JP6039100B2 - 新規選択的アンドロゲン受容体モジュレーター - Google Patents
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Description
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2−フェニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[1−メチル−(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]ナフタレン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−(3−フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(6,6−ジオキシド−6−チア−5,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−5−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−(3−メチルベンジル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−6−エチル−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−(3−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;および、
6−(1,1−ジオキシド−4−プロピル−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
6−{[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{メチル[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{メチル[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−メチル−5−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(5R)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(5S)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S,5S)−2−メチル−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
6−(メチル((2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル;
6−(メチル((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2R,5R)−2−メチル−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2R,5R)−2−((R)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2S,5S)−2−メチル−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;および、
6−((2R,5R)−2−((S)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
a.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの同時投与(そのような構成成分が、前記構成成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一剤形に一緒に製剤化される場合)、
b.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの実質的同時投与(そのような構成成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に同時に前記患者に放出される場合)、
c.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与(そのような構成成分が、各投与の間にかなりの時間間隔をおいて前記患者によって連続した時間に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に異なる時間に前記患者に放出される場合)、ならびに
d.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与(そのような構成成分が、前記構成成分を制御方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤化される場合)。
(i)式1、2または3の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のカルボン酸官能基の水素がC1〜C8アルキル(例えばエチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(例えばtBuC(=O)OCH2−)によって置きかえられている化合物等、そのエステル、
(ii)式1、2または3の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のアルコール官能基の水素が−CO(C1〜C8アルキル)(例えばメチルカルボニル)によって置きかえられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物等、そのエステル
(iii)式1、2または3の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2によって置きかえられている化合物等、そのエーテル
(iv)式1、2または3の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のアルコール官能基の水素が−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+によって置きかえられている化合物等、そのホスフェート
(v)式1、2または3の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式1、2または3の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイル、−COCH2NH2によって置きかえられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、または、
(vi)式1、2または3の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によって、式1、2または3の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が−CH2OP(=O)(OH)2によって置きかえられている化合物
を包含する。
(i)式1、2または3の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
(ii)式1、2もしくは3の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または、
(iii)式1、2または3の化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを活用して別の塩に変換することによって。
(i)式1、2または3の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式1、2または3の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式1、2または3の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(−NRR’→−NHRまたは−NHR’)、
(iv)式1の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(−NHR→−NH2)、
(v)式1、2または3の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(vi)式1、2または3の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)
を包含する。
LCMS m/z = 209 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 7.82 (m, 2H), 8.11 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H).
LCMS m/z = 225 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 7.83 (m, 2H), 7.91 (d,
J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H).
LCMS m/z = 233 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 8.07 (dd, J = 11.2,
2.0 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
ステップ4。トルエン(50mL)中のA3番(1当量)の溶液を、アルゴンガスを15分間吹き込んで発泡させることによって脱気し、次いで、Pd2dba3(0.03当量)、BINAP(0.06当量)およびCs2CO3(3当量)を溶液に添加し、続いてアミノアルコール(2当量)を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOACで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、DCM中0〜5%MeOHを使用することにより、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製した。収率:25〜45%。
カラム:CHIRALPAK IA、4.6mm×250、5μm;移動相:n−ヘキサン:EtOH(65:35)(X3では35:65、X2では70:30);流速:1mL/分;溶離液:EtOH。
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(1番;R=CH3)
LCMS m/z =289.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 3.27 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72
(m, 1H), 7.89 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz,
1H).
