RO118289B1 - Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica - Google Patents

Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica Download PDF

Info

Publication number
RO118289B1
RO118289B1 RO98-00500A RO9800500A RO118289B1 RO 118289 B1 RO118289 B1 RO 118289B1 RO 9800500 A RO9800500 A RO 9800500A RO 118289 B1 RO118289 B1 RO 118289B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
amino
alkyl
carbonyl
phenyl
acetyl
Prior art date
Application number
RO98-00500A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Gerrard Ruminski
Michael Clare
Paul W Collins
Bipinchandra N Desai
Richard J Lindmark
Joseph G Rico
Thomas E Rogers
Mark A Russel
Original Assignee
Gd Searle & Co Chicago
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gd Searle & Co Chicago filed Critical Gd Searle & Co Chicago
Publication of RO118289B1 publication Critical patent/RO118289B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Abstract

Prezenta inventie se refera la o clasa de compusi reprezentati prin formula I: sau la o sare acceptabila farmaceutic, a acestora, in care A este: si la compozitiile farmaceutice, ale acestora, utilizate ca antagonisti de alfavbeta3 integrina.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de fenilcarboniluree și la o compoziție farmaceutică care îi cuprinde, la agenți farmaceutici care sunt utilizabili ca antagoniști de ανβ3 integrină și, ca atare, sunt utilizabili în compoziții farmaceutice și în metode pentru tratarea afecțiunilor mediate de ανβ3, prin inhibarea sau antagonizarea ανβ3 integrinelor.
Este cunoscut că integrinele sunt un grup de glicoproteine de suprafață celulară, care mediază adeziunea celulară și astfel sunt utilizabile ca mediatori ai interacțiunilor de adeziune celulară care au loc în timpul diferitelor procese biologice. Integrinele sunt heterodimeri compuși din subunități de a și β polipeptide legate necovalent. Au fost identificate curent 11 subunități a, diferite, și 6 subunități β, diferite. Diferite subunități a se pot combina cu diferite subunități β, pentru a forma integrine distincte.
Integrină identificată ca ανβ3 (cunoscută, de asemenea, ca receptor de vitronectină) a fost identificată ca o integrină care joacă un rol în diferite stări sau afecțiuni incluzând metastaza tumorii, mărirea tumorii solide (neoplazie), osteoporoza, boala lui Paget, hipercalcemia umorală malignă, angiogeneza, incluzând angiogeneza tumorii, retinopatia, artrita, incluzând artrita reumatoidă, boala periodontală, psoriazisul și migrarea celulară a mușchilor netezi (de exemplu, restenoza). în plus, s-a descoperit că astfel de agenți ar fi utilizabili ca antivirali, antifungici și antimicrobieni. Astfel, compușii care inhibă selectiv sau antagonizează ανβ3 ar fi benefici pentru tratarea unor astfel de afecțiuni.
Se cunoaște că α„β3 integrină și alte ος conținând integrine se leagă la un număr de Arg-Gly-Asp (RGD) ce conțin macromolecule matriciale. Compușii ce conțin secvența RGD imită liganzi de matrice extracelulari, așa încât se leagă la receptorii de suprafață celulară. Totuși, este cunoscut că peptidele RGD, în general, sunt neselective pentru integrinele RGD dependente. De exemplu, cele mai multe peptide RGD, care se leagă la ανβ3, se leagă, de asemenea, și la a^, și OnbB3. Antagonismul plachete 0^1¾ (cunoscute, de asemenea ca receptoare de fibrinogen) este cunoscut pentru blocarea agregării plachetelor la oameni, în scopul evitării efectelor secundare ale sângerării când se tratează stările sau afecțiunile asociate cu integrină ανβ3, este benefic să se dezvolte compuși care sunt antagoniști selectivi ai ανβ3 ca și opuși la allbB3.
Invazia celulelor tumorale are loc printr-un proces în trei etape:
1) atașarea celulelor tumorale la matricea extracelulară;
2) dizolvarea proteolitică a matricei; și
3) migrarea celulelor prin bariera dizolvată.
Acest procedeu poate avea loc repetat și poate duce la metastaze în locuri aflate la distanță față de tumoarea originală.
Seftor ș.a. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, voi. 89 (1992) 1557-1561) au arătat că ανβ3 integrină are o funcțiune biologică în invazia celulară a melanomului.
Montgomery ș.a. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, voi. 91 (1994) 8856-60) au demonstrat că integrină ανβ3, exprimată în celule de melanom uman, promovează un semnal de supraviețuire, protejând celulele de apoptoză. Medierea căii metastatice a celulei tumorale, prin interferența cu receptorul de adeziune celulară ανβ3 integrină pentru a întârzia metastaza tumorală, ar fi benefică.
Brooks ș.a. (Cell, voi. 79 (1994) 1157-1164) au demonstrat că antagoniștii lui ανβ3 determină o atacare terapeutică în tratamentul neoplaziei (inhibarea măririi tumorii solide), prin administrarea sistemică a antagoniștilor ανβ3, care duc la o regresie dramatică a diferitelor tumori umane, distincte histologic.
Integrină ανβ3, ca receptor de adeziune, de a fost identificată ca un marker al vaselor de sânge angiogenice la pui și oameni, și deci, un astfel de receptor joacă un rol critic în angiogeneză sau neovascularizare.
R0118289 Β1
Angiogeneza este caracterizată prin invazia, migrarea și proliferarea celulelor endoteliale și ale mușchilor netezi. Antagoniștii lui ανβ3 inhibă acest proces, promovând selectiv 50 apoptoza celulelor în neovascularizare.
Mărirea vaselor de sânge noi sau angiogeneza, contribuie, de asemenea, la stări patologice cum ar fi retinopatia diabetică (Adonis ș.a., Amer. J. Ophthal., voi. 118, (1994) 445-450) și artrita reumatoidă (Peacock ș.a., J. Exp. Med., voi.175, (1992), 1135-1138). Prin urmare, antagoniștii ανβ3 vor fi utilizați ca ținte terapeutice pentru tratarea unor astfel de stări 55 asociate cu neovascularizare (Brooks ș.a., Science, voi. 264, (1994), 569-57).
Este cunoscut că ανβ3 ca receptor al suprafeței celulare, este integrina majoră pe osteoclaști, responsabilă de atașarea acestora la os. Osteoclaștii determină resorbția osoasă și, când asemenea activitate de resorbție osoasă întrece activitatea de formare a osului, rezultă osteoporoza (o pierdere osoasă), care conduce la un număr crescut de frac- 60 turi osoase, incapacitate și mortalitate mărită. Antagoniștii ai ανβ3 s-au dovedit a fi inhibitori eficaci ai activității osteoclastice atât in vitro [Sato ș.a., J. Cett. Biol., vol.111 (1990) 17131723], cât și in vivo [Fisher ș.a., Endocrinology, voi. 132 (1993) 1411-14113]. Antagonismul lui ανβ3 conduce la o resorbție osoasă scăzută și deci restaurează un echilibru normal al formării osoase și activității de resorbție. Astfel, este benefic să se descopere antagoniști 65 ai ανβ3 osteolast, care sunt inhibitori eficienți ai resorbției osoase și deci sunt utilizabili în tratamentul sau prevenirea osteoporozei.
Rolul ανβ3 integrinei în migrarea celulară în mușchii netezi, de asemenea, îi conferă o contribuție terapeutică în prevenirea sau inhibarea hiperplaziei neointimale, ceea ce conduce la restonoză după procedee vasculare (Choi ș.a., J. Vase. Surg. voi. 19(1) (1994) 70
125-34). Prevenirea sau inhibarea hiperplaziei intimale prin agenți farmaceutici, pentru a preveni sau inhiba restenoza, este benefică.
White (Current Biology, voi. 3 (9) (1993) 596-599) a comunicat că adenovirusul utilizează pentru pătrunderea în celulele-gazdă. Integrina pare să fie solicitată pentru endocitoza particulelor de virus și poate fi necesară pentru penetrarea genomului viral în 75 citoplasmă celulară-gazdă. Astfel, s-a descoperit că, respectiv,compușii care inhibă nu au utilizare ca agenți antivirali.
EP-A 0445796 prezintă acid acetic și derivați cu formula generală H2N(HN)-C-X-COZCHțQ’jCOOQ2, în care X poate fi p-fenilen. Astfel de compuși pot acționa ca antagoniști ai receptorului llb/llla de fibrinogen. 80
EP-A 0643072 se referă la compuși de acid p-amidino- sau aminoetil-fenilen substituit 2-piperazinonă, utilizabili ca agenți anti-trombotici, administrabili oral.
WO 94/18981 prezintă compuși cu formulele (1) - (3):
O R2 Re85
IIL
Q-iCH^-a-AB-C-N-R’-C-R*(1)
R4 R1
(2)
(3)
RO 118289 Β1 care sunt utilizabili ca antagoniști ai receptorului de fibrinogen.
Prezenta invenție constă într-o clasă de compuși reprezentați prin formula generală sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, în care A este:
în care Y1 este N-R2;
R2 este ales din grupul constând din H; alchil θΓθιο! arii; hidroxi; alcoxi CrCw; ciano; nitro; amino; alchenilC2-C6; alchinilC2-C6; amido; alchil(C1-C10)carbonil; arilcarbonil; alcoxi (C1-C10)carbonil; ariloxicarbonil; haloalchil(C1-C10)carbonil; haloalcoxi(C1-C10)carbonil; alchilțCrC^tiocarbonil; âriltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; alchil Ο,-Ο,ο opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil θτθιο halogen, hidroxil, haloalchil Q-C^, ciano, nitro, carboxil, amino, alcoxi C1-C10, arii sau arii opțional substituit cu unu sau mai mulți atomi de halogen, haloalchil Ο,-Ο^, alchil Ο,-Ο,ο, alcoxi ciano, alchil (C1-C10)sulfonil, alchil(C1-C10)tîo, nitro, carboxil, amino, hidroxil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii, arii condensat, heterocicluri C4-C12, sau heterocicluri θ4θ12 monociclice condensate cu benzen; arii opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil Ο,-Ο10 hidroxi, alchil Ο,-Ο10, alcoxi Ο,-Ο,ο, metilendioxi, etilendioxi, ciano, nitro, alchil(C1-C10)tio,alchil(C1-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivați carboxil, amino, arii, arii condensat, heterocicluri C4-C12, și heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen; heterocicluri monociclice C4-C12; și heterocicluri monociclice C4-C12 opțional substituite cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil θΓθιο» alchil Ο,-Ο,ο, alcoxi Ο,-Ο,ο, amino, nitro, hidroxi, derivați carboxil, ciano, alchil (C1-C10)tio,alchil(C1-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat; sau
R2 împreună cu R7 formează un ciclu cu 4-12 atomi;
R2 împreună cu R7 formează un heterociclu cu 4-12 membri conținând doi atomi de azot opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși din grupul constând din alchil 0(-0,0, hidroxi, ceto, alcoxi Ο,-Ο,ο, halogen, fenil, amino, carboxil sau ester carboxilic și fenil condensat;
R2 împreună cu R7 formează un inel heteroaromatic cu 5 membri, opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil θΓθ10> fenil și hidroxi;
R2 împreună cu R7 formează un inel heteroaromatic cu 5 membri, condensat cu o grupă fenil;
R7 (când nu este împreună cu R2) este ales din grupul constând din H; alchil Ο,-Ο,ο. alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; arilalchilC1-C6; amino; alchil (C1-Cl0)amino; hidroxi; alcoxi Ο,-Ο,ο; arilamino; amido; alchil(Cl-C10)carbonil, arilcarbonil; alcoxiiC^C^Jcarbonil; ariloxicarbonil; haloalchil(C1-C10)carbonil; ariloxi; haloalcoxi(C1-C10)carbonil; alchiKC^C^)
R0118289 Β1 tiocarbonil; ariltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; cicloalchil C3-C8; bicicloalchil; arii; acil; benzoil; alchil opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil C,-C,Oj halogen, hidroxi, haloalchil C1-C1o, ciano, nitro, derivați carboxil, amino, alcoxi C,-C10 tio, 150 alchil (C,-C,0)tio, sulfonil, arii, arilalchil C,-C6 arii opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil C,-C,o alchil C,-C,o alcoxi C,-C10> metilendioxi, etilendioxi, alchil(C,-C10)tio, haloalchil(C,-C10)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați carboxil, ariloxi, amido, acilamino, amino, alchil(C,-C,0)amino, dialchil(C,-C,0)amino, trifluoralcoxi C^Cg, trifluormetil, sulfonil, alchil(C,-C,0)sulfonil, haloalchil(C,-C,0)sulfonil, acid sulfonic, 155 sulfonamidă, arii, arii condensat, heterociduri C4-C12 monociclice, heterociduri C4-C,2 monociclice condensate cu benzen; arii opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil Ο,-Ο,ο, alchil C,-C10, alcoxi C,-C,o, metilendioxi, etilendioxi, alchil (C,-C,0)tio, haloalchil(C,-C,0)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați carboxil, ariloxi, amido, adlamino, amino, alchil(C,-C,0)amino, dialchil(C,-C,0)amino, trifluoralcoxiC,-C6, trifluormetil- 160 sulfonil, alchil(C1-C10)sulfonil, add sulfonic, sulfonamidă, arii, arii condensat, heterodduri C4C12 monociclice, sau heterociduri C4-C12 monociclice condensate cu benzen; heterociduri C4-C,2 monociclice, opțional substituite cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil Ο,-Ο,ο, alchil Ο,-Ο,0, alcoxi C,-C,o, ariloxi, amino, nitro, hidroxi, derivați carboxil, dano, alchil (C,-C,0)tio, alchil(C,-C10)sulfonil, arii, arii condensat, alchil-heterociduri 165 C4-C,2 monociclice și C6-C,2 biciclice;
R5 și R8 sunt aleși, în mod independent, din grupul format din H; alchil C,-C,o, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C8; alchil C,-C,o substituit cu bicicloalchil C6-C,2, arilalchil C,-C8, ariloxi, hidroxi, alcoxi Ο,-Ο,ο, amino; alchilamino Ο,-Ο,0, arilamino, amido, alchil(C,-C,0)carbonil; arilcarbonil; alcoxi(C,-C,0)carbonil; ariloxicarbonil, haloalchil 170 (C,-C,o)carbonil; haloalcoxi(0,-C,0)carbonil; alchil(C,-C,0)tiocarbonil; ariltiocarbonil, aciloximetoxicarbonil, fenil substituit, arilacil, heterociduri O4-C,2 monociclice și C6-C,2 biciclice , alchil(C,-C,0) heterociduri (C4-C,2) monodclce și C6-C,2 bidclce și -SO2R10, în care R10 este ales din grupul format din alchil C,-O,0, amino și arii care sunt toți eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre acilamino, amino, carbonil, ciano, nitro, alcoxi Ο,-Ο,ο, 175 halogen alchil Ο,-Ο,ο, trifluoralchil C,-C,o, amido, alchil(C,-Cio)aminosulfonil, alchil (C,-C,o)sulfonil, alchil(C,-C,0)sulfonilamino, alchil(C,-C|o)amino, dialchil(C, -C,0)amino, ariloxi, tio, trifluormetiltio, trifluoralcoxi C,-C6 și trifluormetilsulfonil sau -NR7 și R8 formează împreună un ciclu cu 4-12 atomi care conține eventual un heteroatom ales din grupul format din O, N și S, respectivul ciclu fiind eventual substituit; 180
Z1 reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul constând din H; alchil
C,-C,o; hidroxi; alcoxi C,-C,o; ariloxi; halogen; haloalchil C,-C,o; haloalcoxi C,-C,o; nitro, amino; alchil(C,-C,0)amino; acilamino; dialchil(C,-C,o)amino; ciano; alchil(C,-C,0)tio,· alchil (0,-C,o)· sulfonil; derivați de carboxil; trihaloacetamidă; acetamidă; arii; arii condensat; cicloalchil C3-C8, tio, heterociduri C4-C,2 monociclice, heterociduri C4-C,2 monociclice con- 185 densate cu benzen și A, în care A este definit mai sus;
V este ales din grupul constând din - N -(R6) - în care R6 este ales din grupul constând din H; alchil C,-C10, cicloalchil C3-C8, arilalchil C,-C8, arii și heterociduri C4-C,2 monociclice sau R6 împreună cu Y formează un ciclu de 4-12 atomi conținând un atom de azot; 190
Y, Y3, Z și Z3 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen; alchil C,-C,o; arii; și cicloalchil C3-C8 sau Y și Z, luați împreună, formează un cicloalchil C3-C8; sau Y3 și Z3 luați împreună formează un cicloalchil C3-C8;
n este un număr întreg 1,2 sau 3; t este un număr întreg 0,1 sau 2; p este un număr întreg 0,1, 2 sau 3;
195
RO 118289 Β1
R este X-R3 în care X este ales din grupul constând din O, S și NR4, în care R3 și R4 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen; alchil ΟρΟ^; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; haloalchil 0,-0,(,: arii; arilalchil Ο,-Ο6; zaharuri, steroizi, polialchileteri, alchil (C,-C,o)- amido; alchil(C1-C10)-N,N-dialchil(C1-C10)amido; pivaloiloximetil și, în cazul acidului liber, toate sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora;
R1 este ales din grupul constând din hidrogen; alchil Ο,-Ο,0; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; arii; derivați de carboxil; haloalchil C,-C,o; heterocicluri C4-C,2 monociclice eventual substituite cu alchil C,-C,o; halogen, haloalchil θΓθιο> ciano, hidroxi, arii, arii condensat, nitro, alcoxi C,-C,o, ariloxi, alchil(C,-C,0)sulfonil, arilsulfonil, sulfonamidă, tio, alchil(G, -C|0)tio, derivați de carboxil, amino, amido; alchil Ο,-Ο,ο eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen, haloalchil Ο,-Ο,θ, hidroxi, alcoxi θΓθιο> ariloxi, tio, alchiltio C,-C,o, alchinil C2-C6, alchenil C2-C6, alchil Ο,-Ο,ο. ariltio, alchil(C,-C,0 )sulfoxid, alchil (C,-Cw)sulfonil, arilsulfoxid, arilsulfonil, ciano, nitro, amino, alchil (C,-C,o )amino, dialchil(C1-C.l0) amino, alchil (C,-C,o)- sulfonamidă, arilsulfonamidă, acilamidă, derivați de carboxil, sulfonamidă, acid sulfonic, derivați de acid fosfonic, derivați de acid fosfinic, arii, ariltio, arilsulfoxid sau arilsulfonă, toți eventual substituiți la ciclul arii cu halogen, alchil θΓθιο , haloalchil C,-C10, ciano, nitro, hidroxi, derivați carboxil, alcoxi θΓθιο> ariloxi, amino, alchil (C,-Ci0)amino, dialchil(C,-C10) amino, amido, arii, arii condensat, heterocicluri C4-C12 monociclice și heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen, tioheterocicluri C4-C12 monociclice, sulfoxid heterocicluri C4-C12 monociclice și sulfone heterociclice C4-C12 monociclice care pot fi eventual substituiți cu halogen, haloalchil θΓθιο» nitro, hidroxi, alcoxi C1-C10, arii condensat sau alchil C,-C,o; alchil(C,-C,0)carbonil, haloalchil(C1-C,0)carbonil și arilcarbonil ,aril eventual substituit în una sau mai multe poziții cu halogen, haloalchil C,-C,o, alchil C,-C,o, alcoxi C,-C,o, ariloxi, metilendioxi, etilendioxi, alchiltio C,-C,o, haloalchiltio C,-C,o, tio, hidroxi, ciano, nitro, aciloxi, derivați de carboxil, carboxi(C,-C,0)alcoxi, amido, acilamino, amino, alchil (C,-C,0)amino, dialchil(C,-C,0) amino, trifluor(C,-C6)alcoxi, trifluormetilsulfonil, alchil (C,-Ci0)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii, arii condensat, heterocicluri θ4'θ12 monociclice și heterocicluri C4-C,2 monociclice condensate cu benzen, și
în care R7 și R8 sunt definiți mai sus și cu condiția că luați împreună cu azotul, R7 și R8 cuprind un aminoacid;și
R11 este ales din grupul constând din H, alchil C,-C10, aril(C,-C6)alchil, alchenil 0,-(^ , alchinil C2-C6, haloalchil C,-C10 sau halo(C2-C6)alchinil sau R11 împreună cu Y formează un ciclu de 4-12 atomi conținînd un atom de azot.
Un alt obiect al invenției constă în compoziții farmaceutice pentru tratarea afecțiunilor în care este necesară inhibarea sau antagonizarea integrinelor care cuprind o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic de compus cu formula I, definit mai sus, în asociere cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că sunt prevăzuți compuși noi pentru tratarea sau inhibarea situațiilor patologice asociate, cum ar fi osteoporoza, hipercalcemia umorală malignă, boala lui Paget, metastaza tumorală, mărirea tumorii solide (neoplazie), angiogeneza incluzând angiogeneza tumorală, retinopatia incluzând retinopatia diabetică, artrita, incluzând artrita reumatoidă, boala periodontală, psoriazis, migrarea celulară în mușchii netezi și restenoza la un mamifer care necesită un astfel de tratament. în plus, asemenea agenți farmaceutici sunt utilizabili ca agenți antivirali și antimicrobieni.
RO 118289 Β1
Conform invenției, sunt preferați compușii cu formula de mai sus, în care:
V este -N(R6)-, în care R6 este ales din grupul constând din H și alchil Ci-C10; n este 1; teste O;
p este 1. 250
Astfel, sunt preferabili compușii din grupul format din:
(±) 6-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]arnino]acetil]amino]piridin-3propanoat de etil;
acid (±) P-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino] piridin-3-propanoic; 255 (±) 3-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis (trifluormetil)benzenpropanoat de etil;
acid (±) Ș-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5bis(trifluormetil)benzenpropanoic;
(±) p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclor- 260 benzenpropanoat de etil;
acid (±) p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorbenzenpropanoic;
(±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carboni(] amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de etil; 265 acid (±) 3,5-diclor-Ș-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic;
acid (±) 3,5-dibrom-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic;
acid (±) 3-brom-5-clor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] 270 acetil] aminojbenzenpropanoic;
(±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de [2-[2-[2-(2-hidroxi)etoxi]etoxi]etil];
acid (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino] fenil] carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic; 275 (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-P-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de etil;
acid (±) 3,5-diclor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] 280 amino]-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid (±) 3-brom-5-clor-p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid p-[[2-[[[3-[(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]-piridin-3propanoic; 285 p-[[2-[[[3-[(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]-piridin-3propanoat de etil;
acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic;
(±) 3,5-diclor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil] 290 carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de etil;
acid (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino] feniljcarbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic și (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino] fenil] carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de etil. 295 i
R0118289 Β1
Compușii conform invenției sunt aleși dintre:
o
o
Cf
C
COjEt
CI
R0118289 Β1
cici
345
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 118289 Β1 în cadrul invenției se descrie, de asemenea, o metodă de inhibare sau antagonizare selectivă a ανβ3 integrinei și, mai specific, se referă la o metodă de inhibare a resorbției osoase, precum și la boala periodontală, la osteoporoză, hipercalcemie umorală malignă, boala lui Paget, metastaza tumorală, la mărirea tumorii solide (neoplazie), prin administrarea unei cantități eficiente terapeutic de compus cu formula I pentru a realiza o astfel de inhibiție, împreună cu un material de suport, acceptabil farmaceutic.
Se dă în continuare o listă a definițiilor diferiților termeni utilizați aici.
Așa cum se utilizează în această descriere, termenul alchil sau alchil inferior se referă la o catenă lineară sau ramificată, de radicali de hidrocarbură, având de la circa 1 până la circa 10 atomi de carbon și, mai preferabil, 1 până la circa 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchil sunt metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, secbutil, tert-butil, pentil, neopentil, hexil, izohexil și alții asemenea.
Așa cum se utilizează în această descriere, termenul alchenil sau “alchenil inferior se referă la radicali hidrocarbonați aciclici, nesaturați, conținând cel puțin o dublă legătură și 2 până la circa 6 atomi de carbon, legătură dublă carbon-carbon care poate avea geometrie fie cis fie trans în porțiunea alchenil, față de grupările substituite la atomii de carbon ai dublei legături. Exemple de astfel de grupări sunt etenil, propenil, butenil, izobutenil, pentenil, hexenil și alții asemenea.
Așa cum se utilizează în această descriere, termenul alchinil sau alchinil inferior se referă la radicali hidrocarbonați aciclici, ce conțin una sau mai multe triple legături și 2 până la circa 6 atomi de carbon.
Exemple de astfel de grupări sunt: etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil și alții asemenea.
Termenul cicloalchil, așa cum se utilizează în această descriere, se referă la radicali carbonați ciclici, saturați sau parțial nesaturați, ce conțin 3 până la circa 8 atomi de carbon și, mai preferabil, 4 până la circa 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclopropil, ciclopropenil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 2-ciclohexen-1-il și alții asemenea.
Termenul arii, așa cum se utilizează în această descriere, denumește sisteme de ciclu aromatic, compuse din unul sau mai multe inele aromatice.
Grupări arii preferate sunt cele care conțin unu, două sau trei inele aromatice. Termenul include radicali aromatici cum ar fi fenil, piridil, naftil, tiofen, furan, bifenil și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul ciano este reprezentat de un radical cu formula |—CN.
Termenii hidroxi și hidroxil, așa cum se utilizează aici, sunt sinonime și sunt reprezentate de un radical cu formula |—OH.
Termenul alchilen inferior sau alchilen, așa cum se utilizează aici se referă la radicali hidrocarbonați, saturați, bivalenți, lineari sau ramificați, cu 1 până la circa 6 atomi de carbon.
Așa cum se utilizează aici, termenul alcoxi se referă la radicali ce conțin oxi, cu catenă lineară sau ramificată, cu formula -OR20, în care R20 este o grupare alchil, așa cum s-a definit mai sus. Exemple de grupări alcoxi conținute în descriere, includ metoxi, etoxi, npropoxi, π-butoxi, izopropoxi, izobutoxi, sec-butoxi, terț-butoxi și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenii arilalchil sau aralchil se referă la un radical cu formulai—R22—R21 în care R21 este arii, așa cum s-a definit mai sus, și R22 este un alchilen, așa cum s-a definit mai sus. Exemple de grupări aralchil includ benzii, piridilmetil, naftilpropil, fenetil și alții asemenea.
R0118289 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul nitro este reprezentat de un radical cu formula t__un.
Așa cum se utilizează aici, termenul halo sau halogen se referă la bromo, cloro, fluoro sau iodo.
Așa cum se utilizează aici, termenul haloalchil se referă la grupări alchil, așa cum 445 s-a definit mai sus, substituite cu una sau mai multe grupări halo, aceleași sau diferite, la unul sau la mai mulți atomi de carbon. Exemple de grupări haloalchil includ trifluorometil, dicloroetil, fluoropropil și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul carboxil sau carboxi se referă la un radical cu formula -COOH. 450
Așa cum se utilizează aici, termenul ester carboxilic se referă la un radical cu formula -COOR23, în care R23 este ales dintr-un grup constând din H, alchil, aralchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul derivat carboxilic se referă la un radical
V® 455 cu formula —C—Y7Rzs in care
Y6 și Y7 sunt, independent, aleși din grupul constând din O, N sau S și R23 este ales din grupul constând din H, alchil, aralchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul amino este reprezentat printr-un radical cu formula -NH2. 460
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilsulfonil sau alchil-sulfonă se referă la
O un radical cu formula |—S—R2*, în care
O
R24 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
in care
465
Așa cum se utilizează aici, termenul alchiltio se referă la un radical cu formula - SR24, în care R24 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul acid sulfonic se referă la un radical
470
O
O
R25 este H, alchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul sulfonamidă* se referă la un radical cu formula in care
475
R7 și R® sunt definiți mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul “arii condensat se referă la un inel aromatic, cum sunt grupările arii definite mai sus, condensate cu unul sau mai multe inele fenil. în termenul arii condensat este inclus radicalul naftil.
480
Așa cum se utilizează aici, termenii heterociclu monociclic sau heterociclic monociclic se referă la un inel monociclic ce conține de la 4 până la 12 atomi și, mai preferabil, de la 5 la circa 10 atomi, în care 1 până la 3 atomi sunt heteroatomi, aleși din grupul constând din oxigen, azot și sulf, înțelegându-se că dacă 2 sau mai mmulți heteroatomi diferiți sunt prezenți, cel puțin unul dintre heteroatomi trebuie să fie azot.
Reprezentativi pentru astfel de heterocicli monociclici sunt: imidazol, furan, piridină, oxazol, piran, triazol, tiofen, pirazol, tiazol, tiadiazol și alții asemenea.
485
RO 118289 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul heterociclu monociclic condensat se referă la un heterociclu monociclic, așa cum este definit mai sus, condensat cu un benzen. Exemple de astfel de heterocicli monociclici condensați includ benzofuran, benzopiran, benzodioxol, benzotiazol, benzotiofen, benzoimidazol și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul metilendioxi se referă la radicalul și termenuletilendioxi se referă la radicalul
Așa cum se utilizează aici, termenul heterociclu cu 4-12 membri ce conține diazot se referă la un radical cu formula
Rw în care m este 1 sau 2 și R19 este H, alchil, arii sau aralchil și, mai preferabil, se referă la un inel cu 4-9 membri, și include inele cum ar fi imidazolina.
Așa cum se utilizează aici, termenul inel heteroaromatic cu 5 membri eventual substituit include, de exemplu, un radical cu formula:
termenul inel heteroaromatic cu 5 membri condensat cu un fenil se referă la un asemenea inel heteroaromatic cu 5 membri care este condensat cu un fenil.
Reprezentativ pentru astfel de inele heteroaromatice cu 5 membri, condensate cu un fenil, este benzimidazolul.
Așa cum se utilizează aici, termenul bicicloalchil se referă la un radical hidrocarbonat biciclic, conținând 6 până la circa 12 atomi de carbon, care este saturat sau parțial nesaturat.
Așa cum se utilizează aici, termenul acil se referă la un radical cu formula in care
R26 este alchil, alchenil, alchinil, arii sau aralchil, opțional substituiți, așa cum s-a definit mai sus. Sunt incluse în astfel de radicali grupările acetil, benzoil și altele asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul tio se referă la un radical cu formula
Așa cum se utilizează aici, termenul sulfonil se referă la un radical cu formula:
O
I II
I—S—R27 în care R27 este alchil, arii sau aralchil, așa cum s-a definit mai sus.
O
Așa cum se utilizează aici, termenul “haloalchiltio se referă la un radical cu formula S - R28, în care R28 este haloalchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul ariloxi se referă la un radical cu formula |—OR29 în care R29 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul acilamino se referă la un radical cu O formula R*—C—NH—| în care R30 este alchil, aralchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
540
Așa cum se utilizează aici, termenul amido se referă la un radical cu formula î —***C—NH2
545
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilamino se referă la un radical cu formula -NHR32, în care R32 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul dialchilamino se referă la un radical cu formula -Ur^r34, în care R33 și R34 sunt grupări alchil, aceleași sau diferite, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul trifluorometil se referă la un radical cu formula
550
Așa cum se utilizează aici, termenul trifluoroalcoxi se referă la un radical cu formula F3C—Ras—Q—| , în care R35 este o legătură sau un alchilen, așa cum s-a definit mai sus.
555
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilaminosulfonil se referă la un radical cu O formula
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilsulfonilamino se referă la un radical cu
definit mai sus.
O 11 i formula R36—S—NH—în care R36 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
O
565
Așa cum se utilizează aici, termenul trifluorometiltio se referă la un radical cu formula F3C—S—|.
Așa cum se utilizează aici, termenul “trifluorometilsulfonir se referă la un raical cu o formula f3c—s—|.
o
Așa cum se utilizează aici, termenul inel monociclic sau biciclic, cu 4-12 membri conținând monoazot, se referă la un inel monociclic sau biciclic cu 4-12 atomi, saturat sau parțial nesaturat și, mai preferabil, un inel cu 4-9 atomi, în care un atom este azot. Astfel de inele pot eventual conține heteroatomi adiționali, aleși dintre azot, oxigen sau sulf. Incluși în acest grup sunt morfolină, piperidină, piperazină, tiomorfolină, pirolidină, prolină, azacicloheptenă și altele asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul “benzii se referă la radicalul
570
575
580
RO 118289 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul fenetil se referă la radicalul
Așa cum se utilizează aici, termenul inel heterociclic cu 4-12 membri conținând monoazot, monosulf sau monooxigen se referă la un inel constând din 4 până la 12 atomi și mai preferabil 4 până la 9 atomi, în care cel puțin un atom este azot și cel puțin un atom este oxigen sau sulf. Sunt incluse în această definiție inelele cum este tiazolina și altele asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul arilsulfonil sau arilsulfonă se referă la un
O radical cu formula R37—S—|, în care R37 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
O
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilsulfoxid sau arilsulfoxid se referă la
O 11 I radicali cu formula R38—S—| definit mai sus.
, în care R38 este, respectiv, alchil sau arii, așa cum s-a
Așa cum se utilizează aici, termenul derivat de acid fosfonic se referă la un radical
O
OR* cu formula aralchil.
, în care R39 și R40, aceiași sau diferiți, sunt H, alchil, arii sau
Așa cum se utilizează aici, termenul derivat de acid fosfinic se referă la un radical cu formula sus.
•P—OR41, în care R41 este H, alchil, arii sau aralchil, așa cum s-a definit mai H
Așa cum se utilizează aici, termenul ariltiose referă la un radical cu formula SR42, în care R42 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul tioheterociclu monociclic se referă la un radical cu formula |—SR43 , în care R43 este un radical heterociclic monociclic, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul sulfoxidheterociclu monociclic și sulfonhetero
O O ciclu monociclic se referă, respectiv la radicali cu formula |—s—R43 Și |—S—R43 > în
O care R43 este un radical heterociclic monociclic, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilcarbonil se referă la un radical cu formula O
Rso—c— , în care R50 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul arilcarbonil se referă la un radical cu formula
O
R51—C—, în care R51 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
R0118289 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul alcoxicarbonil se referă la un radical cu formula î
R°-C— , în care R52 este alcoxi, așa cum s-a definit mai sus.
635
Așa cum se utilizează aici, termenul ariloxicarbonil se referă la un radical cu formula O
R51-O—c—, în care R51 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
640
Așa cum se utilizează aici, termenul haloalchilcarbonil se referă la un radical cu O formula R53—c—. în care R53 este haloalchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul haloalcoxicarbonil se referă la un radical cu 645
O formula Rs^-O—C—, în care R53 este haloalchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul alchiltiocarbonil se referă la un radical cu
O
II formula R80—S—C—, în care R50 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
650
Așa cum se utilizează aici, termenul ariltiocarbonil se referă la un radical cu formula
O
R5i—s—C— , în carb R51 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul aciloximetoxicarbonil* se referă la un radical cu fî 655 formula RM-O-CH2—O—C—-în care R54 este acil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul “arilamino se referă la un radical cu formula R51
- NH - în care R51 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul polialchileter se referă la glicoli convenționali 660 cum ar fi trietilenglicol, tetraetilenglicol, polietilenglicol și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilamido se referă la un radical cu formula O
Rso-NH-C—, în care R50 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul Ν,Ν-dialchilamido se referă la un radical cu 665
O II formula :— , în care R50 este o grupare alchil, același sau diferit, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul pivaloiloximetil se referă la un radical cu 670 formula
Me
Așa cum se utilizează aici, termenul aciloxi se referă la un radical cu formula 675 R55-O-, în care R55 este acil, așa cum s-a definit mai sus.
Termenul compoziție, așa cum se utilizează aici, înseamnă un produs care rezultă din amestecarea sau combinarea a mai mult decât a unui element sau ingredient.
RO 118289 Β1
Termenul material de suport acceptabil farmaceutic, așa cum se utilizează aici, înseamnă un material acceptabil farmaceutic, compoziție sau purtător, cum ar fi un material de umplutură solid sau lichid, diluant, excipient, solvent sau material de încapsulare, implicat în reținerea sau transportarea unui agent chimic.
Termenul cantitate eficientă terapeutic va însemna acea cantitate de medicament sau agent farmaceutic cu care se obține replica biologică sau medicală a unui țesut, sistem sau animal, replică la care se așteaptă cercetătorul sau medicul.
Se dă în continuare o listă de abrevieri și însemnătatea acestora, abrevieri care se folosesc în descriere: 1H-RMN = rezonanță magnetică nucleară de proton AcOH = acid acetic
BH3-THF = complex de boran - tetrahidrofuran
Bn = benzii
BOC = terț-butoxicarbonil
ButLi = butii litiu
Cat. - cantitate catalitică
CH2CI2 = diclorometan
CH3CN = acetonitril
CH3I = iodometan analiză CHN = analiză elementară carbon/hidrogen/azot analiză CHNCI = analiză elementară carbon/hidrogen/azot/clor analiză CHNS = analiză elementară carbon/hidrogen/azot/sulf
DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimidă
DIBAL = hidrură de diizobutilaluminiu
DIEA = diizopropiletilamină
DMA = N,N-dimetilacetamidă
DMAP = 4-(N,N-dimetiiamino)piridină
DMF = N,N-dimetilformamidă
DSC = carbonat de disuccinil
EDCI = clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă
Et = etil
Et>0 = dietileter
Et3N = trietilamină
EtOAc = acetat de etil
EtOH = etanol
FAB SM = spectroscopie de masă cu bombardament de atomi rapizi g = gram(e)
GIHA = acid m-guanidinohipuric
GIHA HCI = clorhidrat de acid m-guanidinohipuric
HPLC = cromatografie lichidă de înaltă performanță
IBCF = cloroformiat de izobutil /-Pr = izopropil
AProp = izopropil
K2CO3 = carbonat de potasiu
KOH = hidroxid de potasiu
KSCN = tiocianat de potasiu
LiOH = hidroxid de litiu
MCPBA - acid m-cloroperoxibenzoic sau acid m-cloroperbenzoic Me = metil
R0118289 Β1
MeOH = metanol
MesCI = clorură de metansulfonil mg = miligram
MgSO4 = sulfat de magneziu ml = mililitru mL = mililitru N2 = azot NaCNBH3 - cianoborohidrură de sodiu NaH = hidrură de sodiu NaHCOg = bicarbonat de sodiu NaOH = hidroxid de sodiu Na2PO4 = fosfat de sodiu NaaSO4 = sulfat de sodiu NEt3 = trietilamină NH4HCO3 = bicarbonat de amoniu NH4 +HCO2' = formiat de amoniu NMM = N-metilmorfolină
RMN = rezonanță magnetică nucleară
RMN - 1H = rezonanță magnetică nucleară protonică RPHPLC = cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază reversă RT = temperatura camerei Pd/C = paladiu pe carbon Ph = fenil
Pt/C = platină pe carbon SM = spectroscopie de masă t-BOC = te/ț-butoxicarbonil TFA = acid trifluoroacetic THF = tetrahidrofuran TMEDA = trimetiletilendiamină TMS = trimetilsilil
Δ = încălzirea amestecului de reacție
Compușii cu formula I pot exista în diferite forme izomerice, și toate aceste forme izomerice se înțelege că sunt incluse în invenție. Formele tautomerice sunt, de asemenea, incluse, precum și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestor izomeri și tautomeri.
în structurile și formulele prezentate, o legătură desenată peste o legătură a unui inel poate fi considerată la oricare atom al inelului.
Termenul sare acceptabilă farmaceutic se referă la o sare preparată prin contactarea unui compus cu formula I cu un acid al cărui anion este în general considerat acceptat pentru consum uman. Exemple de săruri acceptabile farmacologic includ clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, sulfat, fosfat, acetat, propionat, lactat, maleat, malat, succinat, tartrat și altele asemenea. Toate sărurile acceptabile farmacologic pot fi preparate prin metode convenționale. (vezi Berge ș.a., J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) pentru exemple adiționale de săruri acceptabile farmaceutic).
Pentru inhibarea selectivă sau antagonizarea ανβ3 integrinelor, compușii prezentei invenții pot fi administrați oral, parenteral sau prin spray de inhalare, sau topic, în formulări de doză unitară, ce conțin materiale de suport convenționale, acceptabile farmaceutic, adjuvanți și purtători. Termenul parenteral, așa cum este utilizat aici, include, de exemplu, expresiile subcutanat, intravenos, intramuscular, intrastemal, metode de infuzie sau intraperitoneal.
730
735
740
745
750
755
760
765
770
775
R0118289 Β1
Compușii prezentei invenției sunt administrați prin orice cale adecvată sub forma unei compoziții farmaceutice adaptate la o astfel de cale și într-o doză eficientă pentru tratamentul intenționat. Doze eficiente terapeutic, ale compușilor, necesare pentru a preveni sau a stopa evoluția, sau pentru tratarea medicală a afecțiunii, sunt stabilite ușor de către un specialist în domeniu, utilizând aproximații clinice și preclinice, cunoscute în domeniul medical.
Prin urmare, în invenția de față se prezintă o metodă pentru tratarea stărior mediate prin inhibarea selectivă sau antagonizarea receptorului de suprafață celulară ανβ3, metodă care cuprinde administrarea unui compus ales din clasa compușilor cu formula I, în care unul sau mai mulți compuși se administrează în asociere cu unul sau mai multe materiale de suport, acceptabile farmaceutic, netoxice și/sau diluanți și/sau adjuvanți (denumite aici, în colectiv, materiale purtător) și, dacă se dorește, alți ingredienți activi. Mai specific, invenția de față prezintă o metodă pentru inhibarea receptorului de suprafață celulară ανβ3. Mai preferabil, invenția de față prezintă o metodă pentru a inhiba resorbția osoasă, pentru a trata osteoporoza, pentru a inhiba hipercalcemia umorală malignă, pentru a trata boala lui Paget, inhibarea metastazei tumorale, inhibarea neoplaziei (măririi tumorii solide), inhibarea angiogenezei incluzând angiogeneza tumorală, tratarea retinopatiei diabetice, inhibarea artritei, psoriazisului și bolii periodontale, și inhibarea migrării celulare în mușchii netezi, incluzând restenoza.
Pe baza metodelor și procedeelor experimentale de laborator, standard, bine cunoscute și apreciate de către specialiști în domeniu, la fel ca și prin comparații cu compuși cu utilizare cunoscută, compușii cu formula I pot fi folosiți pentru tratarea pacienților ce suferă de afecțiunile de mai sus. Un specialist în domeniu cunoaște faptul că alegerea compusului corespunzător, al invenției, depinde de aptitudinea unui cunoscător în domeniu, precum și de o varietate de factori, incluzând evaluarea rezultatelor obținute în teste standard și pe animale.
Tratamentul unui pacient afectat de una din stările patologice cuprinde administrarea, la un astfel de pacient, a unei cantități de compus cu formula I, care este eficientă terapeutic pentru controlarea unei asemenea stări sau pentru prelungirea supraviețuirii pacientului mai mult decât se presupune, în absența unui astfel de tratament. Așa cum se utilizează aici, termenul inhibiția condiției se referă la încetinirea, întreruperea, oprirea sau stoparea stării, și nu este necesar să se indice o totală eliminare a stării. Se crede că prelungirea supraviețuirii unui pacient mai mult decât se presupune ar fi un efect avantajos semnificativ, care indică, de asemenea, că starea este în mod benefic controlată într-un anumit grad.
Așa cum s-a stabilit anterior, compușii prezentei invenții pot fi utilizați într-o varietate de sfere biologice, profilactice sau terapeutice.
Se intenționează ca acești compuși să se utilizeze în prevenirea sau în tratamentul oricărei afecțiuni în care joacă un rol ανβ3 integrina.
Regimul de dozare pentru compușii și/sau compozițiile ce conțin compușii se bazează pe o varietate de factori, incluzând tipul, vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a pacientului, severitatea afecțiunii, calea de administrare și acțiunea compusului particular folosit. Astfel, dozarea poate fi larg variată. Nivelurile de dozare, de ordinul de la circa 0,01 mg până la circa 100 mg per kilogram de greutate corporală per zi, sunt folosite în tratamentul afecțiunilor indicate mai sus.
Ingredientul activ administrat prin injectare este condiționat sub formă de compoziție, în care, de exemplu, pot fi utilizate soluție salină, dextroză sau apă ca suport adecvat. O doză zilnică adecvată va fi tipic de la circa 0,01 până la 10 mg/kg greutate corporală injectată pe zi, în doze multiple, depinzând de factorii arătați mai sus.
825
Pentru administrarea la un mamifer care necesită un asemenea tratament, compușii sunt combinați într-o cantitate eficient terapeutică, cu unul sau mai mulți adjuvanți corespunzători căii indicate de administrare. Compușii pot fi amestecați cu lactoză, zaharoză, pulbere de amidon, esteri celulozici ai acizilor alcanoici, esteri de alchilceluloză, talc, acid stearic, stearat de magneziu, oxid de magneziu, săruri de sodiu și de calciu ale acizilor fosforic și sulfuric, gelatină, gumă arabică, alginat de sodiu, polivinilpirolidonă și/sau alcool polivinilic și se tabletează sau se încapsulează pentru administrare convențională. Alternativ, compușii pot fi dizolvați în apă, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, ulei de porumb, ulei de semințe de bumbac, ulei de arahide, ulei de sesam, alcool benzilic, clorură de sodiu și/sau diferite soluții tampon.
Alți adjuvanți și moduri de administrare sunt larg cunoscute în practica farmaceutică.
Compozițiile farmaceutice utilizabile în prezenta invenție pot fi supuse operațiunilor farmaceutice, convenționale, cum ar fi sterilizarea și/sau pot conține adjuvanți farmaceutici, cunoscuți, cum sunt materiale de conservare, stabilizatori, agenți de umectare, emulsifianți, substanțe tampon etc.
Etapele de sinteză generale, pentru prepararea compușilor utilizați în invenția de față, sunt prezentate în schemele l-XXI. Explicarea acestora, precum și procedeele exacte, precum și diferite alte aspecte sunt descrise la locul respectiv.
Următoarele scheme și exemple se intenționează a fi pur și simplu ilustrative pentru prezenta invenție. Un specialist în domeniu va înțelege ușor că pot fi folosite variații cunoscute ale condițiilor de lucru și procedeelor descrise în scheme și exemple, pentru a prepara compușii prezentei invenții.
Dacă nu există alte indicații, toate materiile prime și utilajele folosite sunt disponibile comercial.
830
835
840
845
HO—
Δ
+ NH4+CH3CO2 (0
850
855
860
865
EtOH
HCi (anhidru) Δ
870
RO 118289 Β1
Schema I prezintă o sinteză a unui piridil B-aminoacid care poate fi aplicată pentru prepararea compușilor prezentei invenții, în care R1 este piridil. Reacția poate fi modificată utilizând metodologia convențională pentru a prepara alți B-aminoacizi aromatici, alchil sau heterociclici, substituiți, prin substituirea piridilcarboxaldehidei cu oricare altă aldehidă corespunzătoare. Pe scurt, în schema I, la piridin-carboxaldehidă în izopropanol se adaugă acetat de amoniu, urmat de acid malonic. Amestecul de reacție este agitat la reflux, precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu izopropanol fierbinte și se usucă, obținându-se acidul 3-amino-3-(3-piridil)propionic. Esterul etilic este sintetizat prin încălzirea acestui acid în exces de etanol, în prezență de HCI gazos, în exces.
în plus, β-aminoacizii care sunt utilizați în prezenta invenție sunt accesibili prin reacțiile Knoevenagel modificate (Secor H.V.; Edwards, W.B.J., J. Org. Chem. 1979, 44, 3136-40; Bellasoued M.; Arous-Chtar R.; Gaudemar M.J.; J. Organometal. Chem. 1982, 231,185-9), prin reacția Reformatski cu baze SChiff (Furukawa M.; Okawara T.; Noguchi Y.; Terawaki Y., Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 260), adiție Michael într-un derivat acrilic (Davies S.G.; Ichihara O., Tetrahedron: Asymmetry 1991,2,183-6; Furukawa M.; Okawara TR.; Terawaki Y., Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 1319-25). Metode mai recente includ utilizarea reactivilor organometalici în cuplări mediate de Pd sau Zn (Konopelski J.; Chu K.S.; Negrete G.R.; J. Org. Chem. 1991, 56, 1355; Mokhallalati M.K.; Wu M-J.; Prigden L.N.; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 47-50) pentru completarea reacțiilor convenționale cum ar fi aminarea reductivă a β-cetoesterilor.
Beta-alchil beta .aminoesterii racemici pot, de asemenea, fi preparați în mod cunoscut, din beta-lactama corespunzătoare prin tratare cu HCI gazos anhidru, în etanol. Seta-lactamele s-au preparat din alchenă și izocianat de clorosulfonil corespunzătoare (Szabo W.A., Aldrichimica Acta, 1977, 23 și referințe citate). Ultima metodă este utilizată pentru prepararea B-aminoacizilor a- și β-substituiți. (Manhas M.S.; Wagle D.R.; Chong J.; Bose A.K., Heterocycles, 1988, 27, 1755). Altă cale pentru a ajunge la B-aminoacizi asubstituiți este reducerea cu Ni Raney a esterilor cianoacetici, la temperaturi în intervalul dintre 20 și 80°C, la presiune de 100 at (Testa E.; Fontanella L.; Fava F., Fermaco Ed. Sci., 1958, 13, 152; Testa E.; Fontanella L., Annalen 1959, 625, 95). De asemenea, un număr de procedee este adecvat pentru prepararea B-aminoacizilor prin reducerea hidrazonelor cetoacizilor (Gootijes J.; Nomte W.Th., Rec. Trav. Chem. 1953,72,721), oximelor (Anziegin A.; Gulewivich W. Z., Physiol. Chem., 1926,158, 32) și acizilor nitropropionici. Purificarea compușilor finali se realizează uzual prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază reversă (RP HPLC) [High Performance Liquid Chromatography Protein Chemistry, F. Lottspeich, A. Henscher, K.P. Hupa, (editori) Walter DeGruyter, New York, 1981] sau prin cristalizare.
R0118289 Β1
910
SCHEMA II
(1) z~\ 'N-CH, — »
DMF (2) (A) + NMMÎnDMF
915
920
925
930
Schema II ilustrează metodologia utilizată pentru cuplarea unui α-aminoacid la compușii β-aminoacizi preparați în Schema I. Compușii astfel preparați sunt utilizați pentru cuplarea compușilor de acid benzoic substituiți, pentru a prepara compușii doriți, ai prezentei invenții. O astfel de metodologie poate fi modificată folosind metodologia convențională de cuplare a altor aminoalchilacizi la β-aminoesterii preparați în Schema I.
în rezumat, în Schema II, la o soluție de FBoc-glicină în DMF este adăugată N-metilmorfolină, urmată de cloroformiat de izobutil. într-un recipient separat, β-aminoesterul substituit, în DMF, este amestecat cu N-metilmorfolină. Cele două amestecuri sunt reunite
935
940 și agitate la temperatura camerei, obținându-se
Produsul rezultat este deprotejat utilizând HCI/dioxan pentru a se obține (B). SCHEMA III
945
H2 ( HNOs)
Me
950
NH
1) DEA JL
...... » ^COzH 955
Dioxan/HîO Δ -HCI
2) HCI (C)
RO 118289 Β1
Schema III ilustrează metodologia utilizată pentru prepararea porțiunii de acid guanidinobenzoic, al prezentei invenții, care poate fi folosită pentru cuplarea la gly-B-aminoacid. Aceasta poate fi, de asemenea, realizată utilizând alți reactivi de guanidare corespunzători, cunoscuți specialiștilor în domeniu, de exemplu, utilizând pirazol-carboxamidină.HCI (Aldrich). Metodologia din schema III poate fi modificată utilizând tehnici și metode convenționale pentru a prepara compuși alternativi, utilizabili pentru cuplarea la B-aminoacizi.
Pe scurt, în Schema III, la azotat de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidină, în dioxan, apă și Dl EA, este adăugat acid 3-aminobenzoic.
Amestecul este agitat la reflux, spălat și uscat. Precipitatul este apoi, în continuare, suspendat în apă, acidulat cu HCI și concentrat. Solventul este îndepărtat, și reziduul este suspendat în eter și uscat, pentru a obține clorhidratul de acid 3-guanidinobenzoic (C).
SCHEMA IV (C) + CICO2
0)r\
O hh-CHa \/
DMF (2) (B), NMMînDMF
1) LiOH/FfeO
2) TFA 'r
(D) •2TFA
Schema IV ilustrează metodologia utilizabilă pentru cuplarea acidului guanidinobenzoic (C) la porțiunea de β-aminoester (B) a compușilor doriți, ai prezentei invenții. O astfel de metodologie poate fi modificată utilizând metode convenționale, cunoscute specialiștilor în domeniu.
R0118289 Β1
1005
Pe scurt, în schema IV, la acidul 3-guanidinobenzoic (C) (preparat în Schema III), în DMF și N-metilmorfolină, se adaugă cloroformiat de izobutil. Masa de reacție se agită și se adaugă, în porțiuni, o suspensie de compus β-aminoesteric (B) (preparat în Schema II), în DMF și N-metilmorfolină. Masa de reacție se agită, precipitatul se filtrează și se spală cu DMF. Se îndepărtează DMF. Esterul rezultat este dizolvat în apă, spălat cu eter și se adaugă LiOH la stratul apos, apoi se agită timp de aproximativ 1 h. Soluția este tratată cu acid trifluoroacetic la pH=5 și produsul este purificat prin RPHPLC, pentru a se obține compușii doriți (D)
SCHEMA V
1010
1015
Etapa A
HOzC'^CC^H + RtCHO + NH/CHaCO/
1020
(F)
1025
1030
1035
1040
1045 ** Dacă R11 nu este H, alchilarea este realizată, la acest punct al reacției, utilizând procedee de alchilare standard pentru a se forma aceste metode sintetice.
1050
1055
RO 118289 Β1
S-CHEMA V(nnnlin„,„,
EjagajC
1060
1065
1070
1075
1080
NH Ο^1 1) dea DiOKinfilzO 2) HCI
1} dea
DioxanfrfeO
S^fe .hi Δ 2) HCI
OgH •HCI
OiaxanAfeo
Reflia
Oj>H •HCI
R0118289 Β1
SCHEMA V (Continuare) Etapa C (continuare)
1085
(A5) ♦ CH3I (A7) * HN Re '
1) DEA Dioxan/HjO
2) HCI
1090
1095
1100
1105
1110
1115
1120
RO 118289 Β1
SCHEMA V (Continuare) Etapa C (continuare)
SCHEMA V (Continuare) Etapa D (A1
DMF (2) (F).NMMînDMF
1) LiOH/Hzp
2) TFA
TFA
R0118289 Β1
Schema V ilustrează metodologia utilizabilă pentru prepararea diferiților compuși ai prezentei invenții. O astfel de metodologie este mai specific definită în exemplele care urmează și în schemele l-lV. O asemenea metodologie poate fi modificată de un specialist în domeniu, înlocuind reactivii cunoscuți și condițiile din metodologia convențională pentru a se produce compușii doriți.
Specific, în Schema V, Etapa C:
în sinteza acizilor benzoici intermediari (A1) prin (A14), acizii aminobenzoici inițiali
1175
1180 sunt fie disponibili comercial, fie pot fi transformați în astfel de acizi aminobenzoici prin reducerea acidului nitrobenzoic corespunzător, care poate fi obținut comercial sau sintetizat prin nitrarea acidului benzoic corespunzător, urmată de reducerea acidului aminobenzoic dorit. Aceasta se întâmplă când R5 este H. Dacă R5 este diferit de H, alchilarea grupei funcționale amino poate fi realizată prin metodologie convențională.
în continuare, sinteza intermediarului (A2) poate, de asemenea, fi realizată, așa cum s-a descris, în general, în brevetul US 3202660, pornind de la acidul aminobenzoic corespunzător.
1185
1190
1195 poate fi preparat din
1200 și (Me)3OBF4 în diclorometan.
1205
OMe •HC1 utilizat în sinteza intermediarului (A4) poate fi preparat din Y2-CN și
1210
MeOH (1 echivalent) și HCI gazos (1 echivalent), în heptan.
Toți ceilalți reactivi din Schema V sunt fie disponibili comercial, fie ușor de sintetizat prin metodologii cunoscute specialiștilor în domeniu.
Cuplarea intermediarilor din schema V, etapa C [(A1) prin (A14)] cu intermediarul (F) (din schema V, etapa B) poate fi realizată utilizând alți reactivi de cuplare cunoscuți specialiștilor în domeniu, prin adăugarea la anhidrida mixtă, prin metoda descrisă în schema V, etapa D, pentru a se obține produșii finali, doriți.
1215
R0118289 Β1
SCHEMA VA
Sinteza alternativă a aldehidelor
1) DBAL-H
2) CHjCh, N2O2
OzMe
Zi”
YY=H XX^CHaBr hexametitentetramină
H2O, CH3CO2H ΗΟ,Δ
SeOî
1) DBAL-H
2) SwBcn
XX = CON(OMeMe) YY=H
Metanol/HCI
CH2QTHF Et-MgBr, TMEDA
XX = CO2H YY=H
YY =H XX = Br
ButLi, EtzO, DMF
Zio este definit la fel ca Z1
YY=OH XX «H
Schema VA este ilustrativă pentru metodologia utilizabilă pentru prepararea aldehidelor (R1) care nu sunt disponibile comercial și sunt folosite în prepararea B-aminoacizilor ca în schema V, etapa A. Astfel de B-aminoacizi sunt apoi, în continuare, utilizați pentru a sintetiza compușii prezentei invenții, așa cum sunt exemplificați în schema V, etapele A până la D.
Alte astfel de metodologii, cunoscute specialiștilor în domeniu, sunt disponibile și pot, de asemenea, fi utilizate pentru prepararea compușilor prezentei invenții.
SCHEMA VI (A)
1270
R0118289 Β1
SCHEMA VI (B)
1275
1) Hj.PdC(sau) SnOjHjO-.EtOH
2) Reactivi și condiții din Schema V etapa C utilizați pentru a prepara A definit (1-14)
1280
Schema VI (A) reprezintă o metodă alternativă de preparare a compușilor cu formula I. Toți reactivii sunt fie comercial disponibili, fie sunt obținuți prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.
Sinteza B-aminoesterilor este astfel descrisă pentru compusul (E) în schema V, etapa A.
Metode alternative de cuplare, guadinare sau formare de ureee și tiouree, pot fi folosite și sunt cunoscute specialiștilor în domeniu.
Schema VI (B) reprezintă o altă sinteză alternativă a compușilor prezentei invenții. Toți reactivii sunt fie comercial disponibili, fie sunt obținuți prin metodologii standard cunoscute.
1285
1290
1295
SCHEMA VII (A)
NaOH.HaO NHj^^COjH
DMF;NMM
2) e-amlno ettar |(E) din MianaV, etapa AJ.DMF.NMM
DEA.CH1CN HO
DMFsauDMF/piridină
2) β-Andno Gater, (țE) din Schema V, etapa A] K2COj(aq)sau NMM
1) UOHlHșO
2) H*
1300
1305
1310
RO 118289 Β1
SCHEMA VII (B)
Schemele VII (A) și (B) sunt similare cu schemele VI(A) și (B), și prezintă metode adiționale de sinteză a compușilor prezentei invenții. (Schema VIIB fiind o schemă mai generală decât schema VII A). Ca în schema VI, reactivii și condițiile de lucru nu se limitează la cele definite în aceste scheme, dar pot fi înlocuite cu reactivi alternativi, cunoscuți specialiștilor în domeniu.
SCHEMA VIII
Schema VIII ilustrează sinteza utilizată pentru a forma gruparea A în formula generală I, în care A este o aminotiazolină sau aminotiazină. Toate materialele inițiale și reactivii sunt disponibili comercial sau sunt definiți în schemele și exemplele prezentate. Ca metode alternative de cuplare sau reactivi alternativi și condiții de lucru pot fi folosite cele cunoscute specialiștilor în domeniu.
