより中間体ＣＸＸＸＶを調製した。ワークアップ作業（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を行った後得られた粗生化合物は、さらに精製することなく次の反応段階で中間体ＣＸＸＸＶとして使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７８３，［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．２０。
中間体ＣＸＸＸＶＩの合成
Figure 0006946270
ジオキサン（４．５ｍＬ）中、ＬＸＶＩＩＩ（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）並びにＮａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ）の２Ｍ水溶液及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑｕｉｖ）の混合物を封管中１００℃で１６時間加熱した。暗色の混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＳｉＯ２、２０ｇ、ｃ−Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜６０／４０）で精製して黄色固体（１５０ｍｇ、９３％）を中間体ＣＸＸＸＶＩとして得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３９４，［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１０。
中間体ＣＸＸＸＶＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＸＸＶＩの合成に用いたのと同じ合成経路に従って、ジオキサン（４．５ｍＬ）中、１５０℃で４８時間、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液の存在下でＬＸＶＩＩＩ（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をシクロプロピルボロン酸（５７ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）でＳｕｚｕｋｉカップリング反応させることにより中間体ＣＸＸＸＶＩＩを調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０ｇ、ｃ−Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜６０／４０）により、中間体ＣＸＸＸＶＩＩを黄色固体として得た（８５ｍｇ、６４％収率）。得られた黄色固体は、さらに精製することなく次の反応段階で使用した
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．００５，［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．０５。
中間体ＣＸＸＸＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（５ｍｌ）中、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１ｅｑ）の存在下で中間体ＬＸＩＩ（１５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で１６時間撹拌することによりアルキル化反応させ、中間体ＣＸＸＸＶＩＩＩを調製した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）で精製して黄色固体（７５ｍｇ、４２％収率）を中間体ＣＸＸＸＶＩＩＩとして得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．９９８，［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．２０。
中間体ＣＸＸＸＩＸの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（３ｍｌ）中、炭酸セシウム（１７４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨードエタン（１ｅｑ）の存在下で中間体ＣＸＸＸＶＩ（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で１６時間撹拌することによりアルキル化反応させ、中間体ＣＸＸＸＩＸを調製した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）で精製して黄色固体（２５ｍｇ、２３％収率）を中間体ＣＸＸＸＩＸとして得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９７７，［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１５。
中間体ＣＸＬの合成
Figure 0006946270
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）及び１Ｍ ＣａＣｌ２で中間体ＣＸＬＩ（３３ｍｇ）をアミド化反応させ、封管中１１０℃で７２時間加熱することにより中間体ＣＸＬを調製した。真空中で溶媒を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００〜８５／１５）でのフラッシュクロマトグラフィによる精製に供して最終化合物を単離して所望の中間体ＣＸＬを１２ｍｇ得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０８２，［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．２。
中間体ＣＸＬＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＬＩの調製については、中間体ＣＸＸＸＩＸに用いたのと同様の合成プロトコルに従って、中間体ＸＬＩ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をヨードエタン（０．２ｍｍｏｌ）でアルキル化し、ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ２５／７５〜１００／０）でのＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュカラムクロマトグラフィに供した後所望の化合物を得た（３３ｍｇ、６４％収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９４６，［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２。
中間体ＣＸＬＩＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＸＸＩＩに用いたのと同じ合成プロトコルに従って中間体ＬＸＩＩ（１５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を１−フルオロ−２−ヨードエタン（１ｅｑ）でアルキル化反応させることにより中間体ＣＸＬＩＩを調製した。得られた粗生化合物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、２０ｇ、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．００４，［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．１５。
中間体ＣＸＬＩＩＩの合成
Figure 0006946270
テトラヒドロフラン（７３ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）エタノン（１ｇ、７．２９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ （１．２７ｍＬ、７．２９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピロリジン（０．６０９ｍＬ、７．２９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（０．９７８ｇ、７．２９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を精密管中７０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ｃ−ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して白色固体を中間体ＣＸＬＩＩＩとして得た（１．４１ｇ、７６％収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７０１，［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．００。
中間体ＣＸＬＩＶの合成
Figure 0006946270
ＴＥＡ（１．５５ｍＬ、１１．１３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７４ｇ、１１．１３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）に、ＭｅＯＨ（５６ｍｌ）中のＣＸＬＩＩＩ（１．４１ｇ、５．５６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６ｈ時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を水でクエンチしＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出して白色固体を得た（１．４ｇ）。白色固体は、さらに精製することなく次の反応段階で使用した。
中間体ＣＸＬＶの合成
Figure 0006946270
ＤＣＭ（５２ｍｌ）中の中間体ＣＸＬＩＶ（１．４ｇ、５．２１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８７３ｍＬ、６．２６３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びプロピオル酸メチル（０．９２９ｍＬ、１０．４３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えたところ、反応物は橙色を呈した。混合物を室温で３時間撹拌した。水を加えてＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、１２ｇ、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた残留物は、さらに精製することなく中間体ＣＸＬＶとして使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．２８３，［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．１。
中間体ＣＸＬＶＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＬＶＩの調製については、化合物ＣＸＬＶ（５．２１９ｍｍｏｌ）を出発材料として用いた以外は中間体ＶＩＩＩの調製に用いたのと同じプロトコルに従って行い、収率３００ｍｇ（１７％）の中間体ＣＸＬＶＩを黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．０１７，［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．１。
中間体ＣＸＬＶＩＩの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（１．３ｍｌ）中の中間体ＣＸＸＸＶＩＩ（４０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応物を５分間撹拌してから、ＡｃＣＮ １Ｎ（０．１３４ｍｌ、０．１３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）中のヨードエタンの溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。租生成物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、２０ｇ、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して黄色固体を中間体ＣＸＬＶＩＩとして得た（２５ｍｇ、５７％収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４７９，［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．１５。
中間体ＣＸＬＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
アルゴン下のＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＣＸＬＩＸ（４１６ｍｇ、１ｅｑ．）を−５０℃まで冷却してから、ＬＤＡ（１．５３ｍＬ、１．５ｅｑ．、ヘキサン中２Ｍ）の溶液を滴下して加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した。それから、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−プロペン酸、２−［ビス［（１，１−ジメチルエポキシ）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル（ＣＡＳ ２０１３３８−６２−７）（７６０ｍｇ；１．５ｅｑｕｉｖ）をカニューレを介して１０分間にわたって滴下して加えた。溶液を−５０℃で一夜撹拌した。反応物を水溶水（ａｑ． ｗａｔｅｒ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３：イソプロパノール（１：１）で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィ（ＣｉｃｌｏＨｘ／ＥｔＯＡｃ勾配：０％〜７０％）で精製してＣＸＬＶＩＩＩを得た（３２０ｍｇ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．５８２，［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．３。