6−[(3S)−3−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(2番;R=CH2CH3)
LCMS m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz,
3H), 1.61 - 1.86 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.5,
6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2,
2.3 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.3 Hz,
1H) 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(3番;R=CH2CF3)
LCMS m/z = 357.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.72 - 3.02 (m, 2H),
3.72 - 3.87 (m, 1H), 4.94 - 5.06 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J
= 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J =
5.7 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2−フェニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(4番;R=CH2CH2C6H5)
LCMS m/z = 379.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.01 (br. s., 2H),
2.63 - 2.81 (m, 2H), 3.51 (br. s., 1H), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 (br. s.,
1H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 7.51 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.33 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
6−[1−メチル−(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(5番、R=CH3、N−CH3)
K2CO3(2当量)およびMeI(2当量)を、DMF(3mL)中の1番(1当量)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、DCMおよびペンタンで細砕することによって精製して、純粋化合物を得た。
LCMS m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.34 (d, J = 6.1 Hz,
3H), 2.78 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H) 3.77 (dd, J = 10.2, 6.44 Hz,
1H) 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 9.2, 2.3
Hz, 1H) 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 5.7 Hz,
1H).
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(6番;R=m−CF3−C6H5)
LCMS m/z = 419.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 3.41 (dd, J = 12.7,
4.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 -
7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s,
1H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.57 (d,
J = 5.8 Hz, 1H).
6−[(3S)−3−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(7番;R=p−Cl−C6H5)
LCMS m/z = 385.6 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 4.06 (dd, J = 12.5,
6.9 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 4H), 7.57 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
LCMS m/z = 194.3 (M - H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 3.19 (s,
3H), 7.19 (s, 1H).
n−BuLi(10.2mL、ヘキサン中1M、10.2mmol)を、THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(1.7mL、10.2mmol)の溶液に−78℃で添加し、得られた混合物を、−78℃で10分間、次いで−5℃で30分間撹拌した。反応混合物を再度−78℃に冷却し、次いで、THF(10mL)中のB1番(1.0g、5.1mmol)の溶液を、この反応混合物に(反応混合物温度を−78℃に維持しながら)滴下添加し、撹拌を20分間続けた。THF(15mL)中の酸化プロピレン(0.47mL、6.7mmol)の溶液を、この反応混合物に−78℃で滴下添加し、撹拌を30分間続けた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、撹拌を16時間続けた。混合物を、氷冷飽和NH4Cl水溶液上に注いだ。得られた沈殿物を、水の添加によって溶解し、混合物を1N HClで酸性化してpH=3とした。水性層をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを、ジエチルエーテルを溶離液として使用するシリカゲル(230〜400メッシュ)上でのクロマトグラフィーにかけて、B2番を無色油(0.3g.25%)として取得した。Rf:0.3(Et2O)。
LCMS m/z = 252.1 (M - 1)
LCMS m/z = 250.1 (M - H). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.23 (s,
3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H).
GCMS m/z = 133.0 (M). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 3.18 -
3.29 (m, 4H).
GCMS m/z = 135.1 (M). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, J = 6 Hz, 3H),
2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.40 - 2.56 (m, 1H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m,
1H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H).
ラセミ体: LCMS m/z = 288.1 (M + H). 1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 1H), 3.50 - 3.58
(m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 9.3
Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz,
1H).
8番の鏡像異性体:キラルHPLC純度: 99.38 % (保持時間12.55分)
LCMS m/z = 287.9 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 3.51 - 3.55 (m, 1H), 3.70 - 3.79
(m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.7, 9.0
Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.7
Hz, 1H).
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル
LCMS m/z = 287.9 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, J = 5.7 Hz,
3H), 2.08 - 2.27 (m, 1H), 2.67 - 2.74 (m, 1H), 3.49 - 3.59 (m, 1H), 3.71 - 3.79
(m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (d,
J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 98.9% (保持時間20.42分)
LCMS m/z = 227.0 (M + H).
LCMS m/z = 305.0 (M + H).
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (d, J = 6.2 Hz,
3H), 1. 59 (s, 9H), 3.62 (m, 1 H), 4.19 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.83 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
カラム:CHIRALPAK IC、250×30mm、5μm;移動相:n−ヘキサン/EtOH(60%/40%);流速:30mL/分。
9番の鏡像異性体: キラルHPLC純度: 98.60 % (保持時間10.93分)
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]ナフタレン−1−カルボニトリル(立体化学は任意に割り当てられたものである)
LCMS m/z = 286.0 (M - H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, J = 6.2 Hz,
3H), 3.13 - 3.25 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.62 (m, 1H),
7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J
= 6.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 99.1% (保持時間17.12分)
GCMS m/z = 117.1 (M). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 2.83 - 2.88 (m, 2H), 3.03 - 3.05 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 8.02 - 8.30 (br s,
3H).