R0118289 Β1
1360 te
Cianoguanidine
SCHEMA IX
1365
IV-Bn, Exemplul E R7 * Me, Exemplul F R/eH, Exemplul G R7 «Et, Exemplul H
R7- Ba Exemplul I (V-Me, Exemplul J R7 - H, Exemplul K R7· Et. Exemplul L
IOîH
NC
NC
1370
R7 · Ba R’ * Ph. R Ba Exemplul 132 R7 - Mo, w - PA R - Ba Exemplul 133
R7 « H R’ PH R = Ba Exemplul 134
R7 » a R* PH R Et. Exemplul 135 R7» Me, RI=acetUeni, R » Et, Exemplul 140
1375
R7« Ba W “ PH Exemplul 135 IV > Me, Ri Ph Exemplul 137
R7 H. R1« Ph Exemplul 138 R’-aR’-Ph Exemplul 138 R7»Me.R1« acetilenS, Exemplul 141
I) Pirtaină. N-danodlUoimlnocarbonat de dimetil, 70*C. II) R'NHj. EtOH, Relut NI) THF, MeOH, HjO, NaOH M CH]C(t,DMAP,NE|),EOCl v) 1) THF, MeOH, HjO.NaOH 2)H*.
1380
SCHEMA X
1. DSC/DMF/piridină catDMAP
------------► , /COzCîHj
A
1385
1390
2. KOHfapă
1395
RO 118289 Β1
SCHEMA XI
Exemplu 152 (6-Cfj
Bo
Exemplu 153 (6-Clj
O2R3
Exemplu 154 (6-CI)
i) N.N’-Bis-Boc-ilouree. DMF, NEh, HgCfe, 0,15 min.
ii) MeOH, TUF, H2O, KOH.
Iii) CH2CI2, TFA, 0*, 90 min.
Exemplu 150 (4-CI)
Exemplu 155 (6-CI) •CONH^^CON
Schemele IX, X și XI prezintă alte exemple de sinteză a compușilor particulari ai prezentei invenții. Toate materialele și reactivii inițiali sunt disponibili comercial sau sunt prezentați în descrierea de față.
Metode alternative, reactivi și condiții de lucru, pot fi folosite de către cunoscători în domeniu.
SCHEMA XII
Pentru compușii în care 1) R1 = CO2H (E) este disponibil comercial
/—CC^Et ΗζΝ—ζ .HCI CCfcEt
2)
î? zRT
i—CC^Et \ BOCNH—Z + CICO2— COzH 1) NMM DMF
2) HN^R? înDMF Re
(disponibil comercial)
R0118289 Β1
BOC
ChEt
Dioxan/HCI
.HCI
1450 ((E) din Schema V, etapa A când Ri =
)
1455 în care HN^R
R8 corespunzătoare.
Metodologii adiționale pentru alte grupe R1 sunt următoarele:
reprezintă un aminoacid, aminoacidul fiind protejat cu grupări protectoare
1460
SCHEMA XII (continuare)
BOC
OjBn
COjH (disponibil comercial)
1) BjHftTHF
OfC
2) AcOHMeOH
1465 / CTC Mesei EtjN
BOCN
MCPBAsau H2O2
Ο,Βη
HCVDicnan
OjBn
OțjBn
IHS—YO.K2CQ3.DMF 70*C DMAP
1470
1475
MCPBA sau
OjBn
(V* a alchil, arii, heterociclu, feți eventual substituiți așa cum s-a definit tn formula I) .^-COjBn
H/W .HCI V—R1 unde : R’ =—CHîS-Y* —CHaS-V
O —CH2SO2—Y<
1480
1485
1490 * Acestea pot fi mai departe utilizate ca un intermediar cum ar fi (E) în diferitele scheme utilizate pentru a exemplifica metoda de sinteză a compușilor prezentei invenții.
1495 în mod similar, compușii prezentei invenții, în care R1 este alchil substituit, pot fi preparați astfel:
RO 118289 Β1
SCHEMA XII (continuare)
DionnMCI
SCHEMA XII A
.HCI
Nudeofii, sau MgXRi
R0118289 Β1
1545
Schema XIIA prezintă sinteza aspartilaldehidei protejate din aspartilacool preparat în schema XII utilizând procedee de oxidare Swem și elaborarea aldehidei prin reacția cu un nucleofil, de exemplu, fie un reactiv Grignard disponibil comercial, fie un reactiv Grignard preparat prin procedee standard, pentru a se obține derivatul C-4 de aspartil-alcool Rr substituit. Produsul de amină primară poate fi preparat prin îndepărtarea grupării BOC folosind condiții acide standard, pentru a se obține B-aminoacizii intermediari (de exemplu Schema I). Alcoolul C-4 substituit, protejat cu BOC poate fi transformat în cetoderivat printr-o oxidare Swem secundară, urmată de îndepărtarea grupei BOC și obținerea aminei intermediare dorite (de exemplu Schema I).
SCHEMA XIII
1550
1555
Pentru a sintetiza compușii în care
când t = 1 și Y3 și 2? sunt ambii hidrogen
1560
1565
1570 care este apoi tratat în același mod de derivatizare, așa cum s-a exemplificat în schemele anterioare pentru:
1575
SCHEMA XIV
1580
Z*o este definit ca la Z*
1585
1590
RO 118289 Β1
Schema XIV reprezintă sinteza aminohidrocumarinelor (vezi J. Rico, Tett. Let., 1994,
35,6599-6602) care sunt ușor deschise pentru a forma R1, ca fiind radical ortohidroxifenil, în continuare substituit cu Z1.
SCHEMA XIV A
fie: a. NaOH fie LiOH în dioxan:H2O sau THF:H2O sau CH3CN:H2O fie b. esterază de ficat de porcină (PLE) în tampon apos fie c. acid apos
Zio
Z10 este la fel cum s-a definit Z1
Schema XIV A reprezintă sinteza esterilor de aminohidrocumarină din aminohidrocumarinele din schema XIV și cuplarea următoare cu intermediarii (H) din schema VII (B), utilizând fie activarea lui (H) prin DSC/NMM/DMF fie UBCF/NMM/DMF, urmată de clorhidrat de ester de aminohidrocumarină/NMM.
Hidroliza a dus în continuare, utilizând condiții standard de procedeu, la formarea derivatului de acid carboxilic.
R0118289 Β1
1640
SCHEMA XIV B
1645
1650
1655
1660
1665
1670
Z>° este definit la fel ca Z1
1675
Schema XIV B reprezintă sinteza 4-aminohidrotiocumarinei din tiocumarine. Tiocumarinele sunt ușor preparate conform J. A. Panetta și H. Rapoport, J. Org. Chem., 1982, 47, 2626-2628 și referințelor citate, și pot fi transformate în derivat de 4aminohidrotiocumarină, conform procedeului general din schema XIV. Cuplarea 1680 aminohidrotiocumarinei la intermediarul (H) din schema VII (B) poate fi realizată utilizând metodologia similară cu schema XIV și XIV A. Hidroliza pentru a se obține produsul tiolcarboxilat este ușor realizată folosind o bază (de exemplu, LiOH sau NaOH) într-un solvent organic în soluție apoasă.
RO 118289 Β1
SCHEMA XVI
-¼.
'm=1-3 m=1-3 m=1-3
NEtg CH2CI2
I—(^>m=1-3
Boc anhidridă ^N—Boc
CO2H
2) β-aminoester [(E) din Schema V.etapa AJ.DMF/NMM
IJCHaCMRT-*· Reflux
1)H2;Pd/C | (sau)
SnCljHjO 2)HCI EtOH I
S-Me
•MCI
NH^CC^H
1)00(½
DMF NMM
/“tymM-3
G) din Schema VI(A) m>1-3
1) LIOH/H2O/CH3CN
2) H*
Schema XVI reprezintă o sinteză alternativă a compușilor prezentei invenții, în care A este reprezentat prin guanidine ciclice. Reactivii și materialele alternative cunoscute specialiștilor în domeniu pot fi înlocuite corespunzător, așa cum este cunoscut de către un specialist în domeniu, pentru a se produce compușii doriți.
R0118289 Β1 (1) (2)
SCHEMA XVII
1720
SCHEMA XVII (continuare)
1725
1730
1735
1740
1745
1750
1755
1760
1765
RO 118289 Β1
Schema XVII prezintă metode de sinteză în care A este reprezentat printr-o guanidină ciclică, cu 5 sau 6 membri.
AA până la FF pot fi hidrogen sau substituenți adiționali așa cum s-a definit mai sus, în care A este un heterociclu cu diazot, cu condiția ca diamina substituită este fie disponibilă comercial fie poate fi ușor sintetizată de un specialist în domeniu.
CH3CN;RT -►Reflux o NH^cPaH •HCI (Schema XVI)
SCHEMA XVIII
2) β-amlnoester RE) din Schema
V, etapa Aj.DMF/NMM
1)00(¾—'
NMM DMF
SCHEMA XIX
+(2) CI—C-X-R44
NEbr
CH2CI2
O II
-X-R44
X = O, S.sau este absent R44 = alchil, arii, haloalchil, aciloximetilen
R0118289 Β1
1815
A.
SCHEMA XX
R**—X
NaHHHF
----►
1820
X = 0, S, sau este absent R44 = alchil, arii, haloalchil, aclloximetllen
r (SchemaVtB) * R«—X-C-4.N-Î-X— 1825 —•-CO2R3
DMF.NEta 2) HgCfaO’-a-RT T*<
y
1830
SCHEMA XX (continuare) 1835
-|-O‘^NH2 + 8=C=NCQ2Et 1840
(Schema VIB)
DMF.NEta
HgCfe; 0*C —► RT
2) HCI (sau)TFA
1845
1850
Schemele XVIII-XX reprezintă sinteza promedicamentelor potențiale, în care unul sau doi din atomii de azot ai guanidinei sunt derivați cu o grupă funcțională potențial labilă. Aceste metode se intenționează a fi numai ilustrative pentru metodologia de preparare a compușilor prezentei invenții. Alte metodologii, reactivi și condiții de procedeu cunoscute specialiștilor în domeniu pot fi folosite pentru a sintetiza compușii prezentei invenții. 1855
RO 118289 Β1
SCHEMA XXI
din Schema VIB și referință (1)
OjiRî
HjN—(CH2)n—NH-O-R« n-2-4
referință (1) “ DE2847766
din Schema VB și referință (2) referință (2) = Sd. Pharm. (1989), 57(4), 375-80.
Schema XXI mai ilustrează exemple de promedicamente potențiale sau entități active ale compușilor prezentei invenții.
Mai special, schema XXI ilustrează sinteza analogilor N-hidroxi sau N-alcoxi ai compușilor ciclici și aciclici de guanidină.
Referințele citate prezintă detalii de sinteză ale derivatizării corespunzătoare a anilinelor exemplificate în schema VIB.
Se dau în continuare exemple de preparare a compușilor intermediari și a compușilor conform invenției.
Exemplul A. Prepararea 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butiratului de benzii
Esterul β-benzilic al acidului N-t-Boc-L-aspartic, în cantitate de 75 g (20 mmoli), este dizolvat în 30 ml THF și se adaugă, prin picurare, pe o perioadă de peste 30 min la 400 ml (40 mmoli) BH3-THF, la 0°C, sub atmosferă de azot. După ce soluțiile se agită timp de 2,5 h, la 0°C, masa de reacție se răcește cu soluție 10% acid acetic în 50 ml MeOH și solventul se evaporă. Reziduul se dizolvă în 200 ml eter și se spală cu soluție 1N HCI, soluție saturată de K2CO3, apă și se usucă peste MgSO4. Produsul se izolează prin îndepărtarea solventului în vacuum (punct topire 56...57°C din eter izopropilic/hexan). RMN-1H (d6 -DMSO) δ 1,4 (s, 9H), 2,68 (d, 2H, J=6 Hz), 3,82 (d, 2H, J=5 Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
1905
R0118289 Β1
Exemplul B. Prepararea 3-amino-4-(antranilat)-(3S)-butiratului de benzii
1910
3-N-f-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butiratul de benzii din exemplul A, în cantitate de 10 g (32 mmoli), se dizolvă în 50 ml dimetilformamidă urmată de 4,4 g (46 mmoli) trietilamină. Se adaugă 5,0 g (3 mmoli) anhidridă izatoică și soluția se agită timp de 24 h la 25°C. După ce reacția a fost completă, (monitorizat prin RPHPLC), se adaugă apă, și produsul se extrage cu 100 ml acetat de etil și se usucă peste Na2SO4. După evaporarea solventului, se obțin 12 g de ulei galben. La acest ulei, se adaugă 20 ml dioxan, urmat de soluție 4N HCI în 20 ml dioxan. Reacția se lasă să se desfășoare timp de 4 h, se adaugă eter și se separă o masă uleioasă din soluție. Se adaugă din nou eter la masa uleioasă și se decantează. Acest procedeu se repetă de două ori. Se adaugă eter la produsul semisolid și se agită puternic timp de 16 h. Se obține un solid alb, având SM și RMN compatibile cu structura propusă.
Exemplul BB. Prepararea 3-nitrobenzoilglicinei
1915
1920
1925
Se adaugă 20 g (266 mmoli) glicină la 200 ml apă, urmată de hidroxid de potasiu în cantitate de 20 g (357 mmoli) și se răcește la 0°C pe o baie de gheață. La această soluție se adaugă 20 g (108 mmoli) clorură de 3-nitrobenzoil în 20 ml acetonitril, prin picurare, timp de peste 10 min. După ce reacția a fost completă (3-4 h), se adaugă soluție concentrată de acid clorhidric până la pH = 2, urmată de 75 ml soluție apoasă saturată de NaCI. Produsul se filtrează, se spală cu apă și se usucă la aer (22 g, randament 90%). RMN-1H (d6 -DMSO) δ 3,92 (d, 2H, J=6,1), 7,9 (t, 1H, J=7,9), 8,3 (t, 1H, J=5,6), 8,35 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (t, 1H, J=7,2 Hz). SM (FAB) m/e 231,0 (M+Li+).
Analiză elementară pentru C9H8N2O5:
Calculat: C, 45,89 H, 4,25 N, 9,92
Găsit: C, 45,97 H, 4,44 N, 10,11
Exemplul C. Prepararea esterului etilic al N-[2-[[(3-nitrofenil)carbonil]amino]-11930
1935
1940
1945
Se adaugă carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil în cantitate de 14 g (5,5 mmoli) la 10 g (4,5 mmoli) 3-nitrobenzoilglicină, din exemplul BB, în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg Ν,Ν-dimetilaminopiridină. După o perioadă de 1 h, se adaugă, într-o singură porțiune, 7 g (4,6 mmoli) clorhidrat de ester etilic al beta-alaninei în 5 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După completarea reacției, produsul se colectează prin filtrare (14 g,
1950
RO 118289 Β1 randament 97%). RMN-1H (d6 -DMSO) δ 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,0), 3,34 (q, 2H, J, = 6,7 Hz, J2 = 12,6 Hz), 3,87 d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,05 (q, 2H, J, = 7,4 Hz, J2 = 14,2
Hz), 7,8 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,1 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,22 (bs,
1H).SM (FAB) m/e 324,2 (M+H+).
Analiză elementară pentru C14H17N3O6 H2O:
Calculat: C, 49,26 H, 4,99 N, 12,32
Găsit: C, 49,42 H, 5,01 N, 12,21
Exemplul D. Prepararea 3-[[(cianoimino)(metiltio)-metil]amino]benzoatului de metil
Un amestec, sub agitare, de 6,04 g (40 mM) benzoat de 3-aminometil și 11,96 g (80 mM) N-cianoditioiminocarbonat de dimetil în 70 ml piridină se încălzește la reflux, sub o atmosferă de azot, timp de 2,5 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei. După un repaus peste noapte la temperatura camerei, cristalizează compusul din titlu din amestecul de reacție, obținându-se 6,2 g (2 șarje). Compusul din titlu s-a utilizat fără altă purificare, în exemplele care urmează.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul E. Prepararea 3-[[(cianoimino)[(fenilmetil)amino]metil]amino]benzoatului
de metil
o
Un amestec, sub agitare, de compus din exemplul D în cantitate de 1,0 g și 440 mg benzilamină în 15 ml etanol se încălzește la reflux, sub o atmosferă de azot, timp de 3 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei. După menținere peste noapte la temperatura camerei, se obține un produs solid alb și se izolează prin filtrare (720 mg).
Filtratul brut este în continuare purificat prin cromatografie pe silice (eluent; acetat de etil/hexan 1:1) și se obține compusul din titlu (550 mg) sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul F. Prepararea 3-[[(cianoimino)(metilamino)metil]amino]benzoatului de metil
Compusul din titlu a fost preparat așa cum s-a descris în exemplul E, înlocuind benzilamina cu o cantitate echivalentă de metilamină. Compusul din titlu s-a obținut sub formă de solid alb (randament 55%). RMN a fost compatibil cu structura propusă.
2005
RO 118289 Β1
Exemplul G. Prepararea 3-[[amino(cianoimino)metil]amino]benzoatului de metil
Un amestec de compus din exemplul D, în cantitate de 1,0 g și 2 ml hidroxid de amoniu în 20 ml etanol, este încălzit la 70°C într-un tub sigilat, timp de 3,5 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și se reduce până la jumătate din volumul său. După menținere peste noapte la temperatura camerei, se obține un produs solid alb, care se izolează prin filtrare și se spală cu metanol. Se obține astfel compusul din titlu (389 mg) sub formă de solid alb. RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul H. Prepararea 3-[[(cianoimino)(etilemino)metil]amino]benzoatului de metil
2010
2015
2020
Reacția s-a realizat așa cum s-a descris în exemplul G, cu excepția că hidroxidul de amoniu a fost înlocuit cu o cantitate echivalentă de etilamină. S-a obținut astfel compusul din titlu (78%), sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul I. Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)(fenilmetil]amino]metil] amino] benzoic
2025
2030
La o soluție, sub agitare, de compus din exemplul E, în cantitate de 250 mg în 2 ml de THF și 2 ml MeOH, se adaugă 2 ml soluție 1N de NaOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h și se concentrează în vacuum, obținându-se un solid alb. Reziduul se acidulează prin suspendare în apă, urmată de adăugare de soluție 1N de HCI. Produsul solid rezultat se filtrează, se spală cu eter dietilic și se usucă, obținându-se compusul din titlu (140 mg), care s-a utilizat în exemplele următoare, fără altă purificare. RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul J. Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)(metilamino)metil]amino]benzoic
2035
2040
H
2045
Compusul din titlu s-a preparat așa cum s-a descris în exemplul I, cu excepția faptului că s-a înlocuit compusul din exemplul E cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul
F. S-a obținut compusul din titlu (87%) sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
2050
RO 118289 Β1
Exemplul K. Prepararea acidului 3-[[amino(cianoimino)metil]amino]benzoic
NC
H
Compusul din titlu s-a preparat așa cum s-a descris în exemplul I, cu excepția faptului că s-a înlocuit compusul din exemplul E cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul
G. S-a obținut compusul din titlu (92%) sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul L. Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)(etilamino)metil]amino]benzoic
Compusul din titlu s-a preparat așa cum s-a descris în exemplul I, cu excepția faptului că s-a înlocuit compusul din exemplul E cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul
H. S-a obținut compusul din titlu (81%) sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul M. Prepararea acidului m-guanidinohipuric. HCI
Etapa A
O soluție de 200 g glicină și 200 g KOH în 1000 ml apă, la 0°C, se tratează, prin picurare, cu o soluție de 100 g clorură de m-nitrobenzoil în 100 ml acetonitril. Masa de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de 4 h. Se adaugă soluție apoasă 12N de HCI până la pH <2. Amestecul de reacție se lasă în repaus peste noapte, la temperatura camerei. Produsul solid rezultat este filtrat, se spală cu apă (2 x 250 ml) și se usucă în vacuum, la 60°C. Se separă o cantitate de 100 g acid n?-nitrohipuric. Analizele SM, RMN - 1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de 50 g acid m-nitrohipuric și 5 g Pd/C 5% în 200 ml metanol este supusă la o presiune de H2 de 4 kgf/cm2. După 2 h, amestecul de reacție se filtrează. Solidul rezultat, de culoare gri, este spălat cu soluție apoasă 2% de HCI (2 x 250 ml). Soluția gălbuie este liofilizată pentru a se obține acid m-aminohipuric. HCI (30 g).
RO 118289 Β1
Etapa C
Un amestec de 10 g acid m-aminohipuric . HCI, 12 ml NMM și 8,3 g 1H-pirazol-1carboxamidină. HCI în 80 ml dioxan și 20 ml apă se refluxează timp de 6 h. Sursa de căldură se îndepărtează, și masa de reacție se răcește la temperatura camerei. Se adaugă 10 ml soluție apoasă saturată de NaCI, și amestecul de reacție se filtrează. Produsul solid, rezultat, este spălat cu 20 ml dioxan, urmat de 20 ml acetonă. Produsul solid, de culoarea somonului, se dizolvă în CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu soluție apoasă 20% de HCI (pH <3).
Solidul liofilizat, acid m-guanidinoaminohipuric. HCI (10 g), a prezentat analizele SM, RMN - 1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul N. Prepararea 3-[[(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil]amino]benzoatului de metil
2100
2105
2110
H
ΟΞΞΝ |
2115
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedeul descris în exemplul E, înlocuind benzilamina cu o cantitate echivalentă de 2-(amino-metil)piridină. Compusul din titlu a fost obținut sub formă de solid alb (randament 75%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul O. Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil] amino] -benzoic
2120
2125
2130
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedeul descris în exemplul I, cu excepția faptului că s-a înlocuit compusul din exemplul E cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul N. S-a obținut astfel compusul din titlu, sub formă de solid alb (randament 70%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul P. Prepararea 3-[[(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil]amino]benzoatului de metil
2135
och3
2140
2145
RO 118289 Β1
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedeul descris în exemplul E, înlocuind benzilamina cu o cantitate echivalentă de 3-(amino-metil)piridină. Compusul din titlu a fost obținut sub formă de solid alb (randament 70%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul Q. Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil] amino] -benzoic
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedeul descris în exemplul I, cu excepția faptului că s-a înlocuit compusul din exemplul E cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul P. S-a obținut astfel compusul din titlu sub formă de solid alb (randament 65%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul R. Prepararea compusului
La o soluție, sub agitare, de 16,5 g (0,1M) acid DL-3-amino-3-fenilpropionic,160 ml dioxan, 40 ml apă și 25 ml trietilamină se adaugă 18,6 g (0,1 moli) dicarbonat de d/-te/i-butil. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum și se obține o rășină uleioasă care se dizolvă în acetat de etil. Soluția rezultată este spălată cu apă, soluție saturată de NaCI și apă. Stratul organic este separat, se usucă peste Na2SO4 și se evaporă pentru a se obține produsul brut (8,9 g), care este reluat în următoarea etapă (Exemplul S) fără altă purificare.
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul S. Prepararea compusului
R0118289 Β1
2195
La o soluție, sub agitare, de compus din exemplul R, în cantitate de 8,3 g (30 mmoli) în 50 ml DMF, se adaugă 10 g K2CO3 și 5,7 g (30 mmoli) bromură de benzii. Amestecul de reacție se agită sub o atmosferă de azot, la temperatura camerei, timp de 16h. Amestecul de reacție este diluat cu 400 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic este separat și spălat cu apă, soluție 5% NaHCO3, apă, se usucă peste Na2SO4 și se concentrează în vacuum, obținându-se esterul brut (8,5 g). Compusul din titlu este folosit în următoarea etapă (exemplul T), fără altă purificare.
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul T. Prepararea compusului
2200
2205
2210
La o soluție, sub agitare, de compus din exemplul S, în cantitate de 2,0 g în 20 ml clorură de metilen, se adaugă 20 ml acid trifluoroacetic, și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție se concentrează în vacuum, obținându-se 2,05 g produs brut, care s-a reluat în următoarea etapă (exemplul U) fără altă purificare.
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul U. Prepararea compusului
2215
2220
2225
2230
La o soluție, sub agitare, de 876 mg (5 mmoli) N-f-Boc-glicină, 20 ml clorură de metilen, 1,01 g N-metilmorfolină la 0°C, se adaugă690 mg IBCF și amestecul de reacție se agită la 0°C timp de 15 min. La amestecul de reacție se adaugă produsul din exemplul T în cantitate de 1,845 g, la 0°C. Amestecul de reacție este încălzit la temperatura camerei și se agită timp de încă alte 6 h. Amestecul este spălat cu apă, urmată de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și apă, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează în vacuum, obținându-se produsul brut (2,2 g). Produsul brut este purificat printr-o coloană flash, utilizând CHCI3:etanol:NH4OH 92,5:7:0,5 ca eluent, și se obține compusul din titlu (1,82 g) sub formă de ulei.
Spectrul RMN a fost compatibil cu structura propusă.
2235
2240
RO 118289 Β1
Exemplul V. Prepararea compusului
La o soluție, sub agitare, de produs din exemplul U în cantitate de 1,8 g și 20 ml clorură de metilen se adaugă 12 ml acid trifluoroacetic, și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul se concentrează în vacum, obținându-se produs brut (1,7 g) sub formă de rășină uleioasă, care s-a utilizat în etapa următoare (exemplul 132, exemplul 133, exemplul 134) fără altă purificare. RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul 1. Prepararea bisftrifluoroacetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
NH
II
Etapa A
La 300 ml 3-piridincarboxaldehidă în 3 I de 2-propanol se adaugă 297 g acetat de amoniu urmat de 398 g acid malonic. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Precipitatul se filtrează fiind fierbinte și se spală cu izopropanol fierbinte (21). Produsul solid, alb, rezultat, este apoi uscat, obținându-se acidul DL-3-amino-3-(3-piridil)propionic în cantitate de 220 g, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Acidul DL-3-amino-3-(3-piridil)propionic, în cantitate de 220 g, de la etapa A, este suspendat în 3,6 I de EtOH absolut. Se barbotează HCI gazos (o sticlă de 225 g) în amestecul de reacție, în timpul agitării, timp de peste 40 min (ușor exoterm la 61 °C). Suspensia este apoi încălzită la reflux timp de 4 h (se formează o soluție după 1 până la
1,5 h). Amestecul de reacție este răcit la 5°C pe o baie de gheață. După agitare la 5°C timp de 1,5 h, precipitatul alb rezultat se filtrează și se spală în întregime cu eter. După uscare sub vacuum la 50°C, randamentul de diclorhidrat de DL-3-amino-3-(3-piridil)propionat de etil a fost de 331,3 g, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
2290
Etapa C
La diclorhidrat de DL-3-amino-3-(3-piridil)propionat de etil, în cantitate de 220,6 g (0,83 moli) din etapa B în 21 de THF anhidru și 167,2 g (1,65 moli) trietilamină, se adaugă 225 g (0,826 moli) ester de N-t-Boc-glicin N-hidroxisuccinimidă (Sigma), în diferite porțiuni, la 5...10°C (fără exotermicitate). Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu THF. Solventul din filtrat a fost apoi îndepărtat sub vacuum. Reziduul este reluat în 2,31 de acetat de etil. Stratul de acetat de etil este spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (2 x 900 ml) și H2O (3 x 900 ml), se usucă peste sulfat de magneziu și se îndepărtează sub vacuum. Reziduul este suspendat peste noapte, în 2,51 de acetat de etil/hexan 10%. Precipitatul se filtrează, se spală cu 1 I de acetat de etil/hexan 10%, apoi cu hexan, apoi se usucă, obținându-se B-[[2-[[(1,1 -dimetiletoxi)carbonil]amino] acetil]-amino]piridin-3-propanoat de etil (233 g), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa D
3-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatul de etil (din etapa C) în cantitate de 232 g (0,66 moli) se dizolvă în 11 de dioxan cald. După răcire la temperatura camerei, se adaugă lent 1,61 de soluție 4M HCI în dioxan (Aldrich). După câteva minute se formează un precipitat alb, care apoi a devenit vâscos. După 2 h, solventul se separă prin decantare. Reziduul este suspendat în eter și eterul se decantează până rezultă un solid alb. Acesta se usucă sub vacuum și se obține bisclorhidratul de B-[(2-aminoacetil)amino]piridin-3-propanoatul de etil în cantitate de 224,2 g, sub formă de solid higroscopic alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa E
La azotat de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidină, în cantitate de 6 g (0,03 moli) (Aldrich) și 3,8 g (0,03 moli) diizopropilamină în 20 ml dioxan și 10 ml H2O, se adaugă 2,7 g (0,02 moli) acid 3-aminobenzoic. Masa de reacție se agită la reflux timp de 2,5 h, apoi peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu dioxan/H2O și se usucă. Precipitatul este apoi suspendat în apă și acidulat cu soluție concentrată de HCI până se formează o soluție. Solventul se îndepărtează sub vacuum, și reziduul este suspendat de două ori în eter (eterul s-a îndepărtat prin decantare). Produsul este uscat sub vacuum și se obține clorhidratul acidului 3-guanidinobenzoic în cantitate de 1,77 g, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa F
La produsul din etapa E, în cantitate de 0,49 g (0,0023 moli), și N-metilmorfolină, în cantitate de 0,23 g (0,0023 moli), în 8 ml DMF anhidră, se adaugă cloroformiat de izobutil, în cantitate de 0,31 g (0,0023 moli), la temperatura băii de gheață. După agitare timp de 5 min la temperatura băii de gheață, se adaugă, într-o porțiune, o suspensie de produs din etapa D, în cantitate de 0,73 g (0,0023 moli), și 0,46 g (0,0045 moli) N-metilmorfolină, în 8 ml DMF anhidră. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat sub vacuum pe o baie de apă la 78°C, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se b/s(trifluoroacetat) de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoimino-metil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil (800 mg) sub formă de solid alb, higroscopic.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
2295
2300
2305
2310
2315
2320
2325
2330
RO 118289 Β1
Exemplul 2. Prepararea bis(trifluoroacetat)ului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
NH
.2TFA
La produsul din exemplul 1, în cantitate de 700 mg (0,001 moli), în 20 ml apă se adaugă 160 mg (0,0038 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită timp de 1 h la temperatura camerei. După scăderea pH-ului la =5 cu TFA, produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se sarea de b/s(trifluoroacetat) de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]-amino]piridin-3-propanoic (640 mg) sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 3. Prepararea trifluoroacetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, înlocuind o cantitate echivalentă de benzaldehidă pentru 3-piridin-carboxaldehidă în etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 4. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La produsul din exemplul 3, în cantitate de 0,37 g (0,0007 moli), în 10 ml apă se adaugă LiOH, în cantitate de 80 mg (0,002 moli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la =3 cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se trifluoroacetatul acidului (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic (280 mg) sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
RO 118289 Β1
Exemplul 5. Prepararea trifluoroacetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
2385
2390
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, înlocuind o cantitate echivalentă de piperonal (Aldrich) pentru 3-piperidincarboxaldehidă, în etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 6. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
2395
2400
2405
La produsul din exemplul 5, în cantitate de 0,36 g (0,0006 moli), în 40 ml apă și 5 ml CH3CN se adaugă 70 mg (0,0017 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la=4,5 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se trifluoroacetat de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil] amino]acetil]-amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic în cantitate de 280 mg, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 7. Prepararea de bis(trifluoroacetat de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)aminojnaftalen-1 -il]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
2410
2415
.2TFA
2420 (RACEMIC)
2425
RO 118289 Β1
Etapa A
La 3-nitro-1-naftoat de metil în cantitate de 2,5 g (0,011 moli) (Aldrich) în 40 ml MeOH/H2O (1:1) se adaugă 1,8 g (4 echivalenți) LiOH. Soluția se agită peste noapte la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub un curent de azot. Reziduul este dizolvat în apă, și soluția se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și se usucă, obținându-se acidul 3-nitro-1-naftoic (2,18 g) sub formă de solid alb.
Etapa B
Acidul 3-nitro-1-naftoic în cantitate de 1,77 g (0,008 moli) este dizolvat într-o cantitate minimă de MeOH cald. Se adaugă 300 mg Pd/C 10%, și masa de reacție se agită într-un vibrator Parr, sub o presiune de H2 de 4 kgf/cm2 timp de 5 h. Catalizatorul se filtrează prin celit, și solventul se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se usucă, obținându-se acidul 3amino-1-naftoic (1,43 g) sub forma unui solid colorat roz.
Etapa C
La azotat de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidină în cantitate de 1,6 g (0,008 moli) (Aldrich) și 1,02 g (0,008 moli) diizopropiletilamină în 5 ml dioxan și 2,5 ml apă (2,5 ml), se adaugă 1 g (0,0053 moli) acid 3-amino-1-naftoic. Amestecul de reacție se agită la reflux peste noapte. Masa de reacție se răcește la temperatura camerei, și precipitatul se filtrează, se spală cu dioxan/apă, apoi se usucă. Precipitatul se suspendă apoi în apă și se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Solventul se îndepărtează sub vid, pe o baie de apă la 70°C. Reziduul este suspendat în eter 3x (eter decantat) apoi se usucă sub vacuum, obținându-se clorhidrat de acid 3-guanidino-1-naftoic (460 mg) sub formă de solid alb.
Etapa D
La clorhidrat de acid 3-guanidino-1-naftoic în cantitate de 400 mg (0,0015 moli) și 150 mg N-metilmorfolină în 8 ml DMF anhidră se adaugă 210 mg de cloroformiat de izobutil, la temperatura băii de gheață. După agitare la temperatura băii de gheață timp de 5 min, se adaugă o suspensie de produs din exemplul 1, etapa D în cantitate de 490 mg (0,0015 moli), 300 mg N-metilmorfolină și 6 ml DMF anhidră, într-o singură porțiune. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat sub vacuum pe o baie de apă la 78°C. Produsul se izolează prin RPHPLC și se obține b/s(trifluoroacetat de (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-naftalen-1-il]carbonil]amino]acetil]arnino]piridin-3propanoat de etil (410 mg) sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 8. Prepararea bis(trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]naftalen-1-il]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
(RACEMIC)
La produsul din exemplul 7, etapa D, în cantitate de 280 mg (0,0004 moli) în 15 ml apă și 2 ml CH3CN se adaugă 70 mg (0,0016 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Este scăzut pH-ul la 5 cu TFA, și produsul se izolează prin
R0118289 Β1
RPHPLC, obținându-se bis(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino] naftalen-1-il]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic (240 mg) sub formă de solid alb, higroscopic.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 9. Prepararea de bisftrifluoroacetat de (±)B-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
2480
2485
2490
Etapa A
La iodhidrat de 2-metiltio-2-imidazolină, în cantitate de 14,6 g (0,06 moli) (Aldrich) și 7,6 g (0,06 moli) diizopropiletilamină în 40 ml dioxan și 20 ml apă, se adaugă 5,4 g (0,04 moli) acid 3-aminobenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte la reflux. Soluția se răcește pe o baie de gheață, și precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu dioxan. Produsul brut se purifică prin RPHPLC, obținându-se 800 mg acid 3-(2-aminoimidazolin)benzoic.
Etapa B
La produsul din etapa A, în cantitate de 400 mg (0,00125 moli) și 130 mg (0,00125 moli) N-metilmorfolină în 8 ml DMF anhidră, se adaugă 170 mg (0,00125 moli) cloroformiat de izobutil. După agitare la temperatura băii de gheață timp de 5 min, produsul din exemplul 1, etapa D în cantitate de 410 mg (0,00125 moli) și 250 mg (0,0025 moli) Nmetilmorfolină în 6 ml DMF anhidră se adaugă într-o singură porție. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vacuum, pe o baie de apă la 79°C, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se (±)B-[[2-[[[3-[(4,5dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino]-acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil ca sare de b/s(trifluoroacetat) (600 mg), sub formă de solid alb higroscopic.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 10. Prepararea de bisftrifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
2495
2500
2505
2510
2515
2520
La produsul din exemplul 9, etapa B, în cantitate de 450 mg (0,00068 moli) în 20 ml apă se adaugă 110 mg (0,0027 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Este scăzut pH-ul la 5 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se b/s(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic (250 mg), sub formă de solid higroscopic alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
2525
RO 118289 Β1
Exemplul 11. Prepararea de bis(trifluoroacetat de (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,&tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
Etapa A
La 1-aza-2-metoxi-1-cicloheptenă în cantitate de 3,67 g (0,0288 moli) (Aldrich) în 20 ml etanol absolut se adaugă 5 g (0,0288 moli) clorhidrat de acid 3-aminobenzoic. Se formează rapid o soluție. Amestecul de reacție este agitat peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu eter și se usucă în vacuum, obținându-se acidul 3-(1-aza-2-amino-1-ciclohepten)benzoic (4,9 g).
Etapa B
La produsul din etapa A, în cantitate de 0,5 g (0,0019 moli) și 0,19 g (0,0019 moli) N-metilmorfolină (în DMF anhidră se adaugă 0,25 g (0,0019 moli) cloroformiat de izobutil, la temperatura băii de gheață. După agitare la temperatura băii de gheață timp de 5 min, sau adăugat într-o singură porțiune, o suspensie de produs din exemplul 1, etapa D în cantitate de 0,6 g (0,0019 moli) și 0,38 g (0,0037 moli) N-metilmorfolină în 7 ml de DMF anhidră. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vacuum pe o baie de apă ia 78°C, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (490 mg).
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 12. Prepararea de bis(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
La produsul din exemplul 11, etapa B, în cantitate de 400 mg (0,00058 moli), în 20 ml apă se adaugă 80 mg (0,0019 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la 5 cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se 320 g b/s(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic (250 mg), sub formă de solid higroscopic alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
RO 118289 Β1
Exemplul 13. Prepararea sării de TFA de(±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin7-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
2575
2580
2585
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 11, substituind cantitatea echivalentă de piperonal (Aldrich) cu 3-piridin-carboxaldehidă în exemplul 1, etapa a, în exemplul 11, etapa B.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 14. Prepararea sării de TFA a acidului (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2Hazepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
2590
2595
2600
La produsul din exemplul 13, în cantitate de 0,46 mg (0,00091 moli) în 10 ml apă și
7,5 ml dioxan, se adaugă 80 mg (0,0018 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Este scăzut pH-ul la 5 cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]-amino]-benzodioxol-5-propanoic (440 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 15. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
2605
2610
2615
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 12, substituind cantitatea echivalentă de benzaldehidă cu 3-piridin-carboxaldehidă în exemplul 1, etapa a, și, în continuare, utilizând condițiile din exemplul 1, etapa D, așa cum s-a descris în exemplul 11, etapa B.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
2620
RO 118289 Β1
Exemplul 16. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol5-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
(RACEMIC)
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 11, înlocuind cu 1-aza-2-metoxi-1-ciclopentenă*, 1-aza-2-metoxi-1-cicloheptenă în etapa A. RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
* 1 -aza-2-metoxi-1 -ciclopentena a fost obținută astfel: la 2-pirolidinonă în cantitate de
2,7 g (0,033 moli) în 100 ml CH2CI2 se adaugă 10 g tetrafluoroborat de trimetiloxoniu (Aldrich). Masa de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 zile. Se adaugă soluție saturată de NaHCO3 și, după scuturare într-o pâlnie de separare, se separă CH2CI2 și se îndepărtează prin distilare. Se izolează 1 g din produsul dorit prin distilare în continuare, la presiune atmosferică, colectând porțiunea ce fierbe la =d20°C.
Exemplul 17. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2Hpirol-5-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridinpropanoic
La produsul din exemplul 16, în cantitate de 380 mg (0,00057 moli), în 15 ml apă se adaugă LiOH (100 mg, 0,002 moli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h. A fost coborât pH-ul la 5 cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)6-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol-5-il)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil] amino]piridin-3-propanoic b/s(trifluoroacetat) (150 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 18. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[1-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-carbonil]amino]-1 -ciclopropil]carbonil]-amino]piridin-3-propanoat de etil
NH
V
(RACEMIC)
R0118289 Β1
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, înlocuind cu o cantitate echivalentă de carboxilat de 1-(N-t-Boc-amino)-ciclopropan-N-hidroxisuccinimidă (Sigma) esterul de N-t-Boc-glicin N-hidroxi-succinimidă din exemplul 1, etapa C.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 19. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[1-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]cicloprop-1-il]carbonil]amino]piridin-3-propanoic
2675
2680
2685
La produsul din exemplul 18, în cantitate de 220 mg (0,00033 moli), în 15 ml apă se adaugă 60 mg (0,0013 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. Este scăzut pH-ul la 3 cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[1-[[[3-[(aminoimino-metil)amino]fenil] carbonil]amino]cicloprop-1-il] carbonil]amino]piridin-3-propanoic b/s(trifluoroacetat), (170 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 20. Prepararea bis TFA de (±)B-[[2-[[[4-cloro-3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2Hazepin-7-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
2690
2695
(RACEMC)
2700
2705
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 11, înlocuind cu o cantitate echivalentă de clorhidrat de acid 3-amino-4-clorobenzoic (Aldrich), clorhidratul de 3-aminobenzoic din exemplul 11, etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 21. Prepararea bis TFA de acid (±)B-[[2-[[[4-cloro-3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
2710
(RACEMIC)
2715
2720
RO 118289 Β1
2725
La produsul din exemplul 20, în cantitate de 150 mg (0,0002 moli), în 15 ml apă se adaugă 40 mg (0,0008 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este adus la 3, cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținânduse acid (±)B-[[2-[[[4-cloro-3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil] carbonil]-amino] acetil]amino]piridin-3-propanoic (100 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 22. Prepararea tris(trifluoroacetatului) de acid (±)3-[[2-[[[3,5-bis [(3,4,5,6tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
2730
2735
2740
2745 (RACEMIC)
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 12, substituind cu cantitatea echivalentă de diclorhidrat de acid 3,5-diaminobenzoic (0,3 echivalenți) (Fluka) clorhidratul de acid 3-aminobenzoic din exemplul 11, etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 23. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[2-[[[3-[[imino [(fenilmetil)amino]metil]-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
2750
2755
.2TFA
2760
Etapa A
Se agită la reflux 5 g (0,025 moli) 1-(3-carboxifenil)-2-tiouree în 75 ml THF și 3,62 g (0,025 moli) CH3I, la reflux, timp de 2 h. Solventul este îndepărtat sub vacuum, și reziduul se suspendă în eter (3X) (eterul se îndepărtează prin decantare de fiecare dată), și se obține, după uscare sub vacuum, iodhidrat de N-(3-carboxifenil)-S-metilizotiouroniu (7,8 g) sub formă de solid galben.
Etapa B
La produsul din etapa A, în cantitate de 1,5 g (0,0044 moli) și 0,57 g (0,0044 moli) diizopropiletilamină, în 5 ml apă și 5 ml dioxan se adaugă 0,48 g (0,0044 moli) benzilamină.
2765
R0118289 Β1
2770
Amestecul de reacție este încălzit la reflux timp de 6 h. Masa de reacție se răcește la temperatura camerei și se formează un precipitat. Se adaugă 6 ml dioxan și suspensia se agită peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul se filtrează, se spală cu dioxan/apă, se usucă, se suspendă în apă și se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Solventul a fost îndepărtat sub vacuum, și reziduul s-a suspendat în eter (3X; eterul se îndepărtează prin decantare de fiecare dată). După uscare, este izolat 800 mg clorhidrat de 1-(3-carboxifenil)-
2-benzilguanidină, sub formă de solid alb. RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa C
Compusul din titlu s-a preparat în condițiile exemplului 1, etapa F, înlocuind cu o cantitate echivalentă de produs din etapa B de mai sus, produsul din exemplul 1, etapa E în etapa F. SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 24. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3-[[imino-[(fenilmetil)amino]metil]-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
2775
2780
.2TFA
2785
2790 ’
2795 l_a produsul din exemplul 23, etapa C, în cantitate de 330 mg (0,00045 moli), în 20 ml apă se adaugă 80 mg LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 H. pH-ul este scăzut la 3 cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[2-[[[3-[[imino-[(fenilmetil)amino]-metil]amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin-
3-propanoic ca sare de b/s(trifluoroacetat) (330 mg), sub formă de solid alb.
SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 25. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[2-[[[3-[[iminofenilmetil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
2800
2805
2810
2815
RO 118289 Β1
Etapa A
La clorhidratul de benzimidat de etil, în cantitate de 3 g (0,016 moli) (Fluka) și 2,1 g (0,016 moli) diizopropiletilamină, în 15 ml apă și 15 ml dioxan, se adaugă 2,22 g (0,016 moli) acid 3-aminobenzoic (Aldrich). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 4 zile. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu dioxan/apă și se usucă. Precipitatul este suspendat în apă și se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Solventul se îndepărtează sub vacuum, și reziduul a fost suspendat în eter. Eterul este îndepărtat prin decantare, și reziduul se usucă sub vacuum, obținându-se clorhidrat de N-(3-carboxifenil)benzamidină (700 mg), sub formă de solid alb.
SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa B
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, etapa F, substituind cu cantitatea echivalentă de produs din etapa A de mai sus, produsul din exemplul 1, etapa E în etapa F.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 26. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3-[[iminofenilmetil)-amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]arnino]piridin-3-propanoic
La produsul din exemplul 25, etapa B, în cantitate de 240 mg (0,0034 moli) în 20 ml apă se adaugă 50 mg LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 35 min. pH-ul este scăzut la 3 cu TFA, și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[2-[[[3-[[iminofenilmetil)amino]-fenil]carbonil]amino] acetil]-amino]piridin-3-propanoic ca sare de b/s(tri-fluoroacetat) (120 mg), sub formă de solid alb. SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 27. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[[iminofenilmetil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 2, substituind cu cantitatea echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă (Aldrich)3-piridincarboxaldehida din exemplul 1, etapa A.
R0118289 Β1
Exemplul 30. Prepararea trifluoroacetatului de acid BS-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
2865
2870
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodei din exemplul 12, substituind cu cantitatea echivalentă de clorhidrat de 3-S-amino-4-pentinoat de etil (J. Med. Chem. 1995,38,3378-3394), diclorhidratul de DL-3-amino-3-(3-piridil) propionat de etil, în exemplul
I, etapa C, și utilizat mai departe în exemplul 1, etapa D, așa cum s-a descris în exemplul
II, etapa B.
Exemplul 34. Prepararea trifluoroacetatului de acid BS-[[2-[[[3-[(imino(1-pirolidinil)metil]amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
2875
2880
2885
NH
2890
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 24, substituind cu o cantitate echivalentă de pirolidină, benzilamina din exemplul 23, etapa B, și cu o cantitate echivalentă de clorhidrat de 3-S-amino-4-pentinoat de etil, diclorhidratul de DL-3amino-3-(3-piridil)propionatul de etil, din exemplul 1, etapa C, așa cum s-a descris în exemplul 23, etapa C.
Exemplul 35. Prepararea trifluoroacetatului de acid BS-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-2,5,6-(trifluorofenil)carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
2895
2900
2905
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 2, substituind cu o cantitate echivalentă de clorhidrat de 3-S-amino-4-pentinoat, diclorhidratul de DL-
3-amino-3-(3-piridil)propionatul de etil din exemplul 1, etapa C și înlocuind cu o cantitate echivalentă de acid 3-amino-2,5,6-trifluorobenzoic, acidul 3-aminobenzoic din exemplul 1, etapa E.
2910
RO 118289 Β1
Exemplul 36. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)carbonil]-amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluormetil)-benzenpropanoic
Etapa A
Prepararea (±)8-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)carbonil]-amino]acetil]amino]3,5-bis(trifluormetil)benzenpropanoatului de etil
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, substituind cu cantitatea echivalentă de 3,5-b/s-trifluorometil-benzaldehidă (Aldrich), 3-piridincarboxaldehida din etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa B
La 260 mg (0,00039 moli) de produs din etapa A de mai sus, 25 ml în apă și 10 ml CH3CN se adaugă LiOH în cantitate de 41 mg (0,00098 moli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la 3 cu TFA, și produsul se izolează prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se (după liofilizare) 210 mg compus din titlu, sub formă de solid alb. RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 37. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)8-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)carbonil]-amino]acetil]amino][1,1 '-bifenil]-4-propanoic
Compusul de mai sus s-a preparat conform metodologiei din exemplul 2, înlocuind cu o cantitate echivalentă de 4-bifenilcarboxaldehidă, 3-piridin-carboxaldehida din exemplul 1, etapa A.
Exemplul 38. Prepararea trifluoracetatului de (±)8-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]5-(trifluormetil)fenil)-carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluor-metil) benzenpropanoatului de etil
R0118289 Β1
2965
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, substituind cu cantitatea echivalentă de 3,5-b/s-trifluorometil-benzaldehidă (Aldrich), 3-piridincarboxaldehida din etapa A și substituind cu cantitatea echivalentă de acid 3-amino-5trifluormetilbenzoic [care este sintetizat prin reducerea acidului 3-nitro-5-trifluormetilbenzoic (Lancaster) în etanol, cu 10% Pd/C sub presiune de H2 de 4 kgf/cm2, timp de 4 h], acidul 3aminobenzoic din etapa E și agitând amestecul de reacție rezultat din etapa E, la reflux, peste noapte, în loc de 2,5 h.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 39. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(tri-fluorometil) benzenpropanoic
2970
2975
2980
La 600 mg (0,00082 moli) de produs din exemplul 38, în 12 ml apă și 12 ml CH3CN (10 ml), se adaugă 140 mg (0,0033 moli) de LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. pH-ul este scăzut la 2,5 cu TFA, și produsul se izolează prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se (după liofilizare) 520 mg de trifluoracetat de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)-fenil)carbonil]amino]-acetil] amino]-3,5-b/s(trifluorometil)benzenpropanoic, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 40. Prepararea acidului 3S-[[2-[[[3-(aminocarbonilamino)fenil)carbonil] amino]acetil]amino]-4-pentinoic
2985
2990
2995
Etapa A
Clorhidratul de 3S-amino-4-pentinoat de etil a fost preparat utilizând metoda din J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-94.
Etapa B
S-au tratat 2 g acid m-aminohipuric în 25 m soluție apoasă 5% de HCI2 g cu uree și soluția se refluxează timp de 4 h. Acidul m-N-carbamoilaminohipuric s-a purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și s-a liofilizat, pentru a se obține 1,2 g solid alb. SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa C
O suspensie de 1,2 g acid m-ureehipuric în 5 ml DMF și piridină (5 ml) se tratează cu 1,5 g DSC. Se adaugă o cantitate catalitică de DMAP și amestecul de reacție se agită timp de 3 h. Se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 0,8 gclorhidrat de acid 3Saminopentinoic și 0,7 g carbonat de potasiu în 5 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3.
3000
3005
3010
RO 118289 Β1
Amestecul rezultat se agită peste noapte la temperatura camerei. Masa de reacție se diluează la 45 ml cu CH3CN:H2O 1:1 și se acidulează cu 5 ml acid trifluoroacetic. Esterul este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se recuperează un produs solid alb (125 mg) după liofilizare. Acest material este apoi tratat cu 20 ml CH3CN:H2O 1:1 și se alcalinizează (pH >12) cu LiOH. După completarea reacției, se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și este obținut produsul dorit (60 mg). Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 41. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)-carbonil]amino]acetil]amino]naftalen-1 -propanoic.
Un amestec de 8,6 g 1-naftalencarboxaldehidă proaspăt distilată 10,6 g acetat de amoniu și 5,7 g acid malonic în 50 ml alcool izopropilic este refluxat timp de 4 h. Masa de reacție se filtrează fierbinte și se spală cu alcool izopropilic fierbinte (2 x 50 ml), se spală cu 125 ml apă și 100 ml izopropanol și se usucă în vacuum, la 40°C. Se izolează 4,6 g de acid BS-aminonaftalen-1-propanoic sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A în cantitate de 4,6 g în 100 ml metanol se tratează cu 10 ml soluție 4n HCI/dioxan. Masa de reacție se agită peste noapte, și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Uleiul este dizolvat în CH3CN:H2O 1:1 și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Se obține B-S-aminonaftelen-1-propanoat de metil (4,6 g) sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O suspensie de 1,4 g acid m-guanidinohipuric. HCI în 5 ml DMF și 5 ml piridină se tratează cu 3 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Soluția rezultată se tratează cu o soluție de produs din etapa B (1,7 g) și 0,6 ml NMM în 2,5 ml DMF și 2,5 ml piridină. Amestecul este agitat peste noapte la temperatura camerei. Masa de reacție se tratează apoi cu TFA și se diluează la 50 ml cu CH3CN:H2O 1:1. Soluția se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se obține după liofilizare BS-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]naftalen-1-propanoat de metil (1,3 g) sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa D
O soluție de produs din etapa C (0,5 g) în 15 ml 15 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu LiOH până la pH > 12. Reacția a fost monitorizată prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și, când hidroliza este completă, materialul dorit este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). După liofilizare este recuperat un produs solid alb.
SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
R0118289 Β1
Exemplul 42. Prepararea trifluoracetatului de acid (±) 3-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenH]carbonil]amino]-2-oxopirolidin-1-propanoic
3060
3065
Etapa A
O soluție de 6,2 g de N-(feȚ-butoxicarbonil)-L-metionină în 25 ml DMF și 25 ml piridină se tratează cu 9,6 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, se adaugă o soluție de 3,8 g clorhidrat de ester etilic al β-alaninei și 3,5 g KgCOg în 25 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Excesul de solvent este îndepărtat sub presiune redusă și se purifică prin HPLC (RPCH3CN/H2O). Se obține esterul etilic al N-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]-4-(metiltio)-1oxobutil]-8-alaninei (7,0 g), sub formă de ulei incolor. Uleiul a fost confirmat ca produsul dorit prin SM și s-a utilizat fără altă purificare.
Etapa B
Se dizolvă 6,5 g din uleiul din etapa A în 25 ml DMF și se tratează cu 5,0 ml CH3I După aproximativ 1 h, se adaugă 0,50 g NaH, urmată de o altă adăugare de 0,50 g NaH. Masa de reacție se tratează cu 25 ml apă și 200 ml EtOAc. Stratul organic se tratează cu o cantitate adițională de apă (3 x 25 ml), soluție apoasă saturată de NaCI (1 x 25 ml) și se usucă peste sulfat de sodiu. Excesul de solvent este îndepărtat sub presiune redusă, obținându-se 4 g de
3070
3075
3080
sub formă de semisolid cafeniu.
3085
SM a fost compatibilă cu structura, și produsul este utilizat fără altă purificare. Etapa C
O soluție de produs din etapa B, în cantitate de 4 g, în 50 ml, etanol se tratează cu 20 ml soluție 4N HCI/dioxan. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Uleiul brut este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Se adaugălO ml soluție apoasă 20% HCI și se obține 1 g de 3-amino-2-oxopirolidin-1-propanoat de etil, sub formă de solid alb, după liofilizare.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa D
O soluție de 0,7 g clorhidrat de acid m-guanidinobenzoic, în 3 ml DMF și 3 ml piridină, se tratează cu 0,8 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 3 h, se adaugă soluția produsului în cantitate de 0,7 g din etapa C în 3 ml apă cu o cantitate egală molar de K2CO3. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Esterul dorit este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, alb (100 mg), se tratează cu 10 ml apă și se alcalinizează cu LiOH (/±1 > 12). După 2 h, produsul dorit este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se liofilizează. Se obțin 75 mg de trifluoracetat de acid (±) 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-carbonil]amino]-2-oxopirolidin-1-propanoic, sub formă de solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
3090
3095
3100
3105
RO 118289 Β1
Exemplul 43. Prepararea clorhidratului de acid 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
Esterul etilic al acidului 3-(N-(te/f-butoxicarbonil)amino)pent-4-inoic în cantitate de 3 g) [J. Med. Chem., 1995,38,3378-94] în CH2CI2 (60 ml), la 0°C, se tratează cu 30 ml TFA. Masa de reacție se agită timp de 3 h. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și se obține un ulei galben (3,3 g). Uleiul a fost confirmat ca produsul dorit prin SM.
Etapa B
O soluție de clorhidrat de acid m-guanidinohipuric, în cantitate de 3,3 g în 12 ml DMF și 12 ml piridină, se tratează cu 6,1 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 3 h, se adaugă o soluție de produs brut, în cantitate de 3,3 g din etapa A, în 12 ml soluție apoasă saturată, de NaHCO3. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Produsul solid rezultat este tratat cu TFA și CH3CN:H2O. Produsul se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se obține trifluoroacetatul de 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino] acetil] amino] propionat de etil (3 g), sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
Produsul din etapa B, în cantitate de 3 g se dizolvă în 50 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu LiOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA, și sarea de TFA a produsului dorit se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Solidul liofilizat (2,5 g) se suspendă cu 100 ml CH3CN:H201:3 și rășină schimbătoare de ioni, AG 2-X8, sub formă de clorură (BioRad) (50 g). Amestecul este filtrat și tratat cu soluție 20% HCI (5 ml). Soluția clară se liofilizează și se repetă procesul cu rășină schimbătoare de ioni. Se obține produsul dorit (2,2 g). Analizele SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 44. Prepararea acidului 3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]-amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-pentinoic
Etapa A
Clorhidrat de acid m-aminohipuric, în cantitate de 20 g în 100 ml CH3CN, se tratează cu 16 ml izocianat de benzii. Masa de reacție se tratează cu 400 ml soluție apoasă 5% de HCI, se filtrează și se spală cu 50 ml apă, obținându-se 21 g de acid m-(benziluree)hipuric. SM, RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit. Nu s-a mai făcut nici o purificare.
RO 118289 Β1
Etapa B
3S-[[2-[[I3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4pentinoatul de etil se prepară utilizând metoda din exemplul 40, prin înlocuirea cu o cantitate molară egală de acid n>(benziluree)hipuric, a acidului m-ureehipuric. Esterul dorit se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O), obținându-se 1,2 g de produs solid alb.
SM, RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de 3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]-fenil]carbonil]amino]-acetil] amino]-4-pentinoat de etil în cantitate de 1,0 g în 20 ml soluție de CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică de două ori prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Se obține un solid alb (300 mg).
SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 45. Prepararea clorhidratului de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-pentinoic
3155
3160
3165
3170
3175
Produsul din exemplul 56, în cantitate de 6 g se dizolvă în 75 ml CH3CN:H201:1 și se tratează cu KOH. Se menține pH-ul mai mare de 12, prin adăugare de KOH. După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Sarea de TFA (4,2 g) se obține după ce fracțiunile corespunzătoare au fost liofilizate. Produsul solid este suspendat în 100 ml CH3CN:H201:1 și se tratează cu 50 g rășină schimbătoare de ioni, AG 2-X8, sub formă de clorură (BioRad). Amestecul este filtrat și tratat cu 5 ml soluție 20% HCI. După liofilizare se repetă procesul cu rășină schimbătoare de ioni. Se obține produsul dorit sub formă de clorhidrat (3,5 g). SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 46. Prepararea clorhidratului de acid B-[[2-[[[3-[(aminocarbonilamino] fenil] carbonil]amino]-acetil]amino]piridin-3-propanoic
3180
3185
3190
3195
Uree în cantitate de 4 g și 4 g de trifluoroacetat de B-[[2-[[(3-aminofenil)carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil se dizolvă în 50 ml soluție apoasă 20% de HCI și se refluxează timp de 6 h. Masa de reacție devine bazică cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, alb, se dizolvă în 100 ml CH3CN:H201:1 și se tratează cu rășină schimbătoare de ioni, descrisă în exemplul 43, etapa C. Prin liofilizare se obține produsul dorit (3,2 g).
SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
3200
RO 118289 Β1
Exemplul 47. Prepararea clorhidratului de acid (±)B-[[2-[[[3-[[[(fenimetil)amino] carbonil]-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Produsul din exemplul 48, în cantitate de 5 g, se dizolvă în 100 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu KOH. Se menține pH-ul mai mare de 12, prin adăugare de KOH. După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Sarea de TFA (4,5 g) se obține după liofilizare. Produsul solid este suspendat în 100 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu 50 g rășină schimbătoare de ioni, AG 2-X8, sub formă de clorură (BioRad). Amestecul este filtrat și tratat cu 5 ml soluție 20% Hcl. După liofilizare, se repetă procesul cu rășină schimbătoare de ioni. Se obține produsul dorit (4,1 g) sub formă de solid alb.
SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 48. Prepararea clorhidratului de (±)B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino] carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
Etapa A
O soluție de 5,6 g acid m-nitrohipuric, în 25 ml DMF, se tratează cu 9,6 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 5 h, se adaugă o soluție de 8 g 3-amino-3-(3piridil)propanoat de etil. 2HCI și 2 g de K2CO3 în 25 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă 25 ml apă și amestecul se filtrează. Produsul solid rezultat este spălat cu 25 ml apă, este suspendat în 25 ml CH3CN și se filtrează. Se obțin 6,5 g de B-[[2-[[(3-nitrofenil)-carbonil]amino]acetil] amino]piridin-3-propanoat de etil sub formă de solid alb.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A, în cantitate de 6,5 g, și 0,6 g de Pd/C 5%, în 50 ml apă și 50 ml etanol, este supusă la o presiune de H2 de 4 kgf/cm2, timp de 3 h. Amestecul este filtrat printr-un strat de celită, și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Uleiul rezultat este tratat cu CH2CI2 și solventul se îndepărtează din nou, sub presiune redusă. B-[[2-[[(3-aminofenil)carbonil]amino]acetil] amino]piridin-3-propanoatul de etil (5,8 g) se recuperează sub formă de produs spumos cafeniu.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
R0118289 Β1
3255
Etapa C
O soluție de produs din etapa B, în cantitate de 1,9 g, în 5 ml CH3CN, se tratează cu 0,8 ml izocianat de benzii. După 1 h, se adaugă 0,1 ml izocianat de benzii, pentru a completa reacția. După 0,25 h masa de reacție se tratează cu 50 ml apă. Uleiul vâscos, rezultat, se dizolvă în CH3CN și se acidulează cu TFA. Soluția se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se liofilizează. Produsul solid, alb, este repurificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se tratează cu 5 ml soluție 20% HCI. Produsul dorit, în cantitate de 1,3 g, este obținut ca un solid alb.
SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 51. Prepararea trifluoracetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
3260
TFA
3265
3270
Etapa A
O suspensie de 8,6 ml de 3-furancarboxaldehidă, 15,8 g ester monoetilic al acidului malonic și 9,6 g acetat de amoniu, în 200 ml alcool izopropilic, se încălzește la reflux sub azot. După 5 h, excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, și produsul semisolid se tratează cu 250 ml apă și se acidulează la pH 2, utilizând soluție 12N de HCI. Stratul apos este spălat cu CH2CI2 (2 x 100 ml). Stratul apos se neutralizează la pH > 9 cu KjCOg. Produsul se extrage cu CH2CI2 (2 x 100 ml). Stratul organic se usucă peste sulfat de sodiu, și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, obținându-se B-aminofuran-3propanoatul de etil (5 g), sub formă de ulei auriu.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 1,4 g acid m-guanidinohipuric. HCI în 5 ml DMF și 5 ml piridină se tratează cu 1,9 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 5 h, la o soluție de produs din etapa A, în cantitate de 1,2 g în 1 ml CH3CN, se adaugă 1 ml soluție apoasă saturată, de NaHCO3. Amestecul se agită peste noapte la temperatura camerei și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (1,2 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHNCI compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 52. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]furan-3-propanoic
3275
3280
3285
3290
3295
RO 118289 Β1
Produsul din exemplul 51 în cantitate de 0,6 g se dizolvă în 15 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu NaOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (0,3 g) a avut analizele SM,
RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 53. Prepararea trifluoracetatului de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]pentandioic
Etapa A
Se tratează 13 g 3-cetoglutarat de dimetil, în 50 ml metanol, cu 5 g formiat de amoniu și 2 g NaCNBH3. Se adaugă 10 ml apă, și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Produsul semisolid este dizolvat în 250 ml soluție apoasă 5% de HCI și se spală cu CH2CI2 (2 x 50 ml). Stratul apos devine bazic (pH > 9) cu K2CO3, și produsul se extrage utilizând CH2CI2 (2 x 75 ml). Straturile organice se reunesc și se usucă peste sulfat de sodiu. Excesul de solvent se îndepărtează și se obțin 2,5 g de (±)3-aminoglutarat de dimetil. Acesta este dizolvat în 50 ml metanol și se tratează cu 10 ml soluție de 4N HCI/dioxan. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și se obțin 2,7 g clorhidrat de (±)3-aminoglutarat de dimetil.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 1,5 g acid m-guanidinohipuric.HCI în 4,5 ml DMF și 4,5 ml piridină se tratează cu 1,8 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, la amestecul de reacție se adaugă o soluție de 1,1 g 3-aminoglutarat de dimetil. HCI și 350 μΙ NMM în 3 ml apă. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei, și produsul este izolat prin HPLC. Se obține 1,5 g de bismetilester de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]pentandioic sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
Produsul din etapa B, în cantitate de 750 mg, se dizolvă în 40 ml de CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (400 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 54. Prepararea trifluoracetatului de (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]pentandioat de hidrogen metil
.TFA
R0118289 Β1
3350
Etapa A
O soluție de 1,5 g de acid m-guanidinohipuric. HCI în 4,5 ml DMF și 4,5 ml piridină se tratează cu 1,8 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, la amestecul de reacție se adaugă o soluție de 1,1 g 3-aminoglutarat de dimetil, HCI și 350 μΙ NMM în 3 ml apă. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei, și produsul este izolat prin HPLC. Se obține 1,5 g de bismetilester de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]pentandioic sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
Se dizolvă 750 mg de produs din etapa A în tampon 50 ml (50 mM, pH 8,5) NaPCȚ, și se tratează cu 200 μΙ esterază de porcină. Se corectează pH-ul utilizând LiOH. După 48 h, soluția se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (175 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 55. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]furan-2-propanoatde etil
3355
3360
3365
O suspensie de 4,8 g 3-furancarboxaldehidă, 9,6 g acetat de amoniu și 6,6 g de ester monoetilic al acidului malonic în 50 ml alcool izopropilic se încălzește la reflux timp de 6 h. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, și uleiul rezultat se tratează cu 100 ml acetat de etil și 400 ml soluție apoasă 5% de HCI. Stratul apos este apoi spălat cu 100 ml acetat de etil. Stratul apos devine bazic cu KZCO3 (pH 9). Produsul se extrage cu CHgCla (2 x 100 ml). Straturile organice se reunesc și se usucă cu sulfat de sodiu, și excesul de solvent se îndepărtează. Se recuperează B-aminofuran-2-propanoat de etil (2,5 g) sub formă de ulei închis la culoare. SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit. Uleiul închis la culoare este tratat așa cum s-a descris în exemplul 53, etapa A, și se obțin 2,7 g de clorhidrat de B-aminofuran-2-propanoat de etil.
Etapa B
O soluție de 272 g acid m-guanidinohipuric. HCI în 1 ml DMF și 1 ml piridină se tratează cu 450 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, la amestecul de reacție se adaugă o soluție de produs din etapa A, în cantitate de 221 mg, 111 μΙ NMM în 1 ml apă și 1 ml CH3CN. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-furan-2-propanoatul de etil este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O)și se liofilizează, obținându-se un solid alb (200 mg).
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa C
Produsul din etapa B, în cantitate de 200 mg, se dizolvă în 20 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu LiOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (175 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
3370
3375
3380
3385
3390
RO 118289 Β1
Exemplul 56. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]naftalen-2-propanoatde etil
Etapa A
O suspensie de 7,8 g 2-naftaldehidă și 9,6 g acetat de amoniu în 50 ml alcool izopropilic se încălzește timp de 1 h la reflux. Se adaugă 5,2 g acid malonic și refluxul continuă timp de 3 h. Masa de reacție se filtrează fierbinte, și produsul solid se spală cu 50 ml alcool izopropilic fierbinte, urmat de 100 ml CH3CN. Produsul solid, alb, se usucă peste noapte în vacuum și se recuperează 9 g acid B-aminonaftalen-2-propionic.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A, în cantitate de 2,5 g, în 100 ml metanol, se tratează cu 10 ml soluție 4N HCI/dioxan. Soluția rezultată se agită peste noapte. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, și produsul semisolid se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid se dizolvă în CH3CN/H2O, se tratează cu soluție apoasă 20% HCI (5 ml) și se liofilizează, obținându-se clorhidratul de B-aminonaftalen-2-propanoat de metil (1,1 g).
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de acid m-guanidinohipuric în cantitate de 0,7 g în 4 ml DMF și 4 ml piridină se tratează cu 1,1 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, la amestecul de reacție se adaugă o soluție de 0,9 mg produs din etapa B, 0,4 ml NMM în 2 ml DMF, 2 ml piridină și 1 ml apă. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei și se acidulează cu TFA. Produsul solid este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (0,7 g) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Etapa D
Produsul din etapa C, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în 20 ml de CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (175 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 57. Prepararea trifluoracetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]tiofen-3-propanoat de metil
R0118289 Β1
Etapa A
O soluție de 11,2 g 3-tiofencarboxaldehidă în 100 ml izopropanol se tratează cu 20 g acetat de amoniu. Amestecul rezultat se încălzește și se adaugă 10,4 g acid malonic. Masa de reacție se refluxează timp de 4 h și se filtrează fierbinte. Produsul solid se spală cu izopropanol fierbinte (2 x 50 ml) și se usucă în vacuum la 40°C. Se recuperează 8 g de acid Baminotiofen-3-propanoic.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A, în cantitate de 5 g, în 100 ml metanol, se tratează cu 10 ml soluție 4N HCI/dioxan. Masa de reacție se agită peste noapte. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Se izolează clorhidrat de B-aminotiofen-3propanoat de metil (7,8 g) sub formă de spumă galbenă.
SM și RMN -*H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de 2,7 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 10 ml DMF și 10 ml piridină se tratează cu 4,5 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, la amestecul de reacție se adaugă o soluție de produs din etapa B, în cantitate de 2,2 g, și 1,3 ml NMM în 5 ml DMF și se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se tratează cu 50 ml soluție CH3CN:H201:1 și se acidulează cu TFA. Produsul dorit este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat (2,2 g), a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 58. Prepararea trifluoracetatului de 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]cait>onil]amino]-acetil]amino]-4-pentinoat de etil
3445
3450
3455
3460
3465
3470
O soluție de 2,7 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric, în 10 ml DMF, și 10 ml piridină se tratează cu 4,5 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 1,8 g clorhidrat de acid 3S-amino-4-pentinoic și 1,1 ml NMM în 5 ml DMF și se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se tratează cu 50 ml CH3CN:H2O 1:1 și se acidulează cu TFA. Produsul dorit este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (2,6 g) a prezentat analize SM, RMN -’H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 59. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]tiofen-3-propanoic
3475
3480
TFA
3485
RO 118289 Β1
Produsul din exemplul 57, în cantitate de 750 mg, se dizolvă în 20 ml CH3CN:H2O
1:1 și se tratează cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat (500 g), a avut analizele SM,
RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 60. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-4-carboxibutH]sulfonH]benzoic
Etapa A
O soluție de 1 g de acid 2-[(3-amino-4-carboxibutil)tio]benzoic (preparată conform brevetului US 5409939) în 50 ml metanol se tratează cu 10 ml soluție 4N HCI/dioxan peste noapte. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, obținându-se produsul dorit (0,9 g). SM al produsului alb, solid, 2-[(3-amino-4-(metoxicarbonil)-butil]tio]benzoat de metil a fost compatibil cu structura propusă.
Etapa B
O soluție de 0,8 g de clorhidrat de acid n?-guanidinohipuric în 3 ml DMF și 3 ml piridină se tratează cu 1,2 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 1 g de produs din etapa A și 0,3 ml NMM în 3 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă KOH până când pH-ul este mai mare de 12. După 4 h, amestecul de reacție se acidulează și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat, acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-carboxibutil]tio]benzoic ca trifluoroacetat (750 g) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de produs din etapa B, în cantitate de 320 mg, în 50 ml CH3CN:H2O 1:1, se tratează cu 340 mg acid m-cloroperoxibenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (300 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 61. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]tiofen-2-propanoic
,TFA
R0118289 Β1
Etapa A
O soluție de acid 3-amino-3-(2-tienil)propanoic (0,5 g) [preparat prin înlocuirea cu o cantitate molar echivalentă de 2-tiofen-carboxaldehidă în exemplul 57, etapa A] în 50 ml metanol se tratează cu 4N HCI/dioxan. După 6 h, excesul de solvent a fost îndepărtat sub presiune redusă, obținându-se un solid ceros. Prin tratare cu Et2O/CH3CN se obține 370 mg B-aminotiofen-2-propanoat de metil sub formă de pulbere albă.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 0,4 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 1,5 ml DMF și 1,5 ml piridină se tratează cu 0,6 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 3 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de produs din etapa A, în cantitate de 0,3 g și 220 μΙ NMM în 1,5 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Esterul se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se liofilizeză. Produsul alb, solid, se tratează cu KOH (pH > 12) în 1:4 CH3CN:H2O. După 4 h, amestecul de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat (300 mg), a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 62. Prepararea trifluoracetatului de (±)2-[[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-4-carboxibutil]tiobenzoat de metil
3540
3545
3550
3555
3560
O soluție de 0,8 g clorhidrat de acid n>guanidinohipuric în 3 ml DMF și 3 ml piridină se tratează cu 1,2 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugă o soluție de 2-[[3-amino-4-(metoxicarbonil)-butil]tio]benzoat de metil (1 g) [preparat conform brevetului US 5409939], 0,3 ml NMM în 3 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă KOH până când pH-ul a fost mai mare de 12. După 2 h, masa de reacție se acidulează și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat (250 mg) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 63. Prepararea trifluoracetatului de (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetH]amino]-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoat de metil
3565
3570
3575
Etapa A
O soluție de 1,0 g acid 3-amino-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoic [preparat conform brevetului US 5409939], în 50 ml metanol, se tratează cu 10 ml soluție 4N Hcl/dioxan. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Excesul de solvent este îndepărtat sub presiune redusă. Se obține 3-amino-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoat de metil (1,1 g) sub formă de solid alb. SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
3580
RO 118289 Β1
Etapa Β
O soluție de 0,6 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric, în 2 ml DMF și 2 ml piridină, se tratează cu 0,7 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 1 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 0,6 g produs din etapa A în 1,5 ml soluție apoasă saturată, de NaHCO3i și 1,5 ml acetonitril. Masa de reacție se agită 2 h la temperatura camerei. Apoi se acidulează cu TFA și compusul din titlu (0,6 g) se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) sub formă de produs alb, solid.
Analizele SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 64. Prepararea trifluoracetatului de (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butanoat de metil
Etapa A
Un amestec de 15,8 g aminoacetaldehidă dimetilacetal, 19,1 g clorură de ptoluensulfonil și 10,1 g Et3N, în 200 ml CH2CI2 se agită timp de 2 h. Masa de reacție se tratează cu 50 ml soluție apoasă 5% de HCI și 200 ml Et2O. Straturile se separă, și stratul organic se spală cu 50 ml soluție apoasă 5% de HCI, 50 ml apă și se usucă peste sulfat de sodiu. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și se obțin 30 g din acetalul dorit;
Etapa B
Un amestec din acetalul din etapa A, în cantitate de 10 g, 70 ml CH3CN și 15 ml soluție apoasă de HCI se încălzesc la 50°C timp de 10 min. Se adaugă dietileter și se extrage aldehida dorită. Aldehida este apoi utilizată fără altă purificare.
Aldehida dorită
Etapa C
Un amestec de 2,3 g diazoacetat de etil, 2,5 g SnCI2 în 75 ml CH2CI2 se tratează cu aldehida din etapa B, în cantitate de 5 g. După 2 h, se adaugă soluție apoasă de HCI și Et2O. Stratul organic se separă și se usucă cu sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă și se obțin 5 g de β-cetoester brut
RO 118289 Β1
Etapa D
Se agită β-cetoesterul din etapa C, în cantitate de 12 g, 100 ml metanol, 30 g de H4N+ HCO2 și 1,3 g de NaCNBH3. După 24 h, excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Produsul semisolid rezultat se tratează cu CH2CI2 și produsul dorit se extrage utilizând soluție apoasă de HCI. După îndepărtarea solventului se obțin 6 g de Baminoester brut:
confirmat prin MS și RMN -1H.
Etapa E
O soluție de clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în cantitate de 337 mg în 1 ml DMF și 1 ml piridină se tratează cu 0,4 g DSC 0,4 g și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugă o soluție de produs din etapa D, în cantitate de 322 mg, și 220 μΙ NMM în 1 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Masa de reacție se acidulează cu TFA, și compusul din titlu (250 mg) se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O), sub formă de solid alb. Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 65. Prepararea trifluoracetatului de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometii) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butanoic
3630
3635
3640
3645
3650
3655
O soluție de produs din exemplul 64, în cantitate de 180 mg în 4 ml de CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu 100 mg LiOH. După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu (10 mg) se izolează ca un solid alb.
Analizele SM, RMN JH și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 66. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoic
3660
3665
3670
O soluție de produs din exemplul 63, în cantitate de 180 mg, în 4 ml CH3CN:H201:1, se tratează cu 100 mg LiOH. După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoic în cantitate de 100 mg, se izolează ca un solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
3675
RO 118289 Β1
Exemplul 67. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometH)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-pentanoic
O soluție de produs din exemplul 63, în cantitate de 200 mg, în 4 ml CH3CN:H201:1, se tratează cu 460 mg acid m-cloroperoxibenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se tratează cu 200 mg LiOH. După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul deacid3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil) sulfoniljpentanoic (180 mg) se izolează ca un solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 68. Prepararea trifluoracetatului de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-(feniltio)butanoic
Etapa A
O suspensie de 3,9 g de 3S-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-[metilsulfonil]-oxid] butanoat de fenilmetil [preparat conform brevetului US 5409939], 1,1 g tiofenol și 1,4 g de K2CO3 în 20 ml DMF se agită la temepratura camerei peste noapte. Masa de reacție se tratează cu acetat de etil și stratul organic se spală cu apă (2 x 25 ml) și cu 25 ml soluție saturată de NaCI. Stratul organic se usucă cu sulfat de sodiu, și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, obținându-se un ulei auriu (4,5 g). Uleiul se dizolvă în 100 ml CH2CI2 și se tratează cu 20 ml TFA. După 4 h, excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, și produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul de 3S-amino-4-(feniltio)butanoat de fenilmetil (1,2 g) se izolează ca un solid alb.
Analizele SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în cantitate de 273 mg și 110 pl NMM în 2 ml DMF se tratează cu 120 μΙ clorură de pivaloil. După 30 min, se adaugă o soluție de 208 mg produs din etapa A, 110 μΙ NMM și o cantitate catalitică de DMAP în 1 ml DMF. După 4 h, se izolează 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil]-amino]acetil]amino]-4-(feniltio)butanoatul de fenilmetil (200 mg) prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) ca un solid alb.
Analizele SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
R0118289 Β1
Etapa C
O soluție de 200 mg de produs din etapa B, în 4 ml CH3CN:H201:1, se tratează cu KOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA, și produsul se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-(feniltio)butanoic (100 mg) se izolează ca un solid alb. Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 69. Prepararea trifluoracetatului de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-pentinoic
3730
3735
3740
Etapa A
O soluție de 2,7 mg clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 10 ml DMF se tratează cu 1,3 ml clorură de pivaloil. După 30 min, se adaugă o soluție de 1,8 g monoclorhidrat de acid 3S-amino-4-pentinoic, 1,5 ml NMM și o cantitate catalitică de DMAP în 10 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se izolează sarea TFA de 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]-4-pentinoat de etil (1,5 g) prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) ca un solid alb.
Analizele SM au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 1,5 g de produs din etapa B în 75 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu LiOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA, și produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu, sub formă de solid liofilizat (1,2 g), a prezentat analizele SM, RMN -*H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 70. Prepararea trifluoracetatului de acid 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-pentinoic
3745
3750
3755
3760
3765
Etapa A
O suspensie de 0,8 mg clorhidrat de acid m-guanidinohipuric și 0,3 ml NMM, în 2,5 ml DMF, se tratează cu 0,4 ml clorură de pivaloil. După 30 min, se adaugă o soluție de 0,4 g 3S-amino-4-pentinoat de etil, 0,3 ml NMM și o cantitate catalitică de DMAP în 2,5 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se izolează trifluoroacetatul de acid 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino]acetil]-amino]-4-pentinoic (0,5 g) prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) ca un solid alb.
Analizele SM au fost compatibile cu produsul dorit.
3770
3775
RO 118289 Β1
Etapa B
O soluție de 0,5 g de produs din etapa A în 75 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu LiOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu sub formă de solid liofilizat (250 mg) a prezentat analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 71. Prepararea trifluoracetatului de acid2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-2-(carboximetil)etil]sulfonil]-benzoic
O soluție de compus din exemplul 72, în cantitate de 120 mg, în 10 ml metanol, se tratează cu 100 mg acid m-clorobenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu (100 mg) se izolează ca un solid alb.
Analizele SM, RMN-1H și CHNS au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 72. Prepararea trifluoracetatului de acid 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoimino metil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-2-(carboximetil)etil]tio]benzoic
Etapa A
O soluție de compus din exemplul A, în cantitate de 6,2 g, în 40 ml CH2CI2 se tratează la 0°C cu 4,25 ml trietilamină și 2,3 ml clorură de mezil. După 3 h, se izolează 3S[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-[(metilsulfonil)oxi]-butanoat de fenilmetil, prin extracție, folosind acetat de etil/dietileter. Stratul organic este uscat folosind sulfat de sodiu, și excesul de solvent se îndepărtează, obținându-se 3S-[[1,1-dimetiletoxi) carbonil]amino]-4-[(metilsulfonil)oxi]-butanoat de fenilmetil (8,8 g). O suspensie din produsul rezultat, 3,0 g K2CO3 și cantități catalitice de 18-coroană-6, DMAP și sulfat acid de tetrabutilamoniu în 10 ml DMF se tratează cu 3,8 ml tiosalicilat de metil. După 2 h, produsul este extras cu acetat de etil. Stratul organic se usucă cu sulfat de sodiu, și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Uleiul rezultat (10,2 g) se dizolvă în 50 ml CH2CI2 și se tratează cu 20 ml TFA. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, uleiul se dizolvă în CH3CN:H2O 1:1 și devine bazic, utilizând NaOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA, și produsul se izolează utilizând HPLC (RP-CH3CN/H2O). Se adaugă 2 ml soluție 20% HCI, și produsul se liofilizează. Se obține produs solid galben (0,9 g).
SM a fost compatibilă cu clorhidratul de acid 2-[(2-amino-3-carboxipropil)tio]-benzoic.
R0118289 Β1
3830
Etapa Β
O soluție de 41,1 g acid 3-aminobenzoic în 300 ml dioxan se tratează cu 100 g 3,5dimetil-(pirazol-1-carboxamidină)HNO3, 90 ml DIEA și 100 ml apă. Masa de reacție se refluxează timp de 3 h și se agită peste noapte la temperatura camerei. Produsul solid se filtrează și se spală cu 150 ml dioxan și 250 ml dioxan : H2O 1:1. Produsul solid este apoi suspendat în 400 ml eter dietilic și 100 ml CH3CN, și se tratează cu 100 ml soluție 4N HCI/dioxan și 1 ml soluție 20% HCI. După 48 h, masa de reacție se filtrează și se usucă, obținându-se acid 3-[(aminoiminometil)amino]benzoic (34,1 g) sub formă de solid de culoarea lavandei.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de 0,9 g acid 2-[(2S-amino-4-carboxibutil)tio]benzoic și 1,5 g DIEA în 5 ml DMF 5 se tratează cu 1,1 g de ester de 2,5-dioxopirolidin-1 -ii al N-[1,1 -dimetiletoxi) carbonil] glicinei și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 1 h, se adaugă 5 ml metanol și 10 ml soluție 4N HCI/dioxan. După 18 h, se izolează 2-[(2S-aminoacetil)-amino]-3-(metoxicarbonil) propilj-benzoat de metil prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul dorit (1,0 g) se obține ca un solid alb.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa D
O soluție de produs din etapa C, în cantitate de 200 mg, și 130 μΙ NMM în 1 ml DMF, se tratează cu 152 μΙ IBCF. După 2 min, masa de reacție se tratează cu o soluție de 330 mg produs din etapa B, 260 μΙ NMM, și cu o cantitate catalitică de DMAP în 1 ml DMF. După 2 h, masa de reacție se tratează cu apă și se alcalinizează, utilizând NaOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA, și produsul se izolează prin HPLC (RPCH3CN/H2O).Compusul dorit (200 g) se obține ca un solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHNS au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 79. Prepararea bis(trifluoracetatului) de (±)e-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-metilamino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
3835
3840
3845
3850
3855
Etapa A într-un recipient de 200 ml, prevăzut cu un agitator baghetă acoperit cu teflon, se adaugă 3,80 g (0,019 moli) N-t-Boc-sarcozină și 70 ml DMF uscată. La acestea se adaugă
2,1 ml (1,92 g, 0,019 moli) N-metilmorfolină (NMM), și amestecul rezultat se răcește la 0°C (baie de sare și gheață). După câteva minute, se adaugă 2,74 g (2,6 ml, 0,019 moli) cloroformiat de izobutil (IBCF) 95%. După circa 5 min se adaugă o soluție de 5,0 g, (0,019 moli) diclorhidrat de 3-amino-3-pirid-3-ilpropionat de etil și 3,84 g (0,038 moli) NMM în 40 ml DMF, și amestecul rezultat se lasă să reacționeze peste noapte, la 0-5°C. Volatilele se îndepărtează pe un evaporator rotativ (60°C) și se obține un produs semisolid. Acesta se reia în acetat de etil și soluție diluată de acid clorhidric, pH 2. La stratul apos se adaugă 200 ml EtOAc, și pH-ul stratului apos se aduce la 7, prin adiție de bicarbonat de sodiu solid. Se corectează ajustat pH-ul la 8, prin adăugare de soluție apoasă diluată de NaOH. Straturile se separă, și stratul apos se spală cu EtOAc. Straturile organice reunite se usucă (Na2SO4), și volatilele se îndepărtează, obținându-se un ulei vâscos, al cărui SM a fost compatibil cu produsul dorit.
3860
3865
3870
RO 118289 Β1
Etapa Β
Produsul din etapa A se dizolvă în 20 ml dioxan și se transferă într-un balon cu fund rotund, prevăzut cu un agitator baghetă acoperit cu teflon, și se conectează la un barbotor de ulei mineral. La acesta s-a adaugă soluție 4N HCI în dioxan (circa 30 ml). După circa 1 h, se aplică vid pentru a îndepărta excesul de HCI gazos, și amestecul de reacție se concentrează pe un evaporator rotativ. Excesul de HCI se îndepărtează cu o a doua evaporare din dioxan și se obține un produs spumos alb.
MS și RMN au fost compatibile cu produsul dorit, sub formă de diclorhidrat.
Etapa C
Compusul din titlu a fost obținut prin cuplarea acidului 3-guanidino-benzoic cu produsul din etapa B, utilizând în principal aceleași condiții și procedura folosită în etapa A. Astfel, la clorhidratul de acid 3-guanidino-benzoic în cantitate de 1,5 g (7,0 mmoli), (Aldrich) dizolvat în 70 ml DMF se adaugă un echivalent de NMM (0,77 ml, 7,0 mmoli), și amestecul se răcește la 0°C. La acestea se adaugă un echivalent de IBCF (0,91 ml, 7 mmoli) și, după câteva minute, o soluție de 1,1 echivalenți de ester de aminoacid de piridil sarcozină, preparat în etapa B (2,4 g de diclorhidrat), și 0,78 ml NMM în circa 50 ml DMF, și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Se îndepărtează volatilele, și produsul se izolează prin RPHPLC, utilizând un gradient de 99:1 apă, 0,05% TFA:acetonitril, 0,05% TFA la 45:55, peste 60 min la un debit de 80 ml/min. Fracțiunile de produs dorit s-au reunit și liofilizat, obținându-se compusul din titlu (0,96 g) ca un solid pufos.
Analizele RMN și SM au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 80. Prepararea bis(trifluoracetatului) de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]-carbonil]metilamino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Produsul obținut în exemplul 79, în cantitate de 0,33 g, se dizolvă în 20 ml apă, și pH-ul se corectează la 11 prin adăugare de soluție apoasă diluată, de LiOH. După circa 1 h, esterul este substanțial hidrolizat, așa cum s-a confirmat prin HPLC C-18 analitică. Produsul dorit, b/s(trifluoracetatul) de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]metilamino]acetil]amino]piridin-3-propanoic este izolat prin HPLC C-18 preparativă, utilizând în principal aceleași condiții prezentate în exemplul 79, etapa C și se liofilizează (0,19 g).
Analizele RMN protonică, FAB SM și analiza elementară (CHN) au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 81. Prepararea bis(trifluoracetatului) de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]amino]- 1-oxopropil]amino]piridin-3-propanoat de etil
CC^Et
R0118289 Β1
Etapa A
R,S-N-f-Boc-alanina, în cantitate de 2,0 g (0,0106 moli), se cuplează cu 3,2 g diclorhidrat de 3-amino-3-piridilpropionat de etil. Se utilizează procedeul din exemplul 79, etapa A. Produsul obținut (3,42 g, randament de produs izolat 88%) a prezentat SM și RMN compatibile cu produsul N-Boc dorit.
Etapa B
Gruparea protectoare Boc este îndepărtată din produsul obținut în etapa A, utilizând procedeul din exemplul 79, etapa B, și se obține diclorhidratul în cantitate de 3,5 g, sub formă de solid alb.
Analizele SM și spectrul RMN au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
Prepararea bis(trifluoracetatului) de (B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil] carbonil]-amino]-1-oxopropil]amino]piridin-3-propanoat de etil
Esterul de aminoacid, în cantitate de 1,6 g, obținut în etapa B, este cuplat cu 0,75 g (3,5 mmoli) acid 3-guanidinobenzoic utilizând condițiile din exemplul 79, etapa C, și se obține compusul din titlu (1,8 g, 2,7 mmoli, randament de produs izolat 79%), ca bistrifluoroacetat, sub formă de solid alb, după liofilizare.
Analizele SM și spectrul RMN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 82. Prepararea de bis(trifluoracetat) de acidp-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]piridin-3-propanoic
3925
3930
3935
3940
3945
Produsul din exemplul 1, în cantitate de 0,5 g, se hidrolizează la acid folosind procedeul de la exemplul 80. Produsul dorit ca sare de c/ATFA se izolează prin analiză preparativă C-18 HPLC folosind cantitativ aceleași condiții subliniate în exemplul 79, etapa C, și liofilizat (0,45 g). Analizele RMN și SM sunt compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 83. Prepararea de (±)bis(trifluoracetat) de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-metilfenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
3950
3955
3960
N-t-Boc glicină se cuplează cu 5,0 g (0,019 moli) diclorhidrat de acid 3-amino-3-(3piril)propionic utilizând procedeul din exemplul 79, etapa A obținându-se după prelucrare, un ulei galben în cantitate de 6,0 g (90%), al cărui SM a fost compatibil cu cel al compusului dorit.
Etapa B
Gruparea Boc protectoare este îndepărtată prin dizolvarea a 5,9 g de produs din etapa A în circa 20 ml dioxan și TFA, și amestecul este lăsat să reacționeze timp de câteva minute, până când încetează degajarea gazului. Volatilele se îndepărtează pe un evaporator rotativ, obținându-se un ulei brun. Analizele RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
3965
3970
RO 118289 Β1
Etapa C
Aminoesterul preparat în etapa B se cuplează cu acidul 4-metil-3-nitrobenzoic folosind procedeul din exemplul 79, etapa C, obținându-se un ulei care se purifică prin RPHPLC (C18), produsul cuplat, dorit, obținându-se în cantitate de 1,76g sub formă de solid amorf, la care RMN și SM au fost compatibile cu cele ale produsului dorit.
Etapa D
Gruparea nitro, prezentă în produsul de la etapa C, se reduce la anilină folosind procedura următoare. Produsul de la etapa C (1,75g) se trece într-un vas de presiune FischerPorter de 6 oz. echipat cu un aparat de presiune și supape interioare și exterioare. Materia primă se dizolvă în acid acetic glacial, se adaugă 3% de catalizator Pd/carbon, circa 1 g și vasul se etanșează. După 3 cicluri de vacuum cu azot, vasul se presurizează cu hidrogen 55 psig (3,85 kgf/cm2), și amestecul de reacție se lăsă să reacționeze peste noapte, la temperatura camerei. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe celită, și soluția fără culoare se concentrează, obținându-se un ulei galben, vâscos, în cantitate de 2,0 g, al cărui SM este compatibil cu cel al anilinei dorite.
Etapa E
Anilină, în cantitate de 1,0 g (2,12 moli), de la etapa D, este guanilată folosind procedura următoare. Anilină se dizolvă în circa 50 ml acetonitril și se adăugă 0,342 g (2,3 mmoli) clorhidrat de 1-H-pirazol-1-carboxamidă în apă, de la început cu 0,64 g (0,92 ml, 6,4 mmoli) trietilamină, și soluția se lasă să refluxeze. După încălzire peste noapte, volatilele se îndepărtează pe un evaporator rotativ, și semisolidele obținute se purifică prin RPHPLC preparativă, obținându-se produsul guanidat dorit (0,3 g după liofilizare), ale cărui RMN și SM au fost compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa F
Guanidinoesterul obținut în etapa E este hidrolizat la acid prin dizolvarea a 0,3 g ester în 20 ml apă, și pH-ul se aduce la 11 prin adăugare de LiOH diluat. După circa 1 h, este observată conversia completă la acid prin RPHPLC, și compusul din titlu se purifică prin HPLC preparativă și se liofilizează, obținându-se sarea de dATFA ca o pulbere albă (0,19 g), ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Exemplul 84. Prepararea de bis(trifluoracetat) de acid p-[[2-[[(3-amino-4-metilfenil)carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Esterul de anilină obținut în exemplul 83, etapa D, se hidrolizează la acid folosind condițiile similare și schema de purificare similară cu exemplul 83, etapa F, obținându-se acidul de anilină dorit, acid p-[[2-[[(3-amino-4-metilfenil)carbonil] amino] acetiljamino] piridin-
3- propanoic, sub formă de dAtrifluoracetat, ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Exemplul 85. Prepararea de (±)bis(trifluoracetat) de acid B-[[2-[[[3-[[(aminoiminometil)amino]metil]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
HNK
H2N M
COjH
R0118289 Β1
4025
Etapa A
Acidul 3-cianobenzoic, în cantitate de 7,0 g (0,0476 moli), se adaugă într-un balon cu fundul rotund, de 200 ml și se dizolvă in DMF: 50 ml piridină. La această soluție se adăugă 14,6 g disuccinilcarbonat (DSC, 0,0571 moli) și o cantitate catalitică de DMAP. După eliberarea gazului, se adaugă 9,6 g (0,057 moli) t-butil ester de glicină și se lasă să reacționeze peste noapte. Se adăugă 10 ml trietilamina și se agită timp de câteva minute. Volatilele au fost îndepărtate pe un evaporator rotativ, și amestecul de reacție brut se prelucrează prin dizolvare în apă și acetat de etil. Stratul apos este făcut acid prin adăugare de acid clorhidric diluat, straturile se separă, și stratul de apă este descărcat. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă saturată, de bicarbonat de sodiu, uscat pe Na^C^ și concentrat, obținându-se un produs (11,1 g) al cărui SM este compatibil cu cel al produsului cuplat dorit.
Etapa B
Esterul ciano-t-butil, obținut în etapa A, este redus la benzilamina corespunzătoare în același mod ca în exemplul 82, etapa D. Astfel, esterul ciano-t-butil, în cantitate de 10,0 g (0,0681 moli), este dizolvat în circa 70 ml acid acetic cu încălzire și răcire. Se adaugă catalizatorul în cantitate de 0,5 g de 3% (paladiu/cărbune), și amestecul de reacție este trecut într-un vas Fischer-Porter și presurizat cu hidrogen de 55 psig (3,85 kgf/cm2). Hidrogenul se adaugă până când absorbția se oprește. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe celită, și solventul este îndepărtat prin evaporare, obținându-se benzilamino f-butil esterul brut al cărui SM este compatibil cu cel al compusului dorit.
Etapa C
Gruparea Boc este îndepărtată din produsul de la etapa B în mod asemănător cu exemplul 83, etapa B, obținându-se acidul aminobenzilic, al cărui SM este compatibil cu cel al produsului dorit.
Etapa D
Aminoacidul în cantitate de 9,0 g (0,03 moli), obținut în etapa C, este dizolvat în amestec acetonitril:apă circa 1:1, și se adaugă în exces de trietilamină. După câteva minute, sunt îndepărtate volatilele și se obține sarea de trietilamină brută. Aceasta este redizolvată în 200 ml amestec acetonitrikapă și se adaugă 4,3 g (0,03 moli) clorhidrat de 1 H-pirazin-1carboxamidină, și amestecul de reacție este lăsat să refluxeze. După lăsarea amestecului să refluxeze peste noapte, acesta este concentrat la un semisolid. Apoi se dizolvă în 200 ml apă, și pH-ul este corectat la 7 prin adăugare de bicarbonat de sodiu solid. Se formează un precipitat care este îndepărtat prin filtrare. Rezultatele RMN și SM sunt compatibile cu cele ale amfiionului. Acest produs este transformat în clorhirat prin tratarea amfiionului cu apă și adăugarea de acid clorhidric până când pH-ul ajunge la 2. Acesta este liofilizat, obținându-se sarea de clorhidrat.
Etapa E
Acidul guanidinei este obținut prin hidroliza produsului obținut în etapa D (0,47 g), folosind procedeul de la exemplul 83, etapa F. După liofilizare se obțin 0,41 g de solid, ca sare de dATFA, ale cărei RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Etapa F
Acidul guanidinei, preparat în etapa E, este cuplat cu acidul 3-amino-3-(3piridil)propionic folosind procedeul de la etapa A. Utilizând analiza preparativă RPHPLC, se obține un solid (1,66 g) ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Exemplul 86. Prepararea acidului 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil] amino]acetil]amino]-4-hidroxibutanoic
4030
4035
4040
4045
4050
4055
4060
4065
4070
RO 118289 Β1
4075
4080
4085
4090
4095
4100
4105
4110
4115
Etapa A
Prepararea benzii esterului de acid 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxibutiric
Alfabenzil esterul acidului N-t-Boc aspartic, în cantitate de 10,0 mmoli, se dizolvă în 10 ml THF și se adaugă în picături, timp de 30 min, la o soluție de 20 ml (20,0 mmoli) BH3THF, la 0°C, în atmosferă de azot. După ce amestecul de reacție este agitat suplimentar timp de 1...2 h, la 0°C, acesta este răcit cu o soluție de AcOH 10% în 10 ml MeOH, și solventul este evaporat. Reziduul este dizolvat în EtOH și se supune extracției cu soluție de HCI 1 N, H20 și NH4HCO31M. Rezultatul SM este compatibil cu cel al produsului dorit.
Etapa B
Prepararea de N-t-Boc-3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furanului
Esterul benzilic al acidului 3-N-f-Boc-amino-4-hidroxi-butiric în cantitate de 20 mg, (64 mmoli) este agitat în 200 ml diclormetan, la 25°C, timp de 16 h, în prezența unei cantități catalitice de acid camforsulfonic. Solventul este îndepărtat în vid. Materialul brut se purifică prin cromatografie pe coloană, printr-un strat de silicagel (22 cm x 6 cm de silicagel Merck 60) eluat cu un gradient de hexan/acetat de etil (90/10 la 70/30; viteza de curgere de 200 ml/min). N-t-Boc-3-aminolactona pură este izolată ca un solid alb (5,4 g), al cărui SM este compatibil cu compusul dorit.
Etapa C
Prepararea clorhidratului de 3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furan
3-N-f-Boc-amino lactona, în cantitate de 5,0 g (25 mmoli), izolată în etapa B, se dizolvă în soluție 4N de HCI în 20 ml dioxan. După agitare timp de 45 min, la 25°C, se adaugă soluția 4N de HCI în 10 ml dioxan și după 1 h la 25°C, excesul de HCI este îndepărtat în vid. Soluția rezultată depune cristale în timpul depozitării. Materialul cristalin alb (2,9 g) este filtrat și uscat. RMN1H (DMSO-d6) δ 2,55 (dd, 1H, J1=18,3 Hz, J2=2,5 Hz), 3,0(dd, 1H, J1=8,5 Hz, J2=18,3 Hz), 4,1(m, 1H), 4,35 (dd, 1H, J1=10,5 Hz, J2=2,7 Hz), 4,5(dd, 1H, J1=10,5 Hz, J2=6,5 Hz), MS (FAB)102,1 (M+H+).
Etapa D
Clorhidratul de 3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furan este cuplat cu clorhidratul acidului mefâ-guanidino-hipuric (GIHA), folosind procedeul următor. La GIHA în cantitate de 1,6 g (5, 9 mmoli) în circa 30 ml DMF, se adaugă un echivalent de NMM (0,59 g, 0,64 ml, 5,82 mmoli) și amestecul, se agită câteva minute până când se formează un precipitat. Amestecul este răcit la 0°C și se adăugă un echivalent de DSC (1,49 g, 5,82 mmoli) și o cantitate catalitică de DMAP, și amestecul se lasă să reacționeze cel puțin 0,5 h. După activarea substanțială și completă, se adaugă clorhidratul de 3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furan, în cantitate de 0,8 g (5,82 mmoli) la amestecul de reacție, urmat de adăugarea unui echivalent de NMM (0,59 g, 0,64 ml, 5,82 mmoli), și amestecul este reacționat complet (1...16 h). Volatilele sunt îndepărtate (evaporare pe evaporator rotativ la 60°C), și reziduul se dizolvă într-o cantitate minimă de apă:acetonitril (folosind cantitatea minimă de acetonitril pentru a avea efect soluția). Soluția se aduce la pH = 3, prin adăugare de TFA pur, și izolarea produsului cuplat, dorit, este obținută prin analiza preparativă RPHPLC, obținându-se sarea mono de TFA ca un solid higroscopic după liofilizare (0,54 g).
Etapa E
Compusul din titlu este obținut prin dizolvarea produsului de la etapa D (0, 54 g) în 20 ml apă. Se corectează pH-ul soluției la circa 11, prin adăugare de soluție apoasă diluată, de NaOH. După terminarea completă a reacției, determinată prin analiză analitică RPHPLC; soluția (pH final circa 8) este liofilizată. Identitatea produsului este confirmată prin analiza RMN cu proton și SM.
4120
R0118289 Β1
Exemplul 87. Prepararea trifluoracetatului de sodiu de (±) fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonH]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoat de sodiu
4125
4130
Clorhidratul de 3-amino-hidrocumarină în cantitate de 2,0 g (0,010 moli), preparat conform cu J.Rico, Tett.Let., 1994,35,6599-6602, este cuplat cu 1,50 g (0,0041 moli) GIHA, folosind în totalitate procedeul de al exemplul 86, etapa D. După purificare prin analiza preparativă RPHPLC se obține produsul dorit ca un amestec de cumarină și săruri de acid hidroxi-TFA, sub forma unei pulberi galben deschis (1,50 g), după liofilizare. în primul rând, conversia completă la fenolacidul dorit este obținută prin dizolvarea amestecului purificat în apă, ajustând χΛ-i-ul la 7...8 cu soluție apoasă, diluată de NaOH și se liofilizează. Analizele SM și RMN cu proton sunt compatibile cu cele ale formei de fenol-acid (carboxilat) ale moleculei (ca trifluoracetat de sodiu).
Exemplul 88. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-5-metilbenzenpropanoic
4135
4140
4145
4150
3-amino-6-metilhidrocumarina, preparată conform cu referința citată în exemplul 87, este cuplată cu GIHA folosind cantități, condiții și purificare asemănătoare cu cele din exemplul 87, obținându-se un solid cafeniu (0,76 g), ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit (ca sare de sodiu de TFA).
Exemplul 89. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[(2-hidroxietil)amino]-4-oxobutanoic
4155
4160
4165
RO 118289 Β1
Etapa A
Esterul a/fa-benzil al acidului N-t-Boc aspartic, în cantitate de 2,50 g (7,7 mmoli), se dizolvă în amestec de 1:1,70 ml DMRpiridină și se adaugă 2,2 g (8,5 mmoli) DSC, împreună cu o cantitate catalitică de DMAP. După terminarea eliberării gazului, circa 1 h, se adaugă 0,52 g (8,3 mmoli) etanolamină în 20 ml piridină și se lasă să reacționeze peste noapte la temperatura camerei. Volatilele sunt îndepărtate, obținându-se un ulei auriu. Produsul rezultat este împărțit în două vase cu EtOAc și soluție apoasă de HCI. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, apă, este uscat pe sulfat de sodiu anhidru, și volatilele sunt îndepărtate, obținându-se 2,64 g un ulei auriu ale cărui RMN cu proton și spectru de masă corespund cu cele ale aminei protejate dorite.
Etapa B
Produsul brut din etapa A, în cantitate de 2,3 g, este debenzilat folosind procedeele obișnuite. Astfel, produsul de la etapa A este trecut în circa 70 ml acid acetic, transferat întrun vas de presiune Fischer-Porter și se adăugă 1 g de 3% paladiu/cărbune și hidrogen 54 psig (3,85 khf/cm2). Amestecul de reacție este agitat puternic, și hidrogenul se recompletează cât este nevoie. După ce nu s-a mai preluat hidrogen (circa 1 h), catalizatorul este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită, și volatilele se îndepărtează, obținându-se un ulei fără culoare (1,73 g). RMN cu proton și SM sunt compatibile cu cele ale produsului debenzilat dorit.
Etapa C
Produsul brut, obținut în etapa B, se dizolvă în 20 ml dioxan și, la acesta se adaugă o soluție 4N de HCI în 40 ml dioxan, cu agitare puternică. Amestecul este lăsat să reacționeze pănă când se oprește degajarea gazului, circa 15 min. Volatilele sunt îndepărtate și este obținut un ulei auriu care este triturat cu dietileter. RMN cu proton și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit de aminoacid, N-deprotejat.
R0118289 Β1
4220
Etapa D
Produsul din etapa C, în cantitate de 1,0 g (4,7 mmoli), este cuplat cu 1,5 g (4,11 mmoli) GIHA, folosind un procedeu asemănător cu cel din exemplul 86, etapa D. Amestecul de cuplare brut este concentrat la un ulei gros, reluat în amestec de apă.acetonitril, și purificat prin analiză preparativă RPHPLC obținându-se trifluoracetat de acid (±)3-[[2-[[[3[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[(2-hidroxietil)amino]-4oxobutanoic (0,44 g, după liofilizare). RMN cu proton și spectrul de masă sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Exemplul 94. Prepararea de bistrifluoracetat de acid 2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-carboxipropil-2-aminobenzoat monohidrat
4225
4230
4235
Etapa A
Prepararea de benzil-3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butirat β-benzilesterul acidului N-f-Boc-L-aspartic (sigma), în cantitate de 75g (20 mmoli), se dizolvă în 30 ml THF și se adăugă în picături, timp de 30 min, la o soluție 400 ml (40 mmoli) de BH3-THF, la 0°C, în atmosferă de azot. După ce soluția este agitată timp de 2, 5 h, la 0°C, amestecul de reacție este răcit cu 50 ml de soluție de acid acetic 10% în MeOH și solventul este evaporat. Reziduul se dizolvă în 200 ml eter și se spală cu soluție 1 N de HCI, saturat cu K2CO3, apă și se usucă pe MgSO4. Produsul este izolat prin îndepărtarea solventului în vid (punct topire 56...57°C din izopropileter/hexan).
RMN-1H (d6-DMSO) δ 1,4(s,9H), 2,68(d, 2H, J=6Hz), 3,82(d, 2H, J=5Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16(s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37(bs, 5H).
Etapa B
Prepararea de benzil-3-amino-4-(antranilat)-(3S)-butirat
Benzil-3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butirat în cantitate de 10 g (32 mmoli) se dizolvă în 50 ml de DMF și apoi în 4,4 g (46 mmoli) trietilamină. Se adaugă 5,0 g (3 mmoli) anhidridă izatoică, și soluția este agitată timp de 24 h la 25°C. După ce reacția (monotorizată prin HPLC în fază reversă) este completă, se adaugă apă, și produsul se extrage cu 100 ml acetat de etil se usucă peste Na2SO4. După evaporarea solventului au rezultat 12 g de ulei galben. La acest ulei, se adaugă 20 ml dioxan, și apoi o soluție 4N de HCI în 20 ml dioxan. Amestecul se lasă să reacționeze timp de 4 h, se adaugă eter, și masa uleioasă este separată din soluție. Eterul se adaugă din nou la masa uleioasă și se decantează. Această procedură este repetată de două ori. Eterul se adaugă la semisolid și se agită puternic timp de 16 h. Este colectat un solid alb, având MS și RMN-1H compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
N.N-disuccinimidilcarbonat(DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), este adăugat la 1,0 g, (0,5 mmoli) GIHA în 20 ml DMF uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă, într-o porție, 0,7 g (0,5 mmoli) benzil-3-amino-4-antranilat-(3S)-butirat în 0,5 mmoli DMF/NMM (1:1). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,0 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
4240
4245
4250
4255
4260
4265
RO 118289 Β1
Etapa D
Esterul benzilic de la etapa C este hidrogenat folosind H2 gazos și 500 mg (5%) catalizator Pd/C, timp de 4h. După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1 g). SM și RMNΉ sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 95. Prepararea de trifluoracetat de acid β[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-1,4-benzodioxin-6-propanoic
ȚO
TFA HjO
Etapa A
La 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehidă (Aldrich) în cantitate de 10 g, în 205 ml izopropanol, se adaugă 12,5 g acetat de amoniu, urmat de 6,0 g acid malonic. Amestecul de reacție este agitat la reflux timp de 5 h. Amestecul de reacție este filtrat fierbinte și spălat cu 100 ml izoprolanol fierbinte. Solidul alb care rezultă este uscat, obținându-se acid DL-3amino3-(1,4-benzodioxan)propionic (6,3 g) ca un solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Acidul DL-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionic, în cantitate de 6 g, de la etapa A, este dispersat în 250 ml EtOH absolut și 20 ml clorură de acetil. Apoi dispersia este încălzită la reflux timp de 4 h. Amestecul de reacție este răcit la 25°C, și solventul se evaporă sub presiune redusă, obținându-se un solid care este spălat cu 50 ml etileter, obținându-se 6, 5 g DL-etil-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionat ca un solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
N,N‘-disuccinimidilcarbonat (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), se adaugă la 1,0 g (0,5 mmoli) GIHA în 20 ml DMF uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, produsul de la etapa B, în cantitate de 0,7 g (0,5 mmoli) în 0,5 ml DMF/NMM (1:1) se adaugă într-o singură porție. După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Aductul de DL-etil-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionat (produs de la etapa C), în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă, timp de 1 ...2 h, se adaugă până la pH=2 acid trifluoracetic. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 255 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Exemplul 96. Prepararea de etilester de N-[2-[[[3-[(aminoiminometil) aminojfenil] carbonil]amino]acetil]^-alanină
4315
4320
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), se adaugă la 1,0 g (0,5 mmoli) GIHA în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă, într-o singură porție, 0,7 g (0,5 mmoli), clorhidrat de etilester al betaalaninei, în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 1,1 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 97. Prepararea de N-[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino]acetil]-fi-alanină
4325
4330
4335
Compusul de la exemplul 96, în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 200 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 375 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 98. Prepararea de bistrifluoracetat de (±) β-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-chinolin-3-propanoat de etil
4340
4345
H2O
4350
2TFA
4355
Etapa A
La 10 g 3-chinolincarboxaldehidă (Aldrich), în 205 ml izopropanol, se adaugă 12,5 g acetat de amoniu urmat de 6,0 g acid malonic. Amestecul de reacție este agitat la reflux timp de 5 h. Amestecul de reacție este filtrat fierbinte și spălat cu 100 ml izoprolanol fierbinte. Solidul alb care rezultă este uscat, obținându-se acid DL-3-amino-3-(3-chinolin) propionic (6,3 g) ca un solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
4360
RO 118289 Β1
Etapa B
Acidul DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionic, în cantitate de 6 g, de la etapa A, este dispersat în 250 ml EtOH absolut și 20 ml clorură de acetil. Apoi dispersia este încălzită la reflux timp de 4 h. Amestecul de reacție este răcit la 25°C, și solventul se evaporă sub presiune redusă, obținându-se un solid care este spălat cu 50 ml etileter, obținându-se 6,5 g DL-etil-3-amino-3-(3-chinolin)propionat ca un solid alb. SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
La 1,4 g (0,5 mmoli) Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC) se adaugă 1,0 g (0,5 mmoli) GIHAîn 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă într-o singură porție 1,2 g (0,5 mmoli) DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionat de etil în DMF/NMM(1:1) (5,0 ml). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 1,2 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 99. Prepararea de bistrifluoracetat de acid β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]chinolin-3-propanoic
2TFA
H2O
Compusul de la exemplul 98 în cantitate de 600 mg se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă, timp de 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 470 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 100. Prepararea de trifluoracetat de 3~[[2-[[[3-[(4,5-dihidrotiazol-2- il) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
Etapa A
Prepararea de 3-nitrobenzoil glicină
“CO2H
RO 118289 Β1
4415
Glicina, în cantitate de 20 g (266 mmoli), se adaugă în 200 ml apă, urmată de 20 g (357 mmoli) hidroxid de potasiu și se răcește la 0°C în baie de gheață. La această soluție se adaugă în picături, timp de 10 min, 20 g (108 mmoli) clorură de 3-nitrobenzoil (Aldrich) într-o soluție de 20 ml acetonitril. După terminarea completă a reacției (3...4 h) se adaugă acid clorhidric concentrat până la pH=1, urmat de 75 ml soluție apoasă saturată de NaCI. Produsul este filtrat, spălat cu apă și uscat cu aer (22 g, randament 90).
RMN 1H (d6-DMSO) δ 3,92(d, 2H, J=6,1Hz), 7,9(t, 1H, J=7,9), 8,3(t, 1H, J=5,6), 8,35(m, 2H), 8,69(s, 1H), 9,25(t, 1H, J=7,2Hz), MS (FAB)m/e 231,0 (M+LÎ+).
Analiza elementară pentru C9H8N2O5:
Calculat: C.45,89; H,4,25; N,9,92
Găsit: C,45,97; H.4,44; N,10,11
Etapa B
3-nitrobenzoil glicina, preparată în etapa A, mai sus, în cantitate de 4 g, este dizolvată în 60 ml etanol, într-un recipient de tip Parr. Se adaugă 500 mg 5% Paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid.
Etapa C
Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută de la etapa B, urmat de 7 g 2-(metiltio)-2tiazolină, și se încălzește la reflux timp de 6 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, obținându-se un solid. Se adaugă dietileter, și solidul este filtrat, rezultând un solid colorat în cafeniu (4,6 g).
Etapa D
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), se adaugă la 1,0 g (0,5 mmoli) de 2-(metiltio)-2-tiazolină în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă într-o singură porție DL-3-amino-3-(3piridil)propionat de etil 1,2 g (0,5 mmoli) în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (520 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 101. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidrotiazol-2- il) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
4420
4425
4430
4435
4440
4445
4450
Compusul preparat în exemplul 100, în cantitate de 600 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 470 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
4455
RO 118289 Β1
Exemplul 102. Prepararea de ester etilic de N-[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino] carbonil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]-P-alanină
(3-nitrobenzoilglicil)-3-amido propionat de etil, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli) (exemplul 100, etapa A), se adaugă în 60 ml etanol absolut într-un recipient de tip Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmată de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter, și solidul este filtrat, obținându-se benzii uree ca un solid colorat în roz-portocaliu (2,6 g, randament 99%). Produsul (porție de 1 g) se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb.
RMN-1H (d6-DMSO) δ 1,17(t,3H,J=7,3Hz), 2,48(t,2H;J=7,1Hz), 3,45(q,2H, J1=6,8Hz, J2=13,2Hz), 3,80(d,2H,J=6,9Hz), 4,06(q,2H,J1=7,5Hz,J2=13,4Hz), 4,31 (d,2 H,J=7,5Hz), 7,2-7,4(m,5H), 7,8(t,1 H,j=8,0Hz), 7,85(bs,1 H), 8,1(t,1 H,J=5,6), 8,35(m,2 H), 8,71(s,1 H), 8,78(bs,1 H), 9,22(bs,1 H), MS(FAB)m/e 427,3(M+H+).
Analiza elementară pentru 1,5H20
Calculat: C,58,28; H.5,74; N, 12,36
Găsit: C.58,48; H,5,57; N, 12,25
Exemplul 103. Prepararea de acid 3-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]propanoic
Compusul obținut în exemplul 102, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1 ), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monotorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 265 mg de solid alb.
RMN-1H (d6-DMSO) δ 2,48(t,2H,J=7,1Hz), 3,45(q,2H,J1=6,8Hz,J2=13,2Hz),
3,80(d,2H,J=6,9Hz), 4,31(d,2H,J=7,5Hz), 7,2-7,4 (m,5H), 7,8(t,1H,J=8,0Hz), 7,85(bs,1 H),
8,1 (t,1 H,J=5,6), 8,35(m,2H), 8,71 (s,1 H), 8,78(bs, 1H), 9,22(bs,1H), MS(FAB)m/e 405,6 (M+LÎ+).