中間体ＣＸＬＩＸの合成
Figure 0006946270
ＴＨＦ（６０ｍＬ）の中間体ＩＶ（８１２ｍｇ、１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、１ｅｑ．）、ピロリジン（０．５００ｍＬ、１ｅｑ．）及び１−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（ＣＡＳ １３７０５２−０８−５； ０．７４１ｍＬ、１ｅｑ．）を、封管中９０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィ（ＣｉｃｌｏＨｘ／ＥｔＯＡｃ勾配：０％〜１００％）で精製してＣＸＬＩＸを黄色油として得た（４９４ｍｇ、３８％収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１１４，［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１。
中間体ＣＬの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＸＬＩＸ（２１７ｍｇ）を当初出発材料として用いた以外は中間体ＣＬＩに用いたのと同様の合成経路に従って所望の三環化合物をいくつかの段階に分けて形成し、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：０％〜５０％の精製クロマトグラフィで単離することにより中間体ＣＬを調製した（５８ｍｇ、褐色油）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３８５，［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．１。
中間体ＣＬＩの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＬＶＩを出発材料として用いた以外は中間体ＣＬＩＩに用いたのと同様の合成経路に従って中間体ＣＬＩを調製した。化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：１％〜２３％の自動化フラッシュクロマトグラフィで単離してＣＬＩを得た（８６ｍｇ、黄色固体）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．１７６，［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．２。
中間体ＣＬＩＩの合成
Figure 0006946270
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の化合物ＣＬＶ（６４０ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ；ジアステレオマー混合物）の冷却溶液に、アルゴン下でトリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ）を加えた。室温で９０分間撹拌した後、反応を終了させた。溶液を冷却してＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１％〜５％）で精製して三環化合物（部分酸化）をジアステレオ異性体混合物として得た（２８０ｍｇ；７３％収率）。この化合物を乾燥ＤＣＭ（１７ｍＬ）に懸濁させて、ＤＤＱ（１９４ｍｇ；１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、暗色の残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ社 ＳＣＸ）にチャージした。不純物をＭｅＯＨで洗い落としてから、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）で希釈して所望の生成物を回収した。溶媒を除去後、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１％〜７％）で精製して中間体ＣＬＩＩを黄色固体として得た（１４５ｍｇ、５２％収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝５．０３１，［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．３。
中間体ＣＬＩＩＩの合成
Figure 0006946270
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の中間体ＣＸＬＶＩＩＩ（３１４ｍｇ；１ｅｑｕｉｖ；２つのジアステレオマーの混合物）の冷却溶液に、アルゴン下でトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加えた。反応物を３時間撹拌してからＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１％〜３％）で精製して三環化合物（部分酸化）を淡黄色の油、ジアステレオ異性体混合物として得た（９７ｍｇ）。この混合物（９０ｍｇ；１ｅｑｕｉｖ）を乾燥ＤＣＭ（５．５ｍＬ）に懸濁させて、ＤＤＱ（６２ｍｇ；１ｅｑｕｉｖ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、暗色の残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、陽イオン交換樹脂（Ｉｓｏｌｕｔｅ社 ＳＣＸ）にチャージした。不純物をＭｅＯＨで洗い落とし、それから所望の化合物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）で溶離した。溶媒を除去後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中；勾配：１％〜１０％）で精製して橙色の油を中間体ＣＬＩＩＩとして得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６０７，［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．１。
中間体ＣＬＩＶの合成
Figure 0006946270
テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）エタノン（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、１ｅｑ）、ピロリジン（０．８ｍＬ、１ｅｑ）及び１−シクロヘキシルエタン−１−オン（１．２ｍＬ、１ｅｑ）を封管中９０℃で一夜加熱した。反応物を濃縮し、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィ（ＣｉｃｌｏＨｘ／ＡｃＯＥｔ：勾配：１０％〜５０％）で精製して所望の化合物ＣＬＩＶを得た（７７５ｍｇ；３５％収率）。
中間体ＣＬＶの合成
Figure 0006946270
アルゴン下のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物ＣＬＩＶ（４５０ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑｕｉｖ）を−５０℃まで冷却し、ＬＤＡ（１．４ｍＬ；１．５ｅｑｕｉｖ；ヘキサン中２．０Ｍ）の溶液を滴下して加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌した。それから、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−プロペン酸、２−［ビス［（１，１−ジメチルエポキシ）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル（ＣＡＳ ２０１３３８−６２−７）（８３０ｍｇ；１．５ｅｑｕｉｖ）をカニューレを介して１０分間にわたって滴下して加えた。溶液を−５０℃で一夜撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィ（ＣｉｃｌｏＨｘ／ＥｔＯＡｃ勾配：１０％〜５０％）、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ勾配：５％〜２０％で精製してＣＬＶを得た（６４０ｍｇ；６４％収率）。
中間体ＣＬＶＩの合成
Figure 0006946270
２−プロペン酸、２−（１，１−ジメチルエポキシカルボニルエチルアミノ）、メチルエステル（ＣＡＳ １４１４３７６−５２−５）を用いた以外は中間体ＣＬＶの合成に用いたのと同じ合成プロトコルに従って本中間体を合成した。化合物ＣＬＶＩをＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：０％〜３％の自動化フラッシュクロマトグラフィで単離してＣＬＶＩを得た（２９４ｇ；５１％収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝５．２１８，［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．２。
中間体ＣＬＶＩＩの合成
Figure 0006946270
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の化合物ＣＸＸＸＩＩＩ（３５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４ｍｇ、１ｅｑ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１０日間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、シクロヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物ＣＬＶＩＩを固体として得た（２３ｍｇ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６６４，［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０／３６５．０。
中間体ＣＬＶＩＩＩの合成
Figure 0006946270
アセトニトリル中、Ｎ−クロロスクシンイミド（１ｅｑ）の存在下で化合物ＣＸＸＸＩ（３０ｍｇ、１ｅｑ）を室温で１０日間撹拌して塩素化反応させた。所望の化合物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、シクロヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で単離してＣＬＶＩＩＩを固体として得た（２１ｍｇ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．４１１，［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．１／３６３．０。
中間体ＣＬＩＸの合成
Figure 0006946270
中間体ＣＬＩＸの調製については、ＡＣＮ １Ｎ（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）中、塩基としての炭酸セシウムの存在下でＣＸＬＶＩ（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をヨードエタンとアルキル化反応させて、Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、シクロヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）に供した後、ＣＬＩＸを２５ｍｇ（４６％）得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ ４．１６０＝，［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．１。
実施例１：最終生成物１の合成
Figure 0006946270
プロトコルＡ
中間体Ｘ（１６５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、２２．７０１ｍｍｏｌ、５０ｅｑ）を加えた。反応混合物をＭＷ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）中１００℃で１時間加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ中で溶解し、ＭｅＯＨ（〜２ｍＬ）中のＮＨ３ ７Ｎで処理した。それから、この混合物（ｐＨ＝８）を濃縮してシリカカラムに入れた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して最終生成物１を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：４５％）。
プロトコルＢ
ＤＭＦ（３．６０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．６０ｍＬ）中の中間体Ｘ（８１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、３２％ ＮＨ３水溶液（７．１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封容器中８０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）で精製してアミド生成物を白色固体として得た（３８ｍｇ、収率：５０％）。