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.78 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 1.46 - 1.54 (m, 1H), 2.41 - 2.45 (m, 2H), 2.50 - 2.54 (m, 1H), 3.22 - 3.34
(m, 4H).
LCMS m/z = 242.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 1.87 - 1.99 (m, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.38 - 3.42
(m, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0, 1H), 7.01 (t, J = 5.6 Hz,
1H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 8.312 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 320.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.26 - 3.41 (m, 2H), 4.16 - 4.20 (m,
1H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4, 1H), 7.09 (dd, J =
9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39
(d, J = 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 403.1 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s,
9H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 3.65 - 3.82 (m, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 1H), 4.30 - 4.38
(m, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 2H), 8.34 - 8.37 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 303.0 (M + H). Rf:0.3(石油エーテル中60% EtOAc)。
鏡像異性分離:D7番をキラル分離に供して、最終化合物10番(0.015mg)および11番(0.016mg)を取得した。
カラム:CHIRALPAK IA、4.6×250mm、5μm;移動相:n−ヘキサン/i−PrOH/DCM(60%/15%/15%);流速:0.8mL/分。
6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(10番;R=(R)−CH3)
LCMS m/z = 303.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.65
(m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H, D2O交換で消失した), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
8.23 - 8.27 (m, 2H), 8.703 (d, J = 5.2 Hz, 1H).Rf:0.3(石油エーテル中60%EtOAc)。キラルHPLC純度: 98.2% (保持時間11.43分).
6−[(4S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(11番;R=(S)−CH3)
LCMS m/z = 301.0 (M - 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (d, J = 7.2 Hz,
3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.65
(m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 1H, D2O交換で消失した), 7.96 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.23 - 8.27 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H).Rf:0.3(石油エーテル中60%EtOAc)。キラルHPLC純度: 97.5% (保持時間12.81分).
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−(3−フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(12番;R=C6H5)
LCMS m/z = 365.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 3.39 - 3.57 (m, 2H),
3.67 - 3.81 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 7.26
- 7.48 (m, 5H), 8.02 (d, J = 9.37 Hz, 2H), 8.13 (br. s., 1H), 8.25 (d, J = 7.0
Hz, 2H) 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−(4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(13番;R’=(gem−(CH3)2)
LCMS m/z = 317.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.10 (s, 6H), 3.16 (d,
J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 8.04 (m,
2H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
6−(6,6−ジオキシド−6−チア−5,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−5−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(14番;R’=シクロプロピル)
LCMS m/z = 315.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.66 (d, J = 6.2 Hz,
4H), 3.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.89 - 8.00 (m, 2H), 8.03 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
6−[(4R)−4−(3−メチルベンジル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(15番;R’=CH2−[m−CH3−C6H4])
LCMS m/z = 393.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3H), 2.58 -
2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 3.63 - 3.81 (m, 2H), 6.98 - 7.11 (m, 3H),
7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H),
8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のプロトンで積分できない).
6−[(4R)−6−エチル−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(16番;R’=CH3、N−C2H5)
LCMS m/z = 303.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.95 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.15 (t, 3H), 1つのプロトンが DMSOピークに隠れている, 3.09 - 3.14 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 3H), 3.64 - 3.69 (m, 2H),
7.96 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 8.703
(m, 1H).
6−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(ラセミ混合物)
LCMS m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.79 -
1.94 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.77 (m, 1H), 4.03 - 4.18
(m, 2H), 7.78 - 7.91 (m, 3H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz,
1H) (NHプロトンが交換している).
6−[(4S)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(18番;R’=(S)−p−CH3−C6H4)
LCMS m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.36 -
3.52 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.16
(m, 1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 - 8.05 (m, 2
H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
6−[(4R)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(19番;R’=(R)−p−CH3−C6H4])
LCMS m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.36 -
3.53 (m, 2H), 3.63 - 3.77 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.03 - 4.16 (m,
1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 - 8.05 (m, 2H),
8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
6−[(4S)−4−(3−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(20番;R’=(S)−C2H5)
LCMS m/z = 317.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz,
3H), 1.31 - 1.44 (m, 2H), 1.91 - 2.07 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz,
1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.4, 10.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.84 (m,
1H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
6−[(4S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(21番;R’=(S)−m−CH3−C6H4)
LCMS m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.32 (s, 3H), 3.35 -
3.54 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.06 - 4.19 (m,
1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.96 -
8.05 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.7
Hz, 1H).
6−(1,1−ジオキシド−4−プロピル−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(ラセミ混合物)(22番;R’=C3H7)
LCMS m/z = 331.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81 - 0.96 (m, 3H),
1.33 (br. s., 4H), 2.09 (br. s., 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 4.6
Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.70 (d,
J = 5.6 Hz, 1H).
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.36 (d, J = 7.2 Hz,
3H), 3.11 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (br s, 3H).
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m, 1H).
LCMS m/z = 227.9 (M + H); 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 6.80 - 6.82
(m, 2H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d,
J = 9.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 225.9 (M + H).
6−{[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル(23番)
LCMS m/z = 296.3 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (d, J = 8.0 Hz,
3H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 4.11 - 4.15 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76
(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.44 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74
(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
GCMS m/z = 129.2; 1H NMR (300 MHz,
D2O): δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.70 -
2.92 (m, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1H).
GCMS m/z = 87.0 (M + H)
LCMS m/z = 240.1 (M + H).1H NMR
(400 MHz, d6 - DMSO): δ 2.19 - 2.27 (m, 1H),
2.36 - 2.45 (m, 1H), 3.67 - 3.84 (m, 3H), 4.02 - 4.07 (m, 1H), 4.33 - 4.39 (m,
1H), 5.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 Hz,
J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J
= 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 238.1 (M + H).
最終標的24番。Rf:0.3(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 98.2%.
最終標的25番。Rf:0.4(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 99.0%.
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(2番)(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 308.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 2.39 - 2.50 (m, 1H),
2.91 - 2.97 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.52 - 4.66
(m, 1H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.16
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 6.3 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7
Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 308.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 2.32 - 2.50 (m, 1H),
2.85 - 2.30 (m, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 4.27 - 4.32 (m, 1H), 4.54 - 4.67 (m,
2H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.19 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 6.89 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.07 (s, 6H), 0.91 (s,
9H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.65-3.75 (m, 3H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0
Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 356.1 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.002 (s, 6H), 0.78 (s,
9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 4.24 - 4.29
(m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 242.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 3.05 (s, 3H), 3.68
- 3.81 (m, 3H), 3.36 - 3.63 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd,
J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H),
8.38 (q, 1H).
LCMS m/z = 240.0 (M + H).
26番。Rf:0.6(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 97.9%.
27番。Rf:0.6(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 98.5%.
6−{メチル[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 310.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.94 (s, 3H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.40 - 4.45 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.9
Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−{メチル[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 310.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.97 (s, 3H), 4.22 - 4.25 (m, 1H), 4.49 - 4.53 (m, 1H), 6.55 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
LCMS m/z = 281.9 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 - 1.89 (m, 3H),
2.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 15.3 Hz, 17.4 Hz, 1H), 3.16 (td, J =
12.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.4
Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
LCMS m/z = 296.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 - 1.61 (m, 1H),
1.71 - 1.89 (m, 3H), 2.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.87
(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.6
Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 268.0 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.51 - 1.64 (m, 4H),
1.77 (d, J = 10.5, 1H), 1.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H),
3.48 - 3.66 (m, 2H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.74 (t, 1H),
7.19 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94
(d, J = 9.9 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.48 - 1.52 (m, 1H),
1.53 - 1.74 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 5.07 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4, 1H), 7.99
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H).
28番。Rf:0.5(石油エーテル中40%EtOAc)。キラルHPLC純度: (99.1%).
29番。Rf:0.5(石油エーテル中40%EtOAc)。キラルHPLC純度: (98.7%)
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.61 - 1.77 (m, 6H),
3.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.56 (m, 1H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =
2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.1(M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.49 - 1.68 (m, 4H),
1.76 - 1.85 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 3.92 (d, J
= 13.8 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4
Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.92 - 2.01 (m, 1H),
2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.16 - 4.20 (m, 1H),
8.00 (s, 1H).
LCMS m/z = 116.0 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.65 - 1.78 (m, 1H),
1.90 - 2.13 (m, 3H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.30 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.46 - 3.56
(m, 1H), 7.59 (s, 1H).
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.00 - 1.05 (m, 21H),
1.77 - 1.84 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 3H), 3.31 - 3.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H).
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.00 - 1.05 (m, 21H),
1.43 (s, 9H), 1.84 - 1.90 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H),
2.53 - 2.58 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 2.0, 10.0 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 3.2,
10.0 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 0.97 - 1.02 (m, 21H),
1.17 (s, 9H), 1.73 - 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 3.45 -
3.55 (m, 3H), 6.52 - 6.54 (m, 1H).
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H),
1.39 (s, 9 H), 1.45 - 1.51 (m, 1H), 1.76 - 1.98 (m, 3H), 3.18 - 3.34 (m, 1H),
3.46 - 3.49 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H).
LCMS m/z = 116.1 (M + H) (遊離塩基). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.48 - 1.68 (m, 2H), 1.92 - 2.11 (m, 2H),
3.49 - 3.64 (m, 4H), 8.15 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H).
LCMS m/z = 268.4 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (d, J = 6 Hz,
3H), 1.72 - 1.79 (m, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 3.38 - 3.44
(m, 1H), 3.58 - 3.63 (m, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz,
1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
LCMS m/z = 266.2 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.66 - 1.68 (m, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 3H), 4.20 - 4.22
(m, 1H), 4.52 - 4.55 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J
= 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (d J = 9 Hz, 1H), 8.37
(d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
6−{(2R,5R)−2−メチル−5−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル
LCMS m/z = 336.3 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.75 - 1.83 (m, 1H), 1.91 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 2.08 (m, 1H), 2.34 - 2.39
(m, 1H), 4.05 - 4.10 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.33 - 4.38 (m,
1H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J =
2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.37 (d,
J = 5.7 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 97.9
%.
6−{(2R,5R)−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.3 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.35 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.37 (m, 1H), 3.96 - 4.01
(m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 99.2%.
GCMS m/z = 157.1 (M).
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.65 - 1.78 (m, 1H);
1.96 - 2.15 (m, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.92 (br. s., 1H); 7.58 (br.
s., 1H).
LCMS m/z = 268.1 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (m, 1H), 2.39 (m,
1H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.85
(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 266.1 (M + H).
6−{(5R)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.0 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 2.42 - 2.50 (m, 2H);
2.72 - 2.73 (m, 1H); 4.28 - 4.30 (m, 1H); 4.97 - 5.03 (m, 1H); 6.68 (d, J = 6.9
Hz, 1H); 8.11 - 8.28 (m, 4H); 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
LCMS m/z = 266.1 (M + H).
6−{(5S)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98 - 2.17 (m, 1H);
2.39 - 2.46 (m, 2H); 2.5 - 2.77 (m, 1H); 4.23 - 4.30 (m, 1H); 4.99 (t, J = 7.2
Hz, 1H); 6.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 8.11 - 8.25 (m, 3H); 8.29 (d, J = 2.1 Hz,
1H); 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.90 - 2.10 (m, 2H);
2.18 - 2.43 (m, 2H); 3.43 - 3.53 (m, 1H); 3.57 - 3.65 (m, 1H); 4.32 (t, 2H);
6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H);
7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.96 - 2.15 (m, 1H);
3.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 4.05 - 4.15 (m, 1H); 4.33
(d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.51
(d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.35
(d, J = 6.0 Hz, 1H).
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 2.05 (m, 4H); 3.29 -
3.30 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 4.07 - 4.09 (m, 1H); 4.34 (s, 1H); 6.53 (d, J = 1.8
Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.6
Hz, 1H); 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−{(2S)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 - 2.04 (m, 2H),
2.18 - 2.32 (m, 2H); 3.36 - 3.40 (m, 1H); 3.58 - 3.61 (m, 1H); 4.29 - 4.38 (m,
2H); 6.5 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.40 - 7.43 (d, J = 7.2
Hz, 1H); 7.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 6.9 Hz; 1H); 8.38 (d, J = 4.5
Hz, 1H).
LCMS m/z = 268.2 (M + 1).
6−{(2S,5S)−2−メチル−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.36 (d, J = 6.3 Hz,
3H); 1.79 - 1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 1H); 3.97 - 4.03 (m, 2 H); 4.29 - 4.26 (m,
1H); 6.64 (d, J = 6.3 Hz; 1H); 7.04 (d, J = 2.1 Hz; 1H); 7.56 (q, J = 9.0 Hz,
9.9 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 5.4 Hz; 1H); 7.98 (d, J = 9 Hz; 1H); 8.36 (d, J = 5.4
Hz; 1H).
6−{(2R,5R)−2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 282.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 1.14 (d, J = 6.3 Hz,
3H); 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.17 - 1.83 (m, 2H); 2.01 - 2.07 (m, 1H); 2.07 -
2.27 (m, 1H); 3.82 - 3.85 (m, 1H); 3.97 - 4.04 (m, 2H); 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H);
6.9 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J =
9.0 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
(実施例40)
6−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)−1−ナフトニトリル
(実施例41)
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例42)
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例43)
6−(メチル((2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル
(実施例44)
6−(メチル((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル
(実施例45)
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例46)
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例47)
6−((2R,5R)−2−メチル−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例48)
6−((2R,5R)−2−((R)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例49)
6−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例50)
6−((S)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例51)
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例52)
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例53)
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例54)
6−((S)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例55)
6−((2S,5S)−2−メチル−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例56)
6−((2R,5R)−2−((S)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
CV−1細胞(American Tissue Culture Collectionカタログ番号CCL−70)を成長培地において拡大し、T225cm2フラスコ内、pcDNA3発現ベクター中の完全長ヒトアンドロゲン受容体(AR)cDNAおよびpGL3ベクター中のヒトアンドロゲン応答要素(ARE)−ルシフェラーゼcDNA(いずれもInvitrogen製)を一過性にトランスフェクトした。1:3の比のDNA(μg)およびリポフェクタミン(μl)を、総体積55mLの基本培地中の細胞とともに4時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理によって回収し、430万細胞/mLの濃度で再度凍結した(−150℃クリオメッド(cryomed))。
EC50(半数有効濃度)を濃度系列プロットから算出し、これにより、シグモイド曲線を発生させた。Xlfitソフトウェアを使用して、%効果対濃度の最良あてはめをプロットし、EC50を算出した。このプロトコールを使用して、以下の表で説明されている結果を、表題化合物1〜39について発生させた。取得されたIC50値は、本発明の化合物が、SARMに影響される多くの疾患における重要な特色である、アンドロゲン性受容体を選択的にモジュレートする上で有効であることを示唆している。
成長培地−DMEM/高グルコース−10%FBS:500mlのフェノールレッドDMEM/高グルコース(Gibco、Grand Island NY、カタログ番号10569−010)、10%非加熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)(Atlanta Biologicals、Norcross GA、カタログ番号S−12450)、1%非必須アミノ酸(Gibco、カタログ番号11140−050)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140−122)
基本培地−フェノールレッドフリーDMEM/高グルコース(Gibco、カタログ番号31053−028)+1%ピルビン酸Na(Gibco、カタログ番号11360−070)、1%非必須アミノ酸(Gibco、カタログ番号11140−050)、1%GlutaMAX−I(Gibco、カタログ番号35050−061)
再懸濁培地−基本培地+1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140−122)
アッセイ培地−基本培地+5%チャコールストリップFBS(HyClone、Logan Utah、カタログ番号SH30068)+1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140−122)
細胞溶解試薬−Promega、カタログ番号PAE1531
ルシフェラーゼ試薬−Promega、カタログ番号PAE1483
Claims (16)
- 式1、2または3の化合物:
XおよびYは、独立に、−CH 2 −、−CHR a −または−CRaR b −であり、ここで、RaおよびRbは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、RaおよびRbは、一緒に、−(CH2) j −、−(CHRc) j −または−(CRcRd) j −を含む鎖を形成し、ここで、RcおよびRdは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、jは、2、3、4または5であり、
Zは、−CRe <または−N<であり、ここで、Reは、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
R1は、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
R2は、独立に、水素またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
R3およびR4は、独立に、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
R5およびR6は、独立に、水素、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリールであるか、または、R5およびR6は、一緒に、−(CH2) k −、−(CHR7) k −または−(CR7aR7b) k −を含む鎖を形成し、ここで、R7、R7aおよびR7bは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、kは、2、3、4または5であり、
R8は、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、1、2もしくは3個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、R1およびR8は、一緒に、−(CH2) m −、−(CHRf) m −または−(CRfRg) m −を含む鎖を形成し、ここで、RfおよびRgは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、mは、2、3、4または5であり、
R9およびR10は、独立に、水素、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリールであるか、または、R9およびR10は、一緒に、−(CH2) p −、−(CHRh) p −または−(CRhRi) p −を含む鎖を形成し、ここで、RhおよびRiは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、pは、2、3、4または5であり、
Qは、−CO−、−(CH2) q −、−(CHRs) q −または−(CRsRt) q −であり、ここで、RsおよびRtは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、qは、0、1、2または3であり、nは、0、1、2、3、4または5である]、または
薬学的に許容できるその塩。 - 式1[式中、R1およびR2は、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、R3およびR4は、いずれも水素である]を有する、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1およびR2が、独立に、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 式2[式中、Qは、−(CH2) q −、−(CHRs) q −または−(CRsRt) q −であり、ここで、RsおよびRtは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、qは、1または2である]を有する、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- Qが−CO−である、請求項1に記載の化合物。
- 式3[式中、XおよびYは、独立に、−CH 2 −、−CHR a −または−CRaR b −であり、ここで、RaおよびRbは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールである]を有する、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- XおよびYが、独立に、−CH 2 −、−CHR a −または−CRaR b −であり、ここで、RaおよびRbが、独立に、メチル、エチルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2−フェニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[1−メチル−(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]ナフタレン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−(3−フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(6,6−ジオキシド−6−チア−5,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−5−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−(3−メチルベンジル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−6−エチル−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−(3−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;および、
6−(1,1−ジオキシド−4−プロピル−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル、
6−{[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{メチル−[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{メチル−[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−メチル−5−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(5R)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(5S)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S,5S)−2−メチル−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
6−(メチル((2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル;
6−(メチル((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2R,5R)−2−メチル−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2R,5R)−2−((R)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2S,5S)−2−メチル−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;および、
6−((2R,5R)−2−((S)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリルからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 6−[(3R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
- 6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
- 6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
- 6−[(4S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
- 6−(メチル−((2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
- アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするために用いるための、請求項14に記載の組成物。
- 障害または状態を治療するために用いるための、請求項14に記載の組成物であって、前記障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、筋力および/または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、ならびに筋肉消耗の中から選択される、組成物。
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