Analiza elementară pentru C2oH22N405 0,5H2O
Calculat: C,59,00; H,5,39; N,13,75
Găsit: C,59,29; H,5,11; N,13,63
R0118289 Β1
Exemplul 104. Prepararea de fi-[[2-[[(3-nitrofenil)carbonil]amino]acetil]amino] piridin3-propanoat de etil
4510
4515 în aceleași condiții de procedeu folosite la prepararea de la exemplul C, se substituie o cantitate echivalentă de clorhidrat de etil befa-alanină cu 3-amino-3-piridil propionat de DLetil. Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat în cantitate de 14 g (5,5mmoli) se adaugă la 10 g (4,5 mmoli) 3-nitro-benzoilglicină în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă, într-o singură porție 13 g (4,6 mmoli), diclorhidrat de 3-amino-3-(3- piridil)propionat de DL-etil în 50 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După terminarea completă a reacției, produsul este colectat prin filtrare (11,5 g, randament 80%). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 105. Prepararea de trifluoracetat de 3-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil) amino] carbonil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
4520
4525
4530
4535 (3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-piridil propionat de DL-etil în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), preparat în exemplul 104, se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter și produsul este filtrat. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 106. Prepararea de acid (±)P-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino)carbonil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
4540
4545
CO2H
4550
4555
RO 118289 Β1
Compusul obținută ca în exemplul 105, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 107. Prepararea de p-[[2-[[[3-[[(fenilamino)carbonil] aminojfenil] carbonil] amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
(3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil)propionat de DL-etil în cantitate de 2 g (0,64 mmoli) se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) intr-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 600 mg (0,75 mmoli) fenil izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter, și produsul este fltrat. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 108. Prepararea de trifluoracetat de acid3~[[2-[[[3-[[(fenilamino) carbonil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Compusul obținut în exemplul 107, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă intr-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2 acid trifluoracetic. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Exemplul 109. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-(aminocarbonilamino) fenil] carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
4605
4610 (3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil) propionat de DL-etil în cantitate de 2 g (0,62 mmoli) se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 75 ml acid clorhidric 20% la anilina brută, urmat de 2 g uree. Soluția este încălzită la reflux timp de 15 h. După terminarea completă a reacției (15 h) produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,2 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 110. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-(aminocarbonilamino) fenil]carboni!]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
4615
4620
4625
4630
Compusul obținut în exemplul 109, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1 ), urmat de adăugarea de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 111. Prepararea de trifluoracetat de fi-[[2-[[[3-[[[[(4-metilfenil)sulfonil] amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
4635
C02Et
4640
4645
4650
RO 118289 Β1
4655
4660 (3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil)propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,64 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% Paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu a fost îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adăugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmată de 600 mg (0,75 mmoli) ptoluensulfonil izocianat. Soluția este transformată în solid. Se adaugă dietileter, și produsul este filtrat. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 112. Prepararea de trifluoracetat de acidfi-[[2-[[[3-[[[[(4-metilfenil) sulfonil] amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
4665
4670
4675
4680
Compusul de la exemplul 111, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 113. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[(aminotioxometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
4685
4690
(3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil) propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,64 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 600 mg (0,75 mmoli) benzoil izotiocianat. După terminarea completă a reacției, solventul este îndepărtat la presiune redusă. La uleiul care a rezultat se adaugă 50 ml metanol, urmat de 2 g K2CO3 și
4695
R0118289 Β1 amestecul de reacție se agită până când hidroliza este completă. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (980 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 114. Prepararea de trifluoracetat de acid β-[[2-[[[3- [(aminotioxometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
4700
4705
4710
Compusul de la exemplul 113, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și liofilizat, rezultând un solid alb (350 mq). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 115. Prepararea de (3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-fenil propionat de DLetil
4715
4720
4725
4730
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil, în cantitate de 14 g (5,5mmoli), se adaugă la 10 g (4,5 mmoli) 3-nitro-benzoilglicină în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă într-o singură porție 12 g (4,6 mmoli) clorhidrat de
3-amino-3-(3-piridil)propionat de DL-etil în 50 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După terminarea completă a reacției, produsul este colectat prin filtrare (12 g, randament 87%). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 116. Prepararea dep-[[2-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]benzenpropanoat de etil
4735
4740
4745
RO 118289 Β1
Compusul de la exemplul 115, în cantitate de 2 g (0,64 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 600 mg (0,75 mmoli) benzoil izotiocianat. După terminarea completă a reacției, solventul este îndepărtat la presiune redusă. La acest ulei se adaugă 50 ml metanol, urmat de 2 g K2CO3, și amestecul de reacție se agită până când hidroliză este completă. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (980 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 117. Prepararea de acidp-[[2-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil] carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoic
Produsul de la exemplul 116, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă intr-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 118. Prepararea de p-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
(3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-fenil propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția s-a transformat în solid. Se adaugă dietileter, și produsul se filtrează. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Exemplul 119. Prepararea de acid (3-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]aminoJ fenil] carbonil]amino)acetil]amino]benzenpropanoic
4800
4805
Produsul de la exemplul 118, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 120. Prepararea de β-[[2-[[(3-ηίίΓθίβηιΊ)θ3ΐ±>οηΐΙ]3ΐτιίηο]3θ6αΐ]3ΐηίηο]-1,3benzodioxol-5-propanoat
4810
4815
4820
4825
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil, în cantitate de 14 g (5,5mmoli), se adaugă la 3-nitrobenzoilglicină 10 g (4,5 mmoli) în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă într-o singură porție 7g (4,6 mmoli) clorhidrat de DL-3amino-3-piperinalpropionat de etil în 50 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După terminarea completă a reacției, produsul este colectat prin filtrare (14 g, randament 97%). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 121. Prepararea de p-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
4830
4835
4840
4845
RO 118289 Β1
Compusul de la exemplul 120, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), intr-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția s-a transformat în solid. Se adaugă dietileter și produsul se filtrează. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 122. Prepararea de acidP-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil] amino) tenii] carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
Compusul de la exemplul 121, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 123. Prepararea dep-[[2-[[[3-3-[[(fenilamino)carbonil]amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
(3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-piperidinal propionat de DL-etil în cantitate de 2 g (0,62 mmoli) se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) fenil izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter, și produsul se filtrează.
R0118289 Β1
Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-’H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 124. Prepararea de acid p-[[2-[[[3-3[[(fenilamino)carbonil]amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
4895
4900
4905
4910
Produsul de la exemplul 123, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN’H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 126. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonil) fenilmetil]amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] piridin-3-propanoic
4915
4920
4925
4930
Etapa A
La clorhidratul de 4-(aminometil)-benzensulfonamidă hidrat (Aldrich), în cantitate de 6 g, în acetonitril, se adaugă 5 g de 3-etoxicarbonil fenilizocianat (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă, și solidul se filtrează (10,2 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Compusul de la etapa A, în cantitate de 10 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 4 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (4...6 h) se adaugă HCI până la pH=2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (7 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
4935
4940
RO 118289 Β1
Etapa C
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 14 g (5,5mmoli), se adaugă la acid carboxilic de uree de 4-(aminometil)benzensulfonamidă și 1 g (0,5 mmoli) 3etoxicarbonil fenilizocianat [vezi schema V(A13)] în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă într-o singură porție compusul de la exemplul 1, etapa C (2,2 g, 0,5 mmoli) în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,2 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Compusul de la etapa C, în cantitate de 600 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 500 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 127. Prepararea de bistrifluoracetat de acid β-[[2-[[[3-[[[(3- (piridinilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil)amino]piridin-3-propanoic
Etapa A
La 3-piridinmetilamină (Aldrich), în cantitate de 6 g, în acetonitril, se adaugă 5 g de fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă, și solidul se filtrează (12 g): SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Compusul de la etapa A, în cantitate de 10 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 4 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (4...6 h) se adaugă soluție 10% de HCI până la pH=2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (5,6 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5mmoli), este adăugat la acid carboxilic de uree de 3-piridin-metilamină (Aldrich) și 1 g (0,5 mmoli) 3-etoxicarbonil fenilizocianat [vezi schema V(A13)J, în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă într-o singură porție compusul de la exemplul 1, etapa C (2,2 g, 0,5 mmoli) în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Etapa D
Compusul de la etapa C, în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 430 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 129. Prepararea de trifluoracetat de acidβ-[[2-[[[3-[[[(2- carboxietil) amino] carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
4995
5000
5005
5010
Etapa A
Compusul de la exemplul 104, în cantitate de 1,5 g, se dizolvă în 60 ml etanol, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr timp de 1,5 h. Catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, și proba este uscată în vid.
Etapa B
Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută de la etapa A, urmat de 800 mg izodanatopropionat de etil (Aldrich) și se agită timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, rezultând un solid. Se adaugă dietileter, și produsul este filtrat, obținându-se un solid colorat în cafeniu. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 500 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Compusul de la etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 220 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 130. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[[[(2-feniletil] amino] carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
5015
5020
5025
5030
5035
5040
RO 118289 Β1
Etapa A
La 6 g clorhidrat de feniletilamină (Aldrich) în acetonitril se adaugă 5 g fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă, și solidul se filtrează (11 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Compusul de la etapa A, în cantitate de 10 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 4 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (4...6 h) se adaugă soluție apoasă 10% de HCI până la pH=2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (5,6 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Carbonat de N,N'-disuccinimidil(DSC,) în cantitate de 1,4g (0,5mmoli), se adaugă la acid carboxilic de uree de feniletilamină (Aldrich) și 1 g (0,5 mmoli) 3-etoxicarbonil fenilizocianat [vezi schema V(A13)] în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h se adaugă într-o singură porție compusul de la exemplul 1, etapa C (2,2 g, 0,5 mmoli) în DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,0 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Compusul de la etapa C în cantitate de 800 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h) este adăugat și acid trifluoraceic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilzat, rezultând 633 mg de solid alb. SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 131. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[[[(1-naftalenilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propionic
Etapa A
La 1-naftalen-metilamină (Aldrich) (5g) în acetonitril este adăugat 5 g fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă, și solidul se filtrează (9 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118289 Β1
Etapa Β
Compusul de la etapa A în cantitate de 8 g se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 3 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (4...6 h) se adaugă soluție apoasă 10% de HCI până la pH=2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (5,6 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Carbonat de N.N'-disuccinimidil (DSC) în cantitate de 1,4g (0,5mmoli) se adaugă la acid carboxilic de uree de 1-naftalen-metilamină și 1 g, (0,5 mmoli) fenilizocianat de 3-etoxicarbonil [vezi schema V(A13)] în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă într-o singură porție compusul de la exemplul 1, etapa C, în cantitate de 2,2 g (0,5 mmoli) în DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,0 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Compusul de la etapa C, în cantitate de 600 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 410 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 132. Prepararea de B-[[2-[[[3-[[(2-cianoimino)fenilmetilamino)metil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de fenilmetil
5095
5100
5105
5110
5115
5120
La o soluție agitată de produs de la exemplul I, în cantitate de 140 mg (0,52 mM), în 25 ml clorură de metilen la 0°C, se adăugă 0,5 ml trietilamină, 10 mg DMAP, 95 mg EDCI și 215 mg (0,52 mM) din compusul de la exemplul V. Amestecul de reacție este agitat la 0°C timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și apă. Stratul organic este separat, uscat pe Na2SO4 și evaporat, obținându-se produsul brut, în continuare, produsul brut se purifică prin cromatografie pe silice (eluant:acetat de etil), și excesul de solvent este îndepărtat, obținându-se compusul din titlu sub forma unui ulei limpede (88 mg): SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 133. Prepararea de fi-[[2-[[[3-[[(2-cianoimino)metilamino)metil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoatde fenilmetil
5125
5130
5135
5140
RO 118289 Β1
La o soluție agitată de produs de la exemplul J, în cantitate de 90 mg (0,41 mM), în 25 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 0,5 ml trietilamină,10 mg DMAP, 95 mg EDCI și 215 mg (0,52 mM) din compusul de la exemplul V. Amestecul de reacție este agitat la 0°C timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă care se dizolvă în acetat de etil. Soluția rezultată este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și din nou cu apă. Stratul organic este separat, uscat pe Na2SO4 și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin cromatografie pe silice (eluant:acetat de etil), și excesul de solvent este îndepărtat, obținându-se compusul din titlu, sub forma unui ulei limpede (80 mg). RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 134. Prepararea de p-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(amino)metil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de fenilmetil
La o soluție agitată, de produs de la exemplul K, în cantitate de 212 mg (1,0 mM), în 25 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 0,5 ml trietilamină,10 mg DMAP, 95 mg EDCI și 215 mg (0,52 mM) din compusul de la exemplul V. Amestecul de reacție este agitat la 0°C timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și din nou cu apă. Stratul organic este separat, uscat pe NagSCl, și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin cromatografie pe silice (eluant:acetat de etil), și excesul de solvent este îndepărtat, obținându-se compusul din titlu, sub forma unui ulei limpede (285 mg). RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 135. Prepararea de p-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(etilamino)metil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
La o soluție agitată de produs de la exemplul L, în cantitate de 464 mg (2, 0 mM), 728 mg (2,0 mM) p-[(2-amino-1-oxoetil)amino]fenil-3-propanoat de DL etil [preparat conform exemplului 1 (etapele B,C,D), înlocuind acidul DL-3-amino-3-(3-piridil)propionic cu o cantitate echivalentă de acid DL-3-amino-3-(3-fenil) propionic], 2,0 ml trietilamină, 20 mg DMAP În15 ml clorură de metilen 0°C, se adaugă 191 mg EDCI. Amestecul de reacție este agitat la 0°C timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă
RO 118289 Β1
5195
h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și apă. Stratul organic este separat, uscat pe NasSO4 și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant: 0,5% TFA-apă/acetonitril), obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid alb (280 mg).
Analiza pentru C24H28N6O4 0,3H2O:
Calculat: C,61,34; H,6,13; N,17,88
Găsit. C,61,17; H,6,26; N,17,85
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 136. Prepararea de acid B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(fenilmetil)amino] metil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
5200
5205
5210
La o soluție agitată de compus de la exemplul 132, în cantitate de 88 mg în 2 ml metanol și 2 ml THF, se adaugă 2 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, evaporat, și reziduul dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH = 4 cu acid clorhidric 1 N, și solidul care a rezultat este izolat prin filtrare. în continuare, filtratul este spălat cu apă urmată de dietileter. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu (62 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C27H26N6O4 0,5H2O 0,25Et2O:
Calculat: C,63,93; H,5,65; N,15,97
Găsit: C,63,96; H.5,73; N,15,81
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 137. Prepararea de acidp-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)metil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
5215
5220
5225
5230
La o soluție agitată, de compus de la exemplul 133, în cantitate de 240 mg, în 3 ml metanol și 3 ml THF, se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, evaporat, și reziduul este dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH = 4 cu acid clorhidric 1 N și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și evaporate, obținându-se o rășină limpede. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (88 mg) ca un solid alb.
5235
5240
RO 118289 Β1
Analiza pentru C21H22N6O4 0,55 TFA:
Calculat: C,54,71; H,4,68; N,17,32
Găsit: C,54,92; H,4,70; N,16,93
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 138. Prepararea de acidβ-[[2-[[[3-[^ΐηο(ά3ηο^ΐηο^βΐϊΙ^ΐηο] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La o soluție agitată de compus de la exemplul 134, în cantitate de 285 mg, în 3 ml metanol și 3 ml THF se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, evaporat, și reziduul dizolvat în apă. Soluția rezultată este ajustată la pH=4, cu acid clorhidric 1 N, și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice au fost spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și evaporate, obținându-se un solid alburiu. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (65 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C^H^N^ 1,25H2O, 0,3MeOH:
Calculat: C,55,35; H,5,42; N, 19,08
Găsit: C,55,70; H,5,01; N,18,69
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 139. Prepararea de acid (3-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(etilamino)metil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La o soluție agitată, de compus de la exemplul 135, în cantitate de 285 mg în 3 ml metanol și 3 ml THF, se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, evaporat, și reziduul dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH=4, cu acid clorhidric 1 N, și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și evaporate, obținându-se un solid alburiu. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant: 0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (180 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C^H^N^ 0,35 H2O: Calculat: C,59,68; H,5,62; N,18,98
Găsit: C,59,80; H,5,61; N.18,59
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
RO 118289 Β1
Exemplul 140. Prepararea de 3S-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)metil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoat de etil
5290
5295
La o soluție agitată, de produs de la exemplul J, în cantitate de 436 mg (2,0 mM), β-[(2- amino-1-oxoetil)amino]-4-pentinoat de DL etil în cantitate de 624 mg (2,0 mM) [preparat conform exemplului 1 (etapele B,C,D), înlocuind acidul DL-3-amino-3-(3-piridil) propionic cu o cantitate echivalentă de etil-3S-amino-4-pentinoat (J.Med.Chem., 1995, 38, 3378), 2,0 ml trietilamină, 20 mg DMAP în 20 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 382 mg (2,0 mM) EDCI. Amestecul de reacție este agitat la 0°C timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și apă. Stratul organic este separat, uscat pe Na^C^ și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin RPHPLC pe o coloană C18 (eluant:0,5% TFAapă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (280 mg) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C17H18N6O4 0.45TFA: Calculat: C,50,99; H,4,41; N,19,93
Găsit: C,51,28; H,4,70; N,19,72
Exemplul 141. Prepararea de acid3S-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)metil] amino] fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
5300
5305
5310
5315
5320
5325
La o soluție agitată de compus de la exemplul 140, în cantitate de 280 mg, în 3 ml metanol și 3 ml THF, se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, evaporat, și reziduul este dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH=4 cu acid clorhidric 1 N și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4, evaporate, obținându-se un solid alburiu. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (122 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C17H18N6O4 0,45TFA: Calculat: C,50,99; H,4,41; N,19,93
Găsit: C,51,28; H,4,70; N,19,72
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
5330
5335
R0118289 Β1
Exemplul 143. Prepararea de trifluoracetat de P-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(2- piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]benzenpropanoat de etil
Compusul din titlu este sintetizat urmând procedura descrisă în exemplul 135, cu precizarea că se înlocuiește compusul din exemplul L cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul O. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C28H29N7O41H2O:
Calculat: C,54,63; H,4,89; N,14,86
Găsit: C,54,28; H.4,58; N,14,63
Exemplul 144. Prepararea de bistrifluoracetatului de acidfi-[[2-[[[3-[[(cianoimino)[2piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic
Compusul din titlu este sintetizat urmând procedura descrisă în exemplul 136, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132 cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 143. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C26H25N7O4 2TFA ,1 H2O:
Calculat: C,48,33; H,3,92; N,13,15
Găsit: C,48,21; H,3,59; N,13,19
Exemplul 145. Prepararea de trifluoracetat de 0-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(3- piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
R0118289 Β1
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 135, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul L cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul Q. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu ca un solid alb. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiză pentru: C28H29N7O41 TFA,1 H2O: Calculat: C,54,63; H,4,89; N,14,86
Găsit: C,54,24; H,4,85; N,14,41
Exemplul 146. Prepararea de bistrifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[[(cianoimino)[3piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
5390
5395
5400
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 136, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132 cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 145, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
CgeH^NA 2TFA, 0,25H20: Calculat: C,49,22; H.3,79; N, 13,39
Găsit: C,49,50; H,4,05; N,13,64
Exemplul 147. Preapararea de p-[[2-[[(3-amino-4-clorofenil)carbonil]amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de etil
5405
5410
5415
5420
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 135, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul L cu o cantitate echivalentă de acid 3- amino-
4-clorobenzoic, obținându-se compusul din titlu ca un solid maro (randament 93,5%) RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 148. Prepararea de p-[[2-[[[4-cloro-3-[[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil] amino] [[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de etil
5425
5430
RO 118289 Β1
La o soluție agitată, de produs de la exemplul 147, în cantitate de 400 mg (1,13 mM), 311 mg (1,13 mM) N,N'-b/s-Boc-tiouree (Edwin J.lwanowicz et al., Synthetic Communication, 23(10) (1993) 1443-1445), 6 ml DMF, 0,6 ml trietilamină, se adaugă 360 mg HgCI2, la O...5°C. Amestecul este agitat la O...5°C timp de 15 min și este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Amestecul este apoi agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul este diluat cu 50 ml acetat de etil și este filtrat prin celită sub vacuum. Filtratul este concentrat în vid, obținându-se o rășină uleioasă care se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu silice, folosind acetat de etil 100% ca eluant, conducând la obținerea compusului din titlu (254 mg) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiză pentru C31H40N5O81,5H2O:
Calculat: C,55,31; H,6,44; N,10,40
Găsit: C,55,17; H,6,50; N,10,56
Exemplul 149. Preapararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]4-clorofenil)carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
Η O H CC^Et H2N H 0
La o soluție agitată de la exemplul 148, în cantitate de 420 mg, în 5 ml clorură de metilen, se adaugă 9 ml TFA la 0°C. Amestecul este încălzit la temperatura camerei și agitat la temperatura camerei timp de 1 h 1/2. Amestecul este concentrat în vacuum, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-H2O/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (68 mg) ca un solid alb.
Analiză pentru C21H24N5O4CI,1,OTFA, 0,4H2O:
Calculat: C,48,63; H,4,60; N,12,33
Găsit: C,48,28; H,4,16; N,12,13
Exemplul 150. Prepararea de 3^β-[[2-[[[3-[(3ΓΤΗηοίΓΓΗηοΓηβίΐΙ)3ΠΊΪηο]-4- clorofenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 136, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132 cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 149, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C19H20N5O4CI,1,5TFA:
Calculat: C,44,87; H,3,68; N,11,89
Găsit: C,44,54; H,3,80; N,11,43
R0118289 Β1
Exemplul 152. Prepararea de p-[[2-[[(5-amino-2-clorofenil)carbonil] aminojacetil] amino]benzenpropanoat de metil
5485
5490
5495
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 135, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul L cu o cantitate echivalentă de acid 3-amino6-clorobenzoic, obținându-se compusul din titlu ca un solid maro deschis. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse
Exemplul 153. Prepararea de p-[[2-[[[2-cloro-5-[[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] [[(1,1<iimetiletoxi)carbonil]imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoat de metil
5500
5505
5510
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 148, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 146 cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 152, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 154. Prepararea de acid p-[[2-[[[2-cloro-5-[[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] imino]metil]amino][[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]benzenpropanoic
5515
5520
5525
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 136, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132 cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 153, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
5530
RO 118289 Β1
Exemplul 155. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[5-[(aminoiminometil) amino]-2-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
+0.25 H2O TFA
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 150, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 149 cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 154, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiză pentru C19H20N5O4CI1TFA, 0,25H2O:
Calculat: C,47,02; H,4,04; N, 13,06
Găsit: C.47,17; H,3,85; N,12,72
Exemplul 156. Utilizând procedurile din descrierea prezentă și pornind de la reactivii necesari, se prepară următorii compuși:
R3 Y1 R7
Et sau H O n-Bu
Et sau H O /-Pr
Et sau H O t-Bu
Et sau H O n-Pr
Et sau H O
Et sau H O y^^
Et sau H O ciclohexil
Et sau H O ciclohexilmetil
Et sau H O
R0118289 Β1
5580
Et sau H S 'Ja
Etsau H S ciclohexilmetil
Et sau H S 3-piridil
Et sau H 0 ίΛ
Et sau H S
Et sau H S CI o
Cr’1
Etsau H 0
Et sau H 0 'J.X
Et sau H 0 H
Et sau H O O..,
Et sau H 0 O^a
5585
5590
5595
5600
5605
5610
Et sau H O
II
5615
RO 118289 Β1
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H
R0118289 Β1
Et sau H 0 AcHN Da 5660
Et sau H 0 A 5665
Et sau H 0
5670
Et sau H 0 XD 5675
Et sau H 0
Et sau H 0 DjA 5680
Et sau H O FaC0K OLa 5685
Et sau H 0 Pho _ Oa 5690
Et sau H 0 5695
Et sau H 0 “n
5700
RO 118289 Β1
sau
sau
sau
sau
sau
sau
sau
Et sau H O
Et sau H O
Et sau H
F
R0118289 Β1
5750
Exemplul AA. Prepararea compusului
SO2NH2
5755
5760
Compusul de mai sus este preparat urmând procedeul descris în exemplul E înlocuind benzilamina cu p-aminometil benzensulfonamidă. Compusul de mai sus este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AB. Prepararea compusului
5765
SO2NH2
5770
5775
Compusul de mai sus este preparat urmând procedeul descris în exemplul I și înlocuind compusul din exemplul E cu compusul din exemplul R. Compusul de mai sus este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AC. Prepararea compusului
5780
5785
5790
Compusul de mai sus este preparat urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J cu N-t-Boc glicină și înlocuind p-[(2-amino-1- oxoetil) amino]-4-pentinoat de DL etil cu etil-DL-3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionat. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
5795
RO 118289 Β1
Exemplul AD. Prepararea compusului
Compusul de mai sus este preparat urmând procedeul descris în exemplul 161, înlocuind compusul din exemplul 159 cu compusul din exemplul AC. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 157. Prepararea de 3S-[[2-[[(3-[[[[(4-aminosulfonil)fenilmetil]amino] (cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino-4-pentinoat de etil
SO2NH2
Compusul de mai sus este preparat urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J cu compusul din exemplul AA. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 158. Prepararea de trifluoracetat de acid 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonil) fenHmetil]amino](cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino-4-pentinoic, monohidrat
SO2NH2
Compusul de mai sus este preparat urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140 cu compusul din exemplul 157. Produsul brut se purifică prin RPHPLC, pe o coloană C18 (eluant: 0,5%TFA-apă/acetonitril), și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
R0118289 Β1
Analiza pentru C23H23N7O6S 1,25TFA:
Calculat: C,44,64; H,3,86; N,14,29
Găsit: 0,44,85; H,4,00; N.14,36
Exemplul 159. Prepararea de (3-[[2-[[[3-[(amino(cianoimino)metil]amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3, 5-dicl0robenzenpropanoat de etil
5850
5855
5860
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J cu cel din exemplul K și înlocuind β-[(2-3πηΐηο-1-οχοβΰΙ)3ΐΊΝηο]-4pentinoat de DL etil cu compusul din exemplul AD. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 160. Prepararea de acidp-[[2-[[[3-[(amino(cianoimino)metil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
5865
5870
5875
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140 cu compusul din exemplul 159. Produsul brut se purifică prin RPHPLC, pe o coloană C18 (eluant: 0,5%TFA - apă/acetonitril), și este liofilizat, obținânduse compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 161. Prepararea de trifluoracetat de fi-[[2-[[[3-[[amino (aminocarbonil) imino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5- diclorobenzenpropanoat de etil
5880
5885
5890
La o soluție agitată de compus din exemplul 159, în cantitate de 2,65 g, în 120 ml clorură de metilen, se adaugă 60 ml acid trifluoracetic. Amestecul de reacție este agitat la 25°C timp de 1 H. Amestecul de reacție este apoi concentrat în vacuum, obținându-se produsul brut, care, după cristalizare din eter, conduce la obținerea compusului din titlu (2, 02 g) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
5895
RO 118289 Β1
Analiza pentru C2,H22N5O4CI31.05TFA:
Calculat: C,43,31; H.3,79; N,10,98
Găsit: C,43,18; H,3,81; N,10,64
Exemplul 162. Prepararea de trifluoracetat de acidp-[[2-[[[3-[[amino (aminocarbonil) imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5- diclorobenzenpropanoic
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140 cu compusul din exemplul 161. Compusul de mai sus este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C20H20N6O5CI21,25TFA:
Calculat: C,42,37; H,3,36; N,13,18
Găsit: C,42,48; H,3,46; N,12,96
Exemplul AE. Prepararea compusului
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 141, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 140 cu compusul din exemplul AC. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AF. Prepararea compusului
La o soluție agitată, de compus din exemplul AE, în cantitate de 954 mg (33 mmoli),10 ml DMF,1 g K2CO3,129 g Nai se adaugă 363 mg de 2-cloro-N,N-dimetilacetamidă (3 mmoli), și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă, care, după cristalizare din dietileter, conduce la obținerea unui solid alb (AF) (610 mg). RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
R0118289 Β1
5950
Exemplul AG. Prepararea compusului
5955
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 161, înlocuind compusul din exemplul 159 cu compusul din exemplul AF. Compusul din titlu este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 163. Prepararea de p-[[2-[[[3-[[amino(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de [(dimetilamino)carbonil] metil
5960
5965
5970
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 132, înlocuind compusul din exemplul I, și cu acidul m-guanidinobenzoic, și înlocuind compusul din exemplul V cu compusul din exemplul AG. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C23H26N6O3CI21,3TFA:
Calculat: C,44;85; H,4,01; N.12,28
Găsit: C,44,51; H.3,88; N, 12,38
Exemplul AH. Prepararea compusului
5975 zCO2Et
N
5980
ΗΝ^ΟχΈΜβ
5985
La o soluție agitată de 2-metil-2-tiopseudouree sulfat, în cantitate de 11,1 g, în 150 ml clorură de metilen, se adaugă 8 ml etilcloroformiat și 150 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție este spălat cu apă, uscat pe Na2SO4 și concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă brută, care, după purificare prin cromatografie rapidă pe coloană, conduce la obținerea compusului de mai sus (9,8 g) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
5990
RO 118289 Β1
Exemplul 164. Prepararea compusului
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J cu 3- aminobenzoilglicina și înlocuind p-[(2-amino-1-oxoetil)amino]-
4-pentinoat de DL-etil cu te/ț-butil esterul acidului 3-amino-3-(3,5- diclorofenil) propionic. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 165. Prepararea de 3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino] [(etoxicarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de 1,1-dimetiletil
Η O H
La o soluție agitată de compus din exemplul AH, în cantitate de 250 mg, în 2 ml DMF și 150 mg trietilamină, se adaugă compusul din exemplul 164, în cantitate de 150 mg. Amestecul este răcit la 0°C timp de 5 min. Amestecul este apoi tratat 50 mg cu HgCI2 și agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul este concentrat în vacuum, obținânduse o rășină uleioasă care, prin purificare ulterioară prin cromatografie rapidă pe coloană, conduce la obținerea unei rășini uleioase. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 166. Prepararea de acid 3,5-dicloro^-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino] [(etoxicarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetii]amino]benzenpropanoic
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 160, înlocuind compusul din exemplul 159 cu compusul din exemplul 165. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C25H27N5O6CI2 0,5H2O, 0.25TFA.
Calculat: C,48,31; H.4,49; N,11,05
Găsit: C,48,55; H.4,21; N,10,84
RO 118289 Β1
Exemplul Al. Prepararea compusului
6045
6050
La o suspensie agitată de acid 3-amino-4-clorobenzoic, în cantitate de 25,0 g (157 mmoli), în 300 ml MeOH, la 0°C, se adaugă acid clorhidric până când soluția metanolică este saturată. Amestecul de reacție este agitat la O...5°C timp de 30 min, este lăsat să atingă temperatura camerei și apoi este agitat în continuare timp de 4 zile. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, rezultând un solid alb, care, triturat cu dietileter, conduce la obținerea compusului de mai sus (26,2 g) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AJ. Prepararea compusului
6055 /N BOC
CC^Me
6060
La o soluție de d/s-FBoc-tiouree în cantitate de 24,8 g (90 mmoli) și 20 g (90 mmoli)
3-amino-4-clorobenzo.at de metil în 120 ml DMF și 45 ml trietilamină la 0°C, se adaugă 30,1 g (111 mmoli) clorură de mercur (II). Amestecul de reacție este agitat la 0°C timp de 15 min, este lăsat să atingă temperatura camerei și apoi este agitat în continuare timp de 2 h. Amestecul de reacție este diluat cu 600 ml acetat de etil, și dispersia care a rezultat s-a filtrat la presiune redusă. Filtratul este concentrat, rezultând o rășină uleioasă care se purifică prin cromatografie pe silice (eluant:acetat de etil/heptan, 20:80) conducând la obținerea compusului de mai sus (8,6 g) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AK. Prepararea compusului
6065
6070
6075
6080
Produsul de la etapa Al se dizolvă în 3 ml MeOH și se adaugă o soluție 1 M de 14 ml NaOH, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2h. Amestecul de reacție este apoi concentrat în vacuum, și reziduul se dizolvă în apă și se spală cu eter. Stratul apos este acidulat la pH=3 cu soluție 1 N de HCI. Se formează un precipitat alb, care este filtrat și spălat cu apă și eter, obținându-se 1,2 g de solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AL. Prepararea compusului
6085
CO2H .HCI
6090
RO 118289 Β1
La o soluție formată din produsul de la etapa AJ, în cantitate de 550 mg (1,33 mmoli) în 4 ml CH2CI2, se adaugă 1 ml TFA la 0°C. Este îndepărtată baia de gheață, după adăugare, și amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat în vacuum, obținându-se un ulei fără culoare. La acesta se adaugă o soluție 4N de HCI 2 ml în dioxan și se formează un precipitat alb. Soluția este concentrată în vacuum, obținându-se 280 mg din produsul dorit ca un solid alb. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 167. Prepararea de p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4- clorofenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil
O soluție formată din compusul de la exemplul AL, în cantitate de 500 mg și 400 mg 1- metilpiperidină, în 20 ml DMF, este răcită la 0°C și se adaugă 247 mg izobutil cloroformiat, în atmosferă de azot. Amestecul de reacție este agitat timp de 5 min înainte de adăugarea unei soluții din compusul de la exemplul AD, în cantitate de 866 mg în 2 ml DMF. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei și este agitat la această temperatură timp de 16 h. Soluția este răcită cu apă și supusă extracției cu acetat de etil. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și concentrate în vacuum. Reziduul se purifică prin RPHPLC și este liofilizat, obținându-se produsul dorit ca o rășină uleioasă (329 mg).
Analiza pentru C^H^NgC^CI, 1TFA, 0,5H2O:
Calculat: C,43,31; H,3,79; N,10,98
Găsit: C.43,18; H,3,81; N,10,64
Exemplul 168. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]3,5-diclorobenzenpropanoic
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140 cu compusul din exemplul 167. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C19H18N5O4CI31TFA:
Calculat: C,41,98; H,3,19; N,11,66
Găsit: C,42,14; H,3,30; N,11,18
R0118289 Β1
6145
Exemplul 169. Prepararea compusului
6150
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J cu compusul din exemplul K. Compusul din titlu este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse. Analiza pentru C^H^N^ 0,6TFA.
Calculat: C,50,93; H,4,59; N,18,56
Găsit: C,50,69; H,4,71; N, 18,32
Exemplul 170. Prepararea de 3S-[[2-[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil] amino] fenil]carbonil]amino)acetil]amino]-4-pentinoat de etil
6155
6160
6165
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 161, înlocuind compusul din exemplul 159 cu compusul din exemplul 169. Compusul din titlu este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 171. Prepararea de trifluoracetat de acid 3S-[[2-[[[3-[[amino [(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-4-pentinoichidrat
6170
6175
6180
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140 cu compusul din exemplul 170. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 172. Prepararea de 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4- clorofenil] carbonil]amino]acetil)amino]-4-pentinoat de etil
Η O H h o c c
I
H
6185
6190
RO 118289 Β1
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 167, înlocuind compusul din exemplul AD cu DL etil-p-[(2- amino-1-oxoetil)amino]-4-pentinoat. Compusul din titlu a fost obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 173. Prepararea de trifluoracetat de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]4-pentinoic
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140 cu compusul din exemplul 172. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse. Analiza pentru C15H16N5O4CI1TFA, 0,5H2O.
Calculat: C.41,77; H,3,71; N.14,33
Găsit: C,41,84; H,3,64; N, 13,94
Exemplul 174. Prepararea de trifluoracetat de (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-diclorobenzenpropanoat de etil
Etapa A
Clorhidrat de etil-DL-3-amino-3-(3,4-diclorofenil)propionat este preparat conform cu exemplul I, etapele A și B, înlocuind 3-piridincarboxaldehidă cu o cantitate echivalentă de 3,4- diclorobenzaldehidă (Aldrich), în exemplul 1, etapa A.
Etapa B
La clorhidrat de acid m-guanidinohipuric (exemplul M), în cantitate de 400 mg (0,0015 moli), și 150 mg (0,0015 moli) N-metilmorfolină, în 6 ml DMF anhidră, se adaugă, la temperatura băii de gheață, 200 mg (0,0015 moli) izobutilcloroformiat. După agitare timp de 5 min, se adaugă într-o singură porție, o suspensie de produs de la etapa A, de mai sus, 440 mg (0,0015 moli) clorhidrat de etil-DL-3-amino-3-(3,4-diclorofenil)propionat și 150 mg (0,0015 moli) N-metilmorfolină în 6 ml DMF anhidră, la temperatura băii de gheață. Amestecul de reacție este agitat peste noapte la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat în vacuum pe o baie cu apă la 78°C, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținânduse compusul din titlu (520 mg) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Exemplul 175. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-diclorobenzenpropanoic
6245
6250
La produsul de la exemplul 174, în cantitate de 420 mg (0,0007 moli) în 8 ml H2O și 8 ml CHgCN, se adaugă 118 mg (0,003 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1,5 h. pH-ul a fost scăzut la «3 cu TFA, și produsul este izolat prin RP HPLC, obținându-se compusul din titlu (390 mg) (după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 176. Prepararea de (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5- (trifluorometil)carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-diclorobenzenpropanoat de etil
6255
6260
6265
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 38, înlocuind 3,5-b/s-trifluorometilbenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă (Aldrich). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 177. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) β-[[2-[[[3- ((aminoiminometil) amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-3,5-diclorobenzenpropanoic
6270
6275
6280
La produsul de la exemplul 176, în cantitate de 620 mg (0,00094 moli) în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 157 mg (0,0037 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h. pH-ul este scăzut la ~3 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (560 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
6285
RO 118289 Β1
Exemplul 178. Prepararea de trifluoracetat (±) B-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluorometil) benzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 9, înlocuind 3-piridincarboxaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5-b/s-trifluorometilbenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 1, etapa A din exemplul 9, etapa B. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 179. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) β-[[2-[[[3-[(4, 5- dihrdro-1Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluorometil)benzenpropanoic
La produsul de la exemplul 178, în cantitate de 360 mg (0,0005 moli) în 8 ml H2O și 8 ml CH3CN, se adaugă 88 mg (0,0021 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 3 h. pH-ul este scăzut la ~3 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (300 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 180. Prepararea de trifluoracetat de (±) β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5-dimetilbenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 2,5-dimetilbenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Exemplul 181. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- ((aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5-dimetilbenzenpropanoic
6340
6345
La produsul de la exemplul 180, în cantitate de 710 mg (0,0013 moli), în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN se adaugă 215 mg (0,005 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2,5 h. pH-ul este scăzut la =3 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (600 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 182. Prepararea de trifluoracetat de (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoatde etil
6350
6355
6360
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 3-clorobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 183. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoic
6365
6370
6375
La produsul de la exemplul 182, în cantitate de 720 mg (0,0013 moli), în 15 ml H2O și 10 ml CH3CN se adaugă 880 mg (0,02 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la ~2 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (550 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
6380
RO 118289 Β1
Exemplul 184. Prepararea de trifluoracetat de (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3- bromobenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 3-bromobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 185. Prepararea de trifluoracetat de acid (±fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromobenzenpropanoic
O
La produsul de la exemplul 184, în cantitate de 1,0 mg (0,00165 moli), în 5 ml H2O și 10 ml CH3CN se adaugă 210 mg (0,005 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1,5 h. pH-ul este scăzut la -2,5 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (460 mg după lioflizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 186. Prepararea de trifluoracetat de (±$-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 4-bromobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Exemplul 187. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3-[(3/ηίηοΐπιίηοηΊθϋΙ) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoic
6430
6435
6440
La produsul de la exemplul 186, în cantitate de 1,3 mg (0,0023 moli), în 15 ml H2O și 15 ml CH3CN, se adaugă 290 mg (0,0069 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la =2,5 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (1,1 g după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 188. Prepararea de trifluoracetat de (±) fi-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2Hazepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil
6445
6450
O
6455
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 11, înlocuind
3-piridincarboxaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,4-diclorobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 1, etapa A, din exemplul 11, etapa B. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 189. Prepararea de trifluoracetat de acid (± ) β-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-ίβίΓ3ΐΜΓθ2H-azepin-7-H)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
6460
6465
6470
La produsul de la exemplul 188, în cantitate de 370 mg (0,00057 moli) în 20 ml H2O și 15 ml CH3CN se adaugă 192 mg (0,0046 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 3 h. pH-ul este scăzut la =2,5 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (280 g după liofilizare) ca un solid alb: SM și
RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
6475
RO 118289 Β1
Exemplul 190. Prepararea de trifluoracetat de (±)3-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 9, înlocuind 3-piridincarboxaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 1, etapa A din exemplul 9, etapa B. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 191. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
La produsul de la exemplul 190, în cantitate de 200 mg (0,00032 moli) în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN se adaugă 54 mg (0,0013 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1,5 h. pH-ul este scăzut la ~2,5 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (190 g după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 192. Prepararea de trifluoracetat de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetilbenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5-dimetilbenzaldehidă (Lancaster) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118289 Β1
Exemplul 193. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetilbenzenpropanoaic
6530
6535
La produsul de la exemplul 192, în cantitate de 730 mg (0,00013 moli), în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 221 mg (0,005 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la =2,5 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (570 g după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 194. Prepararea de trifluoracetat de (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetoxibenzenpropanoatde etil
6540
6545
6550
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5-dimetoxibenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 195. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-((aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetoxibenzenpropanoic
6555
6560
O
6565
6570
La produsul de la exemplul 194, în cantitate de 800 mg (0,00014 moli), în 20 ml H2O și 8 ml CH3CN, se adaugă 230 mg (0,0055 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1,5 h. pH-ul este scăzut la =3 cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (670 g după liofilizare) ca un solid alb. SM și
RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
6575
RO 118289 Β1
Exemplul 196. Prepararea de trifluoracetat de (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de (2,2-dimetil-1 -oxo propoxi) metil
Etapa A
Acidul DL-3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionic este preparat conform cu metodologia exemplului I, etapa A, înlocuind 3-piridincarboxaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5diclorobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 1, etapa A. SM și RMN au fost compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
La produsul de la etapa A, în cantitate de 3,0 g (0,0128 moli), în 25 ml dioxan, și 13 ml H2O, la temperatura băii de gheață, se adaugă 0,52 g (0,013 moli) NaOH în 13 ml H2O. După agitare la temperatura băii de gheată, timp de 10 min, se adaugă 3,0 g (0,014 moli) BOCanhidridă, la temperatura băii de gheață. Amestecul de reacție este agitat apoi timp de 2 h la temperatura camerei. După îndepărtarea dioxanului sub vacuum, soluția apoasă este răcită pe baie de gheață, și pH-ul este scăzut la 2,5 cu KHSO4, după separarea straturilor cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil este separat, și stratul apos supus extracției de două ori cu acetat de etil. Straturile de acetat de etil combinate sunt spălate cu H2O (3x), uscate pe MgSO4, și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este trecut în soluție 5% de acetat de etil/hexan, peste noapte, rezultând un solid alb. Acesta este filtrat, spălat cu soluție 10% de acetat de etil/hexan și uscat, obținându-se acidul N-BOC-DL-3amino-(3,5-diclorofenil)-propionic (2,9 g) ca un solid alb.
Etapa C
La produsul de la etapa B, în cantitate de 2,5 g (0,0075 moli) în 30 ml acetonă și 5 ml H2O, se adaugă o soluție 87% de 0,5 g (0,0075 moli) KOH. La aceasta se adaugă 1,3 g (0,0084 moli) pivalat de clorometil (Aldrich), urmat de 190 mg Nai. Amestecul de reacție este agitat peste noapte la reflux. Solventul este îndepărtat sub vacuum, reziduul este preluat în eter. Eterul se spală cu soluție saturată de NaHCO3 (2x), H2O (3x), se usucă pe MgSO4 și se îndepărtează sub vacuum, obținându-se N-BOC-DL-3-amino-(3,5-diclorofenil)-propionat de pivaloiloximetil (2,92 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa D
La produsul de la etapa C, în cantitate de 2,92 g (0,0065 moli), se adaugă în exces o soluție 4M de HCI în dioxan (Aldrich). Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, peste noapte. Solventul este îndepărtat sub vacuum, și reziduul este trecut de 2x în amestec (50:50) de petrol de eter/izopropil eter și 1x în petrol de eter (solvenții sunt decantați de fiecare dată). Solidul care a rezultat este uscat sub vacuum, obținându-se clorhidrat de DL3-amino-(3,5-diclorofenil)-propionat de pivaloiloximetil (2,0 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
R0118289 Β1
Etapa E
Compusul din titlu este preparat conform cu metodologia exemplului 174, etapa B, înlocuind produsul de la exemplul 174, etapa A, în exemplul 174, etapa B, cu o cantitate echivalentă de produs de la etapa D, de mai sus.
Exemplul 197. Prepararea de (±)3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[(cianoimino) (metilamino) metil]amirio]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoat de etil
6625
6630
6635
Clorhidratul de p-[(2-aminoacetil)amino](3,5-diclorofenil)-3-propanoat de etil este preparat conform metodologiei de la exemplul 1, etapele A-D, înlocuind 3-piridincarboxaldehida, în exemplul 1, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
La produsul de la etapa A, de mai sus, în cantitate de 1,1 g (0,0031 moli), produsul de la exemplul J, în cantitate de 680 mg (0,0031 moli), 38 mg (0,00031 moli) DMAP, trietilamină 320 mg (0,0031 moli) trietilamină și 2 ml clorură de metilen, se adaugă, la temperatura băii de gheață, 600 mg (0,0031 moli) EDCI. Amestecul de reacție este agitat la temperatura băii de gheață timp de 15 min, apoi la temperatura camerei, peste noapte. După îndepărtarea solventului sub vacuum, reziduul este preluat în acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu soluție saturată de NaHCO3 (1x), H2O (2x), uscat pe MgSO4, apoi îndepărtat sub vacuum. Solidul rezultat este trecut în amestec (1:3) de acetat de etikizopropil eter, timp de 1 h. Solidul rezultat este filtrat, spălat cu izopropil eter și uscat sub vacuum, obținându-se compusul din titlu (1,35 g) ca un solid alb.
Exemplul 198. Prepararea de acid (±)3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[(cianoimino) (metilamino) metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
6640
6645
6650
6655
6660
6665
La produsul de la exemplul 197, etapa B, în cantitate de 1,18 g (0,0023 moli), în ml H2O și 15 ml CH3CN, se adaugă 240 mg (0,0057 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 3 h. pH-ul este scăzut la =3 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (1,02 g după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
6670
RO 118289 Β1
Exemplul 199. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro^-[[2-[[[3-((1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil)amino]acetil]amino]-benzenpropanoat de etil
Etapa A
La produsul de la exemplul 23, etapa A, în cantitate de 10,1 g (0,03 moli), în 15 ml DMF, se adaugă 2,3 g (0,031 moli) 1,3-diaminopropan, 3,9 g (0,03 moli) trietilamină și 420 mg DMAP. Amestecul de reacție este încălzit la 140...150°C, timp de 4,5 h (se formează un precipitat gros). După răcire la temperatura camerei, se adaugă 30 ml H2O și, după agitare timp de 15 min, precipitatul este filtrat și spălat cu H2O. Acest precipitat se trece în apă și acid cu HCI concentrat. Se formează o soluție. După liofilizarea solventului, reziduul se trece în izopropil eter de două ori (care se decantează de fiecare dată). După uscarea sub vacuum, se obține clorhidratul de acid 3-(2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidin) benzoic (4,0 g) ca un solid alb.SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
La produsul de la etapa A, de mai sus, în cantitate de 884 mg (0,0035 moli), și 350 mg (0,0035 moli) NMM în 6 ml DMF anhidră, la temperatura băii de gheață se adaugă 470 mg (0,0035 moli) izobutilcloroformiat. După agitare timp de 5 min, se adaugă, la temperatura băii de gheață, o suspensie formată din produsul de la exemplul 197, etapa A, în cantitate de 1,07 g (0,003 moli) și 300 mg (0,003 moli) NMM în 6 ml DMF anhidră. Soluția este agitată peste noapte la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vacuum, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (820 mg după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 200. Prepararea de trifluoraceat de acid (±)3, 5-dicloro$-[[2-[[[3-[(1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
La produsul de la exemplul 199, etapa B, în cantitate de 780 g (0,0012 moli), în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 830 mg (0,005moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. pH-ul este scăzut la -2,5 cu TFA, și produsul se izolează prin PHPLC, obținându-se compusul din titlu (560 mg după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
RO 118289 Β1
Exemplul 201. Prepararea de acid (±)p-[[2-[[[3-[[[(aminocarbonil)imino) metilamino) metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
6725
6730
La produsul de la exemplul 198, în cantitate de 300 g (0,0006 moli) în 25 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 6 ml TFA. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 săptămâni. Produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (290 mg după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 202. Prepararea de trifluoracetat de (±)B-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol-5-il) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil
6735
6740
6745
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 16, înlocuind
3-piridincarboxaldehida în exemplul 1, etapa A, care este folosită pentru a sintetiza produsul de la exemplul 1, etapa D, utilizat în exemplul 11, etapa B, cu o cantitate echivalentă de 3,5diclorobenzaldehidă (Aldrich). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 203. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol5-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
6750
6755
6760
La produsul de la exemplul 202, în cantitate de 1,27 g (0,002 moli), în 15 ml H2O și 15 ml CH3CN, se adaugă 345 mg (0,0082 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. pH-ul este scăzut la =2,7 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (80 mg după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
6765
RO 118289 Β1
Exemplul 204. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[(2,3,4,5tetrahidropiridin-6-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoat de etil
Etapa A
La O-metilvalerolactimă (lemn de stejar) în cantitate de 6,9 g (0,061 moli), în 75 ml CH3CN, se adaugă clorhidrat de acid 3-aminobenzoic (Aldrich) în cantitate de 10 g (0,0576 moli). După încălzire pe o perioadă scurtă, pentru formarea unei soluții, amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul care rezultă este filtrat, spălat cu CH3CN și uscat sub vacuum, obținându-se un clorhidrat de acid 3-(1-aza-2-amino-1- ciclohexen)benzoic (12,2 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 199, înlocuind produsul de la exemplul 199, etapa A, de mai sus, în exemplul 199, etapa B, cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa A, de mai sus. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 205. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-άίοΙθΓθ-β-[[2-[[[3-[(2,3,4,5tetrahidropiridin-6-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La produsul de la exemplul 204, etapa B, în cantitate de 890 mg (0,0014 moli), în 20 ml H2O și 20 ml CH3CN, se adaugă 236 mg (0, 0056 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. pH-ul este scăzut la ~3 cu TFA, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (320 mg după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
R0118289 Β1
Exemplul 206. Prepararea de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
6820
6825
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei de la exemplul 198, înlocuind produsul de la exemplul J, în exemplul 197, etapa B, cu o cantitate echivalentă de
1-(3-carboxifenil)2-tiouree (Transworld). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
6830
Exemplul 207. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(amirK)iminometil) amino]fenH]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-dibromobenzenpropanoic
6835
6840
6845
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei de la exemplul 175, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3,4dibromo-benzaldehidă (Lancaster). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 208. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil)amino]-3-fluoro5-(trifluorometil) benzenpropanoic
6850
6855
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei de la exemplul 175, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de
3- fluoro-5-trifluorometil benzaldehidă (Lancaster). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
6860
RO 118289 Β1
Exemplul 209. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-fluorobenzenpropanoic
Etapa A
La 1-fluoro-3,5-dibromobenzen (Lancaster) în cantitate de 10 g (0,0394 moli), în 50 ml eter de etil anhidru, într-un balon uscat la flacără, sub N2 și la -78°C, se adaugă, în picături, 1,6 m butii litiu în hexan (Aldrich), menținând temperatura mai jos de -78°C, pe durata adăugării. După ce adăugarea este completă, amestecul de reacție se agită la -78°C un timp suplimentar de 50 de min. Amestecul de reacție este răcit lent la -30°C, apoi se adaugă în picături 3,6 g (0,049 moli) DMF anhidră cu o viteză, astfel încât temperatura să fie menținută sub -20°C. După ce adăugarea este completă, temperatura este crescută lent la 0°C timp de 1 h, apoi se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă lent în 80 ml soluție apoasă 10%, rece, de HCI. După agitare timp de 15 min, stratul de eter este separat, și eterul este spălat cu H2O (4x), uscat pe MgSO4 și îndepărtat sub vacuum, obținându-se 3-bromo-5-fluorobenzaldehida (8,16 g) ca un lichid de culoarea chihlimbarului. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5fluorobenzaldehidă (etapa A,de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 210. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonH]amino]acetH]amino]-3,5-dibromobenzenpropanoic
Etapa A
La 3,5-dibromobenzilbromură (Lancaster) în cantitate de 20 g (0,061 moli), în 27 ml H2O și 27 ml acid acetic glacial, se adaugă hexametilen tetramină (Aldrich). Amestecul de reacție este încălzit la reflux timp de 2 h. Apoi se adaugă 22 ml HCI concentrat, și refluxarea continuă timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție este trecut în 230 ml H2O și agitat timp de 10 min. Precipitatul care a rezultat este filtrat, spălat cu H2O și uscat, obținându-se 3,5-dibromobenzaldehida (11,45 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
R0118289 Β1
Etapa Β
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3,5-dibromobenzaldehidă (etapa A, de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 211. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dibromo-p-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino) benzenpropanoic
6915
6920
6925
6930
Etapa A
Clorhidratul de etil-p-[(2-aminoacetil)amino](3,5-dibromofenil)3-propanoat este preparat conform metodologiei din exemplul 1, etapa A-D, înlocuind 3-piridincarboxaldehida, în exemplul 1, etapa A cu o cantitate echivalentă de 3,5-dibromobenzaldehidă (exemplul 210, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 200, înlocuind produsul de la exemplul 197, etapa A, în exemplul 199, etapa B, cu o cantitate echivalentă de produs de la exemplul 211, etapa A (de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 212. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-metilbenzenpropanoic
6935
6940
6945
6950
Etapa A
La 5-bromo-m-xilen în cantitate de 24,03 g (0,13 moli) în 125 ml benzen se adaugă 3,04 g (0,013 moli) benzoilperoxid. Amestecul de reacție este încălzit la reflux într-un balon cu fund rotund. Se adăugă în porții, timp de 15 min 18,15 g (0,10 moli) N-bromosuccinimidă. După 2 h, încălzirea a încetat, și amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Solidele precipitate sunt îndepărtate prin filtrare și filtratul este concentrat. Reziduul este preluat în hexan, și solidele suplimentare sunt îndepărtate prin filtrare. Filtratul este trecut printr-un strat mic de silicagel și apoi este concentrat. Uleiul galben care rezultă este triturat cu MeOH pe gheață, obținându-se bromura de 3-bromo-5- metilbenzil (7, 34 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
6955
6960
RO 118289 Β1
Etapa Β
La bromura de 3-bromo-5-metilbenzil (etapa A, de mai sus) în cantitate de 5,49 g (20 mmoli) în 9 ml acid acetic glacial și 9 ml H2O se adaugă 4,50 g (32 mmoli) hexametilentetramină, și amestecul de reacție se agită la reflux timp de 2 h. Apoi se adaugă 7 ml HCI concentrat și amestecul a refluxat un timp suplimentar de 15 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție este diluat cu 75 ml H2O și supus extracției cu 150 ml eter. Stratul eteric este spălat cu H2O (3x25 ml), cu soluție 10% NaHCO3 (2x50 ml) și uscat pe MgSO4. Eterul este îndepărtat sub vacuum, și reziduul este cromatografiat pe silicagel, prin eluare cu hexan și soluție 10% de Et2O/hexan, obținându-se 3-bromo-5-metilbenzaldehida (2,80 g) ca un ulei galben pal care, pe timpul depozitării, se solidifică. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa C
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,4-diclorobenzaldehida, în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5metilbenzaldehidă (etapa B de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 213. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-3,5-dibromobenzenpropanoic
O
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 39, înlocuind 3,5b/s-trifluorometilbenzaldehida, în exemplul 38, cu o cantitate echivalentă de 3,5-dibromobenzaldehidă (exemplul 210, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 214. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenH]carbonil]amino]acetH]amino]-3-bromo-5-clorobenzenpropanoic
O
Etapa A
La 1-cloro-3,5-dibromobenzen (Esprit), în cantitate de 20 g (0,074 moli), în 150 ml eter de etil anhidru, într-un balon uscat la flacără, sub N2 și la -78°C, se adaugă în picături
1,6 m butii litiu în hexan, menținând temperatura sub -78°C, apoi încălzind la -30°C. Se adaugă în picături 6,8 g (0,092 moli) DMF anhidră, menținând temperatura sub -20°C. După ce adăugarea este completă, amestecul de reacție este încălzit lent la 0°C, apoi este agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție este turnat lent într-o soluție
R0118289 Β1 apoasă 10%, rece, de HCI (160 ml). După agitare timp de 15 min, stratul de eter este separat, și eterul este spălat cu H2O (4x), uscat pe MgSO4 și îndepărtat sub vacuum, obținându-se 3-bromo-5-clorobenzaldehida (13 g) ca un solid alb. SM și RMN au fost compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,5- diclorobenzaldehida, în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5clorobenzaldehidă (etapa A, de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 215. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-bromo-5-cloro^-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic
7015
7020
7025
7030
Etapa A
Clorhidratul de p-[(2-aminoacetil)amino](3-bromo-5-clorofenil)3-propanoat de etil se prepară conform metodologiei din exemplul 1, etapele A-D, înlocuind 3-piridinbenzaldehida, în exemplul 1, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5-clorobenzaldehidă (exemplul 214, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 200, înlocuind produsul de la exemplul 197, etapa A, în exemplul 199, etapa B, cu o cantitate echivalentă de produs din etapa A, (de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 216. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-clorobenzenpropanoic
7035
7040
7045
O
7050
7055
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 39, înlocuind
3,5-b/s-trifluorometilbenzaldehida, în exemplul 38, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5clorobenzaldehidă (exemplul 214, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
7060
RO 118289 Β1
Exemplul 217. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-diclorafi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de [2-[2-[2- (2hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil]
La produsul de la exemplul 200, în cantitate de 200 mg (0,00033 moli), în 1,5 ml DMA, se adaugă 67 mg (0,00041 moli) carbonildiimidazol. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Apoi se adaugă 214 mg (0,0011 moli) tetraetilenglicol, și amestecul de reacție se agită peste noapte la 60°C. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (120 mg după liofilizare) ca un solid alb higroscopic: SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 218. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de [2- [2-[2-[2hidroxietoxi]etoxi]etoxi]etil]
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 217, înlocuind produsul din exemplul 200 cu o cantitate echivalentă de produs din exemplul 27. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 219. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-iodobenzenpropanoic
Etapa A
Se adaugă 40 ml metanol într-un balon de 250 ml cu fund rotund, urmat de 60 ml de o soluție saturată cu acid clorhidric anhidru. Apoi, se adaugă acidul 3-bromo-5-iodobenzoic (Aldrich) în cantitate de 5,02 g (0,015 moli), și amestecul de reacție se agită la temperatura
R0118289 Β1 camerei timp de 6 h. Amestecul de reacție este trecut în 700 ml soluție rece, saturată, de NaHCOg. Amestecul este extras de 3x cu clorură de metilen (100 ml). Straturile organice sunt combinate, uscate pe MgSO4 și concentrate sub vacuum, obținându-se 5-brom-3-iodobenzoat de metil (5,08 g) ca un solid roz. Punct topire = 55...57°C. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
La 5-bromo-3-iodobenzoatul de metil (etapa A, de mai sus) în cantitate de 5,01 g (0,015 moli) în 100 ml clorură de metilen anhidră, la -78°C, se adaugă, în picături, timp de 2 min, 5,50 ml (0,03 moli) hidrură de diizobutilaluminiu. Amestecul se agită timp de 1 h, apoi este lăsat să se încălzească la 0°C. Soluția amestecului de reacție este trecută în 600 ml de soluție rece 3N de HCI și extrasă de 3x cu clorură de metilen (150 ml). Straturile organice sunt combinate, uscate pe MgSO4 și concentrate sub vacuum, obținându-se alcoolul 5bromo-3- iodobenzilic (4,54 g) ca un solid alb. Punct topire =110...112°C. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa C
Alcoolul 5-bromo-3-iodobenzilic, în cantitate de 3,01 g (9,6 mmoli), se agită cu un agitator magnetic, într-un balon de 50 ml cu fund rotund și diluat cu 15 ml de clorură de metilen anhidră, obținându-se o soluție tulbure. Balonul de reacție este apoi închis și etanșat cu un dop de tip septum, asigurat cu un colier de sârmă.
într-un balon separat, cu fund rotund, de 100 ml, echipat cu știft de răcire, se adaugă 15 ml clorură de metilen anhidră. Bioxidul de azot, în cantitate de 1,72 g (18,7 mmoli), este condensat în soluția de clorură de metilen la -20°C.
Soluția de alcool benzilic este răcită la 0°C, și soluția de bioxid de azot/clorură de metilen este transferată printr-o canulă într-un balon de reacție sub atmosferă statică de azot. Soluția amestecului de reacție este apoi agitată magnetic la 0°C timp de 15 min, după completarea transferului soluției de bioxid de azot. Soluția amestecului de reacție se agită la temperatura camerei timp de 18 h.
Balonul de reacție este depresurizat sub un clopot, și excesul de bioxid de azot este îndepărtat cu un curent de azot. Apoi soluția amestecului de reacție este concentrată prin evaporare rotativă și resuspendată în 30 ml de eter. Soluția eterică este spălată cu 200 ml de soluție 10% de bicarbonat de sodiu într-o pâlnie separatoare de 500 ml. Soluția apoasă care rezultă este extrasă de 3 ori cu 150 ml eter. Straturile organice sunt combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vacuum, obținându-se 2,89 g de solid galben. Produsul este izolat prin cromatografie rapidă, obținându-se 5-bromo-3-iodobenzaldehida ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa D
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida, în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 5-bromo-3iodobenzaldehidă (etapa C, de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 220. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino)acetil]amino]benzenpropanoat de [2-[2-(2hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil]
7110
7115
7120
7125
7130
7135
7140
7145
7150
7155
7160
RO 118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 217, înlocuind tetraetilenglicolul cu o cantitate echivalentă de trietilenglicol. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 222. Prepararea de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-4-metoxibenzenpropanoic
Clorhidratul de (RS)-4-amino-7-metoxi hidrocumarină, în cantitate de 1,26 g (5,5 mmoli), preparat din 7-metoxicumarină (Aldrich) conform cu J.Rico, Tett.Let.,1994,35,65996602, este cuplat cu 1,50 g GIHA (5,5 mmoli), folosind în principal procedura și proporțiile din exemplul 86, etapa D. Purificarea prin RPHPLC preparativă a condus la obținerea produsului dorit ca un amestec de hidrocumarină (lactonă) și săruri de fenoxi-acid TFA ca o pulbere galben pal, după liofilizare (1,25 mg). în primul rând, conversia completă la fenolulacid dorit poate fi obținută prin dizolvarea amestecului purificat în apă, ajustând pH-ul la
7...8, cu soluție apoasă diluată de NaOH, până când reacția este completă prin HPLC și liofilizare (0,5 mg). SM și RMN sunt compatibile cu forma moleculară a fenolacidului carboxilic dorit.