実施例２：最終生成物２の合成
Figure 0006946270
プロトコルＢによる最終生成物１の合成の副生成物として本生成物を得た（収率：２４％）。実施例１及び２の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例１） Ｒｆ＝０．２（実施例２）で分離することができる。
実施例３：最終生成物３の合成
Figure 0006946270
中間体ＶＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（４．８ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン（０．１４０ｍＬ、３．８７２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）及びＡｌＭｅ３（０．０４１ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して不純な予定の生成物を得た（１５ｍｇ）。得られた粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜１０％ＭｅＯＨ）の溶媒系で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ社 Ｓｉ ＩＩ ５ｇ）で精製して、最終化合物を淡黄色固体として得た（３ｍｇ、収率：６％）。
実施例４：最終生成物４の合成
Figure 0006946270
アルゴン雰囲気下、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のアニリン溶液（０．０１８ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）に、ＡｌＭｅ３（ヘキサン中２Ｍ、０．１０２ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で１５分間撹拌してから、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（３５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を反応物に加えた。混合物を封管中１００℃で４８時間加熱した。冷却の際に、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して不純な予定生成物を得た（２６ｍｇ）。生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜１０％ＭｅＯＨ）の溶媒系で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ社 Ｓｉ ＩＩ ５ｇ）で精製して不純な最終化合物を淡黄色固体として得た（１５ｍｇ）。これを数回ｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）の溶媒系で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ社 Ｓｉ ＩＩ ２ｇ）で再精製して最終化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率：１２％）。
実施例５：最終生成物５の合成
Figure 0006946270
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の中間体ＩＸ（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ｎ，ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び４−アミノ−１−ｂ℃−ピペリジン（１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それから、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、乾燥させた有機層から真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。組成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の化合物を得た（１７ｍｇ、収率：４９％）。
実施例６：最終生成物６の合成
Figure 0006946270
４−アミノ−１−ｂ℃−ピペリジンの代わりにイソプロピルアミンを用いた以外は実施例５の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：４６％）。
実施例７：最終生成物７の合成
Figure 0006946270
４−アミノ−１−ｂ℃−ピペリジンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いた以外は実施例５の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：２２％）。
実施例８：最終生成物８の合成
Figure 0006946270
４−アミノ−１−ｂ℃−ピペリジンの代わりにベンジルアミンを用いた以外は実施例５の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：４２％）。
実施例９：最終生成物９の合成
Figure 0006946270
４−アミノ−１−ｂ℃−ピペリジンの代わりにジエチルアミンを用いた以外は実施例５の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：２０％）。
実施例１０：最終生成物１０の合成
Figure 0006946270
室温の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の最終生成物５（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、０．２２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた（収率：９０％）。
実施例１１：最終生成物１１の合成
Figure 0006946270
４−アミノ−１−ｂ℃−ピペリジンの代わりに２−フェニルエチルアミンを用いた以外は実施例５の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：２８％）。
実施例１２：最終生成物１２の合成
Figure 0006946270
室温の１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の中間体ＸＬＩＩ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．２５ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ、１３ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して予定の化合物を得た（１７ｍｇ、収率：６８％）。
実施例１３：最終生成物１３の合成
Figure 0006946270
水酸化アンモニウム（１ｍＬ）中の中間体ＸＬＶＩ（１７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の懸濁液を１２０℃で４時間加熱した。溶媒を乾燥状態まで蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製してアミド誘導体を得た（１ｍｇ、収率：５％）。
実施例１４：最終生成物１４の合成
Figure 0006946270
最終生成物１３の合成の副生成物として本化合物を得た（収率：１２％）。実施例１３及び１４の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例１３） Ｒｆ＝０．２（実施例１４）により分離することができる。
実施例１５：最終生成物１５の合成
Figure 0006946270
中間体Ｌを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：８％）。
実施例１６：最終生成物１６の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＩＶを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：５％）。
実施例１７：最終生成物１７の合成
Figure 0006946270
最終生成物１６の合成の副生成物として本化合物を得た（収率：２０％）。実施例１６及び１７の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例１６） Ｒｆ＝０．２（実施例１７）により分離することができる。
実施例１８：最終生成物１８の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＶＩＩＩを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：５％）。
実施例１９：最終生成物１９の合成
Figure 0006946270
最終生成物１８の合成の副生成物として本化合物を得た（収率：７％）。実施例１８及び１９の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例１８） Ｒｆ＝０．２（実施例１９）により分離することができる。
実施例２０：最終生成物２０の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＩＸ（４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＭＷ中１００℃で３０分間加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）の溶媒系で溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ社 Ｓｉ ＩＩ ２ｇ）により数回精製して最終化合物を白色固体として得た（２ｍｇ、収率：８１％）。
実施例２１：最終生成物２１の合成
Figure 0006946270
４−アミノ−１−ｂ℃−ピペリジンの代わりにモルホリンを用いた以外は実施例５の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：３９％）。
実施例２２：最終生成物２２の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＩＶを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ｃ−Ｈｅｘ中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した（収率：１１％）。
実施例２３：最終生成物２３の合成
Figure 0006946270
最終生成物２２の合成の副生成物として本化合物を得た（収率：１１％）。実施例２２及び２３の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例２２） Ｒｆ＝０．２（実施例２３）で分離することができる。
実施例２４：最終生成物２４の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＶを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：５２％）。対応するアミドをＨＰＬＣ−ＭＳで検出した。
実施例２５：最終生成物２５の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＶＩを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：５％）。
実施例２６：最終生成物２６の合成
Figure 0006946270
最終生成物２５の合成の副生成物として本化合物を得た（収率：７％）。実施例２５及び２６の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例２５） Ｒｆ＝０．２で分離することができる（実施例２６）。
実施例２７：最終生成物２７の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：７％）。対応するアミド化合物をＨＰＬＣ−ＭＳで検出した。
実施例２８：最終生成物２８の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＸを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：６２％）。
実施例２９：最終生成物２９の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＶＩＩＩ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に２Ｍ ＫＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。１Ｍ ＨＣｌを加えて反応混合物を中和してから、ｎ−ブタノールで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜４０％ＭｅＯＨ）で精製して最終化合物を得た（５ｍｇ、収率：５２％）。
実施例３０：最終生成物３０の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸを出発材料として用い、１２０℃で４時間の代わりに１５０℃で４８時間加熱した以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：４７％）。
実施例３１：最終生成物３１の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＸＩＩを出発材料として用いた以外は実施例２０の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：４６％）。
実施例３２：最終生成物３２の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸを出発材料として用い、１２０℃で４時間の代わりに１５０℃で４８時間加熱した以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：１０％）。実施例３０及び３２の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）：Ｒｆ＝０．３（実施例３０） Ｒｆ＝０．１（実施例３２）で分離することができる。
実施例３３：最終生成物３３の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は実施例２０の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：２２％）。
実施例３４：最終生成物３４の合成
Figure 0006946270
中間体ＸＸＸＩＶを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：２６％）。
実施例３５：最終生成物３５の合成
Figure 0006946270
最終生成物３４の合成の副生成物として本化合物を得た（収率：２１％）。実施例３４及び３５の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例３４） Ｒｆ＝０．２（実施例３５）で分離することができる。
実施例３６：最終生成物３６の合成
Figure 0006946270
中間体ＸＸＸＩＩＩを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：２１％）。
実施例３７：最終生成物３７の合成
Figure 0006946270
最終生成物３６の合成の副生成物として本化合物を得た（収率：２１％）。実施例３６及び３７の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例３６） Ｒｆ＝０．２（実施例３７）で分離することができる。
実施例３８：最終生成物３８の合成
Figure 0006946270
中間体ＸＸＸＩＩを出発材料として用いた以外は実施例１３の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製した（収率：１８％）。
実施例３９：最終生成物３９の合成
Figure 0006946270
中間体ＸＸＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は実施例２０の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：１４％）。
実施例４０：最終生成物４０の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＩＩＩを出発材料として用いた以外は実施例２０の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：５４％）。
実施例４１：最終生成物４１の合成
Figure 0006946270
室温の中間体ＬＸＸＸＩＩＩ（８４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、２ｍＬ）及び塩化カルシウム（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を圧力管中１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び水で処理した。得られた混合物を塩酸でｐＨ５に調整し、混合物を室温で２０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜４０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物を白色固体として得た（４ｍｇ、収率：５％）。
実施例４２：最終生成物４２の合成
Figure 0006946270
１−シクロプロピル−４−ピペリドンの代わりに１−エチル−４−ピペリドン（ＣＡＳ：３６１２−１８−８）を用いた以外は実施例１６の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。
実施例４３：最終生成物４３の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＸＩＶを出発材料として用いた以外は実施例４１の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：８％）。
実施例４４：最終生成物４４の合成
Figure 0006946270
最終生成物４３の合成の副生成物として本生成物を得た（収率：８９％）。実施例４３及び４４の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例４３） Ｒｆ＝０．２（実施例４４）で分離することができる。
実施例４５：最終生成物４５の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＸＶを出発材料として用いた以外は実施例４１の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：１０％）。
実施例４６：最終生成物４６の合成
Figure 0006946270
１−シクロプロピル４−ピペリドンの代わりに１−フェネチル−４−ピペリドン（ＣＡＳ：３９７４２−６０−４）を用いた以外は実施例１６の合成に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。
実施例４７：最終生成物４７の合成
Figure 0006946270
１−シクロプロピル４−ピペリドンの代わりに１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−オン（ＭＦＣＤ １８２６２８５１）を用いた以外は実施例１６の合成に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。
実施例４８：最終生成物４８の合成
Figure 0006946270
１−シクロプロピル−４−ピペリドンの代わりに１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−オン（ＭＦＣＤ ２４２２２７１１）を用いた以外は実施例１６の合成に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。
実施例４９：最終生成物４９の合成
Figure 0006946270
中間体ＬＸＸＸＩＸを出発材料として用いた以外は実施例４１の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：１８％）。
実施例５０：最終生成物５０の合成
Figure 0006946270
室温のＮ，Ｎ−ｄｉメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中の中間体ＸＣＩ（３８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、その後、酢酸アンモニウム（１１３ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、１３ｅｑ）を加えた。反応混合物を還流条件下で１６時間加熱した。それから、反応物を室温まで冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生物をまずフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中３％〜１０％ＭｅＯＨ）で、それから分取ＨＰＬＣで精製して所望の最終生成物を淡黄色固体として得た（３ｍｇ、収率：８％）。
実施例５１：最終生成物５１の合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＩＶを出発材料として用いた以外は実施例１（プロトコルＡ）の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中５％〜２０％ＭｅＯＨ）、それから分取ＨＰＬＣで精製して所望の最終生成物を淡黄色固体として得た（収率：４０％）。
実施例５２：最終生成物５２の合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＶを出発材料として用いた以外は実施例４１の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：３４％）。
実施例５３：最終生成物５３の合成
Figure 0006946270
中間体ＸＣＶＩを出発材料として用いた以外は実施例４１の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。反応は、圧力管中１２０℃で１６時間の代わりに２日間加熱して行った。生成物をまずフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜４０％ＭｅＯＨ）で、それから分取ＨＰＬＣで精製して所望の最終生成物を白色固体として得た（収率：５％）。
実施例５４：最終生成物５４の合成
Figure 0006946270
中間体Ｃを出発材料として用いた以外は実施例４１の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中０％〜４０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の最終生成物を白色固体として得た（収率：２１％）。
実施例５５：最終生成物５５の合成
Figure 0006946270
中間体ＣＶを出発材料として用いた以外は実施例４１の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中２％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の最終生成物を白色固体として得た（収率：２７％）。
実施例５６：最終生成物５６の合成
Figure 0006946270
最終生成物５５の合成の副生成物として本生成物を得た（収率：１２％）。実施例５５及び５６の化合物は、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）：Ｒｆ＝０．５（実施例５５） Ｒｆ＝０．２（実施例５６）で分離することができる。
実施例５７：最終生成物５７の合成
Figure 0006946270
室温の１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の中間体ＣＸＩＩ（２７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その後、重炭酸アンモニウム（１１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びピリジン（７μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をｎ−ブタノールで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中２％〜８％ＭｅＯＨ）で精製して所望の最終生成物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率：１９％）。
実施例５８：最終生成物５８の合成
Figure 0006946270
室温のジクロロメタン（０．７９ｍＬ）中の中間体ＣＸＶＩＩＩ（１３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．０６１ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを反応混合物に加え、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水相をｎ−ブタノールで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、ＤＣＭ中２％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して所望の最終生成物を白色固体として得た（４ｍｇ、収率：４４％）。
実施例５９：最終生成物の分析データ
表１に、実施例１〜５８の化合物の特性解析データを示す。
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
実施例６０
本発明の化合物は、例えば、先述した結合アッセイでテストされているように、ＣＤＫ８を阻害することが分かった。特定の実施例のＣＤＫ８生物学的活性を表２に示す。
[表２]
実施例の化合物、及び、有用な中間体として先述した特定の他の化合物のＩＣ５０値［Ｍ］で表されるＣＤＫ８活性の阻害
Figure 0006946270
実施例６１
本発明の化合物は、例えば、先述したＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）アッセイでテストされているように、ハスピンキナーゼを阻害することが分かった。特定の実施例のハスピンキナーゼの生物学的活性を表３に示す。
[表３]
特定の実施例の化合物のＩＣ５０値［Ｍ］で表されるハスピンキナーゼ活性の阻害
Figure 0006946270
実施例６２
本発明の化合物は、例えば、先述した結合アッセイでテストされているように、ＣＤＫ１９−ＣＹＣＣ活性を阻害することが分かった。特定の実施例のＣＤＫ１９−ＣＹＣＣの生物学的活性を表４に示す。
[表４]
特定の実施例の化合物のＩＣ５０値［Ｍ］で表されるＣＤＫ１９−ＣＹＣＣ活性の阻害
Figure 0006946270
実施例６３：最終生成物６３の合成
Figure 0006946270
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の中間体ＣＸＸ（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）及びｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を５０℃で３０分間、アルゴン下で加熱した。それから、反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム（２８％ ｗ／ｗ水溶液、０．０３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌してから、８０℃で１時間加熱した。冷却の際、反応混合物を真空下で蒸発させた。水を残留物に加え、まずＥｔＯＡｃで、それからｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）で抽出した。合わせた有機層を水及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して最終生成物６３を白色固体として得た（３ｍｇ、収率：１５％）。