Exemplul 223. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-hidroxi-4-metoxibenzofuran-6-propanoic
Clorhidratul de (RS)-4-amino-8-metoxi hidropsoralen în cantitate de 2,2 mg (8,1 mmoli), preparat din 8-metoxipsoralen (Aldrich) conform cu J.Rico, Tett.Let., 1994,35,65996602, este cuplat cu 2,0 g GIHA (7,3 mmoli), folosind în principal procedura și proporțiile din exemplul 86, etapa D. Produsul este izolat prin RPHPLC preparativă ca fenol-acid dorit. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 224. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-9H-fluoren-2-propanoic
O
R0118289 Β1
7215
Etapa A
Acidul (±)p-amino-9H-fluoren-2-propanoic
7220
2-fluoren-carboxaldehida, în cantitate de 5,0 mg (26 mmoli) (Aldrich), este combinată cu 3,25 mg (31 mmoli) acid malonic, 2,4 mg (31 mmoli) acetat de amoniu și 70 ml alcool izopropilic și refluxată peste noapte. După răcire, precipitatul solid este colectat prin filtrare și uscat. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B (±)P-amino-9H-fluoren-2-propanoat de etil
Produsul de la etapa A este preluat în EtOH absolut, se adaugă HCI gazos uscat la saturație și amestecul a refluxat peste noapte. Volatilele sunt îndepărtate, și semisolidul care a rezultat este porționat între acetat de etil și apă. Stratul apos devine bazic prin adăugarea unei soluții 2,5 N de NaOH și extras cu EtOAc (2x200 ml). Stratul organic este uscat (Na^Oj anhidru) și se adaugă HCI gazos uscat, până când precipitarea este terminată. Volatilele sunt îndepărtate până când a rămas un reziduu semisolid. Acesta este triturat cu dietileter, obținându-se un solid care este colectat prin filtrare. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Compusul din titlu este preparat în modul următor. GIHA în cantitate de 0,41 mg (1,5 mmoli) este cuplat cu produsul de la etapa B, de mai sus 0,42 mg (1,5 mmoli) folosind în principal procedura exemplului 86, etapa D. RPHPLC preparativă este folosită pentru a izola esterul etilic al compusului din titlu. Acest produs (280 mg) este hidrolizat la acid prin tratarea unei soluții apoase de dioxan (1:1) cu exces de LiOH, acidulând cu TFA și purificând produsul prin RPHPLC. După liofilizare, este obținut un solid amorf, alb (250 mg). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 225. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-2- hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
7225
7230
7235
7240
7245
7250
Etapa A
CI
7255
7260
RO 118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat prin reacția 3,5-diclorosalicilaldehidei, în cantitate de 10,0 mg (52,4 mmoli) (Aldrich), cu acidul malonic și acetatul de amoniu în alcool izopropilic, folosind în principal același procedeu și aceleași proporții din exemplul 224, etapa
A. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale intermediarului dorit.
Etapa B
GIHA în cantitate de 1,0 mg (3,7 mmoli) și produsul de la etapa A sunt cuplate folosind în principal aceeași procedură și aceleași proporții ca în exemplul 86, etapa D. Produsul dorit este izolat prin RPHPLC C-18, și fracțiunile corespunzătoare sunt combinate și liofilizate, obținându-se compusul din titlu (0,42 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale intermediarului dorit.
Exemplul 226. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-5-nitrobenzenpropanoic
Clorhidratul de (RS)-4-amino-6-nitro-hidrocumarină în cantitate de 1,1 g (4,4 mmoli), preparat din 6-nitrocumarină (Aldrich) conform cu J.Rico, Tett. Let,1994,35,6599-6602, este cuplat cu 1,0 g (3,7 mmoli) GIHA, folosind în principal procedura și proporțiile din exemplul 86, etapa D. Purificarea prin RPHPLC preparativă a dat produsul dorit ca un amestec de hidrocumarină (lactonă) și săruri de fenoxi-acid TFA sub forma unei pulberi, după liofilizare. în principal, conversia completă la fenol-acidul dorit este obținută prin dizolvarea amestecului purificat în apă, corectând pH-ul la 7...8, cu soluție apoasă diluată de NaOH, până când reacția este completă, prin HPLC și liofilizare. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale formei moleculei de fenol-acid carboxilic dorit.
Exemplul 227. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-2-hidroxibenzenpropanoic,monohidrat
R0118289 Β1
Clorhidratul esterului de beta aminoacid, de mai sus, a fost preparat conform cu metodologia principală a exemplului 1, etapele A și B, înlocuind 3-piridincarboxaldehida în etapa A cu 20,0 mg (0,0715 moli) 3,5-dibromosalicilaldehida (Aldrich) și menținând proporțiile constante. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale formei moleculei de fenol-acid carboxilic dorit.
Etapa B
Trifluoracetat de (±fî-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil) amino]-3,5-dibromo-2-hidroxibenzenpropanoat de etil, monohidrat
7310
7315
7320
7325
GIHA, în cantitate de 1,0 g (3,7 mmoli), și produsul de la etapa A, în cantitate de
1,78 mg (4,4 mmoli), sunt cuplate, folosind în principal aceeași procedură și aceleași proporții din exemplul 86, etapa D. Produsul dorit este izolat prin RPHPLC C-18 și fracțiile corespunzătoare combinate și liofilizate, rezultând trifluoracetatul de (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-2- hidroxibenzenpropanoat de etil (0,52 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
7330
7335
7340
Produsul obținut în etapa B este transformat în acid folosind în principal procedura și condițiile din exemplul 6, cu toate că solventul de hidroliză este dioxan:apă. Purificarea preparativă prin RPHPLC C-18 a dat sarea de TFA (300 mg). RMN și SM au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 228. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonH]amino]acetil]amino]-5-bromo-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
7345
7350
O HO'
7355
RO 118289 Β1
Compusul din titlu este preparat folosind în principal procedeul și proporțiile din exemplul 224 și înlocuind 3,5-diclorosalicilaldehida cu 5-bromosalicilaldehida, pentru a obține esterul etilic al compusului din titlu. După hidroliză esterului este obținut acid-fenolul (0,3 mg, după liofilizare). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 229. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] ciclohexanpropanoic, monohidrat
Etapa A
La o soluție de 1,7 mg clorhidrat de (R,S)-3-amino-3-fenil propionat de etil dizolvat în 70 ml EtOH absolut, se adaugă 5% paladiu/cărbune, și amestecul de reacție este transferat într-un vas de presiune. După purjare, vasul de reacție este presurizat cu hidrogen (50 psig) 3,5 kgf/cm2, și reacția este lăsată să se finalizeze. Volatilele sunt îndepărtate, și produsul este folosit în continuare fără purificare. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Clorhidratul de (R,S)-3-amino-3-ciclohexilpropionat de etil și GIHA sunt cuplate folosind în principal aceeași procedură și aceleași proporții ca în exemplul 86, etapa D. Trifluoracetatul de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]ciclohexanpropanoic, monohidrat, este izolat folosind RPHPLC C-18 și liofilizare pentru a obține o pulbere albă amorfă. Trifluoracetatul de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]ciclohexanpropanoic, monohidrat, este hidrolizat folosind procedura de la exemplul 224, etapa C, pentru a da compusul din titlu (0,5 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 230. Prepararea de trifluoracetat de (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-2-hidroxibenzenpropanoat de etil, monohidrat
R0118289 Β1
Etapa A
7405
7410
Clorhidratul de (RS)-4-amino-6,8-diclorocumarină este preparat conform cu procedura exemplului 233, etapele A și B, înlocuind 3-bromo-5-clorosalicilaldehida în exemplul 233, etapa A, cu 3,5-dicloro-salicilaldehida. Clorhidratul de beia-aminoetilester de mai sus, este preparat prin dizolvarea clorhidratului de (RS)-4-amino-6,8-diclorohidrocumarină în cantitate de 8,0 g (0,0207 moli) în 30 ml EtOH absolut și adăugarea unei soluții 4N de HCI în 10 ml dioxan și agitarea amestecului de reacție la temperatura camerei, timp de 2,5 h. HCI în exces se îndepărtează prin evaporare rotativă (la rece) și amestecul de reacție este concentrat la solid (50°C). Solidul este tratat cu 25 ml EtOAc și 10 ml Et2O și agitat, obținându-se un solid alb, care este izolat prin filtrare (5,84 g). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale etilesterul befa-aminoacidului dorit ca sare clorhidrat.
Etapa B
La o soluție de GIHA HCI, în cantitate de 3,4 mg (0,0124 moli) dizolvat în 40 ml dimetilacetamidă, se adaugă 1,36 ml (0,0124 moli) N-metilmorfolină NMM și soluția este răcită la O...5°C cu agitare atentă. Se adaugă izobutilcloroformiat în cantitate de 1,61 ml (0,0124 moli), și amestecul de reacție este lăsat să reacționeze timp de circa 10 min. în acest moment, sunt adăugate la amestecul de reacție o soluție de produs de la etapa A, în cantitate de 3,90 mg (0,0124 moli), și 1,36 ml NMM în 20 ml DMA, și reacția este lăsată să se efectueze peste noapte. Volatilele sunt îndepărtate, și amestecul de reacție este redizolvat în acetonitrikapă și se aduce la pH de circa 2 prin adăugare de TFA. Produsul dorit este izolat prin RPHPLC C-18 preparativă și liofilizat, obținându-se sarea de TFA (2,61 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii compusului din titlu.
Exemplul 231. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-cloro-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
7415
7420
7425
7430
7435
7440
7445
Compusul de mai sus este preparat folosind în principal procedura și proporțiile din exemplul 224 și înlocuind 3,5-diclorosalicilaldehida cu 5-clorosalicilaldehida, pentru a obține esterul etilic al compusului din titlu. După hidroliză finală a esterului este obținut acid-fenolul (0,3 mg, după liofilizare). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
7450
RO 118289 Β1
Exemplul 232. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dicloro-2-hidroxi-p-[[2-[[[3[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-il)-amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic, monohidrat
La acidul m-aminohipuric, în cantitate de 2,0 mg (8,7 mmoli) în 50 ml acetonitril, se adaugă 1,2 mg (9,5 mmoli) 1-aza-2-metoxi-1-cicloheptan (Aldrich). Amestecul de reacție este lăsat să reacționeze la temperatura camerei, timp de un weekend. Solventul este îndepărtat, și reziduul este triturat cu dietileter, obținându-se un solid (1,6 mg) care, în principal, este acid 3-(1-aza-2-amino1-cicloheptan)-hipuric pur prin RPHPLC analitică, SM, RMN.
Etapa B
Produsul obținut în etapa A, acid 3-(1-aza-2-amino-1-cicloheptan)-hipuricîn cantitate de 1,0 mg (3,2 mmoli) este cuplat cu o cantitate de 1,0 mg (3,2 mmoli) compus preparat în exemplul 230, etapa A, folosind în principal condițiile și procedeul din exemplul 230, etapa B, și înlocuind GIHA cu acid 3-(1-aza-2-amino-1-cicloheptan)-hipuric. Purificarea prin RPHPLC C-18 a dat etilesterul compusului din titlu (0,5 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Produsul preparat în etapa B, în cantitate de 0,35 mg, se dizolvă în dioxan:apă (1:1, 30 ml), și pH-ul este corectat la circa 11 prin adăugare de LiOH (LiOH poate fi înlocuit nestingherit cu NaOH). După hidroliza completă la acid (determinat prin RPHPLC analitică), amestecul de reacție este acidulat la pH=2...3 prin adăugare de TFA, și compusul dorit este izolat prin RPHPLC C-18 la scară preparativă. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii compusului din titlu.
Exemplul 233. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
RO 118289 Β1
Etapa A
7500
7505
O soluție de 3-bromo-5-clorosalicilaldehidă, în cantitate de 11,0 mg (0,047 moli) și
5,6 ml trietilamină dizolvată în 14,0 ml anhidridă acetică, este încălzită la reflux timp de 4 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura camerei, și volatilele sunt îndepărtate sub vacuum. Solidul care a rezultat este porționat între EtOAc și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, și straturile sunt separate. Stratul apos este extras încă o dată cu EtOAc, iar straturile organice sunt combinate, uscate (Na2SO4), și volatilele sunt îndepărtate sub vacuum, obținându-se un solid (13, 5 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
7510
7515
7520
7525
Produsul obținut în etapa A, în cantitate de 10,0 mg (0,039 moli), este transformat în clorhidrat de (RS)-4-amino-6-cloro-8-bromohidrocumarină în cantitate de 5,1 g (18,5 mmoli) conform cu J.Rico, Tett.Let., 1994,35,6599-6602, cu următoarea modificare: produsul de adiție, obținut prin adiția b/s-trimetilsililamidei de litiu la cumarina de la etapa A, este răcit prin adăugarea unui echivalent de AcOH la 0°C, înaintea experimentului.
Etapa C
Produsul de la etapa B, în cantitate de 4,0 mg (0,013 moli), este cuplat cu 3,3 mg (0,012 moli) GHIA HCI, folosind în principal procedeul de la exemplul 230, dar înlocuind compusul din exemplul 30, etapa A cu compusul obținut în etapa B, obținându-se, după purificare prin RPHPLC C-18 și hidroliza fracțiunii corespunzătoare conform cu procedura exemplului 232, etapa C și după liofilizare, compusul dorit (sare de TFA) ca o pulbere albă, pufoasă (4,8 g). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 234. Prepararea de (bis)trifluoracetat de acid (±)5-amino-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
7530
7535
7540
7545
RO 118289 Β1
Produsul de la exemplul 226, în cantitate de 0,5 mg, se dizolvă într-un amestec de 60 ml AcOH:H2O (2:1) și se adaugă 0,5 mg 3% Pd/carbon (Aldrich). Amestecul de reacție este presurizat cu hidrogen 1,4 kgf/cm2 (20 psig) și lăsat să reacționeze cu agitare puternică timp de 2 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare, și amestecul este concentrat la un ulei gros. Uleiul se dizolvă în apă, și compusul dorit este izolat prin RPHPLC C-18. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 235. Prepararea de (bis)trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromopiridin-3-propanoic, monohidrat
Etapa A
La o soluție de acid 5-bromonicotinic, în cantitate de 20,0 mg (0,1 moli) și 9,8 mg (0,1 moli) Ο,Ν-dimetilhidroxilamină și clorhidrat de etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă, în 200 ml DMF, se adaugă 200 ml de soluție 0,5M 1-hidroxitriazol în 0,10 moli DMF și 19,7 ml (0,14 moli) trietilamină, și amestecul de reacție se agită puternic timp de 18 h. Volatilele sunt îndepărtate sub vaccum la 60°C până când rămâne o masă vâscoasă. Amestecul de reacție este porționat între 300 ml acetat de etil și soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu; straturile sunt separate, și stratul apos este extras din nou cu EtOAc. Straturile organice sunt combinate, uscate (Na2SO4) și concentrate la un ulei galben închis (21,4 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
O soluție din produsul de la etapa A, în cantitate de 12,9 mg (0,053 moli), în 300 ml THF, este răcită la 0°C și se adaugă printr-o seringă LAH în 53 ml de soluție 1,0 M din stoc, THF (Aldrich). După 0,5 h se adaugă 19,6 mg (0,13 moli) KHSO4, în 100 ml de apă. După câteva min se adaugă o soluție apoasă diluată de 50 ml HCI, și straturile organice sunt separate, uscate (Na2SO4), și volatilele îndepărtate, obținându-se un ulei galben care se solidifică la depozitare. Solidul se purifică prin sublimare, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb (7,8 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118289 Β1
Etapa C
7600
7605
Clorhidratul esterului befâ-aminoacidului de mai sus este preparat conform cu metodologia principală din exemplul 1, etapele A și B, înlocuind 3-piridincarboxaldehida în etapa A cu compusul din etapa B (6,24 mg, 0,034 moli) și menținând proporțiile constante. Produsul este izolat ca sare de TFA prin RPHPLC C-18. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
7610
7615
7620
Produsul de la etapa C se cuplează cu 0,5 mg (1,8 mmoli) GIHA HCI folosind în principal procedeul exemplului 230, etapa B și înlocuind produsul exemplului 230, etapa A cu produsul de la etapa C, de mai sus (și corespunzător 2 echivalenți de NMM). Esterul etilic al produsului este izolat ca sare de dATFA prin RPHPLC C-18. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa E
Hidroliza produsului de la etapa D, în cantitate de 200 mg la acidul corespunzător, este efectuată folosind în principal procedeul exemplului 232, etapa C. Produsul este izolat ca sare de dATFA prin RPHPLC C-18 și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb (150 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemlul 236. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-fi-[[2[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetH]amino] benzenpropanoic, monohidrat
7625
7630
7635
7640
RO 118289 Β1
Etapa A
La o soluție de 1-(3-carboxifenil)-2-tiouree, în cantitate de 14,0 mg (71,3 mmoli), în 140 ml EtOH absolut, se adaugă 10,2 mg iodmetan și soluția este refluxată timp de 2,5 h. Volatilele sunt îndepărtate sub vaccum la 60°C, obținându-se un ulei galben. Acesta este tratat cu t-butilmetileter, și volatilele sunt îndepărtate, obținându-se o spumă galbenă, care, după răcire, a devenit dură. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
La produsul de la etapa A, în cantitate de 5,0 mg (0,015 moli) dizolvat în 50 ml DMA, se adaugă o cantitate catalitică de DMAp și 1,2mg (0,016 moli) 1,3-diaminopropan, și soluția este încălzită la 100°C timp de 48 h. Volatilele sunt îndepărtate până când rămâne un ulei gros. Acesta este tratat succesiv cu EtOAc, Et2O și 50 ml MeOH, obținându-se un solid care este izolat prin filtrare. Acest produs este suspendat într-o soluție 4N de HCI în dioxan și agitat câteva ore. Solidul care rezultă este filtrat, spălat cu Et2O și uscat (800 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de HCI.
Etapa C
La o soluție de clorhidrat de (RS)-4-amino-6-cloro-8-bromohidrocumarină, în cantitate de 2,6 g, preparat în exemplul 233, etapa B, dizolvat în 50 ml THF, se adaugă 1,0 ml trietilamină și 2,0 mg (Sigma) ester de N-t-Boc-glicin-N-hidroxisuccinimidă, și amestecul de reacție este lăsat să reacționeze până la sfârșit. Volatilele sunt îndepărtate, și reziduul porționat între EtOAc și apă. Este separat stratul organic, spălat cu soluție apoasă diluată de HCI, saturat cu bicarbonat de sodiu, uscat (Na2SO4) și concentrat la o spumă închisă la culoare (3,2 mg). Acest produs este folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară.
R0118289 Β1
Etapa D
7695
7700
Gruparea protectoare BOC se îndepărtează prin dizolvarea amestecului de reacție obținut în etapa C, în 20 ml dioxan, și, la soluția bine agitată, se adaugă o soluție de HCI (4N în dioxan, Aldrich). După terminarea degajării gazului, circa 0,5 h, volatilele sunt îndepărtate, obținându-se un reziduu închis la culoare, care este triturat cu dietileter, rezultând după filtrare un solid galben (2,46 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare clorhidrat.
Etapa E
Produsul de la etapa D, în cantitate de 1,4 mg, și produsul de la etapa B, în cantitate de 1,0 mg, sunt cuplate folosind în principal procedeul de la exemplul 230, etapa B. După terminarea reacției de cuplare, sunt îndepărtate volatilele din amestecul de reacție brut. Amestecul de reacție este redizolvat ulterior în dioxan:apă, și pH-ul este corectat la ~11 prin adăugarea unei soluții apoase de NaOH. pH-ul este menținut peste 10, până când hidroliza completă este observată prin RPHPLC analitică. în acest moment, pH-ul este ajustat la 2...3 prin adăugare de TFA, și produsul dorit este izolat prin RPHPLC preparativă (0,35 mg după liofilizare). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
Exemplul 237. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dicloro-2-hidroxi-p-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic, monohidrat
7705
7710
7715
7720
7725
7730
Compusul de mai sus, în cantitate de 350 mg, este preparat folosind în principal condițiile și procedeul din exemplul 236, înlocuind clorhidratul de (RS)-4-amino-6-bromo-8clorohidrocumarină, în etapa E, cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6,8-dicloro-hidrocumarină preparat din salicilaldehida corespunzătoare conform procedurii exemplului 233, etapele A și B. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
7735
RO 118289 Β1
Exemplul 238. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(4,5dihidro-1H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
Compusul de mai sus este preparat conform cu procedeul exemplului 236, etapele
A și B, prin înlocuirea 1,3-diaminopropanului în etapa B cu (1,2-diaminoetan)-etilendiamină. Etapa B
Produsul final dorit, în cantitate de 300 mg, este preparat prin cuplarea produsului de la etapa A cu clorhidratul compusului de mai sus (preparat în exemplul 237), în conformitate cu procedeul de cuplare din exemplul 237. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
Exemplul 239. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-bromo-5-cloro-p-[[2-[[[3[(4,5-dihidro-1H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetH]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
R0118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat conform cu procedeul din exemplul 238, prin înlocuirea produsului din exemplul 237, etapa B, cu produsul exemplului 238, etapa A. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
Exemplul 240. Prepararea de acid 3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino] tioxometil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
7790
7795
7800
Etapa A
Terț-butiieste r al acidului 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionic
7805
7810
Un amestec de 13,5 g de 1-bromo-3,5-didorobenzen (Aldrich), 11,1 ml acrilat de terțbutil (Aldrich), 8,4 ml trietilamină, 0,12 g Pd(OAc)2,0,9 g tris-p-tolilfosfină și 20 ml acetonitril este preparat într-un recipient de inox sub azot. Vasul este etanșat și încălzit la 120°C timp de 16 h. La amestecul de reacție răcit se adaugă 40 ml cloroform, și amestecul este extras cu eter și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. Reziduul este filtrat rapid prin silicagel, folosind ca eluant 8% acetat de etil în hexan, obținând 13 g de lichid gros. Un amestec din acest produs, în cantitate de 12,6 g, 35 ml iert-butanol și 40 ml amoniac, este încălzit într-un recipient din oțel la 80°C timp de 25 h (presiunea la temperatura camerei este 9,1 kgf/cm2 (130 psi), la 80°C, 35 kgf/cm2 (500 psi). După răcire și deschiderea supapei, conținutul este concentrat în vacuum. Reziduul este extras cu 100 ml acetat de etil și răcit, și se adaugă acid clorhidric soluție diluată 1 N, 100 ml. Faza apoasă devine bazică cu K2CO3 solid și este extrasă cu eter și clorură de metilen. Faza organică este uscată pe K2CO3 și concentrată în vacuum, obținându-se compusul de mai sus (11 g) ca un lichid gros, de culoare maro-roșcat.
Etapa B
7815
7820
7825
7830
7835
RO 118289 Β1
La o soluție sub agitare, de 7 g clorură de 3-nitrobenzoil (Aldrich) în CH2CI2 la -78°C, se adaugă clorhidrat de metilester de glicină urmat de 20 ml trietilamină. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de 16 h. Volatilele sunt îndepărtate, și reziduul este extras cu acetat de etil și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. Reziduul se agită cu 50 ml tetrahidrofuran și 50 ml soluție apoasă de hidroxid de litiu 1 M, timp de 15 min. Volatilele sunt îndepărtate, și reziduul este tratat cu soluție de acid clorhidric 50 ml, 3M, și extras cu acetat de etil și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. La o soluție agitată de 2,24 g reziduu în 15 ml tetrahidrofuran la -78°C sunt adăugate succesiv 1,1 ml 4-metilmorfolină (Aldrich) și 1,3 ml izobutilcloroformiat (Aldrich). După 30 de min este adăugat te/ț-butilesterul acidului 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionic, în cantitate de 2,91 g, preparat în etapa A. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de 2 h. Volatilele sunt îndepărtate, și reziduul este extras cu acetat de etil și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. O soluție de reziduu în 30 ml tetrahidrofuran și etanol (1:1) se agită într-un hidrogenator Parr cu 0,5 g 3% Pd/C cu presiunea hidrogenului de 0,35 kgf/cm2 (5 psi) timp de 5 h. Amestecul este filtrat și filtratul este concentrat, obținându-se compusul de mai sus ca o rășină vâscoasă. Această probă este folosită fără purificare ulterioară.
Etapa C
Un amestec din compusul de la etapa B, în cantitate de 1,2 g, și 0,3 μΙ etoxicarbonilizotiocianat (Aldrich), în 5 ml toluen, este încălzit la reflux timp de 30 de min. Amestecul este concentrat și reziduul este cromatografiat pe silicagel, obținându-se ferț-butilesterul compusului din titlu în cantitate de 0,78 g ca un solid alb. O soluție 0,3 g de t-butilesterîn 4 ml acid trifluoracetic este depozitată la 23°C timp de 16 h. Volatilele sunt îndepărtate, și reziduul purificat prin HPLC, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb.
Analiză pentru C22H22N4O6S. 0,5H2O
Calculat: C,48,01; H,4,21; N.10,18; S 5,5,83
Găsit: C,47,61; H,4,11; N, 9,94; S 5,5,83
Exemplul 241. Prepararea de trifluoracetat de acid 3,5-dicloro^-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino]iminometil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic, monohidrat
O
Etapa A
R0118289 Β1
Un amestec de 5 g tert-butilcarbamat (Lancaster) și 5 ml etoxicarbonilizotiocianat (Aldrich) în 15 ml toluen este încălzit la reflux timp de 2 h. Soluția este lăsată să se răcească la temperatura camerei timp de 16 h. Solidul precipitat este filtrat și spălat cu hexan, obținându-se compusul de mai sus (5,5 g) ca un solid alb.
Etapa B
7885
7890
7895
La o soluție agitată formată din compusul preparat în exemplul 240, etapa B în cantitate de 1,3 g și 0,7 g produsul etapei A în 7 ml DMF la -15°C sunt adăugate succesiv 0,77 g clorură de mercur și 0,8 ml trietilamină. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de 1 h, și agitarea a continuat încă 1 h. Amestecul este diluat cu acetat de etil și filtrat prin celită. Filtratul este spălat cu apă, uscat pe MgSO4 și concentrat în vacuum. Reziduul se purifică prin cromatografie, obținându-se compusul de mai sus ca un solid alb.
Etapa C
O soluție din 0,5 g, produsul etapei B, în 10 ml acid trifluoracetic, este depozitată la 23°C timp de 2 h. Volatilele sunt îndepărtate, și reziduul se purifică prin HPLC, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb.
Analiză pentru C22H23N5O6CI2.1,25CF3COOH. 0,5H2O
Calculat: C,42,96; H,3,86; N,10,23; CI,10,35
Găsit: C,43,21; H,3,49; N,10,20; CI,10,52
Exemplul 242. Prepararea de acidβ-[[2-[[[313ΓηίηοίΓηίηοΓη6ΰΙ)3Γηίηο]ίβηίΙ] carbonil] amino]acetil]amino][ 1,1 '-bifenil]-3-propanoic
7900
7905
7910
7915
7920
7925
RO 118289 Β1
Un amestec de 9, 64 g (41,4 mmoli) de 3-bromobifenil, 5, 8 ml (4,2 g,41 mmoli) de trietilamină, 6,73 g (52,6 mmoli) de f-butil acrilat, 624 mg (2,05 mmoli) de frAp-tolilfosfină și 83 mg de acetat de paladiu în 15 ml de dimetilformamidă se agită peste noapte la 110°C într-o baie cu ulei. După răcire, amestecul este porționat între acetat de etil și apă și stratul apos este extras în continuare cu acetat de etil. Extractele organice combinate au fost spălate cu soluție salină, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate. Cromatografia reziduului pe silicagel folosind ca eluanți amestecuri de diclormetan și hexan a dat compusul de mai sus,10,5 g, ca un ulei galben, foarte pal.
RMN 1H (CDCIg) 7,77-7,36(m,9H), 7,69(d, J=15 Hz, 1H), 6,47(d, J=15 Hz,1H), 1,58(s, 9H).
Etapa B
Un amestec format din 10 5 g (37,5 mmoli) de produs de la etapa A, 50 ml de amoniac lichid, 5,2 g de acid acetic și 80 ml de t-butanol este încălzit la 100°C timp de 18 h. După răcire, amestecul este concentrat și porționat între acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. în continuare, stratul apos este extras în continuare cu acetat de etil, extractele organice combinate sunt spălate cu soluție salină, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și evaporate. Cromatografia reziduului pe silicagel folosind ca eluanți acetat de etil și apoi 10% metanol, 1% hidroxid de amoniu, 89% acetat de etil, a dat compusul de mai sus, 4,75 g, ca un ulei fără culoare.
Analiza pentru: C19H23NO21/8H2O (GM 29965):
Calculat: C,76,16; H,7,74; N.4,67
Găsit: C,76,29; H,7,57; N,4,66
Etapa C β -[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino][ 1,1 '-bifenil]-3propanoat de 1,1-dimetiletil
La o soluție de 1,00 g (3,66 mmoli) de compus din exemplul M, în 20 ml de dimetilformamidă uscată, agitată într-o baie cu gheață, în atmosferă de azot, sunt adăugați 467 μΙ (3,84 mmoli) de Ν-metilpiperidină, obținându-se un solid alb. După agitare timp de 15 min, sunt adăugați, prin picurare 500 μΙ (3,84 mmoli) de izobutilcloroformiat, și amestecul se agită continuu timp de circa 20 de min, rezultând o soluție omogenă. Se adaugă o soluție de 1,09 g (3,66 mmoli) de compus de la etapa B în 5 ml de dimetilformamidă și amestecul este agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul este concentrat, obținându-se 2,88 g de ulei portocaliu. HPLC preparativă cu fază reversă a 1,50 g de amestec brut, folosind un gradient de 90% la 50% de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, urmat de evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus, 800 mg, ca un solid alb.
R0118289 Β1
RMN 1H (CDCI3 DMSO) 8,93(brs,1 H), 8,56(t, 1H), 8,22(d,1H), 7,81-7,12(m,13H), 5,46(dd, 1H), 4,12(t, 2H), 2,88(dd,1H), 2,77(dd, 1 H),1,31 (s,9H).
Etapa D
La o soluție de 800 mg de produs de la etapa C, în 10 ml de diclormetan, sunt adăugați 10 ml de acid trifluoracetic, și amestecul se agită peste noapte la temperatura camerei. După concentrare, HPLC preparativă cu fază reversă, fofosind ca eluant amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, a dat, după evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, compusul de mai sus (250 mg) ca un solid alb pur.
Analiza pentru C^NA CFCOOH 1/2H2O (GM 581,53): Calculat: C,55,77; H,4,33; N,12,04
Găsit: C,55,81; H,4,57; N,11,68
Exemplul 243. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-pirimidin-5-propanoic
7980
7985
7990
7995
8000
K^N
8005
COO-t-Bu
Un amestec format din 5,00 g (31,1 mmoli) de 5-bromopirimidină, 3,14 g (31,1 mmoli) de trietilamină, 5,06 g (39,5 mmoli) de t-butil acrilat, 475 mg de fn-o-tolilfosfină și 63 mg de acetat de paladiu, în 11 ml de acetonitril, se agită la reflux în atmosferă de argon timp de 8 h. După răcire, amestecul este porționat între acetat de etil și apă. Stratul apos este extras în continuare cu acetat de etil, extractele organice combinate sunt spălate cu soluție salină, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate. Cromatografia reziduului pe silicagel folosind un gradient de 30...50% acetat de etil-hexan a dat compusul de mai sus, 0,99 g, ca un solid alb cristalin.
RMN 1H (CDCI3) 9,19(s, 1H), 8,86(s, 2H); 7,53(d, J=15 Hz,1 H), 6,54(d,J=l5Hz,1 H),1,55(s, 9H).
Etapa B
8010
8015
8020
COj-t-Bu
8025
RO 118289 Β1
O soluție formată din 1,28 g (6,21 mmoli) produs din etapa A, în 12 ml de benzilamină este agitată peste noapte într-o baie cu ulei la 7O...8O°C. După răcire, excesul de benzilamină este evaporat. Cromatografia reziduului pe silicagel, folosind ca eluant 50 acetat de etilhexan, a dat compusul de mai sus,1,33 g, ca un ulei fără culoare.
RMN 1H (CDCI3) 9,18(s,1 H), 8,78(s, 2H), 7,21 (m, 5H), 4,14(t,1 H), 3,68(d,1 H), 3,59(d,1 H),2,73(dd,1 H), 2,57(dd,1 H),1,41 (s,9H).
Etapa C
CC^-t-Bu
La o soluție de 1,33 g (4,25 mmoli) produs de la etapa B, în 50 ml dintr-un amestec 4:1 de etanol-ciclohexan, se adaugă 10% paladiu/cărbune. Amestecul se agită la reflux peste noapte în atmosferă de argon, apoi sunt adăugate 35 mg de piridinium-p-toluensulfonat, și refluxarea continuă timp de încă 8 h. După răcire, amestecul este filtrat printr-un filtru, și filtratul este concentrat. Reziduul este filtrat prin silicagel, folosind ca eluant 10% metanolacetat de etil, obținându-se compusul de mai sus (852 mg), ca o ceară solidă. RMN 1H (CDCI3) 9,26(s, 1H), 8,78(s, 2H), 4,46(dd, 1H), 2,64(m,2H),1,81 (brs, 1H),1,43(s, 9H).
Etapa D
La o soluție formată din 1,04 g (3,82 mmoli) de acid n?-guanidinohipuric în 8 ml de dimetilformamidă uscată, agitând într-o baie cu gheață în atmosferă de argon, se adăugă prin picurare 398 mg (4,01 mmoli) de N-metilpiperidină, obținându-se un solid alb. Amestecul se agită timp de 10 min, și apoi sunt adăugate 1,03 g (4,01 mmoli) de carbonat de disuccinimidil solid. După agitare timp de 1,5 h, se obține o soluție omogenă, limpede, la care se adaugă o soluție formată din 852 mg (3,82 mmoli) produs din etapa C. După agitare la temperatura camerei pe timpul nopții, amestecul se evaporă la sec. HPLC cu fază reversă a amestecului, folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoraceticacetonitril, urmată de evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (230 mg) ca un solid alb.
RMN Ή (CDCIg DMSO) 10,58(s,1H), 9,09(s,1H), 8,76(s,2H), 8,57(t,1H), 8,49(d,1H), 7,797,11(m,4H), 5,36(dd,1H), 4,07(t, 2H), 2,90(dd,1H), 2,79(dd,1 H),1,35(s,9H).
Etapa E
230 mg de produs de la etapa D sunt dizolvate în 20 ml de amestec 1:1 de diclormetan-acid trifluoracetic, și amestecul rezultat se agită la temperatura camerei pe timpul nopții. După evaporare, HPLC cu fază reversă a amestecului folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, urmată de evaporarea fracțiilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (183 mg) ca un solid alb.
R0118289 Β1
Analiza pentru C17H19N5O4 CFCOOH 1/2H2O (GM 508,41):
Calculat: C,44,89; H,3,97
Găsit: 0,44,75; H,4,16
Exemplul 244. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-metiltiofen-2-propanoic
O
7FA° <CO2h
Etapa A
8080
8085
8090
8095
8100
Un amestec de 10,0 g (56,5 mmoli) de 2-bromo-3-metiltiofen, 10,5 ml (9,18 g,71,8 mmoli) de f-butil acrilat,15,7 ml (11,4 g,113 mmoli) de trietilamină, 857 mg de frAo-tolilfosfină și 113 mg de acetat de paladiu, în 20 ml de acetonitril, se agită la reflux, în atmosferă de argon, timp de 8 h. După răcire, amestecul este porționat între acetat de etil și apă, stratul apos este extras în continuare cu acetat de etil, extractele organice combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și evaporate, obținându-se compusul de mai sus, (12,7 g), ca un ulei de culoare roșu închis.
RMN-Ή (CDCI3) 7,78(d, J=15 Hz, 1 H), 7,24(d, J=6Hz, 1 H), 6,87(d, J=6Hz, 1 H), 6,13(d, J=15Hz,1H), 2,36(s, 3H),1,56(s, 9H).
Etapa B
8105
8110
8115
8, 00 g (35,7 mmoli) de produs din etapa A reacționează cu amoniac prin metoda exemplului 242, etapa B. Cromatografia produsului brut pe silicagel, folosind ca eluant 50% acetat de etil-hexan, a dat compusul de mai sus (1,78 g) ca un ulei roșcat care a cristalizat pe timpul depozitării.
RMN Ή (CDCI3) 7,11 (d,1 H), 6,78(d,1 H), 4,72(m,1 H), 2,58(m, 2H), 2,23(brs, 2H), 2,21 (s, 3H),1,44(s, 9H).
8120
8125
RO 118289 Β1
Etapa C β-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-metiltiofen2-propanoat de 1,1-dimetiletil
La o soluție de 1,13 g (4,15 mmoli) de acid m-guanidinohipuric în 20 ml de dimetilformamidă uscată, agitând într-o baie cu gheață în atmosferă de argon, se adaugă prin picurare 530 μΙ (432 mg, 4,36 mmoli) de N-metilpiperidină, obținându-se un solid alb. La acest amestec sunt adăugate 1,12 g (4,36 mmoli) de carbonat de disuccinimidil solid și amestecul care a rezultat se agită timp de 30 de min, obținându-se o soluție limpede. Se adaugă o soluție formată din 1,00 g (4,15 mmoli) produs din etapa B, în 8 ml de dimetilformamidă, și amestecul este agitat la temperatura camerei, pe timpul nopții. Evaporarea volatilelor a dat
3,8 g de reziduu. HPLC cu fază reversă a 1,5 g de amestec folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, urmată de evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (171 mg) ca un solid alburiu, care este identificat prin transformare în acid, după cum s-a descris în etapa D.
Etapa D
O soluție de 167 mg de produs din etapa C în 15 ml de amestec 1:1 de diclormetan: acid trifluoracetic se agită pe timpul nopții la temperatura camerei. HPLC cu fază reversă a reziduului folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoraceticacetonitril, urmată de evaporarea fracțiunilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (103 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C18H21N5O4S CFCOOH (GM 517,48): Calculat: C,46,42; H,4,29; N,13,53
Găsit: C,46,88; H,4,52; N,13,24
Exemplul 245. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonH]amino]acetil]amino)-3-(metiltio)benzenpropanoic
Etapa A
3-[3-(metiltio)fenil]-2E-propenoat de 1,1-dimetiletil
SMe
R0118289 Β1
8180
O soluție formată din acetat de paladiu în cantitate de 110 mg (0,00049 moli), 10 g (0,05 moli) 3-bromotioanisol, 7,7 g (0,06 moli) Fbutilacrilat, 0,76 g (0,0025 moli) tri-p-tolilfosfină și 5,1 g (0,05 moli) trietilenamină în 20 ml de DMF este încălzită la 120°C timp de 20 h. Solidul se îndepărtează prin filtrare și se spală cu CH2CI2. Filtratul este concentrat la un ulei solid. Se adaugă acetat de etil, și solidul se îndepărtează prin filtrare. Filtratul este concentrat la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C14H18O2S (250,36):
Calculat: C,67,16; H,7,25
Găsit: C.67,33; H,7,24
Etapa B
Clorhidrat de (±)8-amino-3-[3-(metiltio)fenil]-propanoat de 1, î- dimetiletil
8185
8190
8195
Produsul de la etapa A, în cantitate de 10 g (0,04 moli), este tratat cu t-BuOH saturat cu amoniac și 1 ml de acid acetic, la 110°C și 900 psi (163 kgf/cm2), într-un agitator Parr, timp de 78 h. Amestecul este filtrat și concentrat la un ulei închis la culoare. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. O soluție de bază liberă în 100 ml de EtOAc este tratată cu o soluție 7N de HCI în dioxan. Precipitatul este filtrat, spălat cu EtOAc și uscat. Structura este determinată prin RMN.
8200
Analiza pentru C^H^NOgSCI 0,1 H2O (303,85 + 0,1 mH2O):
Calculat: C,55,01; H,7,32; N,4,58
Găsit: C,54,89; H,7,36; N,4,41
Etapa C
Trifluoracetat de (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]
8205 amino]3-(metiltio)fenilpropanoat de 1,1-dimetiletil
8210
8215
N-metilpiperidina, în cantitate de 0,69 g (0,007 moli), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 0,91 g (0,00334 moli), în 20 ml DMF, la 0°C. Precipită un solid alb. După 10 min se adaugă 0,47 g (0,00351 moli) IBCF. După 15 min (tot în soluție) se adaugă o soluție din produsul de la etapa B, în cantitate de 1,01 g (0,00334 moli), în 6 ml DMF. Se îndepărtează baia de gheață, și soluția se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Soluția este concentrată, obținându-se un sirop de culoare portocalie. Produsul se purifică prin HPLC cu fază reversă. [CH3CN/H2O (0,06% TFA)]. Structura este determinată prin RMN.
8220
RO 118289 Β1
Analiza pentru C24H31N5O4S TFA .1/2H2O (608,64):
Calculat: C.51,31; H,5,47;
Găsit: C.51,46; H,5,67;
Etapa D
N.11,51
N,11,51
Produsul de la etapa C, în cantitate de 0, 50 g în 10 ml CHgCI/TFA (1:1), se agită timp de 24 h la temperatura camerei. După concentrare la un ulei galben deschis, produsul se purifică prin HPLC cu fază reversă (CH3CN/H20.0,06%TFA). Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C^H^N^ TFA .1/4H2O (548,03):
Calculat: C,48,22; H,4,51; N,12,78
Găsit: C,48,19; H,4,66; N,12,80
Exemplul 246. Prepararea de bis(trifluoracetat) de acid β-[[2-[[[3-[(3ΠΊίηοίπιίηοmetil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-6-metilpiridin-2-propanoic
Etapa A
3-(6-metil-2-piridinil)-2E-propanoat de 1,1 -dimetiletil
O soluție de 6-metil-2-piridincarboxaldehidă, în cantitate de 9,0 g (0,074 moli), și 28,0 g, 0,074 moli) (t-butilcarbonilmetilen)trifenilfosforan, în 150 ml toluen, este încălzită la
85...90°C timp de 5h și agitată la temperatura camerei timp de 20 h. Solidul alb se îndepărtează prin filtrare și filtratul este concentrat. Prin adăugarea unui amestec 1:1 de toluen/hexan de 100 ml, a mai precipitat solid alb care se îndepărtează prin filtrare. Filtratul este concentrat la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C13H17NO2 (219,29):
Calculat: C.71,21; H,7,81; N,6,39
Găsit: C,70,84; H.7,81; N.6,31
R0118289 Β1
Etapa B (±)6-metil-p-[[(feniloxicarbonil)-metil]amino]-piridin-2-propanoat de 1,1-dimetiletil
8275
8280
O soluție formată din produsul etapei A, în cantitate de 5,0 g (0,0228 moli), în 48,9 g (0,456 moli) benzilamină, este încălzită la 80°C timp de 6 h și apoi la 100°C, timp de 20 h. Soluția este încălzită la 115°C timp de 3 h și apoi concentrată la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C^H^N^ (326,44):
Calculat: C,73,59; H,8,03; N,8,58
Găsit: C,73,12; H,8,14; N.8,41
Etapa C (±)P-amino-6-metilpiridin-2-propanoat de 1,1-dimetiletil
8285
8290
8295
Produsul de la etapa B, în cantitate de 5,7 g (0,017 moli), în 100 ml 3A-EtOH, este tratat cu o cantitate catalitică de 4% Pd/C la 5 psi (0,35 kgf/cm2) și la temperatura camerei timp de 48 h. După filtrare, filtratul obținut a fost concentrat la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C^H^NgOg 0,3 m H2O (242,62):
Calculat: C,64,35; H,8,60; N,11,55
Găsit: C,64,15; H,8,38; N,11,46
Etapa D
8300
8305
8310
Urmând secvențele de reacție descrise în exemplul 245, etapele C și D și prin înlocuirea (±)3-amino-3-(metiltio)fenil propanoat de 1,1-dimetiletil cu (±)3-amino-6- metilpiridin-2propanoatului de 1,1-dimetiletil, este preparat compusul din titlu. Structura s-a determinat prin RMN.
Analiza pentru C23H24N6O8F6 (626,47): Calculat: C,44,10; H,3,86; N,13,41
Găsit: C.44,12; H,3,70; N,13,36
8315
8320
RO 118289 Β1
Exemplul 247. Prepararea de bis(trifluoracetat) de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(metilsulfonil)benzenpropanoic
8325
8330
Metil-3-bromofenilsulfonă
8335
8340
8345
O soluție de OxonăR, în cantitate de 90,8 g (0,15 moli), în 250 ml H2O, se adaugă la o soluție de 3-bromotioanisol, în cantitate de 15 g (0,0739 moli), în 250 ml de MeOH și 200 ml de acetonă. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Soluția este concentrată pentru a îndepărta MeOH și acetona. Se adaugă 400 ml apă, și produsul este extras în EtOAc. EtOAc este uscat pe Na2SO4, filtrat și concentrat, obținându-se un solid. Structura este determinată prin RMN.
8350
8355
8360
Urmând secvenele de reacție descrise în exemplul 245, etapele A-D și prin înlocuirea 3-bromotioanisolului cu metil-3-bromofenilsulfonă, este preparat compusul din titlu. Analiza pentru C20H23N5O6S 2TFA (689,55):
Calculat: C.41,81; H,3,65; N,10,16; S,4,65
Găsit: C.41,91; H,3,74; N,10,45; S,5,15
Exemplul 249. Prepararea de trifluoracetat de acid 3-[[2-[[[3-(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dietoxibenzenpropanoic
8365
8370
RO 118289 Β1
Etapa A
8375
La 10 g 3,5-dihidrobenzaldehidă în 100 ml DMF se adaugă 20 g K2CO3 și 20 g iodură de etil. Amestecul se agită timp de 3 zile la 25°C. Se adaugă 250 ml apă și produsul este extras în acetat de etil. Stratul organic este separat, spălat cu apă, cu soluție salină și uscat pe Na2SO4, obținându-se 12 g 3,5-dietoxifenilcarboxaldehida ca un ulei închis la culoare. Acest produs este folosit ca atare pentru următoarea etapă. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
8380
8385
8390
La 3,5-dietoxifenilcarboxaldehida (etapa A), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă 12,5 g acetat de amoniu, urmat de 6,0 g malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul se îndepărtează la presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat, și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3 solid. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na^C^. Solventul este evaporat, obținându-se DL etil-3-amino-3-(3,5-dietoxifenil) propionat ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml, 4N HCI în dioxan și se agită puternic timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
8395
8400
I I
Et Et
8405
8410
Carbonatul de Ν,Ν-disuccinimidil (DSC) în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-dietoxifenil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
8415
RO 118289 Β1
Etapa D
Aductul 3-amino-3-(3,5-dietoxifenil) propionatului de DL-etil în cantitate de 500 mg, preparat în etapa C, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 250. Prepararea de trifluoracetat de acid β-[[2-[[[3-(^ΐηοΐΓηΐηοι,ηθΰΙ) amino]fenil]carbonil]amino]acetH]amino]-4-bromotiofen-2-propanoic
La 3-bromotiofencarboxaldehida (Aldrich) în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, apoi 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml o soluție apoasă de HCI, și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(3-bromotiofen) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, apoi 20 ml 4N HCI în dioxan, și se agită puternic timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Etapa Β
8470
8475
Carbonatai de Ν,Ν-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), a fost adăugat la compusul H în schema VII, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3-bromotiofen) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
8480
8485
8490
8495
Aductul 3-amino-3-(3-bromotiofen)propionatului de DL-etil în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 251. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-clorotiofen-2-propanoic
8500
8505
8510
8515
RO 118289 Β1
Etapa A
La 2-clorotiofencarboxaldehida (Aldrich) în cantitate de 10 g în 70 ml etanol se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil: Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită, și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml o soluție apoasă de HCI, și amestecul este portionat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat, și stratul acid este făcut bazic cu KjCOg. Amestecul care rezultă este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(2-clorotiofen) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan, și se agită puternic timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Hz
Carbonatul de N.N'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 4N 1,0 g (0,4 mmoli), în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(2-clorotiofen) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1 ...16h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
RO 118289 Β1
8565
Aductul 3-amino-3-(2-clorotiofen) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu făză reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 252. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-1H-pirazol-3-propanoic
8570
8575
8580
8585
La 3-pirazolcarboxaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă
2,5 echivalenți acetat de amoniu, apoi 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml o soluție apoasă de HCI, și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat, și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(3-pirazol) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan și se agită puternic timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
8590
8595
8600
8605
Carbonatul de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul H din schema VII, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli)
8610
RO 118289 Β1 clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3-pirazol) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
H2
Aductul 3-amino-3-(3-pirazol) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 253. Prepararea de trifluoracetat de acid P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-metiltiofen-2-propanoic
HCI
La 5-metiltiofen-2-carboxaldehidă (Lancaster) în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, apoi 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă o soluție apoasă de 100 ml HCI, și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat, și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(5-metiltiofen) propionat,
RO 118289 Β1 ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan, și se agită puternic timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
8665
8670
Carbonatul de N.N’-disuccinimidil (DSC) în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) s-a adăugat la compusul de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(5-metiltiofen) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
8675
8680
8685
8690
Aductul 3-amino-3-(5-metiltiofen) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb: SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 254. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5-tricloro-benzenpropanoic
8695
8700
8705
RO 118289 Β1
Etapa A
La 2,3,5-triclorobenzaldehidă (Lancaster), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită, și etanolul este îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă o soluție apoasă de 100 ml HCI, și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat, și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(2,3,5-triclorofenil) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan, și se agită puternic timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Carbonatul de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(2,3,5-triclorofenil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonrtril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Aductul 3-amino-3-(2,3,5-triclorofenil) propionatului de DL-etil în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin
R0118289 Β1
HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 255. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-2-(carboximetoxi)-benzenpropanoic
8760
8765
8770
8775
8780
La acidul 2-formil-fenoxiacetic (Fischer), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este filtrată, obținându-se DLetil-
3-amino-3-(acid 2-formil-fenoxiacetic) propionat, ca un solid (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
8785
8790
8795
Carbonatul de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g, 0,5 mmoli clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(acid 2-formil-fenoxiacetic) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
8800
8805
RO 118289 Β1
Etapa C
Aductul 3-amino-3-(acid 2-formil-fenoxiacetic) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și s-a monitorizat prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 256. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metoxi-1,3-benzodioxol-6- propanoic
La 2-metoxi-piperinal (Fischer), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, apoi 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită, și etanolul este îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat, și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este portionat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(2-metoxi-piperinal) propionat, ca un ulei (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118289 Β1
Etapa Β
8855
8860
Carbonatul de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC) în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) se adaugă la compusul de la exemplul M în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(2-metoxi-piperinal) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
8865
8870
8875
8880
Aductul 3-amino-3-(2-metoxi-piperinal) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și s-a monotorizat prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 257. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2-[[[3·[(3ηΊΐηοΐπΊϊηοmetil)amino]fenil]carbonil)amino]acetil]amino]-5-brom-2-metoxibenzenpropanoic
8885
8890
COaH %h3
8895
Bi
8900
RO 118289 Β1
Etapa A
La 3-brom-6-metoxibenzaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți) urmat de etilhidrogenmalonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacite se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită, și etanolul este îndepărtat sub presiune redusă. Se adiționează 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a da DL etil-3-amino-3-(3-brom6- metoxifenil) propionat sub formă de ulei (6,3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura dorită.
Etapa B
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), s-a adiționat la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră urmată adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, s-a adăugat 1,1 g (0,5 mmol) DL etil-3-amino-3-(3-brom-6-metoxifenil) propionat, urmat de adiție de 2,0 ml NMM. După completarea reacției (1...16 h) produsul este purificat prin cromatografie ca fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g); SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aduct DL-etil-3-amino-3-(3-brom-6-metoxifenil) propionatul preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După
R0118289 Β1 hidroliză completă (1 ...2 h), acidul trifluoracetic este adiționat până la pH=2. Produsul este 8950 purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 258. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carboni]amino]acetil]amino]-6-clor-1,3-benzodioxol 5~propanoic
8955
8960
8965
Etapa A
8970
8975 l_a 6-clorpiperinal (Lancaster), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți) urmat de etil hidrogenmalonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml de soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 8980 solid. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul se evaporă, pentru a da DLetil-3-amino-3-(6-cloropiperinil) propionat sub formă de ulei (6,3g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
8985
8990
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamida anhidră, urmat de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă
8995
RO 118289 Β1
DL etil-3-amino-3-(3-cloropiperinil) propionat în cantitate de 1,1 g (0,5mmol), urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După reacția completă (1...16 h) produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și HRMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
DL-etil 3-amino-3-(6-clorpiperinil) propionatul preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adiționează acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta în 255 mg din compusul din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 259. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzofuran-2-propanoic
Etapa A
La 2-benzofuran carboxaldehidă (Lancaster), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți) urmat de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită, și etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este
R0118289 Β1 separat cu acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a da DL etil-3-amino-3-(2benzfuranil) propionat sub formă de ulei (6,3 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9050
9055
9060
Ν,Ν-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă
1,1 g (0,5mmol) DL-etil-3-amino-3-(2-benzifuranil) propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9065
9070
9075
9080
Aductul DL-etil 3-amino-3-(2-benzofuranil) propionat, preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția este urmată de agitare la 25°C și monitorizată prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1 ...2 h), acidul trifluoracetic este adiționat până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 260. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului de p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]3-(carboximetoxi)benzenpropanoic
9085
CO2H
9090
O XO2H
9095
RO 118289 Β1
Etapa A
La acidul 3-formil fenoxiacetic (Fisher), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), urmat de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție a fost agitat la reflux timp de 5 h. Soluția este filtrată pentru a da DL etil-3-amino-3- (3-formil fenoxiacetic acid) propionat sub formă de ulei (6,3 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă DL etil 3amino-3-(3-formil fenoxiacetic acid) propionat, în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol), urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1 ...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aductul DL etil 3-amino-3-(3-formil fenoxiacetic acid) propionat preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
Exemplul 261. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]lamino]acetil]amino]-4,4,4-trifluorbutanoic
9150
9155
Etapa A HCIHîN^CO3Et cf3
La acidul 3-amino-4,4,4-trifluorbutiric (Lancaster), în cantitate de 2 g în 70 ml etanol, se adaugă 20 ml HCI în dioxan (4N) și se agită viguros, timp de 16 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă. Sarea acidului clorhidric este colectată sub formă solidă (2,3 g):SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9160
9165
9170
Ν,Ν-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL etil-3-amino-3-(4,4,4-trifluor)propionat urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După reacția completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9175
9180
9185
Aductul DL-etil 3-amino-3-(4,4,4-trifluor) propionat, preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) urmat de adiție de hidroxid de litiu (100 mg). Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu faza reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
9190
RO 118289 Β1
Exemplul 262. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino-3-brom-4,5-dimetoxibenzenpropanoic
OMe
La 3-brom-4,5-dimetoxi benzaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g, în 870 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, apoi 1,1 echivalenți etil hidrogen malonat. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Soluția este răcită, și etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant este repartizat în clorură de metilen (150 ml), separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, pentru a da DL etil-3-amino-3-(3bromo-4,5-dimetoxifenil) propionat sub formă de ulei (6,3 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL-etil-3-amino-3-(2-brom-4,5-dimetoxifenil) propionat urmat de 2,0 ml NMM. După
R0118289 Β1 ce reacția este completă (1 ...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9245
OMe
9250
9255
Aductul de DL-etil-3-amino-3-(3-brom-4,5-dimetoxifenil) propionat preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1) urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază inversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 263. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metilpentanoic
9260
9265
Etapa A
9270
9275
9280
DL etil-3-amino-3-(izopropil) propionatul este preparat prin metoda din exemplul 53, etapa A, înlocuind isopropilacetoacetatul (10g) cu dimetil-3-ketoglutarat. SM și H-RMN au fost compatibile custructura propusă.
Etapa B
9285
9290
RO 118289 Β1
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonatai (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL etil-3-amino-3-(izopropil) propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g) SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aductul DL etil 3-amino-3-(izopropil) propionat, preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, s-a dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția se agită la 25°C și monitorizată pe HPLC. După hidroliză completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul a fost purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 264. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]pentanoic
DL-etil-3-amino-3-(3-etil) propionatul este preparat prin metoda din exemplul 53, Etapa A înlocuind 10 g etilacetoacetatul cu dimetil-3-ketoglutarat. SN și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
TFA
RO 118289 Β1
9340
Ν,Ν-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de 100 mg dimetil aminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL-etil-3-amino-3-(etil) propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta într-un produs solid (1,1 g) SM și Η-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9345
Η H
COhk^CON
TFA xȚX^CO2H
Et
9350
Aduct DL-etil 3-amino-3-(etil) propionat, preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), acidul trifluoracetic este adăugat până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu sub formă de solid alb. SM și Η-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 265. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]aminoacetil]amino]-5-brom-3-clor-2-hidroxibenzenpropanoic
9355
9360
Br
9365
9370
9375
9380
Clorhidratul de DL-3-brom-5-clor-2-hidroxi-aminocumarină este preparat conform schemei XIV. Metoda G. Casiraghi, et al. J.Chem.Soc. Perkin Trans.1 p.318,1978 și este folosită pentru prepararea de 4-brom-2-clorsalicilic aldehida, iar 6-brom-8-clor cumarina este preparată prin metoda Vogel's the Textbook of Practicai Organic Chemistry, a cincea ediție p 1040. Aminocumarina este preparată prin metoda citată în exemplul 87, utilizând 7-clor5brom-cumarina (7 g). SM și Η-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
9385
RO 118289 Β1
Etapa B
Ν,Ν'-disuccinimidilcarbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adăugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-3-brom-5-clor-2-hidroxi aminocumarină, urmat de 2 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă(apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g) SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aductul DL-3-brom-5-clor-2-hidroxi aminolactona preparată în etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril, pentru a forma (2-hidroxi acid), rezultând în 255 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb, după purificare prin cromatografie cu fază inversă și liofilizare sub forma sării sale TFA. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 266. Prepararea sării de (bis)trifluoracetat a aciduluiβ-[[2-[[[3-[[[(4- piridinilmetil)-amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
2.JFA
R0118289 Β1
9440
Etapa A
H
Se adaugă în 200 ml apă glicin tert-butil ester, în cantitate de 20 g (119mmol), urmat de 20 g (180 mmol) carbonat de potasiu, după care amestecul este răcit la 0°C într-o baie de gheață. La această soluție se adaugă 20 ml clorură de 3-nitrobenzoil, în picături, pe o perioadă de 10 min. După ce reacția este completă (3...4 h), se adaugă acid clorhidric concentrat până la pH=3, urmat de 75 ml soluție apoasă saturată de NaCI. Produsul este filtrat, spălat cu apă și uscat cu aer (22 g, 90% conversie). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Se adaugă tert-butil(3-nitrobenzoil) glicinat în cantitate de 1,0 g la 60 ml etanol absolut într-un vas Parr. Se adaugă 1 mg paladiu pe cărbune, iar amestecul este tratat cu hidrogen la o presiune de 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 2,5 h. După ce reacția este completă, catalizatorul de paladiu se îndepărtează prin filtrare pe un filtru de celită. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid. Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la tert-butil ester anilină brută, urmată de 1, 5 echivalenți trietilamină, după care amestecul de reacție este răcit la 0°C. Se adaugă 6,5 g (1,1 echivalenți) fenil cloroformiat, iar amestecul de reacție se agită timp de 2 h. Se adaugă apă, iar solidul este filtrat pentru a da fenil carbamat ferț-butil ester sub formă de solid alb (12,5 g, 99%conversie). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
9445
9450
9455
9460
9465
9470
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la fenil carbamat tert-butil esterul din etapa B, urmată de 1,1 echivalenți 4-piridilmetilamină. Amestecul de reacție este încălzit la 70°C, cu agitare timp de 2 h, și agitat la 25°C timp de 12 h. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat cu etil acetat, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4 pentru a da un ulei (6 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
9475
9480
RO 118289 Β1
Compusul din etapa C, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 25 ml dioxan. La această soluție se adaugă 20 ml HCI în dioxan (4N). Soluția se agită timp de 12 h, iar solventul se îndepărtează sub presiune redusă, urmat de adiție de eter. Solidul este filtrat și uscat într-un cuptor vidat timp de 12 h.