実施例６４：最終生成物６４の合成
Figure 0006946270
 ０℃のジクロロメタン（１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１７２ｍＬ）中の最終生成物６３（９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ボロンフルオライド−ジメチルスルフィド錯体（０．０２７ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を反応混合物に加え、ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）で二度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中２％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して最終生成物６４を白色固体として得た（２ｍｇ、収率：２３％）。
実施例６５：最終生成物６５の合成
Figure 0006946270
 実施例５８の調製に用いたのと同じプロトコルに従って、ジクロロメタン中の中間体ＣＸＸＩＩＩをトリフルオロ酢酸でＢ℃脱保護して本生成物を調製した（収率：１４％）。
実施例６６：最終生成物６６の合成
Figure 0006946270
 室温のアセトニトリル（０．４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７１ｍＬ）中の最終生成物１５（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、ヨードエタン（アセトニトリル中１Ｎ、０．０５３ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで三度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中２％〜７％ＭｅＯＨ）で精製して最終生成物６６を白色固体として得た（３ｍｇ、収率：３０％）。
実施例６７：最終生成物６７の合成
Figure 0006946270
 ヨードメタンをアルキル化剤として用いた以外は実施例６６の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中１％〜５％ＭｅＯＨ）で精製して最終生成物６７を白色固体として得た（２ｍｇ、収率：１５％）。
実施例６８：最終生成物６８の合成
Figure 0006946270
 実施例６６の調製に用いたのと同じプロトコルに従って、最終生成物６３をヨードエタンでアルキル化反応させて本生成物を調製した（収率：１５％）。
実施例６９：最終生成物６９の合成
Figure 0006946270
 アルゴン下、室温のメタノール（１．８２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８２５ｍＬ）中の中間体ＣＸＩ（５７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、水酸化アンモニウム（３２％水溶液、３．５００ｍＬ）を加えた。反応物を圧力管中１２０℃で１６時間加熱した。冷却の際、反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中２％〜８％ＭｅＯＨ）で精製して最終生成物を白色固体及びラセミ混合物（１３ｍｇ、収率：２４％）として得た。ラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＣカラム（１０ｘ２５０ｍｍ）、移動相：メタノール／エタノール ３０：７０、フロー：：５ｍＬ／ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２２５ｎｍ）での分取ＨＰＬＣにより単離して最終生成物６９（第１溶離ピーク、Ｒｔ＝５．１６３ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）及び最終生成物７０（第２溶離ピーク、Ｒｔ＝６．６４５ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）を得た。化合物はＲエナンチオマーとして描写されているが、化合物６９の不斉中心の絶対配置は判定しなかった。
実施例７０：最終生成物７０の合成
Figure 0006946270
 最終生成物７０：第２溶離ピーク（Ｒｔ＝６．６４５ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）。化合物はＳエナンチオマーとして描写されているが、化合物７０の不斉中心の絶対配置は判定しなかった。
実施例７１：最終生成物７１の合成
Figure 0006946270
 中間体ＣＸＸＶＩＩを出発材料として用いた以外は実施例６９の調製に用いたのと同じプロトコルに従って本生成物を調製した（収率：１８％）。ラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＣカラム（１０ｘ２５０ｍｍ）、移動相：メタノール／エタノール ３０：７０、フロー：５ｍＬ／ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２２５ｎｍ）での分取ＨＰＬＣにより単離して最終生成物７１を白色固体（第１溶離ピーク、Ｒｔ＝５．１６３ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）及び最終生成物７２を白色固体（第２溶離ピーク、Ｒｔ＝６．６４５ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）として得た。化合物はＲエナンチオマーとして描写されているが、化合物７１の不斉中心の絶対配置は判定しなかった。
実施例７２：最終生成物７２の合成
Figure 0006946270
 最終生成物７２：第２溶離ピーク（Ｒｔ＝６．６４５ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）。化合物はＲエナンチオマーとして描写されているが、化合物７２の不斉中心の絶対配置は判定しなかった。
実施例７３：最終生成物７３の合成
Figure 0006946270
 実施例６６の調製に用いたのと同じプロトコルに従って、最終生成物６３を１−フルオロ−２−ヨードエタンでアルキル化反応させて本生成物を調製した（収率：３８％）。
実施例７４：最終生成物７４の合成
Figure 0006946270
 本生成物の調製については、実施例１３の調製に用いたのと同じアミド形成のプロトコルに従って、中間体ＣＸＸＶＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウムと反応させて最終生成物７４を得た（２ｍｇ、４％収率）。
実施例７５：最終生成物７５の合成
Figure 0006946270
 Ｎ２下、０．６ｍの無水ＤＭＦ中の化合物ＣＸＸＩＸ（０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ホルムアミド（０．０７４ｍＬ、１．８６０ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）及び滴下にてＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（０．３７２ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を封管中１００℃で１６時間撹拌した。それから、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びジエチルエーテルを加えた。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をｂｉｏｔａｇｅ社（自動化フラッシュクロマトグラフィ）を用いてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０／１０〜６０／４０）溶媒混合物中で精製して所望の化合物７５を黄色固体として得た（５ｍｇ、１９％収率）。
実施例７６：最終生成物７６の合成
Figure 0006946270
 実施例６６の調製に用いたのと同じプロトコルに従って、最終生成物１５（８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を１−フルオロ−２−ヨードエタンでアルキル化反応させて本生成物を調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シリカ、ＤＣＭ中１％〜７％ＭｅＯＨ）で精製して最終生成物７６を白色固体として得た（３ｍｇ、収率：３２％）。
実施例７７：最終生成物７７の合成
Figure 0006946270
 ０℃のＤＣＭ中、塩基としてのトリエチルアミン（１．１ｅｑ）の存在下で生成物１２（７５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（１ｅｑ）とアシル化反応させて最終生成物７７を合成した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いた水性ワークアップの後、有機相を抽出し、乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９７／３において自動化クロマトグラフィで精製して１５ｍｇの最終生成物７７を得た（１８％収率）。
実施例７８：最終生成物７８の合成
Figure 0006946270
 化合物６６についてレポートしたのと同様の合成プロトコルに従って、生成物６３を２当量の１−フルオロ−２−ヨードエタンでアルキル化反応させることにより最終生成物７８を合成した。最終生成物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、１２ｇ、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で単離してから、ＨＰＬＣ精製して所望の生成物７８の白色固体を得た（２ｍｇ）。
実施例７９：最終生成物７９の合成
Figure 0006946270
 Ｎ２下、１．６ｍｌの無水ＤＭＦ中の中間体ＣＸＸＸ（６４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ホルムアミド（０．０９４ｍＬ、２．３５５ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）及び滴下にてＭｅＯＮａ溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（０．２３６ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を封管中１００℃で１６時間撹拌した。それから、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びジエチルエーテルを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）で精製して黄色固体を所望の化合物７９として得た（２０ｍｇ、３２％収率）。
実施例８０：最終生成物８０の合成
Figure 0006946270
Ｎ２下、７ｍｌの無水ＤＭＦ中の中間体ＣＸＸＸＩ（０．５６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ホルムアミド（０．３３４ｍＬ、８．４００ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ （ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３．３６ｍＬ、１．６８０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下して加えた。混合物を封管中１００℃で１６時間撹拌した。それから、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びジエチルエーテルを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）で精製して黄色固体を所望の生成物８０として得た（４８ｍｇ、２７％収率）。
実施例８１：最終生成物８１の合成
Figure 0006946270
Ｎ２下、７ｍｌの無水ＤＭＦ中の中間体ＣＸＸＸＩＩ（０．６６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ホルムアミド（０．３９７ｍＬ、９．９９０ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）及び滴下にてＭｅＯＮａ溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（４ｍＬ、１．９９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を封管中１２０℃で１６時間撹拌した。それから、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びブタノールを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）で精製して黄色固体を最終化合物８１として得た（４５ｍｇ、２１％収率）。
実施例８２：最終生成物８２の合成
Figure 0006946270
最終生成物８２の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、中間体ＣＸＸＸＩＩＩ（０．６６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をホルムアミドでアミド化反応させ、Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィによる精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）を行った後、最終化合物８２を得た（２０ｍｇ、１２％収率）。
実施例８３：最終生成物８３の合成
Figure 0006946270
最終生成物８３の合成については、化合物８０の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、中間体ＣＸＸＸＩＶ（０．５６０ｍｍｏｌ）をホルムアミドでアミド化反応させ、Ｂｉｏｔａｇｅ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）を行った後、最終化合物８３を得た（２０ｍｇ、１１％収率）。
実施例８４：最終生成物８４の合成
Figure 0006946270
最終生成物８４の合成については、化合物８０の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、中間体ＣＸＸＸＶ（０．５６０ｍｍｏｌ）をホルムアミドでアミド化反応させ、Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）を行った後、最終化合物８４を得た（５ｍｇ、３％収率）。
実施例８５：最終生成物８５の合成
Figure 0006946270
最終生成物８５の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下、１．４ｍｌの無水ＤＭＦ中の中間体ＣＸＸＸＶＩ（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をホルムアミド（０．０８２ｍＬ、２．０５８ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（０．８２４ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で、１００℃で４８時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）を行った後、最終化合物８５を黄色固体として得た（３ｍｇ、６％収率）。
実施例８６：最終生成物８６の合成
Figure 0006946270
最終生成物８６の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下、１．５ｍｌの無水ＤＭＦ中の中間体ＣＸＸＸＶＩＩ（４０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をホルムアミド（０．０８ｍＬ、２．０１１ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（０．８ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で、１００℃で４８時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）を行った後、最終化合物８６を黄色固体として得た（５ｍｇ、１３％収率）。
実施例８７：最終生成物８７の合成
Figure 0006946270
最終生成物８７の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下、２ｍｌの無水ＤＭＦ中の中間体ＣＸＸＸＶＩＩＩ（６５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をホルムアミド（０．１０８ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（１．０８８ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で、５０℃で１６時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）を行った後、最終化合物８７を黄色固体として得た（３０ｍｇ、４８％収率）。
実施例８８：最終生成物８８の合成
Figure 0006946270
最終生成物８８の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下、２ｍｌの無水ＤＭＦ中の中間体ＣＸＸＸＩＸ（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をホルムアミド（１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）で、１００℃で１６時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）を行った後、最終化合物８８を黄色固体として得た（１５ｍｇ、６２％収率）。
実施例８９及び実施例９０：最終生成物８９及び９０の合成
Figure 0006946270
化合物実施例６６の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、化合物実施例５７をヨードエタンでアルキル化反応させることにより最終生成物８９及び９０を合成した。最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィ精製（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２〜９３：７）を行った後ラセミ混合物として単離し、これをキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（１０ｘ２５０ｍｍ）、移動相：ｃ−ヘキサン／エタノール ８０：２０、フロー：３ｍＬ／ｍｉｎ、１４ｍｉｎ、３００ｎｍ）での分取ＨＰＬＣにより単離して最終生成物８９を白色固体（第１溶離ピーク、Ｒｔ＝１０．５１９ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）及び最終生成物９０を白色固体（第２溶離ピーク、Ｒｔ＝１１．５６８ｍｉｎ）（ｅｅ ９９％）として得た。化合物は特定のエナンチオマーとして描写されているが、化合物８９及び９０の不斉中心の絶対配置は判定しなかった。
実施例９１：最終生成物９１の合成
Figure 0006946270
ジオキサン（０．２ｍＬ）中のジオキサン（０．５ｍＬ）及び４Ｍ ＨＣｌにおいて中間体ＣＸＬ（１２ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。形成された白色固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。所望の最終生成物を塩酸塩、白色固体、実施例９１として得た（４ｍｇ）。
実施例９２：最終生成物９２の合成
Figure 0006946270
４５℃のメタノール（７Ｎ）中の３ｍｌのアンモニアにおいて、中間体ＣＸＬＩＩ（２０ｍｇ、１ｅｑ）を封管中で２週間ＮａＣＮ（０．０３ｅｑ）の存在下でアミド化反応させることにより最終生成物９２を合成した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を自動化クロマトグラフィ（シリカ、勾配ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して最終化合物９２を得た（１０ｍｇ、白色固体）。
実施例９３
Figure 0006946270
最終生成物９３の合成については、中間体ＣＸＬＶＩ（５０ｍｇ、１ｅｑ）をホルムアミド（３０ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）の存在下で、１００℃で１６時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２〜９０／１０）を行った後最終化合物９３を得た（１２ｍｇ）。
実施例９４：最終生成物９４の合成
Figure 0006946270
Ｎ２下、０．８ｍｌの無水ＤＭＦ中のエステル中間体ＣＸＬＶＩＩ（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ホルムアミド（０．０４６ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）及び滴下にてＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（０．４６ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を封管中５０℃で１６時間撹拌した。それから、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びジエチルエーテルを加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、２０ｇ、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）で精製して黄色固体を得、これをＨＰＬＣで再精製して最終化合物９４を白色固体として得た（３ｍｇ、１２％収率）。
実施例９５及び実施例９６：最終生成物９５及び９６の合成
Figure 0006946270
アセトニトリル（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のキラル化合物実施例７１及び７２（５９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のラセミ混合物に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、２ｅｑ）を加えた。混合物を３０分間撹拌してから、ヨードエタン １Ｎ アセトニトリル（０．２４ｍＬ １．２ｅｑ）の溶液を加えた。余剰の炭酸セシウム（６５ｍｇ）を、２４時間後の反応終了まで加えた。それから、反応混合物を水でクエンチし、ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）の混合物で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得、これを１２２４６３０２とＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：２％〜１０％）で精製して最終化合物実施例９６（１５ｍｇ）を得た。ラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（１０ｘ２５０ｍｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール ８０：２０、フロー：５ｍＬ／ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３００ｎｍ）での分取ＨＰＬＣにより単離して、最終生成物９５を白色固体（第１溶離ピーク、Ｒｔ＝８．２９６ｍｉｎ）（ｅｅ ９６％）及び最終生成物９６を白色固体（第２溶離ピーク、Ｒｔ＝９．１３７ｍｉｎ）（ｅｅ ９０％）として得た。化合物は特定のエナンチオマーとして描写されているが、化合物９５及び９６の不斉中心の絶対配置は判定しなかった。
実施例９７：最終生成物９７並びにエナンチオマー１０６及び１０７の合成
Figure 0006946270
最終生成物９７の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下の無水ＤＭＦ中の中間体ＣＬＩをホルムアミド（１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）で、１００℃で１６時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１％〜５％）を行った後最終化合物９７を得た（４２ｍｇ；５２％収率；白色固体）。
ラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム（１０ｘ２５０ｍｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール ８０：２０、フロー：５ｍＬ／ｍｉｎ、７ｍｉｎ、３００ｎｍ）での分取ＨＰＬＣにより単離して最終生成物１０６を白色固体（第１溶離ピーク、Ｒｔ＝４．８０ｍｉｎ）及び最終生成物１０７を白色固体（第２溶離ピーク、Ｒｔ＝５．１５ｍｉｎ）として得た。化合物１０６及び１０７は特定のエナンチオマーとして描写されているが、不斉中心の絶対配置は判定しなかった。
実施例９８：最終生成物９８の合成
Figure 0006946270
最終生成物９８の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下の無水ＤＭＦ中の中間体ＣＬＩＩをホルムアミド（３０ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）で、１００℃で１６時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２〜９２／８）を行った後、最終化合物９８を淡黄色固体として得た（８ｍｇ、１５％収率）。
実施例９９及び実施例１００：最終生成物９９及び１００の合成
Figure 0006946270
キラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム（１０ｘ２５０ｍｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール ８０：２０、フロー：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３００ｎｍ）での分取ＨＰＬＣにより実施例９８をキラル分離して、最終生成物９９を白色固体（第１溶離ピーク、Ｒｔ＝９．１ｍｉｎ）（ｅｅ９５％）及び最終生成物１００を白色固体（第２溶離ピーク、Ｒｔ＝１０．２３ｍｉｎ）（ｅｅ ９４％）として得た。
実施例１０１：最終生成物の合成１０１
Figure 0006946270
 最終生成物１０１の合成については、中間体ＣＬＩＸ（２５ｍｇ、１ｅｑ）をホルムアミド（３０ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）の存在下で１００℃で１６時間アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２〜９２／８）を行った後、最終化合物１０１を得た（８ｍｇ）。
実施例１０２：最終生成物１０２の合成
Figure 0006946270
最終生成物１０２の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下の無水ＤＭＦ中の中間体ＣＬＩＩＩ（３７ｍｇ、１ｅｑ）をホルムアミド（１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）で、１００℃で１６ｈ時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：０％〜１０％）を行った後、最終化合物１０２を得た（３ｍｇ）。
実施例１０３：最終生成物１０３の合成
Figure 0006946270
最終生成物１０３の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下の無水ＤＭＦ中の中間体ＣＬ（５８ｍｇ、１ｅｑ）をホルムアミド（１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）で、１００℃で１６時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：０％〜５％）を行った後、最終化合物１０３を得た（２０ｍｇ）。
実施例１０４：最終生成物１０４の合成
Figure 0006946270
最終生成物１０４の合成については、化合物８１の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、Ｎ２下の無水ＤＭＦ中の中間体ＣＬＶＩＩ（２０ｍｇ、１ｅｑ）をホルムアミド（１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）（３ｅｑ）で、室温で１６時間、アミド化反応させ、水性ワークアップ及びＢｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：０％〜１０％）を行った後、最終化合物１０４を得た（３ｍｇ）。
実施例１０５：最終生成物１０５の合成
Figure 0006946270
最終生成物１０５の合成については、化合物１０４の合成に用いたのと同じ合成経路に従って、５０℃で１６時間加熱して中間体ＣＬＶＩＩＩ（２２ｍｇ、１ｅｑ）をホルムアミド（１５ｅｑ）及びＭｅＯＮａ（３ｅｑ）でアミド化反応させ、Ｂｉｏｔａｇｅ社フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：０％〜１０％）を行った後、最終化合物１０５を得た（３ｍｇ）。
実施例１０６及び１０７
実施例９７を参照のこと。
実施例１０８：最終生成物の分析データ
表５に、実施例６３〜１０７の化合物の特性解析データを示す。
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
Figure 0006946270
実施例１０９
本発明の化合物は、例えば、先述した結合アッセイでテストされているように、ＣＤＫ８を阻害することが分かった。特定の実施例のＣＤＫ８生物学的活性を表６に示す。
Figure 0006946270
 実施例の化合物、及び、有用な中間体として先述した特定の他の化合物のＩＣ５０値［Ｍ］で表されるＣＤＫ８活性の阻害
実施例１１０
本発明の化合物は、例えば、先述したＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）でテストされているように、ハスピンキナーゼを阻害することが分かった。特定の実施例のハスピンキナーゼ生物学的活性を表７に示す。
Figure 0006946270
実施例１１１
本発明の化合物は、例えば、先述した結合アッセイでテストされているように、ＣＤＫ１９−ＣＹＣＣ活性を阻害することが分かった。特定の実施例のＣＤＫ１９−ＣＹＣＣ生物学的活性を表８に示す。
Figure 0006946270
実施例１１２
様々な化合物について、ウェスタンブロットアッセイを用いてＩＦＮ-γ処理細胞内のＣＤＫ８基質ＳＴＡＴ１（Ｓ７２７）のリン酸化を検出して、細胞内ＣＤＫ８の阻害能力をスクリーニングした。さらに、化合物について、ウェスタンブロットアッセイを用いて同調細胞内のハスピン基質Ｈ３Ｔ３のリン酸化を検出して、細胞内ハスピンの阻害能力をスクリーニングした。表９及び１０に結果を示す。
Figure 0006946270
Figure 0006946270
半定量値の定義：＊＊＊＜５００ｎＭ；５００ｎＭ＜＊＊＜１０μＭ
実施例１１３
試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を、先述したｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイにより測定した。表１１及び１２に結果を示す。
Figure 0006946270
Figure 0006946270
半定量値の定義：＊＊＊＜１μＭ；１μＭ＜＊＊＜１０μＭ；１０μＭ＜＊＜１００μＭ
実施例１１４
ＭＴＴ ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイにおける、本発明の化合物と様々な化学療法剤の組み合わせについて算出された併用指数（ＣＩ）を表１３に示す。
Figure 0006946270
相乗効果の指定は、ＣＩ値に基づくものである：ＣＩ＜０．１（＋＋＋＋）、０．１＜ＣＩ＜０．３（＋＋＋）、０．３＜ＣＩ＜０．７（＋＋）、０．７＜ＣＩ＜１．２（＋）
実施例１１５
実施例４３、７０及び７３の化合物を先述したコロニー形成アッセイでテストしたところ、投与量に応じた効果を示すことが分かった。これらの化合物の活性を表１４に示す。結果を図１にも示す。
Figure 0006946270
実施例１１６
実施例４３の化合物について、ヨウ化プロピジウムアッセイ及びフローサイトメトリーによる分析を用いて、細胞周期に影響を与える能力をスクリーニングした。
図２のデータは、細胞周期の各段階（Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２Ｍ期、倍数体期及びｓｕｂＧ１期）における細胞の割合を示す。実施例４３の濃度が高くなると、Ｇ２Ｍアレスト及びアポトーシスが引き起こされた。
実施例１１７
先述した方法を用いて、化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効力を測定し、ヒトの直腸異種移植片における標的モジュレーションを判定した。ＳＷ６２０ヒト直腸癌異種移植片が導入されたマウスに対して、５ｍｇ／ｋｇの実施例４３又はビヒクルを経口的に１回投与した。腫瘍を、投与後１、４、８及び２４時間後に標本抽出した。
結果を図３及び４に要約する。明らかな標的モジュレーションが１及び４時間後に見られる。

Claims (19)

  1. 化学式Ｉの化合物であって、
    Figure 0006946270
    式中：
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロア
    ルキル若しくはヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意に＝Ｏ及びＱ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）を表す、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素ではない；又は
    Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子、または、酸素、窒素及び硫黄から選択される１若しくは複数のヘテロ原子を含み、任意に１若しくは複数の不飽和、または、二重結合を含む３〜１２、または、３〜８員環を形成することができ、または、Ｒ１及びＲ２の両方が結合される炭素原子と共に３〜１２、または、３〜８員環を形成することができ、当該環は、任意に＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）及びＥ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
    Ｒ３は、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル（任意に１又は複数のＱ２基で置換される）、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の２基は、任意に＝Ｏ及びＱ３から選択される１又は複数の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２基は、任意に１又は複数のＱ４基で置換される）を表す；
    Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１又は−ＯＲ４２を表す；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２アルキルを表し、後者の３基は、任意に１又は複数のＱ５基で置換される；
    Ｒ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６０）Ｒ６１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意に＝Ｏ及びＱ６から選択される１又は複数の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２基は、任意に１又は複数のＱ７基で置換される）を表す；
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−Ｎ（Ｒ７０）Ｒ７１又は-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７２）Ｒ７３を表す；
    Ｒ２０、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ６０及びＲ６１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意にＥ２及び＝Ｏから選択される１若しくは複数の置換基で置換される）、アリール若しくはヘテロアリール（後者の２基は、任意にＥ３から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）を表す；又は
    Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ６０及びＲ６１の任意の関連ペアは、または、同一原子に結合された関連ペアは、結合して、任意に１若しくは複数のヘテロ原子、または、酸素、窒素及び硫黄から選択される１若しくは複数のヘテロ原子を含み、任意に１若しくは複数の不飽和、または、三重結合、若しくは二重結合を含む４〜１２または、４〜８員環を形成することができ、または、これらが結合される必要な窒素原子と共に形成することができ、当該環は、任意にＥ４から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；
    Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２及びＲ７３は、それぞれ独立して、任意に１又は複数のハロ原子で置換される水素又はＣ１−３アルキルを表す；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６及びＱ７は、それぞれ独立して、以下を表す：ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−ＯＲ８０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ８０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ８０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−ＯＣ（＝Ｙ）-Ｒ８０、-ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ８０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ８０）（ＯＲ８１）、-ＯＰ（ＯＲ８０）（ＯＲ８１）、−Ｎ（Ｒ８２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ８１，−Ｎ（Ｒ８２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ８１、−Ｎ（Ｒ８２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、-ＮＲ８２Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０、−ＮＲ８２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ８０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ８０、-ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０、−ＳＲ８０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８０、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（後者の３基は、任意に＝Ｏ及びＥ５から選択される１又は複数の置換基で置換される）、アリール又はヘテロアリール（後者の２基は、任意にＥ６から選択される１又は複数の置換基で置換される）；
    Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５及びＥ６は、それぞれ独立して、以下を表す：
    （ｉ）Ｑ８；
    （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、これらはそれぞれ、任意に＝Ｏ及びＱ９から選択される１若しくは複数の置換基で置換される；又は
    （ｉｉｉ）アリール若しくはヘテロアリール、これらはいずれも、任意に１若しくは複数のＱ１０基で置換される；
    Ｑ８、Ｑ９及びＱ１０は、それぞれ独立して、以下を表す：ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８３）Ｒ８４、−ＯＲ８３、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ８３、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ８３、-Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ８３）Ｒ８４、-Ｎ（Ｒ８５）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ８４、−ＮＲ８５Ｓ（Ｏ）２Ｒ８３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８３、−ＳＲ８３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８３、Ｃ１−６アルキル又はアリール、ここで、後者の２基は、任意に１又は複数のフルオロ原子で置換される；
    Ｙ及びＹａは、それぞれ独立して、＝Ｏ又は＝Ｓを表す；
    Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、それぞれ独立して、水素又は任意にフルオロ、−ＯＲ９０及び−Ｎ（Ｒ９１）Ｒ９２から選択される１若しくは複数の置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表す；
    Ｒ９０、Ｒ９１及びＲ９２は、それぞれ独立して、水素又は任意に１若しくは複数のフルオロ原子で置換されるＣ１−６アルキルを表す；
    化合物、あるいは、その薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物又は塩。
  2. 請求項１に記載の化合物において、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクロアルキル基（Ｃ１−６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル若しくは３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、任意に＝Ｏ及びＱ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）を表す；又は
    Ｒ１及びＲ２は、結合して、任意に１若しくは２つのヘテロ原子（ここで、当該ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される）を含み、任意に１若しくは２つの二重結合を含む３〜６員環を形成することができ、当該環は、任意に＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）
    及びＥ１から選択される１若しくは複数の置換基で置換される、化合物。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物において、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール（当該アリール基は、任意にハロ、ＯＲ８０、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０及びＣ１−４アルキルから選択される１又は複数の置換基で置換される）を表す、化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物において、
    Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアル
    キル（後者の２基は、任意にＥ２から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）若しくはアリール（任意にＥ３から選択される１若しくは複数の置換基で置換される）を表す；又は
    Ｒ４０及びＲ４１は、結合して、任意に酸素、窒素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子を含む４〜６員環を形成することができ、当該環は、任意にＥ４から選択される１若しくは複数の置換基で置換される、化合物。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル（任意にハロ、-Ｏ-Ｃ１−４アルキル又はフェニルから選択される１又は複数の基で置換される）、カルボベンジルオキシ、ｐ-メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチロキシカルボニル、アセチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル又は３，４−ジメトキシベンジルを表す、化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物において、Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル（任意に１又は複数のハロ原子で置換される）又はアリール（任意に１又は複数のハロ原子で置換される）を表す、化合物。
  7. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立して、水素、ハロ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ７０ｂ）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３ｂを表し、ここで、Ｒ７０ｂ及びＲ７３ｂは、独立してＣ１−３アルキルを表す、化合物。
  8. 薬剤として使用される、請求項１〜７のいずれかに定義された化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩。
  9. 薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤若しくは担体と混合された、請求項１〜７のいずれかに定義された化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩を含む医薬製剤。
  10. ＣＤＫ８及び／又はハスピンの阻害が所望及び／又は必要とされる病気の治療に使用される、請求項１〜７のいずれかに定義された化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩。
  11. 請求項１〜７のいずれかに定義された化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩の、ＣＤＫ８及び／又はハスピンの阻害が所望及び／又は必要とされる病気の治療用薬剤の製造への使用。
  12. ＣＤＫ８及び／又はハスピンの阻害が所望及び／又は必要とされる病気の治療のための医薬製剤であって、そうした症状を患うか又は症状にかかりやすい患者に対して、治療上有効な量の請求項１〜７のいずれかに定義された化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩を投与するステップを含む、治療のための医薬製剤。
  13. 請求項１０に記載のとおり使用される化合物において、前記病気は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、自己免疫障害及びその他の関連する病気から成る群から選択され、好ましくは、前記病気は、例えば非小細胞肺癌、前立腺癌、直腸／大腸癌、胃腺腫、胃腺癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌及びメラノーマから成る群から選択される、化合物。
  14. 請求項１１に記載の使用において、前記病気は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、自己免疫障害及びその他の関連する病気から成る群から選択される、使用。
  15. 請求項１２に記載の医薬製剤において、前記病気は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、自己免疫障害及びその他の関連する病気から成る群から選択される、医薬製剤。
  16. 配合剤であって、
    （Ａ）請求項１〜７のいずれかに定義された化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩と、
    （Ｂ）癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用な別の治療薬とを含み、
    成分（Ａ）及び（Ｂ）はそれぞれ、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して調合される、配合剤。
  17. 請求項１に定義された化学式Ｉの化合物の調製方法であって、
    （ｉ）Ｒ６が任意に請求項１に定義されたように置換されるアリール基若しくは任意に請求項１に定義されたように置換されるヘテロアリール基である化学式Ｉの化合物については、化学ＩＩの対応化合物、
    Figure 0006946270
    ，
    式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは
    請求項１に定義されたとおりである、を化学式ＩＩＩの化合物、
    Figure 0006946270
     式中、Ｌ２は適切な脱離基を表し、Ｒ６はアリール基又はヘテロアリール基（任意に請求項１に定義されたように置換される）である、と反応させるステップを含み；
    （ｉｉ）Ｒ３及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ４がＯＲ４２を表す化学式Ｉの化合物については、化学式ＩＶの対応化合物、
    Figure 0006946270

    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４２、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは請求項１に定義されたとおりである、を環化するステップを含み；
    （ｉｉｉ）Ｒ４がＮＨ２を表す化学式Ｉの化合物については、
    （ａ）化学式Ｉの化合物、式中、Ｒ４は−ＯＲ４２を表し、Ｒ４２は請求項１に定義されたとおりである、ただし、Ｒ４２は水素を表さない、をアンモニア源と反応させるステップを含む；又は
    （ｂ）化学式Ｉの化合物、式中、Ｒ４は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−アリールを表す（ここで、当該アリールは、任意にＥ２に関して請求項１に定義されたように置換される）、を適切な脱保護剤と反応させるステップを含み；
    （ｉｖ）Ｒ４が−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４１を表し、Ｒ４０及びＲ４１が請求項１に定義されたとおりである化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ４はＯＲ４２を表し、Ｒ４２は請求項１に定義されたとおりである、を化学式Ｖの化合物、
    Figure 0006946270
    式中、Ｒ４０及びＲ４１は請求項１に定義されたとおりである、と反応させるステップを含み；
    （ｖ）Ｒ４が−ＯＨである化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ４は請求項１に定義された−ＯＲ４２を表す、ただし、Ｒ４２は水素を表さない、を加水分解するステップを含み；
    （ｖｉ）Ｒ５がＣ１−１２アルキル基（任意に請求項１に定義されたように置換される）を表す化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ５は水素を表す、を化学式ＶＩの化合物、
    Figure 0006946270
     式中、Ｒ５はＣ１−１２アルキル基（任意に請求項１に定義されたように置換される）を表し、Ｌ３は適切な脱離基を表す、と反応させるステップを含む；
    （ｖｉｉ）Ｒ３がハロを表す化学式Ｉの化合物については、化学式Ｉの対応化合物、式中、Ｒ３は水素を表す、をハロゲン化イオン源と反応させるステップを含み；（ｖｉｉｉ）Ｒ３がアルキル基又はアリール基を表す化学式Ｉの化合物については、化学式ＶＩＩの化合物、
    Figure 0006946270

    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは請求項１に定義されたとおり
    であり、Ｌ４は適切な脱離基を表す、を化学式ＶＩＩＩの化合物、
    Figure 0006946270
    式中、Ｌ５は適切な脱離基を表し、Ｒ３は請求項１に定義されたとおりである、と反応させるステップを含み；
    （ｉｘ）Ｒ５が水素を表す化学式Ｉの化合物については、化学式ＩＸの化合物、
    Figure 0006946270
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ５は水素を表す、を酸化させるステップを含む、調製方法。
  18. 請求項９に定義された医薬製剤の調製方法であって、請求項１〜７のいずれかに定義された化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体に関連付けるステップを含む調製方法。
  19. 請求項１６に定義された配合剤の調製方法であって、請求項１〜７のいずれかに定義された化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩を、癌及び／又は増殖性疾患の治療に有用なその他の治療薬並びに少なくとも１の薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体に関連付けるステップを含む調製方法。
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