Etapa E
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la un compus preparat în etapa D, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-piridil propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1 ;1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Aductul DL-etil 3-amino-3-piridil propionat produs în etapa E, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetat până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
Exemplul 267. Prepararea sâni de trifluoracetat a acidului 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[[[(4piridinilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
9535
9540
9545
9550
9555
9560
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), la compusul produs în etapa B, exemplul 268, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), în 6 ml dimetilformamidă anhidră uscată, urmată de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(1,3diclorfenil)propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,0 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9565
9570
Aductul DL-etil3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat produs în etapa A, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După ce hidroliza este
9575
RO 118289 Β1 completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 315 mg de compus din titlu, sub formă de compus alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 268. Prepararea sării bis-(trifluoracetat) a acidului β-[[2-[[[3-[[[(2-piridinil metil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
Dimetilformamida, în cantitate de 25 ml, se adaugă la fenil carbamat tert-butilesterul din exemplul 266, etapa B, urmat de 2-piridilmetilamină (1,1 echivalenți), iar amestecul de reacție este încălzit timp de 1 ...2 h la 25°C. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat, spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4 pentru a da un ulei (6 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 25 ml dioxan. La această soluție se adaugă 20 ml HCI în dioxan (40M). Soluția se agită 1 ...2 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, urmat de adiție de eter. Solidul este filtrat și uscat timp de 12 h într-un cuptor vidat.
Etapa C
.TFA
C02Et
R0118289 Β1
9630
Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus produs în etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adiție cu 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-piridil propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1....16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura produsă.
Etapa D
9635
9640
9645
Aductul DL-etil 3-amino-3-piridil propionat, produs în Etapa C în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adiție de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 550 mg.
Exemplul 269. Prepararea monohidratului acidului 3,5-diclor-fi-[[2-[[[3- [[[(fenilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
9650
Etapa A
9655
9660
9665
9670
Se adaugă terț-butil-(3-nitrobenzoil) glicinat, în cantitate de 10 g, în 60 ml etanol absolut, într-un vas Parr. Se adaugă 1 mg paladiu pe cărbune 5%, iar amestecul este tratat cu hidrogen la o presiune de 50 psi (3,5 khf/cm2) într-un aparat Parr, timp de 2,5 h. După ce reacția este completă, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare pe un filtru de celită. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid.
9675
RO 118289 Β1
Etapa Β
Se adaugă 50 ml acetonitril la 10 g anilină brută produsă în Etapa A urmat de 7,0 g benzii izocianat. Soluția este încălzită la 70°C timp de 2 h, iar solventul este îndepărtat. Se adaugă dietileter, iar solidul este filtrat pentru a da benzii uree terf-butil ester sub forma unui solid de culoarea rozalie (12,6 g).
Etapa C
Compusul produs în etapa B, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 25 ml dioxan. La această soluție se adaugă HCI în 20 ml dioxan (4N). Soluția se agită timp de 12 h, iar solventul se îndepărtează sub presiune redusă, urmat de aditie de eter. Solidul este filtrat și uscat timp de 12 h într-un cuptor vidat.
Etapa D
Se adaugă N.N'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la un compus produs în etapa C, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamida anhidră, urmată de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil)propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1 ...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb 81,2 g. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
RO 118289 Β1
9730
Aductul DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat produs în etapa D, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 250 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 270. Prepararea monohidratului acidului 3-clor-P-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
9735
9740
9745
9750
9755
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la un compus produs în etapa C a exemplului 269, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamida anhidră, urmată de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(3-clorfenil) propionat (1,1 g, 0,5 mmol), urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1 ...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Aduct DL-etil 3-amino-3-(3-clorfenil) propionat, produs în etapa A, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adiție de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 350 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
9760
9765
9770
RO 118289 Β1
9775
Exemplul 271. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului p-[[2-[[[3-[[[(1-feniletil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
9780
9785
9790
9795
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la fenil carbamat te/ț-butil esterul din etapa B a exemplului 266, urmat de α-metil benzilamina (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 25°C timp de 1 ...2 h. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei (6 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9800
9805
9810
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La această soluție se adaugă 20 ml TFA. Această soluție se agită timp de 12 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, după care urmează adăugarea de eter. Solidul este filtrat și uscat timp de 1 ...2 h, într-un cuptor vidat.
Etapa C
9815
TFA
9820
R0118289 Β1
9825
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la compusul produs în etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră urmată de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă o cantitate de 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-piridil propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,0 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-piridil propionat produs în etapa C, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1); urmează adăugarea a 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un 150 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 272. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2-[[[3-[[[[(1Η- benzimidazol-2-iI)metil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
9830
9835
9840
9845
9850
9855
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la fenil carbamat iert-butil esterul din etapa B a exemplului 266; urmează adăugarea de 2-aminometil benzimidazol (Aldrich) (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 70°C cu agitare timp de 2 h, după care agitarea continuă 1...2 h la 25°C. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat, spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei (6 g) SM și H-RMN sunt compatibil cu structura propusă.
9860
9865
9870
RO 118289 Β1
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. în acest amestec se adaugă 20 ml TFA. Amestecul se agită timp de 1...2 h.
Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, după care urmează adăugarea de eter.
Solidul este filtrat și uscat timp de 1 ...2 h, într-un cuptor sub vid.
Etapa C
Se adaugă N.N'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol) ,la compusul produs în etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamida uscată, urmat de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 81,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat produs în etapa C, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă(apă/acetonitril), pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 273. Prepararea sării de trifluoracetat a aciduluiβ-[[2-[[[3-[[[[(3,5- diclorfenil)metil]amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Cl
Etapa A
RO 118289 Β1
9925
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la tenii carbamat fe/ț-butil esterul din etapa B a exemplului 266, urmat de adăugarea de 3,5-diclorbenzil amină (Lancaster) (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 70°C cu agitare timp de 2 h, și apoi agitat la 25°C, timp de 1...2 h. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei (6 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9930
9935
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec se adaugă 20 ml TFA (4N). Amestecul se agită timp de 1...2 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, urmat de adăugarea de eter. Solidul este filtrat și uscat timp de 1 ...2 h într-un cuptor vidat.
Etapa C
9940
CI
9945
9950
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC) în cantitate de 1,0 g (0,4mmol) la compusul produs în etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în dimetilformamidă anhidră (6 ml), după care a urmat adăugarea de dimetilaminopiridină (100 mg). După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SN și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat produs în etapa C, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
9955
9960
RO 118289 Β1
9965
Exemplul 274. Prepararea acidului 3-[[2-[[[3-[[[(3,5-diclorfenil)metil]amino] carbonil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]butanoic
9970
9975
9980
CI
9985
9990
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la fenil carbamat terț-butil esterul din Etapa B a exemplului 266, după care urmează adăugarea de 3,5-diclorbenzil amina (Lancaster) (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 70°C cu agitare timp de 2 h, după care se agită la 25°C timp de 1 ...2 h. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat, spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4 pentru a da un ulei (6 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9995
10000
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec se adaugă 20 ml TFA. Amestecul se agită timp de 1...2 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, după care urmează adăugarea de eter. Solidul este filtrat și uscat într-un cuptor vidat, timp de 1 ...2 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă. Etapa C
10005
10010
CI
R0118289 Β1
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la compusul produs în etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă 10015 anhidră, după care urmează adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL-etil 3-amino-3-(metil) propionat (Aldrich) urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă. 10020
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-(metil) propionat produs în Etapa C, în cantitate de
500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat 10025 prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 275. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis-(1-metil-etoxi)benzenpropanoic
HN^zNHz O u 10030
ΎΤ Y ^*CO2H
TFA M o ri I 10035
<0^
Etapa A
10040
CHO
i-Pr--O •i-Pr 10045
La 3,5-dihidroxibenzaldehidă, în cantitate de 10 g, în 100 ml acetonă, se adaugă 20 g K2CO3 și 20 g iodură de izopropil. Amestecul este încălzit la reflux și agitat timp de 2 zile. Se adaugă apă, iar produsul este extras în acetat de etil. Stratul organic este separat, spălat 10050 cu apă, saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da 3,5-diizopropiloxifenilcarboxaldehidă (12 g) sub forma unui ulei închis la culoare. Acest material este utilizat în etapa următoare. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10055
i-Pr·-O
O—i-Pr
10060
RO 118289 Β1
10065
10070
La 3,5-diizopropiloxifenilcarboxaldehidă (etapa A), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă 12,5 g acetat de etil urmat de adăugarea de 6,0 g etil hidrogen malonat. Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Amestecul de reacție este răcit și se îndepărtează etanolul sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a se obține DL etil-3amino-3-(3,5- diizopropilfenil) propionat, sub formă de ulei. Se adaugă 100 ml eter, după care urmează adăugarea de 20 ml HCI în dioxan (4N) și agitat viguros timp de 1 h. Se colectează prin filtrare sarea de HCI (4,3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
10075
10080
10085 ) 10090
10095
Se adaugă N.N'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care a urmat adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil 3-amino-3-(3,5-diizopropiloxifenil) propionat, după care urmează adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil-3-amino-3-(3,5-diizopropiloxifenil) propionat produs în etapa C, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) după care a urmat adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1 ...12 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 625 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 276. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-1 -dibrom-4-hidroxibenzenpropanoic
10100
10105
OH
R0118289 Β1
Etapa A
10110
10115
10120
La 4-hidroxi-3,5-dibrombenzaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), după care urmează adăugarea de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Amestecul este răcit, iar etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic este îndepărtat iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul de reacție este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a da DL etil
3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-dibromfenil) propionat sub formă de solid și este colectat prin filtrare (1,3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10125
10130
OH
10135
10140
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC) în cantitate de 1,0 g (4mmol) la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamaidă anhidră, după care a urmat adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-dibromfenil) propionat, după care urmează adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,89 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aductul DL-etil-3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-dibromfenil) propionat, produs în etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1) urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție, se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 425 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
10145
10150
10155
RO 118289 Β1
Exemplul 277. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,3-diclor-4-hidroxibenzenpropanoic
OH
Etapa A
La 4-hidroxi-3,5-diclorbenzaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g, în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), după care urmează adăugarea de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux timp de 5 h. Amestecul este răcit, iar etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul se repartizează în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant se repartizează în 150 ml clorură de metilen, este separat și se uscă pe Na2SO4. Solventul se evaporă pentru a da DL etil-3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-diclorfenil) propionat sub formă solidă (2,5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
OH
Se adaugă 1,0 g (0,4 mmol) carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC) la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmând apoi adiția de 100 g dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil-amino-3-(4-hidroxi-3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2, 0 ml NMM. După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
Etapa C
Aduct DL-etil-amino-3-(4-hidroxi-3,5-diclorfenil) propionat preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă, 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 325 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 278. Prepararea sării de bis (trifluoracetat) a acidului fi-[[2-[[[3-(5,6-dihidro4H-tiazin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
10210
10215
Etapa A
10220
10225
10230
Compusul preparat în exemplul 104, în cantitate de 2,0 g, este adiționat în 60 ml etanol absolut într-un vas Parr. Se adaugă 500 mg paladiu pe carbon 5%, iar amestecul este tratat cu hidrogen la presiune de 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr, pe o perioadă de
2,5 h. După reacția completă, se îndepărtează catalizatorul de paladiu prin filtrare pe filtru de celită. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid.
10235
Etapa B
10240
10245
Compusul preparat în etapa A este adiționat la 20 ml acetonitril, după care urmează adiția de 2,0 g 2-metil tiodihidro-1,3-tiazina [preparată conform J. Chem. Soc. Perkin Transaction, 1943, p.243-245], și amestecul este încălzit timp de 4 h. După reacția completă se adaugă apă, iar produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,3 g). SM și H-RMN sunt compatible cu structura propusă.
10250
10255
RO 118289 Β1
Etapa C
Aduct DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat tiazina preparat în etapa B, în cantitate de 700 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, timp de 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 520 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structură propusă.
Exemplul 279. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului p-[[2-[[[5-[(aminoiminometil)amino)-2-hidroxifenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
Etapa A
într-un recipient ce conține 100 ml apă/acetonitril (1:1) se introduc 10 g acid aminosalicilic, 10 g K2CO3 și 12 g dl·terț-butoxicarbonat. Desfășurarea reacției este monitorizată prin RPHPLC. După reacția completă, se adaugă soluție apoasă diluată de HCI (pH=4), produsul este separat din amestec și filtrat, rezultând un solid de culoare cafeniu-roșiatică (15 g). Compusul este uscat într-un cuptor la 70°C timp de 16 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
H
Se adaugă carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2,0 g (0,8mmol), la compusul N-Boc produs în etapa A, în cantitate de 2, 0 g (0, 4 mmol), în 4 ml dimetilformamidă anhidră, după care urmează adiția de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 2,1 g (0,9 mmol) clorhidrat de etil glicinat, după care urmează adiția de 2,0 ml DIEA. După reacția completă (2 h) produsul este extras cu 100 ml acetat de etil, spălat cu soluție apoasă de HCI, saramură, și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei închis la culoare (2,5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
OH
H
Boc
RO 118289 Β1
Aduct etil glicinat N-Boc benzamida produsă în etapa B, în cantitate de 2,0 g, este dizolvată în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 200 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid clorhidric până la pH=4. Produsul este extras cu 100 ml acetat de etil, spălat cu soluție apoasă de HCI, saramură, și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei închis la culoare. Uleiul este agitat viguros cu eter, pentru a rezulta un solid (1,9 g) după filtrare și uscare într-un cuptor vidat, timp de 16 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
10305
10310
10315
10320
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), la compusul de glicină produs în etapa C, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamida anhidră, după care urmează adiția de 100 mg dimetilaminoplridină. După o perioadă de 20 min, șe adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhldrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 1 ...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
10325
10330
10335
Compusul produs în etapa D, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec se adaugă 20 ml (4N) HCI/dioxan. Amestecul este agitat timp de
1...2 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, după care urmează adiția de eter. Solventul este îndepărtat din nou sub presiune redusă. Solidul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
10340
10345
10350
RO 118289 Β1
10355
10360
10365
Anilină din etapa E este dizolvată în 20 ml acetonitril. La acest amestec se adaugă 2 g clorhidrat de pirazol carboxamidină, după care se adaugă DIEA. Amestecul este încălzit la reflux timp de 4 h. După reacția completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa G
Aduct DL-etil 3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat produs în etapa F, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 280. Prepararea sării de trifluoracetat a aciduluip-[[2-[[[3-[[(fenoxiamino)carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
10370 ! 10375
10380 /
10385
10390
La clorhidratul de O-fenil hidroxil amina (Fluka), în cantitate de 4 g, în acetonitril, se adaugă 5 g de fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 1 echivalent NMM. Masa de reacție este agitată timp de 1 h la 70°C. După reacția completă, solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da un solid compact. Se adaugă apă și se filtrează un solid cafeniu-roșiatic (7,5 g). SM și H-RMN sunt compatible cu structura propusă.
Etapa B
10395
10400
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 7 g, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de hidroxid de litiu (4g). Masa de reacție este agitată la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliză completă timp de 4...6 h, se adaugă soluție apoasă de HC110%, până la pH=2. Produsul este filtrat pentru a da un solid alb (7g), care este uscat într-un cuptor vidat, la temperatura de 70°C, timp de 16 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
Etapa C
10405
10410
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmol), la acid carboxalic al ureeii o-fenil hidroxid aminei produsă în etapa B, și fenilizocianat de 3etoxicarbonil [(A13) în Schema V), în cantitate de 1,0 g (0,5 mmol), în 20 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 1 h, se adaugă clorhidrat de gli-DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat în cantitate de 2,2 g (0,7 mmol) în 5 ml DMF/NMM (1:1), într-o singură porție. După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structură propusă.
Etapa D
Compusul produs în etapa C, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 500 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 281. Prepararea sâni de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[[[(fenilamino) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
10415
10420
10425
10430
Etapa A
O PlKNH—NH^
TFA
10435
10440
10445
10450
RO 118289 Β1
La clorură de fenil hidrazină (Aldrich), în cantitate de 3,5 g, în acetonitril, se adaugă fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) în cantitate de 5 g și NMM (1 echivalenți). Masa de reacție este agitată timp de 1 h la 70°C. După reacția completă, solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da un solid compact. Se adaugă apă, iar solidul cafeniuroșiatic este obținut prin filtrare (8,7 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Compusul produs în etapa A (5 g) este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 3 g hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă, 4...6, h se adaugă soluție apoasă de HCI 10% până la pH=4. Produsul este filtrat, pentru a se obține un solid galben (3,2 g), și uscat într-un cuptor vidat la 70°C timp de 16 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 500 mg (0,5 mmol), la compusul produs în etapa B, și fenilizocianat de 3-etoxicarbonil, în cantitate de 1,0 g (0,5 mmol), în 20 ml dimetilformamida anhidră, după care urmează adiția de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 1 h, se adaugă într-o porție clorhidrat de glicin-DL-etil 3amino3-(piridil) propionat, în cantitate de 1,0 g (0,7 mmol), în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Compusul produs în etapa C, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliză completă 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 500 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
Exemplul 282. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[(5-amino-1,2,4triazol-3-il)amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
10500
10505
Etapa A
H
Se adaugă 20 g (226 mmol) glicină în 200 ml apă, după care urmează adiția de 20 g (357 mmol) hidroxid de potasiu, iar amestecul este răcit la 0°C într-o baie de gheață. în acest amestec se adaugă, în picături, pe o perioadă de 10 min 20 g (0,8 mmol) clorură de
3-nitrobenzoil (Aldrich) în 20 ml acetonitril. După reacția completă, 3...4 h, se adaugă soluție concentrată de HCI până la pH=1, după care se adaugă 75 ml de soluție apoasă, saturată, de NaCI. Produsul este filtrat, spălat cu apă și uscat cu aer (22 g, 40% conversie).
Etapa B
10510
10515
10520
10525
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,5 g (0,7 mmol), la compusul preparat în etapa A, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care urmează adiția de 2,0 ml NMM. După reacția completă (1 ...16 h), produsul este izolat prin adiționare de apă/soluție apoasă de HCI (5 ml) după care produsul este filtrat, pentru a se obține un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
10530
10535
10540
Compusul produs în etapa B este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25, 1984, 839-842, pentru reducerea grupării nitro. Reducerea s-a realizat pe 2 g de compus nitro.
10545
RO 118289 Β1
La compusul produs în etapa C, în cantitate de 2 g, se adaugă 20 ml izopropanol, după care se adaugă 1 g difenoxicianamină (Aldrich). Masa de reacție este agitată timp de 1 h la 70°C. După reacția completă, solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da un solid compact. Se adaugă eter, iar solidul cafeniu-roșiatic este filtrat (3,2 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
La compusul produs în etapa D, în cantitate de 1 g, se adaugă 10 ml etanol, după care se adaugă 1,5 ml hidrazina (Aldrich). Masa de reacție este agitată timp de 1 h la 25°C. După reacția completă, se îndepărtează solventul sub presiune redusă, pentru a se obține un solid compact. După reacția completă, 1 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,7 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă, timp de 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 430 g de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 283. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2[[[3-[(1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxopirimidin-6-il)amino]fenil]carbonil]amino]-acetil]amino)piridin-3-propanoic
R0118289 Β1
Etapa A
10595
10600
Se adaugă 4 ml acid 3-aminobenzoic în etoxietanol, după care se adaugă 4 g 6-clor uracil, amestecul fiind încălzit la 125°C timp de 3...4 h. Produsul este filtrat, spălat cu eter și uscat cu aer, pentru a se obine un solid cafeniu-roșiatic (4,5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10605
O
10610
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2 g (0,7 mmol), la compusul produs în etapa A, în cantitate de 2,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de tert-butil glicină, iar apoi se adaugă 2,0 ml DIEA. După reacția completă, 2...3 h produsul este izolat prin extracție în acetat de etil, spălat cu soluție apoasă de HCI, soluție saturată de K2CO3, saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un ulei galben (3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
10615
10620
10625
Compusul produs în etapa B, în cantitate de 2 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec se adaugă 20 ml TFA. Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă după care se adaugă eter. Solidul în cantitate de 1,8 g este filtrat și uscat sub vid, timp de 1...2 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
10630
10635
10640
RO 118289 Β1
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,5 g (0,7mmol), la compusul produs în etapa C din exemplul 283, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 100 mg dimetilformamidă anhidră. După o perioadă de 20 de min se adaugă DL etil-3-amino-3-(3piridil) propionat în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 1...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs în etapa D, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu 100mg. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 430 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile custructura propusă.
Exemplul 284. Prepararea acidului 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[[ 1,2,3,4-tetrahidro-(2,4-dioxopirimidin-6-il)amino]fenil)carbonil]amino)acetil]amino]benzenpropanoic
Etapa A
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 0,6 g, la compusul din etapa C a exemplului 283, în cantitate de 0,6 g, în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care urmează adiția a 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 1 ...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a se obine un solid alb (0,9 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă timp de 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril,) pentru a rezulta 105 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
Exemplul 285. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[[imino (1-piperidinil)metil]amino]fenil)carbonil)amino]acetil]amino)benzenpropanoic
10695
10700
10705
10710
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 24, substituind un echivalent de.piperidină pentru benzilamina în exemplul 23, etapa B, și o cantitate echivalentă de clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil)propionat pentru diclorhidratul de DL etil-3-amino-3-(3-piridil) propionat în exemplul 1, etapa C, și filtrat mai departe în exemplul 1, etapa D, conform descrierii din exemplul 23, etapa C. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Compusul preparat în etapa A, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adiționează 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), acidul trifluoracetic este adiționat până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 105 mg de compus din titlu, sub forma de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 286. Prepararea sării de trifluoracetat a aciduluip-[[2-[[[3-([benzoxazol-2-il) amino]fenil]carbonil]amino]acetH]amino]piridin-3-propanoic
10715
10720
10725
10730
10735
Etapa A
Compusul preparat în exemplul 104, în cantitate de 2,0 g, este adiționat în 60 ml etanol absolut într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg paladiu pe carbon 5%, iar amestecul este tratat cu hidrogen la presiune de 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr timp de 2,5 h. După reacția completă, catalizatorul de paladiu se îndepărtează prin filtrare pe filtru de celită. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid.
10740
RO 118289 Β1
Etapa B
Compusul preparat în etapa A este dizolvat în 20 ml DMF. La acest amestec se adaugă 2 g 2-clorbenzoxazol (Aldrich) și 4 g K2CO3. Amestecul este încălzit la 70°C în timp ce se consumă anilina. După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 215 mg de compus din titlu sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibili cu structura propusă.
Etapa C
Compusul preparat în etapa B, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă, 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 185 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 287. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2-[[[3-[[5-ίβηϊΙ-1Ηimidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
O
Etapa A
HCI ·
Compusul preparat în exemplul M, etapa B, în cantitate de 5 g, este adiționat în 100 ml etanol, după care se adiționează HCI anhidru în 10 ml dioxan. Acest amestec este încălzit la reflux timp de 2 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă pentru a da etil ester etilic (5,6 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
RO 118289 Β1
La produsul din etapa A, în cantitate de 3 g, se adaugă 50 ml acetonitril, după care se adaugă 2,7 g bromacetofenonă și 2 ml DIEA. Amestecul este încălzit timp de 2 h, iar solventul este îndepărtat sub presiune redusă. Produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a da un solid de culoare roșu-închis (5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
10790
10795
10800
Compusul produs în etapa B, în cantitate de 2 g, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1 ...2 h, se adaugă soluție apoasă de HCI până la pH=7. Produsul este filtrat și uscat într-un cuptor, pentru a rezulta 2,6 g de solid cafeniu-roșiatic. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
10805
10810
Se adaugă carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 0,3 g (0,7 mmol), la compusul produs în etapa C, în cantitate de 0,5 g (0,4 mmol), în 5 ml dimetilformamidă uscată, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3-piridil) propionat în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 1 ...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g) SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs în etapa D, în cantitate de 250 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 288. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil)carbonil]amino]acetil]amino)-5-[(3,5-diclorfenil)amino)-5-oxopentanoic
10815
10820
10825
10830
10835
RO 118289 Β1
Etapa A
Un amestec de acid β-amino glutaric (Sigma), în cantitate de 5 g, și 20 ml anhidridă trifluoracetică, este agitat timp de 1...2 h la 25°C. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a rezulta un ulei. în acest ulei se adaugă 50 ml eter, iar produsul este filtrat (5 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Un amestec de 20 ml DMF și produs din etapa A, și 6 g de 3,5-dicloranilină, este agitat timp de 16 h. După reacția completă, se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI și 100 ml acetat de etil, iar amestecul este amestecat și separat. Stratul organic este spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da amida acidă (4 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Gruparea trifluoracetat a produsului din etapa B este îndepărtată prin încălzirea compusului produs în etapa B cu hidroxid de amoniu diluat (10 ml în 50 ml apă). După reacția completă, amestecul este acidulat cu soluție de HC110%, iar produsul (2,5 g) este filtrat. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Compusul produs în etapa C, în cantitate de 2 g, este adiționat în 100 ml etano.l după care se adaugă HCI anhidru în 10 ml dioxan. Amestecul este încălzit la reflux timp de 2 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da ester etilic (1,9 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118289 Β1
10890
10895
Se adiționează carbonat de Ν,Ν-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 0,6 g (0,7mmol), la compusul produs în exemplul M, etapa A, în cantitate de 0,6 g (0,4 mmol) în 5 ml dimetilformamida uscată, după care se adaugă 100 ml dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă compusul produs în etapa D a exemplului 288, în cantitate de 0,7 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,51 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 250 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile custructura propusă.
Exemplul 289. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-carboxifenil]carbonil)amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
10900
10905
10910
Etapa A
10915
10920
CO2Me
10925
10930
Se adaugă carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 6,5 g, la metil 5nitroizoftalat acid, în cantitate de 5 g, în 10 ml dimetilformamida uscată, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min se adaugă 2,6 g tert-butil β-glicina, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4 pentru a rezulta un solid alb (5,1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
10935
RO 118289 Β1
Etapa Β
CC^Me
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 5 g, este dizolvat în 50, ml dioxan. La acest amestec se adaugă 20 ml (4N) HCI anhidru. Amestecul este agitat timp de 1...2 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, după care se adaugă eter și se îndepărtează solventul sub presiune redusă. Solidul este filtrat, pentru a rezulta un solid alb (4 g) și este uscat într-un cuptor vidat. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2 g, la compusul produs în etapa B, în cantitate de 2 g, în 10 ml dimetilformamidă uscată, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3-piridil) propionat în cantitate de 1,6 g, iar apoi se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un ulei (3 g).SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Compusul produs în etapa C este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25, 1984, 839 - 842 de reducere a grupării nitro. Reducerea are loc pentru 2 g de compus nitro, pentru a se obține 1 g de produs. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
CC^Et
.TFA
R0118289 Β1
Compusul produs în etapa D este tratat cu guanidină conform metodei din exemplul M, pe o cantitate de 1 g, și purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 g de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 100 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h se adaugă acid trifluoracetic, până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 290. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-carboxifenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
10990
10995
COzMe
11000
11005
11010
11015
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 65 g, la 5-nitroizoftalat acid de metil, în cantitate de 5 g, în 10 ml dimetilformamidă uscată, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 2,6 g terț-butilβ-glicina, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, timp de 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un solid alb (5,1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
11020
CC^Me
11025
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 5 g, este dizolvat în 50 ml dioxan. La acest amestec se adaugă 20 ml HCI anhidru (4N). Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, după care urmează adiția de eter și îndepărtarea solventului sub presiune redusă. Solidul este filtrat, pentru a rezulta un solid alb (4 g), care este uscat într-un cuptor vidat. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
11030
RO 118289 Β1
11035
Etapa C
11040
11045
11050
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2 g, la un compus produs în etapa B, în cantitate de 2 g, în 10 ml dimetilformamidă anhidră, după care urmează adiția de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,6 g clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0ml NMM. După reacția completă timp de 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na^O^ pentru a rezulta un ulei (3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
11055
11060
Compusul produs în etapa C este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25,1984,839-842, pentru a reduce gruparea nitro. Reducerea s-a desfășurat pe 2 g de compus nitro pentru a da 1 g de produs.
Etapa E
11065
11070
11075
Compusul produs în etapa D este tratat cu guanidină conform metodei din exemplul M, pe o cantitate de 1 g, și apoi purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
11080
R0118289 Β1
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 100 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 25 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 291. Prepararea sării de bis(trifluoracetat) a acidului fi-[[2-[[[3,5-bis [(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]3,5-diclorbenzenpropanoic
11085
11090
Etapa A
NH2
11095
11100
11105
Se adaugă glicina, în cantitate de 20 g (266 mmol), în 200 ml apă, după care urmează adiția a 20 g hidroxid de potasiu (357 mmol), amestecul fiind răcit la 0°C într-o baie de gheață. La acest amestec se adiționează 20 g clorură de 3,5-diclorbenzoil (108 mmol) în acetonitril, în picături, pe o perioadă de 10 min. După reacția completă, 3...4 h, se adaugă soluție concentrată de HCI până la pH =1. Produsul este filtrat, spălat cu apă și uscat cu aer (20 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
11110
11115
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,2 g, la un compus produs în etapa A, în cantitate de 2 g, în 10 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,2 g clorhidrat de DL etil 3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat peste Na2SO4, pentru a rezulta un ulei galben (2,1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura
11120
11125 propusă.
Etapa C
11130
RO 118289 Β1
Compusul produs în etapa B este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25,1984,839 - 842, pentru a reduce gruparea nitro. Reducerea se desfășoară pe 2,5 g de compus nitro pentru a da 2,1 g de derivat de 3,5-dianilină. SM și H-RMN sunt compatibile au structura propusă.
Etapa D
NHî
Compusul produs în etapa C este tratat cu guanidină conform metodei din exemplul M, pe o cantitate de 2 g (utilizând 4 g de agent de guanidare), și este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 800 mg de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 500 mg este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția a 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 450 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 292. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-5-(trifluoracetil)amino]fenil]carbonil)amino]acetil)-amino)-3,5-diclorbenzenpropanoic
CF3
R0118289 Β1
Se agită un amestec de 3 g acid 5-amino-3-nitro benzoic (Lancaster) și 20 ml anhidridă trifluoracetică (Sigma) în clorură de metilen, timp de 2 zile la 25°C. Se îndepărtează solventul la presiune redusă, rămânând un ulei. în ulei se adaugă 50 ml apă, iar produsul se filtrează (4,5 g). Produsul se usucă într-un cuptor la 70°C, timp de 16 h. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa B
11185
11190
11195 în compusul produs la etapa A, în cantitate de 2,7 g, se adaugă 3 g carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în 4 ml dimetilformamidă uscată, urmat de adăugarea de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă 27 g clorhidrat de tert-butil glicină, urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (4 h), produsul se izolează prin extracție în acetat de etil și se usucă pe Na^O^ obținându-se un ulei galben (3,3 g). Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa C
11200
11205
11210
Compusul produs la etapa B, în cantitate de 3g, se dizolvă în 50 ml clorură de metilen. în acest amestec se adaugă 20 ml TFA. Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul se îndepărtează la presiune redusă, după care urmează adăugare de eter. Solidul, în cantitate de 2,7 g, este filtrat și uscat într-un cuptor vidat, timp de 1 ...2 h. Analizele SM și HRMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa D
11215
11220 în produsul de la etapa C, în cantitate de 1,2 g, se adaugă 1,5 g carbonat de Ν,Ν'disuccinimidil (DSC) în 10 ml dimetilformamidă uscată, urmat de adăugare de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,7 g clorhidrat de DL etil 3amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, urmat de adăugare de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă, 4 h, se izolează produsul prin extracție în acetat de etil și se usucă pe Na2SO4, obținându-se un ulei galben (2,1 g). Analizele SM și H-RMN sunt în concordantă cu structura propusă.
11225
11230
RO 118289 Β1
11235
11240
Etapa E
CFg
11245
Compusul produs la etapa D este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25,1984, 839-842, pentru a se reduce gruparea nitro. Reducerea se realizează pentru
1,8 g de compus nitro, obținându-se 1,8 g de 3-anilino derivat. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa F
11250
11255
F
11260
11265
11270
Compusul produs la etapa E este guanidat în conformitate cu metoda de la exemplul M, pe un eșantion de 1,5 g (folosind 3 g de agent de guanidare), și este purificat prin cromatografie cu fază reversă apă/acetonitril), rezultând 750 mg din compusul de mai sus, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa G
Compusul produs la etapa F, în cantitate de 500 mg, este dizolvat într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), după care urmează adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 300 mg din compusul din titlu, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Exemplul 293. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-(acetilamino)-5[(aminoiminometil)amino)fenil]carbonil]amino)-acetil)amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
11275
11280
R0118289 Β1
Etapa A
11285
CF3
11290
Un amestec de 5 g acid 5-amino-3-nitro benzoic (Lancaster) și 10 ml anhidridă acetică (Sigma), în clorură de metilen, este agitat timp de 2 zile la 25°C. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se un ulei. în acest ulei se adaugă 50 ml apă, și produsul este filtrat (4,5 g). Produsul este uscat într-un cuptor la 70°C timp de 16 h. Analizele SM și Η-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa B
11295
HN-COCH3
11300
La compusul produs la etapa A, în cantitate de 3 g, se adăugă 3 g carbonat de Ν,Ν'disuccinimidil (DSC), în 6 ml dimetilformamidă uscată, după care urmează adăugare de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă 2,1 g clorhidrat de terțbutii glicină, urmat de adăugare de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și este uscat pe Na^O,,, obținându-se un ulei galben (3,3 g). Analizele SM și Η-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa C
11305
11310
H
HN-COCH3
11315
Compusul produs la etapa B, în cantitate de 3 g, este dizolvat în 10 ml clorură de metilen). în acest amestec se adaugă 10 ml TFA. Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, iar apoi urmează adăugare de eter. Solidul în cantitate de 3 g este filtrat și uscat într-un cuptor vidat timp de 1...2 h. Analizele SM și HRMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa D
11320
11325
RO 118289 Β1
Se adaugă 1,5 g carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC) la produsul de la etapa C în cantitate de 1,2 g în 10 ml dimetilformamidă uscată, urmat apoi de adăugare de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 de min, se adaugă 1,7 g clorhidrat de DL etil 3-amino-3-(3,5 diclorfenil) propionat, urmat de adăugare de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (4 h), produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și este uscat pe Na2SO4, obținându-se un solid cafeniu (2 g). Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs la etapa D este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25,1984,839-842, pentru reducerea grupării nitro. Reducerea se realizează pentru 1,5 g de compus nitro și se obțin 1,5 g de 3-anilinoderivat. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produs la etapa E, este guanidat în conformitate cu metoda din exemplul M, pe un eșantion de 1,4 g (folosind 2 g de agent de guanidare), și este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 750 mg din compusul de mai sus, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa G
Compusul produs la etapa F, în cantitate de 300 mg, este dizolvat într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), după care urmează adăugare de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este lăsat sub agitare la 25°C, și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliză este completă, (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 200 mg din compusul din titlu, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Exemplele 294-296.
Etapa A
R0118289 Β1 într-un balon cu fund-rotund, cu trei gâturi, de 2 l, echipat cu agitator mecanic, se adaugă 52,78 g (0,2255 moli) acid-3-amino-3,5-diclorbenzenpropanoic. Acidul β-3πιΐηο-3,5diclorbenzenpropanoic este dizolvat în 900 ml de acetonă și se adăugă 300 ml de apă și 3,0 eq. (71,70 g, 0,6765 moli) carbonat de sodiu. pH-ul devine 10. Carbonatul de succinimidil FMOC (Sigma Chemical Co.), 1,0 eq., în cantitate de 76,06 g (0,2255 moli) este dizolvat în 600 ml de acetonă și este adăugat încet la soluția apoasă bazică prin pâlnia de adiție, în decursul a 45 min. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h la temperatura camerei. Analiza HPLC (Waters, C18, fază reversă, coloană de 25 cm, acetonitril în apă 50...90%, în decursul a 30 min) a indicat consumarea acidului p-amino-3,5-diclorbenzenpropanoic. Acetona se îndepărtează din amestecul de reacție în vid. Faza apoasă bazică este acidulată la pH=3, folosind soluție de acid clorhidric 3,0 N. într-o pâlnie separatoare de 21, stratul acid este spălat cu 11 de acetat de etil, stratul apos este îndepărtat, iar stratul organic este spălat (2 x 250 ml de apă, 2 x 250 ml de clorură de sodiu saturată). Stratul organic este uscat (sulfat de magneziu), este filtrat și concentrat în vid la 300 ml. Se adăugă 300 ml eter de petrol și precipită, un solid alb floconos. După 24 de h de uscare în aer, se izolează 38,49 g ca primă recoltă (randament 38%). Soluția-mamă este păstrată pentru utilizare ulterioară. RMN (DMSO): 2,62-2,72(m, 2H), 4,15-4,32(m, 1H), 7,21-7,40(m, 5H), 7,45(s, 1H), 7,607,70(m, 2H), 7,85(d, j=7 Hz, 2H), 7,99(d, j=7 Hz, 1H). SM (FAB) m/e (intensitate relativă: 456, 2(20), 179(100).
Etapa B
11380
11385
11390
11395
11400
11405
Rășină Wang, în cantitate de 25,0 g (28,0 mmoli), se pune într-un balon cu fund rotund, cu trei gâturi, de 1 I, la care se atașează un agitator suspendat și un orificiu de intrare pentru nitrogen. Rășina este expandată cu 250 ml de clorură de metilen timp de 15 min și apoi drenată. Aminoacidul protejat FMOC, produs la etapa A, în cantitate de 25,66 g (56,0mmoli), este activat într-un balon cu fund rotund, separat, de 500 ml, prin dizolvare într-un amestec de clorură demetilen/dimetilformamidă (4:1,125 ml) și prin adăugare de 8,77 ml (56,0 mmol) diizopropilcarbodiimidă (DIC) printr-o seringă, urmată de adăugare de 0,342 g (2,8 mmoli) dimetilaminopiridină (DMAP). Soluția este agitată la 25°C timp de 15 min, apoi este adăugată la rășina Wang expandată în prealabil. Suspensia este agitată timp de 2 h la 25°C. Amestecul de reacție este drenat și spălat cu metanol (3 x 250 ml), clorură de metilen (3 x 250 ml) și dietileter (3 x 250 ml). Rășina este apoi expandată în 250 ml de clorură de metilen și apoi drenată. Produsul activat de la etapa A în cantitate de 12,83 g (28,0 mmoli) DIC, 4,36 ml (28,0 mmoli) DMAP, 0,170 g (1,4 mmoli) în 100 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1), este adăugat la rășina expandată. Suspensia este agitată la 25°C timp de 1 h. Rășina este apoi drenată și spălată ca mai sus. Analiza elementară calculată pentru materia rășinoasă:
S-a calculat: C, 81,31; H, 6,30; N, 1,05; CI, 5,33
S-a găsit: C, 79,03; H, 6,37; N, 1,16; CI, 5,74
11410
11415
11420
11425
RO 118289 Β1
Etapa C
11430
11435
11440
11445
11450
11455
Produsul de la etapa B, în cantitate de (28,0 mmoli), este expandat în prealabil într-un balon cu fund rotund, cu trei gâturi, de 1 I, echipat cu un agitator suspendat și un orificiu de intrare pentru azot, folosind 250 ml de clorură de metilen, timp de 15 min. Solventul este drenat și se adaugă 125 ml soluție de piperidină 20%/dimetilformamidă, iar suspensia este agitată la 25°C timp de 2 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă (3 x 100 ml), metanol (3 x 100 ml), clorură de metilen (3 x 100 ml), și dietileter (3 x 100 ml). Rășina este uscată folosind o cameră de vid timp de 1 h. Se adaugă o soluție activată de FMOC-glicină (20,81 g, 70,0 mmoli, DIC, 10,95 ml, 70,0 mmoli, DMAP, 0,85 g, 7,0 mmoli) în 150 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1), la rășina expandată în prealabil, printr-o seringă, și se agită la 25°C timp de 2 h. Rășina este drenată și spălată (clorură de metilen, metanol și dietileter, fiecare câte 3 x 100 ml). Rășina este preexpandată cu 250 ml de clorură de metilen timp de 15 min, drenată; apoi se adaugă o soluție de 10,45 g (35,0 mmoli) FMOC-glicină activată, 5, 42 ml (35,0 mmoli) DIC, 0,42 g (3,5 mmoli) DMAP, în 100 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1) la rășina expandată printr-o seringă. Suspensia este agitată la 25°C timp de 1 h. Rășina este drenată și spălată (clorură de metilen, metanol, dietil eter, 3 x 100 ml fiecare). Rășina este uscată în vid timp de 1 h. Testul Kaiser (Kaiser, E., Test de culoare pentru detecția grupărilor amino terminale libere în sinteza fazei solide a peptidelor. Anal. Biochem. 1970, 34, 595598) a indicat că reacția de cuplare este completă.
Etapa D
11460
O
11465
11470
11475 într-un balon cu fund rotund, de 500 ml, echipat cu agitator magnetic, se dizolvă 10,0 g (50,8mmoli) acid 3-amino-benzoic (Aldrich) în 50 ml de dioxan și 133 ml de soluție de carbonat de sodiu 10%. Soluția agitată este răcită la 0°C (gheață/apă) și se adaugă prin picurare o soluție de fluorenilmetil clorformat, în cantitate de 13,78 g (53,3 mmol), în 50 ml de dioxan, în cursul a 15 min. Amestecul de reacție este încălzit la 25°C în timpul nopții. Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai înainte) a indicat că materia primă este consumată. Se adăugă în amestecul de reacție 500 ml de apă și se formează imediat un precipitat alb. Solidul este colectat, spălat cu acid citric 10% și uscat în vid. Se izolează 15,23 g (randament 83,4%) de solid floconos alb.
RMN (DMSO): 4,18- 4,25(m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72(m, 3H), 7, 89-7,90(m, 3H). SM(FAB): ionizarea produsului M+H observată la m/z 360.
R0118289 Β1
11480
11485 g din produsul de la etapa C (22,4 mmoli) sunt expandate în 500 ml de clorură de metilen timp de 30 de min. Solventul este drenat, se adăugă 250 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă și se lasă să fie agitat amestecul la 25°C timp de 40 de min. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (fiecare solvent, câte 3 x 150 ml). Testul Kaiser indică faptul că deprotejarea este completă. Rășina este uscată folosind o cameră de vid timp de 45 min. Rășina este apoi preexpandată, folosind 250 ml de clorură de metilen, drenată, și apoi se adăugă produsul activat de la etapa D (13,54 g, 35,5 mmoli, DIC, 5,55 ml, 35,5 mmoli, DMAP, 0,88 g, 7,2 mmoli, în 100 ml clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1) la rășina preexpandată. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h la 25°C. Rășina este drenată și spălată, așa cum s-a descris anterior. Testul Kaiser a arătat că reacția nu a fost, completă. Reacția de cuplare este repetată, rășina este drenată și spălată. Un nou test Kaiser a arătat că reacția de cuplare este completă. O porțiune mică din rășină este deprotejată FMOC (30 min cu amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă) apoi scindată (1 h cu soluție de acid trifluoracetic 95%/apă) pentru analiză RMN.
RMN (DMSO): 2,68-2,78(m, 2H), 3,88(d, j=7 Hz, 2H), 5,06-5,20(m, 1H), 7,32-7,69(m, 4H), 7,54(t, j=8 Hz, 1H), 7,76(s, 1H), 7,83(d, j=8 Hz, 1H), 8,57(d, j=9 Hz, 1H), 8,87(t, j=9 Hz, 1H).
Etapa F
11490
11495
11500
11505
11510
Rășina de la etapa E în cantitate de 2,0 g (2,0 mmoli) este preexpandată într-un balon cu fund rotund de 100 de ml, cu 20 ml de dimetilformamidă, este drenată, apoi este tratată cu 20 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă timp de 40 min la 25°C. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietileter (3x10 ml, fiecare). Testul Kaiser este neconcludent, și s-au repetat etapa de deprotejare și spălările. Repetarea testului Kaiser este în continuare neconcludentă, iar materialul este utilizat ca atare. Cele 2 g de rășină sunt împărțite în două porțiuni de câte 1 g și sunt plasate în două flacoane de sticlă de 2 drami. Se adaugă 4,0 ml/flacon dimetilformamidă, iar 1,4622 g (20 mmoli) apoi izotiocianat de metil. Flacoanele sunt închise etanș și încălzite la 80°C timp de 4 h. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen, și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid.
11515
11520
RO 118289 Β1
Produsul rășinos de la etapa F este transferat într-un vas de reacție fritat de 100 ml. Rășina este expandată cu clorură de metilen (3x10 ml) și drenată. într-un flacon separat se dizolvă 0,405 g (1,58 mmoli) 2-clor-1-metilpiridiniumiodură (Aldrich) în 5 ml de amestec de dometilformamidă/clorură de metilen 4:1 și se adaugă la rășina preexpandată; urmată de 0,441 ml (3,17 mmoli) trietilamina. Suspensia de reacție este agitată timp de 8 h la 25°C. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamaidă și clorură de metilen (3 x 10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid.
Produsul rășinos de la etapa G, în cantitate de 0,666 g (0,7 mmoli), este transferat într-un vas fritat de 15 ml și suspendat în 3, 5 ml de amestec de dimetilformamidă/clorură de metilen (1:1). Se adaugă 4,4 ml (8,8 mmoli) metilamină 2,0 M în tetrahidrofuran, în suspensia rășinoasă, și amestecul este lăsat sub agitare la 25°C timp de 16 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietileter (3 x 10 ml fiecare). Rășina este uscată în vid timp de 1 h.
Etapa I
Produsul rășinos de la etapa G, în cantitate de 0,666 g (0,7 mmoli), este transferat într-un vas fritat de 15 ml și suspendat în 3,5 ml de amestec de dimetilformamidă/clorură de metilen (1:1). La suspensia rășinoasă se adăugă 4,4 ml (8,8 mmoli) etilamină 2,0 M în tetrahidrofuran, și se lasă sub agitare la 25°C, timp de 16 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietileter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid timp de 1 h.
R0118289 Β1
Etapa J
11575
11580
Produsul rășinos de la etapa G, în cantitate de 0,666 g (0,7 mmoli), este transferat într-un vas fritat de 15 ml, și este suspendat în 3,5 ml de amestec de dimetilformamidă/clorură de metilen (1:1). La suspensia rășinoasă se adaugă 0,749 ml (8,8 mmoli) izopropilamină, și amestecul este lăsat sub agitare la 25°C timp de 16 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură demetilen și dietil eter (3 x 10 ml fiecare). Rășina este uscată învid timp de 1 h.
Exemplul 294. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[[(metilamino)(metilimino)metil]amino]-fenil]carbonil]amino]acetil)amino]-benzenpropanoic
11585
11590
11595
Produsul rășinos de la etapa H este tratat cu 2,5 ml soluție de acid trifluoracetic 95%/apă timp de 1 h la 25°C. Filtratul este colectat. Rășina este spălată cu 2 x 1 ml soluție de acid trifluoracetic 50%/clorură de metilen, și filtratul este colectat. Rășina este spălată încă o dată cu 1 ml de clorură de metilen. Toate filtratele sunt reunite într-un flancon gudronat de 2 drami și sunt concentrate la flux de nitrogen. Se adaugă 1 ml toluen pentru a ajuta îndepărtarea excesului de acid trifluoracetic, iar proba este concentrată din nou la flux de nitrogen. în sfârșit, se adaugă 1 ml clorură de metilen, iar proba este reconcentrată, obținându-se 198,3 mg de ulei auriu. Analiza HPLC (așa cum este descris mai devreme, 220 nM) arată un vârf principal de puritate de 91% RMN (DMSO): 2,72(d, j=7Hz, 2H), 2,79(s, 6H), 3,87(d, j=7 Hz, 2H), 5,11-5,20(m, 1H), 7,30-7,58(m, 5H), 7,70-7,80(m, 4H), 8,55(d, j=8 Hz, 1H), 8,76(t, j=3Hz, 1H), 9,39(s, 1H). SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 480.
Exemplul 295. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[[(etilamino)(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
11600
11605
11610
CI
11615
11620
RO 118289 Β1
Produsul rășinos de la etapa I este tratat cu 2,5 ml de soluție de acid trifluoracetic 95% apă timp de 1 h la 25°C. Filtratul este colectat. Rășina este spălată cu 2 x 1 ml de soluție de acid trifluoracetic 50%/clorură de metilen și filtratul este colectat. Rășina este spălată încă o dată cu 1 ml de clorură de metilen. Toate filtratele sunt reunite într-un flacon gudronat de 2 drami și concentrate la flux de nitrogen, și se adaugă 1 ml toluen pentru a ajuta îndepărtarea excesului de acid trifluoracetic, iar proba este concentrată din nou la flux de nitrogen. în final, se adaugă 1 ml clorură de metilen, iar proba este reconcentrată, pentru a se obține 261,2 mg de ulei auriu. Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) arată un vârf principal de puritate de 94%.
RMN (DMSO): 1,11(t, j - 7Hz, 3H), 2,72(d, j=7 Hz, 2H), 2,79(s, 3H), 3,25-3,60(m, 2H), 3,87(d, j-7 Hz, 2H), 5,02-5,20(m, 1H), 7,30-7,58(m, 5H), 7,70-7,85(m, 4H), 8,55(d, j=8 Hz, 1H), 8, 76 (t, j=3 Hz, 1H), 9, 40(s, 1H). SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 494.
Exemplul 296. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[[[(1-metiletil)amino](metilimino)metil]amino]-fenil]carbonil)amino]acetH]amino)benzenpropanoic
Produsul rășinos de la etapa J este tratat cu 2,5 ml de soluție de acid trifluoracetic 95% apă timp de 1 h la 25°C. Filtratul este colectat. Rășina este spălată cu 2 x 1 ml de soluție de acid trifluoracetic 50%/clorură de metilen și filtratul este colectat. Rășina este spălată încă o dată cu 1 ml de clorură de metilen. Toate filtratele sunt reunite într-un flacon gudronat de 2 drami și concentrate la flux de nitrogen. Se adaugă 1 ml toluen pentru a facilita îndepărtarea excesului de acid trifluoracetic, iar proba este concentrată din nou la flux de azot. în final, se adaugă 1 ml clorură de metilen, iar proba este reconcentrată pentru a se obține 330,3 mg de ulei auriu. Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) arată un vârf principal de puritate de 89%.
RMN (DMSO):1,15(d, j=7Hz, 6H), 2,72(d, j=7Hz, 2H), 2,79(d, j=7 Hz, 3H), 3,79-3,92(m, 3H), 5, 05-5,20(m, 1H), 7,30-7,50(m, 5H), 7, 60-7,78(m, 4H), 8,55(d, j=8 Hz, 1H), 8,76 (t, j=3Hz, 1H), 9,40(s, 1H). SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 508.
Exemplele 297-299.
Etapa A
R0118289 Β1 într-un balon cu fund rotund, de 50 ml, echipat cu agitator magnetic, se adaugă 0,300 g (1,64 mmoli) acid 3-amino-3-(4-fluor-fenil)-propionic. Acidul propionic este dizolvat în 1 ml de acetonă și 6 ml de apă și se adaugă 0,53 g (4,92 mmoli) carbonat de sodiu. pH-ul=10. Carbonatul de FMOC succinimidil (Sigma Chemical Co., 0,553 g, 1,64 mmoli) este dizolvat în 6 ml de acetonă și se adaugă lent în soluția apoasă bazică, prin pâlnia de adiție, în cursul a 20 de min. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h la temperatura camerei. Analiza HPLC (Waters, C18, fază reversă, coloană de 25 cm, acetonitril 50...90% în apă, în cursul a 30 de min), a indicat că materia primă este consumată. Acetona este îndepărtată din amestecul de reacție, în vid. Faza apoasă bazică este acidulată la pH=3, folosind acid clorhidric 3,0 N. într-o pâlnie separatoare, de 50 ml ,se spală stratul acid cu 15 ml de acetat de etil, stratul apos este îndepărtat, iar stratul organic este spălat (2 x 30 ml apă, 2 x 30 ml soluție de clorură de sodiu saturată). Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Se adaugă 10 ml eter de petrol și precipită un solid floconos alb. După 24 de h de uscare în aer, se izolează 0,582 g ca o primă recoltă (randament 87,5%). Soluția-mamă este păstrată pentru utilizare ulterioară.
RMN (DMSO): 2,55- 2,75(m, 2H), 4,10-4,30(m, 3H), 4,85-4,95(m, 1H), 7,12(t, j=8 Hz, 2H), 7,24-7,42(m, 5H), 7,64(d, j=8 Hz, 2H), 7,82-7,94(m, 3H). SM (FAB): ionizarea produsului M+Li observată la m/z 412.
Etapa B
11670
11675
11680
11685
11690
11695
Rășină Wang, în cantitate de 0,60 g (0,36 mmoli), se introduce într-un balon cu fund rotund, de 100 ml. Rășina este expandată cu 8 ml de clorură de metilen timp de 15 min și apoi este drenată. Aminoacidul protejat FMOC de la etapa A, în cantitate de 0,365 g (0,9 mmoli), este activat într-un alt balon cu fund rotund, de 25 ml, prin dizolvarea într-un amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă (4:1, 19 ml) și adăugând 0,141 ml (0,90 mmoli) diizopropilcarbodiimidă (DIC) printr-o seringă, urmată apoi de adăugarea de 22 mg (0,18 mmoli) dimetilaminopiridină (DMAP). Soluția este agitată la 25°C timp de 15 min, apoi este adăugată la rășina Wang preexpandată. Suspensia este agitată timp de 2 h la 25°C. Amestecul de reacție este drenat și spălat cu metanol, (3x10 ml) clorură de metilen (3x10 ml) și dietil eter (3x10 ml). Pentru a asigura o reacție completă, etapa de cuplare este repetată. După uscare în vid, rășina este expandată cu 8 ml de clorură de metilen, este drenată și apoi se adăugă 8 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă, iar suspensia este agitată timp de 30 de min. Rășina este drenată și spălată așa cum s-a descris anterior. Rășina este uscată în vid timp de 1 h. Analiza elementară calculată pentru materia rășinoasă:
S-a calculat: C, 88,23; H, 7,36; N, 0,76; F, 1,03
Găsit: C, 87,13; H,7,31; N, 0,79; F, 1,06
11700
11705
11710
RO 118289 Β1
Etapa C
Produsul rășinos de la etapa B este expandat cu 8 ml de clorură de metilen și apoi este drenat. Se adaugă la rășina preexpandată, printr-o seringă, o soluție activată de FMOCglicină (DIC) (0, 267 g, 0, 90 mmoli, 0,140 ml, 0,90 mmoli, DMAP, 22 mg, 0,18 mmoli, în 10 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă, 4:1) și se agită la 25°C timp de 2 h. Rășina este drenată și spălată (clorură de metilen, metanol și dietil eter, fiecare câte 3x10 ml). Rășina este preexpandată cu 20 ml de clorură de metilen timp de 15 min, este drenată, iar reacția de cuplare este repetată pentru a se asigura o reacție completă. Testul Kaiser (Kaiser, E., Test de culoare pentru detecția grupărilor amino terminale în sinteza fazei solide a peptidelor. Anal.Biochem. 1970, 34, 595-598) a indicat că reacția de cuplare este completă. Rășina este apoi suspendată în 8 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă timp de 30 de min, este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid timp de 1 h.
Etapa D
într-un balon cu fund rotund, de 500 ml, prevăzut cu agitator magnetic, se dizolvă 10,0 g (50,8mmoli) acid 3-amino-benzoic (Aldrich), în 50 ml de dioxan și 133 ml de soluție de carbonat de sodiu 10%. Soluția agitată este răcită la 0°C (gheață/apă) și se adaugă, în decurs de 15 min, prin picurare, o soluție de clorformat de fluorenilmetil în cantitate de
13,78 g (53,3 mmoli) în 50 ml dioxan. Amestecul de reacție este încălzit la 25°C peste noapte. AnalizaHPLC (așa cum este descrisă mai devreme) indică faptul că materia primă este consumată. Se adăugă 500 ml de apă în amestecul de reacție, și se formează imediat un precipitat alb. Solidul este colectat, spălat cu soluție de acid citric 10% și uscat în vid. Se izolează 15,23 g (randament 83,4%) de solid alb floconos.
RMN (DMSO): 4,18-4,25(m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72(m, 3H), 7,80-7,90(m, 3H). SM (FAB): ionizarea produsului M+H observată la m/z 360.
NH-FMOC
R0118289 Β1
Produsul rășinos de la etapa C este apoi preexpandat, folosind 10 ml de clorură de metilen, este drenat, iar produsul activat de la etapa D în cantitate de 0,343 g (0,90 mmoli), DIC, 0,141 ml (0,90 mmoli), DMAP 22 mg (0,18 mmoli), în 5 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1) este adăugat la rășina preexpandată. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h la 25°C. Rășina este drenată și spălată așa cum s-a descris anterior. Testul Kaiser a indicat că reacția nu este completă. Reacția de cuplare este repetată, iar rășina este drenată și spălată. Repetarea testului Kaiser a arătat că reacția de cuplare este completă. Rășina este uscată în vid timp de 1 h.
Etapa F
11765
11770
11775
Produsul rășinos de la etapa E este introdus într-un balon cu fund rotund, de 100 ml, este preexpandat cu 10 ml de dimetilformamidă, este drenat, iar apoi este tratat cu 20 ml amestec de piperidină 20%/diluetilformamidă timp de 10 min, la 25°C. Rășina este drenată și procedeul se repetă. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Testul Kaiser a indicat că etapa de deprotejare este completă. Rășina este plasată într-un flacon de sticlă de 2 drami, cu 8,0 ml dimetilformamidă, urmată de 0,526 g (7,2 mmoli) izocianat de metil. Flaconul este închis etanș și încălzit la 80°C timp de 4 h. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid. Analiza elementară calculată pentru materia rășinoasă:
Calculat: C, 83,56; H, 6,46; N,2,19; F, 1,03; S, 1,35
Găsit: C, 82,32; H,6,67; N,2,53; F, 1,02; S, 1,44
Etapa G
Produsul rășinos de la etapa F, în cantitate de 100 mg (0,06 mmoli), este transferat într-un flacon de sticlă de 2 drami. Rășina este expandată cu clorură de metilen (3x1 ml) și drenată. într-un flacon separat, se dizolvă 18,4 mg (0,072 mmoli) 2-clor-1-metilpiridiniumiodură (Aldrich) în 3 ml de amestec de dimetilformamidă/ clorură de metilen 4:1 și se adaugă la rășina preexpandată, urmat de 20,1 μΙ (0,144 mmoli) trietilamină. Suspensia de reacție este agitată timp de 16 h la 25°C. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x4 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid timp de 3 h. Rășina este tratată cu 1,5 ml soluție de acid trifluoracetic 95% timp de 1 h. Rășina este filtrată și spălată cu amestec de acid trifluoracetic 50%/clorură de metilen (2 x 1,0 ml), urmat de clorură de metilen (1 x 1,0 ml). Filtratele sunt combinate și uscate în vid, în flacoane de sticlă gudronate, de 2 drami.
Exemplul 297. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)Ș-[[2-[[[3-[[(etilamino)-(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-fluorbenzen-propanoic
11780
11785
11790
11795
11800
11805
11810
RO 118289 Β1
S-au izolat 28,1 mg de ulei auriu.
Analiza RMN (DMSO): 1,13(t,j=7 Hz, 3H), 2,65-2,75(m, 2H), 2,76-2,85(m, 3H), 3,25(t, j=3Hz, 2H), 3,80-3,95(m, 2H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,13(t, j=8 Hz, 2H), 7,30-7,40(m, 3H), 7,52(t, j=8 Hz, 1H), 7,65-7,85(m, 3H), 8,49(d, j=8 Hz, 1H), 8,71 (t, j=8 Hz, 1H), 9,40(s, 1H). Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) 90,15% puritate. SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 444.
Exemplul 298. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 4-fluor-p-[[2-[[[3-[[[(1-metiletil)amino)(metilimino)metil]amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
F
Se izolează 44,9 mg de ulei auriu.
Analiza RMN (DMSO): 1,16(d, j=7 Hz, 6H), 2,61-2,70(m, 2H), 2,73-2,80(m, 3H), 3,753,90(m, 3H), 5,10-5,21(m, 1H), 7,11 (t, j=8 Hz, 2H), 7,25-7,37(m, 3H), 7,49(t, j=8 Hz, 1H), 7,59-7,82(m, 3H), 8,49(d, j=8 Hz, 1H), 8,70(t, j=3 Hz, 1H) 9,40(s, 1H).
Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) 98% puritate. SM (ES): ionizarea produsului observată la m/z 458.
Exemplul 299. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 4-fluor-p-[[2-[[[3-[[[(4-piridinilmetil)amino](metilimino)metil]amino]fenil)carbonil]amino)acetil]amino]-benzenpropanoic
S-au izolat 31,6 mg de ulei auriu. Analiza RMN (DMSO): 2,60-2,72(m, 2H), 2, 812,89(d, j=7 Hz, 3H), 3,80-3,95(m, 2H), 4,61-4,80(bs, 2H), 5,10-5,21(m, 1H), 7,01-7,22(m, 4H), 7,29-7,44(m, 3H), 7,50(t, j=8 Hz, 1H), 7,65-7,85(m, 3H), 8,40-8,50m(d, j=8 Hz, 1H), 8,70- 8,85(m, 3H), 9,73(s, 1H). Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) 98 puritate. SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 507.
Compușii următori sunt preparați în conformitate cu metodele similare de sinteză ale fazei solide, descrise în exemplele 294-299.
.TFA
RO 118289 Β1
Exemplul Ri R2 R3 R» Rs
300 CI H CI -H kÂo-
301 CI H CI -H CF3
302 CI H CI -H ] .TFA
303 CI H CI -H t .TFA
304 CI H CI -H TFA
305 CI H CI -H .TFA
306 CI H CI -H -ch2ch3
307 CI H CI -H -ch2ch2ch3
308 CI H CI -H
11865
11870
11875
11880
11885
11890
11895
11900
RO 118289 Β1
Exemplul Ri r2 r3 R4 r5
309 CI H CI -H
310 CI H CI -H
311 CI H CI -H
312 CI H CI -H
313 CI H CI -H ¥
314 CI H CI -H
315 CI H CI -H CH3
316 CI H CI -H CI
317 CI H CI -H
RO 118289 Β1
320
CI H CI
11945
11950
321
CI H CI
322
CI
H CI
323
CI H CI
324 CI H CI
325 CI H CI
326
327
CI H CI
CI H CI
-ch3
-CH3
-ch3
11955
11960
11965
11970
11975
11980
11985
RO 118289 Β1
Exemplul Ri r2 r3 r4 r5
328 CI H CI -ch3 O
329 CI H CI -ch3
330 CI H CI -ch3 K^OH
331 CI H CI -ch3 O
332 CI h CI -ch3 |—C=N
333 CI H CI -ch3
334 CI H CI -ch3 TFA
335 CI H CI -ch3
336 CI H CI -ch3
337 CI H CI -ch3
338 CI H CI -ch3 |—-OH
339 CI H CI -ch3
RO 118289 Β1
Exemplul 361. Prepararea de trifluoracetat de (±) etil 3,5-diclor-fi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino)fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoat
Etapa A
12035
12040 într-o suspensie de 1-(3-carboxifenil)-2-tiouree (produsă în exemplul 236, etapa A), în cantitate de 10,00 g (0,051 moli), în 100 ml etanol, se adaugă 3,5 ml iodmetan și se încălzește la 70°C în atmosferă de azot timp de 2,5 h. Amestecul de reacție este concentrat la presiune redusă, reziduul este triturat cu eter conținând 10% EtOAc (2 x 100 ml) și supernatantul este decantat. Solidul rezultat este uscat în vid timp de 2 h, este dizolvat în 75 ml DMF și este adăugat prin picurare într-o soluție de 42 g (0,41 moli) 2,2 dimetil-1,3propandiamină în 20 ml DMF în decursul a unei perioade de 1 h. Amestecul rezultat este încălzit la 80°C în atmosferă de azot, timp de 16 h, cu captarea simultană a metilmercaptanului în soluție de hipoclorit de sodiu 5%. DMF este distilat în vid, reziduul este dizolvat în apă (50 ml) și spălat cu dietil eter (3 x 25 ml). Faza apoasă este acidulată cu soluție de HCI 2N până la pH=4,0, când se obține un precipitat alb. Acesta se filtrează, se spălă cu apă și eter și se usucă, pentru a se obține produsul dorit 8,0 g (63%) sub forma unei pulberi albe. Analizele Ή- RMN și ȘM sunt în concordanță cu structura.
Etapa B
12045
12050
12055
12060 într-o suspensie de clorhidrat de la etapa A în cantitate de 1,0 g (0,0035 moli) în 15 ml DMF, se adaugă 0,46 ml N-metilmorfolină și se răcește la -10°C într-o baie de gheațăsare. Acest amestec de reacție este apoi tratat cu 0,45 ml clorformat de izobutil, este agitat la -10°C timp de 30 de min, și o soluție de amină este generată prin adăugarea de 0,46 ml N-metilmorfolină la o soluție de 0,6 g clorhidrat de Fbutilglicinat în 5 ml DMF la 0°C. Amestecul de reacție rezultat este agitat la -10°C timp de 1 h și la temperatura camerei timp de 16 h în atmosferă de argon. DMF este distilată în vid, reziduul este tratat cu 25 ml soluție de bicarbonat de sodiu 5% și 25 ml EtOAc și este agitat la temperatura camerei timp de 30 de min. Se obține un precipitat alb. Precipitatul este filtrat, spălat cu apă (2 x 20 ml), și EtOAc (2 x 20 ml), și uscat pentru a se obține compusul dorit, 0,58 g (46%). Analizele 1HRMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Etapa C
12065
12070
12075
HCI
12080
RO 118289 Β1
Produsul de la etapa B în cantitate de 0,6 g (0,0017 moli) este suspendat în 2,0 ml dioxan, este tratat cu 0,9 ml soluție de HCI 4N în dioxan și se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție este diluat cu dietileter, este filtrat, iar reziduul, este spălat cu (3 x 20 ml) dietil eter. Solidul galben-pal, rezultat, este uscat într-un desicator pe palete de NaOH, și este folosit astfel în etapa următoare, fără purificare.
Etapa D
într-o suspensie de clorhidrat, așa cum este preparată la etapa C, în 10 ml DMF, se adaugă 0,21 ml N-metilmorfolină și se răcește la -10°C într-o baie de gheață-sare. Acest amestec de reacție este apoi tratat cu 0,24 ml izobutilclorformat, este agitat la -10°C timp de 30 de min, și o soluție de amină este generată de adăugarea a 0,46 ml N-metilmorfolinei la o soluție de etil DL-3-amino-3-(3,5-diclorfenil)-propionat (produs ca în exemplul I, etapele A și B, substituind cu 3,5-diclorbenzaldehidă în loc de 0,6 g (0,002 moli) 3-piridincarboxaldehidă în 5 ml DMF la 0°C. Amestecul de reacție rezultat este agitat la -10°C timp de 1 h la temperatura camerei timp de 16 h, în atmosferă de argon. DMF este distilată în vid, reziduul este triturat cu eter (2 x 25 ml), și supernatantul este decantat. Reziduul insolubil este purificat prin analiză HPLC cu fază reversă, folosind un gradient de 5...70%CH3CN în apă, 30 de min, la un debit de 70 ml/minut. Fracțiunile adecvate sunt combinate și uscate prin înghețare, obținându-se sarea TFA dorită, sub forma unei pulberi galben-pal. Analizele 1H-RMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Exemplul 362. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-2-hidroxi^-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
Compusul de mai sus este preparat prin cuplarea produsului de la etapa C, din exemplul 361, cu produsul de la exemplul 440, etapa A, așa cum este descris în exemplul 361. Produsul dorit este izolat prin HPLC cu fază reversă, folosind un gradient de 5...70% CH3CN în apă, 30 de min, la un debit de 70 ml/min. Fracțiunile adecvate sunt combinate și uscate prin înghețare, obținându-se sarea TFA dorită. Analizele 1 H-RMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
R0118289 Β1
Exemplul 363. Prepararea de trifluoracetat de acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-4-fluorbenzenpropanoic
12130
12135
Etapa A
Un amestec de bromură de 4-fluorfenil, în cantitate de 10,0 g (0,057 moli), 9,52 g (0,074 moli) tert-butilacrilat, 0,13 g (0,00057 moli) acetat de paladiu, 0,87 g (0,0029 moli) tripa/a-tolilfosfină și 5,78 g (0,057 moli) trietilamină în 30 ml de DMF este încălzit la 120°C timp de 16 h. Amestecul este răcit și tratat cu 500 ml de apă. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (3 x 200 ml), iar stratul organic este spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/hexan, 1:9), pentru a se obține 10,13 g de produs, sub forma unui ulei galben (80%). Analiza RMN este în concordanță cu structura propusă.
Analiza pentru C13H15FO2:
Calculat: C, 70,25; H, 6,80
Găsit: C, 69,77; H, 7,08
Etapa B
Produsul de la etapa A, în cantitate de 8,7 g (0,039 moli), este tratat cu teȚ-butanol saturat cu amoniac și cu 3 ml de acid acetic la 110°C și 900 psi (63 kgf/cm2), într-o sită vibratoare Parr, timp de 48 de h. Amestecul este filtrat și concentrat. Reziduul este dizolvat cu 200 ml de soluție HCI rece 1N și se extrage cu acetat de etil. Faza apoasă devine apoi bazică cu carbonat de potasiu și este extrasă cu clorură de metilen (2 x 200 ml). Extractele combinate sunt spălate cu saramură, uscate pe sulfat de magneziu și filtrate. Filtratul este concentrat, pentru a se obține 4,23 g de ulei galben (41%). Distribuția structurală s-a încadrat în spectrul RMN.
Etapa C într-o soluție a compusului de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,0037 moli), în 10 ml de DMF, se adaugă rapid 0,42 g (0,0037 moli) N-metilpiperidină. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 20 min, apoi este tratat cu clorformiat de izobutil, la 0°C. După 15 min, se adaugă o soluție de produs de la etapa B în 3 ml de DMF. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și este agitat peste noapte. Se îndepărtează dimetilformamida în vid, iar reziduul este purificat prin HPLC cu [acetonitril/apă (conținând 0,5% de TFA)] pentru a se obține 0,97 g de solid galben pal (44%): Analiză pentru C23H27N5O4F. 1,0 H2O.1,0 TFA: Calculat: C, 50,93; H, 5,30; N, 11,88
Găsit: C, 50,61; H, 4,92; N, 11,74
Etapa D într-o suspensie a produsului de la etapa C, în 10 ml de clorură de metilen la 0°C, se adăugă 6 ml de TFA. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 4 h. Solventul este îndepărtat, iar reziduul este purificat prin HPLC cu fază reversă [acetonitril/apă (conținând 0,5% de TFA)], pentru a se obține 0,75 g din compusul din titlu, sub forma unui solid alb (75%):
12140
12145
12150
12155
12160
12165
12170
12175
RO 118289 Β1
Analiză pentru: C^H^N^F.1,5 TFA:
Calculat: C, 46,16; H, 3,79; N, 12,23
Găsit: C, 45,86; H, 3,68; N, 12,23
Exemplul 364. Prepararea de tris(trifluoracetat) de acid (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]-1H-imidazol-2-propanoic
Etapa A
O soluție de 2-imidazolcarboxilaldehidă, în cantitate de 6,0 g (0,063 moli), și 29,4 g (0,078 moli) trifenilfosforan de tert-butilcarbonilmetilen în 150 ml de tetrahidrofuran, este încălzită la 55°C, în timpul nopții. Soluția limpede este răcită și concentrată în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/hexan, 8:2), pentru a se obține
9,7 g de produs (1:1 amestec E/Z) sub forma unui solid alb (79%).
Analiză calculată pentru θιοΗΐ4Ν202:
Calculat: C, 61,84; H, 7,27; N, 14,42
Găsit: C, 61,52; H,7,39; N, 14,21
Etapa B într-o suspensie de hidrură de sodiu prespălată, în cantitate de 0,62 g (0,026moli) în 40 ml de dimetilformamidă uscată, se adaugă lent produsul de la etapa A. După 30 min se adaugă clorură de 2-(trimetilsilil)etoximetil, iar amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Se adaugă apă, iar faza apoasă este extrasă cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/hexan, 1:1), pentru a se obține 3,54 g de izomer E, sub forma unui ulei incolor și 2,66 g de izomer Z, sub forma unui solid alb.
Analiză pentru C16H28N2O3Si:
Calculat: C, 59,22; H, 8,70; N, 8,63
Găsit: C, 58,94; H, 9,12; N, 8,53
Etapa C într-o soluție de N-benzil (trimetilsilil) amină în cantitate de 2,16 g (0, 012 moli) în 30 ml de tetrahidrofuran uscat la -78°C, se adaugă lent 0,012 moli n-butillitiu. După 30 min, se adaugă o soluție a produsului de la etapa B, în cantitate de 2,6 g (0,008 moli), în 15 ml de tetrahidrofuran, și amestecul de reacție este agitat la această temperatură timp de 2,5 h. Reacția este apoi oprită cu o soluție de acid acetic în tetrahidrofuran, urmată de adăugarea de soluție de bicarbonat de sodiu saturată la pH=9. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil, iar stratul organic este spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat și purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/hexan, 6:4), pentru a se obițne 1,96 g de produs, sub forma unui ulei limpede (60%).
Analiză pentru C23H37N3O3Si:
Calculat: C, 64,00; H, 8,64; N, 9,73
Găsit: C, 63,72; H, 8,85; N, 9,73
R0118289 Β1
Etapa D într-o soluție de produs de la etapa C, în cantitate de 5,4 g (0,0125 moli), și 7,89 g (0,125 moli) formamidă de amoniu, în 150 ml de metanol, se adaugă 170 mg Pd/C. Amestecul este agitat la reflux timp de 3 h. Catalizatorul este filtrat prin celită, iar filtratul este concentrat. Reziduul este dizolvat în 400 ml de apă, saturat cu carbonat de potasiu și extras cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu saramaură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat pentru a se obține 3,9 g de produs sub forma unui ulei incolor (91). Spectrul RMN indică faptul că compusul este de puritate suficientă pentru a fi folosit în etapa următoare.
Etapa E
12230
12235
12240 \ / Me
Compusul de mai sus este sintetizat în aceleași condiții ca cele descrise la etapa C, din exemplul 363. Produsul brut este purificat prin HPLC cu fază reversă [acetonitril/apă (conținând 0,5% de TFA) ], pentru a se obține 1,5 g de produs sub forma unui solid galben (60):
Analiză pentru C^H^NtOsSi .2,5 TFA: Calculat: C, 44,07; H,5,19; N, 11,61
Găsit: C, 44,24; H, 5,14; N, 11,91
Etapa F
Compusul din titlu este obținut din produsul de la etapa E, urmând procedeul descris la etapa D a exemplului 363. Produsul brut este purificat prin HPLC cu fază reversă [acetonitril/apă (conținând 0,5% TFA)], pentru a se obține 0,35 g din compusul din titlu, sub forma unui solid galben (24%):
Analiză pentru C16H19N7O4. 3,0 TFA:
Calculat: C, 36,93; H,3,10; N, 13,70
Găsit: C, 37,76; H, 2,95; N, 14,22
Exemplul 365. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5,6-tetrafluorbenzenpropanoic
12245
12250
12255
12260
12265
Compusul de mai sus este preparat urmând secvența de reacție descrisă în exemplul 364, etapa A și etapa C până la etapa F. Structura este confirmată prin spectrul RMN. Analiza pentru C19H17N5O4F4.1,5 TFA:
Calculat: C, 42,18; H, 2,98; N, 11,18
Găsit: C, 42,24; H, 3,07; N, 11,12
12270
RO 118289 Β1
Exemplul 366. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-([2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromtiofen-2-propanoic, monohidrat
O soluție de produs al f-butil esterului compusului de mai sus (preparat conform metodologiei analoge așa cum este descrisă în prezenta), în cantitate de 1,0 g (1,91 mmoli), și 14,8 g, 10,0 ml (13,0 mmoli) acid trifluoracetic în 25 ml diclormetan, este agitată la 0°C timp de 30 min. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și este agitat timp de 6 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin HPLC (acetonitril, apă, acid trifluoracetic), pentru a se obține compusul pur din titlu, (0,43 g, 38%) sub forma unui solid alb.
Analiză pentru C17H18N5O4SBr.CF3COOH.H2O:
Calculat: C, 38,01; H, 3,53; N, 11,67; S, 5,34
Găsit: C, 38,07; H, 3,23; N, 11.48; S, 4,99
Exemplul 367. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amin]) benzenpropanoic
Esterul etilic preparat în exemplul 361, etapa D, în cantitate de 0,22 g, este hidrolizat la acid, folosind soluție de 1,8 ml LiOH 1M în 0,2 ml acetonitril, urmată de 0,2 ml acetonitril, urmat de acidulare și purificare prin HPLC cu fază reversă, pentru a se obține 0,18 g de acid sub formă de pulbere galben pal. Analizele 1HRMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Exemplul 368. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3-brom-5-diclor-2-hidroxi-fi[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic
R0118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat prin cuplarea acidului preparat în exemplul 361, etapa C, (0,6 g), cu produsul de la exemplul 233, etapa B (0,5 g), în concordanță cu procedeul descris la exemplul 361. Produsul dorit este izolat prin HPLC cu fază reversă, pentru a se obține 0,38 g din compusul de mai sus, sub formă de pulbere galben pal. Analizele 1HRMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Exemplul 370. Sinteza sării de litiu a acidului fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-mercaptobenzenpropanoic
12325
12330
12335
Etapa A
Sinteza tiocinamatului de S-fenil
O soluție de clorură de cinamoil în cantitate de 14,6 g (87,68 mmoli) în 100 ml diclormetan, este adăugată într-o soluție de 9,55 g (86,68 mmoli) de tiofenol și 7 ml piridină în 150 ml diclormetan, într-o baie de apă cu gheață. După 18 h la temperatura camerei, amestecul de reacție este spălat cu 100 ml (1N) soluție de acid clorhidric diluat, 100 ml saramură, este uscat peste MgSO4 și este concentrat, pentru a se obține 19,0 g (91%) din tioesterul dorit, sub forma unui solid cristalin.
Etapa B
Sinteza tiocumarinei
Un amestec de 14,0 g (58,25 mmoli) tiocinamat de S-fenil și 39 g clorură de aluminiu este agitat și încălzit la 85°C timp de 3 h. Amestecul de reacție fierbinte este turnat cu grijă peste gheață, apoi este extras cu acetat de etil (3 x 300 ml), spălat cu saramură (200 ml), uscat (MgSO4) și concentrat. Reziduul este recristalizat din hexan-acetat de etil, obținânduse 5,2 g (52%) din produsul dorit, sub forma unor cristale galben pal.
Etapa C
Sinteza clorhidratului de 4-amino-3,4-dihidrotiocumarinei
Se adăugă lent 10,22 ml, 1N (10,22 mmoli) hexametildisilazan de litiu într-o soluție 1,41 g (8,52 mmoli) de tiocumarină, în 20 ml tetrahidrofuran, la -78°C. După 45 de min, amestecul de reacție este încălzit până la 0°C, iar apoi este stins cu 0,511 g acid acetic glacial. După 10 min, amestecul de reacție este repartizat între 100 ml acetat de etil și 100 ml bicarbonat de sodiu. Stratul organic este uscat peste MgSO4 și este concentrat. Reziduul obținut este dizolvat în 100 ml eter și se adaugă 20 ml (4N) dioxan/HCI. Precipitatul format este filtrat, iar solidul este uscat în vid, obținându-se (0,50 g, 27) din produsul dorit, sub forma unei pudre galbene.
Etapa D
O soluție de acid m-guanidinohipuric, în cantitate de 0,506 g (1,855 mmoli), în 5 ml dimetilformamidă, și 0,187 g (1,855 mmoli) N-metilmorfolină, este răcită la 0°C și este agitată timp de 15 min. Se adaugă 0,253 g (1,855 mmoli) izobutilclorformat în trei porțiuni. După 10 min, se adaugă 0,404 g (1,855 mmoli) clorhidrat de 4-amino-3,4-dihidrotiocumarin, într-o porțiune, urmat de 0,187 g (1,855 mmoli) N-metilmorfolină. Amestecul de reacție este agitat timp de 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este concentrat, iar reziduul este dizolvat într-o soluție de tetrahidrofuran/apă (1:1,5 ml) și este cromatografiat
12340
12345
12350
12355
12360
12365
12370
RO 118289 Β1 (fază reversă, 95:5 apă:acetonitril în cursul a 60 min la 30:70 apă:acetonitril, conținând 0,1%
TFA). Eluanții sunt liofilizați, obținându-se 0,300 g din compusul din titlu, sub forma unei pudre galben pal. Analizele RMN cu protoni și SM sunt în concordanță cu structura produsului dorit.
Exemplul 371. Prepararea de sare de dilitiu a acidului (±) (fi-[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-clor-2-mercaptobenzenpropanoic
Etapa A
Sinteza tiocinamatului de S-(4-clorfenil)
O soluție de clorură de cinamoil, în cantitate de 26,0 g (156,3 mmoli), în 100 ml diclormetan, se adaugă într-o soluție de 22,6 g (156,3 mmoli) de tiofenol și 12,6 ml piridină în 200 ml diclormetan, într-o baie de apă cu gheață. După 18 h la temperatura camerei, amestecul de reacție este spălat cu 100 ml (1N) soluție de acid clorhidric diluat, 100 ml saramură, este uscat peste MgSO4 și este concentrat, obținându-se 41,0 g (96%) din tioesterul dorit sub forma unui solid cristalin.
Etapa B
Sinteza 6-clortiocumarinei
Un amestec pulbere de 19,4 g tiocinamat de S-(4-clorfenil) și 52 g clorură de aluminiu este agitat și încălzit la 125°C timp de 3 h. Amestecul de reacție, fierbinte, este turnat cu grijă peste apă cu gheață, iar apoi este extras cu (3 x 300 ml) acetat de etil, este spălat cu 200 ml saramură, uscat peste MgSO4 și este concentrat. Reziduul este triturat cu hexan/acetat de etil, obținându-se 2,0 g (14%) din produsul dorit, sub formă de cristale galbene.
Etapa C
Sinteza clorhidratului de 4-amino-6-clor-3,4-dihidrotiocumarină
Se adaugă lent 6,4 ml (1N, 6,4 mmoli) hexametildisizilan de litiu într-o soluție 1,05 g (5,345 mmoli) de 6-clortiocumarină în 20 ml tetrahidrofuran la -78°C. După 45 de min, amestecul de reacție este încălzit până la 0°C, apoi este stins cu 0,321 g acid acetic glacial. După 10 min, amestecul de reacție este repartizat între 100 ml acetat de etil și 100 ml bicarbonat de sodiu. Stratul organic este uscat peste MgSO4 și este concentrat. Reziduul obținut este dizolvat în 100 ml eter și se adaugă un amestec 20 ml (4N) de dioxan/HCI. Precipitatul format este filtrat, iar solidul este uscat în vid, obținându-se (0,80 g, 60%) din produsul dorit sub forma unei pulberi galbene.
Etapa D
O soluție de acid m-guanidinohipuric, în cantitate de 0,548 g (2,0 mmoli), în 5 ml dimetilformamidă și 0,220 ml (2,0 mmoli) N-metilmorfolină, este răcită la 0°C și este agitată timp de 15 min. Se adaugă 0,260 ml (2,0 mmoli) izobutilclorformat în trei porțiuni. După 10 min, se adaugă 0,50 g (2,0 mmoli) clorhidrat de 4-amino-6-clor-3,4-dihidrotiocumarină într-o porțiune, urmat de 0,220 ml (2,0 mmoli) N-metilmorfolină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat, iar reziduul
R0118289 Β1 este dizolvat într-o soluție 5 ml de tetrahidrofuran/apă (1:1) și este cromatografiat (fază reversă, 95:5 aparacetonitril în cursul a 60 de min, la 30:70 apă: acetonitril conținând 0,1% TFA). Eluanții devin bazici cu o soluție apoasă de hidroxid de litiu, și apoi sunt liofilizați, obținându-se 0,300 g din compusul din titlu sub forma unei pulberi galbene.
Analizele SM și RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Exemplul 372.
Compușii următori sunt preparați în conformitate cu metodologia descrisă în exemplele 370-371.
12425
12430
12435
X=SH; R1,R2=CI; R3iR4=H
X=SH; R^R^F; R3,R4=H
12440
X=SH; RpR^Me; R3,R4=H
X=SH; R1=H, R=F; R3,R4=H X=SH; R^H, R=Br; R3,R4=H
X=SH; R^H, R2=CF3; R3,R4=H
X=SH; R1=H, R=CH3; R3,R4=H și compușii de mai sus, în care R3 și R4 împreună sunt (CH2)3 sau (CH2)2.
Exemplul 374.
12445
12450
12455
Compusul de mai sus este preparat prin reacția dintre compusul preparat în exemplul 233, etapa B, și acidul 3-guanidino-5-trifluormetilhipuric (preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 38), folosind în mod substanțial proporțiile și procedeul de la exemplul N, etapa 3 și substituind GIHA HCI cu clorhidratul acidului 3-guanidino-5-trifluormetilhipuric. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 375.
12460
CI
12465
RO 118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul de la exemplul 233, etapa B cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6,8-diclor-hidrocumarină preparat în exemplul 237. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 376.
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul de la exemplul 233, etapa B, cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6-clorhidrocumarinei preparat în exemplul 231. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 377.
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul de la exemplul 233, etapa B, cu compusul preparat în exemplul 227. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 378.
Compusul de mai sus este preparat folosind procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6nitrohidrocumarinei preparat în exemplul 226. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 379.
R0118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat din produsul de la exemplul 378, utilizând condițiile de la exemplul 234. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 380.
12520
12525
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, și un echivalent de NMM, cu compusul preparat în exemplul 235, etapele A-C, și doi echivalenți de NMM, în etapa de cuplare. Produsul dorit este izolat prin C-18. RPHPLC.
Exemplul 381.
12530
12535
12540
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6-metilhidrocumarină (preparat în exemplul 88). Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 382.
12545
12550
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidrat de (RS)-4-aminohidrocumarină (preparat în exemplul 87). Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 383.
12555
12560
12565
RO 118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat prin utilizarea procedeului de la exemplul 374 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidrat de (RS)-4-amino-7metoxi-hidrocumarină (preparat în exemplul 222). Produsul dorit este izolat prin C-18
RPHPLC.
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidrat de (RS)-4-amino-8metoxi-hidropsoralen preparat la exemplul 223. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 385.
Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat din 7,8-metilendioxi-cumarină (care poate fi preparat din 7,8-dihidroxi-cromen-2-onă în conformitate cu P.Castillo, J.C. Rodriguez-Ubis, și F.Rodriguez, Synthesis, 10, 839-840 (1986)), folosind procedeul de la exemplul 233, etapele A și B.
Etapa B
Compusul de la exemplul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374, substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B cu clorhidratul produsului de la etapa A. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
RO 118289 Β1
Exemplul 386.
12615
12620
Etapa A Prepararea de O 12625
12630
O-/
12635
Compusul de mai sus este preparat din 6,7-metilendioxicumarină [care poate fi preparat din 6,7-dihidroxi-cromen-2-onă în conformitate cu Spaeth, et al., Chem.Ber., 70,702 (1937)] utilizând procedeul de la exemplul 233, etapele A și B.
Etapa B
Compusul din exemplul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 12640 374 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidratul produsului de la etapa A . Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 387.
12645
12650
Prepararea de
12655
12660
RO 118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat din 5,6-metilendioxicumarin [preparat din 5,6dihidroxi-cromen-2-onă, în conformitate cu P.Castillo, J..C. Rodriguez-Ubis și F.Rodriguez,
Synthesis 10, 839-840 (1986)] folosind procedeul de la exemplul 233, etapele A și B.
Etapa B
Compusul de la exemplul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374, substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidratul produsului de la etapa A. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.rlN2
Exemplul 388.
Compusul de mai sus poate fi preparat prin reacția esculinei (Aldrich, având o pierdere substanțială a apei de hidratare prin depozitarea de P2O5 într-un desicator vidat) în conformitate cu procedeul lui S.Kato, et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 54, 6, 1981, 18951896, pentru conversia fenil-a-D-glucoparanozidului la fenil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-Dglucoparanozid, și substituind cu cantitățile molare adecvate de reactivi, pentru a efectua conversia completă a esculinei la produsul de mai sus. Produsul dorit poate fi izolat prin cromatografie standard pe silicagel sau prin C-18 RPHPLC preparativă.
Etapa B
OBz
RO 118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat, folosind procedeul de la exemplul 233, etapa B și substituind produsul de la exemplul 233, etapa A, cu produsul de la etapa A.
Etapa C
12715
12720
12725
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374, substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu clorhidratul produsului de la etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Etapa D
12730
12735
12740
12745
Compusul de mai sus este preparat, luând produsul de la etapa C, dizolvându-l întrun solvent adecvat (de exemplu, etanol în soluție apoasă), transferându-l într-o sticlă de presiune Fischer Porter, echipată cu o supapă de intrare și de ieșire, manometru și supapă reductoare de presiune, și îndepărtând grupările benzii prin procedeu standard catalitic de hidrogenoliză: catalizator 5% Pd pe carbon și atmosferă de hidrogen până ce reacția de debenzilare este în mod substanțial completă. Produsul dorit este izolat prin C-18RPHPLC.
Exemplul 389.
12750
12755
12760
Etapa A Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat utilizând în mod substanțial, procedeul de la exemplul 235, etapele A-C.
Etapa B
Compusul exemplului de mai sus este preparat utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 235, etapele D și E și este izolat folosind C-18 RPHPLC preparativă.
Exemplul 390.
Prepararea de 4-clor-2-iodfenol
OH
CI
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul lui K.J. Edgar și
S.N. Falling, J. Org.Chem., 55, 16, 1990, 5287-5291.
Etapa B
Prepararea de 5-clor-3-iodsalicilaldehidă
4-clor-2-iodfenolul preparat la etapa A este convertit la salicilaldehidă folosind procedeul lui G.Casiraghi, etal., J.C.S. Perkin 1,1978, 318-321.
R0118289 Β1
Etapa C
Prepararea de 6-clor-8-iodcumarină
12815
12820
5-clor-3-iodsalicilaldehida este convertită la cumarina corespunzătoare, 6-clor-8iodcumarină, utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 233, etapa A și substituind 3-brom-5-clorsalicilaldehida cu 5-clor-3-iodsalicilaldehidă. Produsul dorit poate fi izolat prin cromatografie standard pe silica gel sau prin distilare.
Etapa D
Prepararea de (R,S)-4-amino-6-clor-8-iod-hidrocumarină
12825
12830
12835
Compusul de mai sus este preparat folosind în mod substanțial procedeul de la exemplul 233, etapa B și substituind 3-brom-5-clorsalicilaldehida cu produsul de la etapa C, obținându-se produsul sub formă de clorhidrat în mod substanțial pur.
Etapa E
Compusul exemplului de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 274 și substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu produsul de ia etapa D. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 391.
12840
12845
12850
12855
Compusul de mai sus este preparat utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 86, etapa D, substituind GIHA HCI cu clorhidrat de acid 3-guanidino-5-trifluormetilhipuric. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
RO 118289 Β1
12860
12865
Prepararea de
12870
12875
12880
Compusul de mai sus este preparat utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 235, etapa A, substituind acidul 5-bromnicotinic cu esterul 4-te/ț-butilic al acidului BOC-L-aspartic (Fluka).
Etapa B
Prepararea de
12885
12890
12895
12900
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul lui M.R. Angelastro, et al., J.Med.Chem., 1994, 37, 4538-4554, substituind compusul de referință, 2 ester 1,1dimetiletilic de acid (S)-[1 - [metoximetilamino)carbonil]-2-metilpropil]carbamic, cu produsul de la etapa A și deprotejând conform procedeului folosit pentru obținerea compusului de referință 3, pentru a obține compusul de mai sus, sub formă de sare a HCI.
Etapa C
Compusul exemplului de mai sus este preparat utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 85, etapa A, substituind esterul Fbutilic al glicinei cu produsul de la etapa B, și substituind GIHA HCI cu clorhidrat de acid 3-guanidino-5-trifluormetilhipuric. Produsul dorit poate fi obținut prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 393.
12905
O
RO 118289 Β1
Etapa A
Prepararea de ester benzilic al acidului 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butiric
Esterul β-benzilic al acidului N-t-Boc-L-aspartic, în cantitate de 10,0 mmoli, este dizolvat în 10 ml de THF și adăugat prin picurare într-o perioadă de 30 de min, într-o soluție la 0°C de 20 ml (20,0 mmoli) BH3-THF, în atmosferă de argon. După ce amestecul este agitat timp de încă 1...2 h la 0°C, reacția este stinsă prin adăugarea prin picurare de acid acetic 10% în metanol, iar solventul este evaporat. Reziduul uleios este dizolvat în acetat de etil și extras cu soluție de HC11N, apă, și NH4HCO31M. Stratul de acetat de etil a fost uscat (Na2SO4), și substanțele volatile s-au evaporat, obținându-se un ulei care este cristalizat din izopropanol/hexan (p.t. 56...57°C):1H-RMN, CDCI3, δ, 1,45(s, 9H), 2,65(d, 2H), 3,68(d, 2H), 5,12(s, 2H), 5,25(m, 1H), 7,35(m, 5H).
Etapa B
Prepararea de
12910
12915
12920
12925
12930
Esterul benzilic al acidului 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-butiric preparat la etapa A este oxidat la aldehida corespunzătoare, utilizând următoarele condiții de oxidare Swern: se dizolvă 6,40 g (20,72 mmoli) clorură de oxalil în 25 ml CH2CI2 uscat în atmosferă de argon și se răcește la -63°C folosind o baie de gheață uscată/cloroform. Se dizolvă 41,4 mmoli DMSO uscat în 12 ml CH2CI2 și se adaugă prin picurare, în decursul a 15 min. Se adaugă apoi 6,40 g (20,7 mmoli) alcoolul dizolvat în 50 ml clorură de metilen, în decurs de 10 min. După agitarea amestecului de reacție pentru încă 10 min, se adaugă 11,6 ml (82,9 mmoli, 4, 0 echivalenți) Et3N în 25 ml CH2CI2 în decurs de 15 min. Amestecul rezultat este agitat timp de 15 min și apoi este stins prin adăugare de 31 ml apă. Suspensia rezultată este turnată în 250 ml hexan, iar stratul organic este spălat cu KHSO4 în soluție apoasă. Stratul apos este extras cu dietileter, iar extractele organice combinate sunt spălate cu soluție de NaHCO3 saturată, sunt uscate peste Na2SO4 și evaporate, pentru a se obine 5,8 g de ulei galben deschis care este în mare parte aldehida dorită. O mică porție este purificată prin cromatografie - rapidă (hexan:acetat de etil, Merck 60 Silica gel):
1H RMN (300 Mhz), CDCI3, δ, 1,46(s, 9H), 2,95(m, 2H), 4,37(m, 1H), 5,13(s, 2H), 5,62(m, 1H), 7,38(m, 5F-I), 9,65(s, 1H), SM (FAB+) 314,3 (M+Li).
Etapa C
Prepararea de ester benzilic al acidului 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-4-fenil-(3S)-butiric într-o soluție de 150 ml dietileter (150 ml) de 5,0 g (15 mmoli) aldehidă preparată la etapa B la -40°C ((baie de de acetonitril/gheață uscată) se adaugă prin picurare o soluție 3,0 M de bromură de fenil magneziu în 10,8 ml (32,6 mmoli, 2 echivalenți) dietileter. Amestecul rezultant este agitat timp de 15 min și încălzit la temperatura camerei. După câteva minute, amestecul este turnat în K2HPO4 1M. Stratul apos este extras din nou cu eter, straturile reunite de eter sunt spălate cu soluție apoasă de NaHCO3, uscate (Na2SO4) și evaporate, pentru a se obține un ulei (5,66 g) care este folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară:
1H RMN (300 MHz), CDCI3, δ, 1,4 (singleturi multiple, 9H), 2,65(m, 2H), 4,18(m, 1H), 5,15(m, 2H), 7,4(m, IOH); SM (FAB+) 392,4 (M+LÎ+).
12935
12940
12945
12950
12955
RO 118289 Β1
Etapa D
Prepararea 2-fenil-3-N-t-Boc-amino-5-oxo-3S-furanului
Produsul hidroxi-ester de la etapa C în cantitate de 5,31 g (13,8 mmoli) este absorbit în 100 ml benzen, se adaugă o cantitate catalitică de acid camfor sulfonic, iar soluția este adusă la reflux (Dean-Stark) timp de 5 h, după care solventul este îndepărtat. Conversia la lactonă este 50%, astfel că amestecul de reacție este reconstituit și adus la reflux pentru încă 6 h. Solventul este îndepărtat, iar uleiul rezultat este absorbit în acetat de etil. Stratul organic este spălat cu NaHCO3 în soluție apoasă saturată, este uscat peste Na2SO4 și evaporat pentru a se obține un amestec de diastereoizomeri ai lactonei dorite, sub forma unui ulei vâscos, în proporție de 2:1, și alcool benzilic:
1H RMN (300 MHz), CDCI3, δ, 1,35, 1,45(s, 2:1, 9H), 2, 75(m, 2H), 4,5, 4,75(m, 2:1, 1H), 4,7(s, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,7(d, 1H), 7,35(m, 10H); SM (FAB+) 284,6 (M+LÎ+).
Etapa E
Prepararea clorhidratului de 2-fenil-3-amino-5-oxo-3S-furan
Lactona, în cantitate de 0,94 g (3,4 mmoli), preparată la etapa D, este tratată cu soluție de HCI 4 N în 20 ml dioxan la temperatura camerei, până ce dezvoltarea de gaz încetează. Excesul HCI este îndepărtat prin evaporare, iar aminolactona dorită este izolată sub formă de solid cristalin alb, care este desicat. (0,48 g, 66%):
1H RMN (300 MHz), d6 DMSO, δ, 3,05(m, 2H), 4,4(m, 1H), 5,85(d, 1H), 7,4(s, 5H), 8,2(bs, 3H); SM (FAB+) 178 (M+H+).
Etapa F
Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 374, substituind compusul preparat în exemplul 233, etapa B, cu produsul de la etapa E. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
R0118289 Β1
Exemplul 394.
13010
13015
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de tenii magneziu, la etapa C, cu bromură de 4-fluorfenil magneziu.
Exemplul 395.
13020
13025
13030
13035
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de tenii magneziu cu bromură de 4-clorfenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 396.
13040
13045
13050
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de tenii magneziu, la etapa C, cu bromură de 4-bromfenil magneziu.
13055
RO 118289 Β1
Exemplul 397.
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, la etapa C, cu bromură de vinii magneziu.
Exemplul 398.
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, la etapa C cu bromură de etinilmagneziu.
Exemplul 399.
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, la etapa C, cu bromură de alilmagneziu.
Exemplul 400.
R0118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, la etapa C cu bromură de ciclopentilmagneziu.
Exemplul 401.
13105
13110
13115
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, la etapa C, cu bromură de feniletinilmagneziu.
Exemplul 402.
13120
13125
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, la etapa C, cu bromură de metilmagneziu.
Exemplul 403.
13130
13135
13140
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, la etapa C, cu bromură de izopropilmagneziu.
Exemplul 404.
13145
Ή o
H
13150
RO 118289 Β1
Etapa A
Prepararea 4-brommagneziu-1,2-(metilendioxi) benzenului într-un balon cu fund rotund de 250 ml, peste 1,74 mg (0, 072moli) de magneziu proaspăt măcinat în 100 ml de THF uscat, se adaugă prin picurare 13,1 mg (0,062 moli) de
4-brom-1,2-(metilendioxi)benzen în 50 ml de THF uscat. Amestecul de reacție este tratat cu ultrasunete în timpul adăugării, iar temperatura de reacție este menținută sub 50°C, prin utilizarea unei băi cu apă. După completarea reacției, amestecul este filtrat și utilizat în etapa următoare.
Etapa B
Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind bromura de fenil magneziu, în exemplul 393, etapa C, cu reactivul Grignard de la etapa A.
Exemplul 405.
Etapa A
Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 55, etapa A, substituind 2-furancarboxaldehida cu metil-2-formilbenzoat.
Etapa Β
Prepararea de
13210
13215
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 55, etapele B și C, substituind produsul de la exemplul 55, etapa A, cu produsul de la etapa A.
Exemplul 406.
13220
13225
Etapa A
Prepararea de
13230
13235
13240
Produsul de la exemplul 393, etapa C, este oxidat la cetona de mai sus, folosind procedeul de la exemplul 393, etapa B.
Etapa B
Prepararea de
13245
13250
Produsul de mai sus este preparat folosind procedeul de la exemplul 393, etapa E, folosind produsul de la etapa A de mai sus.
13255
RO 118289 Β1
Etapa C
Compusul de la acest exemplu este preparat utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 374, substituind cu produsul de la etapa B în loc de compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este obținut prin conversia esterului benzilic la acidul carboxilic corespunzător prin hidroliză, utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 4 și izolând produsul dorit prin C-18 RPHPLC.
Exemplele 407 - 414.
Folosind procedeul de la exemplul 406, și substituind alcoolul aspartilic de la exemplul 406, etapa A, cu alcooli aspartilici adecvați, protejați, preparați în exemplele 394 403, se pot prepara compușii reprezentativi următori:
EX. 407
EX. 408
EX. 409
EX. 410
CF3 O
CH3
R0118289 Β1
Ex. 412
Ex. 413
EX. 414
Exemplul 415.
Prepararea compusului
13310
13315
13320
13325
13330
13335
13340
13345
13350
13355
RO 118289 Β1
Etapa A în compusul de la exemplul 23, etapa A, în DMF, se adaugă 1,3-diamino-2-hidroxipropan în exces și DMAP în cantitate catalitică, iar soluția se încălzește până la conversia aproape completă a sării inițiale de S-metilizotiuroniu. Produsul dorit poate fi izolat prin precipitarea zviterionului sau prin C-18 RPHPLC preparativă (conform procedeului asemănător din brevetul US 2899426). După uscare pentru îndepărtarea apei, clorhidratul se formează prin agitarea zviterionului în exces de soluție de HCI 4N în dioxan (Aldrich) și prin izolarea clorhidratului prin filtrare.
Etapa B
Compusul de mai sus este preparat folosind în mod substanțial procedeul de la exemplul 233, substituind clorhidratul de GiHA de la exemplul 233, etapa C, cu produsul de la etapa A..
Exemplele 416 - 439.
Utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 415 și substituind clorhidratul de (RS)-4-amino-6-clor-8-bromhidrocumarină cu aminele adecvate, pot fi preparați următorii compuși:
R0118289 Β1
13410
13415
13420
13425
13430
13435 o Br
13440
RO 118289 Β1
RO 118289 Β1
Ex.
Ex.
Ex.
Ex.
Ex.
13480
13485
13490
13495
13500
13505
13510
RO 118289 Β1
13515
13520
O
Br
O
13525
13530
O
t 13535 j 13540
O
13545
13550
13555
13560
R0118289 Β1
13565
13570
13575
13580
Compusul de mai sus este preparat folosind procedeul de la exemplul 233, etapele A și B, substituind 3-brom-5-clorsalicilaldehida, la etapa A, cu 3,5-diclorsalicilaldehida. Analizele RMN și SM.au fost în concordanță cu structura propusă (clorhidrat).
Etapa B
13585
13590
13595
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea produsului de la etapa A cu HCI gazos, uscat, în metanol, într-un reactor convenabil, menținându-se între timp o agitare puternică. După ce reacția este completă, se îndepărtează excesul de HCI în vid, iar soluția se concentrează până la uscare. Produsul brut este utilizat în etapa următoare. în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține o materie primă în mare parte pură.
Etapa C
13600
13605
13610
R0118289 Β1
Compusul de mai sus este preparat, prin dizolvarea produsului de la etapa B în DMF. Se adaugă în soluția agitată, o canttiate echimolară de dicarbonat de d+tert-butil și trietilamină, cu o cantitate catalitică de DMAP. După ce reacția este completă, substanțele se îndepărtează în vid, iar produsul este repartizat într-o soluție apoasă diluată de acid clorhidric și acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă, uscate peste Na2SO4 și concentrat, obținându-se în mare parte compusul de mai sus, care poate fi folosit în etapa următoare, fără purificare ulterioară. în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține în mod substanțial materie primă.
Etapa D
Compusul de mai sus este preparat prin adăugarea, în atmosferă inertă, a unui echivalent de anhidridă acetică sau clorură de acetil și a unui echivalent de trietilamină, într-o soluție agitată de produs de la etapa C în DMF. După ce reacția este completă, substanțele volatile sunt îndepărtate în vid, iar reziduul de reacție este repartizat între soluție apoasă diluată de acid clorhidric și acetat de etil. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, este uscat peste Na2SO4 și este concentrat, obținându-se în mare parte compusul de mai sus, care poate fi folosit în etapa următoare, fără purificare ulterioară, în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține în mod substanțial materie primă.
Etapa E
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea produsului de la etapa D cu soluție de HCI 4N în dioxan, cu agitare puternică. în scurt timp de la încetarea dezvoltării de gaz, se îndepărtează excesul de HCI în vid, iar amestecul de reacție este concentrat la mai puțin de 40°C. Produsul este triturat cu dietileter, obținându-se în mare parte, produsul dorit. în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține în mod substanțial materie în mare parte pură.
R0118289 Β1
Etapa F
13665
13670
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 230, etapa B, substituind produsul de la exemplul 230, etapa A, cu produsul de la etapa E.
Exemplul 441.
13675
13680
13685
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea unui amestec de compus de la exemplul 225 în DMF, cu 2 echivalenți de N-metilmorfolină și un echivalent de anhidridă acetică sau clorură de acetil. După ce reacția este completă, produsul dorit poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizare.
Exemplul 442.
13690
13695
13700
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea unui amestec de compus de la exemplul 225 în DMF, cu 2 echivalenți de N-metilmorfolină și un echivalent de anhidridă benzoică sau clorură de benzoil. După ce reacția este completă, produsul dorit poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizare.
13705
RO 118289 Β1
Exemplele 443 - 452
Utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 230, etapa B și substituind produsul de la exemplul 230, etapa A, cu amina adecvată, pot fi preparați următorii compuși reprezentativi:
Ex.
Ex.
Ex.
Ex.
R0118289 Β1
13745
13750
13755
13760
13765
13770
O
13775
13780
13785
13790
RO 118289 Β1
Exemplele 453 - 460.
Utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393 și substituind produsul de la etapa E, în etapa F, cu clorhidratul de amină adecvat, precum și acidul 3-guanidino-5trifluormetilhipuric, în etapa F, cu GIHA Hcl, pot fi preparați următorii compuși reprezentativi:
Ex. 453
Ex. 454
Ex. 455
EX. 456
Ex. 457
H
OH .OH
R0118289 Β1
Ex. 458
Ex. 459
EX. 460
13845
13850
13855
13860
Exemplul 461.
Utilizând procedeul de la exemplul 406 și substituind alcoolul aspartilic de la exemplul 406, etapa A, cu alcoolul aspartilic protejat, adecvat, preparat în exemplele 394 - 403 precum și acidul 3-guanidino-5-trifluorometilhipuric în exemplul 393, etapa F, cu GIHA HCI, pot fi preparați următorii compuși reprezentativi:
13865
Br
13870
13875
13880
13885
13890
RO 118289 Β1
Ex. 464
Ex. 465
EX. 466
EX. 467
EX. 468
Ex. 469
R0118289 Β1
Exemplul 470.
Prepararea compusului cu formula
13940
13945
13950
Etapa A într-un amestec de 5,0 g (0,043 moli) de 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintiol (Aldrich) și
8,7 g (0,086 moli) în 50 ml CH2CI2 se adaugă, prin picurare, la temperatura unei băi de gheață, 13,5 g (0,086 moli) de fenilcloroformat (Aldrich). Amestecul de reacție este agitat peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul este filtrat și spălat cu CH2CI2. Filtratul de CH2CI2 este spălat cu H2O (3x), uscat peste MgSO4 și îndepărtat în vid. Reziduul este recristalizat din EtOAc/hexan 50%, obținîndu-se 9,03 g de 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintion N.N’-difenilcarbamat, sub forma unui solid galben.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa B într-un amestec de produs de la exemplul 282, etapa C, în cantitate de 200 mg (0,00042 moli), cu produs de la etapa A de mai sus, în cantitate de 150 g (0,00042)moli), și 142 g (0,0014 moli) de trietilamină, în 3 ml de DMF, se adaugă 250 mg (0,00046 moli) HgCI2, la temperatura unei băi de gheață, timp de 0,5 h și la temperatura camerei, timp de 2 h. Se adaugă încă 100 mg de HgCI2, și amestecul de reacție este agitat peste noapte la 60°C. Se adaugă acetat de etil în exces, iar suspensia este filtrată prin celită. Filtratul este spălat cu H2O (3x), trecut printr-un strat de silicagel, iar produsul este izolat prin cromatografie pe silicagel, obținându-se compusul de mai sus (110 mg) sub forma unui solid alb. Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 471.
Prepararea compusului
13955
13960
13965
13970
13975
13980
Etapa A într-o soluție de de 10 g (0,086 moli) 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintiol (Aldrich) în 75 ml etanol absolut se adaugă 12,2 g (0,086 moli) iodură de metil. Amestecul de reacție este agitat la reflux timp de 2,5 h. Solventul este îndepărtat în vid, iar reziduul este uscat, obținându-se 3,4,5,6-tetrahidro-2-metiltiopirimidină. HI (22 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
13985
RO 118289 Β1
Etapa B într-un amestec de produs de la etapa A de mai sus, în cantitate de 5,16 g (0,02 moli) și 4,1 g (0,04 moli) de trietilamină în 25 ml CH2CI2 se adaugă 3,13 g (0,02 moli) de fenilcloroformat (Aldrich), prin picurare, la temperatura unei băi de gheață. Amestecul de reacție este apoi agitat peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul este filtrat și spălat cu CH2CI2. CH2CI2 din filtrat este spălat cu apă (3x), uscat peste MgSO4 și îndepărtat în vid, obținându-se 3,4,5,6-tetrahidro-2-metiltiopirimidin-N-fenilcarbamat (4,8 g), sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa C
La produsul de la etapa B de mai sus, în cantitate de 2 g (0,008 moli), în 12 ml CH3CN, se adaugă produsul de la exemplul M, etapa B, în cantitate de 1,84 g (0,008 moli). Amestecul de reacție este agitat la reflux peste noapte, iar produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se acid 3,4,5,6-tetrahidro-N-fenilcarbamil-2-pirimidin-m-aminohipuric. TFA (1 g), sub forma unui solid alb.
Etapa D
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 174, substituind 3,4-diclorbenzaldehidă, în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorbenzaldehidă, și substituind acidul m-guanidinohipuric.HCI, în exemplul 174, etapa B, cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa C de mai sus.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 472.
Prepararea compusului
Etapa A într-un amestec de 10 g (0,041 moli) de 2-metiltio-2-imidazolină.HI (Aldrich) și 4,14 g (0,041 moli) de trietilamină în 50 ml CH2CI2 se adaugă 8,94 g (0,041 moli) anhidridă BOC (Aldrich), la temperatura băii de gheață. Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la temperatura camerei. CH2CI2 este spălată cu H2O (3x), uscată peste MgSO4 și îndepărtată în vid, pentru a se obține N-BOC-2-metiltio-2-imidazolină (8,1 g) sub forma unui lichid limpede care se transformă în repaus într-un solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa B
La produsul de la etapa A de mai sus în cantitate de 2,7 g (0,0124 moli) în 6 ml CH3CN se adaugă 3 g (0,0124 moli) de acid 3-nitro-5-trifluorbenzoic (sintetizat prin hidrogenare catalitică pe Pd/C a acidului 3-nitro-5-trifluorbenzoic (Lancaster), urmată de tratament cu Hcl). Amestecul de reacție este agitat la 35...40°C timp de 10 zile. După răcire la temperatura camerei, precipitatul este filtrat, spălat cu CH3CN și uscat, pentru a se obține acid 3-(N-BOC-4,5-dihidroimidazol-2-il)amino-5-trifluorometilbenzoic.HCI (3,2 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
R0118289 Β1
Etapa C
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 200, substituind produsul de la etapa A, în exemplul 199, etapa B, cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa B de mai sus, și tratând adițional esterul etilic intermediar, derivatul N-BOC, cu TFA, timp de 1 h, pentru a îndepărta gruparea protectoare BOC.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 473.
14040
14045
14050
14055
Etapa A
La clorhidratul acidului 3-amino-5-trifluormetilhipuric în cantitate de 3 g (0,01 moli) [preparat în conformitate cu exemplul M, etapele A și B, substituind cu clorură de 3-nitro-5trifluormetilbenzoil (preparată din acid 3-nitro-5-trifluormetilbenzoic (Lancaster) și clorură de tionil), în loc de clorură de m-nitronenzoil, în exemplul M, etapa A] în 5 ml CH3CN, se adaugă produsul de la exemplul 472, etapa A, în cantitate de 2,2 g (0,01 moli). Amestecul de reacție este agitat la 35°C timp de 3 zile, apoi la reflux, timp de 4 h. După răcire, se decantează CH3CN, reziduul este suspendat de câteva ori în eter (eterul se decantează) și apoi este uscat, pentru a se obține acid 3-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino-5-trifluormetilhipuric.HCI (2,5 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa B
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 210, substituind acidul n>guanidinohipuric.HCI în exemplul 174, etapa B, cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa A de mai sus.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 474.
Prepararea compusului
14060
14065
14070
14075
14080
RO 118289 Β1
Etapa A într-un amestec de 10 g (0,041 moli) 2-metiltio-2-imidazolină.HI (Aldrich) și 8,3 g (0,0082 moli) de trietilamină în 50 ml CH2CI2 se adaugă 4,5 g (0,041 moli) de etilcloroformat (Aldrich), prin picurare, la temperatura unei băi de gheață. Amestecul de reacție este agitat peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul este filtrat și spălat cu H2O (3x), uscat peste MgSO4 și îndepărtat în vid, pentru a se obține 2-metiltio-2-imidazolin-N-etilcarbamat (7,1 g) sub forma unui ulei limpede.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa B în produsul de la etapa A de mai sus, în cantitate de 5,73 g (0,0305 moli), în 12 ml de CH3CN, se adaugă 7,02 g (0,0305 moli) de acid aminohipuric.HCI (exemplul N, etapa B). Amestecul de reacție este agitat peste noaptela temperatura camerei, apoi la 50°C, timp de 6 h și la 80°C, timp de 2 h. După răcire la temperatura camerei și agitare la temperatura camerei peste noapte, precipitatul este filtrat, este spălat cu CH3CN și uscat, pentru a se obține acid 3-(4,5-dihidro-N-etilcarbamat-imidazol-2-il)aminohipuric.HCI (9,6 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa C
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 174, substituind acidul m-aminnohipuric.HCI în exemplul 174, etapa B, cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa B, de mai sus, și produsul de la exemplul 174, etapa A, în exemplul 174, etapa B, cu o cantitate echivalentă din produsul de la exemplul 230, etapa A.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 475.
Prepararea compusului
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 474, substituind cu o cantitate echivalentă de fenilcloroformat (Aldrich), în loc de etilcloroformat în exemplul 474, etapa A și prin încălzirea amestecului de reacție, la 70°C, timp de 8 h, apoi la temperatura camerei timp de 2 zile, în exemplul 474, etapa B.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Utilizând metodele, reactivii și condițiile exemplificate în schemele și exemplele acestei descrieri (sau sinteza reactivilor din materii prime ușor disponibile prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu) pot fi sintetizați următorii compuși ai prezentei invenții.
R0118289 Β1
Exemplele 476 - 517.
14130
14135
14140
14145
14150
14155
R0118289 Β1
RO 118289 Β1
Ex. 488
Ex. 489
R0118289 Β1
14275
14280
14285
14290
14295
14300
CI ir
14305
14310
RO 118289 Β1
RO 118289 Β1
14345
14350
14355
14360
14365
14370
14375
14380
RO 118289 Β1
R0118289 Β1
14425
14430
14435
14440
14445
14450
14455
14460
14465
14470
RO 118289 Β1
Exemplul # £ B c fi £ Z
518 OH CI CI Br H H
519 OH CI CI OH H H
520 OH CI CI NOj H H
521 OH CI CI I H H
522 OH CI CI ci H H
523 OH CI CI CI H CI
524 OH CI CI OMe H H
525 OH CI CI H cf3 H
526 OH CI CI H OH H
527 OH CI CI H OMe H
528 OH CI CI H CI H
529 OH CI CI H CI CI
530 OH CI CI H Br H
531 OH CI CI Ci OH H
532 OH CI CI Br OH H
533 OH CI CI I OH H
RO 118289 Β1
NH
14515
Exemplul / & £ £ £ £ z 14520
534 OH Br CI Br H H
535 OH Br CI OH H H 14525
536 OH Br CI NO1 H H
537 OH Br CI I H H
538 OH Br CI CI H H 14530
539 OH Br CI ci H CI
540 OH Br CI (Mie H H
541 OH Br CI H cf3 H 14535
542 OH Br CI H OH H
543 OH Br CI H OMe H
544 OH Br CI H CI H 14540
545 OH Br CI H CI CI
546 OH Br CI H Br H
547 OH Br CI CI OH H 14545
548 OH Br CI Br OH H
549 OH Br CI I OH H
RO 118289 Β1
Exemplul / A 2 c fi £ £
550 OH I CI Br H H
551 OH I CI OH H H
552 OH I CI NOj H H
553 OH I CI I H H
554 OH I CI CI H H
555 OH I CI CI H CI
556 OH I ci OMe H H
557 OH I CI H cf3 H
558 OH I CI H OH H
559 OH I CI H OMe H
560 OH I CI H CI H
561 OH I CI H CI CI
562 OH I CI H Br H
563 OH I CI cf3 H H
564 OH I CI CI OH H
565 OH I CI Br OH H
566 OH I CI I OH H
R0118289 Β1
Exemplul / A 2 £ 2 2 2
567 H Br CI Br H H 14600
568 H Br CI OH H H
569 H Br CI NOj H H
570 H Br CI I H H 14605
571 H Br CI CI H H
572 H Br CI CI H CI
573 H Br CI OMe H H 14610
574 H Br CI H CFj H
575 H Br CI H OH H
576 H Br CI H OMe H 14615
577 H Br CI H CI H
578 H Br CI H CI CI
579 H Br CI H Br H 14620
580 H Br CI ci OH H
581 H Br CI Br OH H
582 H Br CI I OH H 14625
RO 118289 Β1
14630
14635
14640
14645
14650
14655
14660
Exemplul # A B c D £ £
583 H Br Br Br H H
584 H Br Br OH H H
585 H Br Br no2 H H
586 H Br Br I H H
587 H Br Br CI H H
588 H Br Br CI H CI
589 H Br Br OMe H H
590 H Br Br H cf3 H
591 H Br Br H OH H
592 H Br Br H OMe H
593 H Br Br H CI H
594 H Br Br H CI CI
595 H Br Br H Br H
596 H Br Br Ci OH H
597 H Br Br Br OH H
598 H Br Br I OH H
R0118289 Β1
Exemplul # A £ e £ I E
599 H Br I Br H H 14675
600 H Br I OH H H
601 H Br I NOj H H
602 9 Br I I H H 14680
603 H Br I CI H H
604 H Br I CI H CI
605 • H Br I OMe H H 14685
606 H Br I H cf3 H
607 H Br I H OH H
608 H Br I H OMe H 14690
609 H Br I H Ci H
610 H Br I H CI CI
611 H Br I H Br H 14695
612 H Br I CI OH H
613 H Br I Br OH H
614 H Br I I OH H 14700
RO 118289 Β1
Exemplul # & £ £ Ρ 5 r
615 Η I I Br H H
616 Η I I OH H H
617 Η I I NOj H H
618 Η I I I H H
619 Η I I CI H H
620 Η I I CI H CI
621 Η I I OMe H H
622 Η I I H CF3 H
623 Η I I H OH H
624 Η I I H OMe H
625 Η I I H Ci H
626 Η I I H CI CI
627 Η I I H Br H
628 Η I I CI OH H
629 Η I I Br OH H
630 Η I I I OH H
R0118289 Β1
14740
14745
Exemplul / A 2 £ £ £ E 14750
631 H CI CI Br H H
632 H CI CI OH H H
633 H ci CI NOj H H 14755
634 H CI CI I H H
635 H CI CI CI H H
636 H CI CI CI H CI 14760
637 • H ci CI OMe H H
638 H CI CI H CFj H
639 H CI CI H OH H 14765
640 H CI CI H OMe H
641 H CI CI H CI H
642 H CI CI H CI CI 14770
643 H CI CI H Br H
644 H CI CI CI OH H
645 H CI CI Br OH H 14775
646 H CI CI I OH H
R0118289 Β1
Exemplul / Δ 2
647 OH Cl
648 OH Cl
649 OH Cl
650 OH Cl
651 OH Cl
652 OH Cl
653 OH Cl
654 OH Cl
655 OH Cl
656 OH Cl
657 OH Cl
658 OH Cl
659 OH Cl
660 OH Cl
661 OH Cl
662 OH Cl
Cl Br H H
Cl OH H H
Cl NOj H H
Cl I H H
Cl Cl H H
Cl Cl H Cl
Cl OMe H H
Cl H cf3 H
Cl H OH H
Cl H OMe H
Cl H Cl H
Cl H Cl Cl
Cl H Br H
Cl Cl OH H
Cl Br OH H
Cl I OH H
R0118289 Β1
14815
14820
Exemplul / A 2 £ 2 E E
663 OH Br CI Br H H
664 OH Br CI OH H H
665 OH Br CI NOj H H
666 OH Br CI I H H
667 OH Br CI CI H H
668 OH Br CI CI H CI
669 OH Br CI OMe H H
670 OH Br CI H CP3 H
671 OH Br CI H OH H
672 OH Br CI H OMe H
673 OH Br CI H CI H
674 OH Br CI H CI CI
675 OH Br CI H Br H
676 OH Br CI CI OH H
677 OH Br CI Br OH H
678 OH Br CI I OH H
14825
14830
14835
14840
14845
14850
RO 118289 Β1
Exemplul / Λ fi c fi E F
679 OH I CI Br H H
680 OH I CI OH H H
681 OH I CI NOj H H
682 OH I CI I H H
683 OH I CI CI H H
684 OH I CI CI H CI
685 0H I CI OMe H H
686 OH I CI H CFS H
687 OH I CI H OH H
688 OH I CI H OMe H
689 OH I CI H CI H
690 OH I CI H CI CI
691 OH I CI H Br H
692 OH I CI CI OH H
693 OH I CI Br OH H
694 OH I CI I OH H
R0118289 Β1
··
<» XI D
Exemplul # &
695 Η
696 Η
697 Η
698 Η
699 Η
700 Η
701 Η
702 Η
703 Η
704 Η
705 Η
706 Η
707 Η
708 Η
709 Η
710 Η
Ο -—•COjH
ΝΗ Ț ί.
2 C ρ Ε y
C1 C1 ΒΓ Η H
C1 C1 ΟΗ Η H
C1 ci NOj Η H
C1 C1 I Η H
C1 C1 C1 Η H
C1 C1 ci Η CI
C1 C1 OMe Η H
C1 C1 Η CF, H
C1 C1 Η ΟΗ H
C1 C1 Η OMe H
C1 C1 Η C1 H
C1 C1 Η C1 CI
C1 C1 Η Br H
C1 C1 C1 OH H
C1 C1 ΒΓ OH H
C1 C1 I OH H
14895
14900
14905
14910
14915
14920
14925
RO 118289 Β1
Exemplul /A
711H
712H
713H
714H
715H
716H
717H
718H
719H
720H
721H
722H
723H
724H
725H
726H
D
£ £
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br CI
Br H H
OH H H
no2 H H
I H H
CI H H
CI H CI
OMe H H
H CF3 H
H OH H
H OMe H
H CI H
H CI CI
H Br H
CI OH H
Br OH H
I OH H
R0118289 Β1
14970
14975
727 Η Br Br Br H H
728 Η Br Br OH H H
729 Η Br Br NO, H H
730 Η Br Br I H H
731 Η Br Br CI H H
732 Η Br Br CI H CI
733 • Η Br Br OMe H H
734 Η Br Br H cf3 H
735 Η Br Br H OH H
736 Η Br Br H OMe H
737 Η Br Br H CI H
738 Η Br Br H CI CI
739 Η Br Br H Br H
740 Η Br Br CI OH H
741 Η Br Br Br OH H
742
H Br Br
I OH Η
14980
14985
14990
14995
15000
RO 118289 Β1
Exemplul # £ Β c fi £ z
743 Η Br I Br H H
744 Η Br I OH H H
745 Η Br I NOj H H
746 Η Br I I H H
747 Η Br I CI H H
748 Η Br I CI H CI
749 Η Br I OMe H H
750 Η Br I H cf3 H
751 Η Br I H OH H
752 Η Br I H OMe H
753 Η Br I H CI H
754 Η Br I H CI CI
755 Η Br I H Br H
756 Η Br I CI OH H
757 Η Br I Br OH H
758 Η Br I I OH H
RO 118289 Β1
15045
15050
Exemplul / A £ s £ £ z
759 H I I Br H H
760 H I I OH H H
761 H I I NOj H H
762 H I I I H H
763 H I I CI H H
764 H I I CI H CI
765 H I I OMe H H
766 H I I H CFj H
767 H I I H OH H
768 H I I H OMe H
769 H I I H CI H
770 H I I H CI CI
771 H I I H Br H
772 H I I Ci OH H
773 H I I Br OH H
774 H I I I OH H
15055
15060
15065
15070
15075
RO 118289 Β1
Exemplul # A £ £ £ £ F
775 OH ci CI Br H H
776 OH ci CI OH H H
777 OH CI CI n0j H H
778 OH ci CI I H H
779 OH CI CI CI H H
780 OH CI CI CI H CI
781 OH CI CI OMe H H
782 OH CI CI H cf3 H
783 OH CI CI H OH H
784 OH CI CI H OMe H
785 OH CI CI H CI H
786 OH CI CI H CI CI
787 OH CI CI H Br H
788 OH CI Ci CI OH H
789 OH CI CI Br OH H
790 OH CI CI I OH H
R0118289 Β1
15120
Exemplul / A £ S £ £ £ 15125
791 OH Br Cl Br H H
792 OH Br Cl OH H H
793 OH Br Cl NOj H H 15130
794 OH Br Cl I H H
795 OH Br Cl ci H H
796 OH Br Cl Cl H Cl 15135
797 OH Br Cl OMe H H
798 OH Br Cl H cf3 H
799 OH Br Cl H OH H 15140
800 OH Br Cl H OMe H
801 OH Br Cl H Cl H
802 OH Br Cl H Cl Cl 15145
803 OH Br Cl H Br H
804 OH Br Cl Cl OH H
805 OH Br Cl Br OH H 15150
806 OH Br Cl I OH H
RO 118289 Β1
Exemplul / £ £ £ p £ E
807 OH I CI Br H H
808 OH I CI OH H H
809 OH I CI NOj H H
810 OH I CI I H H
811 OH I CI CI H H
812 OH I CI CI H CI
813 OH I CI OMe H H
814 OH I CI H CF3 H
815 OH I CI H OH H
816 OH I CI H OMe H
817 OH I CI H CI H
818 OH I CI H CI CI
819 OH I ci H Br H
820 OH I ci CI OH H
821 OH I CI Br OH H
822 OH I CI I OH H
R0118289 Β1
15190
15195
Exemplul / 2 £ C 2 £ F
823 Η C1 C1 Br Η H 15200
824 Η C1 C1 Η Η H
825 Η C1 C1 ΝΟ2 Η H
826 Η C1 C1 I Η H 15205
827 Η C1 C1 C1 Η H
828 Η C1 C1 C1 Η CI
829 • Η C1 C1 OMe Η H 15210
830 Η C1 C1 Η CFS H
831 Η C1 C1 Η OH H
832 Η C1 C1 Η OMe H 15215
833 Η C1 C1 Η CI H
834 Η C1 C1 Η CI CI
835 Η C1 C1 Η Br H 15220
836 Η C1 C1 C1 OH H
837 Η C1 C1 Br OH H
838 Η C1 C1 I OH H 15225
RO 118289 Β1
Exemplul # Λ Β c D E F
839 Η Br CI Br H H
840 Η Br CI OH H H
841 Η Br CI NO2 H H
842 Η Br CI I H H
843 Η Br ci CI H H
845 Η Br CI CI H CI
846 Η Br CI OMe H H
847 Η Br CI H CF3 H
848 Η Br CI H OH H
849 Η Br CI H OMe H
850 Η Br CI H CI H
851 Η Br CI H Ci CI
852 Η Br ci H Br H
853 Η Br CI CI OH H
854 Η Br CI Br OH H
855 Η Br CI I OH H
R0118289 Β1
15265
Exemplul # & £ c & £ £ 15270
856 Η Br Br Br H H
857 Η Br Br OH H H
858 Η Br Br NOj H H 15275
859 Η Br Br I H H
860 Η Br Br CI H H
861 Η Br Br CI H CI 15280
862 Η Br Br OMe H H
863 Η Br Br H cf3 H
864 Η Br Br H OH H 15285
865 Η Br Br H OMe H
866 Η Br Br H CI H
867 Η Br Br H CI CI 15290
868 Η Br Br H Br H
869 Η Br Br CI OH H
870 Η Br Br Br OH H 15295
871 Η Br Br I OH H
RO 118289 Β1
Exemplul # h 1 c 2 S F
872 H Br I Br H H
873 H Br I OH H H
874 H Br I NOj H H
875 H Br 1 I H H
876 H Br I CI H H
877 H Br I CI H CI
878 H Br I OMe H H
879 H Br I H CF3 H
880 H Br I H OH H
881 H Br I H OMe H
882 H Br I H CI H
883 H Br I H CI CI
884 H Br I H Br H
885 H Br I CI OH H
886 H Br I Br OH H
887 H Br I I OH H
RO 118289 Β1
15335
15340
Exemplul # A fi c £ £ £
888 H I I Br H H 15345
889 H I I OH H H
890 H I I NO, H H
891 H I I I H H 15350
892 H I I CI H H
893 H I I CI H CI
894 H I I OMe H H 15355
895 H I I H cf3 H
896 H I I H OH H
897 H I I H OMe H 15360
898 H I I H CI H
899 H I I H CI CI
900 H I I H Br H 15365
901 H I I CI OH H
902 H I I Br OH H
903 H I I I OH H 15370
R0118289 Β1
Exemplul # £ Β c £ E F
904 Η cf3 Br Br H H
905 Η cf3 Br OH H H
906 Η cf3 Br NOJ H H
907 Η cf3 Br I H H
908 Η cf3 Br CI H H
909 Η cf3 Br CI H CI
910 Η cf3 Br OMe H H
911 Η CFj Br H CF, H
912 Η cf3 Br H OH H
913 Η CFj Br H OMe H
914 Η cf3 Br H CI H
915 Η CFj Br H CI CI
916 Η CFj Br H Br H
917 Η cf3 Br CFj H H
918 Η CFj Br H H H
919 Η CFj Br CI OH H
920 Η CFj Br Br OH H
921 Η cf3 Br I OH H
R0118289 Β1
Γ~\
Ο II
ζΝ
Exemplul # D & £ £
922 Η CF3 Br
923 Η cf3 Br
924 Η CFj Br
925 Η cf3 Br
926 Η cf3 Br
927 Η cf3 Br
928 Η cf3 Br
929 Η CFj Br
930 Η cf3 Br
931 Η cf3 Br
932 Η CFj Br
933 Η cf3 Br
934 Η CF3 Br
935 Η cf3 Br
936 Η cf3 Br
937 Η cf3 Br
938 Η CF3 Br
939 Η CFj Br
--CO2H
15415
0
c
£ £ £ 15420
Br H H
OH H H
NOj H H 15425
I H H
CI H H
CI H CI 15430
OMe H H
H CF3 H
H OH H 15435
H OMe H
H CI H
H CI CI 15440
H Br H
cf3 H H
H H H 15445
CI OR H
Br OH H
I OH H 15450
RO 118289 Β1
15460 Exemplul # A £ £ £ £ £
940 H cf3 Br Br H H
941 H cf3 Br OH H H
15465 942 H CF3 Br NOj H H
943 H CF3 Br I H H
944 H cf3 Br CI H H
15470 945 H cf3 Br CI H CI
946 H cf3 Br OMe H H
947 H cf3 Br H cf3 H
15475 948 H cf3 Br H OH H
949 H CF3 Br H OMe H
950 H cf3 Br H CI H
15480 951 H cf3 Br H CI CI
952 H cf3 Br H Br H
953 H cf3 Br cf3 H H
15485 954 H cf3 Br H H H
955 H cf3 Br CI OH H
956 H cf3 Br Br OH H
15490 957 H cf3 Br I OH H
R0118289 Β1
15495
Exemplul # & £ £ £ £ £ 15500
958 Η CF3 I Br H H
959 Η cf3 I OH H H
960 Η CFj I HO, H H 15505
961 Η CFj I I H H
962 Η cf3 I CI H H
963 Η CF3 I CI H CI 15510
964 Η cf3 I OMe H H
965 Η cf3 I H CFj H
966 Η cf3 I H OH H 15515
967 Η CFj I H OMe H
968 Η cf3 I H CI H
969 Η cf3 I H CI CI 15520
970 Η cf3 I H Br H
971 Η cf3 I cf3 H H
972 Η CFj I H H H 15525
973 Η CFj I CI OH H
974 Η CFj I Br OH H
975 Η cf3 I I OH H 15530
R0118289 Β1
15535
15540 Exemplul /
976
977
15545 978
979
980
15550 981
982
983
15555 984
985
986
15560 987
988
989
15565 990
991
992
15570 993
ΓΆ Τι 0
τγ
D
A £ C
Η cf3 I
Η cf3 I
Η cf3 I
Η cf3 I
Η cf3 I
Η CFj I
Η CF3 I
Η CF3 I
Η cf3 I
Η cf3 I
Η CFj I
Η CFj I
Η CFj I
Η CFj I
Η CFj I
Η CFj I
Η CFj I
Η CFj I
r~CO2H
o
c
£ £ F
Br H H
OH H H
NOj H H
I H H
CI H H
CI H CI
OMe H H
H cf3 H
H OH H
H OMe H
H CI H
H CI CI
H Br H
CFj H H
H H H
CI OH H
Br OH H
I OH H
R0118289 Β1
Exemplul / A fi £ £ £ £ 15580
994 H cf3 I Br H H
995 H cf3 I OH H H
996 H cf3 I NOj H H 15585
997 H cf3 I I H H
998 H cf3 I Cl H H
999 H CF3 I Cl H Cl 15590
1000 H cf3 I OMe H H
1001 H cf3 I H CF3 H
1002 H cf3 I H OH H 15595
1003 H cf3 I H OKe H
1004 H cf3 I H Cl H
1005 H cf3 I H Cl Cl 15600
1006 H cf3 I H Br H
1007 H cf3 I cf3 H H
1008 H cf3 I H H H 15605
1009 H cf3 I Cl OH H
1010 H CFj I Br OH H
1011 H cf3 I I OH H 15610
Activitatea compușilor din prezenta invenție a fost testată în următoarele probe. Rezultatele testării în cadrul acestor probe sunt sistematizate în tabelul 1.
Testul de adeziune a vitronectinei
Materiale 15615
Receptorul vitronectinei umane (ανβ3) a fost purificat din placentă umană ața cum s-a descris anterior [Pytela ș.a., Methods in Enzymology, 144:475-489 (1987)]. Vitronectina umană a fost purificată din plasmă proaspătă congelată așa cum s-a descris anterior [Yatohgo ș.a., Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)]. Vitronectina umană
RO 118289 Β1 biotinilată a fost preparată prin cuplarea NHS-biotinei (Pierce Chemical Company (Rockford, IL) cu vitronectina purificată așa cum s-a descris anterior [Charo ș.a., J.Biol.Chem., 266(3): 1415-1421 (1991]. Tamponul probă, tabletele cu substrat OPD și BSA de clasa RIA au fost obținute de la Sigma (St. Louis, MO). Anticorpii anti-biotină au fost obținuți de la Calbiochem (La Jolla, CA). Plăcile microtitru Linbro au fost procurate de la Flow Labs (McLean, VA). Reactivul ADP a fost obținut de la Sigma (St. Louis, MO).
Metode
Teste ale receptorilor fazei solide
Acest test a fost în mod esențial același ca cel raportat anterior [Niîya ș.a., Blood, 70:475-483 (1987)]. Receptorul vitronectinei umane purificate (ανβ3) a fost diluat din soluțiile din stoc, la 1,0 pg/ml în soluție salină Tris-tamponată, conținând 1,0 mM Ca**, Mg** și Mn**, pH 7,4 (TBS***). Receptorul diluat a fost imediat transferat pe plăci microtitru linbro la 100 ml/cavitate (100 ng receptor/cavitate). Plăcile au fost sigilate și incubate peste noapte la 4°C, pentru a permite receptorului să se lege în cavități. Toate etapele care au urmat s-au desfășurat la temperatura camerei. Plăcile test au fost golite și s-au adăugat 200 pl de BSA de clasă RIA 1% în TBS***/BSA) la suprafețele de plastic expuse în plăci. După o incubație de 2 h, plăcile test au fost spălate cu TBS*** folosind un spălător pentru plăci cu 96 de cavități.
S-au preparat diluții logaritmice de compus test și martori, pornind de a concentrația din stoc de 2 mM și utilizând 2nM de vitronectină biotinilată în TBS*** /BSA ca diluant. Acest amestec prealabil de ligand marcat cu ligand test (sau martor) și transferul ulterior a 50 μΙ de alicoturi în placa de probă s-au realizat cu un robot CETUS Propette; concentrația finală a ligandului marcat a fost de 1 nM, și cea mai mare concentrație a compusului test a fost 1,0 x 104 M. Competiția a avut loc timp de 2 h, după care toate cavitățile au fost spălate cu un spălător de plăci, ca mai înainte. O soluție de anticorpi antibiotină de la capră, marcați cu peroxidază de cal, purificați, cu afinitate, s-a diluat 1 :3000 în TBS*** /BSA și s-au adăugat câte 125 μΙ în fiecare cavitate. După 30 m plăcile s-au spălat și au fost incubate cu substrat OPD/H2O2 în 100 mM/Ι tampon citrat, pH 5,0. Placa a fost citită cu un cititor de placă microtitru la o lungime de undă de 450 nm și, când cavitățile martor care au avut o legare maximă au atins absorbția de aproape 1,0, s-au înregistrat A450 finale pentru analiză. Datele au fost analizate folosind un program macro transcris pentru utilizarea cu programul cu schemă extinsă EXCEL™. Deviația standard medie și CV% au fost determinate pentru concentrații duplicat. Valorile A450 medii au fost normalizate la media a 4 martori cu legare maximă (fără adaos de competitor). Valorile normalizate au fost supuse unui algoritm cu curbă cu 4 parametri [Rodbard ș.a., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pag. 469 (1977)], au fost reprezentate grafic la o scară semi-log, iar concentrația calculată corespunzătoare inhibiției de 50% a legării maxime de vitronectină biotinilată (IC^ și R2 corespunzător, a fost raportată pentru acei compuși care prezintă mai mult de 50% inhibiție la concentrațiile cele mai mari testate; astfel ICgo este raportată ca fiind mai mare decât concetrația cea mai înaltă testată. Acidul P-[[2-[[5-[(aminoiminometil)amino]-1 -oxopentil]amino]-1 -oxoetil]amino]-3-piridin propanoic [USSN 08/375338, exemplul 1] care este un antagonist puternic ανβ3 (IC50 în intervalul 3-10 nM) a fost inclus pe fiecare placă, în calitate de martor pozitiv.
Testul receptorilor llb/llla purificați
Materiale
Receptori ai fibrinogenului uman (αΝ15β3) au fost purificați de la trombocite învechite. (Pytela r., Pierschbacher M.D., Argraves S., Suzuki S., și Pouslahti E., “Arginine-GlycineAspartic acid adhesion receptors” Methods in Enzymology 144 (1987) : 475-489). Vitronectina umană a fost congelată așa cum a fost descris în Yatohgo T., Izumi M., Kashiwagi H., și Hayashi M., “Novei purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography”, Cell Structure and Function 13 (1988) : 281-292. Vitronectina umană
R0118289 Β1 biotinilată a fost preparată prin cuplare a NHS-biotinei de la Pierce Chemical Company (Rockford, IL) cu vitronectină purificată, așa cum a fost descrisă anterior. (Charo I.F., Nannizzi L„ Phillips D.R., Hsu M.A., Scarborough R.M., “Inhibition offibrinogen binding to GPlib/llla bya GP lila peptide”, J. Biol. Chem. 266(3), (1991): 1415-1421). Tamponul test, tabletele cu substrat OPD și BSA de clasă RIA au fost obținute de la Sigma (St. Lous, Mo). Anticorpii antibiotină au fost obținuți de la Calbiochem (La Jolla, CA). Plăcile microtitru Linbro au fost obținute de la Flow Labs (McLean, VA). Reactivul ADP a fost obținut de la Sigma (SLLous, MO).
Metode
Teste ale receptorilor fazei solide
Acest test a fost raportat în mod esențial similar în Niiya K., Hodson E., Bader R., Byers-Ward V., Koziol J.A., Plow E.F. și Ruggeri Z.M., “Exprimare de suprafață crescută a complexului glicoproteinei de membrană lib/llla indusă prin activare plachetară: Relații cu legarea fibrinogenului și agregarea plachetară”, Blood 70 (1987): 475-483. Receptorii fibrinogenului uman purificați (αΙΜ,β3) au fost diluați din soluțiile stoc la 1,0 pg/ ml în soluție salină tris-tamponată conținând 1,0 mM Ca**, Mg** și Mn** pH 7,4 (TBS***). Receptorul diluat a fost imediat transferat în plăci microtitru Linbro la 100 μΙ/cavitate (100 ng receptor/cavitate). Plăcile au fost sigilate și incubate peste noapte la 4°C, permițând receptorului să se lege în cavități. Plăcile de probă au fost golite și s-au adăugat 200 μΙ de BSA de clasă RIA 1% în TBS*** (TBS***/BSA) la suprafețele de plastic expuse în bloc. După o incubație de 2 h, plăcile test au fost spălate cu TBS***, utilizând un spălător pentru plăci cu 96 de cavități. S-au făcut diluții logaritmice din compusul test și martori, pornind de la concentrația din stoc de 2 mM și utilizând 2 nM de vitronectină biotinilată în TBS***/BSA, ca diluant. Această amestecare prealabilă a iigandului test (sau martor) și transferul ulterior a 50 μΙ de alicoturi în placa de probă au fost realizate cu un robot CETUS Propette; concentrația finală a ligandului marcat a fost de 1 nM, iar cea mai mare concentrație a compusului test a fost de 1,0 x 10*M. Competiția a avut loc timp de 2 h, după care toate cavitățile au fost spălate cu un spălător de plăci ca mai înainte. O soluție de anticorpi antibiotină de la capră marcați cu peroxidază de cal, purificați, cu afinitate, s-a diluat 1:3000 în TBS***/BSA și s-au adăugat câte 125 μΙ în fiecare cavitate. După 30 min, plăcile s-au spălat și au fost incubate cu substrat OPD/H2O2 în 100 mM/Ι tampon citrat, pH 5,0. Placa a fost citită cu un cititor de placă de microtitru, la o lungime de undă de 450 nm și, când cavitățile martor, care au avut o legare maximă, au atins absorbția de aproape 1,0, s-au înregistrat finale pentru analiză. Datele au fost analizate folosind un program macro transcris pentru utilizarea cu cu programul cu schemă extinsă EXCEL™ . Deviația standard medie și CV% au fost determinate pentru concentrații duplicat. Valorile A4S0 medii au fost normalizate la media a 4 martori cu legare maximă (fără adaos de competitor) (B.MAX). Valorile normalizate au fost supuse unui algoritm cu curbă cu 4 parametri [Rodbard ș.a., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, p. 469 (1977)], au fost reprezentate grafic la o scară semi-log, iar concentrația calculată corespunzătoare inhibiției de 50% a legării maxime de vitronectină biotinilată (IC^ și R2 corespunzător), a fost raportată pentru acei compuși care prezintă mai mult de 50% inhibiție la concentrațiile cele mai mari testate; altfel, ICso este raportată ca fiind mai mare decât concentrația cea mai înaltă testată. Acidul β-[[2-[[5-[(aminoiminometil)amino]-1oxopentil]amino]-1 -oxoetil]amino]-3-piridinpropanoic [USSN 08/375338, exemplull ] care este un antagonist puternic ανβ3 (IC^ în intervalul 3-10 nM) a fost inclus pe fiecare placă, în calitate de martor pozitiv.
Teste de plasmă bogată în trombocite umane
S-au selectat dintr-un lot de voluntari donatori sănătoși care nu primesc tratament cu aspirină. Recoltarea plasmei bogate în trombocite și testele ulterioare de agregare indusă
15670
15675
15680
15685
15690
15695
15700
15705
15710
15715
RO 118289 Β1 de ADP, a trombocitelor, au fost realizate așa cum s-a descris de cître Zucker M.B., “Agregare plachetară măsurată prin metodă fotometrică”, Metode în enzimologie 169 (1989): 117-133. Prin metode standard de puncție venoasă cu fluturaș, s-au recoltat 45 ml de sânge integral într-o seringă de 60 ml care conține 5 ml de citrat de trisodiu 3,8%. După amestecarea în seringă, sângele integral anticoagulat a fost transferat într-un tub conic de polietilenă de 50 ml. Sângele a fost centrifugat la temperatura camerei timp de 120 min la 200 x g, pentru a se sedimenta elementele netrombocitare. Plasma bogată în trombocite a fost transferată într-un tub de polietilenă și stocată la temperatura camerei până la momentul utilizării. Plasmă săracă în trombocite s-a obținut printr-o a doua centrifugare a sângelui restant la 2000 x g timp de 15 min. Numărătorile de plachete sunt în mod caracteristic 300.000 până la 500.000 pe μΙ. Plasma bogată în trombocite (0,45 ml) a fost stratificată în chiuvete siliconate și agitată (1100 rpm) la 37°C timp de 1 min, anterior adăugării de 50 μΙ de compus test prediluat. După 1 min de amestecare, agregarea a fost inițiată de adiția a 50 μΙ de 200 μΜ ADP. Agregarea a fost înregistrată timp de 3 min într-un agregometru cu canal dublu Paxton (Paxton Scientific, Buffalo, NY). Inhibiția procentuală a răspunsului maxim (soluția salină martor)pentru o serie de diluții a compusului test, a fost folosită pentru determinarea unei curbe doză-răspuns. Toți compușii au fost testați în duplicat, iar concentrația corespunzătoare unui procent de 50% din inhibiția maximă (IC^) a fost calculată grafic din curba doză-răspuns pentru acei compuși care au prezentat o inhibiție de 50% sau mai mare la concentrația cea mai mare testată; astfel, ΙΟΜ este raportat ca fiind mai mare decât cea mai mare concentrație testată.
Testul adeziunii celulelor de melanom M21
Acest test presupune o adeziune ανβ3 - dependentă a celulelor de melanom uman M21 la plăci de cultură de țesuturi, din plastic, acoperite cu fibrinogen uman.
Fibrinogenul a fost purificat din plasmă umană. Fibronectina și plasminogenul au fost eliminate din preparat prin trecerea probei peste rășini de gelatină-sefaroză 4B și respectiv lizină-sefaroză 4B. Fibrinogenul este diluat la 10 pg/ml în tampon de acoperire (20 mM TrisHCL, 150 mM NaCI, pH 7,4. Se adaugă 100 μΙ de fibrinogen diluat în fiecare cavitate a unei plăci microtitru Immulon 2 cu 96 de cavități și se lasă să se acopere peste noapte la 4°C . Plăcile sunt fixate cu BSA1% în tampon de adeziune (soluția salină echilibrată Hank fără Ca++ sau Mg** [HBSS--], 50 mM Hepes, 1 mg/ml BSA, pH 7,4) timp de 1 h, la 37°C.
Celulele de melanom uman M21 au fost furnizate de Dr. J.Smith.de la Institutul de cercetare a cancerului La Jolla. Celulele M21 sunt recoltate din flacoane de culturi tisulare prin spălare cu HBSS--, prin adăugare de soluție de disociere celulară (Sigma) și incubare timp de 5 min, la 37°C. Celulele recoltate sunt spălate de 3 ori cu tampon de probă de adeziune, conținând 200 μΜ Mn^. Celulele sunt numărate și suspendate la o densitate de 2 x 106/ml în tamponul de probă de adeziune, conținând 200 μΜ Mn^. Celulele M21 sunt preincubate cu antagoniști de ανβ3 timp de 30 min la temperatura camerei. După preincubație, soluțiile conținând un amestec de celule și antagoniști, sunt adăugate în fiecare cavitate a plăcii de microtitru și lăsate să se lege timp de 30 min, la 37°C.
După adeziune, plăcile sunt spălate cu grijă de 3 ori cu 200 μΙ de tampon de spălare (50 mM tris-HCI, 150 mM NaCI, pH 7,4) folosind vârfuri de pipetă cu calibru mare. Plăcile sunt uscate prin absorbție rapidă și se adaugă 100 μΙ de tampon de liză celulară (50 mM acetat de sodiu, pH 5,0, 0,5% triton X - 100, 0,3 mg/ml fosfat de p-nitrofenil [Sigma] în fiecare cavitate. Plăcile se incubează timp de 60 min, la 37°C și se adaugă 50 μΙ soluție de NaOH 1N pentru a opri reacția. Se citește absorbția cavităților la 412 nM, utilizând un cititor automat de plăci.
R0118289 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
1 76.9 8350 > 200
2 0.54 51.2 0.25 200
3 498 72900 3050
4 3.17 473 3.3 > 200
5 227 3150
6 1.04 15.9 80
8 0.69 9.83 0.28 73.3
10 0.92 54.4 1.82 > 200
12 1.1 595 9.32 > 200
14 1.62 139 5.42 > 200
15 10.2 3830 202 > 200
17 2.66 137 3.64 > 200
19 303 72000
21 2.44 1910 > 200
22 1.37 280 > 200
24 0.91 58.6 12.7 > 200
26 14.2 809 > 200
27 1.53 178 > 200
30 1.75 424 320 > 200
34 94.3 269 > 200
35 57.1 6.21 69.5
36 Step B 14.6 1580 143 > 200
37 0.88 13.9 > 20.0
39 12.2 1540 > 20.0
40 10.3 834 > 200
41 12.1 830 > 200
42 124 9800
43 28.3 1640 188 > 200
44 0.33 998 > 20.0
45 0.69 39.5 2.54 167
15770
15775
15780
15785
15790
15795
15800
15805
15765
RO 118289 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (ΠΜ) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
46 5.34 1680 147 > 200
47 0.86 4270 1.18 > 200
51 9730 >100000
52 3.62 139 11.7 > 200
53 54.6 930 > 200
54 10.7 175 > 200
55 4.77 117 > 200
56 3.12 65.3 6.87 > 200
57 1340 15300
58 162 5740
59 2.35 172 24.3 > 200
60 (Β) 1.21 72.7 > 200
60 (C) 0.73 16.4 0.74 > 200
61 1.76 192 228 > 200
62 1.42 ' 28.4 > 200
65 9.7 170 13.8 > 200
66 1.44 73.7 2.51 > 100
67 2.05 92.3 4.08 > 200
68 5.48 125 > 200
69 0.92 33.6 0.95 > 200
70 63 3240 924 > 200
71 20.4 202 1040 > 200
72 1.21 152 > 200
80 9.49 4.35 30
82 334 353
83 3.39 97.7 11 > 200
84 2800 246
85 6.65 8.07
86 8.79 246 > 200
87 6.35 732 > 200
88 8.44 945 52.3 > 200
R0118289 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
89 1240 9830
94 1.16 101 1 > 200
95 1.43 25.4 > 200
96 1810 5400
97 26.9 1170 163
98 146 500
99 0.38 1.89 0.49 57.5
100 8560 >100000
101 1680 65700
103 16.6 19100 > 20.0
106 0.79 3140 0.81 > 200
107 6400 18700
108 25.2 4870 > 200
109 575 >100000
110 4.5' 1860 177 > 200
112 284 6340
113 276 100000
114 3.26 2940 200 > 200
116 15500 >100000
117 60.1 20100 > 200
119 3.61 11100 90.4 > 20.0
121 2840 >100000
122 0.79 420 > 20.0
123 11800 85500
124 22 317 > 20.0
126 2.48 2010 > 200
127 0.51 461 > 200
129 68.9 9460 > 200
130 47 2690 > 200
131 3.82 1760 > 20.0
135 50700 >100000
15855
15860
15865
15870
15875
15880
15885
15890
15895
RO 118289 Β1
Exemplul AVB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
136 54.4 14200 > 20.0
137 16.2 6500 > 200
138 36.9 5820 > 200
139 23.8 16100 > 200
140 4590 >100000
141 3.09 125 > 200
143 6700 >100000
144 55.3 5830 > 200
145 2720 >100000
146 14.3 879 > 200
150 5.74 631 > 200
155 5.05 81.1 > 200
158 10.1 547
160 25.6 10400
162 4.62 - 1340 >200
166 13000 45900
168 2.29 269
171 0.35 83.2
173 0.5 17.4
175 2.12 205
177 0.58 137 >20.0
179 2.72 927
181 132 22800
183 1.58 258
185 1.47 166
187 1.31 264
189 4.03 1980
191 0.49 70.3 >20.0
193 2.56 209 >20.0
195 1.09 98
198 114 37800
200 0.48 1100 >200
RO 118289 Β1
Exemplul AVB3 IC50 (ΛΜ) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (mm)
201 58.1 10800
203 3.56 650
205 1.68 1240
206 78.5 22000
207 0.9 148
208 1.15 277
209 0.83 140
210 2.62 343
211 0.47 607
212 1.93 306
213 2.93 334
214 2.35 454
215 0.41 656
216 1 326
217 74.8 78900
219 2.29 253
221 70.5 23.7 >200
222 2.02 112 >200
223 4.36 293 >200
224 0.71 25.9
225 2.76 471 >20.0
226 7.07 2910 >200
227 14.1 2640 >200
228 3.36 583 >200
229 39.1 10600
231 2.99 424
232 19.1 12100 >200
233 3.31 647 >200
234 89.3 830
235 0.54 29.9
236 0.53 1250
237 0.57 1950
238 0.92 646
15945
15950
15955
15960
15965
15970
15975
15980
15985
RO 118289 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (ΠΜ) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (gM)
239 0.83 673
240 49400 76400
241 557 17200
242 2.28 533
243 0.35 23.6
244 17.6 4560
245 0.96 134
246 7.24 802
247 1.24 417
248 12300 21000
249 5.31 244
251(B) 3.49 280
251(C) 0.76 124
252 1.52 213
253 0.84 109
254 16.5 6910
255 28.4 6050
256 0.58 22
257 49.2 4660
259 0.81 86.7
260 0.74 65.3
261 6.47 4710
262 1.24 172
263 4.19 2760
264 2.18 574
265 6.19 706
266 0.77 1810
267 131 43900
268 0.67 7430
269 209 25400
270 5.51 9160
271 29.9 4610
272 893 8210
RO 118289 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (ΠΜ) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
273 12.9 4160
274 31.1 21200
275 6.98 1200
276 1.25 111
277 1.41 198
278 0.45 150
279 7.12 637
281 4.16 11500
282 864 9770
284 195 18400
285 229 3170
286 413 8090
287 49.7 41.1
288 8.62 1060
289 0.9 621
290 1.62 1020
291 1.24 37.4
292 3.55 337
294 173 1990
295 144 4560
296 404 9450
297 89.8 3920
298 252 5560
299 109 927
362 0.84 7260
363 2.12 509
364 3.58 223
365 16.9 8470
366 0.44 91.3
367 0.35 1540
16035
16040
16045
16050
16055
16060
16065
16070
RO 118289 Β1
1. Derivați de fenilcarboniluree, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală I:

Claims (3)

  1. Revendicări sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, în care A este:
    Yi •ΚΓ^Ν—R7 I i Rs Ra în care Y1 este N-R2;
    R2 este ales din grupul constând din H; alchil C^C^; arii; hidroxi; alcoxi Q-Ciq; ciano; nitro; amino; alchenilC2-C6; alchinilC2-C6; amido; alchil(C1-C10)carbonil; arilcarbonil; alcoxi (CrCioJcarbonil; ariloxicarbonil; haloalchil(C1-C10)carbonil; haloalcoxi(C1-C10)carbonil; alchil(C1-C10)tiocarbonil; ariltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; alchil θΓθιο opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil θΓθιο halogen, hidroxil, haloalchil CA. ciano, nitro, carboxil, amino, alcoxi C1-C10, arii sau arii opțional substituit cu unu sau mai mulți atomi de halogen, haloalchil θΓθιο> alchil C^Ckj, alcoxi , ciano, alchil (Ci-C10)sulfonil, alchil(C1-C10)tio, nitro, carboxil, amino, hidroxil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii, arii condensat, heterocicluri C4 θ12> sau heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen; arii opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil Ο,-Ο,θ hidroxi, alchil C^C^, alcoxi θΓθ10> metilendioxi, etilendioxi, ciano, nitro, alchil (C1-C10)tio,alchil(C1-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivați carboxil, amino, arii, arii condensat, heterocicluri C4-C12, și heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen; heterocicluri monociclice C4-C12; și heterocicluri monociclice C4-C12 opțional substituite cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil C1-C10, alchil Ο,-Ο,ο. alcoxi C^Cîq, amino, nitro, hidroxi, derivați carboxil, ciano, alchil alchil(C1-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat; sau
    R2 împreună cu R7 formează un ciclu cu 4-12 atomi;
    R2 împreună cu R7 formează un heterociclu cu 4-12 membri conținând doi atomi de azot opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși din grupul constând din alchil Ο,-Ο,ο, hidroxi, ceto, alcoxi Ο,-Ο,ο, halogen, fenil, amino, carboxil sau ester carboxilic și fenil condensat;
    R2 împreună cu R7 formează un inel heteroaromatic cu 5 membri opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil θΓθιο> fenil și hidroxi;
    R2 împreună cu R7 formează un inel heteroaromatic cu 5 membri condensat cu o grupă fenil;
    R0118289 Β1
    R7 (când nu este împreună cu R2) este ales din grupul constând din H; alchil Ο,-Ο,ο. alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; arilalchilC^Cg; amino ;alchil (C1-C10)amino; hidroxi; alcoxi Ο,-Ο,ο; arilamino; amido; alchil(C1-C10)carbonil, arilcarbonil; alcoxițC^-C^carbonil; ariloxicarbonil; haloalchil(C1-C10)carbonil; ariloxi; haloalcoxițC^-C^carbonil; alchilfC^-Cw) tiocarbonil; ariltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; cicloalchil C3-C8; bicicloalchil; arii; acil; benzoil; alchil opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil C1-C10 halogen, hidroxi, haloalchil θΓθιο> ciano, nitro, derivați carboxil, amino, alcoxi C,-C10 tio, alchil (C^C^jtio, sulfonil, arii, arilalchil Ο,-Cg arii opțional substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil C1-C10 alchil C1-C10> alcoxi C,-C10 metilendioxi, etilendioxi, alchil(C1-C10)tio, haloalchil(C1-C10)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați carboxil, ariloxi, amido, acilamino, amino, alchil(C1-C10)amino, dialchil(C1-C10)amino, trifluoralcoxi Cj-Ce, trifluormetil, sulfonil, alchil(C1-C10)sulfonil, haloalchil(C,-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii, arii condensat, heterodduri C4-C12 monociclice, heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen; arii opțional substituit cu unu sau meu mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil Ο,-Ο,θ, alchil C1-C10, alcoxi C1-C10, metilendioxi, etilendioxi, alchiKCj-Cjc^tio, haloalchilțC^CjJtio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați carboxil, ariloxi, amido, acilamino, amino, alchilțC^CmJamino, dialchilțC^C^jamino, trifluoralcoxiC^Cg, trifluormetilsulfonil, alchil(C1-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii, arii condensat, heterocicluri C4-C12 monociclice, sau heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen; heterocicluri C4-C12 monociclice opțional substituite cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil Ο,-Ο,ο, alchil C^-C™, alcoxi C1-C10, ariloxi, amino, nitro, hidroxi, derivați carboxil, ciano, alchil (ΟΓΟ10)ίΐο, alchil(C1-C10)sulfonil, arii, arii condensat, alchil-heterocicluri C4-C12 monociclice și θ6θ12 bicidice;
    R5și R8 sunt aleși independent din grupul format din H; alchil Ο,-Ο,ο, alchenil C2-Ce, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C8; alchil Ci-C10 substituit cu bidcloalchil C6-C12, arilalchil Ο,-Cg, ariloxi, hidroxi, alcoxi Ο,-Ο,θ, amino; alchilamino Ci-C10 , arilamino, amido, alchil (Ci-C10)carbonil; arilcarbonil; alcoxiț^-C^îcarbonil; ariloxicarbonil, haloalchiKQ-QgJcarbonil; haloalcoxKC^-C^carbonil; alchilțC^C^tiocarbonil; ariltiocarbonil, adloximetoxicarbonil, fenil substituit, arilacil, heterocicluri C4-C12 monociclice și C6-C12 biciclici , alchil (C4-C12) heterocicluri C4-C12 monociclice și C6-Ci2 bicidice și -SO2R10 în care
    R10 este ales din grupul format din alchil θιθιο , amino și arii care sunt toți eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre acilamino, amino, carbonil, ciano, nitro, alcoxi C, -C10 , halogen alchil C^o, trifluoralchil C,-C10, amido, alchilț^^o) aminosulfonil, alchilțC^-C^sulfonil, alchil(C1-C10)sulfonilamino, alchil(C1-C10)amino, dialchil (C1-C10)amino, ariloxi, tio, trifluormetiltio, trifluoralcoxi și trifluormetilsulfonil sau -NR7 și R8 formează împreună un ciclu cu 4-12 atomi care conține eventual un heteroatom ales din grupul format din O, N și S, respectivul ciclu fiind eventual substituit;
    Z1 reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul constând din H; alchil C1-C10; hidroxi; alcoxi Ο,-Ο,^; ariloxi; halogen; haloalchil Ο,-Ο,θ; haloalcoxi Ο,-Ο10; nitro, amino; alchil(C1-C10)amino; acilamino; dialchil(C1-C10)amino; ciano; alchil^-C^tio; alchil (Ο^Ο,ο)- sulfonil; derivați de carboxil; trihaloacetamidă; acetamidă; arii; arii condensat; cicloalchil C3-C8, tio, heterocicluri θ4θ12 monociclice, heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen și A, în care A este definit mai sus;
    V este ales din grupul constând din - N -(R6) - în care R6 este ales din grupul constând din H; alchil C,-C10, cicloalchil C3-Cg, arilalchil Ο,-Qj arii și heterocicluri C4-C,2 monociclice sau R6 împreună cu Y formează un ciclu de 4-12 atomi conținând un atom de azot;
    16125
    16130
    16135
    16140
    16145
    16150
    16155
    16160
    16165
    RO 118289 Β1
    Υ, Υ3, Ζ și Ζ3 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen; alchil Ο,-Ο10;
    arii; și cicloalchil C3-C8 sau Y și Z luați împreună formează un cicloalchil C3-C8; sau Y3 și Z3 luați împreună formează un cicloalchil C3-C8;
    n este un număr întreg 1,2 sau 3;
    feste un număr întreg 0,1 sau 2; p este un număr întreg 0,1, 2 sau 3;
    R este X-R3 în care X este ales din grupul constând din O, S și NR4, în care R3 și R4 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen; alchil C^C^; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; haloalchil θΓθιο’> arii; arilalchil 0,-¾ zaharuri, steroizi, polialchileteri, alchil (Ci-Cfo)-amido; alchilCC^C^-N.N-dialchilfC^CuJamido; pivaloiloximetil; și în cazul acidului liber, toate sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora;
    R1 este ales din grupul constând din hidrogen; alchil (Ț-C^; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; arii; derivați de carboxil; haloalchil C1-C10; heterocicluri C4-C12 monociclice eventual substituite cu alchil CȚ-C^ halogen, haloalchil θΓθ10> ciano, hidroxi, arii, arii condensat, nitro, alcoxi Ο,-C^, ariloxi, alchilțQ-C^Jsulfonil, arilsulfonil, sulfonamidă, tio, alchilțC^-CfJtio, derivați de carboxil, amino, amido; alchil Ο<Ο10 eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen, haloalchil θΓθιο> hidroxi, alcoxi Ο,-Ο,ο. ariloxi, tio, alchiltio Q-C^, alchinil C2-C6, alchenil C2-C6, alchil C^C^, ariltio, alchil(C1-C10 )sulfoxid, alchil (C1-C10)sulfonil, arilsulfoxid, arilsulfonil, ciano, nitro, amino, alchil (C^C™ )amino, dialchil( C,-C10) amino, alchil (C^Cw)· sulfonamidă, arilsulfonamidă, acilamidă, derivați de carboxil, sulfonamidă, acid sulfonic, derivați de acid fosfonic, derivați de acid fosfinic, arii .ariltio, arilsulfoxid sau arilsulfonă toți eventual substituiți la ciclul arii cu halogen, alchil C1-C10, haloalchil C1-C10, ciano, nitro, hidroxi, derivați carboxil, alcoxi C^C™, ariloxi, amino, alchil (C1-C10)amino, dialchil( C^-Cu) amino, amido, arii, arii condensat, heterocicluri C4-C12 monociclice și heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen, tioheterocicluri C4-C12 monociclice, sulfoxid heterocicluri C4-C12 monociclice și sulfone heterociclurice C4-C12 monociclice care pot fi eventual substituiți cu halogen, haloalchil C1-C10, nitro, hidroxi, alcoxi Ο,-Ο10, arii condensat sau alchil C^C^; alchil( CrC^carbonil, haloalchil( CrC^carbonil și arilcarbonil ,aril eventual substituit în una sau mai multe poziții cu halogen, haloalchil Ο,-Ο,ο, alchil Ci-C10, alcoxi 0,-Ck,, ariloxi, metilendioxi, etilendioxi, alchiltio haloalchiltio Q-Qq, tio, hidroxi, ciano, nitro, aciloxi, derivați de carboxil, carboxKC^-C^alcoxi, amido, acilamino, amino, alchil (C^-C^amino, dialchil( Ο,-Ο,ο) amino, trifluorțC^Cgjalcoxi, trifluormetilsulfonil, alchil (Cr C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii,arii condensat, heterocicluri C4-C12 monociclice și heterocicluri C4-C12 monociclice condensate cu benzen, și 0 D7 ii Z R7
    O—N în care R7 și R8 sunt definiți mai sus și cu condiția că luati împreună cu
    Re azotul, R7 și R8 cuprind un aminoacid; și
    R11 este ales din grupul constând din H, alchil Ο,-Ο,ο, aril( Ci-C6)alchil, alchenil Cz-Cq , alchinil C2-C6, haloalchil Ο,-Ο,ο sau halo(C2-C6)alchinil sau R11 împreună cu Y formează un ciclu de 4-12 atomi conținînd un atom de azot.
  2. 2. Derivați conform revendicării 1 , caracterizați prin aceea că
    V este -N(R6)-, în care R6 este ales din grupul constând din H și alchil C^-C^ n este 1;
    feste O;
    p este 1.
    R0118289 Β1
    3. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că includ compușii: (±) p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3propanoat de etil;
    acid (±) p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino] piridin-3-propanoic;
    (±) P-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5bis(trifluormetil)benzenpropanoat de etil;
    acid (±) p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5bis(trifluormetil)benzenpropanoic;
    (±) P-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorbenzenpropanoat de etil;
    acid (±) p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorbenzenpropanoic;
    (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]cait>onil]amino]acetil] amino]benzenpropanoat de etil;
    acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] aminojbenzenpropanoic;
    acid (±) 3,5-dibrom-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]benzenpropanoic;
    acid (±) 3-brom-5-clor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic;
    (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1 A5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]benzenpropanoat de [2-[2-[2-(2-hidroxi)etoxi]etoxi]etil];
    acid (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino] fenil] carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic;
    (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]benzenpropanoat de etil;
    acid (±) 3,5-diclor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil] carbonil] amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
    acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]-2-hidroxibenzenpropanoic;
    acid (±) 3-brom-5-clor-p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]-2-hidroxibenzenpropanoic;
    acid p-[[2-[[[3-[(5-fenil-1H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]-piridin-3propanoic;
    3-[[2-[[[3-[(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]-piridin-3propanoat de etil;
    acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenÎI] carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic;
  3. (±) 3,5-diclor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil] carbonil] amino] acetil] amlnojbenzenpropanoat de etil;
    acid (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2il)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic și (±) 3-brom-5-clor-2-hidroxi-3-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino] feniljcarbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de etil.
RO98-00500A 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica RO118289B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US327795P 1995-08-30 1995-08-30
PCT/US1996/013500 WO1997008145A1 (en) 1995-08-30 1996-08-27 Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118289B1 true RO118289B1 (ro) 2003-04-30

Family

ID=21705046

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101069A RO118290B1 (ro) 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
RO98-00500A RO118289B1 (ro) 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101069A RO118290B1 (ro) 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6028223A (ro)
EP (1) EP0850221B1 (ro)
JP (1) JPH11510814A (ro)
KR (1) KR100481285B1 (ro)
CN (1) CN1085980C (ro)
AT (1) ATE203234T1 (ro)
AU (1) AU702487B2 (ro)
BR (1) BR9610422A (ro)
CA (1) CA2230209A1 (ro)
CZ (1) CZ293323B6 (ro)
DE (1) DE69613985T2 (ro)
DK (1) DK0850221T3 (ro)
ES (1) ES2161373T3 (ro)
GR (1) GR3036751T3 (ro)
IL (1) IL123164A (ro)
MX (1) MX9801716A (ro)
NO (1) NO311671B1 (ro)
NZ (1) NZ318926A (ro)
PL (1) PL186370B1 (ro)
PT (1) PT850221E (ro)
RO (2) RO118290B1 (ro)
RU (1) RU2196769C2 (ro)
WO (1) WO1997008145A1 (ro)
ZA (1) ZA967379B (ro)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
JP4555469B2 (ja) * 1997-12-23 2010-09-29 アベンテイス・フアルマ・リミテツド 置換されたβ−アラニン
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
US6172256B1 (en) 1998-03-04 2001-01-09 G.D. Searle & Co. Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
ZA994406B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Meta-azacyclic amino benzoic acid and derivatives thereof.
ZA991105B (en) 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Synthesis of chiral beta-amino acids.
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
AU5541799A (en) 1998-03-31 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
JP4064059B2 (ja) 1998-04-09 2008-03-19 明治製菓株式会社 インテグリンαＶβ３拮抗剤としてのアミノピペリジン誘導体
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
CN1304406A (zh) * 1998-04-10 2001-07-18 G·D·瑟尔公司 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β－丙氨酸衍生物
AU3561099A (en) * 1998-04-14 1999-11-01 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9916374D0 (en) * 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5052199A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1140204A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
PT1140203E (pt) * 1998-12-18 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Medicamentos antagonistas do receptor da vitronectina
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CA2349333A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1140182A2 (en) 1998-12-23 2001-10-10 G.D. Searle & Co. Use of a matrix metalloproteinase inhibitor together with an antineoplastic agent, optionally also together with radiation, in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
ES2231179T3 (es) 1999-04-12 2005-05-16 Aventis Pharma Limited Compuestos de heteroarilo biciclicos sustituidos como antagonistas de la integrina.
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
AR023480A1 (es) * 1999-04-14 2002-09-04 American Home Prod Metodos para la sintesis combinatoria en fase solida de inhibidores de integrina
US6586187B1 (en) 1999-04-14 2003-07-01 Wyeth Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
RU2001132141A (ru) * 1999-04-28 2004-03-20 БАСФ Акциенгезельшафт (DE) Антагонисты интегриновых рецепторов
DE60041487D1 (de) * 1999-05-05 2009-03-19 Aventis Pharma Ltd Substituierte bizyclische verbindungen
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU6360200A (en) 1999-07-21 2001-02-13 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the alphavbeta3 integrin
EP1209152A4 (en) 1999-08-05 2003-03-12 Meiji Seika Kaisha OMEGA-AMINO-ALPHA-HYDROXY-CARBONIC ACID DERIVATIVES WITH AN INTEGRIN ALPHA V BETA ANTAGONISM
AU7353300A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
RU2001114518A (ru) 1999-09-29 2003-04-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Изонипекотамиды для лечения опосредованных интегринами нарушений
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
WO2001027082A1 (fr) * 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE 3-AMINOPIPERIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US20020072500A1 (en) * 2000-09-27 2002-06-13 Thomas Rogers Hydroxy acid integrin antagonists
US6720327B2 (en) * 2000-09-27 2004-04-13 Pharmacia Corporation Lactone integrin antagonists
AU2002241724A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Diamines as modulators of chemokine receptor activity
MXPA03006666A (es) 2001-01-25 2004-05-31 Guilford Pharm Inc Compuestos de union de ciclofilina carbociclicos trisubstituidos y su uso.
ITTO20010110A1 (it) * 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
EP1379243B1 (en) 2001-02-20 2009-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for treating metabolic diseases using malonyl-coa decarboxylase inhibitors
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
DE60208186T2 (de) 2001-04-09 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen
US20040019206A1 (en) * 2001-09-27 2004-01-29 Peter Ruminiski Lactone integrin antagonists
KR101159061B1 (ko) 2001-10-22 2012-06-22 더 스크립스 리서치 인스티튜트 항체 표적화 화합물
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
CA2510050A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
CA2533881C (en) 2003-08-01 2012-07-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
US7449482B2 (en) 2003-08-01 2008-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperidine compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
EP1653944B1 (en) 2003-08-01 2010-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP1945262A2 (en) * 2005-10-20 2008-07-23 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
CA2721135A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008157288A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
US9345739B2 (en) 2007-11-08 2016-05-24 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
WO2009082437A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
CN102596321B (zh) 2009-10-29 2014-11-19 詹森药业有限公司 可用作dpp-1抑制剂的炔基衍生物
CN102211994B (zh) * 2010-04-06 2014-09-17 上海药明康德新药开发有限公司 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
CA2878469A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Saint Louis University Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
JP2015530378A (ja) * 2012-08-29 2015-10-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 変形性関節症の処置のためのｄｄｒ２インヒビター
SG11201600379TA (en) * 2013-08-07 2016-02-26 Arrowhead Res Corp Polyconjugates for delivery of rnai triggers to tumor cells in vivo
EP3041856A1 (en) * 2013-09-06 2016-07-13 Sandoz AG Synthesis of peptide epoxy ketones
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
CN105820093A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
EP3294716B1 (en) * 2015-12-30 2020-04-15 Saint Louis University Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists
EP4025300A1 (en) * 2019-09-03 2022-07-13 Salzman Group Ltd. Atp-regulated potassium channel openers comprising guanidine and uses thereof
KR102334997B1 (ko) * 2019-11-27 2021-12-03 한국화학연구원 보풀 속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 또는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR20230011967A (ko) 2020-05-14 2023-01-25 유비이 가부시키가이샤 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체
EP4277884A1 (en) * 2021-01-11 2023-11-22 Helios Huaming Biopharma Co., Ltd. Substituted salicylamide compounds and use thereof
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US445796A (en) * 1891-02-03 Half to moses g
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
DE4007611C1 (ro) * 1990-03-09 1991-05-16 Deutsche Forschungsanstalt Fuer Luft- Und Raumfahrt Ev, 5300 Bonn, De
US5273982A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
KR920703558A (ko) * 1990-11-15 1992-12-18 원본미기재 메타-치환 페닐알라닌 유도체
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
DE4301747A1 (de) 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1994018981A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4310632A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
EP0717731B1 (en) * 1993-09-09 1999-04-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone antiviral analogs
DE4336758A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4338944A1 (de) 1993-11-15 1995-05-18 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5981478A (en) * 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
DE59409322D1 (de) * 1993-12-03 2000-06-08 Hoffmann La Roche Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
EP0760658B1 (en) * 1994-05-27 2002-11-13 Merck & Co. Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
ZA955391B (en) * 1994-06-29 1996-02-09 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
AU702661B2 (en) * 1994-06-29 1999-02-25 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
WO1996026190A1 (en) * 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5681820A (en) * 1995-05-16 1997-10-28 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting tumor metastasis
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
WO1997036862A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990063584A (ko) 1999-07-26
CZ293323B6 (cs) 2004-04-14
NZ318926A (en) 1999-04-29
AU702487B2 (en) 1999-02-25
GR3036751T3 (en) 2001-12-31
BR9610422A (pt) 1999-07-13
US6028223A (en) 2000-02-22
ES2161373T3 (es) 2001-12-01
NO980817L (no) 1998-04-24
NO311671B1 (no) 2002-01-02
JPH11510814A (ja) 1999-09-21
CA2230209A1 (en) 1997-03-06
US6831199B1 (en) 2004-12-14
MX9801716A (es) 1998-05-31
EP0850221A1 (en) 1998-07-01
CN1201454A (zh) 1998-12-09
PL186370B1 (pl) 2003-12-31
DE69613985D1 (de) 2001-08-23
CZ34198A3 (cs) 1998-09-16
WO1997008145A1 (en) 1997-03-06
RO118290B1 (ro) 2003-04-30
ZA967379B (en) 1998-03-30
ATE203234T1 (de) 2001-08-15
DK0850221T3 (da) 2001-09-24
KR100481285B1 (ko) 2005-08-08
IL123164A (en) 2001-03-19
PL325312A1 (en) 1998-07-20
PT850221E (pt) 2001-11-30
IL123164A0 (en) 1998-09-24
NO980817D0 (no) 1998-02-26
EP0850221B1 (en) 2001-07-18
AU7103996A (en) 1997-03-19
DE69613985T2 (de) 2002-06-13
CN1085980C (zh) 2002-06-05
RU2196769C2 (ru) 2003-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO118289B1 (ro) Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
US6677308B1 (en) Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
US5773644A (en) Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
CA2250698A1 (en) Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
CA2250690A1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
AU3449999A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
CA2250464A1 (en) Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
CZ20011515A3 (cs) Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
CA2423464A1 (en) Hydroxy acid integrin antagonists
CA2423434A1 (en) Lactone integrin antagonists
KR20020012631A (ko) 플루오렌 유도체
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists