KR20220061958A - Cd38의 억제제로서의 헤테로바이사이클릭 아미드 - Google Patents

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멜리사 마리 바스바인더
케빈 웨인 쿤츠
니콜라스 로버트 펄
제니퍼 다우닝
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Abstract

본 발명은 CD38의 억제제이고 암 치료에 유용한 헤테로바이사이클릭 아미드 및 관련된 화합물에 관한 것이다.

Description

CD38의 억제제로서의 헤테로바이사이클릭 아미드
본 발명은 CD38의 억제제이고 암 치료에 유용한 헤테로바이사이클릭 아미드 및 관련 화합물에 관한 것이다.
CD38(분화 클러스터 38)은 다중 세포 유형의 표면 상에서 널리 발현되는 ADP-리보실 사이클라제 패밀리의 구성원이며 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)의 분해를 담당한다. CD38은 원형질막과 세포내 소기관의 막에 위치한 활성화 마커로서 면역 세포 상의 표면 항원으로 처음 특징화되었다(Quarona, V., 등 Cytometry B Clin Cytom 84(4): 207-217 (2013)). 인간 CD38은 짧은 N-말단 단편, 단일 통과 막횡단 나선 및 C-말단 촉매 도메인을 포함하는 300개의 아미노산 잔기를 포함한다. CD38은 일반적으로 유형 II 막 단백질로 분류되고; 그러나 유형 III 방향으로 존재하는 것으로 보고되었다(Zhao YZ 등 Biochim Biophys Acta 1853(9): 2095-2103 (2012)). CD38은 NAD+를 ADP-리보스(ADPR) 또는 고리형 ADPR(cADPR) 및 니코틴아미드로 전환한다(Chini EN 등 Trends Pharmacol Sci 39(4): 424-436 (2018)). NAD+는 CD38의 주요 기질로 인식되지만, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP+) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN+)와 같은 다른 기질도 있는 것으로 알려져 있다. 일부 조건 하에서, CD38은 또한 이러한 동일한 기질과의 염기 교환 반응을 촉매할 수 있다(Preugschat, F 등 Arch Biochem Biophys, 479: 114-20 (2008)). 이 CD38 의존적 NAD+ 대사는 세포외 및 세포내 대사산물, 세포내 Ca2 + 및 신호 전달 경로의 수준을 조절한다(Horenstein, AL, 등 Oncoimmunology 2(9): e26246 (2013)); Chini EN 등 2018). CD38은 또한 수용체로 기능하며 CD38의 수용체-리간드 활성은 다중 면역 세포 유형의 발달, 활성화 및 분화를 조절하고(Quorona B 등 2013), 그리고 CD31/PECAM-1은 CD38에 대한 리간드인 것으로 보고되었다(Deaglio S, J Immunol, 160: 395-402 (1998)).
CD38은 다양한 생리학적 기능을 발휘하며 CD38 녹아웃(KO) 마우스의 특성화는 이 단백질이 수행하는 다양한 역할을 명확히 하였다. CD38 KO 마우스는 뇌를 제외하고 분석된 모든 조직/기관에서 내인성 cADPR 수준의 큰 감소를 특징으로 한다(Partida-Sanchez S 등 Nat Med, 7: 1209-16 (2001); Ceni C 등 J Biol Chem 278(42): 40670-40678 (2003)). 췌장도에서, CD38의 손실은 cADPR의 포도당 유도 생성, 세포 내 Ca2 + 및 인슐린 분비를 손상시킨다(Kato J 등 J Biol Chem, 274: 1869-72 (1999)). CD38 KO는 또한 샘꽈리 세포에서 cADPR의 아세틸콜린 유도 축적을 손상시켜 Ca2 + 신호전달 패턴의 현저한 변경을 초래한다(Fukushi Y 등 J Biol Chem, 276: 649-55 (2001)). 마찬가지로, 호중구에서 cADPR 생산은 화학주성 동안 세포 내 Ca2 + 방출과 세포외 Ca2 + 유입을 모두 조절하는 것으로 밝혀졌고 생체 내 세균 제거에 필요한다(Partida-Sanchez S 등 Nat Med, 7: 1209-16 (2001)). CD38 KO 마우스는 또한 무질서한 파골세포 형성 및 기능(Sun L 등 FASEB J, 17: 369-75 (2003)), 변경된 기도 반응성(Deshpande DA 등 Am J Respir Cell Mol Biol, 32: 149-56 (2005)), 수지상 세포 트래피킹 손상 및 체액성 면역 반응 감소(Partida-Sanchez S 등 Immunity, 20: 279-91 (2004)), 대동맥에서 α-아드레날린 수용체 자극 수축 억제(Mitsui-Saito M 등 J Vet Med Sci, 65: 1325-30 (2003)) 및 심장 비대(Takahashi J 등 Biochem Biophys Res Commun, 312: 434-40 (2003))을 포함한 다른 결함을 보여준다. 이러한 발견은 CD38이 수행하는 다양한 생물학적 역할을 명확하게 입증한다.
CD38 발현은 또한 조절 T(Treg) 세포, 종양 연관 대식세포(TAM) 및 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 면역억제 기능과 연관되었다(Feng X 등 Clin Cancer Res 23(15): 4290-4300 (2017); Krejcik J 등 Blood 128(3): 384-394 (2016); Chevrier S 등 Cell 169(4): 736-749 e718 (2017); Levy A Neuro Oncol 14(8): 1037-1049 (2012)). CD38 KO Treg 세포는 NAD+를 소비할 수 없기 때문에 NAD+ 유도 세포 사멸에 현저하게 민감하다(Chen J 등 J Immunol 176(8): 4590-4599 (2006); Hubert, SB 등 J Exp Med, 207: 2561-8 (2010)). 반대로, 높은 CD38 발현을 갖는 Treg는 CD38 발현이 낮거나 없는 다른 하위세트보다 더 억제적이다(Krejcik 등 2016; Patton DT 등 PLoS One 6(3): e17359 (2011)). 마찬가지로 CD38높은 MDSC는 활성화된 T 세포를 억제하는 능력이 더 뛰어나다. 이러한 CD38높은 MDSC의 활성은 마우스에서 식도 종양 성장을 촉진했으며, 이는 CD38 차단에 의해 억제될 수 있는 효과였다(Karakasheva TA 등 Cancer Res 75(19): 4074-4085 (2015)). 기능적 CD38+ MDSC의 확장은 결장직장암, 특히 이전에 요법을 받은 환자에게서도 설명되었다(Karakasheva TA 등 JCI Insight 3(6) (2018)). 광범위한 시스템 면역학 접근법은 CD38 발현 종양 침윤 림프구(TIL)와 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC) 및 초기 폐 선암종에서 불량한 예후와의 연관성을 밝혀냈다(Chevrier S 등 2017; Lavin Y 등 Cell 169(4): 750-765 e717 (2017)). ccRCC에서, CD38은 T 세포 고갈의 다른 마커와 함께 공동 발현되는 반면, 폐 선암종에서는 CD38높은 Treg 세포가 종양 미세환경(TME)에서 풍부하다는 것이 결정되었다(Chevrier S 등 2017; Lavin Y 등 2017). 종양 조직의 TIL에 대한 CD38 및 CD101의 높은 공동 발현은 췌장암 환자의 낮은 생존율과 상관관계가 있었다(Zhang M 등 Immunol Invest, 48: 466-79 (2019)). 만성 감염 및 다양한 암이 있는 인간의 고갈된 T 세포 집단을 조사한 연구에서 CD38이 T 세포 고갈 마커로 확인되었으며 이러한 고갈된 T 세포의 존재는 HIV 감염 및 폐암의 기능 장애 TIL로 인한 더 심각한 질환과 관련이 있었다(Bengsch B 등 Immunity 48(5): 1029-1045 e1025 (2018)). CD38은 또한 T 세포의 대사 적합성을 결정하며, T 세포에서 CD38 발현의 억제는 글루타민분해를 촉진하고, 산화적 인산화를 향상시키고, 미토콘드리아 역학을 변경함으로써 NAD+를 상향 조절하고 T 세포를 활성화한다(Chatterjee S 등 2018). 이 연구는 CD38의 억제가 T 세포 고갈을 예방하고 그에 따라 입양 T 세포 요법의 효능을 증가시킨다는 것을 추가로 입증하였다(Chatterjee S 등 Cell Metab 27(1): 85-100 e108 (2018)).
종양형성 및 면역 억제에서 CD38의 역할은 CD38을 종양 진행과 연관시키는 여러 연구가 활발한 연구 분야이다. CD38은 활성 산소 종의 수준을 감소시키고 세포자멸사를 억제함으로써 자궁경부암 세포 성장을 촉진하는 것으로 나타났고(Liao S 등 Mol Carcinog 56(10): 2245-2257 (2017)), 그리고 인간 폐 선암종 세포에서 CD38의 손실은 누드 마우스에서 세포 성장, 침습 및 이종이식 성장을 억제하였다(Bu X 등 Carcinogenesis 39(2): 242-251 (2017)). CD38 KO 마우스는 종양 성장에 더 내성이 있으며 B16-F10 흑색종 종양을 효율적으로 거부하는 것으로 나타났다(Baruch BB 등 Oncotarget, 9: 31797-811 (2018)). 유사하게, TME에서 CD38 발현 또는 그 활성을 표적으로 하는 것은 신경교종 진행을 억제하고 신경교종 보유 마우스의 수명을 연장시켰다(Blacher E 등 Int J Cancer 136(6): 1422-1433 (2013)). CD38은 또한 공격적인 국소 전립선암의 바이오마커로 확인되었다(Sahoo D 등 Oncotarget, 9: 6550-61 (2018)).
최근 연구에서는 NAD+에서 면역억제성 아데노신을 생성하는 외부 효소 캐스케이드에서 CD38의 역할을 조사하였다. CD38 외에도, 이 캐스케이드는 엑토뉴클레오티드 파이로포스파타제/포스포디에스테라제 1 (ENPP1) 및 5'-엑토뉴클레오티다제 CD73을 포함한다. CD38은 ENPP1에 의해 추가로 가수분해되어 AMP를 생성하는 ADPR을 생성하고, 이후 AMP에서 아데노신으로의 전환은 CD73에 의해 조절된다(Ferretti E 등 Immunol Lett 205: 25-30 (2019)). CD38에 의존하는 이 비정규 아데노신 생성 경로는 ATP와 독립적으로 발생하고 CD39를 우회하며(Horenstein AL 등 2013), 면역억제성 TME를 생성하는 데 중요한 역할을 하고, 여기서 죽어가는 세포는 NAD+를 제공하여 결국 아데노신으롤 전환된다(Haag F 등 Purinergic Signal 3(1-2): 71-81 (2007); Zhu Y 등 Pharmacol Ther 200: 27-41 (2019)).
또한 최근 연구에 따르면 암 세포는 CD38의 상향 조절을 통해 프로그래밍된 세포사 단백질 1 (PD-1) 또는 그것의 리간드 (PD-L1)을 표적으로 하는 면역 체크포인트 억제제에 대한 내성을 획득하며, 이는 아데노신 수용체 신호전달을 통해 CD8+ T 세포 기능을 차단한다 (Chen L 등 Cancer Discov 8(9): 1156-1175 (2018)). CD38 차단은 이후 CD8+ T 세포 증식, 항종양 사이토카인 분비 및 세포독성 능력을 회복시켰다. 폐암 표본의 병리학적 분석은 15-23%의 사례에서 종양 세포에서 CD38에 대한 양성 면역조직화학적 염색을 나타내었고, 비소세포폐암(NSCLC)과 흑색종 환자의 데이터 세트에 대한 생물정보학적 분석은 CD38 발현과 염증성 TME 사이의 강한 상관관게를 나타내었다 (Chen L 등 2018).
CD38은 포유류에서 발생하는 연령 관련 NAD+ 감소를 담당하는 주요 효소 중 하나이다(Hogan KA 등 Front Immunol 10: 1187 (2019)). CD38 KO 마우스는 이러한 진행성 결핍 및 연령 관련 대사 기능장애로부터 일관되게 보호된다(Camacho-Pereira J 등 Cell Metab, 23: 1127-39 (2016)). 마찬가지로 CD38의 억제는 연령 관련 NAD+ 감소를 역전시키고 시간순으로 노화된 프로제로이드 마우스에서 노화의 여러 대사, 구조 및 분자적 특징을 개선하였다(Camacho-Pereira J 등 2016). CD38 KO 마우스는 또한 증가된 에너지 소비로 인한 식이 유도 비만, 간 지방증 및 포도당 과민증으로부터 보호된다(Barbosa MT 등 FASEB J 21(13): 3629-3639 (2007)).
CD38은 다발성 골수종에 대한 세포 표면 마커이고 이러한 세포는 특히 CD38 고갈에 민감하므로 CD38은 이 악성 종양에 대한 유용한 치료 표적을 제공한다(Chini EN 등 2018). 임상 시험에서 CD38 표적화 항체가 재발성/불응성 다발성 골수종 환자에게 특히 효과적이라는 것이 입증되었고(Frerichs KA 등 Expert Rev Clin Immunol, 14: 197-206 (2018); van de Donk NWCJ 등 Front Immunol, 9: 2134 (2018)), 그리고 항-CD38 항체 다라투무맙이 다발성 골수종 치료제로 FDA 승인을 받았다. CD38에 대한 몇 가지 다른 치료 항체가 현재 다발성 골수종 및 기타 암에 대한 임상 개발 중이다(van de Donk NWCJ 2018).
문헌은 CD38의 비정상적인 발현 또는 활성을 억제하는 잠재적인 치료 이점을 보고하는 참고 문헌으로 가득하다. 예를 들어, 다음 질환은 CD38의 비정상적인 발현 또는 활성을 특징으로 한다: 비-소세포성 폐암, 흑색종, 체크포인트 요법 치료 및/또는 내성 암, 및 아데노신 의존성 종양 (Chen L 등 "CD38-mediated immunosuppression as a mechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade." Cancer Discov . 8, 1156-1175 (2018)); 폐암 (선암종) (Bu X 등 "CD38 knockout suppresses tumorigenesis in mice and clonogenic growth of human lung cancer cells." Carcinogenesis 39, 242-251 (2018)); 자궁경부암 (Liao S 등 "CD38 enhances the proliferation and inhibits the apoptosis of cervical cancer cells by affecting the mitochondria functions." Mol . Carcinog . 56, 2245-2257 (2017)); 신경교종 (Blacher E 등 "Inhibition of glioma progression by a newly discovered CD38 inhibitor." Int . J. Cancer 136, 1422-1433 (2015)); 결장직장암 (Karakasheva TA 등 "CD38+ M-MDSC expansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients." JCI Insight 3, 1-8 (2018)); 식도암 (Karakasheva TA 등 "CD38-expressing myeloid-derived suppressor cells promote tumor growth in a murine model of esophageal cancer." Cancer Res. 75, 4074-4085 (2015)); 투명 세포 신장 세포 암종 (Chevrier S 등 "An immune atlas of clear cell renal cell carcinoma." Cell 169, 736-749 (2017)); 전립선암 (Sahoo D 등 "Boolean analysis identifies CD38 as a biomarker of aggressive localized prostate cancer." Oncotarget 9, 6550-6561 (2018)); treg이 침윤된 종양 (Lavin Y 등 "Innate immune landscape in early lung adenocarcinoma by paired single-cell analyses." Cell 169, 750-757.e15 (2017)); MDSC이 침윤된 종양 (Karakasheva TA 등 "CD38+ M-MDSC expansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients." JCI Insight 3, 1-8 (2018)); HIV/AIDS (Bengsch B 등 "Epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific features of exhausted resource epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific features of exhausted CD8 T cells." Cell 48, 1029-1045 (2018)); 입양 T 세포 요법 (Chatterjee S 등 "CD38-NAD+ axis regulates immunotherapeutic anti-tumor T cell response." Cell Metab. 27, 85-100.e8 (2018)); 췌장암 (Zhang M 등 "Prognostic values of CD38+CD101+PD1+CD8+　T cells in pancreatic cancer." Immunol . Invest. 48, 466-479 (2019)); 및 다발성 골수종 (Chini EN 등 "The Pharmacology of CD38/NADase: An Emerging Target in Cancer and Diseases of Aging." Trends Pharmacol . Sci . 39, 424-436 (2018)).
요약하면, CD38은 암 진행, 면역억제성 TME 생성, T 세포의 대사 적합성, 노화 및 기타 생리학적 조건에서 NAD+ 수준의 조절에 중요한 기능을 하는 다기능 효소 및 신호전달 수용체이다. 종양 성장을 포함한 다양한 질환 상태에서 CD38의 억제는 이미 임상적 가능성을 보여주었고, 강력하고 선택적인 소분자 억제제의 개발은 CD38의 비정상적인 발현 또는 활성을 특징으로 하는 다른 상태에 대한 치료 옵션을 만들 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 기타 요구를 충족시키는 데 도움이 될 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 구성성분 변수는 본 명세서에 정의된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CD38을 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시킴으로써 CD38의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 CD38의 비정상적인 활성 또는 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CD38의 비정상적인 활성 또는 발현과 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
도 1a는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 1b는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 2a는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 2b는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 ADPR 농도의 그래프이다.
도 3a는 다양한 양의 실시예 115를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 3b는 다양한 양의 실시예 115를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 4a는 다양한 양의 실시예 191을 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 4b는 다양한 양의 실시예 191을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 5a는 다양한 양의 실시예 195를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 5b는 다양한 양의 실시예 195를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 6a는 다양한 양의 실시예 189를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 6b는 다양한 양의 실시예 189를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 7a는 다양한 양의 실시예 193을 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 7b는 다양한 양의 실시예 193을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 8a는 다양한 양의 실시예 182를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 8b는 다양한 양의 실시예 182를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 9a는 실시예 7이 투여된 마우스에서 평균 B16-F10 종양 부피의 플롯이다.
도 9b는 실시예 7 및 항-mPD-L1이 투여된 마우스에서 평균 B16-F10 종양 부피의 플롯이다.
도 10은 항-mPD-L1(10 mg/kg)으로 처리되고 항-mPD-L1(10 mg/kg)과 조합된 실시예 7(300 mg/kg)로 처리된 B16-F10 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존 플롯이다.
도 11a는 실시예 7이 투여된 마우스에서 평균 MC-38 종양 부피의 플롯이다.
도 11b는 실시예 7 및 항-mPD-L1이 투여된 마우스에서 평균 MC-38 종양 부피의 플롯이다.
도 12는 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 MC-38 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존의 플롯이다.
도 13은 항-mPD-L1(5 mg/kg)으로 처리되고 항-mPD-L1(5 mg/kg)과 조합된 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 MC-38 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존 플롯이다.
도 14a는 실시예 7이 투여된 마우스에서 평균 클라우드만(Cloudman) S91 종양 부피의 플롯이다.
도 14b는 실시예 7 및 항-mPD-L1이 투여된 마우스에서 평균 클라우드만 S91 종양 부피의 플롯이다.
도 15는 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 클라우드만 S91 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존의 플롯이다.
도 16은 항-mPD-L1(5 mg/kg)으로 처리되고 항-mPD-L1(5 mg/kg)과 조합된 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 클라우드만 S91 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존 플롯이다.
본 발명은 CD38 억제 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서:
V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
Figure pct00003
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00004
Figure pct00005
및
Figure pct00006
고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 상기 고리 A의 5-원 헤테로아릴 기는 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RN은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RN의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RA, RB, 및 RC의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
n은 0 또는 1이고;
Q는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy1, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
각각의 Cy는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
단,
V는 CH이고;
W는 CH이고;
Figure pct00007
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00008
이고;
n은 0이고; 그리고
Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
고리 A는
Figure pct00009
이외의 것이다.
일부 구현예에서:
V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
Figure pct00010
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
및
Figure pct00014
고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 상기 고리 A의 5-원 헤테로아릴 기는 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RN은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RN의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RA, RB, 및 RC의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
n은 0 또는 1이고;
Q는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
각각의 Cy는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
단,
V는 CH이고;
W는 CH이고;
Figure pct00015
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00016
이고;
n은 0이고; 그리고
Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
고리 A는
Figure pct00017
이외의 것이다.
일부 구현예에서:
V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
Figure pct00018
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00019
Figure pct00020
및
Figure pct00021
고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 상기 고리 A의 5-원 헤테로아릴 기는 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RN은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RN의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RA, RB, 및 RC의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
n은 0 또는 1이고;
Q는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
각각의 Cy는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
단,
V는 CH이고;
W는 CH이고;
Figure pct00022
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00023
이고;
n은 0이고; 그리고
Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
고리 A는
Figure pct00024
이외의 것이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00025
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00026
및
Figure pct00027
일부 구현예에서,
Figure pct00028
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00029
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00030
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00031
이다.
일부 구현예에서, 각각의 RA, RB, 및 RC는 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RA는 H이다. 일부 구현예에서, RB는 H이다. 일부 구현예에서, RC는 H이다.
일부 구현예에서, V는 N이다.
일부 구현예에서, V는 CRV이다. 일부 구현예에서, V는 CH이다.
일부 구현예에서, W는 N이다.
일부 구현예에서, W는 CRW이다. 일부 구현예에서, W는 CH이다.
일부 구현예에서, V는 N이고 W는 N이다. 일부 구현예에서, V는 N이고 W는 CRW이다. 일부 구현예에서, V는 CRV이고 W는 N이다. 일부 구현예에서, V는 CRV이고 W는 CRW이다.
일부 구현예에서, V 및 W 중 적어도 하나는 N이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00032
,
및
Figure pct00033
일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00034
이다.
일부 구현예에서, R1, R2, 및 R3 각각은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R1, R2, 및 R3 각각는 H이다.
일부 구현예에서, Q는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy1, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-4 알킬, 페닐, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 C1-10 알킬 또는 C1-10 할로알킬이고, 상기 C1-10 알킬은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, Q는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, 및 ORa1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 C1-6 알킬은 CN에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 할로, C1-6 할로알킬, 및 ORa1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-14 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-14 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-14 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-6 할로알킬, ORa1, 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 사이클로헥실이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-6 알킬로 치환된 사이클로헥실이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-14 원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-14 원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-14 원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐은 OH, CN, C1-6 알콕시, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, 또는 ORa1로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬은 C1-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, 또는 ORa1로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬은 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 ORa1로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 또는 ORa1로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐은 C1-6 알콕시 또는 NRc1Rd1에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-14 원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Q는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 C1-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-6 알킬 또는 C(O)Rb1로 선택적으로 치환된 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 C1-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, Q는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Cy1은 페닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 및 이소티아졸리디닐-1,1-디온으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 피페리디닐은 4-6 원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 각각의 Cy1은 페닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 및 이소티아졸리디닐-1,1-디온으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 피페리디닐은 모폴리닐에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Cy1은 페닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 이소티아졸리디닐-1,1-디온로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, OH, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Cy1은 페닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 이소티아졸리디닐-1,1-디온으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, 할로, OH, CN, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Cy1은 페닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 이소티아졸리디닐-1,1-디온으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각할로, OH, 및 모폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Cy1은 페닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 이소티아졸리디닐-1,1-디온으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 메틸, F, OH, CN, 및 모폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L은 메틸렌 링커이다.
일부 구현예에서, L은 에틸렌 링커이다.
일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 및 NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 및 NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 각각은 OH, 디(C1-6 알킬)아미노, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 각각은 OH, 디메틸아미노, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서:
V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
Figure pct00035
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00036
및
Figure pct00037
각각의 RN은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00038
,
및
Figure pct00039
R1, R2, 및 R3 각각은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L은 메틸렌이고;
n은 0 또는 1이고;
Q는 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
단,
V는 CH이고;
W는 CH이고;
Figure pct00040
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00041
이고;
n은 0이고; 그리고
Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
고리 A는
Figure pct00042
이외의 것이다.
일부 구현예에서:
V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
Figure pct00043
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00044
및
Figure pct00045
각각의 RN은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00046
,
및
Figure pct00047
R1, R2, 및 R3 각각은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L은 메틸렌이고;
n은 0 또는 1이고;
Q는 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
단,
V는 CH이고;
W는 CH이고;
Figure pct00048
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00049
이고;
n은 0이고; 그리고
Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
고리 A는
Figure pct00050
이외의 것이다.
일부 구현예에서:
V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
V 및 W 중 적어도 하나는 N이고;
Figure pct00051
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
및
Figure pct00055
고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 상기 고리 A의 5-원 헤테로아릴 기는 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RN은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RN의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA, RB, 및 RC는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RA, RB, 및 RC의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
n은 0 또는 1이고;
Q는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy1, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
각각의 Cy는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서:
V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
Figure pct00056
에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00057
및
Figure pct00058
고리 A는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00059
, 및
Figure pct00060
각각의 RN은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA 및 RB은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, 및 R3 각각은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
n은 0 또는 1이고;
Q는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-4 알킬, 페닐, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Cy1은 페닐, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 이소티아졸리디닐-1,1-디온으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각할로, OH, 및 모폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 각각은 OH, 디(C1-6 알킬)아미노, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re1 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
단,
V는 CH이고;
W는 CH이고;
Figure pct00061
에 의해 제시된 모이어티는
Figure pct00062
이고;
n은 0이고; 그리고
Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
고리 A는
Figure pct00063
이외의 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00064
IIa.
일부 구현예에서, 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00065
IIb.
일부 구현예에서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00066
IIIa,
상기 식에서, RQ는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00067
IIIb,
상기 식에서, RQ는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
명료함을 위해, 별도의 구현예의 맥락에서 기재된 본 발명의 특정 특징은 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수도 있음이 추가로 인정된다. 역으로, 간결함을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.
본 명세서의 다양한 위치에서 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재된다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리디닐", "피리딜" 또는 "피리딘 고리"는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
용어 "n-원"(여기서 n은 정수임)은 일반적으로 고리 형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리 형성 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 그리고 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 기의 예이다.
변수가 1회 초과로 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 구조가 기재된 경우, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문구 "선택적으로 치환된"은 비치환 또는 치환을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 수소 원자가 비수소 기로 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Ci -j"(여기서 i 및 j는 정수임)는 화학 기와 조합하여 사용되며, i-j가 범위를 정의하는 화학 기의 탄소 원자 수의 범위를 지정한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 화학 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, n-헵틸, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬렌"은 연결 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 일부 구현예에서, 할로는 F 또는 Cl이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자 치환기의 최대 전체 원자가를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구현예에서, 할로알킬 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 "할로알콕시"는 화학식 -O-(할로알킬)의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알콕시기의 예는 -OCF3이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 "아미노"는 NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬아미노 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알킬아미노 기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 (예를 들어, n-프로필아미노 및 이소프로필아미노), 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "디알킬아미노"는 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭한다. 디알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 (예를 들어, 디(n-프로필)아미노 및 디(이소프로필)아미노), 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알케닐 기를 포함하는 비-방향족 사이클릭탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 융합, 가교 또는 스피로 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티, 예를 들어 사이클로펜탄, 사이클로헥센의 벤조 유도체, 사이클로헥산 등, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체이다. 사이클로알킬 기의 고리 형성 탄소 원자는 옥소로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 브릿지헤드 사이클로알킬 기 (예를 들어, 적어도 하나의 브릿지헤드 탄소를 함유하는 비-방향족 사이클릭탄화수소 모이어티, 예컨대 아드만탄-1-일) 및 스피로사이클로알킬 기 (예를 들어, 단일 탄소 원자에서 융합된 적어도 2개의 고리를 함유하는 비-방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대 스피로[2.5]옥탄 등)을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 인다닐, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 부분은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기 또는 알키닐렌 기를 함유하는 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 융합, 가교 또는 스피로 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기이다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이이티, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등이다. 헤테로사이클로알킬 기가 융합된 방향족 고리를 포함하는 경우, 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비방향족 고리를 통해 주요 구조에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 브릿지헤드 헤테로사이클로알킬 기 (예를 들어, 적어도 하나의 브릿지헤드 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대 아자아드만탄-1-일 등) 및 스피로헤테로사이클로알킬 기 (예를 들어, 단일 원자에서 융합된 적어도 2개의 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대 [1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 형성 원자, 4 내지 10개의 고리 형성 원자, 또는 약 3 내지 8개의 고리 형성 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 또는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐, N-옥사이드, 또는 설포닐 기(또는 다른 산화된 연결)를 형성할 수 있거나 질소 원자는 사차화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 모폴린 고리, 파이롤리딘 고리, 피페라진 고리, 피페리딘 고리, 테트라하이드로피란 고리, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 고리, 또는 테트라하이드로푸란 고리이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "헤테로시클로알킬알킬"은 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원, 4 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 등으로 제한되지 않는 것과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 융합 고리계) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기이다. 일부 구혐예에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 아릴 부분은 페닐이다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기이다. 일부 구현예에서, 아릴알킬 기는 벤질이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 융합 고리계) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤릴, 아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐, N-옥사이드, 또는 설포닐 기(또는 다른 산화된 연결)를 형성할 수 있거나 질소 원자는 사차화될 수 있고, 단, 상기 고리의 방향족 본성은 보존된다. 일부 구혐예에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 14, 4 내지 12, 4 내지 8, 9 내지 10, 또는 5 내지 6개의 고리 형성 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 헤테로아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 부분은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 부분은 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 것에 대한 방법은, 예를 들어 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 당해 기술에 알려져 있다. 올레핀의 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환함으로써 생성된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하고, 여기서 양성자는 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있고, 그 예는 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 호변이성질체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정될 수 있다. 호변이성질체 형태는 또한 메틸기의 수반되는 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환함으로써 발생하는 메틸트로픽 호변이성질체를 포함할 수 있다. 메틸트로픽 호변이성질체는 예를 들어 2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위 원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "화합물"은 달리 명시되지 않는 한, 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물의 형태)와 같은 다른 물질과 함께 발견되거나 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물, 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
문구 "약제학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물들, 물질, 조성물 및/또는 복용 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 존재하는 산 또는 염기 부분을 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 산 염 또는 유기 산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
합성
화합물의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있고 다수의 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 발견될 수 있고, 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시광), 또는 질량 분광계 또는 크로마토그래피 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피로 모니터링될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "주위 온도", "실온" 및 "RT"이라는 표현은 당업계에서 이해되며 일반적으로 온도, 예를 들어 반응 온도, 즉 반응이 수행되는 방의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 문헌에 공지된 수많은 제조 경로에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법은 하기 반응식에 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00068
반응식 1은 잘 확립된 화학을 활용하는 일반적인 경로에 따른 유사체의 합성을 보여준다. 치환된 할로방향족 에스테르는 당업자에게 공지된 여러 상이한 방법을 통해 5-원 헤테로방향족 고리와 커플링될 수 있다(단계 1). 여기에는 고온에서 DMF와 같은 극성 용매에서 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 Pd 촉매의 존재 하에 방향족 트리부틸스탄난을 커플링하고, 용매 예컨대 DMF에서 Pd/Cu 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 CuI 및 염기 예컨대 탄산나트륨 또는 불화세슘의 존재에서 붕산 또는 붕산 에스테르를 커플링하고, 그리고 고온에서 비-극성 용매 예컨대 톨루엔에서 Pd 촉매 예컨대 Pd2dba3, 리간드 예컨대 tBuXPhos, 및 염기 예컨대 K3PO4의 존재에서 치환된 이미다졸을 커플링하는 것을 포함한다. 생성된 에스테르는 물의 존재 하에 수산화나트륨과 같은 염기에 의해 가수분해되어 카복실산을 생성할 수 있으며(단계 2), 이는 극성 용매 예컨대 DMF에서 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재에서 아미드 커플링 시약 예컨대 HATU를 사용하여 아민 NH2(L)nQ를 커플링함으로써 원하는 아미드 유사체로 전환될 수 있다 (단계 3). 대안적으로, 단계 1의 치환된 에스테르 생성물은 무극성 용매 예컨대 톨루엔에서 트리메틸알루미늄의 존재에서 아민 NH2(L)nQ로 처리함으로써 원하는 아미드 유사체로 직접 전환될 수 있다(단계 4).
반응식 2
Figure pct00069
반응식 2는 잘 확립된 화학을 활용하는 경로에 따른 치환된 방향족 에스테르 중간체의 합성을 보여준다. 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 경로를 통해 제조될 수 있는 방향족 이염화물은 고온에서 극성 용매 예컨대 DMF에서 Pd 촉매 예컨대 Pd(PPh3)Cl2의 존재에서 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난에 커플링함으로써 에놀 에테르로 전환될 수 있다(단계 1). 5원 헤테로방향족은 반응식 1, 단계 1에 기재된 커플링 조건을 사용하여 도입될 수 있다(단계 2). 실온에서 디옥산과 같은 비극성 용매에서 KMnO4, NaIO4 및 물로 에놀 에테르를 처리하면 치환된 에스테르(3단계)가 생성되며, 이는 반응식 1, 단계 2 및 3, 또는 단계 4에 기재된 조건을 사용하여 아미드 유사체로 전환될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00070
반응식 3은 치환된 방향족 에스테르에 대한 대안적인 경로를 보여주고, 이는 먼저 고온에서 극성 용매 예컨대 DMF에서 Pd 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2, 아민 염기 예컨대 트리에틸아민, 및 알코올 예컨대 메탄올의 존재에서 일산화탄소로 처리하여 방향족 이염화물로부터 제조될 수 있다 (단계 1). 그 다음, 생성된 클로로에스테르는 반응식 1, 단계 1에 기개된 커플링 조건을 사용하여 5-원 헤테로방향족 고리와 커플링될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00071
반응식 4는 이미다졸 치환 아미드 유사체에 대한 합성 경로를 보여준다. 상업적으로 입수 가능한 클로로-니트로헤테로방향족 아민으로부터 시작하여, 이미다졸 고리는 고온에서 DMF와 같은 극성 용매에서 K2CO3와 같은 염기의 존재 하에 이미다졸로 처리함으로써 도입될 수 있다(단계 1). 그런 다음 아민은 고온에서 아세토니트릴과 같은 극성 용매에서 CuBr2 및 이소펜틸 아질산염으로 처리하여 브롬화물로 전환될 수 있다(단계 2). 저온에서 비양성자성 용매 예컨대 THF에서 비닐마그네슘 브로마이드와 반응시킨 후 (단계 3), 고온에서 극성 용매 예컨대 DMSO에서 일산화탄소, Pd 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2, 아민 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재에서 아민으로 처리하면(4단계), 이미다졸 치환 아미드 유사체를 제공한다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 CD38의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 세포, 개체, 또는 환자에 본 발명의 화합물의 억제량을 투여함으로써 효소의 억제를 필요로 하는 세포 또는 개체 또는 환자에서 CD38의 활성 또는 기능을 억제하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "세포 내"는 세포막 내부 및 세포막의 표면 모두를 포함한다.
CD38 억제제로서의 본 발명의 화합물은 NAD+의 수준을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 샘플을 접촉시키거나 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 샘플 또는 환자에서 NAD+의 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이며, 상기 증가된 NAD+ 수준은 접촉 또는 투여 전 NAD+ 수준에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 CD38의 비정상적인 발현 또는 활성과 연관된 다양한 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 암은 정상 세포와 비교하여 CD38의 비정상적인 발현 또는 활성, 예를 들어 상승된 발현 또는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 치료할 수 있는 암은 유방, 중추신경계, 자궁내막, 신장, 대장, 폐, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 위, 두경부 (상부 기도소화), 요로, 결장, 및 기타를 포함한다.
본 발명의 화합물은 소모된 T 세포를 갖는 종양 (예를 들어, [Hashimoto M, Kamphorst AO, Im SJ, 등 CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer: Opportunities for Interventions. Annu Rev Med. 2018; 69: 301-318. doi:10.1146/annurev-med-012017-043208] 참조) 및 이뮤노스코어에 기초하여 고온, 변경 및 저온 면역 종양으로 정의된 종양 (예를 들어, [Galon J, Bruni D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(3):197-218. doi:10.1038/s41573-018-0007-y] 참조)의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따라 치료 가능한 암은 백혈병 및 림프종과 같은 조혈 악성종양을 포함한다. 림프종의 예는 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 만성 림프구성 림프종 (CLL), T-세포 림프종, 모발 세포 림프종, 및 버킷 림프종을 포함한다. 백혈병의 예는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수형성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수형성 백혈병 (CML)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여로 치료 가능한 암은 폐암이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여로 치료 가능한 암은 흑색종이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여로 치료 가능한 암은 결장암이다.
본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료 가능한 다른 암은 체크포인트 요법 치료 암, 체크포인트 요법 치료 내성 암, 아데노신 의존적 종양, Treg이 침윤된 종양, 및 MDSC이 침윤된 종양을 포함한다을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물로 치료 가능한 암은 방광암, 골암, 신경교종, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막 암, 상피 암, 식도암, 유잉 육종, 췌장암, 담낭암, 위암, 위장 종양, 신경교종, 두경부암 (상부 기도소화 암), 장암, 카포시 육종, 신장암, 후두 암, 간암 (예를 들어, 간세포 암종), 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암, 선암종), 흑색종, 전립선암, 직장암, 신장 투명 세포 암종, 피부암, 위장암, 고환암, 갑상선암, 및 자궁암을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료 가능한 암은 다발성 골수종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포 암종, 방광암, 식도암, 두경부암 (상부 기도소화 암), 신장암, 전립선암, 직장암, 위장암, 갑상선암, 자궁암, 및 유방암이다.
본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료 가능한 다른 암은 체크포인트 요법 치료 암, 체크포인트 요법 치료 내성 암, 아데노신 의존적 종양, Treg이 침윤된 종양, 및 MDSC이 침윤된 종양이다을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 질환 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다: HIV/AIDS, 입양 T 세포 요법, 급성 폐 손상, 급성 호흡기 곤란 증후군 (ARDS), 과인산염혈증, 알코올 불내성, 루푸스, 류마티스성 관절염 운동실조증-모세혈관확장증, 수면 장애, 간질, 운동 불내성, 고혈압, 저산소성 폐 혈관수축, 한센(Hansen) 병, 결핵, 라이쉬마니증, 심장 비대증, 울혈성 심부전 (CHF), 근육 이상증, 뇌졸중, 기관 재관류 손상, 특발성 폐 섬유증, 췌장염, 낭포성 섬유증, 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 과민성 장 증후군 (IBS), 결장염, 통풍, 비만, 근육감소 비만, 대사 증후군, 말기 신장 질환, 이상지질혈증, 청력 상실, 간 질환, 지방증, 비알코올성 지방간염 (NASH/NAFLD), 알츠하이머병, 다발성 경화증, 신경인지 장애, 시신경병증, 폐경후 골다공증, 양극성 장애, 정신분열증, 헌팅턴병, 당뇨병, 하아트눕 질환, 피부 과색소침착, 당뇨병성 신경병증, 방사선 노출, UV 피부 훼손, 건선, 치주 질환, 만성 림프구성 백혈병, 근위축 측삭 경화증, 파킨슨병, 레버 선천성 흑내장인슐린 내성, 및 I형 당뇨병.
본 발명의 CD38 억제제는 또한 심장병학, 바이러스학, 신경퇴행성, 염증, 및 통증과 같은 질환 영역, 특히 질환이 CD38의 과발현 또는 증가된 활성을 특징으로 하는 질환 영역에서 CD38 관련 장애에서 치료적 유용성을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 구현예에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체에 살고 있는 세포이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, CD38을 "접촉시키는" 또는 세포를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는 것"은 본 발명의 화합물을 CD38을 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 단계, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 CD38을 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다. 개체 또는 환자는 치료가 필요할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문구 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리학 및/또는 징후학의 추가의 발달을 저지하는 것), 또는 2) 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타낸 개체에서 질환을 개선하는 것 (예를 들어, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환을 예방하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써 환자의 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다.
병용 요법
하나 이상의 추가의 약제 또는 치료 방법 예컨대, 예를 들어, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 인핸서, 면역억제제, 면역요법, 방사선, 항종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법 (예를 들어, IL2, GM-CSF, 등), 및/또는 키나제 (티로신 또는 세린/트레오닌), 후성유전적 또는 신호 전달 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 제제는 단일 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 제제는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
암 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 제제는 화학요법제, 표적화된 암 요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 기타 종양의 치료를 위해 항호르몬제와 조합하여 효과적일 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-에스트로겐 제제, 레트로졸, 아나스트로졸, 및 엑세메스탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향화효소 억제제, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 메가스트롤 아세테이트), 및 에스트로겐 수용체 길항제 (예를 들어, 풀베스트란트)이다. 전립선암 및 기타 암의 치료에 사용되는 적합한 항호르몬제는 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 플루타미드, 바이칼루타미드, 및 닐루타미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-안드로겐, 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 유사체, LHRH 길항제 (예를 들어, 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제 (예를 들어, 엔잘루타미드) 및 안드로겐 생산을 억제하는 제제 (예를 들어, 아비라테론)을 포함한다.
암 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 제제는 또한 A2aR 및 A2bR과 같은 아데노신 신호전달을 표적으로 하는 제제, CD39, CD73 및 ENPP1 억제제와 같은 아데노신 생성 경로의 억제제 및 노드(node), 및 IDO 억제제 및 AHR 억제제와 같은 면역억제성 아미노산 및 그 생성물의 생성을 표적으로 하는 제제 포함한다.
혈관신생 억제제는 FGFR 억제제와 조합하여 일부 종양에서 효과적일 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나제 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 기타 치료 단백질에는 베바시주맙 및 아플리베르셉트가 포함된다. VEGFR 키나제의 억제제 및 기타 항혈관신생 억제제에는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙, 및 반데타닙이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
적합한 화학요법제 또는 기타 항암제는 예를 들어, 알킬화제 (i질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 비제한적으로 포함함) 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드 (CytoxanTM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함한다.
다른 항암제는 각각 CTLA-4, PD-1, PD-L1 또는 4-1BB와 같은 체크포인트 또는 공동자극 분자에 대한 항체 치료제 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체가 포함한다. 예시적인 암 면역요법 항체는 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙 및 더발루맙을 포함한다. 추가적인 항암제(들)는 오파투무맙, 리툭시맙 및 알렘투주맙과 같은 혈액암의 표면 분자에 대한 항체 치료제를 포함한다.
이들 대부분의 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 그들의 투여는 표준 문헌에 설명되어 있다. 예를 들어, 많은 화학요법제의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR, 예를 들어, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기술되어 있으며, 그 개시 내용은 전문이 제시된 것처림 본 명세서에 참조로 포함된다.
약제학적 제형 및 복용 형태
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체의 조합을 지칭한다. 이들 조성물은 약제학적 기술에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 경구, 국소(안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입(inhalation) 또는 흡입(insufflation)에 의한 것; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 안구, 또는 비경구일 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 상기 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 샤세트, 종이, 또는 기타 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 파우더, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
조성물은 단위 복용 형태로 제형화될 수 있다. "단위 복용 형태"라는 용어는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 일체형 복용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적절한 약학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 수량을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 실제 화합물 투여된, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전-제형 조성물을 형성한다. 이러한 사전-제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 일반적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 복용 형태로 쉽게 세분될 수 있다. 이어서, 이 고체 사전-제형은 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 복용 형태로 세분화된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 달리 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 상에 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 분해되지 않고 내부 성분이 그대로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체산 및 중합체산과 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와의 혼합물을 포함하는 재료와 같은 장용층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 풍미 시럽, 수성 또는 오일 서스펜션, 및 식용 오일 예컨대 면실유, 참께 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 풍미 에멀졀, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물, 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 호흡할 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식, 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환의 상태뿐만 아니라 질환의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 전반적인 상태, 등과 같은 요인에 따라 주치 임상의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다.
본 발명의 화합물의 치료적 복용량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 처방의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 복용량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 1일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/체중 kg이다. 복용량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 파생된 용량-반응 곡선에서 외삽할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 임의의 약제 예컨대 항-바이러스제, 항암제, 백신, 항체, 면역 인핸서, 면역 억제제, 항-염증제 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예를 통해 더욱 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본원에 제공된 검정 중 하나 이상에 따라 CD38의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
장비: 1H NMR 스펙트럼은 Bruker AVANCE 300MHz/400MHz 분광계를 사용하여 300 또는 400MHz에서 기록되었다. Bruker Topspin 소프트웨어를 사용하여 NMR 해석을 수행하여 화학적 이동 및 다중성을 할당하였다. 높이가 같거나 같지 않은 두 개의 인접한 피크가 관찰되는 경우, 이러한 두 피크는 다중선 또는 이중선으로 표시할 수 있다. 이중선의 경우, 이 소프트웨어를 사용하여 커플링 상수를 할당할 수 있다. 임의의 주어진 예에서, 물 및/또는 용매 피크에 의한 모호성으로 인해 하나 이상의 양성자가 관찰되지 않을 수 있다. LCMS 장비 및 조건은 다음과 같다:
1. LC(염기성 조건): Shimadzu LC-20AD, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 컬럼: Kinetex 2.6 μm EVO C18 100A, 50*3.0 mm, 2.6 μm. 이동상: A: 물/5 mM NH4HCO3, B: 아세토니트릴. 유량: 40℃에서 1.2mL/분. 검출기: 254 nm, 220 nm. 구배 정지 시간, 2.9분 시간표:
Figure pct00072
2. LC(염기성 조건): Shimadzu LC-20ADXR, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기.컬럼. Poroshell HPH-C18 50*3.0 mm, 2.7 μm. 이동상 A: 0.04% 수산화암모늄 이동상 B: 아세토니트릴. 유속: 40℃에서 1.2mL/분.검출기: 254 nm, 220 nm. 구배 정지 시간 3.0분 시간표:
Figure pct00073
3. LC(산성 조건): Shimadzu LC-20AD, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 컬럼: Ascentis Express C18, 50*3.0 mm, 2.7 μm. 이동상: A: 물/0.05%TFA, B: 아세토니트릴/0.05%TFA. 유량: 40℃에서 1.5mL/분. 검출기: 254 nm, 220 nm. 구배 정지 시간, 2.9분 시간표:
Figure pct00074
4. LC(산성 조건): Shimadzu LC-30AD, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 컬럼: Accucore C18 50*2.1 mm, 2.6 μm. 이동상 A: 물/0.1%FA 이동상 B: 아세토니트릴/0.1%FA. 유량: 40℃에서 1.0mL/분.검출기: 254 nm, 220 nm. 구배 정지 시간 3.0분 시간표:
Figure pct00075
1. S:LCMS-2020, 사중극자 LC/MS, 이온 소스: ES-API, TIC: 90~900m/z, 단편화기: 60, 건조 가스 흐름: 15 L/min, 분무 가스 흐름: 1.5 L/min, 건조 가스 온도: 250 ℃, Vcap: 1100V.
2. 샘플 준비: 샘플을 1~10 mg/mL에서 ACN 또는 메탄올에 용해시킨 다음, 0.22 μm 여과기 막을 통해 여과하였다. 주입 부피: 1~10 μL.
정의: ACN (아세토니트릴); Ac2O (아세트산 무수물); AcOH (아세트산); Boc (tert-부톡시카보닐); Boc2O (디-tert-부틸 디카보네이트); BPO (벤조일 과산화물); conc (농축); CsF (불화세슘); CuI (요오드화구리); CH3CN (아세토니트릴); CDCl3 (중수소화 클로로포름); CD3OD (중수소화된 메탄올); DCM (디클로로메탄); DEA (디에틸아민); DIPEA 또는 DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMAP (4-디메틸 아미노피리딘); DMSO (디메틸설폭사이드); DMSO-d 6 (중수소화된 디메틸설폭사이드); eq (당량); dppf (비스(디페닐포스피노)페로센); EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드); eq (당량); EtOAc (EtOAc); EtOH (에탄올); g (그램); h (시간); (HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트); Hex (헥산); HOAc (아세트산); HOBt (하이드록시벤조트리아졸); 1H NMR (양성자 핵자기 공명); HCl (염산); Hz (헤르츠); IPA (이소-프로필 알코올); K2CO3 (탄산칼륨); KOAc (아세트산칼륨); L (리터); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분광분석); M (몰); MeOH (메탄올); mg (밀리그램); MHz (메가헤르츠);분 (분); mL (밀리리터), mmol (밀리몰); NaCl (염화나트륨); NaH (수소화나트륨); n-BuOH (1-부탄올); NH4Cl (염화암모늄); NaN3 (아지드화나트륨); NBS (N-브로모 석신이미드); NIS (N-요오도 석신이미드); NMP (N-메틸-2-피롤리돈); Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)); Pd2(dba)3.CHCl3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물); Pd(OH)2/C (탄소 상 수산화팔라듐); prep-HPLC (분취 고-성능 액체 크로마토그래피); ppm (백만분율); RT (실온); SEM (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸); SEMCl (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드); T3P (프로판포스폰산 무수물); t-BuOH (tert-부틸 알코올); t-BuOK (칼륨 tert-부톡사이드); tBuXPhos (2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐); TEA (트리에틸아민); THF (테트라하이드로푸란); Ti(Oi-Pr)4 (티타늄 IV 이소프로폭사이드); TsCl (토실 클로라이드); tR (체류 시간); TFA (트리플루오로아세트산); TLC (박층 크로마토그래피); v/v (부피/부피); XPhos (2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐).
중간체의 합성
Int -A1: 5- 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H - 벤조[d]이미다졸 -7- 카복실산
Figure pct00076
단계 1: 메틸 6-브로모-3H-벤즈이미다졸-4-카복실레이트
1M HCl (1.5 mL, 2.0 mmol, 1 eq) 중　메틸 2,3-디아미노-5-브로모-벤조에이트 (500 mg, 2.0 mmol, 1 eq)의 용액에 트리메톡시메탄 (5 mL, 2.0 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (506 mg, 2.0 mmol, 97% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 256.9.
단계 2: 메틸 6-브로모-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복실레이트
무수 THF (15 mL) 중 메틸 6-브로모-3H-벤즈이미다졸-4-카복실레이트 (1.5 g, 5.89 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에 NaH (212 mg, 8.82 mmol, 1.5 eq)을 천천히 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. SEMCl (824 mg, 7.06 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 2.1 mmol, 35% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 385.1.
단계 3: 6-브로모-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복실산
THF (3 mL) 중 메틸 6-브로모-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복실레이트 (200 mg, 0.52 mmol, 1 eq)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 (65 mg, 1.6 mmol, 3 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH 내지 3-4로 조정하고 물 (15 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (180 mg, 0.5 mmol, 93% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 373.1.
Int-A2: 2-(1 H -이미다졸-1-일)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
Figure pct00077
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
질소 하에, DMF (900 mL) 중 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (112 g, 597 mmol, 1 eq), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (226 g, 627 mmol, 1.1 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (42 g, 60 mmol, 0.1 eq)의 용액을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 RT로 냉각시키고 포화 수성 KF로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc:석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (105 g, 79% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 224.1, 226.1.
단계 2: 4-(1-에톡시비닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
질소 하에, 톨루엔 (1 L) 중 2-클로로-4-(1-에톡시에테닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (55.8 g, 249.3 mmol, 1.0 eq), 1H-이미다졸 (84.9 g, 1.25 mol, 5.00 eq), Pd2(dba)3CHCl3 (38.7 g, 37.39 mmol, 0.15 eq), tBuXphos (26.5 g, 62.32 mmol, 0.25 eq), 및 K3PO4 (105.8 g, 498.53 mmol, 2.00 eq)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc:석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (54 g, 85% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 256.1.
단계 3: 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
디옥산 (1.1 L) 및 물 (1.1 L) 중 4-(1-에톡시비닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (54.0 g, 211.5 mmol, 1.0 eq), KMnO4 (13.4 g, 84.61 mmol, 0.40 eq), 및 NaIO4 (180.9 g, 846.13 mmol, 4.00 eq)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (41.0 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 258.1.
단계 4: 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
H2O (350 mL) 및 EtOH (350 mL) 중 에틸 2-(이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (39 g, 152 mmol, 1.0 eq) 및 NaOH (12.1 g, 303 mmol, 2.00 eq)의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 conc. HCl으로 5로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH3CN에서 슬러리화로 추가 정제하고 여과하여 표제 화합물 (30.0 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. [M+H]+ 230.1.
Int -A3：2- 클로로 - N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5 H - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
Figure pct00078
단계 1: 에틸 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
H2O (80 mL) 중 NaIO4 (20.2 g, 94.44 mmol, 4.0 eq)의 용액을 디옥산 (100 mL) 중 2-클로로-4-(1-에톡시에테닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (5.3 g, 23.47 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 이러한 혼합물에 H2O (20 mL) 중 KMnO4 (1.48 g, 9.37 mmol, 0.40 eq)의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 4 x 100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 조합하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (5 g, 94% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 226.03.
단계 2: 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
THF (30 mL) 및 H2O (10 mL) 중 에틸 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (4.5 g, 19.94 mmol, 1.0 eq), 수산화리튬 수화물 (1.68 g, 40.04 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, pH 값을 2 M HCl로 3으로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (2.3 g, 58% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 198.00.
단계 3: 2 - 클로로 -N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
DMF (20 mL) 중 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (2.3 g, 11.64 mmol, 1.0 eq), DIPEA (4.49 g, 34.74 mmol, 2.9 eq), HATU (5.30 g, 13.94 mmol, 1.2 eq) 및 Int B1 (2.40 g, 13.85 mmol, 1.2 eq)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3 x 100 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 MeOH로부터 재결정화로 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 58% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 353.13.
Int-A4 : 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실산
Figure pct00079
단계 1: 메틸 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트
DMF (1.10 L) 중 메틸 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트 (100 g, 584.4 mmol, 1 equiv), K2CO3 (185.8 g, 1.34 mmol, 2.3 equiv), 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시-
벤젠 (111.7 g, 713.0 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응을 H2O (1.5 L)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 1.2 L)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 3 x 300 ml의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (170.0 g, 99%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 292.15.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복사미드
NH3/MeOH (7 M, 800 mL) 중 메틸 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실레이트 (170 g, 584.19 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 H2O에서 슬러리화한 다음, 여과하고 린스하여 표제 화합물 (149.0 g, 92.2%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 277.10.
단계 3: 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복사미드
H2 분위기 하에, DCM (1.2 L) 및 EtOH (1.6 L) 중 1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복사미드 (80 g, 289.8 mmol, 1 equiv), Pd/C (20.0 g)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (79.2 g, % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 247.15.
단계 4: 5-클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
1,4-디옥산 (5.0 L) 중 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복사미드 (260 g, 1.06 mol, 1 equiv)의 용액에 티오포스겐 (265.4 g, 2.32 mol, 2.2 equiv)을 RT에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 95℃에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (2:1, 800 ml)에서 슬러리화하고 그 다음 여과하고 린스하여 표제 화합물 (257 g, 83%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+: 291.10.
단계 5: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질)-2H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7(6H)-온
N2 분위기 하에, 톨루엔 (4500 mL) 중 5-클로로-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (257 g, 886.2 mmol, 1 equiv), 이미다졸 (211 g, 3.1 mol, 3.5 equiv), Pd2(dba)3 . CHCl3 (55 g, 53.14 mmol, 0.06 equiv), 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (34 g, 80.1 mmol, 0.09 equiv)의 용액을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과로 수집하고 600 mL의 MeOH에서 슬러리화하고 그 다음 여과하고 린스하여 표제 화합물 (200 g, 70%)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 6: 7 - 클로로 -5-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
5-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-d]
피리미딘-7(6H)-온 (63 g, 195.4 mmol, 1 equiv), SOCl2 (500 mL, 6.89 mol, 35.26 equiv), DMF (20 mL)의 용액을 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 용액을 1000 mL의 DCM 및 200 mL H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 포화 수성 Na2CO3으로 8.0으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x500 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (58.3 g, 88%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 341.20.
단계 7: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질)-2H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-카보니트릴
N2 분위기 하에, 7-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (41.2 g, 120.90 mmol, 1 equiv), XantPhos (3.5 g, 6.04 mmol, 0.05 equiv), 아연 시아나이드 (14.9 g, 126.72 mmol, 1.05 equiv), DMF (350 mL), 및 Pd2(알릴)2Cl2 (2.2 g, 6.06 mmol, 0.05 equiv)의 용액을 2.0시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 500 mL의 H2O로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고 잔류물을 DCM /MeOH (97:3)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써 표제 화합물 (16.0 g)을 갈색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 이월하였다.
단계 8: 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실산
5-(1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질)-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카보니트릴 (16.0 g, 48.2 mmol, 1 equiv) 및 HCl (37% w/w, 150 mL)의 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 그 다음 10 mL의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NaOH 수성 (2.0 M)으로 5.0으로 조정하였다. 고체를 여과하고 CH3CN (25 ml)으로 슬러리화하여 및 여과하여 표제 화합물 (4.0 g, 36%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 231.00.
Int-B1: (1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민
Figure pct00080
단계 1: (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-올
ACN (300 mL) 중 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올 (30.0 g, 260.5 mmol, 1.0 eq), 벤질 브로마이드 (133 g, 777.6 mmol, 3 eq), 및 K2CO3 (72.0 g, 520.9 mmol, 2 eq)의 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (65 g, 85%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 296.2.
단계 2: (1r,4r)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민
DCM (1 L) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-올 (59 g, 199.7 mmol, 1 eq), 1-브로모-2-메톡시에탄 (82.6 g, 594.3 mmol, 3 eq), 및 t-BuOK (33.6 g, 299.2 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3 x 500 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc:석유 에테르 (5:95)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (48 g, 68%)을 적색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 354.2.
단계 3: (1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민
수소 하에, EtOH (600 mL) 중 (1r,4r)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민 (60.0 g, 169.7 mmol, 1 eq) 및 탄소 상 Pd(OH)2 (10.0 g, 71.2 mmol, 0.42 eq)의 혼합물을 14시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (27 g, 92%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 174.1.
Int-B2: (1r,4r)-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)사이클로헥산-1-아민
Figure pct00081
단계 1: tert-부틸 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)아세테이트
DCM (120 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-올 (8.85 g, 30 mmol, 1 equiv), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (11.69 g, 60 mmol, 2 equiv), t-BuOK (6.72 g, 60 mmol, 2 equiv)의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (11.69 g, 60 mmol, 2 equiv) 및 t-BuOK (6.72 g, 60 mmol, 2 equiv)을 생성된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 DCM (120 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (10:1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.6 g, 46%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 410.30.
단계 2: 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)에탄-1-올
LiAlH4 (1.14 g, 30 mmol, 3 equiv)을 THF (40 mL) 중 tert-부틸 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)아세테이트 (4.10 g, 10 mmol, 1 equiv)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 물 (1.2 mL)의 첨가로 켄칭하고, 15% 수성 NaOH (1.2 mL) 및 물 (3.6 mL)을 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL THF로 희석하고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 농축시켜 2.5 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 340.25.
단계 3: 2 -(2-((( 1r,4r )-4-( 디벤질아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 ) 에톡시 )- N,N -디메틸아세트아미드
DMF (50 mL) 중 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)에탄-1-올 (3.40 g, 10 mmol, 1 equiv)의 용액에 60% NaH (1.20 g, 30 mmol, 3 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하고 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 (5 g, 30 mmol, 3 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 12시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하고 (120 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 75%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 425.35.
단계 4: ( 1r,4r )- N,N - 디벤질 -4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)사이클로헥산-1-아민
THF (35 mL) 중 2-(2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)에톡시)-N,N-디메틸아세트아미드 (3.10 g, 7.3 mmol, 1 equiv)의 용액에 LiAlH4 (0.83 g, 22 mmol, 3.00 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 물 (1 mL), 15% 수성 NaOH (1 mL) 및 물 (3 mL)의 첨가로 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 용액을 THF (30 mL)로 희석하고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 2.5 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 411.30.
단계 5: (1r,4r)-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)사이클로헥산-1-아민
수소 하에, EtOH (30 mL) 중 (1r,4r)-N,N-디벤질-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡시)사이클로헥산-1-아민 (2.50 g, 6.1 mmol, 1 equiv) 및 Pd(OH)2/C (1.2 g)의 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 MeCN/H2O로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (0.4 g, 25%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 231.25.
Int-B3: 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-모폴리노에탄-1-온 염화수소
Figure pct00082
단계 1: tert-부틸 (1-(2-모폴리노아세틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (1.68 g, 8.4 mmol, 1.2 equiv), 2-모폴리노아세트산 (1.02 g, 7 mmol, 1.00 equiv), HATU (3.99 g, 10.5 mmol, 1.5 equiv), 및 DIEA (3.62 g, 28 mmol, 4 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 켄칭하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 MeOH (10 mL)에서 슬러리화한 다음, 여과하고 MeOH로 린스하여 표제 화합물 (1 g, 43%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 328.20.
단계 2: 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-모폴리노에탄-1-온 염화수소
HCl/1,4-디옥산 (4 M, 30.00 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-모폴리노아세틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (0.95 g, 2.91 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축하여 0.96 g의 표제 화합물을 조 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 228.25.
Int-B4: 5-클로로-6-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-아민
Figure pct00083
단계 1: 4-(2-((3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시)에틸)모폴린.
DMF (20 mL) 중 2-모폴리노에탄-1-올 (1.60 g, 12.20 mmol, 1.23 equiv)의 용액에 NaH 60% (0.80 g, 20.002 mmol, 2.01 equiv)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (1.92 g, 9.95 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하고 생성된 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭하고 DCM (3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (4/5)로 정제하여 표제 화합물 (0.99 g, 35%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 288.05.
단계 2: 5-클로로-6-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-아민.
EtOH (20 mL) 중 4-(2-((3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시)에틸)모폴린 (0.90 g, 3.27 mmol, 1.00 equiv), 아연 (1.35 g, 20.78 mmol, 6.60 equiv), 및 아세트산 (2.08 g, 34.62 mmol, 11.00 equiv)의 용액을 36시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN (1/3)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (132 mg, 16%)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 258.15.
Int-B5: 3-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민 염화수소
Figure pct00084
단계 1: tert-부틸 (3-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)카바메이트
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 (3-하이드록시사이클로헥실)카바메이트 (2.50 g, 11.612 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 NaH (0.70 g, 17.418 mmol, 1.5 equiv, 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (3.23 g, 23.224 mmol, 2 equiv)을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응을 물/얼음 (15 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM (80 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(20:80)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.12 g, 18% )을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 274.00.
단계 2: 3-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민 염화수소
HCl/1,4-디옥산 (5 mL, 4M) 중 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)카바메이트 (740 mg, 2.71 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (615 mg, 65.57%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 174.00.
Int-B6: 6-(4-모폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00085
단계 1: 4-(1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)모폴린
ACN (15 mL) 중 4-(피페리딘-4-일)모폴린 (851 mg, 5.00 mmol, 1.00 equiv), K2CO3 (1381 mg, 9.99 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 2-플루오로-5-니트로피리딘 (710 mg, 5.00 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물 (1.15 g, 79%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 293.15.
단계 2: 6-(4-모폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
H2 분위기 하에, 4-(1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)모폴린 (1110 mg, 3.80 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd/C (2020 mg, 18.99 mmol, 5.00 equiv), DCM (5.00 mL), 및 EtOH (10 mL)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (985 mg, 99%)을 흑색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 263.20.
Int-B7: 1-메틸-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민
Figure pct00086
단계 1: tert-부틸 (4-(디벤질아미노)-1-메틸사이클로헥실)카바메이트
MeCN (5 mL) 중 tert-부틸 (4-아미노-1-메틸사이클로헥실)카바메이트 (630 mg, 2.76 mmol, 1 equiv), K2CO3 (952 mg, 6.89 mmol, 2.5 equiv), 및 (브로모메틸)벤젠 (1081 mg, 6.32 mmol, 2.29 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고 석유 에테르:EtOAc (13:87)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (80 mg, 71 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 409.30.
단계 2: N1,N1-디벤질-4-메틸사이클로헥산-1,4-디아민
1,4-디옥산 중 HCl (60 mL, 4 M) 중 tert-부틸 (4-(디벤질아미노)-1-메틸사이클로헥실)카바메이트 (3.3 g, 8.08 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (2.1 g, 84%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 309.20.
단계 3: N4,N4 - 디벤질 -1- 메틸 -N1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 사이클로헥산 -1,4- 디아민
ACN (50 mL) 중 N1,N1-디벤질-4-메틸사이클로헥산-1,4-디아민 (1 g, 3.24 mmol, 1 equiv), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.5 g, 6.46 mmol, 2 equiv), 및 K2CO3 (1.34 g, 9.73 mmol, 3 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (20:80)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (850 mg, 67%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 391.20.
단계 4: 1-메틸-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민
수소 하에, EtOH (30 mL) 중 N4,N4-디벤질-1-메틸-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민 (820 mg, 2.1 mmol, 1 equiv), 및 Pd(OH)2/C (29.5 mg, 0.21 mmol, 0.1 equiv)의 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (365 mg, 82%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 211.10.
Int-B8: 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)사이클로헥산-1-아민
Figure pct00087
단계 1: 1-니트로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤젠
THF (20 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (1348 mg, 11.82 mmol, 3.3 equiv)의 용액에 NaH (60% w/w) (170 mg, 7.09 mmol, 2 equiv)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 다음 1-플루오로-4-니트로벤젠 (500 mg, 3.54 mmol, 1 equiv)을 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 반응을 물의 첨가로 켄칭하고 3x100 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (16:84)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (320 mg, 38%)을 얻었다.
단계 2: 4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)사이클로헥산-1-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 고압 탱크 반응기에서, 1-니트로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤젠 (250 mg, 1.06 mmol, 1 equiv), 이소프로판올 (20 mL), 및 Rh/Al2O3 (1.1 g, 10.52 mmol, 10 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (183 mg, 82%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 212.30.
Int -B9: ( 1r,4r )-4-(((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 메틸 ) 사이클로헥산 -1- 아민 하이드로클로라이드
Figure pct00088
단계 1: tert -부틸 (( 1r,4r )-4-(((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 메틸 ) 사이클로헥실 )카바메이트
EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-포르밀사이클로헥실)카바메이트 (2 g, 8.79 mmol, 1 equiv), Ti(Oi-Pr)4 (2.5 g, 8.79 mmol, 1 equiv), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (1.43 g, 10.55 mmol, 1.2 equiv), 및 HOAc (527 mg, 8.79 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (828 mg, 13.19 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1 g, 37 % 수율)을 황백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 311.10.
단계 2: (1r,4r)-4-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-아민
1,4-디옥산 (20 mL, 548.53 mmol, 204.3 equiv) 중 HCl (기체) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥실)카바메이트 (1 g, 3.22 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (505 mg, 75 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 211.05.
Int-B10: 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)사이클로헥산-1-아민
Figure pct00089
단계 1: 1-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
THF (20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (1.7 g, 0.017 mmol, 1.2 equiv)의 용액에 NaH (60% w/w) (0.85 g, 0.035 mmol, 2.5 equiv)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후,　이것에 1-플루오로-4-니트로벤젠 (2 g, 14.17 mmol, 1 equiv)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 반응을 물의 첨가로 켄칭하고 3x100 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:9)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.2 g, 38%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)사이클로헥산-1-아민
수소 분위기 하에, i-PrOH (10 mL) 중 1-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠 (1.1 g, 4.97 mmol, 1 equiv) 및 Rh/Al2O3 (0.39 g, 3.83 mmol, 0.77 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 10 atm 하에 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (450 mg, 46 %)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 198.10.
Int -B11: N1-(1,1- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 사이클로헥산 -1,4- 디아민 하이드로클로라이드
Figure pct00090
단계 1: tert -부틸(4-((1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (938.2 mg, 4.4 mmol, 1.2 equiv), 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-아민 (400 mg, 3.67 mmol, 1 equiv), Ti (Oi-Pr)4 (1250 mg, 4.4 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반한 다음, NH3-BH3 (136.4 mg, 4.4 mmol, 1.2 equiv)을 혼합물에 첨가하고 용액을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 그 다음 반응을 30 mL의 MeOH의 첨가로 켄칭하고, 그 다음 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 31%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H] + 307.10.
단계 2: N1-(1,1- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 사이클로헥산 -1,4- 디아민 하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (6.0 mL, 4 M) 중 tert-부틸 (4-((1, 1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노) 사이클로헥실)카바메이트 (300 mg, 0.98 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 수득한 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (329 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H] + 207.10.
Int -B12: N 1 -(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 사이클로헥산 -1,4- 디아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00091
단계 1: tert -부틸 (4-((1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)아미노) 사이클로헥실 )카바메이트
THF (100 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 (2.7 g, 21.241 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (5.44 g, 0.025 mmol, 1.2 eq), 및 Ti(Oi-Pr)4 (7.24 g, 0.025 mmol, 1.2 eq)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반한 다음, NH3-BH3 (0.79 g, 0.025 mmol, 1.20 eq)을 첨가하고 생성된 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 후, 그 다음 반응을 200 mL의 MeOH의 첨가로 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.7 g, 25 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 325.
단계 2: N 1 -(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 사이클로헥산 -1,4- 디아민 하이드로클로라이드
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (300 mg, 0.93 mmol, 1 eq), 및 TFA (0.2 mL)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 후, 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (180 mg, 87 % 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 225.15.
실시예 1: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1 H -벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
Figure pct00092
단계 1: 6-이미다졸-1-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복실산
NMP (10 mL) 중 메틸 6-브로모-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복실레이트 (700 mg, 1.82 mmol, 1 eq), 이미다졸 (148 mg, 2.18 mmol, 1.2 eq), Cs2CO3 (888 mg, 2.72 mmol, 1.5 eq) 및 CuI (35 mg, 0.18 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 역상 크로마토그래피 (5% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 0.56 mmol, 31% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 359.2.
단계 2: 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
DMF (5 mL) 중 6-이미다졸-1-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복실산 (200 mg, 0.56 mmol, 1 eq), Int -B1 (97 mg, 0.56 mmol, 1 eq), HATU (318 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA (108 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 mL)로 희석한 후, 유기상을 염수 (5 mL x 3)로 세척하였다. 농축 후, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 0.15 mmol, 26% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 514.4.
단계 3: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -7-카복사미드
TFA (1 mL, 0.15 mmol, 1 eq) 및 DCM (2 mL) 중 6-이미다졸-1-일-N-[4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복사미드 (75 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 0.09 mmol, 63% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 384.1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.23 (s, 1H), 9.83 (d, J =6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), m, 3.63-3.55 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 4H).
실시예 2: N -(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(1 H -이미다졸-1-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
Figure pct00093
단계 1: 6 - 브로모 -N-[[2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 ]-3-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )벤즈이미다졸-4-카복사미드
DMF (10 mL) 중 Int -A1 (160 mg, 0.43 mmol, 1 eq)의 용액에 RT에서 N2 분위기 하에 [2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (92 mg, 0.47 mmol, 1.1 eq), DIPEA (84 mg, 0.65 mmol, 1.5 eq)　및 HATU (197 mg, 0.52 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 조합하고 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (DCM: MeOH, 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 0.33 mmol, 76% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 548.1.
단계 2: N-[[2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 ]-6-이미다졸-1-일-3-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )벤즈이미다졸-4-카복사미드
　6-브로모-N-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복사미드를 사용하여 실시예 1, 단계 1의 절차에 따라, 표제 화합물 (20 mg, 0.038 mmol, 11% 수율)을 고체로서 단리하였다. LCMS: [M+H]+ 534.4.
단계 3: N-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
N-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6-이미다졸-1-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복사미드를 사용하여 실시예 1, 단계 3의 절차에 따라, 표제 화합물 (8 mg, 0.019 mmol, 51% 수율)을 고체로서 제조하였다. LCMS: [M+H]+ 404.0, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.3 (s, 1H),　10.2 (s, 1H),　8.52 (s, 1H),　8.27 (s, 1H),　7.98 (d,　J =　21.6 Hz, 2H),　7.79 (s, 1H),　7.66-7.64 (m, 3H),　7.13 (m, 1H),　4.88 (m, 2H).
실시예 3: N -[[2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 ]-6-티아졸-5-일-3 H - 벤즈이미다졸 -4-카복사미드
Figure pct00094
단계 1: N-[[2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 ]-6-티아졸-5-일-3-(2- 트리메틸실릴에톡시메틸 )벤즈이미다졸-4-카복사미드
DMF (5 mL) 중 실시예 1, 단계 1에서 제조된 6-브로모-N-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복사미드 (120 mg, 0.22 mmol, 1 eq)의 용액을 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (51 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq),　CuI (8 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq)　및　K2CO3 (61 mg, 0.44 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 트리부틸(티아졸-5-일)스탄난 (99 mg, 0.26 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (DCM:MeOH, 30:1)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.09 mmol, 41% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 551.2.
단계 2: N-[[2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 ]-6-티아졸-5-일-3H- 벤즈이미다졸 -4-카복사미드
N-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6-티아졸-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-카복사미드를 사용하여 실시예 1, 단계 3의 절차에 따라, 표제 화합물 (30 mg, 0.069 mmol, 76% 수율)을 고체로서 제조하였다. LCMS: [M+H]+　421.0; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (s, 1H),　10.1 (s, 1H),　9.10 (s, 1H),　8.49 (s, 1H),　8.36　(s, 1H),　8.08 (d,　J =　28.0 Hz, 2H),　7.67-7.63 (m, 3H),　4.88 (s, 2H).
실시예 4: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1 H - 벤조[d]이미다졸 -7-카복사미드
Figure pct00095
단계 1: 5 - 브로모 -N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
DMF (2 mL) 중 Int -A1 (100 mg, 0.27 mmol, 1 eq),　HOBt (44 mg, 0.32 mmol, 1.2 eq),　EDC (50 mg, 0.32 mmol, 1.2 eq)의 용액에 Int -B1 (51 mg, 0.30 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (석유 에테르:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.095 mmol, 35% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 528.2.
단계 2: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
5-브로모-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드를 사용하여 실시예 3, 단계 1의 절차에 따라, 표제 화합물을 오일 (25 mg, 0.047 mmol, 50% 수율)로서 제조하였다. LCMS: [M+H]+ 531.3.
단계 3: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -7-카복사미드
N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5-(티아졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드를 사용하여 실시예 1, 단계 3의 절차에 따라, 표제 화합물을 황색 고체로서 단리하였다 (10 mg, 0.025 mmol, 53% 수율). LCMS: [M+H]+　401.1; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 9.79　(d,　J = 7.6　Hz, 1H), 9.09　(s, 1H), 8.53　(s, 1H), 8.35　(s, 1H), 8.08　(s, 1H),　8.03　(s, 1H),　3.90　(s, 1H), 3.53-3.56　(m, 2H), 3.43-3.45　(m, 2H), 3.29-3.35　(m, 1H),　3.26 (s, 3H), 1.98-2.02　(m, 4H), 1.29-1.44 (m, 4H).
실시예 5: N -(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(1 H -이미다졸-1-일)-1 H -인돌-7-카복사미드
Figure pct00096
단계 1: 메틸 5-요오도인돌린-7-카복실레이트
ACN (100 mL) 중 1-요오도파이롤리딘-2,5-디온 (21.2 g, 94.3 mmol, 3 eq)의 용액의 교반 용액에, 메틸 인돌린-7-카복실레이트 (5570 mg, 31.4 mmol, 1 eq)을 -20℃에서 나누어서 첨가하였다. 포화된 Na2S2O3 (20 mL)로 켄칭한 후, 수성상을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (1500 mg, 4.95 mmol, 16% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 304.0.
단계 2: 메틸 5-요오도-1H-인돌-7-카복실레이트
톨루엔 (16 mL) 중 메틸 5-요오도인돌린-7-카복실레이트 (910 mg, 3 mmol, 1 eq)의 용액에 MnO2 (1357 mg, 15.61 mmol, 5.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 1.79 mmol, 60% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 301.9.
단계 3: 5-요오도-1H-인돌-7-카복실산
MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 메틸 5-요오도-1H-인돌-7-카복실레이트 (540 mg, 1.79 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (4.3 mL, 12.9 mmol, 7.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 1 M HCl 용액으로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (467 mg, 1.63 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 285.9.
단계 4: N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-요오도-1H-인돌-7-카복사미드
DMF (8 mL) 중 5-요오도-1H-인돌-7-카복실산 (100 mg, 0.35 mmol, 1 eq),　[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (81 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq),　DIPEA (120 mg, 0.91 mmol, 2.6 eq),　및 HATU (160 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.33 mmol, 93% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 463.0.
단계 5: N-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-7-카복사미드
DMF (10 mL) 중 N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-요오도-1H-인돌-7-카복사미드 (150 mg, 0.32 mmol, 1 eq),　이미다졸 (66 mg, 0.97 mmol, 3 eq),　CuI (13 mg, 0.06 mmol, 0.2 eq),　및 K2CO3 (144 mg, 0.97 mmol, 3 eq)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (4.4 mg, 0.01 mmol, 3% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+　403.0; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (br s, 1H), 8.09-8.06　(m,　1H), 9.09　(br s, 1H), 7.85-7.72　(m, 3H), 7.63-7.45　(m, 5H), 6.71　(d, J = 2.8, 1H),　4.86　(s, 2H).
실시예 6: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1 H -인돌-7-카복사미드
Figure pct00097
단계 1: 5 - 요오도 -N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H-인돌-7- 카복사미드
DMF (15mL) 중 실시예 5, 단계 2에 제조된 5-요오도-1H-인돌-7-카복실산 (844 mg, 2.94 mmol, 1 eq),　Int -B1 (611 mg, 3.53 mmol, 1.2 eq),　DIPEA (1.33 mL, 7.64 mmol, 2.6 eq), HATU (1.34 g, 3.53 mmol, 1.2 eq)의 용액을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 (석유 에테르:EtOAc, 3:1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (740 mg, 1.67 mmol, 56% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 443.2.
단계 2: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복사미드
DMF (4mL) 중 5-요오도-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-인돌-7-카복사미드 (50 mg, 0.11 mmol, 1 eq),　PdCl2(dppf)2 (18.4 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq),　CuI (4.3 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq) 및　K2CO3 (31.2 mg, 0.23 mmol, 2 eq)의 혼합물에 트리부틸(티아졸-5-일)스탄난 (63 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고　물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (MeOH/H2O 중 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg, 0.006 mmol, 5.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 400.1; HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.43 (d,　J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 4H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H).
실시예 7: 2 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00098
DMF (500 mL) 중 Int -A2 (23 g, 100 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (19.1 g, 110 mmol, 1.1 eq), HATU (57.2 g, 150 mmol, 1.5 eq), 및 DIPEA (32.4 g, 250 mmol, 2.5 eq)의 용액을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 ACN/H2O로 용출하는 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (24.8 g, 64 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 385.15; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.96-8.89 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H).
실시예 8: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1 H -인다졸-7-카복사미드
Figure pct00099
단계 1: 메틸 2-아미노-5-요오도-3-메틸벤조에이트
ACN　(50　mL) 중 메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트 (1　g,　6.0　mmol,　1.0 eq)의 용액에 NIS　(2.7　g,　12.0　mmol,　2.0　eq)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 석유 에테르 중 EtOAc (0-30%)로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 68.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 292.10.
단계 2: 메틸 5-요오도-1H-인다졸-7-카복실레이트
CHCl3 (40 mL) 중 메틸 2-아미노-5-요오도-3 메틸벤조에이트 (1 g, 3.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Ac2O (807 mg,　7.9　mmol,　2.3　eq)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 tert-부틸　아질산염　(744　mg,　7.22　mmol,　2.1　eq) 및 KOAc (100 mg, 1.019 mmol,　0.30　eq)을 연속적으로 0℃에서 첨가하고 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고　석유 에테르 중 DCM (0-30%)로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 77.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 303.00.
단계 3: 5-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-카복실산
DMF　(10　mL) 중 메틸　5-요오도-1H-인다졸-7-카복실레이트　(600　mg,　1.99 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH　(79.4　mg,　1.99　mmol,　1.0　eq,　60%) 및 SEMCl　(331.2　mg,　1.99　mmol,　1.0　eq)을 0℃에서 연속적으로 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 조 생성물을 석유 에테르 중 EtOAc (0-100%)로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (300　mg,　36.1% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 419.02.
단계 4: 5 - 요오도 -N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-카복사미드
DMF (5 mL) 중 5-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-카복실산, (280 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (231.9 mg, 1.34 mmol, 2.0 eq), HATU (509.0 mg, 1.34 mmol, 2.0 eq), 및 DIPEA (259.5 mg, 2.01 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 DCM 중 MeOH (0-10%)로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 41.7% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 574.15.
단계 5: 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-카복사미드
질소 하에, 디옥산 (10　mL) 중 5-요오도-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시사이클로헥실)-1((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸) -1H-인다졸-7-카복사미드　(140　mg,　0.25　mmol,　1.0　eq), Cs2CO3　(159.1　mg,　0.49　mmol,　2.0　eq), 1,10-펜안트롤린　(132　mg,　0.73　mmol,　3.0　eq), 및 1H-이미다졸 (99.7　mg,　1.47　mmol,　6.0 eq)의 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 DCM 중 MeOH (0-10%)로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40　mg,　31.9% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 514.30.
단계 6: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H- 인다졸 -7-카복사미드
DCM　(1　mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-카복사미드　(35　mg,　0.068　mmol,　1.0 eq)의 용액에 TFA　(3　mL)　및 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 메탄올 중 7M 암모니아로 pH 8-9로 정제하였다. 혼합물을 농축시키고 DCM 중 MeOH (0-10%)로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15.3　mg,　57.4% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 384.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.07 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.43 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 11.2, 10.7 Hz, 2H).
실시예 9: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -인돌-7-카복사미드
Figure pct00100
단계 1: 1-(3-브로모-4-니트로페닐)-1H-이미다졸
DMF (12 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 (1000 mg, 4.55 mmol, 1.0 eq), 1H-이미다졸 (340 mg, 5.00 mmol, 1.1 eq), 및 K2CO3 (949 mg, 6.82 mmol, 1.5 eq)의 용액을 2.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (3:2)로 정제하여 표제 화합물 (990 mg, 81% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 268.00.
단계 2: 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1H-인돌
질소 하에, THF (10 mL) 중 1-(3-브로모-4-니트로페닐)-1H-이미다졸 (500 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0.5 M 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (15 mL, 7.46 mmol, 4.0 eq)을 -40℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 더 -40℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 조합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (1:4)로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 42.7%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 276.05.
단계 3: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1H-인돌-7-카복사미드
DMSO (2 mL) 중 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1H-인돌 (200 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (502 mg, 2.9 mmol, 4.0 eq), TEA (146.6 mg, 1.45 mmol, 2.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0.072 mmol, 0.1 eq)의 용액을 6시간 동안 90℃에서 CO (2 atm) 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물 (80 mg)을 ACN/H2O로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 7%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 397.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.30~3.28 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.26 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
실시예 10: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00101
단계 1: 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘-4-아민
DMF (10 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민 (2.5 g, 14.4 mmol, 1 eq), 1H-이미다졸 (1.96 g, 28.81 mmol, 2 eq) 및 K2CO3 (3.98 g, 28.81 mmol, 2 eq)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (3 g)을 황색 조 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 206.18 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘
CH3CN (10 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘-4-아민 (3 g, 14.62 mmol, 1 eq) 및 CuBr2 (4.9 g, 21.93 mmol, 1.5 eq)의 용액에 이소펜틸 아질산염 (2.57 g, 21.93 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 40.6%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 269.06 [M+H]+.
단계 3: 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
질소 하에, THF (10 mL) 중 4-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘 (1.6 g, 5.95 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1 M 비닐마그네슘 브로마이드 (23.8 mL, 23.79 mmol, 4.0 eq)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 농축 후, 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (45:55)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 11.5%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 263.10 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트
일산화탄소 하에, MeOH (10 mL) 중 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (180 mg, 0.68 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (100.1 mg, 0.14 mmol, 0.2 eq) 및 TEA (276.9 mg, 2.74 mmol, 4.0 eq)의 용액을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 조 생성물을 CH3CN/H2O로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 30%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 243.24 [M+H]+.
단계 5: 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복실산
MeOH/H2O (1 mL/0.2 mL) 중 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트 (30 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOH (9.9 mg, 0.25 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 조 생성물을 CH3CN/H2O로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 35%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 229.21 [M+H]+.
단계 6: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -7-카복사미드
DMF (1 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복실산 (15 mg, 0.066 mmol, 1 eq), Int -B1 (11.4 mg, 0.066 mmol, 1 eq), HATU (25 mg, 0.066 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (17 mg, 0.13 mmol, 2.0 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 CH3CN/H2O로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 20%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: 384.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4) δ 8.52 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.02-3.98(m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.59 -3.51 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.21-2.08 (m, 4H), 1.59-1.34 (m, 4H).
실시예 11: N -(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-2- 메틸 -5-(티아졸-5-일)-1 H -인돌-7-카복사미드
Figure pct00102
단계 1: 메틸 5-브로모-2-메틸-1H-인돌-7-카복실레이트
질소 하에, THF (15 mL) 중 메틸 5-브로모-2-니트로벤조에이트 (1 g, 3.85 mmol, 1 eq)의 용액에 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (2.23 g, 15.38 mmol, 4.0 eq)을 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 -50℃에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (160 mg, 15.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 268.00 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실레이트
질소 하에, DMF (4mL) 중 메틸 5-브로모-2-메틸-1H-인돌-7-카복실레이트 (70 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0.10 mmol, 0.4 eq), CuI (15 mg, 0.078 mmol, 0.3 eq) 및 Na2CO3 (55 mg, 0.52 mmol, 2.0 eq)의 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 티아졸 (110 mg, 0.52 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 H2O로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 3 x 10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 42% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 273.32 [M+H]+.
단계 3: 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실산
THF/H2O　(2　mL/0.4 mL) 중 메틸 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실레이트　(30　mg,　0.11　mmol,　1 eq)의 용액에 NaOH　(9　mg,　0.22　mmol,　2.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 6시간 동안 RT에서 교반하였다. pH 값을 2 M HCl로 4로 조정하였다. 고체를 여과 제거하여 표제 화합물 (22　mg,　77% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 259.30 [M+H]+.
단계 4: N-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-2- 메틸 -5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복사미드
DMF　(3　mL) 중 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실산 (22　mg,　0.085　mmol,　1　eq),　(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민　(19.7 mg, 0.10 mmol, 2.0 eq), HATU (32.4 mg, 0.085 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (22.0 mg, 0.17 mmol, 2.0 eq)의 용액을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O로 켄칭하고 3 x 10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.8　mg,　32% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 434.00 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.89 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 12: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1 H -피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00103
단계 1: 6-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민
NMP (100 mL) 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (10.0 g, 57.8 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (16.0 g, 115.6 mmol, 2.0 eq) 및 1H-이미다졸 (11.3 g, 173.4 mmol, 3.0 eq)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 1000 mL의 물로 희석하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (12 g)을 밝은 갈색 조 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 206.18 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘
CH3CN (100 mL) 중 6-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (8 g, 39.0 mmol, 1.0 eq) 및 CuBr2 (13.1 g, 58.5 mmol, 1.5 eq)의 용액에 이소펜틸 아질산염 (6.8 g, 58.5 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 65℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 고체를 여과로 수집하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상으로 추가 정제하여 표제 화합물 (2.4 g, 13.9%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 269.06 [M+H]+.
단계 3: 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
질소 하에, THF (50 mL) 중 2-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘 (1.2 g, 4.46 mmol, 1 eq)의 용액에 브로모(에테닐)마그네슘 (15.6 mL, 15.60 mmol, 3.5 eq)을 -60℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 3시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 1 x 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 6%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 263.10 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트
일산화탄소 하에, CH3OH (10 mL) 중 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (170 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq), TEA (192 mg, 1.9 mmol, 2.9 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (46 mg, 0.063 mmol, 0.10 eq)의 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (60 mg, 38%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 243.24 [M+H]+.
단계 5: 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실산
MeOH/H2O (5.0 mL/1 mL) 중 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트 (60 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOH (29.7 mg, 0.74 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1 M)로 4로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (34 mg, 60%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 229.21 [M+H]+.
단계 6: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드
DMF (5 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (35 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (32 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq), HATU (58 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (39.6 mg, 0.31 mmol, 2.0 eq)의 용액을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 물로 켄칭하고 3 x 10 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 23%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 384.20[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올- d4) δ8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.71 (dd, J=3.1, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 2.27-1.94 (m, 4H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.52-1.26 (m, 2H).
실시예 13: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -5-(티아졸-5-일)- 1H- 벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
Figure pct00104
단계 1: 메틸 2-아미노-5-요오도-3-니트로벤조에이트
AcOH (60 mL) 중 메틸 2-아미노-3-니트로벤조에이트 (4.0 g, 20.39 mmol, 1.0 eq) 및 NIS (6.88 g, 30.59 mmol, 1.5 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 반응을 포화 수성 아황산나트륨으로 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 포화 수성 중탄산나트륨으로 8로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (6 g, 91%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 323 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2,3-디아미노-5-요오도벤조에이트
EtOH (200 mL) 중 메틸 2-아미노-5-요오도-3-니트로벤조에이트 (6.0 g, 18.63 mmol, 1.0 eq), Fe (1.6 g, 27.95 mmol, 1.50 eq), 및 H2O (50 mL)의 용액을 25분 동안 80℃에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 EtOAc/석유로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (4.2 g, 77%)을 적색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 293.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-요오도-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트
MeOH (15 mL) 중 메틸 2,3-디아미노-5-요오도벤조에이트 (4.2 g, 14.38 mmol, 1.0 eq), 1,1,1-트리에톡시에탄 (7.0 g, 43.14 mmol, 3.0 eq), 및 H2SO4 (139.6 mg, 1.44 mmol, 0.10 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (2.23 g, 49%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 317.0 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트
질소 하에, DMF (5 mL) 중 메틸 5-요오도-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (300.0 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (321 mg, 1.52 mmol, 1.6 eq), Pd(dppf)Cl2 (69 mg, 0.095 mmol, 0.10 eq), CuI (18.1 mg, 0.095 mmol, 0.10 eq), 및 CsF (288.3 mg, 1.90 mmol, 2.0 eq)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (128 mg, 49%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 274.2 [M+H]+.
단계 5: 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산
MeOH (4.5 mL) 중 메틸 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (128 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq), NaOH (94 mg, 2.34 mmol, 5.0 eq), 및 H2O (1.5 mL)의 용액을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 M 수성 HCl로 6으로 조정하였다. 농축 후, 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올을 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (110 mg, 90.6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 260.1 [M+H]+.
단계 6: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
DMF (3.5 mL) 중 2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (105 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (84 mg, 0.47 mmol, 1.2 eq), DIPEA (157 mg, 1.22 mmol, 3.0 eq), 및 HATU (231 mg, 0.61 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 반응을 0.1 mL의 에탄올아민의 첨가로 켄칭하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 47%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 415.20. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.69 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.08 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.01 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 1.47-1.27 (m, 4H).
실시예 14: 2 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-7 H -퓨린-6-카복사미드
Figure pct00105
단계 1: 2-클로로-6-(1-에톡시비닐)-7H-퓨린
질소 하에, DMF (30 mL) 중 2,6-디클로로-7H-퓨린 (3.78 g, 20.00 mmol, 1.0 eq), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (8.67 g, 24.00 mmol, 1.2 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.4 g, 2.00 mmol, 0.10 eq)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응을 포화 수성 KF로 켄칭하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 (DCM:MeOH 10:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (3 g, 67% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 225.1.
단계 2: 에틸 2-클로로-7H-퓨린-6-카복실레이트
디옥산 (40 mL) 중 2-클로로-6-(1-에톡시에테닐)-7H-퓨린 (2.24 g, 9.97 mmol, 1.0 eq), KMnO4 (315 mg, 1.99 mmol, 0.20 eq), NaIO4 (10.7 g, 49.86 mmol, 5.0 eq), 및 H2O (40 mL)의 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 (1 g, 44% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 227.1.
단계 3: 에틸 2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카복실레이트
DMF (10 mL) 중 에틸 2-클로로-7H-퓨린-6-카복실레이트 (460 mg, 2.03 mmol, 1.0 eq), [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (406 mg, 2.44 mmol, 1.20 eq), 및 NaH (60%, 160 mg, 4.06 mmol, 2.0 eq)의 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 357.1.
단계 4: 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H-퓨린-6-카복실레이트
질소 하에, 톨루엔 (6 mL) 중 에틸 2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카복실레이트 (200 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq), 1H-이미다졸 (191 mg, 2.80 mmol, 5.0 eq), Pd2(dba)3 (77 mg, 0.084 mmol, 0.15 eq), tBuXphos (60 mg, 0.14 mmol, 0.25 eq), 및 K3PO4 (238 mg, 1.12 mmol, 2.0 eq)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 389.20.
단계 5: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H-퓨린-6- 카복실산
H2O (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카복실레이트 (210 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq) 및 NaOH (65 mg, 1.62 mmol, 3.0 eq)의 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 M HCl로 5로 조정하였다. 생성된 용액을 n-BuOH로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 조 표제 화합물 (160 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 361.15.
단계 6: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카복사미드
DMF (2 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카복실산 (120 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (69 mg, 0.40 mmol, 1.2 eq), HATU (165 mg, 0.43 mmol, 1.3 eq) 및 DIPEA (86 mg, 0.67 mmol, 2.0 eq)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 516.30.
단계 7: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-7H-퓨린-6-카복사미드
DCM (10 mL) 및 TFA (2 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카복사미드 (120 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 52% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+　386.25; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.56 (s, 1H), 9.01 - 8.91 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m,4H), 2.07 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H).
실시예 15: N -(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(1 H -이미다졸-1-일)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00106
단계 1: 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-3-니트로피리딘
DMF (15 mL) 중 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (3.0 g, 13.82 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (3.8 g, 27.71 mmol, 2.0 eq) 및 1H-이미다졸 (1.9 g, 27.62 mmol, 2.0 eq)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하고, 그 다음 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.03 g, 37 %)을 얻었다. LCMS: 205.19 [M+H]+.
단계 2: 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민
MeOH (20 mL) 중 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-3-니트로피리딘 (1.03 g, 5.04 mmol, 1.0 eq) 및 Pd/C (100 mg, 0.94 mmol, 0.19 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하고 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (810 mg, 92%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 175.21 [M+H]+.
단계 3: 4-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민
TFA (10 mL) 중 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민 (520 mg, 2.99 mmol, 1.0 eq) 및 NBS (797 mg, 4.48 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 빙수로 희석하고, pH를 20% NaOH으로 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (460 mg, 61%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 253.10 [M+H]+.
단계 4: 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
CHCl3 (20 mL) 중 4-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민 (460 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq), 아세트산 무수물 (930 mg, 9.11 mmol, 5.0 eq) 및 KOAc (54 mg, 0.55 mmol, 0.30 eq)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 물/얼음 배쓰에서 교반하였다. 그 다음 이소펜틸 아질산염 (534 mg, 4.56 mmol, 2.5 eq)을 첨가하고 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 및 3시간 더 60℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (350 mg 73%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 264.09 [M+H]+.
단계 5: 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실레이트
일산화탄소의 분위기 하에, MeOH (10 mL) 중 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (220 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq), TEA (250 mg, 2.47 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 0.084 mmol, 0.10 eq)의 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고 EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (73 mg, 36%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 244.23 [M+H]+.
단계 6: 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실산
MeOH (3.0 mL) 중 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실레이트 (73 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)의 용액에 H2O (0.6 mL) 중 NaOH (36 mg, 0.90 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 RT에서 교반하고, 그 다음 진공 하에 농축하고 1 mL의 물로 희석하였다. pH를 1 M HCl로 4로 조정하고, 그 다음 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (40 mg, 58%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 230.20 [M+H]+.
단계 7: N-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-카복사미드
DMF (2.0 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실산 (40 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq), HATU (66 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq), DIPEA (45 mg, 0.35 mmol, 2.0 eq) 및 (2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (34 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)의 용액을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3 x 10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 그 다음 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 37%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 405.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.81 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.55-8.36 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J =5.5 Hz, 3H), 7.15 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J=4.3 Hz, 2H).
실시예 16: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00107
단계 1: 2-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-5-니트로피리딘
DMF (20 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 (5.0 g, 28.98 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (8.0 g, 58.03 mmol, 2.0 eq) 및 1H-이미다졸 (4.0 g, 58.02 mmol, 2.0 eq)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 100 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.3 g, 22%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 205.19 [M+H]+.
단계 2: 6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸피리딘-3-아민
수소의 분위기 하에, MeOH (30 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-5-니트로피리딘 (1.30 g, 6.37 mmol, 1.0 eq) 및 Pd/C (130 mg, 1.22 mmol, 0.19 eq)의 용액을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 그 다음 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.17 g)을 조 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 175.21 [M+H]+.
단계 3: 2-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸피리딘-3-아민
TFA (6.0 mL) 중 6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸피리딘-3-아민 (550 mg, 3.16 mmol, 1.0 eq) 및 NBS (843 mg, 4.74 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 빙수로 켄칭하였다. 생성된 용액의 pH 값을 NaOH (물 중 15 %)로 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 45%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 253.10 [M+H]+.
단계 4: 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
CHCl3 (15 mL) 중 2-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸피리딘-3-아민 (360 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq) 및 Ac2O (728 mg, 7.13 mmol, 5.0 eq)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. KOAc (42 mg, 0.43 mmol, 0.30 eq) 및 이소펜틸 아질산염 (418.0 mg, 3.57 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 및 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 그 다음 잔류물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (340 mg, 91%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 264.09[M+H]+.
단계 5: 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실레이트
일산화탄소의 분위기 하에, MeOH (10 mL) 중 7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (230 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq), TEA (265 mg, 2.62 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (64 mg, 0.087 mmol, 0.10 eq)의 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고, 조 혼합물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (100 mg, 47%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):244.23 [M+H]+.
단계 6: 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산
MeOH/H2O (4.0 mL/0.8 mL) 중 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOH (49 mg, 1.23 mmol, 3.0 eq)에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 mL 물로 희석하였다. pH 값을 1 M HCl로 4로 조정하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (64 mg, 68%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):230.20 [M+H]+.
단계 7: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7-카복사미드
DMF (5.0 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (65 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq), HATU (108 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (73 mg, 0.57 mmol, 2.0 eq)의 용액에 Int -B1 (49.1 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 물로 켄칭하고 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (46.9 mg, 43%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 385.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.85 (s, 1H), 8.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.8, 1.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.05-3.79 (m, 1H), 3.57 (dd, J=5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.44 (dd, J=5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.08 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.90 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
실시예 17: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1 H - 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-카복사미드
Figure pct00108
단계 1: 5-니트로-2-(티아졸-5-일)이소니코틴산
DMF (20 mL) 중 2-클로로-5-니트로이소니코틴산 (1.00 g, 4.94 mmol, 1.0 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (1.58 g, 7.49 mmol, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2 (362 mg, 0.50 mmol, 0.10 eq), CuI (190 mg, 1.0 mmol, 0.20 eq) 및 K2CO3 (1.4 g, 9.91 mmol, 2.0 eq)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료하고 반응 혼합물을 RT로 냉각되도록 한 후, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (700 mg, 56%)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 252.22 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-니트로-2-(티아졸-5-일)이소니코티네이트
CH3OH (30 mL) 중 5-니트로-2-(티아졸-5-일)이소니코틴산 및 SOCl2 (10 mL)의 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반하고, 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (343 mg, 68%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 266.24 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-아미노-2-(티아졸-5-일)이소니코티네이트
수소 분위기 하에, CH3OH (10 mL) 중 메틸 5-니트로-2-(티아졸-5-일)이소니코티네이트 (360 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq) 및 Pd/C (36 mg, 0.34 mmol, 0.25 eq)의 용액을 10시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 생성된 용액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (300 mg, 94%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 236.26 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-아미노-2-브로모-6-(티아졸-5-일)이소니코티네이트
TFA (5 mL) 중 메틸 5-아미노-2-(티아졸-5-일)이소니코티네이트 (300 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq) 및 NBS (273 mg, 1.53 mmol, 1.2 eq)의 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고, pH를 NaOH (물 중 15%)로 8로 조정하였다. 수득한 혼합물을 3 x 20 mL EtOAc로 추출하고, 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 20%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 314.16 [M+H]+.
단계 5: 메틸 3-아미노-2-메틸-6-(티아졸-5-일)이소니코티네이트
t-BuOH (6 mL) 중 메틸 3-아미노-2-브로모-6-(티아졸-5-일)이소니코티네이트 (86 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (76 mg, 0.55 mmol, 2.0 eq), X-Phos (26 mg, 0.055 mmol, 0.20 eq), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol, 0.10 eq), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (207 mg, 1.65 mmol, 6.0 eq) 및 H2O (0.5 mL)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (56 mg, 82%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 250.29 [M+H]+.
단계 6: 메틸 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실레이트
CHCl3 (5.0 mL) 중 메틸 3-아미노-2-메틸-6-(티아졸-5-일)이소니코티네이트 (50 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq), 아세트산 무수물 (102 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq) 및 KOAc (5.5 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq)의 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 그 다음 이소펜틸 아질산염 (58.0 mg, 0.50 mmol, 2.5 eq)을 적가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하고 추가 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (60 mg)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 조 고체를 추가 정제 없이 이월하였다. LCMS (ESI, m/z): 261.27 [M+H]+.
단계 7: 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실산
CH3OH/H2O (3.0 mL/0.5mL) 중 메틸 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실레이트 (60 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOH (28 mg, 0.69 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 RT에서 교반하고, 그 다음 생성된 용액을 2 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액의 pH을 1 M HCl로 4로 조정하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (25 mg, 44%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 247.24 [M+H]+.
단계 8: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-카복사미드
DMF (0.5 mL) 중 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복실산 (20 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (14 mg, 0.081 mmol, 1.0 eq), HATU (31 mg, 0.081 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (32 mg, 0.24 mmol, 3.0 eq)의 용액을 40분 동안 RT에서 교반하고, 생성된 용액을 H2O/ACN로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (8.4 mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 402.25 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 4H), 2.28-2.12 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 4H).
실시예 18: 2 -(1 H -이미다졸-1-일)-N- ((1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 )티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00109
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)티에노[3,2-d]피리미딘
질소 분위기 하에, DMF (40 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (4.08 g, 19.9 mmol, 1.0 eq), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (8.62 g, 23.88 mmol, 1.2 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.40 g, 1.99 mmol, 0.10 eq)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 RT로 냉각시키고 포화 수성 KF로 켄칭하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 (DCM:MeOH 10:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (3.5 g, 73% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 241.1.
단계 2: 에틸 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
H2O (50 mL) 및 디옥산 (50 mL) 중 2-클로로-4-(1-에톡시에테닐)티에노[3,2-d]피리미딘 (2.40 g, 9.97 mmol, 1.0 eq), KMnO4 (630.3 mg, 3.99 mmol, 0.40 eq), 및 NaIO4 (10.66 g, 49.85 mmol, 5.0 eq)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc: 석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (500 mg, 21% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 243.1.
단계 3: 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
질소 하에, 톨루엔 (10 mL) 중 에틸 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (243 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq), 1H-이미다졸 (340 mg, 5.00 mmol, 5.0 eq), Pd2(dba)3 (136 mg, 0.15 mmol, 0.15 eq), tBuXphos (85 mg, 0.20 mmol, 0.20 eq), K3PO4 (420 mg, 2.00 mmol, 2.0 eq)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 (DCM:MeOH 10:1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 275.1.
단계 4: 2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
H2O (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (220 mg, 0.80 mmol, 1.0 eq), NaOH (96 mg, 2.41 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 M HCl으로 5로 조정하였다. 생성된 용액을 10 mL의 n-BuOH로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 조 표제 화합물 (200 mg)을 백색 고체로서 얻었다. [M+H]+ 247.1.
단계 5: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시) 사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DMF (2 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (123 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq), Int -B1 (87 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq), HATU (228 mg, 0.60 mmol, 1.2 eq), 및 DIPEA (129 mg, 1.00 mmol, 2.0 eq)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 ACN/H2O로 용출하는 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (43.1 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+402.05; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 3.46-3.32 (m, 6H), 2.10 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 2H).
실시예 19: 2 -( 아미노메틸 )-5-(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 )사이클로헥실)-1 H -인돌-7-카복사미드
Figure pct00110
단계 1: 1-(3-브로모-4-니트로페닐)-1H-이미다졸
DMF (50 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 (11.00 g, 50.00 mmol, 1.0 eq), 1H-이미다졸 (4.80 g, 70.51 mmol, 1.41 eq) 및 K2CO3 (6.90 g, 49.93 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (12.9 g, 96% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 268.00.
단계 2: 2-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린
EtOH (50 mL) 중 1-(3-브로모-4-니트로페닐)-1H-이미다졸 (1.60 g, 5.97 mmol, 1.0 eq), NH2NH2.H2O (5.0 mL, 99.90 mmol, 17.2 eq) 및 라니 Ni (0.50 g, 5.85 mmol, 0.98 eq)의 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축시키고 EtOAc/석유 에테르 (4/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 237.99.
단계 3: 2-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-요오도아닐린
TFA (100 mL) 중 2-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 (11.00 g, 46.20 mmol, 1.0 eq) 및 NIS (10.4 g, 46.2 mmol, 1.0 eq)의 용액을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3 x 200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14.0 g, 83% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 363.89.
단계 4: tert -부틸 (3-(2-아미노-3- 브로모 -5-(1H-이미다졸-1-일)페닐) 프로프 -2-인-1-일)카바메이트
질소 하에, DMF (100 mL) 중 2-브로모-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-요오도아닐린 (7.28 g, 20.00 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 프로프-2-인-1-일카바메이트 (3.11 g, 20.04 mmol, 1.0 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (1.40 g, 1.99 mmol, 0.10 eq), CuI (0.38 g, 2.00 mmol, 0.10 eq), 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (10.0 mL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3 x 200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 58% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 391.07.
단계 5: tert -부틸 ((7- 브로모 -5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바메이트
EtOH (30 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-아미노-3-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)페닐)프로프-2-인-1-일)카바메이트 (1.86 g, 4.75 mmol, 1.0 eq) 및 NaAuCl4.2H2O (80 mg, 0.20 mmol, 0.04 eq)의 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 농축 후, 혼합물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 38% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 391.07.
단계 6: tert -부틸 ((7- 시아노 -5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일) 메틸 ) 카바메이트
질소 하에, DMF (10 mL) 중 tert-부틸 ((7-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일)메틸)카바메이트 (560 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq), 디시아노징크 (336 mg, 2.86 mmol, 2.0 eq) 및 Pd(PPh3)4 (165 mg, 0.14 mmol, 0.10 eq)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3 x 50 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 75%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 338.15.
단계 7: 2 -(( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-7-카복실산
EtOH (40 mL) 중 tert-부틸 ((7-시아노-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-일)메틸)카바메이트 (337 mg, 1 mmol, 1.0 eq), KOH (1.68 g, 29.94 mmol, 30 eq) 및 H2O (4.0 mL, 0.006 mmol, 0.11 eq)의 혼합물을 80℃에서 교반하고 1일 동안. 용액의 pH 값을 2 M HCl로 4로 조정하고 3 x 50 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 28%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 357.15.
단계 8: tert -부틸 ((5-(1H-이미다졸-1-일)-7-((( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )카바모일)-1H-인돌-2-일)메틸)카바메이트
DMF (1.0 mL) 중 2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-7-카복실산 (100 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq), DIPEA (108 mg, 0.84 mmol, 3 eq), HATU (129 mg, 0.34 mmol, 1.2 eq) 및 Int -B1 (59 mg, 0.34 mmol, 1.2 eq)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 84%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 512.28.
단계 9: 2 -( 아미노메틸 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H-인돌-7-카복사미드
DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 ((5-(1H-이미다졸-1-일)-7-(((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)카바모일)-1H-인돌-2-일)메틸)카바메이트 (120 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) 및 TFA (1.0 mL)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (26.5 mg, 28%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 412.10. 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.15 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.17 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.54 -1.45 (m, 4H).
실시예 20: N -(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-2- (티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
Figure pct00111
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)티에노[3,2-d]피리미딘
질소 하에, DMF (150 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (10.0 g, 48.77 mmol, 1.0 eq), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (21.1 g, 58.52 mmol, 1.2 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (3.42 g, 4.88 mmol, 0.1 eq)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 생성된 용액을 2 x 100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 조합하고 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 2 x 10 mL의 EtOH로 세척하여 표제 화합물 (2.5 g, 21% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 241.01.
단계 2: 4-(1-에톡시비닐)-2-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘
DMF (30 mL) 중 2-클로로-4-(1-에톡시에테닐)티에노[3,2-d]피리미딘 (2.40 g, 9.97 mmol, 1.0 eq), 5-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸 (5.60 g, 14.96 mmol, 1.5 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.70 g, 0.99 mmol, 0.1 eq)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 2 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고, 조합하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (1:3)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 290.03.
단계 3: 에틸 2-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
H2O (12 mL) 및 디옥산 (12 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-2-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 (1.10 g, 3.80 mmol, 1.0 eq), KMnO4 (0.24 g, 1.52 mmol, 0.4 eq), NaIO4 (4.07 g, 19.01 mmol, 5 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 2 x 10 mL의 EtOH로 세척하여 표제 화합물 (400 mg, 36.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 292.01.
단계 4: N-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-2- (티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
질소 하에, 톨루엔 (2 mL) 중 에틸 2-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (150 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq), 1-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (149 mg, 0.77 mmol, 1.5 eq), AlMe3 (74 mg, 1.03 mmol, 2 eq)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 ACN/H2O로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 439.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 4.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 21: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1 H - 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7-카복사미드
Figure pct00112
단계 1: 5-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)티아졸
DMF (15 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 (1.50 g, 8.69 mmol, 1.00 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (2.20 g, 10.43 mmol, 1.20 eq), Pd(dppf)Cl2 (636 mg, 0.87 mmol, 0.1 eq), KF (2.52 g, 43.46 mmol, 5.00 eq) 및 CuI (331 mg, 1.74 mmol, 0.20 eq)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 3x150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 250 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.46 g, 60%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 222.23 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-아민
수소 하에, MeOH (30 mL) 중 5-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)티아졸 (1.08 g, 4.88 mmol, 1.00 eq) 및 Pd/C (104 mg, 0.98 mmol, 0.20 eq)의 용액을 10시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 CH3CN/H2O로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (697 mg, 75%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 192.25[M+H]+.
단계 3: 2-브로모-4-메틸-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-아민
TFA (9 mL) 중 4-메틸-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-아민 (800 mg, 4.18 mmol, 1.00 eq) 및 NBS (893 mg, 5.020 mmol, 1.2 eq)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 DCM으로 희석하고 진공 하에 농축하고, 조 생성물을 CH3CN/H2O로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (655 mg, 58%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 270.15 [M+H]+.
단계 4: 5-(7-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)티아졸
CHCl3 (10 mL) 중 2-브로모-4-메틸-6-(티아졸-5-일)피리딘-3-아민 (481 mg, 1.88 mmol, 1.00 eq) 및 아세트산 무수물 (959 mg, 9.39 mmol, 5.00 eq)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. KOAc (55 mg, 0.56 mmol, 0.30 eq) 및 이소펜틸 아질산염 (550 mg, 4.70 mmol, 2.50 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하고 추가 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (433 mg, 82%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):281.13 [M+H]+.
단계 5: tert -부틸 7- 브로모 -5-(티아졸-5-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1- 카복실레이트
DMF (4 mL) 중 5-(7-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)티아졸 (353 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq), DMAP (31 mg, 0.25 mmol, 0.20 eq) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (411 mg, 1.88 mmol, 1.50 eq)의 용액을 12시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 3x40 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (338 mg, 71%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 381.25 [M+H]+.
단계 6: tert -부틸 7-(1- 에톡시비닐 )-5-(티아졸-5-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트
질소 하에, DMF (3.5 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 (300.00 mg, 0.79 mmol, 1.00 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (55 mg, 0.079 mmol, 0.10 eq)의 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (426 mg, 1.18 mmol, 1.50 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 40 mL의 포화 수성 KF로 켄칭하고 3x40 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 30 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (100 mg, 85%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 373.44 [M+H]+.
단계 7: 에틸 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 7-(1-에톡시비닐)-5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq)의 용액에 H2O (2 mL) 중 NaIO4 (236 mg, 1.10 mmol, 3.00 eq)을 첨가하였다. H2O (2 mL) 중 KMnO4 (17.41 mg, 0.110 mmol, 0.30 eq)을 적가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL H2O로 희석하고 3x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (80 mg, 79%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 275.30 [M+H]+.
단계 8: 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산
MeOH/H2O(4 mL/0.8 mL) 중 에틸 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실레이트 (70 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq)의 용액에 LiOH (15 mg, 0.64 mmol, 2.50 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, pH 값을 1 M HCl로 4로 조정하고 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 CH3CN/H2O로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 90%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 247.24 [M+H]+.
단계 9: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-(티아졸-5-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7-카복사미드
DMF (0.5 mL) 중 5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (14 mg, 0.057 mmol, 1.00 eq), DIPEA (22 mg, 0.17 mmol, 3.00 eq) 및 HATU (22 mg, 0.057 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Int -B1 (11 mg, 0.063 mmol, 1.10 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40분 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭하고 3x10 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 CH3CN/H2O로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 25%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 402.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD- d 4 ) δ 9.03 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.03 (ddt, J=11.1, 7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H).
실시예 22: 2 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-메틸-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00113
단계 1: 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
DMF (5 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (257 mg, 1.0 mmol, 1.00 eq), 60% NaH (60 mg, 2.50 mmol, 2.50 eq), 및 MeI (213 mg, 1.50 mmol, 1.50 eq)의 용액을 2시간 동안 35℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 41%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 244.08.
단계 2: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DMF (1 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (63 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq), Int -B1 (54 mg, 0.31 mmol, 1.20 eq), HATU (148 mg, 0.39 mmol, 1.50 eq), 및 DIPEA (100 mg, 0.78 mmol, 3.00 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 399.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 1.60 - 1.20 (m, 4H).
실시예 23: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1 H -피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드
Figure pct00114
단계 1: 5-클로로-7-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
질소 하에, 디옥산 (4 mL) 중 5,7-디클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (1.00 g, 5.29 mmol, 1.00 eq)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.29 g, 6.35 mmol, 1.2 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.37 g, 0.53 mmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 KF 용액으로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 150 mL EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (4/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (620 mg, 40% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 225.65.
단계 2: 7-(1-에톡시비닐)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
질소 하에, 톨루엔 (2 mL) 중 5-클로로-7-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (520 mg, 1.74 mmol, 1.00 eq)의 용액에 1H-이미다졸 (237 mg, 3.49 mmol, 2 eq), Pd2(dba)3 (160 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq), K3PO4 (1.11 g, 5.23 mmol, 3.0 eq), 및 tBuXPhos (148 mg, 0.35 mmol, 0.2 eq)을 첨가하고 수득한 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 150 mL EtOAc로 희석하고 3x50 mL H2O로 세척하였다. 유기층을 조합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (54/46)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (80 mg, 9% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 257.26.
단계 3: 에틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실레이트
디옥산 (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 7-(1-에톡시비닐)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (75 mg, 0.29 mmol, 1.00 eq)의 용액에 NaIO4 (250 mg, 1.17 mmol, 4 eq), 및 KMnO4 (9 mg, 0.059 mmol, 0.2 eq)을 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 30 mL EtOAc로 희석하고 2 x10 mL의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (35 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 259.24.
단계 4: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-카복사미드
톨루엔 (4 mL) 중 에틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실레이트 (30 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Int -B1 (20 mg, 0.12 mmol, 1 eq)　및 톨루엔 용액 중 1 M AlMe3 (0.17 mL, 1.5 eq)을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석하고 2 x10 mL의 물로 세척하였다. 유기층을 조합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (58:42)로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 386.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.00 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.09 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H).
실시예 24: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N - ((1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 )티에노[3,2-b]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00115
단계 1: 메틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로판아미도)티오펜-2-카복실레이트
DCM (100 mL) 중 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트 (7.85 g, 49.9 mmol, 1.00 eq), TEA (6.06 g, 59.88 mmol, 1.20 eq) 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (7.50 g, 54.93 mmol, 1.10 eq)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 3 x 30 mL의 H2O로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (12 g, 89% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 258.10.
단계 2: 메틸 5,7- 디옥소 -4,5,6,7- 테트라하이드로티에노[3,2-b]피리딘 -6- 카복실레이트
t-BuOH (200 mL) 중 메틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로판아미도)티오펜-2-카복실레이트 (9.6 g) 및 t-BuOK (11.9 g)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 수득한 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (9.5 g, 조물질)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 226.10.
단계 3: 5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산
H2O (200 mL) 중 메틸 5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6 -카복실레이트 (9.50 g, 42.18 mmol, 1.00 eq) 및 t-BuOK (11.90 g, 0.11 mmol)의 혼??물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 수득한 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (20 g, 조물질)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 212.10.
단계 4: 티에노[3,2-b]피리딘-5,7(4H,6H)-디온
6 M HCl (100 mL) 중 5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 (20.0 g, 94.70 mmol, 1.00 eq)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (4 g, 32% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 167.95.
단계 5: 5,7-디클로로티에노[3,2-b]피리딘
옥시염화인 (30 mL) 중 티에노[3,2-b]피리딘-5,7(4H,6H)-디온 (4.00 g, 23.9 mmol, 1.00 eq)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 고체를 200 mL의 DCM로 희석하고 3x50 H2O로 세척하였다. 유기층을 조합하고 농축시켜 표제 화합물 (2.5 g, 51% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 203.95.
단계 6: 7-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-b]피리딘
질소 하에, 디옥산 (15 mL) 중 5,7-디클로로티에노 [3,2-b]피리딘 (1.72 g, 8.43 mmol, 1.00 eq), 1H-이미다졸 (0.74 g, 10.94 mmol, 1.30 eq), Pd2(dba)3·CHCl3 (0.87 g, 0.84 mmol, 0.10 eq), tBuXPhos (0.35 g, 0.84 mmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (3.57 g, 16.82 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 불용성 고체를 여과하였다. 여액을 농축시키고 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 236.05.
단계 7: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-카복사미드
CO 하에, NMP (3 mL) 중 7-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-b]피리딘 (100 mg, 0.42 mmol, 1.00 eq), Int -B1 (246 mg, 1.42 mmol, 3.35 eq), Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0.07 mmol, 0.17 eq), dppf (53 mg, 0.09 mmol, 0.23 eq) 및 TEA (0.50 mL)의 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (36 mg, 21%)을 밝은 녹색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 401.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H).
실시예 25: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N - ((1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-카복사미드
Figure pct00116
단계 1: 7-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘
질소 하에, 톨루엔 (30 mL) 중 5,7-디클로로티아졸로[4,5-d]피리미딘 (1.80 g, 8.74 mmol, 1.00 eq), IH-이미다졸 (0.59 g, 8.67 mmol, 0.99 eq), Pd2(dba)3 (0.80 g, 0.87 mmol, 0.1 eq), tBuXPhos (0.93 g, 2.18 mmol, 0.25 eq), 및 K3PO4 (3.71 g, 17.47 mmol, 2 eq)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축시키고 3x150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (40:60)로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 53% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 237.99.
단계 2: 7-(1-에톡시비닐)-5-(1H-이미다졸-1-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘
질소 하에, 7-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘 (1.10 g, 4.63 mmol, 1.00 eq), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (3.34 g, 9.26 mmol, 2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (0.32 g, 0.46 mmol, 0.1 eq), 및 DMF (15 mL)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 KF로 켄칭하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 274.07.
단계 3: 에틸 5-(1H-이미다졸-1-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-카복실레이트
H2O (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 7-(1-에톡시비닐)-5-(1H-이미다졸-1-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘 (600 mg, 2.20 mmol, 1.00 eq), KMnO4 (139 mg, 0.88 mmol, 0.40 eq), NaIO4 (1.88 g, 8.78 mmol, 4 eq)의 용액을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x10mL DCM로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 276.05.
단계 4: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-카복사미드
질소 하에, 톨루엔 (10.0 mL) 중 톨루엔 용액 (3.1 mL, 4.0 eq) 중 에틸 5-(1H-이미다졸-1-일)티아졸로[4,5-d] 피리미딘-7-카복실레이트 (200 mg, 0.78 mmol, 1.00 eq), Int -B1 (404 mg, 2.33 mmol, 3 eq), 및 1 M AlMe3의 용액을 2시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3x150 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 403.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H).
실시예 26: 6 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-3 H -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복사미드
Figure pct00117
단계 1: 2,6-디클로로피리딘-3,4-디아민
질소 하에, 아세트산 (120 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민 (7.50 g, 0.036 mmol, 1.00 eq), Fe (10.07 g, 0.180 mmol, 5 eq)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (3:1)로 정제하여 표제 화합물 (5.5 g, 86% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 177.99.
단계 2: 4,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
아세트산 (100 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3,4-디아민 (5.50 g, 30.90 mmol, 1.00 eq), 트리메틸 오르토포르메이트 (19.67 g, 185.37 mmol, 6 eq)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (1:4)로 정제하여 표제 화합물 (5.5 g, 95% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 187.97.
단계 3: 6-클로로-4-(1-에톡시비닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
질소 하에, DMF (93 mL) 중 4,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (5.50 g, 29.25 mmol, 1.00 eq), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (15.85 g, 43.88 mmol, 1.50 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (2.05 g, 2.92 mmol, 0.1 eq)의 용액을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 생성된 용액을 2x100mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물 (5 mL)을 H2O/ACN 50/50로 상승하는 H2O/ACN 5/95의 구배로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 농축 후의 표제 화합물　(3 g,　45.85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 224.05.
단계 4: 4-(1-에톡시비닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
질소 하에, NMP (35 mL) 중 6-클로로-4-(1-에톡시비닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.50 g, 11.18 mmol, 1.00 eq), 1H-이미다졸 (15.22 g, 223.55 mmol, 20 eq), CuI (4.26 g, 22.36 mmol, 2 eq), 및 K2CO3 (3.09 g, 22.36 mmol, 2 eq)의 용액을 1시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 농축 후의 표제 화합물 (120 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 256.11.
단계 5: 에틸 6-(1H-이미다졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트
H2O (3 mL) 및 디옥산 (3 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (130 mg, 0.51 mmol, 1.00 eq), KMnO4 (32 mg, 0.20 mmol, 0.4 eq), 및 NaIO4 (436 mg, 2.04 mmol, 4 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 생성된 용액을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (60 mg,　46% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 258.09.
단계 6: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복사미드
질소 하에, 톨루엔 (1 mL) 중 톨루엔 용액 (0.78 mL, 4 eq) 중 에틸 6-(1H-이미다졸-1-일)-3H-이미다조 [4,5-c]피리딘-4-카복실레이트 (50 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq), Int -B1 (101 mg, 0.58 mmol, 3 eq), 및 1M AlMe3의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조 생성물 (5 mL)을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (14 mg,　19% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 385.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 2H), 7.13 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 12.7, 12.2 Hz, 2H), 1.31 (m, 2H).
실시예 27: 2 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -( 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00118
라세믹
DMF (2 mL) 중 Int -A2 (150 mg, 0.65 mmol, 1.00 eq)의 용액에 DIPEA (508 mg, 3.93 mmol, 6 eq), HATU (348 mg, 0.92 mmol, 1.4 eq), 및 테트라하이드로-2H-피란-3-아민 하이드로클로라이드 (126 mg, 0.92 mmol, 1.4 eq)을 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 H2O/CH3CN (55:45)로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (83 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 313.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.49 - 3.26 (m, 2H), 1.97 - 1.60 (m, 4H).
실시예 28a 및 28b: ( S )-2-(1 H -이미다졸-1-일)- N -( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 ( R )-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-( 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00119
실시예 27의 화합물 (58 mg)을 다음의 조건 (칼럼: CHIRALPAK IA, 2*25cm,5um; 이동상 A: 헥산:DCM=3:1(10 M NH3-MeOH), 이동상 B:EtOH; 유량:16 mL/분; 구배: 13분 동안 20% B 유지; 220/254 nm)를 갖는 키랄-HPLC로 추가 정제하여 2.39분 (실시예 28a) 및 2.87분 (실시예 28b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 28a 및 28b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 28a:
백색 고체로서 단리하였다 (19.8　mg,　34% 수율). LCMS: [M+H]+ 313.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.94 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 3H).
실시예 28b:
백색 고체로서 단리하였다 (18.4　mg,　32% 수율). LCMS: [M+H]+ 313.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.94 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 3H).
실시예 29: 4 - 플루오로 -5-(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-7-카복사미드
Figure pct00120
단계 1: 1-(5-브로모-2-플루오로-4-니트로페닐)-1H-이미다졸
DMF (30 mL) 중 1-브로모-4,5-디플루오로-2-니트로벤젠 (3.30 g, 13.87 mmol, 1.00 eq), K2CO3 (2.87 g, 20.77 mmol, 1.50 eq) 및 1H-이미다졸 (1.41 g, 20.71 mmol, 1.49 eq)의 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (3.6 g, 91%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 285.95.
단계 2: 7-브로모-4-플루오로-5-(이미다졸-1-일)-1H-인돌
질소 하에, THF (100 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로-4-니트로페닐)-1H-이미다졸 (3.3 g, 0.012 mol, 1.00 eq)의 용액에 THF 중 브로모(에테닐)마그네슘 (46.2 mL, 0.030 mol, 4 eq)을 -45℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 -45℃에서 교반하였다. 반응을 NH4Cl/H2O로 켄칭하고 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (550 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 279.98.
단계 3: 4 - 플루오로 -5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-1H-인돌-7-카복사미드
CO 하에, DMSO (5 mL) 중 7-브로모-4-플루오로-5-(이미다졸-1-일)-1H-인돌 (286 mg, 1.02 mmol, 1.00 eq), Int -B1 (346 mg, 2.0 mmol, 1.96 eq), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol, 0.10 eq) 및 TEA (1 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (71 mg, 17%)을 농황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 401.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H).
실시예 30: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
Figure pct00121
단계 1: 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로벤조에이트
DMF (80 mL) 중 메틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트 (5 g, 25.1 mmol, 1 eq), 1H-이미다졸 (1.88 g, 27.62 mmol, 1.10 eq), K2CO3 (5.21 g, 37.66 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 물/얼음으로 켄칭하고 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (9/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (4.4 g, 71%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 248.10.
단계 2: 메틸 2-아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트
수소 하에, MeOH (800 mL) 중 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로벤조에이트 (29.6 g, 119.74 mmol, 1 eq), Pd/C (2 g, 18.79 mmol, 0.16 eq)의 혼합물을 24시간 동안 RT에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고 MeOH로 린스하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (22.77 g, 82%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 218.10.
단계 3: 메틸 2-아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조에이트
TFA (10 mL) 중 메틸 2-아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (1.00 g, 4.60 mmol, 1.00 eq), KNO3 (931 mg, 9.21 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축시키고 포화 NaHCO3 (30 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (960 mg)을 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 263.10.
단계 4: 메틸 2,3-디아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트
MeOH (50 mL) 중 메틸 2-아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조에이트 (960 mg, 3.66 mmol, 1.00 eq), Pd/C (3.00 g)의 혼합물을 0.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (450 mg)을 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 233.10.
단계 5: 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트
EtOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 2,3-디아미노-5-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (200 mg, 0.86 mmol, 1.00 eq), 40% 아세트알데하이드 (269 mg, 2.58 mmol, 3.00 eq), NaHSO3 (134 mg, 1.29 mmol, 1.50 eq)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 수성 NaOH로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1/9)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (80 mg, 36%)을 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 257.10.
단계 6: 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산
MeOH (1.0 mL) 및 H2O (0.20 mL) 중 메틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (80 mg, 0.31 mmol, 1.00 eq), KOH (18 mg, 0.31 mmol, 1.00 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. pH 값을 1 M HCl로 3으로 조정하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (50 mg)을 조 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 이월하였다. LCMS: [M+H]+ 243.10.
단계 7: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드
DMF (2 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (50 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq), Int -B2(43 mg, 0.25 mmol, 1.20 eq), DIPEA (40 mg, 0.31 mmol, 1.50 eq), HATU (94 mg, 0.25 mmol, 1.20 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 ACN/H2O로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 398.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (d, J = 168.4 Hz, 1H), 9.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 - 7.67 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 3.90- 3.34 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.57 (d, J = 20.2 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.53 - 1.21 (m, 4H).
실시예 31: N -(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(티아졸-5-일)-1 H -인돌-7-카복사미드
Figure pct00122
단계 1: 메틸 인돌린-7-카복실레이트
AcOH (1000 mL) 중 메틸 1H-인돌-7-카복실레이트 (95 g, 542 mmol, 1 eq), NaBH3CN (170.4 g, 2.70 mol, 5 eq)의 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3x1000 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 3x300 mL의 H2O로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1:20)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (69 g,72%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 178.1.
단계 2: 메틸 5-요오도인돌린-7-카복실레이트
AcOH (1200 mL) 중 메틸 인돌린-7-카복실레이트 (67 g, 378.5 mmol, 1 eq) 및 NIS (89.3 g, 397 mmol, 1.05 eq)의 용액을 10분 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 500 mL 물로 세척하였다. 이로써 표제 화합물 (100 g, 87.26%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 304.05.
단계 3: 메틸 5-요오도-1H-인돌-7-카복실레이트
THF (800 mL) 중 메틸 5-요오도인돌린-7-카복실레이트 (95 g, 313.43 mmol, 1 eq) 및 MnO2 (408.7 g, 4.7 mol, 15 eq)의 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (91 g, 96%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 302.10.
단계 4: 메틸 5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실레이트
질소 하에, EtOH (12 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 5-요오도-1H-인돌-7-카복실레이트 (500 mg, 1.661 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸 (351 mg, 1.66 mmol, 1.00 eq), K2CO3 (459 mg, 3.32 mmol, 2.0 eq), CuI (32 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (122 mg, 0.17 mmol, 0.10 eq)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 EtOAc/석유 에테르(40/60)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (500 mg)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 이월하였다 LCMS: [M+H]+ 259.05.
단계 5: 5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실산
MeOH (20 mL) 중 메틸 5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실레이트 (500 mg, 1.94 mmol, 1 eq)의 용액에 2 mL의 5 M 수성 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 RT에서 교반하였다. pH 값을 HCl (2 M)로 6으로 조정하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 DCM/MeOH (10/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (250 mg, 26%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 245.03.
단계 6: N-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7- 카복사미드
DMF (8 mL) 중 5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복실산 (250 mg, 1.02 mmol, 1 eq), HATU (584 mg, 1.54 mmol, 1.50 eq), DIPEA (397 mg, 3.07 mmol, 3.0 eq), 및 1-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (198 mg, 1.03 mmol, 1 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 칼럼으로 정제하고 Prep-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 37%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 420.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.04 - 8.87 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 - 7.87 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H).
실시예 32: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(티아졸-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00123
단계 1: 에틸 2-(티아졸-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
질소 하에, 톨루엔 (8 mL) 및 H2O (1 mL) 중 에틸 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (655 mg, 2.90 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (1.22 g, 5.8 mmol, 2 eq), Pd2(dba)3 (265 mg, 0.29 mmol, 0.10 eq), X-phos (277 mg, 0.58 mmol, 0.20 eq), 불화칼륨 이수화물 (818 mg, 8.7 mmol, 3 eq)의 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3x50 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 이로써 표제 화합물 (690 mg, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: [M+H]+ 274.30.
단계 2: 2-(티아졸-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
MeOH (8 mL) 중 에틸 2-(티아졸-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (680 mg, 2.48 mmol, 1 eq) 및 2 mL 2.5 M 수성 NaOH의 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 50 mL의 물을 생성된 용액에 첨가하였다. pH 값을 농축된 HCl의 첨가로 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x10 mL EtOAc로 세척하였다. 수성층을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (560 mg, 91%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 246.24.
단계 3: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(티아졸-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DMF (5 mL) 중 2-(티아졸-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (300 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq), Int -B1 (253 mg, 1.46 mmol, 1.20 eq), HATU (510 mg, 1.34 mmol, 1.10 eq), DIPEA (315 mg, 2.44 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 402.15. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.21- 2.01 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.31(m, 2H).
실시예 33： N -(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-6-(티아졸-5-일)-3I- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4-카복사미드
Figure pct00124
단계 1: 에틸 6-(티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트
질소 하에, 디옥산 (24 mL) 및 H2O (6 mL) 중 에틸 6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트 (945 mg, 4.19 mmol, 1.00 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (4.42 g, 20.941 mmol, 5.00 eq), Pd2(dba)3 (269 mg, 0.293 mmol, 0.07 eq), XPhos (280 mg, 0.59 mmol, 0.14 eq), 및 KF (1.22 g, 20.94 mmol, 5.00 eq)의 용액을 2.5일 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고　EtOAc/MeOH (83/17)로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (98 mg, 6% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 275.30.
단계 2: 6-(티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실산
MeOH (1.00 mL) 및 H2O (1 mL) 중 에틸 6-(티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실레이트 (98 mg, 0.36 mmol, 1.00 eq)의 용액에 LiOH (23 mg, 0.54 mmol, 1.50 eq)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고 H2O/CH3CN (68/32)로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 24.55% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 247.25.
단계 3: N-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-6-(티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복사미드
DMF (0.50 mL), HATU (46 mg, 0.12 mmol, 1.50 eq), DIPEA (11 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq), (2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (24 mg, 0.12 mmol, 1.50 eq) 중 6-(티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실산의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 2x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (53/47)로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피 상에 적용하고 표제 화합물 (2.4 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 421.95. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H).
실시예 34： N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(2- 메틸 -1 H -이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00125
단계 1: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(5- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
질소 하에, 톨루엔 (5 mL) 중 Int -A3 (200 mg, 0.57 mmol, 1.00 eq), 2-메틸-1H-이미다졸 (140 mg, 1.70 mmol, 3.00 eq), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmol, 0.10 eq), tBuXPhos (24 mg, 0.057 mmol, 0.10 eq), K3PO4 (241 mg, 1.134 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3x50 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 ACN/H2O로 용출하는 플래시-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 22%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 399.35. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.74 - 8.72 (m, 2H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.31-3.19 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 2.95-1.81(m, 2H), 1.68-1.51(m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H).
실시예 35: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-( 2H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00126
단계 1：N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-((트리메틸실릴)에티닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
질소 하에, DMSO (5 mL) 중 Int -A3 (500 mg, 1.42 mmol, 1.00 eq), 에티닐트리메틸실란 (2.09 g, 21.26 mmol, 15 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq), CuI (27 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq), 및 TEA (717 mg, 7.086 mmol, 5 eq)의 용액을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 2x20 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN로 용출하는 플래시-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 51%)을 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 415.20.
단계 2: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
질소 하에, ACN (2.5 mL), THF (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-((트리메틸실릴)에티닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (300 mg, 0.72 mmol, 1.00 eq), CuI (14 mg, 0.072 mmol, 0.1 eq), NaN3 (14 mg, 2.171 mmol, 3 eq), 및 불화칼륨 이수화물 (204.06 mg, 2.171 mmol, 3 eq)의 용액을 밤새 60℃에서 교반하였다. 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 플래시-Prep-HPLC로 정제하여 (29 mg, 10%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 386.15. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.02 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 20.07 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 2H).
실시예 36 및 37: N -(( 1 r ,4 r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(5- 메틸 -1 H -이미다졸-1-일)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 N -((1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00127
실시예 36 실시예 37
단계 1: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(5- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
질소 하에, 톨루엔 (5 mL) 중 Int -A3 (200 mg, 0.57 mmol, 1.00 eq), 4-메틸-1H-이미다졸 (93 mg, 1.13 mmol, 2.00 eq), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmol, 0.10 eq), tBuXPhos (25 mg, 0.057 mmol, 0.10 eq) 및 K3PO4 (240 mg, 1.13 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 ACN/H2O로 용출하는 플래시-Prep-HPLC로 정제하여 실시예 36 (8.8 mg, 3.88%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 399.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.74 - 8.72 (m, 2H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.31-3.19 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 2.95-1.81 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H), 및 실시예 37 (91.1 mg, 45.5%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 399.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.04-8.82 (m, 2H), 8.07-7.91 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41(m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 2H). 위치화학은 추론에 의해 할당되었고, 소수 이성질체 (실시예 36)은 더 입체적으로 방해된 친핵체이다 (Ueda, et al JACS, 2012, 134, 700-706).
실시예 38: 2 -(1 H -이미다졸-4-일)- N -(( 1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00128
단계 1: N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(1-( 트리페닐메틸 )이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
질소 하에, EtOH (10 mL) 중 Int -A3 (353 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq), 4-(트리부틸스탄닐)-1-트리틸-1H-이미다졸 (720 mg, 1.20 mmol, 1.20 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0.10 mmol, 0.10 eq), K2CO3 (276 mg, 2.00 mmol, 2.00 eq) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 3x20 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 적용하고 디클로로메탄/메탄올 (5/1)로 용리하여 표제 화합물 (380 mg, 61% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 627.30.
단계 2: 2 -(1H-이미다졸-4-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
TFA (5 mL) 중 N-[(1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실]-2-[1-(트리페닐메틸)이미다졸-4-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (380 mg, 0.607 mmol, 1 eq)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (37 mg, 16% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 385.20. H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.80(m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 2H).
실시예 39a 및 39b: 2-(1 H -이미다졸-1-일)- N -(( 1 s ,4 s )-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 2-(1 H -이미다졸-1-일)- N -((1 r ,4 r )-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5 H -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00129
DMF (5 mL) 중 Int -A2 (230 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq), HATU (572 mg, 1.51 mmol, 1.5 eq), DIPEA (389 mg, 3.01 mmol, 3 eq), 및 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민 (201 mg, 1.20 mmol, 1.2 eq)의 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 다음의 조건：(칼럼: CHIRALPAK IC, 2*25cm,5um; 이동상 A: 헥산 (MeOH 중 8 M NH3), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 12분 동안 유지된 30% 이동상 B; 220/254 nm)를 갖는 키랄-HPLC로 추가 정제하여 1.13분 (실시예 39a) 및 1.51분 (실시예 39b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 39a 및 39b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 39a: 백색 고체로서 단리하였다 (62 mg, 16%). LCMS: [M+H]+ 379.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 9.3, 25.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.59-1.41 (m, 2H).
실시예 39b: 백색 고체로서 단리하였다 (116 mg, 31%). LCMS: [M+H]+ 379.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.18 - 1.02 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 6H).
실시예 41: 5 -(1 H -이미다졸-1-일)- N - ((1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 )벤조[d]이소티아졸-7-카복사미드
Figure pct00130
단계 1: 5-브로모-2-(tert-부틸티오)-3-메틸벤즈알데하이드
DMF (120 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드 (10.8 g, 49.76 mmol, 1.00 eq), 2-메틸프로판-2-티올 (5.38 g, 59.71 mmol, 1.20 eq), K2CO3 (11.7 g, 84.59 mmol, 1.70 eq)의 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 RT로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 조 생성물을 (EtOAc: 석유 에테르 1:10)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (10 g, 70% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 287.1, 289.1.
단계 2: (E)-5-브로모-2-(tert-부틸티오)-3-메틸벤즈알데하이드 옥심
EtOH (90 mL) 중 5-브로모-2-(tert-부틸티오)-3-메틸벤즈알데하이드 (8.58 g, 29.87 mmol, 1.00 eq), NH2OH.HCl (3.32 g, 47.796 mmol, 1.60 eq), 및 NaHCO3 (10.79 g, 128.45 mmol, 4.30 eq)의 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL) 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르로부터 재결정화로 정제하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (8 g, 89% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 302.1, 304.1.
단계 3: 5-브로모-7-메틸벤조[d]이소티아졸
톨루엔 (100 mL) 중 (E)-5-브로모-2-(tert-부틸티오)-3-메틸벤즈알데하이드 옥심 (7.50 g, 24.82 mmol, 1.00 eq) 및 4-메틸벤젠설폰산 (855 mg, 4.96 mmol, 0.20 eq)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응을 수성 NaHCO3의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 MeOH로부터 재결정화로 정제하여 표제 화합물 (4.56 g, 72% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 227.9, 229.9.
단계 4: 5-브로모벤조[d]이소티아졸-7-카복실산
CCl4 (100 mL) 중 5-브로모-7-메틸벤조[d]이소티아졸 (4.56 g, 20 mmol, 1.00 eq), NBS (21.4 g, 120 mmol, 6.00 eq), BPO (970 mg, 0.20 eq)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고, H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O (40 mL) 및 디옥산 (40 mL)에 용해시키고, LiOH.H2O (4.2 g, 100 mmol, 5.00 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl로 2로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 조합하였다. 농축 후, THF (42 mL), t-BuOH (14 mL) 및 H2O (14 mL) 중 조 생성물, NaH2PO4 (7.56 g, 60 mmol, 3.00 eq), NaClO2 (2.84 g, 30 mmol, 1.50 eq) 및 NH2SO3H (3.26 g, 32 mmol, 1.60 eq)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 희석하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 (CH3CN:H2O = 1:1)로 분쇄하여 추가 정제하여 표제 화합물 (3 g, 58% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. [M+H]+ 257.9, 259.9.
단계 5: 5 - 브로모 -N- ((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 ) 벤조[d]이소티아졸 -7-카복사미드
DMF (15 mL) 중 5-브로모벤조[d]이소티아졸-7-카복실산 (1.28 g, 4.96 mmol, 1.00 eq), Int -B1 (945 mg, 5.46 mmol, 1.10 eq), HATU (2.64 g, 6.94 mmol, 1.40 eq), DIPEA (2.56 g, 19.84 mmol, 4.00 eq)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 (EtOAc:석유 에테르, 1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.8 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+413.1, 415.1.
단계 6: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 )벤조[d]이소티아졸-7-카복사미드
NMP (10 mL) 중 5-브로모-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)벤조[d]이소티아졸-7-카복사미드 (413 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq), 1H-이미다졸 (816 mg, 11.99 mmol, 12 eq), CuI (381 mg, 2.0 mmol, 2.00 eq), K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol, 2.50 eq)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 켄칭하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+401.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.91(m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H).
표 1의 다음의 실시예를 이전의 실시예에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
표 2의 실시예를 실시예 7 또는 실시예 4, 단계 1에 기재된 방법에 따라 Int-A2를적절한 아민에 커플링함으로써 제조하였다. 언급된 경우, 실시예 7 또는 실시예 4, 단계 1의 절차에 따라 적절한 Boc-보호된 아민을 Int -A2에 커플링하였다. Boc 그룹을 이후에 실시예 19, 단계 9의 절차에 따라 탈보호하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
실시예 101: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00146
단계 1: tert - 부틸((1r,4r)-4-(2- (1H-이미다졸-1-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미도)사이클로헥실)카바메이트
DMF (10 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (687 mg, 3 mmol, 1 equiv), T3P (3.82 g, EtOAc 중 50%, 12 mmol, 4 equiv), DIEA (348 mg, 12 mmol, 4 equiv), 및 tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (642 mg, 3 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 20 mL의 물로 희석하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 ACN에서 슬러리화로 추가 정제한 다음, 여과하고, ACN로 린스하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (495 mg, 39%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 426.25.
단계 2: N-(( 1r,4r )-4- 아미노사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DCM (7.5 mL) 중 tert-부틸((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미도)사이클로헥실)카바메이트 (475 mg, 1.12 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1.5 mL)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 수성 NaHCO3으로 8로 조정하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 80%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 326.20.
단계 3: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
EtOH (5 mL) 중 N-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (270 mg, 0.831 mmol, 1 equiv), 2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드 (244 mg, 2.49 mmol, 3.00 equiv), HOAc (49 mg, 0.83 mmol, 1.00 equiv), 및 Ti(Oi-Pr)4 (235 mg, 0.83 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. NaBH3CN (103 mg, 1.66 mmol, 2 equiv)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. RT로 냉각한 후, 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하였다. 농축 후, 조 고체를 물에서 슬러리화로 추가 정제하고, 여과하고 물로 린스하여 표제 화합물 (147 mg, 44%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 408.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.25(br, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57(m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 2H).
실시예 101은 또한 다음의 절차에 따라 제조될 수 있다:
실시예 101: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및
실시예 102: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1s,4s )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00147
실시예 101 실시예 102
단계 1: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(4- 옥소사이클로헥실 )-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
DMF (20 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (2 g, 8.7 mmol, 1 equiv), T3P (11.1 g, EtOAc 중 50%, 34.8 mmol, 4 equiv), DIEA (4.5 g, 34.8 mmol, 4 equiv), 및 4-아미노사이클로헥산-1-온 (983 mg, 8.7 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 그 다음 농축하여 표제 화합물 (984 mg, 35%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.15.
단계 2: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
EtOH (5 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (1.3 g, 4 mmol, 1 equiv), 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (792 mg, 8 mmol, 2.00 equiv), HOAc (360 mg, 4 mmol, 1.00 equiv), 및 Ti(Oi-Pr)4 (1.14 g,4 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. NaBH3CN(496 mg, 8 mmol, 2 equiv)을 첨가하고 혼합물을 1시간 더 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN (60:40)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건 (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30×150mm 5μm; 이동상 A:물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 33% B 내지 63% B; 254 nm를 갖는 Prep-HPLC로 추가 정제하여 5.68분 (실시예 101) 및 6.33분 (실시예 102)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 101 : 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (320 mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 408.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69(d, J = 1.6 Hz,1H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.25(br, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 2H).
실시예 102 : 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (166　mg,　14%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 408.20.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.94 (s,1H), 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.61-1.57(m, 4H).
실시예 103: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00148
단계 1: tert -부틸 (( 1r,4r )-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미도)사이클로헥실)카바메이트
톨루엔 (10 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-4-카복실레이트 (500 mg, 1.94 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (833 mg, 3.89 mmol, 2.00 equiv), 및 AlMe3 (n-헵탄 중 1M, 5.9 mL, 5.832 mmol, 3 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응을 MeOH (150 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(2:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (263 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 426.20.
단계 2: N-(( 1r,4r )-4- 아미노사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 6 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미도)사이클로헥실)카바메이트 (263 mg, 0.618 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (251 mg, 98% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 326.30.
단계 3: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
ACN (6 mL) 중 N-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (150 mg, 0.416 mmol, 1.00 equiv), 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판 (186 mg, 0.831 mmol, 2.00 equiv), 및 Cs2CO3 (406.15 mg, 1.247 mmol, 3.00 equiv)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 오일욕에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 ACN/H2O를 갖는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 19%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS : [M+H]+ 422.15.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08-12.04, (br, 1H), 8.97(s, 1H), 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.95-3.82 (br, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.80(m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H).
실시예 104: N-(( 1r,4r )-4-( 시아노메톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00149
단계 1: 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)아세트아미드
DMF (8 mL) 중 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)아세트산 (2.00 g, 5.14 mmol, 1.00 equiv), HATU (2.93 g, 7.71 mmol, 1.50 equiv), DIEA (2.66 g, 20.57 mmol, 4.00 equiv), 및 NH4Cl (825 mg, 15.42 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, 70 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 353.15.
단계 2: 2-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)옥시)아세트아미드
수소 하에, EtOH (15 mL) 중 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)옥시)아세트아미드 (1.23 g, 3.49 mmol, 1.00 equiv), Pd(OH)2/C (400 mg, 2.63 mmol, 0.82 equiv), HOAc (1 mL)의 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (600 mg, 67 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 173.10.
단계 3: N-(( 1r,4r )-4-(2-아미노-2- 옥소에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DMF (5 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실 산 (100 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), HATU (249 mg, 0.66 mmol, 1.50 equiv), DIEA (282 mg, 2.2 mmol, 5.00 equiv), 및 2-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)옥시)아세트아미드 (76 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 진공 하에 농축하고 H2O/ACN로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (52 mg, 31%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 384.15.
단계 4: N-(( 1r,4r )-4-( 시아노메톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
THF (15 mL) 중 N-((1r,4r)-4-(2-아미노-2-옥소에톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (42 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv), 트리플루오로아세트산 무수물 (115 mg, 0.55 mmol, 5.00 equiv), 및 피리딘 (17 mg, 0.22 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 H2O/ACN로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 13%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 366.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.10-3.81 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.52-1.28 (m, 2H).
실시예 105: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및
실시예 106: N-(( 1s,4s )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00150
실시예 105 실시예 106
단계 1: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 N-((1s,4s)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
EtOH (7.00 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (실시예 101-102, 단계 1; 194 mg, 0.599 mmol, 1.00 equiv), 2,2-디플루오로에탄아민 (73 mg, 0.899 mmol, 1.50 equiv), HOAc (35.9 mg, 0.599 mmol, 1.00 equiv), 및 Ti(Oi-Pr)4 (170 mg, 0.599 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. NaBH3CN (57 mg, 0.899 mmol, 1.50 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 H2O/ACN (63:37)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건을 갖는 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다 (칼럼: Xselect CSH OBD 칼럼 30*150mm, 5μM. 이동상 A: 물/ 10 mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN. 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B 내지 40% B; 254/220 nm)로 정제하여 6.28분 (실시예 105) 및 7.67분 (실시예 106)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 105 : N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (58　mg, 25% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 390.10 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J =8.7 Hz,1H), 8.23 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J =2.1 Hz, 1H), 6.20-5.70 (m, 1H), 4.01-3.80 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H ), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H).
실시예 106 : N-((1s,4s)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (38　mg,　16 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 490.10. 1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.22-5.80 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 4H).
실시예 107: N-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00151
DMF (3.00 mL) 중 5-(이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (100.00 mg, 0.436 mmol, 1.00 equiv), DIEA (169 mg, 1.309 mmol, 3.00 equiv), HATU (199 mg, 0.524 mmol, 1.20 equiv) 및 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-아민 (59 mg, 0.436 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 혼합물을 DCM/MeOH (93:7)를 갖는 실리카겔 칼럼으로 정제하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC: 칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30*150 mm, 5 μM. 이동상: A: 물/ 10 mM NH4HCO3, B: ACN. 유량: 60 mL/분. 구배: 10분 내에 23% B 내지 53% B; 254 nm로 추가 정제하여; 8.52 분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물　(65 mg 43% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 347.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 8H).
실시예 108: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00152
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
질소 하에, DMF (50 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2.00 g, 9.899 mmol, 1.00 equiv), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.93 g, 10.882 mmol, 1.10 equiv), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.21 g, 0.297 mmol, 0.03 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 RT로 냉각시키고 포화 수성 KF (100 mL)로 켄칭하였다. 불용성 고체를 여과하였다. 여액을 조합하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (2.2 g, 94% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 238.10.
단계 2. 4-(1-에톡시비닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
질소 하에, 톨루엔 (100 mL) 중 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2.70 g, 11.359 mmol, 1.00 equiv), 1H-이미다졸 (3.87 g, 56.846 mmol, 5.00 equiv), Pd2(dba)3CHCl3 (1.18 g, 1.136 mmol, 0.10 equiv), t-BuXPhos (0.96 g, 2.272 mmol, 0.20 equiv), K3PO4 (4.82 g, 22.719 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc:석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 (2.32 g,76% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 270.15.
단계 3: 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-6- 메틸 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4- 카복실레이트 및 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
디옥산 (100mL) 및 물 (50 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2.30 g, 8.540 mmol, 1.00 equiv), KMnO4 (1.08 g, 6.834 mmol, 0.80 equiv), 및 NaIO4 (3.65 g, 17.081 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1.2 g의 조 에스테르를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 272.13. 수성 부분을 농축시키고 역상 칼럼으로 정제하여 600 mg의 산을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 244.10.
단계 4. 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-6- 메틸 -5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
톨루엔 (6 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (100.00 mg, 0.369 mmol, 1.00 equiv), (1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민 (70.25 mg, 0.405 mmol, 1.10 equiv), 및 AlMe3 (n-헵탄 중 1M, 1.1 mL, 1.106 mmol, 3 equiv)의 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 켄칭하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 조 생성물을 ACN/H2O (2/3)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 그 다음 동결건조하여 표제 화합물　(66 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 399.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.94 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.01-3.82 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.30-3.28(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H).
실시예 109: N-(( 1r,4r )-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00153
단계 1: 에틸 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트
ACN (30 mL) 중 에틸 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 (3.00 g, 17.5 mmol, 1.00 equiv), 벤질 브로마이드 (6.30 g, 37.05 mmol, 2.1 equiv), 및 K2CO3 (7.20 g, 52.174 mmol, 3.00 equiv)의 혼합물을 2시간 동안　80℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 여과하여 표제 화합물 (3.4 g, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 352.15.
단계 2: 2-((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)프로판-2-올
질소 하에, THF (50.00 mL) 중 에틸 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트 (3.00 g, 8.547 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 CH3MgBr (3 M, 8.5 mL, 25.424 mmol, 3.00 equiv)을 -10℃에서 얼음/염 배쓰에서 적가하고, 생성된 용액을 3시간 동안 10℃에서 교반하였다. 그 다음 반응을 50 mL H2O의 첨가로 켄칭하고 EtOAc (3 x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (2.6 g, 93%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 338.15.
단계 3: 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)프로판-2-올
수소 하에, EtOH (100 mL) 중 2-((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)프로판-2-올 (2.6 g, 7.715 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd(OH)2/C (1.00 g, 7.142 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물 (1.16 g, 97%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 158.20.
단계 4: N-(( 1r,4r )-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드.
DMF (3 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (290 mg, 1.266 mmol, 1.00 equiv), 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)프로판-2-올 (200.mg, 1.274 mmol, 1.00 equiv), DIEA (580.0 mg, 4.496 mmol, 3.00 equiv), 및 HATU (616 mg, 1.621 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 4%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 369.20; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.98-3.81 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 2H), 1.26-1.07 (m, 3H), 1.07-1.02 (m, 6H).
실시예 110: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-( 메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노 )사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및
실시예 111: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1s,4s )-4-( 메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노 )사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00154
실시예 110 실시예 111
단계 1: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-( 메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노 )사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드.
EtOH (10 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (실시예 101-102, 단계 1; 201 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (105 mg, 0.93 mmol, 1.5 equiv), HOAc (37 mg, 0.62 mmol, 1.0 equiv), 및 Ti(Oi-Pr)4 (176 mg, 0.62 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. NaBH3CN (58 mg, 0.93 mmol, 1.5 equiv)을 생성된 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 파라포름알데하이드 (55 mg, 1.86 mmol, 3 equiv) 및 NaBH3CN (117 mg, 1.86 mmol, 3.00 equiv)을 첨가하고 혼합물을 추가 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN (65:35)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건 (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 19*250 mm, 5 μM. 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1 % NH3OH), B: ACN. 유량: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 37% B 내지 42% B; 220 nm)을 갖는 Prep-HPLC로 추가 정제하여 9.27분 (실시예 110) 및 10.00분 (실시예 111)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 110: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (22　mg, 11 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 436.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.98-3.80(br,1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 3H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H).
실시예 111: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (9　mg,　4 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 436.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.18-3.99(br, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.30-2.20(m, 3H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.77-1.40 (m, 4H).
실시예 112: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-( 메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및
실시예 113: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1s,4s )-4-( 메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노 )사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00155
실시예 112 실시예 113
EtOH (10 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (실시예 101-102, 단계 1; 150 mg, 0.462 mmol, 1.00 equiv), 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (69 mg, 0.69 mmol, 1.50 equiv), HOAc (28 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv), 및 Ti(Oi-Pr)4 (132 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. NaBH3CN (44 mg, 0.69 mmol, 1.50 equiv)을 생성된 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 더 25℃에서 교반하였다. 파라포름알데하이드 (100 mg, 1.105 mmol, 3.00 equiv) 및 NaBH3CN (69 mg, 1.105 mmol, 3.00 equiv)을 첨가하고 혼합물을 1시간 더 55℃에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN (50:50)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건 (칼럼: Xcelect CSH F-pheny OBD 칼럼, 19*250 mm, 5 μm; 이동상: A: 물/ 10 mM NH4HCO3, B: MeOH. 유량: 25 mL/분. 구배: 7분 내에 67% B 내지 81% B; 254 nm)을 갖는 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 6.23분 (실시예 112) 및 7.00분 (실시예 113)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 112: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (24 mg 15% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 422.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 (br, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H).
실시예 113: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (5 mg 3%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 422.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02(d, J = 6.0 Hz 1H), 7.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.05 (br,1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 2H).
실시예 114: N-(( 1r,4r )-4-( 아세트아미도메틸 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00156
단계 1: tert -부틸 ((( 1r,4r )-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미도)사이클로헥실)메틸)카바메이트
DMF (4 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (201 mg, 0.876 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 (((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메틸)카바메이트 (200 mg, 0.876 mmol, 1.00 equiv), DIEA (340 mg, 2.628 mmol, 3.00 equiv), 및 HATU (500 mg, 1.314 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 44%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 440.15.
단계 2: N-(( 1r,4r )-4-( 아미노메틸 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 6 mL) 중 tert-부틸 (((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미도)사이클로헥실)메틸)카바메이트 (160 mg, 0.364 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (110 mg, 89%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 340.15.
단계 3: N-(( 1r,4r )-4-( 아세트아미도메틸 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DCM (4 mL) 중 N-((1r,4r)-4-(아미노메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드　(100 mg, 0.295 mmol, 1.00 equiv), TEA (60 mg, 0.589 mmol, 2.00 equiv), 아세트산 무수물 (60 mg, 0.589 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하고 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 24%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 382.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (t, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 3.2 Hz, 1.2 Hz,1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.42-1.30(m,1H), 1.12-0.95 (m, 2H).
실시예 115: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및
실시예 116: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1s,4s )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00157
실시예 115 실시예 116
단계 1: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(4- 옥소사이클로헥실 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7-카복사미드
DMF (1.5 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (500 mg, 2.182 mmol, 1.00 equiv), DIEA (846 mg, 6.545 mmol, 3.00 equiv), 4-아미노사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드 (494 mg, 4.363 mmol, 2.00 equiv) 및 HATU (995 mg, 2.618 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH (92:8)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 1.5 g의 표제 화합물을 조 갈색 고체로서 얻었다. LCMS:[M+H]+ 325.10.
단계 2: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드.
EtOH (5 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (200 mg, 0.617 mmol, 1.00 equiv), Ti(Oi-Pr)4 (175 mg, 0.617 mmol, 1.00 equiv), AcOH (37 mg, 0.617 mmol, 1.00 equiv) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (122 mg, 1.233 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (78 mg, 1.233 mmol, 2.00 equiv)을 RT에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 더 70℃에서 오일 배쓰에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH (97:3)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 다음의 조건 (칼럼: Xselect CSH OBD 칼럼 30*150 mm, 5 μM. 이동상: A: 물/ 10 mM NH4HCO3, B: ACN. 유량: 60 mL/분. 구배: 8분 내에 26% B 내지 48% B; 254/220 nm)을 갖는 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 9.37분 (실시예 115) 및 10.27분 (실시예 116)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 115: 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (54 mg, 21% 수율 )을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 408.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.79 (s, 1H), 8.88 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.30-2.17(m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.21-1.01 (m, 2H).
실시예 116: 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (16 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 408.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.81 (s, 1H), 8.85 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.2 Hz, 1H),4.01-3.81 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H).
실시예 117: N-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-8- 메틸 -7H-퓨린-6-카복사미드
Figure pct00158
단계 1: 2-클로로-6-(1-에톡시비닐)-8-메틸-7H-퓨린
질소 하에, DMF (15 mL) 중 2,6-디클로로-8-메틸-7H-퓨린 (1.00 g, 4.9 mmol, 1.0 eq), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (1.95 g, 5.4 mmol, 1.1 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.035 g, 0.05 mmol, 0.01 eq)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 RT로 냉각시키고 50 mL의 EtOAc로 희석하고 100 mL의 포화된 염수로 세척하였다. 불용성 고체를 여과 제거하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화된 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 (20-100% EtOAc/헥산)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (0.45 g, 38% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 239.1.
단계 2: 6-(1-에톡시비닐)-2-이미다졸-1-일-8-메틸-7H-퓨린
질소 하에, NMP (2 mL) 중 2-클로로-6-(1-에톡시비닐)-8-메틸-7H-퓨린 (0.45 g, 1.88 mmol, 1.00 eq), 1H-이미다졸 (0.39 g, 5.65 mmol, 3 eq), CuI (0.11 g, 0.57 mmol, 0.3 eq), 및 Cs2CO3 (1.23 g, 3.77 mmol, 2 eq)의 혼합물을 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응을 RT로 냉각시키고, 25 mL의 EtOAc로 희석하고 25 mL의 포화된 염수로 세척하였다. 불용성 고체를 여과하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 (25-100% EtOAc/헥산)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (0.7 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 271.1.
단계 3: 에틸 2-이미다졸-1-일-8-메틸-7H-퓨린-6-카복실레이트
디옥산 (30 mL) 중 6-(1-에톡시비닐)-2-이미다졸-1-일-8-메틸-7H-퓨린 (0.4 g, 1.48 mmol, 1.0 eq)의 용액에 H2O (10 mL) 중 NaIO4 (0.95 g, 4.44 mmol, 3 eq)의 용액, 이어서 KMnO4 (0.093 g, 0.59 mmol, 0.40 eq)을 첨가하였다. 반응을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc 및 물로 세척하였다. 여액을 농축한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 (0.16 g, 39% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 273.0.
단계 4: N-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )-2-이미다졸-1-일-8- 메틸 -7H-퓨린-6- 카복사미드
톨루엔 (2 mL) 중 에틸 2-이미다졸-1-일-8-메틸-7H-퓨린-6-카복실레이트 (105 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv), 4,4-디플루오로사이클로헥산아민 (73 mg, 0.54 mmol, 1.4 equiv), 및 DABAL-Me3 (99 mg, 0.38 mmol, 1 equiv)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 5 mL의 EtOAc 및 2 mL의 MeOH로 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 15 mL의 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 더 교반하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 DCM에 용해시키고, 초음파처리하고, 고체를 흡입 여과로 수집하여 표제 화합물　(18 mg, 13% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 362.2. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.07 - 13.31 (m, 1H), 8.99 (br d, J=6.85 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 4.05 - 4.17 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 1.85 - 2.16 (m, 8 H).
실시예 118: N-[4-(1- 시아노 -1- 메틸 -에틸)페닐]-2-이미다졸-1-일-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
Figure pct00159
톨루엔 (3 mL) 중 메틸 2-이미다졸-1-일-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (56 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), 2-(4-아미노페닐)-2-메틸-프로판니트릴 (44 mg, 0.28 mmol, 1.2 equiv), DABAL-Me3 (70 mg, 0.28 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 5 mL의 EtOAc 및 2 mL의 MeOH로 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 15 mL의 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 더 교반하였다. 생성된 고체를 흡입 여과로 수집하고, EtOAc 및 물로 린스한 다음, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물　(45 mg, 52% 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 372.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.26 (br s, 1 H), 10.80 (br s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 1.71 (s, 6 H).
실시예 119a 및 119b: N-(( 1R,4r )-4-((R)-2- 하이드록시 -3- 메틸부톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 N-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시-3-메틸부톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00160
라세미 화합물을 실시예 7에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하였다. 라세미 화합물을 다음의 조건 (칼럼: CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 μM. 이동상: A: 헥산/ 8mM NH3.MeOH, B: EtOH. 유량: 18 mL/분. 구배: 24분 동안 50% B를 유지함; 254/220 nm)를 갖는 키랄-HPLC로 추가 정제하여 16.687분 (실시예 119a) 및 20.708분 (실시예 119b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 119a 및 119b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 119a : 백색 고체로서 단리하였다 (4.8 mg,　2.34% 수율) LCMS: [M+H]+ 413.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.10 - 2.01(m, 2H), 1.90 - 1.80(m, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.35 -1.29 (m, 3H), 0.92-0.86 (m, 6H).
실시예 119b: 백색 고체로서 단리하였다 (5.0　mg,　2.44% 수율) LCMS: [M+H]+ 413.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.29-3.21(m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 6H).
실시예 120a 및 120b: N-(( 1s,4s )-4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00161
트랜스-/ 시스 - 화합물을 실시예 23, 단계 4에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하였다. 트랜스-/시스- 혼합물을 다음의 조건 (칼럼: YMC-Actus Triart C18, 30*250 mm, 5 μM. 이동상: A: 물/ 10 mM NH4HCO3, B: ACN. 유량: 60 mL/분. 구배: 7분 내에 28% B 내지 58% B; 254 nm)을 갖는 Prep-HPLC로 추가 정제하여 8.58분 (실시예 120a) 및 9.63분 (실시예 120b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 120a 및 120b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 120a : 백색 고체로서 단리하였다 (15.7　mg,　10% 수율) LCMS: [M+H]+ 395.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.14 (br, 1H), 1.97-1.88 (m, 6H), 1.62-1.59 (m, 2H)
실시예 120b : 백색 고체로서 단리하였다 (4.9mg,　3% 수율) LCMS: [M+H]+ 395.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70(d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 2.07-1.61 (m, 8H).
실시예 121: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 )티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및
실시예 122: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 )티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00162
실시예 121 실시예 122
시스-/트랜스- 혼합물을 실시예 10에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하였다. 트랜스-/시스- 혼합물을 Prep HPLC (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30*150 mm, 5 μM. 이동상: A: 물/ 10 mM NH4HCO3, B: ACN. 유량: 60 mL/분. 구배: 7분 내에 35% B 내지 65% B; 254 nm)로 정제하여 9.03분 (실시예 121) 및 9.50분 (실시예 122)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 121: 백색 고체로서 단리하였다 (19.6 mg. 8.14% 수율). LCMS: [M+H]+ 396.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 2.35- 2.20 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 2H).
실시예 122: 백색 고체로서 단리하였다 (5.2 mg, 2.16% 수율). LCMS: [M+H]+ 396.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10-4.09 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 6H).
실시예 123a 및 123b: N-(( 3S,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 N-(( 3R,4R )-3- 플루오로피페리딘 -4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00163
시스-/트랜스- 혼합물을 실시예 101에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 prep 크로마토그래피로 추가 정제하여 시스- 및 트랜스- 이성질체를 별도로 라세미체로서 얻었다. (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30*150 mm, 5 μM. 이동상: A: 물/ 10 mM NH4HCO3, B: ACN. 유량: 60 mL/분. 구배: 10분 내에 3% B 내지 33% B; 254 nm)로 정제하여 9.13분 (실시예 123a) 및 9.62분 (실시예 123b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 123a 및 123b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 123a : 밝은 황색 고체로서 단리하였다 (21.0　mg,　17.1% 수율). LCMS: [M+H]+ 330.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.95 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.31-4.15 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.51-2.43(m, 1H), 2.07-1.95(m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H).
실시예 123b: 백색 고체로서 단리하였다 (12.5　mg,　10.2% 수율). LCMS: [M+H]+ 330.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 9.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.24 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.80-4.64 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.98-2.85(m, 1H), 2.61-2.49 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H).
실시예 124a 및 124b: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1S,3S )-3-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1S,3R)-3-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00164
시스-/트랜스- 혼합물을 실시예 23, 단계 4에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하고 조 물질을 prep 크로마토그래피로 추가 정제하여 트랜스-/시스- 이성질체를 별도로 라세미체로서 얻었다. (칼럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상: A: 헥산/ 8 M NH3-MeOH, B: EtOH. 유량: 18 mL/분. 구배: 15분 동안 50% B를 유지함; 220/254 nm)로 정제하여 5.974분 (실시예 124a) 및 10.422분 (실시예 124b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 124a 및 124b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 124a : 백색 고체로서 단리하였다 (18.6　mg,　2.65% 수율). LCMS: [M+H]+ 385.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 9.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81-6.62 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.43-1.21 (m, 1H), 1.19-1.04 (m, 1H).
실시예 124b : 백색 고체로서 단리하였다 (20.9　mg,　3.10% 수율). LCMS: [M+H]+ 385.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 9.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 4.18-3.90 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.31-2.10 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.65-1.10 (m, 4H).
실시예 125a 및 125b: N-((1R,4r)-4-((R)-2-하이드록시프로폭시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 N-((1R,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로폭시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00165
라세미 혼합물을 실시예 7에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하고 조 물질을 키랄 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 μM. 이동상: A: 헥산/ 8 mM NH3.MeOH, B: EtOH. 유량: 17 mL/분. 구배: 15분 내에 50% B 내지 50% B; 254/220 nm)로 정제하여 10.547분 (실시예 125a) 및 14.351분 (실시예 125b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 125a 및 125b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 125a: 백색 고체로서 단리하였다 (14.2　mg,　9.2% 수율). LCMS: [M+H]+ 385.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 125b : 백색 고체로서 단리하였다 (14.9　mg,　9.7% 수율). LCMS: [M+H]+ 385.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 3H), 2.06-1.99(m, 2H), 1.88-1.79(m, 2H, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 126a 및 126b: N-(( 1R,4r )-4-((R)-2- 하이드록시 -2,3- 디메틸부톡시 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 N-((1R,4r)-4-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸부톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00166
라세미 혼합물을 실시예 7에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하고 조 물질을 키랄 크로마토그래피 (칼럼: CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 μM. 이동상: A: MTBE/ 10 mM NH3-MeOH, B: EtOH. 유량: 15 mL/분. 구배: 18분 동안 50% B를 유지함; 220/254 nm)로 정제하여 9.139분 (실시예 126a) 및 12.689분 (실시예 126b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 126a 및 126b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 126a : 백색 고체로서 단리하였다 (9.7　mg,　4.90% 수율). LCMS: [M+H]+ 427.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.39-1.19 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.91-0.85 (m, 6H).
실시예 126b : 백색 고체로서 단리하였다 (8.1　mg,　4.09% 수율). LCMS: [M+H]+ 427.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93-3.81(m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.80-1.54 (m, 3H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 6H).
실시예 127a 및 127b: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1R,4r)-4-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1R,4r)-4-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00167
라세미 혼합물을 실시예 7에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하고 조 물질을 키랄 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 ART 세포룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μM. 이동상: A: 헥산/ 8 mM NH3.MeOH, B: EtOH. 유량: 45 mL/분. 구배: 12분 내에 20% B 내지 20% B; 220/254 nm;)로 정제하여 7.90분 (실시예 127a) 및 10.80분 (실시예 127b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 127a 및 127b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 127a : 백색 고체로서 단리하였다 (16.5　mg,　11% 수율). LCMS: [M+H]+ 466.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.95 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 4H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 5H).
실시예 127b : 백색 고체로서 단리하였다 (15.3 mg,　10% 수율). LCMS: [M+H]+ 466.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.95 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.58-1.49 (m,5H).
실시예 128a 및 128b: 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4- 메톡시 -4- 메틸사이클로헥실 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 및 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00168
시스/트랜스 혼합물을 실시예 7에 기재된 아미드 커플링 절차에 따라 제조하였고 조 물질을 역상 크로마토그래피 (칼럼: RediSep Prep C18, 2*15 cm, 5 μM. 이동상: A: 물, B: ACN. 유량: 20 mL/분. 구배: 20분 동안 20% B 내지 85% B; 214/254 nm)로 정제하여 9.4분 (실시예 128a) 및 10.0분 (실시예 128b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 128a 및 128b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 128a : 백색 고체로서 단리하였다 (20　mg,　18% 수율). LCMS: [M+H]+ 355.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (br s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.81 (br d, J = 8.31Hz, 1 H), 8.14-8.21 (m, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 2.93 Hz,1 H), 3.88-4.00 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 1.65-1.86 (m, 6 H), 1.42-1.59 (m, 2 H), 1.22 (s, 3 H).
실시예 128b : 백색 고체로서 단리하였다 (24　mg,　22% 수율). LCMS: [M+H]+ 355.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (br s, 1 H), 8.97 (s, 2 H), 8.19-8.28 (m, 1 H), 7.98 (br d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 3.84-3.98 (m, 1 H), 3.05-3.19 (m, 3H), 1.76-1.92 (m, 4 H), 1.58 (br dd, J = 9.05, 4.16 Hz, 2 H), 1.32-1.45 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H).
표 3의 다음의 실시예를 이전의 실시예에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 182: N-(( 1r,4r )-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드의 상세한 합성
Figure pct00185
DMF (6 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실산 (Int-A4, 350 mg, 1.52 mmol, 1 equiv), 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)프로판-2-올 (263 mg, 1.67 mmol, 1.1 equiv), HATU (693.8 mg, 1.83 mmol, 1.2 equiv), DIEA (589.5 mg, 4.56 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 H2O/CH3CN을 갖는 C18 실리카겔로 정제하여 표제 화합물 (105.4 mg, 19 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 370.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 3H), 1.08 (s, 6H).
실시예 188: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1s,4s )-4-((3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및
실시예 189: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드의 상세한 합성
Figure pct00186
단계 1:5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4- 옥소사이클로헥실 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7-카복사미드
DMF (1.5 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (500 mg, 2.18 mmol, 1 eq), DIEA (845.8 mg, 6.55 mmol, 3 eq), 4-아미노사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드 (493.7 mg, 4.36 mmol, 2 eq) 및 HATU (995.3 mg, 2.62 mmol, 1.2 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (92:8)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 1.5g의 표제 화합물을 조 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 325.10.
단계 2: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1s,4s )-4-((3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드.
EtOH (5 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (200 mg, 0.62 mmol, 1 eq), Ti(Oi-Pr)4 (175.3 mg, 0.62 mmol, 1 eq), CH3COOH (37.0 mg, 0.62 mmol, 1 eq) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (139.5 mg, 1.23 mmol, 2 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (77.5 mg, 1.23 mmol, 2 eq)을 RT에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 70℃에서 오일 배쓰에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (19:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 키랄-Prep-HPLC (칼럼: CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5 μm. 이동상 A: 헥산 (8 mM NH3.MeOH), 이동상 B: EtOH. 유량: 16 mL/분. 구배: 15분 동안 50% B; 254/220 nm)로 정제하여 1.480분 (실시예 188) 및 2.068분 (실시예 189)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 188: 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (17.0 mg, 6.5% 수율 )을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: [M+H]+ 422.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 8.85 (t, J=3Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10 -3.96 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.70-1.53(m, 6H).
실시예 189: 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (37.0 mg, 14.2% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: [M+H]+ 422.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 8.88 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.01 -3.87 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 3H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.24-1.06 (m, 2H).
실시예 190: N-(6-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인-1-일)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00187
단계 1: N-(6- 브로모피리딘 -3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-카복사미드
DCM (2 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (200 mg, 0.87 mmol, 1 equiv), T3P (971.8 mg, 3.05 mmol, 3.5 equiv), DIEA (338.3 mg, 2.62 mmol, 3 equiv) 및 6-브로모피리딘-3-아민 (151 mg, 0.87 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH (85:15)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (134 mg, 40 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 384.10.
단계 2: N-(6-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1-인-1-일)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
질소 분위기 하에, DMSO (2 mL) 중 N-(6-브로모피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (100 mg, 0.26 mmol, 1 equiv), TEA (0.4 mL, 0.36 mmol, 1 equiv), CuI (4.9 mg, 0.026 mmol, 0.1 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (18.3 mg, 0.026 mmol, 0.1 equiv) 및 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (64.9 mg, 0.78 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH (72:28)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 및 Prep-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (12.8 mg, 13 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 387.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (br, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).
실시예 191: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드
Figure pct00188
단계 1: tert -부틸 (( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 ) 카바메이트
CH3CN (400 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (45 g, 210 mmol, 1 equiv), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (58.4 g, 252 mmol, 1.2 equiv), 및 DIEA (81.4 g, 629.93 mmol, 3 equiv)의 용액을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (23%:77%)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (62.2 g, 99.9 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 296.17
단계 2: ( 1r,4r )-N1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 사이클로헥산 -1,4- 디아민 디하이드로클로라이드
1,4-디옥산 중 HCl (1.0 L, 4 M) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (62.2 g, 209.9 mmol, 1 equiv)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다.　완료 후, 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 500 mL의 EtOAc로 세척하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (55.1 g,)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 이월하였다 LCMS: [M+H]+ 197.1.
단계 3: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드
DMF (10 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실산 (1.0 g, 4.34 mmol, 1 equiv), T3P (5.53 g, 에틸 아세테이트 중 50%, 17.38 mmol, 4 equiv), DIEA (2.25 g, 17.38 mmol, 4 equiv), 및 (1r,4r)-N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드 (1.403 g, 5.21 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 반응 혼합물을 H2O/CH3CN (62/38)로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축하여 대부분의 MeCN을 제저하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (1.104 g, 62%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 409.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.03(d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H),1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H).
실시예 192a 및 192b: N-(( 1S,4r )-4-((S)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및 N-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00189
단계 1: 에틸 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트
MeCN (50 mL) 중 에틸 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 (1.75 g, 10.22 mmol, 1 equiv), (브로모메틸)벤젠 (3.67 g, 21.46 mmol, 2.1 equiv), 및 K2CO3 (4.24 g, 30.66 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응을 100 mL의 물의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (3.43 g, 95 %)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 352.15.
단계 2: (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실산
MeOH (60 mL) 중 에틸 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트 (3.60 g, 10.24 mmol, 1 equiv), NaOH (0.82 g, 20.5 mmol, 2 equiv), H2O (15 mL)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl (0.1 M)로 6으로 조정하였다. 그 다음 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (2.7 g, 81.5 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.15.
단계 3: (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카복사미드
DMF (50 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실산 (1.8 g, 5.57 mmol, 1 equiv), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.54 g, 5.57 mmol, 1 equiv), DIEA (2.16 g, 16.7 mmol, 3 equiv), 및 HATU (2.54 g, 6.68 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (1.22 g, 60 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 367.15.
단계 4: 1-((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)에탄-1-온.
THF (20 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카복사미드 (1.22 g, 3.33 mmol, 1 equiv)의 용액에 THF (1.1 mL, 1.01 equiv, 3 M) 중 브로모(메틸)마그네슘의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 50 mL의 NH4Cl(aq)의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (823 mg, 76 %)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 322.15.
단계 5: (S)-1-(( 1r,4S )-4-( 디벤질아미노 ) 사이클로헥실 )에탄-1-올 및 (R)-1-((1r, 4R)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)에탄-1-올.
MeOH (2 mL) 중 1-((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)에탄-1-온 (800 mg, 2.49 mmol, 1 equiv), NaBH4 (282.5 mg, 7.47 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 30 mL의 물의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르, 30:70)로 정제하여 표제 화합물의 혼합물 (735 mg, 91%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.15.
단계 6: (S)-1-(( 1r,4S )-4- 아미노사이클로헥실 )에탄-1-올 및 (R)-1-(( 1r,4R )-4- 아미노사이클로헥실 )에탄-1-올
수소의 분위기 하에 유지하고, EtOH (20 mL) 중 (S)-1-((1r,4S)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)에탄-1-올 및 (R)-1-((1r, 4R)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)에탄-1-올 (700 mg, 2.16 mmol, 1 equiv), 및 Pd(OH)2/C (911.7 mg, 6.49 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 조 표제 화합물의 혼합물 (246 mg, 79%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 144.15.
단계 7: N-(( 1S,4r )-4-((S)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및 N-(( 1R,4r )-4-((R)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
DMF (2.0 mL) 중 (S)-1-((1r,4S)-4-아미노사이클로헥실)에탄-1-올 및 (R)-1-((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)에탄-1-올 (100 mg, 0.69 mmol, 1 equiv), 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (160 mg, 0.69 mmol, 1 equiv), DIEA (270.7 mg, 2.1 mmol, 3 equiv), 및 HATU (318.6 mg, 0.84 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (33:67)를 갖는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건을 갖는 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다 (칼럼: CHIRALPAK IG, 2*25cm,5um; 이동상 A:헥산:DCM=3:1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B:EtOH; 유량:16 mL/분; 구배: 24분 동안 50% B를 유지함; 220/254 nm) 체류 시간: 15.427분 (실시예 192a) 및 19.166분 (실시예 192b). 키랄 HPLC: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm,3um. (헥산:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50. Flow =1.0mL/분. 체류 시간: 2.902분 (실시예 192a) 및 3.537분 (실시예 192b). 실시예 192a 및 실시예 192b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 192a : (44.1 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 355.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 6H).
실시예 192b : (48.3 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 355.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 6H).
실시예 193: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로프로필 )아미노) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및
실시예 194: N-(( 1s,4s )-4-((2,2- 디플루오로프로필 )아미노) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00190
실시예 193 실시예 194
단계 1: tert-부틸 (4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트
EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (3.0 g, 14.07 mmol, 1 equiv), 2,2-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (2.0 g, 15.47 mmol, 1.1 equiv), HOAc (845 mg, 14.07 mmol, 1 equiv), 및 Ti(Oi-Pr)4 (4 g, 14.07 mmol, 1 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (1.33 g, 21.1 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 후, 용액을 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc를 갖는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (4 g, 97%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 293.20.
단계 2: N1-(2,2- 디플루오로프로필 ) 사이클로헥산 -1,4- 디아민 하이드로클로라이드1,4-디옥산 중 HCl (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 (4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (4 g, 13.68 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (3 g, 83 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 193.20.
단계 3: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로프로필 )아미노) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및 N-((1s,4s)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
DMF (5 mL) 중 N1-(2,2-디플루오로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민 (673 mg, 2.54 mmol, 1.1 equiv), 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (529 mg, 2.31 mmol, 1 equiv), T3P (2.2 g, 에틸 아세테이트 중 50%，6.92 mmol, 3 equiv), DIEA (1.79 g, 13.85 mmol, 6 equiv)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 H2O/CH3CN (50:50)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건 (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30×150mm 5um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유량:60 mL/분; 구배: 10분 내에 18% B 내지 48% B; 254 nm)을 사용하는 Prep-HPLC로 추가 정제하여 체류 시간: 8.40분 (실시예 193) 및 9.27분 (실시예 194)을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 193 : N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (118.6 mg, 12.8 %)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+404.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H),4.00 - 3.80 (m, 1H), 2.91 (t, J = 14.1 Hz 2H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.88 -1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 5H), 1.22 -1.10 (m, 2H).
실시예 194 : N-((1s,4s)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (80.9 mg, 8.8 % )을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+404.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 9H).
실시예 195: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00191
단계 1: tert -부틸 (( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 ) 카바메이트
아세토니트릴 (40 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (41.5 g, 193.65 mmol, 1 equiv), 1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (37.2 g, 193.65 mmol, 1 equiv), 및 K2CO3 (53.53 g, 387.29 mmol, 2 equiv)의 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 조 생성물을 석유 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22.89 g, 43 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 279.05.
단계 2: ( 1r,4r )-N1-(2,2- 디플루오로에틸 ) 사이클로헥산 -1,4- 디아민 디하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (40 mL, 4 M) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실) 카바메이트 (28.9 g, 103.83 mmol, 1 equiv)의 용액을 20시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과로 수집하고 20 mL 에틸 아세테이트에서 슬러리화하였다. 그 다음 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 조 표제 화합물 (23.9 g, 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 179.10.
단계 3:N -(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
DMF (120 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H- 피라졸로 [3,4-c] 피리딘- 7- 카복실산 (12 g, 52.36 mmol, 1 equiv), HATU (19.9 g, 52.36 mmol, 1 equiv), DIEA (27.07 g, 209.43 mmol, 4 equiv), 및 (1r,4 r)-N1-(2,2-디플루오로에틸) 사이클로헥산-1,4-디아민 (10.26 g, 57.59 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 50분 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 600 mL의 NaHCO3 수성물에 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하고 50 mL 아세토니트릴에서 슬러리화하였다. 그 다음 고체를 여과로 수집하고 오븐 하에 건조시켜 표제 화합물 (10.47 g, 51 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 390.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.83 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 8.20 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.96 (t, J = 45.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.04 (m, 2H).
실시예 196: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및
실시예 197: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00192
실시예 196 실시예 197
단계 1:5-(1H-이미다졸-1-일)-2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7- 카복실산 및 5-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산.
DMF (5 mL) 중 에틸 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실레이트 (643 mg, 2.5 mmol, 1 equiv)의 용액에 NaH (60%w/w) (150 mg, 3.75 mmol, 1.5 equiv)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 교반하였다. 그 다음 요오도메탄 (355 mg, 2.50 mmol, 1 equiv)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음 2 mL의 물 중 NaOH (120 mg, 3.00 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음 용액의 pH를 HCl (2 M)으로 5로 조정하였다. 생성된 용액을 30 ml THF로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 농축하였다. 생성물을 H2O/MeCN (30:70)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물의 혼합물 (320 mg, 53%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 243.05.
단계 2:5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
DMF (2 ml) 중 단계 1로부터의 산 혼합물 (290 mg, 1.19 mmol, 1 equiv), (1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민 (Int -B1, 248 mg, 1.43 mmol, 1.2 equiv), DIEA (460.0 mg, 3.56 mmol, 3 equiv), 및 T3P (2.34 g, 3.58 mmol, 3 equiv, EA 중 50%)의 용액을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (70:30)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건을 갖는 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다 (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30×150mm 5um; 이동상 A:물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 12% B 내지 33% B; 254 nm) 체류 시간 : 7.90분 (실시예 197) 및 9.15분 (실시예 196).
실시예 196 : 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (60.5　mg, 12.7 %)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 399.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.27-3.20(m, 4H), 2.12-1.89 (m, 4H), 1.60-1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H).
실시예 197 : 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (38.8　mg,　8.2 %)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 399.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.92-3.73 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.37-1.19 (m, 2H).
실시예 198: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실 )티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00193
단계 1: 3-(시아노메틸)티오펜-2-카복실산
EtOH (800 mL) 중 3-브로모티오펜-2-카복실산 (38.0 g, 183.54 mmol, 1 equiv), 3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (37.3 g, 256.96 mmol, 1.4 equiv), EtONa (31.22 g, 458.85 mmol, 2.5 equiv), 및 Cu(OAc)2 (6.67 g, 36.71 mmol, 0.2 equiv)의 용액을 14시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 농축시키고 500 mL의 H2O에 용해시켰다. 용액의 pH를 HCl (3 M)으로 5로 조정하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고 디클로로메탄/메탄올 (4:1)을 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (17 g, 55 %)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 168.00.
단계 2: 5,7-디브로모티에노[2,3-c]피리딘
0℃에서 교반하면서 PBr3의 용액 (37.1 mL)을 DMF (3.50 mL)에 천천히 첨가하였다. 이것에 3-(시아노메틸)티오펜-2-카복실산 (5.6 g, 33.5 mmol, 1 equiv)에 몇 개의 배치로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 배쓰에서 실온으로 냉각시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (4.2 g, 43%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 291.80, 293.80, 295.80.
단계 3: 5-브로모-7-(1-에톡시비닐)티에노[2,3-c]피리딘
DMF (60 mL) 중 5,7-디브로모티에노[2,3-c]피리딘 (4.86 g, 16.59 mmol, 1 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (116.4 mg, 0.17 mmol, 0.01 equiv), 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (5991 mg, 16.59 mmol, 1 equiv)의 용액을 2시간 동안 75℃에서 N2 하에 교반하였다. 그 다음 반응을 포화 수성 KF의 첨가로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:98)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (3.1 g, 66 %)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 283.90, 285.85.
단계 4: 7-(1-에톡시비닐)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘
톨루엔 (80 mL) 중 5-브로모-7-(1-에톡시에테닐)티에노[2,3-c]피리딘 (3.10 g, 10.91 mmol, 1 equiv), 이미다졸 (2228 mg, 32.73 mmol, 3 equiv), Pd2(dba)3.CHCl3 (1129 mg, 1.09 mmol, 0.1 equiv), tBuXPhos (463.6 mg, 1.09 mmol, 0.1 equiv), 및 K3PO4 (4631.2 mg, 21.82 mmol, 2 equiv)의 용액을 3시간 동안 110℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 수득한 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (4:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1.8 g, 61 %)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 272.08.
단계 5: 에틸 5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트
디옥산 (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 7-(1-에톡시비닐)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 (1.8 g, 6.63 mmol, 1 equiv)의 용액에 NaIO4 (2837.8 mg, 13.27 mmol, 2 equiv)을 몇 개의 배치로 10℃에서 첨가하였다. 이것에 KMnO4 (524.2 mg, 3.32 mmol, 0.5 equiv)을 몇 개의 배치로 10℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 10℃에서 물/얼음 배쓰에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (95:5)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (650 mg, 36%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 274.06.
단계 6: 5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산
MeOH (30 mL) 및 H2O (6.0 mL) 중 에틸 5-(1H 이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트 (650 mg, 2.38 mmol, 1 equiv)의 용액에 NaOH (475.6 mg, 11.89 mmol, 5 equiv)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축하였다. 용액의 pH를 HCl (12 M)으로 5로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (275 mg, 47%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 246.03
단계 7: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시) 사이클로헥실)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드
DMF (3.0 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (100 mg, 0.41 mmol, 1 equiv), (1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민 (70.6 mg, 0.41 mmol, 1 equiv), DIEA (158.1 mg, 1.22 mmol, 3 equiv), 및 HATU (186.04 mg, 0.49 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 MeCN/H2O (38/62)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (99.7 mg, 60 %). LCMS: [M+H]+ 401.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: δ 8.98 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d, s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.90-3.88 (m,1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H) 1.75-1.52 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 2H).
실시예 199: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ) 사이클로헥실 )-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00194
단계 1: 에틸 2-(( 1r,4r )-4-(5-(1H-이미다졸-1-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7- 카복사미도 )사이클로헥실)아세테이트
DMF (3.0 mL) 중 5-(이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (229 mg, 1 mmol, 1 equiv), HATU (569.9 mg, 1.5 mmol, 1.5 equiv), DIEA (387.4 mg, 3 mmol, 3 equiv), 및 에틸 2-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]아세테이트 하이드로클로라이드 (243.7 mg, 1.1 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x50 mL EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (240 mg, 61%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 397.19.
단계 2: 2 -(( 1r,4r )-4-(5-(1H-이미다졸-1-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -7- 카복사미도 )사이클로헥실)아세트산
THF (2.0 mL) 중 에틸 2-((1r,4r)-4-(5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미도)사이클로헥실)아세테이트 (240 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), NaOH (72.6 mg, 1.82 mmol, 3 equiv), H2O (2.0 mL, 111.02 mmol, 183.4 equiv)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH를 HCl (2 M)으로 5로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (231 mg)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 이월하였다. LCMS: [M+H]+ 369.16.
단계 3: 5 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ) 사이클로헥실 )-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
DMF (3 mL) 중 2-((1r,4r)-4-(5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미도)사이클로헥실)아세트산 (100 mg, 0.27 mmol, 1 equiv), HATU (154.8 mg, 0.41 mmol, 1.5 equiv), DIEA (140.3 mg, 1.09 mmol, 4 equiv), 및 메탄아민 하이드로클로라이드 (20.16 mg, 0.3 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN (65:35)를 갖는 역상 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 다음의 조건 (칼럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 칼럼, 19×150mm 5μm; 이동상 A:물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유량:60 mL/분; 구배: 10분 내에 18% B 내지 48% B; 254 nm)을 사용하는 Prep-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (25.3 mg, 24%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 382.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.00 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.18-0.98 (m, 2H).
표 4의 다음의 실시예를 이전의 실시예에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 210: N-(( 1r,4r )-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로헥실 )-2- (1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-카복사미드의 상세한 합성
Figure pct00209
DMF (5 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (98 mg, 0.39 mmol, 1 eq), DIEA (205.7 mg, 1.59 mmol, 4 eq), T3P (506.5 mg, 1.59 mmol, 4 eq), 및 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)프로판-2-올 (93.9 mg, 0.59 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 H2O/ CH3CN (9:11)로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (89.5 mg, 58.3% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 386.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.71-1.50 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 3H), 1.16 (s, 6H).
실시예 221: N-(( 1r,4r )-4-(2,2- 디플루오로에틸아미노 ) 사이클로헥실 )-2- (1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-카복사미드의 상세한 합성
Figure pct00210
단계 1: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (246 mg, 0.99 mmol, 1 eq), DIEA (387 mg, 2.99 mmol, 3 eq), T3P (1.90 g, 3.00 mmol, 3 eq, EtOAc 중 50% w/w), 4-아미노사이클로헥산온 하이드로클로라이드 (179.0 mg, 1.19 mmol, 1.2 eq), 및 DMF (4 mL)의 용액을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (62:38)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (222 mg, 65.1 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 342.09.
단계 2: N-(( 1r,4r )-4-(2,2- 디플루오로에틸아미노 ) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노
[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (85.0 mg, 0.25 mmol, 1 eq), Ti(O i Pr)4 (71.0 mg, 0.25 mmol, 1 eq), HOAc (7.50 mg, 0.13 mmol, 0.5 eq), 2,2-디플루오로에탄아민 (60.6 mg, 0.75 mmol, 3 eq), 및 EtOH (3 mL)의 용액을 1.0시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (31.5 mg, 0.50 mmol, 2 eq)을 RT에서 첨가하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (60:40)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건: (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30×150mm, 5μM. 이동상 A: 물 (10mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN. 유량: 60 mL/분. 구배: 10분 내에 32% B 내지 62% B; 254 nm; 9.40분의 체류 시간)을 갖는 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (15.3 mg, 15.2 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 407.15. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.05 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 57.0 Hz 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.00 (td, J = 15.5, 4.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 2H).
실시예 222: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-( (3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노)사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드의 상세한 합성
Figure pct00211
단계 1: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DMF (5 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (267 mg, 1.08 mmol, 1 eq), 4-아미노사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드 (194.7 mg, 1.30 mmol, 1.2 eq), T3P (2.07 g, 에틸 아세테이트 중 50%, 6.51 mmol, 6 eq), 및 DIEA (420.4 mg, 3.25 mmol, 3 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (70:30)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 43.2% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H] + 342.10.
단계 2: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N- ((1r,4r)-4-( (3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노)사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
EtOH (7 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (120 mg, 0.35 mmol, 1 eq), 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (119.3 mg, 1.06 mmol, 3 eq), HOAc (21.1 mg, 0.35 mmol, 1 eq), 및 Ti(Oi-Pr)4 (99.9 mg, 0.35 mmol, 1 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (33.1 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (48:52)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건: (칼럼: YMC-Actus Triart C18 30*250mm, 5μM. 이동상 A:물 (10mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 42% B 내지 58% B; 254/220 nm; 체류 시간 = 5.88 min)을 갖는 Prep-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (40.8 mg, 26.5 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+439.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H),2.48- 2.23 (m, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
실시예 235: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로프로필 )아미노) 사이클로헥실 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드의 상세한 합성
Figure pct00212
EtOH (6 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드 (129.6 mg, 0.40 mmol, 1 eq), 2,2-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (78.9 mg, 0.59 mmol, 1.5 eq), HOAc (24.0 mg, 0.40 mmol, 1 eq), 및 Ti(Oi-Pr)4 (113.6 mg, 0.40 mmol, 1 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (50.2 mg, 0.79 mmol, 2 eq)을 첨가하고 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 H2O/ CH3CN (27:23)로 용출하는 C18 역상으로 정제하고 다음의 조건: (칼럼: YMC-Actus Triart C18, 20*250mm, 5μM. 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 30% B 내지 60% B; 254 nm)을 갖는 Prep-HPLC로 추가 정제하여 9.20 분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (38.9 mg, 24.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 404.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.34 (d, J = 9.2 Hz,1H), 2.90 (t, J = 14 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H),1.68-1.58 (m, 4H),1.55 (s, 1H),1.21-1.09 (m, 2H).
실시예 244: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로프로필 )아미노) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드의 상세한 합성
Figure pct00213
DMF (5 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실산 (700 mg, 3.04 mmol, 1 eq), DIEA (1179.1 mg, 9.12 mmol, 3 eq), N1-(2,2-디플루오로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민 HCl (802.8 mg, 3.04 mmol, 1 eq), 및 HATU (1387.5 mg, 3.65 mmol, 1.2 eq)의 용액. 생성된 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응을 20 mL의 물로 켄칭하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 조 생성물을 H2O/ CH3CN (6/4)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (70.2 mg, 6.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 405.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.25 (s, 1H) 9.15- 9.01 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.01-3.83 (m, 1H), 2.92 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.71-1.51 (m, 5H), 1.29 - 1.06 (m, 2H).
실시예 255: N-((1r,4r)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드
Figure pct00214
EtOH (5 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드 (101 mg, 0.31 mmol, 1 eq), 3,3-디플루오로아제티딘 (48.3 mg, 0.37 mmol, 1.2 eq), HOAc (18.6 mg, 0.31 mmol, 1 eq), 및 Ti(Oi-Pr)4 (88.0 mg, 0.31 mmol, 1 eq)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (29.3 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (50:50)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하고 다음의 조건: (칼럼: YMC-Actus Triart C18, 20*250mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 26% B 내지 56% B; 254 nm; 9.5분의 체류 시간)을 갖는 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (5.6 mg, 4.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 403.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 9.10 (d, J=8.4Hz,1H), 9.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.28 - 1.02 (m, 2H).
실시예 256: N-(( 1s,4s )-4-(3- 플루오로 -3- 메틸아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드 및 실시예 257: N-((1r,4r)-4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드
Figure pct00215
실시예 256 실시예 257
단계 1: tert-부틸 (4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트
EtOH (5 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실) 카바메이트 (300 mg, 1.41 mmol, 1 eq), 3-플루오로-3-메틸아제티딘 (125 mg, 1.41 mmol, 1 eq), HOAc (84 mg, 1.41 mmol, 1 eq), NaBH3CN (133 mg, 2.11 mmol, 1.5 eq), 및 Ti(Oi-Pr)4 (399 mg, 1.41 mmol, 1 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (9/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (400 mg, 99.3 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 287.25.
단계 2: 4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥산-1-아민
디옥산 (4 M, 6.00 mL) 중 HCl 중 tert-부틸 (4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (200 mg, 1.1 mmol, 1 eq)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다.　완료 후, 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 77% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 187.15.
단계 3: N-(( 1s,4s )-4-(3- 플루오로 -3- 메틸아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드 및 N-((1r,4r)-4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드
DMF (2 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실산 (150 mg, 0.65 mmol, 1 eq), 4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥산-1-아민, DIEA (252 mg, 1.96 mmol, 3 eq), 및 HATU (372 mg, 0.98 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 MeOH/DCM (7/93)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 다음의 조건 (칼럼: CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5μM. 이동상 A: 헥산 (2M NH3.MeOH), 이동상 B: EtOH. 유량: 15 mL/분. 구배: 14분 동안 50% B를 유지함; 254/220 nm)를 갖는 키랄-Prep-HPLC로 추가 정제하여 8.399분 (실시예 256) 및 10.595분 (실시예 257)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 256 N-((1s,4s)-4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드 (25.8 mg, 9.9 % 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: [M+H]+ 399.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.99-1.81(m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 7H).
실시예 257 N-((1r,4r)-4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드 (31.5　mg,　12.1 % 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: [M+H]+ 399.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.25 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.11 -1.05 (m, 2H).
실시예 258: N-(( 1r,4r )-4-(3- 시아노 -3- 메틸아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 및 실시예 259: N-((1s,4s)-4-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00216
Figure pct00217
실시예 258 실시예 259
EtOH (2 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (200 mg, 0.62 mmol, 1 eq), 3-메틸아제티딘-3-카보니트릴 (65.2 mg, 0.68 mmol, 1.1 eq), HOAc (37.0 mg, 0.62 mmol, 1 eq), 및 Ti(Oi-Pr)4 (175.2 mg, 0.62 mmol, 1 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. NaBH3CN (38.8 mg, 0.62 mmol, 1 eq)을 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/MeCN (45:55)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하였다. 조 생성물을 다음의 조건 (칼럼: XBridge Prep OBD C18 칼럼 19*250mm, 5 μm. 이동상 A: 물 (10mM NH4HCO3), 이동상 B: MeOH. 유량: 25 mL/분. 구배: 10분 내에 46% B 내지 54% B; 254 nm)로 추가 정제하여 7.6분 (실시예 258) 및 9.9분 (실시예 259)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 258: N-((1r,4r)-4-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (21.7 mg, 8.7 % 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: [M+H]+ 405.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.65 -1.54(m, 5H), 1.08-1.02 (m, 2H).
실시예 259: N-((1s,4s)-4-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드 (27.8　mg,　11.2 % 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: [M+H]+ 405.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.61 -1.47 (m, 9H).
실시예 260: N-(( 1r,4r )-4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로헥실 )-5- (1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드
Figure pct00218
DMF (2 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (72 mg, 0.29 mmol, 1 eq), 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)프로판-2-올 (46.2 mg, 0.29 mmol, 1 eq), HATU (133.9 mg, 0.35 mmol, 1.2 eq), 및 DIEA (113 mg, 0.88 mmol, 3 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 생성된 용액을 농축하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (40:60)로 용출하는 역상 칼럼으로 정제하여 표제 화합물　(26.3 mg, 23.3% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H] + 385.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.88 - 3.78. (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 4H),1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.07 (m, 9H).
실시예 261: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로에틸 )아미노) 사이클로헥실 )-5- (1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드
Figure pct00219
DMF (2 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (52 mg, 0.21 mmol, 1 eq), (1r,4r)-N1-(2,2-디플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드 (63.9 mg, 0.25 mmol, 1.2 eq), DIEA (109.6 mg, 0.85 mmol, 4 eq), 및 HATU (96.7 mg, 0.25 mmol, 1.2 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 H2O/ CH3CN (1:1)로 용출하는 C18 역상으로 정제하고 다음의 조건 (칼럼: YMC-Actus Triart C18 30*250mm, 5 μm. 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN. 유량: 60 mL/분. 구배: 8분 내에 37% B 내지 46% B; 254/220 nm)을 갖는 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 7.72 분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (27.6 mg, 32.1 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 406.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.96 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.07-3.85 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 5H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 2H).
실시예 262: N-(( 1r,4r )-4-((2,2- 디플루오로프로필 )아미노) 사이클로헥실 )-5- (1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드
Figure pct00220
DMF (1 mL) 중 5-(이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (60 mg, 0.25 mmol, 1 eq), (1r,4r)-N1-(2,2-디플루오로프로필)사이클로헥산-1,4-디아민 (47.0 mg, 0.25 mmol, 1 eq), DIEA (94.9 mg, 0.73 mmol, 3 eq), 및 HATU (139.5 mg, 0.37 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/ACN (42/58)로 용출하는 역상 칼럼 상에서 적용하여 표제 화합물 (13.7 mg, 13.4 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 420.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.71-1.48 (m, 5H), 1.25-1.13 (m, 2H).
실시예 263: N-(( 1r,4r )-4-(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 사이클로헥실 )-5- (1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드
Figure pct00221
단계 1: 메틸 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트
CH3CN (30 mL) 중 메틸 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (5 g, 25.82 mmol, 1 eq), 벤질 브로마이드 (9.27 g, 54.2 mmol, 2.1 eq), 및 K2CO3 (10.7 g, 77.5 mmol, 3 eq)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일 배쓰에서 교반하였다. 완료 후, 반응을 200 mL의 물의 첨가로 켄칭하였다. 고체를 여과로 수집하고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (6 g, 68.9 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 338.2.
단계 2: 1-((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)사이클로프로판-1-올
THF (15 mL) 중 메틸 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-카복실레이트 (500 mg, 1.48 mmol, 1 eq), Ti(Oi-Pr)4 (631.7 mg, 2.22 mmol, 1.5 eq), 및 EtMgBr (1.5 mL, 4.47 mmol, 3.0 eq)의 용액을 14시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 그 다음 반응을 50 mL의 물의 첨가로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 3x50 mL 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 조합하였다. 유기층을 3x50 mL 포화 수성 염화나트륨로 세척하였다. 조합하고 유기물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (20:80)로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (410 mg, 82.3 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 336.3.
단계 3: 1-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)사이클로프로판-1-올
수소의 분위기 하에, EtOH (15 mL) 중 1-[(1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실]사이클로프로판-1-올 (500 mg, 1.49 mmol, 1 eq), 및 Pd(OH)2/C (300 mg, 2.14 mmol, 1.4 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 조 표제 화합물 (250 mg)을 밝은 녹색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 156.
단계 4: N-(( 1r,4r )-4-(1- 하이드록시사이클로프로필 ) 사이클로헥실 )-5- (1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드
DMF (1 mL) 중 5-(이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (100 mg, 0.41 mmol, 1 eq), DIEA (158 mg, 1.22 mmol, 3 eq), 1-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]사이클로프로판-1-올 (63.3 mg, 0.41 mmol, 1 eq), 및 HATU (232.6 mg, 0.61 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 잔류물을로 용출하는 역상 칼럼 상에서 적용하여 H2O/ACN (4/6)로 정제하여 표제 화합물 (43.9 mg, 28.2 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 383.20. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.03 - 0.89 (m, 1H), 0.56 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.26 (m, 2H).
실시예 264a 및 264b: N-(( 1R,4r )-4-((R)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 )-5- (1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드 및
N-(( 1S,4r )-4-((S)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 )-5- (1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 -7-카복사미드
Figure pct00222
DMF (4 mL) 중 5-(이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (100 mg, 0.41 mmol, 1 eq), DIEA (158.1 mg, 1.22 mmol, 3 eq), 1-(4-아미노사이클로헥실)에탄올 (58.4 mg, 0.41 mmol, 1 eq), 및 HATU (186.0 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq)의 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN (60/40)로 용출하는 C18 칼럼 상에서 적용하고 다음의 조건 (칼럼: CHIRALPAK IG, 2*25cm, 5μM. 이동상 A: 헥산:DCM = 3:1 (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH. 유량: 18 mL/분. 구배: 18분 동안 50% B를 유지함; 220/254 nm)을 갖는 Prep 키랄 HPLC로 추가 정제하여 10.18 분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (실시예 264a) 및 13.24분 (실시예 264b)를 얻었다. 실시예 264a 및 264b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 264a: 백색 고체로서 단리하였다 (19.7 mg, 13.0 %). LCMS: [M+H]+ 371.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 4H). 칼럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 μm; 이동상 A: 헥산:DCM = 3:1 (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유량: 1.0 mL/분; 구배: 4분 동안 50% B 내지 50% B; 254 nm; RT: 2.223 min.
실시예 264b: 백색 고체로서 단리하였다 (13.1　mg,　8.7 %). LCMS: [M+H]+ 371.15.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 4H). 칼럼: CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 μm; 이동상 A: 헥산:DCM = 3:1 (0.1% DEA), 이동상 B: EtOH; 유량: 1.0 mL/분; 구배: 4분 동안 50% B 내지 50% B; 254 nm; RT: 2.866분.
실시예 265: N-(( 1r,3r )-3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로부틸 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드
Figure pct00223
DMF (2 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복실산 (115 mg, 0.50 mmol, 1 eq), DIEA (193.7 mg, 1.50 mmol, 3 eq), T3P (476.8 mg, 1.5 mmol, 3 eq), 및 2-((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)프로판-2-올 하이드로클로라이드 (82.8 mg, 0.5 mmol, 1 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 H2O/ CH3CN (31:69)로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물 (40.9 mg, 24 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 342.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.21 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.08 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 5H), 1.19-1.03 (m, 6H).
실시예 266: N-(( 1r,3r )-3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 사이클로부틸 )-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드
Figure pct00224
DMF (2 mL) 중 5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복실산 (80 mg, 0.35 mmol, 1 eq), DIEA (135 mg, 1.05 mmol, 3 eq), T3P (333 mg, 1.05 mmol, 3 eq), 및 2-((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)프로판-2-올 하이드로클로라이드 (57.8 mg, 0.35 mmol, 1 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 조 생성물을 H2O/ CH3CN (23:27)로 용출하는 C18 역상으로 정제하여 표제 화합물　(53.6 mg 45.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H] + 341.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.25 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 5H), 1.19-1.03 (m, 6H).
실시예 267a 및 267b: N-(( 1R,4r )-4-((R)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥실 )-2- (1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-카복사미드 및 N-((1S,4r)-4-((S)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00225
DMF (5 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (250 mg, 1.02 mmol, 1 eq), 1-(4-아미노사이클로헥실)에탄올 (290 mg, 2.03 mmol, 2 eq), HATU (463 mg, 1.22 mmol, 1.2 eq), 및 4-메틸모폴린 (205 mg, 2.03 mmol, 2 eq)의 용액을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 완료 후, 수득한 혼합물을 50 mL의 물로 켄칭하고 2x20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 조합하고 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O (52/48)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하고 다음의 조건 (칼럼: 키랄 ART 세포룰로스-SB, 3*25cm, 5μM. 이동상 A: 헥산:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B:EtOH. 유량: 45 mL/분; 구배: 12분 동안 10% B를 유지함; 220/254 nm)을 갖는 Prep-키랄-HPLC로 추가 정제하여 9.2분 (실시예 267a) 및 10.6분 (실시예 267b)의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 267a 및 실시예 267b의 절대 입체화학이 확인되었다.
실시예 267a: 밝은 갈색 고체로서 단리하였다 (57.3mg 15 % 수율). LCMS: [M+H]+ 372.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.1Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H),1.95-1.82 (m, 3H), 1.72 -1.69 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.28-1.01 (m, 6H) (칼럼: 키랄 ART 세포룰로스-SB, 4.6*100mm, 3μM. 이동상 A: (헥산:DCM = 3:1 (0.1% DEA)): EtOH = 85:15, 이동상 B: EtOH. 유량:1 mL/분). 체류 시간: 3.31 min
실시예 267b: 밝은 갈색 고체로서 단리하였다 (55.2 mg, 15% 수율). LCMS: [M+H]+ 372.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 4H). (칼럼: 키랄 ART 세포룰로스-SB, 4.6*100mm, 3μM. 이동상 A: (헥산:DCM = 3:1 (0.1% DEA)) : EtOH = 85:15, 이동상 B: EtOH. 유량: 1 mL/분). 체류 시간: 3.752분.
실시예 268: 2 -(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-7-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00226
단계 1: 4 -(1- 에톡시비닐 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-7- 요오도 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
DMF (10 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2.0 g, 7.84 mmol, 1 eq), KOH (0.44 g, 7.84 mmol, 1 eq), 및 I2 (2 g, 7.84 mmol, 1 eq)의 용액을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음 반응을 5 mL의 포화된 NaHSO3 수성물의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (96:4)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (1 g, 33.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 382.20.
단계 2: 4 -(1- 에톡시비닐 )-2-(1H-이미다졸-1-일)-7- 요오도 -5-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
DMF (6 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-요오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (980.0 mg, 2.57 mmol, 1 eq), 및 NaH (123.4 mg, 5.14 mmol, 2 eq)의 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 그 다음 SEM-Cl (428.6 mg, 2.57 mmol, 1 eq)을 첨가하고 생성된 용액을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 5 mL의 물의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (960 mg, 73.0% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+512.20.
단계 3: 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7- 요오도 -5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
디옥산 (160 mL) 중 4-(1-에톡시비닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-요오도-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.1 g, 2.15 mmol, 1 eq), H2O (160 mL), NaIO4 (0.92 g, 4.30 mmol, 2 eq), 및 KMnO4 (0.20 g, 1.29 mmol, 0.60 eq)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x200mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (600 mg, 54.3% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 514.20.
단계 4 :에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7- 메틸 -5-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트
질소의 분위기 하에, 디옥산 (4 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-요오도-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (350.0 mg, 0.68 mmol, 1 eq), Pd(dppf)Cl2 (49.9 mg, 0.068 mmol, 0.10 eq), 및 디메틸아연 (130.1 mg, 1.36 mmol, 2 eq)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 다음 반응을 5 mL의 물의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (85:15)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 (100 mg, 36.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 402.15.
단계 5: 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7- 메틸 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4- 카복실레이트
DCM (8 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (120.0 mg, 0.29 mmol, 1 eq), 및 TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 TEA (4 mL)에서 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 98.7% 수율)을 황색 조 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 272.20.
단계 6: 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산
MeOH (4 mL) 중 에틸 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트 (80 mg, 0.29 mmol, 1 eq), H2O (1 mL), 및 NaOH (35.4 mg, 0.89 mmol, 3 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응을 5 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl 수성물 (1 M)로 4로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (60 mg, 83.7% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 244.20.
단계 7:2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(( 1r,4r )-4-(2- 메톡시에톡시 ) 사이클로헥실 )-7-메틸-5H-
피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드
DMF (2 mL) 중 2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복실산 (55.0 mg, 0.23 mmol, 1 eq), (1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥산-1-아민 (47.0 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq), DIEA (87.7 mg, 0.68 mmol, 3 eq), 및 HATU (128.9 mg, 0.34 mmol, 1.5 eq)의 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM (3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하였다. 조 생성물을 다음의 조건: (칼럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μM. 이동상 A:물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN. 유량:60 mL/분; 구배: 8분 내에 29% B 내지 53% B; 254/220 nm)을 갖는 플래시-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (30.3 mg, 33.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+399.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H).
표 5의 다음의 실시예를 이전의 실시예에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
실시예 A
CD38 효소 검정
CD38 효소 검정은 이전에 설명한 대로 수행되었다(Becherer, JD, 등 J. Med. Chem. 2015, 58, 7021-7056). 간략하게, 100% DMSO에 용해된 각 테스트 화합물의 200 nL의 용량 반응 적정을 Mosquito(TTP Labtech)를 사용하여 투명한 폴리스티렌 384-웰 플레이트(Thermo # 264704)에 스폿팅하였다. 100 mM의 HEPES ((4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산, pH = 7.5), 4 mM의 EDTA (2,2',2'',2'''-(에탄-1,2-디일디니트릴로)테트라아세트산) 및 1 mM의 CHAPS (3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트)에 현탁된 10 μL의 2 nM CD38 용액 (BPS Biosciences #71227)을 25℃에서 30분 동안 테스트 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 5 mM의 아세트산나트륨 (pH = 5.2) 및 1 mM의 CHAPS를 함유하는 완충액에서 10 μL의 400 μM 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+), 1000 μM의 (E)-2-(2-(피리딘-4-일메틸렌)하이드라지질)피리딘을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 반응을 25℃에서 인큐베이션하고 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 15분 및 60분 후에 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 15분 시점으로부터의 흡광도 값을 60분 시점으로부터의 흡광도 값에서 차감하였다.
화합물 4-(((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)아미노)-1-메틸-6-(티아졸-5-일)퀴놀린-2(1H)-온을 이전에 기재된 바와 같이 합성하였다 (Haffner CD, 등 J. Med. Chem. 2015, 58, 3548-3571). 1% DMSO 비히클의 음성 대조군 또는 100 μM의 4-(((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)아미노)-1-메틸-6-(티아졸-5-일)퀴놀린-2(1H)-온의 양성 대조군을 함유하는 대조군 웰을 사용하여 하기 기재된 바와 같이 억제율(%)을 계산하였다:
Figure pct00230
여기서 SUBcmpd는 잘 처리된 개별 화합물에 대한 차감된 값이고, SUBmin은 4-(((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)아미노)-1-메틸-6-(티아졸-5-일)퀴놀린-2(1H)-온 양성 대조군 웰의 차감된 값의 평균이고, 그리고 SUBmax는 DMSO 음성 대조군 웰의 차감된 값의 평균이다.
억제율 %을 화합물 농도의 함수로 플롯팅하고 다음 4-파라미터 적합을 적용하여 IC50 값을 도출하였다.
Figure pct00231
여기서 최상부 및 바닥은 일반적으로 플로팅이 허용되지만, 3-파라미터 적합에서 각각 100 또는 0으로 고정될 수 있다. 힐 계수(Hill Coefficient)는 일반적으로 플로팅이 허용되지만, 또한 3-파라미터 적합에서 고정될 수 있다. Y는 억제율(%)이고 X는 화합물 농도이다.
이 검정에 따른 본 발명의 화합물에 대한 IC50 데이터는 하기 표 A-1에 제공된다 ("+"는 < 0.01 μM이고; "++"은 ≥ 0.01 및 < 0.1 μM이고; "+++"는 ≥ 0.1 μM 및 < 1 μM이고; 그리고 "++++"은 ≥ 1 μM임).
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
실시예 B. 용량 반응 생체내 PD 연구에서 CD38 억제제를 사용한 처리.
NAD + 의 정량화
NAD+의 정량화를 위한 생물분석 방법이 개발되어 PK/PD 연구에 활용되었다. 이 방법은 0.5M 과염소산을 사용한 샘플의 단백질-침전(PP) 추출 후 LC/MS/MS 분석을 사용하며, 0.02 mL 샘플 부피를 이용하여 5~500μmol/L의 선형 검정 범위를 입증하였다. 이 검정은 비장 및 간과 같은 샘플의 분석에 성공적으로 적용되었다.
카밤아제핀은 아래 표와 같이 내부 표준(IS) 용액 준비에 사용되었다.
Figure pct00239
LC-MS/MS 시스템은 Degasser DGU-20A5R, C, Liquid Chromatograph LC-30AD, Communications Bus Module CBM-20A, Auto Sampler SIL-30AC, Rack changer II 및 AB Sciex Triple Quads 5500 LC-MS/MS 질량 분광계로 구성되었다.
크로마토그래피 분리는 실온에서 Waters Atlantis T3 3um 4.6 x 100mm에서 수행되었다. 이동상은 A: 100% 물 (0.1% 포름산); B: 100% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)으로 구성되었다. 유량은 0.7 mL/분였다.
NAD+ 및 카밤아제핀(IS)의 양성자화된 이온을 얻기 위해 Turbo V® 이온 소스에서 양성 방식 전기분무 이온화 (ESI)를 수행하였다. 정량 분석을 위해 다중 반응 모니터링(MRM) 방법을 선택하였다. 최적화된 전환은 NAD+ 및 카밤아제핀에 대해 각각 664.038→427.9 및 237.146→194.2였다. 기구 파라미터는 다음과 같이 설정되었다: 이온 분무 전압: 5500 V; 커튼 가스: 40 psi; 네뷸라이저 가스: 50 psi; 터보 가스: 50 psi; 충돌 가스: 10 psi; 온도: 400℃. 화합물 의존적 파라미터는 다음 표에 열거되어 있다:
Figure pct00240
NAD+를 표준 스톡 용액으로서 10 mmol/L(유리 형태)에서 와류와 함께 물에서 제조하였다. 보정 표준 작업 용액을 표준 스톡 용액을 물로 연속 희석하여 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 및 5000 umol/L의 농도로 제조하였다. 20, 50, 100, 200, 500 및 4000 umol/L 농도의 품질 관리 작업 용액을 표준 스톡 용액을 물로 연속 희석하여 제조하였다. 이들 QC 샘플을 보정 표준과 동일한 방식으로 분석 당일에 제조하였다. 카밤아제핀을 표준 스톡 용액으로 1 mg/mL(유리 형태)의 소용돌이와 함께 DMSO에서 제조하였다. 그런 다음 IS 스톡을 물로 희석하여 20 ng/mL에서 최종 농도의 IS를 제조하였다.
2 μL의 각각의 보정 표준 작업 용액 (50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000 μM)을 20 μL의 블랭크 매트릭스에 첨가하여 22 μL의 총 부피에서 5~500 μM (5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 μM)의 보정 표준을 달성하였다. 5 μM, 10 μM, 20 μM, 50 μM 및 400 μM의 5가지 품질 관리 샘플을 보정 곡선에 사용된 것과 독립적으로 제조하였다. 이들 QC 샘플을 보정 표준과 동일한 방식으로 분석 당일에 제조하였다.
22 μL 표준, 22 μL QC 샘플을 200 μL의 0.5 N 과염소산 및 30 μL의 물 함유 단백질 침전용 IS 혼합물에 첨가하고, 그리고 22 μL 알려지지 않은 샘플 (20 μL의 "비장 :0.5 N 과염소산 = 1:4", 2 μL의 바탕 용액)을 184 μL의 0.5 N 과염소산, 16 μL의 물 및 30 μL의 물 함유 단백질 침전용 IS 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 샘플을 30초 동안 와동시켰다. 4℃, 4000rpm에서 15분간 원심분리 후. 상청액을 5 mM의 포름산암모늄으로 4회 희석하였다. 3 μL의 희석된 상청액을 정량 분석을 위해 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다.
LC-MS/MS 시스템은 Degasser DGU-20A5R, C, Liquid Chromatograph LC-30AD, Communications Bus Module CBM-20A, Auto Sampler SIL-30AC, Rack changer II 및 AB Sciex Triple Quads 5500 LC/MS/MS 질량 분광계로 구성되었다.
크로마토그래피 분리는 실온에서 Waters Atlantis T3 3um 4.6Х100mm에서 수행되었다. 이동상은 A: 물 중 100% 아세토니트릴 (0.1% 포름산) ; B: 물 중 100% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)로 구성되었다. 유량은 0.7mL/분이었다. 주입 부피는 3 μL였다. 용출 구배는 다음 표에 열거되어 있다:
Figure pct00241
NAD+ 및 카밤아제핀(IS)의 양성자화된 이온을 얻기 위해 Turbo V® 이온 소스에서 양성 방식 전기분무 이온화 (ESI)를 수행하였다. 정량 분석을 위해 다중 반응 모니터링(MRM) 방법을 선택하였다. 최적화된 전환은 NAD+ 및 카밤아제핀에 대해 각각 664.038→427.9 및 237.146→194.2였다. 기구 파라미터는 다음과 같이 설정되었다: 이온 분무 전압: 5500 V; 커튼 가스: 40 psi; 네뷸라이저 가스: 50 psi; 터보 가스: 50 psi; 충돌 가스: 10 psi; 온도: 400℃. 화합물 의존적 파라미터는 다음 표에 열거되어 있다:
Figure pct00242
ADPr의 정량화
NAD+의 정량화를 위한 생물분석 방법이 개발되어 PK/PD 연구에 활용되었다. 이 방법은 아세토니트릴을 사용한 샘플의 단백질-침전(PP) 추출 후 LC/MS/MS 분석을 사용하며, 0.01 mL의 샘플 부피를 이용하여 5~5000 ng/mL의 선형 검정 범위를 입증하였다. 이 검정은 비장 및 간과 같은 샘플의 분석에 성공적으로 적용되었다.
D5-아데노신은 내부 표준 (IS) 용액 준비에 사용되었다. 이러한 화합물 정보는 아래 표에 나열되어 있다:
Figure pct00243
LC-MS/MS 시스템은 Degasser DGU-20A5R, C, Liquid Chromatograph LC-30AD, Communications Bus Module CBM-20A, Auto Sampler SIL-30AC, Rack changer II 및 AB Sciex Triple Quads 5500 LC/MS/MS 질량 분광계로 구성되었다.
크로마토그래피 분리는 실온에서 Waters Atlantis T3 4um 3Х100mm에서 수행되었다. 이동상은 A: 물 중 5% 아세토니트릴 (0.1% 포름산) ; B: 물 중 95% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)로 구성되었다.유량은 0.6 mL/분이었다.
ADPr 및 덱사메타손 (IS)의 양성자화된 이온을 얻기 위해 Turbo V® 이온 소스에서 양성 방식 전기분무 이온화 (ESI)를 수행하였다. 정량 분석을 위해 다중 반응 모니터링(MRM) 방법을 선택하였다. 최적화된 전환은 ADPr 및 D5-아데노신에 대해 각각 560.105→136.1 및 283.163→145.9였다. 기구 파라미터는 다음과 같이 설정되었다: 이온 분무 전압: 5500 V; 커튼 가스: 40 psi; 네뷸라이저 가스: 50 psi; 터보 가스: 50 psi; 충돌 가스: 10 psi; 온도: 400℃. 화합물 의존적 파라미터는 다음 표에 열거되어 있다:
Figure pct00244
ADPr을 표준 스톡 용액으로서 1 mg/mL(유리 형태)에서 와류와 함께 0.5M 과염소산에서 제조하였다. 보정 표준 작업 용액을 물에서 50% MeOH(0.1% 포름산)에 의해 표준 스톡 용액을 연속 희석하여 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 및 5000 ng/mL의 농도로 제조하였다. 10, 20, 50, 500, 1600 및 4000 ng/mL 농도의 품질 관리 작업 용액을 표준 스톡 용액을 물에 50% MeOH(0.1% 포름산)로 연속 희석하여 제조하였다. 이들 QC 샘플을 보정 표준과 동일한 방식으로 분석 당일에 제조하였다.
D5-아데노신을 표준 스톡 용액으로서 0.1 mg/mL(유리 형태)에서 와류와 함께 MeoH에서 제조하였다. 그런 다음 50 ng/mL에서 IS의 최종 농도를 0.1% 포름산으로 MeoH로 IS 스톡을 희석하여 제조하였다.
20 μL의 각 보정 표준 작업 용액 (5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 및 5000 ng/mL)을 20 μL의 블랭크 0.05M 과염소산에 첨가하여 40μL의 총 부피에서 5-5000 ng/mL (5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 및 5000 ng/mL)의 보정 표준을 달성하였다. 0.05M PA에서 10(낮은-1), 20, (낮은-2) 50(낮은-3), 500(중간-1), 1600(중간-2) 및 4000(높은) ng/mL에서 품질 관리(QC) 샘플을 보정 곡선에 사용된 것과 독립적으로 제조하였다. 이들 QC 샘플을 보정 표준과 동일한 방식으로 분석 당일에 제조하였다. 40 μL 표준, 40 μL QC 샘플을 200 μL의 메탄올 및 0.1% 포름산 함유 단백질 침전용 IS 혼합물에 첨가하고, 40 μL 미지의 샘플 (20 μL 간/20 μL "수용액 (0.1% 포름산) 중 50% 메탄올" 포함)을 200 μL 메탄올 및 0.1% 포름산 함유 단백질 침전용 IS 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 샘플을 30초 동안 와동시켰다. 4℃, 4000rpm에서 5분간 원심분리 후, 상청액을 DI 수로 2회 희석하였다. 15 μL의 희석된 상청액을 정량 분석 LC-MS/MS 조건을 위해 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다.
LC-MS/MS 시스템은 Degasser DGU-20A5R, C, Liquid Chromatograph LC-30AD, Communications Bus Module CBM-20A, Auto Sampler SIL-30AC, Rack changer II 및 AB Sciex Triple Quads 5500 LC/MS/MS 질량 분광계로 구성되었다.
크로마토그래피 분리는 실온에서 Waters Atlantis T3 4um 3Х10mm에서 수행되었다. 이동상은 A: 물 중 5% 아세토니트릴 (0.1% 포름산) ; B: 물 중 95% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)로 구성되었다. 유속은 0.6mL/분이었다. 주입 부피는 15 μL였다. 용출 구배는 다음 표에 열거되어 있다:
Figure pct00245
ADPr 및 덱사메타손 (IS)의 양성자화된 이온을 얻기 위해 Turbo V® 이온 소스에서 양성 방식 전기분무 이온화 (ESI)를 수행하였다. 정량 분석을 위해 다중 반응 모니터링(MRM) 방법을 선택하였다. 최적화된 전환은 ERAS-601 및 덱사메타손에 대해 각각 559.326→497.20 및 393.128→373.200이었다. 기구 파라미터는 다음과 같이 설정되었다: 이온 분무 전압: 5500 V; 커튼 가스: 40 psi; 네뷸라이저 가스: 50 psi; 터보 가스: 50 psi; 충돌 가스: 10 psi; 온도: 400℃. 화합물 의존적 파라미터는 다음 표에 열거되어 있다:
Figure pct00246
생체 내 PD 연구
C57BL/6 마우스에 비히클을 투여하고 시트르산 완충액을 사용하여 pH ~3.5로 조정된 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) + 0.1% Tween 80의 제형의 각 CD38 억제제의 용량 범위를 투여하였다. 혈장 PK 샘플은 종료점에서 수집되었다. 500 μL의 전혈 샘플을 20 μL의 15% 디칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA-2K) 용액이 들어 있는 1.5 mL의 튜브로 수집하였다. 샘플을 4℃, 6000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 약 200 μL의 혈장을 분리하고 생물분석으로 보냈다. 전체 비장 및 간 샘플의 좌엽을 NAD+ 또는 ADPR 측정을 위한 종료점에서 수집하였다. 간 및 비장 샘플을 100-400 mg/각각으로 절단하고 습윤 중량을 기록하고 1분 30초 이내에 0.5N 과염소산(1:4 비율, (mg/μL))이 들어있는 튜브에 넣었다. 샘플을 드라이아이스에 급속 냉동하고 -80℃에서 보관하였다.
실온에서 매트릭스의 NAD+의 불안정성으로 인해 냉동고에서 꺼낸 직후 수행된 샘플 준비와 함께 샘플을 -80°C에 보관하였다. CD38 억제제 및 O18NAD+를 함유하는 80:20 아세토니트릴:물로 샘플의 4배 희석과 함께 메달 비드 용해 매트릭스를 각 튜브에 첨가하였다. 샘플을 MP FastPrep-24에서 6m/sec의 속도로 60초 동안 균질화하였다. 균질물을 13,000rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 96웰 플레이트로 옮기고 물로 1:10 희석하였다. NAD+의 분석은 Agilent 1290 HPLC 및 Sciex API4000 Mass Spectrometer 상의 Zorbax Hillic Plus 컬럼 상에 10 pL을 주입하고 NAD+에 대한 664-428 전이 및 O18NAD+ 내부 표준에 대한 668-136을 모니터링함으로써 수행되었다. LC 분리는 98% 이동상 A, 그 다음 0.5분 구배 내지 5% 이동상으로 시작하여 이동상 A - 0.1% 암모늄 아세테이트을 갖는 물 및 이동상 B - 아세토니트릴 w/ 0.1% 포름산으로 달성되었다. 데이터는 NAD+ 대 O18NAD+ 내부 표준의 면적 비율로 보고되었다.
도 1a는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 1b는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 2a는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 2b는 다양한 양의 실시예 7을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 ADPR 농도의 그래프이다.
도 3a는 다양한 양의 실시예 115를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 3b는 다양한 양의 실시예 115를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 4a는 다양한 양의 실시예 191을 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 4b는 다양한 양의 실시예 191을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 5a는 다양한 양의 실시예 195를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 5b는 다양한 양의 실시예 195를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 6a는 다양한 양의 실시예 189를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 6b는 다양한 양의 실시예 189를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 7a는 다양한 양의 실시예 193을 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 7b는 다양한 양의 실시예 193을 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
도 8a는 다양한 양의 실시예 182를 투여한 후 단일 시점에서 비장 내의 NAD+ 농도의 그래프이다. 도 8b는 다양한 양의 실시예 182를 투여한 후 단일 시점에서 간 내의 NAD+ 농도의 그래프이다.
실시예 C. B16F10 모델에서의 효능 연구
B16-F10 종양 세포 (ATCC, Cat # CRL-6475)을 공기 중에서 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 10% 열 불활성화 우태 혈청 (Biological Industries, Cat # 04-002-1A), 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 (Hyclone, Cat # SV30010)이 보충된 DMEM 배지 (Gibco, Cat # 11995-040)에서 단일층 배양으로서 시험관 내에서 유지하였다. 종양 세포를 트립신-EDTA(Gibco, Cat # 25200-072) 처리로 매주 2회 계대배양하였다. 약 70%-80% 컨플루언시로 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다. 배양된 B16-F10 세포를 수확하고, 생존율 > 90%로 2x107 세포/mL의 밀도로 기본 배지에 재현탁시켰다. 암컷 C57BL/6 마우스(Shanghai LingChang Biotech Co., LTD)의 6-8주에 종양 발달을 위해 0.05 mL의 기본 배지에 1x106을 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 부피가 원하는 범위에 접근함에 따라 성장을 모니터링하기 위해 종양을 2차원으로 캘리퍼링하였다. 종양 부피(TV)는 다음 공식을 사용하여 계산되었다: TV = 0.5 a Х b2, 여기서 및 b는 종양의 장경과 단경이다.
마우스를 그룹당 12마리의 마우스로 4개의 그룹으로 할당하였다. 처리는 접종 후 2일째에 시작되었고(D1으로 정의됨), 마우스는 비히클 (p.o. QD), 실시예 7 (300 mg/kg, p.o. QD), 비히클 + 항-mPD-L1 (10 mg/kg, i.p., QW), 실시예 7 (300 mg/kg, p.o. QD) + 항-mPD-L1 (10 mg/kg, i.p., QW) 각각으로 처리되었다. 종양 크기는 치료 동안 주당 3회 측정되었다. 생존은 종료점으로 2000mm3를 초과하는 종양 부피로 모니터링되었다. 항-mPD-L1은 BioXCell(카탈로그 번호 BE0101, 로트 번호 696618M)에서 수득하였다.
60 μL의 전혈 샘플을 1일째 및 종료 시점에 8 μL의 15% 디칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA-2K) 용액이 들어 있는 튜브로 수집하였다. 샘플을 4℃, 5000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 20 μL 혈장을 분리하고 생물분석으로 보냈다. 전체 비장, 간 좌엽 및 종양 샘플을 NAD+ 또는 ADPR 측정을 위한 종료점에서 수집하였다. 조직 샘플을 100-400 mg/각각으로 절단하고 습윤 중량을 기록하고 1분 30초 이내에 0.5N 과염소산(1:4 비율, (mg/μL))이 들어있는 튜브에 넣었다. 샘플을 드라이아이스에 급속 냉동하고 -80℃에서 보관하였다.
실시예 7 화합물 수준을 HPLC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 실시예 7의 스톡 용액을 DMSO 중 1 mg/mL로 제조하였다. 희석되지 않은 혈장 샘플의 경우, 10 μL 샘플의 분취량이 아세토니트릴(ACN) 중 200 μL 내부 표준 (IS)(디클로페낙, 400 ng/mL)에 추가되었다. 혼합물을 750 rpm에서 10분 동안 와동시키고 6000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 1.0 μL 상청액을 주입하였다. 10배 희석된 혈장 샘플의 경우, 3 μL 샘플의 분취량을 27μL 블랭크 혈장과 함께 첨가한 다음, ACN 중 600μL IS(디클로페낙, 100ng/mL)에 첨가하였다. 혼합물을 750rpm에서 5분 동안 와동시키고 14,000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 1.0 μL 상청액을 주입하였다.
도 9a는 실시예 7이 투여된 마우스에서 평균 B16-F10 종양 부피의 플롯이다.
도 9b는 실시예 7 및 항-mPD-L1이 투여된 마우스에서 평균 B16-F10 종양 부피의 플롯이다.
도 10은 항-mPD-L1(10 mg/kg)으로 처리되고 항-mPD-L1(10 mg/kg)과 조합된 실시예 7(300 mg/kg)로 처리된 B16-F10 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존 플롯이다. 항-mPD-L1과 조합된 실시예 7은 비히클 또는 항-mPD-L1 처리된 마우스에 비해 상당한 생존 이점을 부여하였다(p 값 < 0.0001).
실시예 D. MC-38 모델에서의 효능 연구
MC-38 종양 세포 (NCI)을 공기 중에서 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 10% 열 불활성화 우태 혈청 (Gibco, Cat # 10099-141), 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 (Hyclone, Cat # SV30010)이 보충된 DMEM 배지 (Gibco, Cat # 11995-065)에서 단일층 배양으로서 시험관 내에서 유지하였다. 종양 세포를 트립신-EDTA(Gibco, Cat # 25200-072) 처리로 매주 2회 계대배양하였다. 약 70%-80% 컨플루언시로 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다. 배양된 MC-38 세포를 수확하고, 생존율 > 90%로 1x107 세포/mL의 밀도로 기본 배지에 재현탁시켰다. 암컷 C57BL/6 마우스(Shanghai LingChang Biotech Co., LTD)의 6-8주에 종양 발달을 위해 0.1 mL의 기본 배지에 1x106을 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 부피가 원하는 범위에 접근함에 따라 성장을 모니터링하기 위해 종양을 2차원으로 캘리퍼링하였다. 종양 부피(TV)는 다음 공식을 사용하여 계산되었다: TV = 0.5 a Х b2, 여기서 및 b는 종양의 장경과 단경이다. BioXCell의 항-mPD-1(카탈로그 번호 BE0146, 로트 번호 735019O1)을 사용하였다.
마우스를 그룹당 12마리의 마우스로 4개의 그룹으로 할당하였다. 처리는 접종 후 2일째에 시작되었고(0일째로 정의됨), 마우스는 비히클 (pH 3.5 시트르산 완충액 중 0.5% HPMC+ 0.1% Tween 80) (0.2 mL/20 g, p.o., BID), 실시예 7 (60 mg/kg, p.o., BID), 비히클 + 항-mPD-1 (0.2 mL/20 g, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW), 실시예 7 + 항-mPD-1 (60 mg/kg, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW), 각으로 처리되었다. 1일째, 7일째, 15일째 및 22일째에, 마우스의 체온을 측정하였다. 종양 크기는 치료 동안 주당 3회 측정되었다. 생존은 종료점으로 2000mm3를 초과하는 종양 부피로 모니터링되었다. 전체 연구는 28일째에 종료되었다.
60 μL의 전혈 샘플을 8 μL의 15% 디칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA-2K) 용액이 들어 있는 튜브로 수집하였다. 샘플을 4℃, 5000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 20 uL 혈장을 분리하고 생물분석으로 보냈다. 전체 비장, 간 좌엽 및 종양 샘플을 NAD+ 또는 ADPR 측정을 위한 종료점에서 수집하였다. 조직 샘플을 100-400 mg/각각으로 절단하고 습윤 중량을 기록하고 1분 30초 이내에 0.5N 과염소산(1:4 비율, (mg/μL))이 들어있는 튜브에 넣었다. 샘플을 드라이아이스에 급속 냉동하고 -80℃에서 보관하였다.
실시예 7 화합물 수준을 HPLC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 실시예 7의 스톡 용액을 DMSO 중 3 mg/mL로 제조하였다. 희석되지 않은 혈장 샘플의 경우, 10 μL 샘플의 분취량이 아세토니트릴(ACN) 중 200 μL 내부 표준 (IS)(디클로페낙, 400 ng/mL)에 추가되었다. 희석된 샘플의 경우, 1 μL 샘플의 분취량이 9μL 블랭크 혈장과 함께 추가되었고 희석 계수는 10이었다. 혼합물을 10분 동안 와동시키고 5800rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 0.5 μL 상청액을 주입하였다.
도 11a는 실시예 7이 투여된 마우스에서 평균 MC-38 종양 부피의 플롯이다.
도 11b는 실시예 7 및 항-mPD-L1이 투여된 마우스에서 평균 MC-38 종양 부피의 플롯이다.
도 12는 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 MC-38 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존의 플롯이다.
도 13은 항-mPD-L1(5 mg/kg)으로 처리되고 항-mPD-L1(5 mg/kg)과 조합된 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 MC-38 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존 플롯이다.
실시예 E. 클라우드만 S91 모델에서의 효능 연구
클라우드만 S91 (ATCC, CCL-53.1™) 세포을 공기 중에서 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 2.5% 열 불활성화 우태 혈청 (Gibco, Cat # 10099-141) 및 15% 말 혈청 (Biological Industries, #04-004-1A), 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 (Hyclone, Cat # SV30010)이 보충된 F12K 배지 (Gibco, #21127-002)에서 단일층 배양으로서 시험관 내에서 유지하였다. 종양 세포를 트립신-EDTA(Gibco, Cat # 25200-072) 처리로 매주 2회 계대배양하였다. 약 70%-80% 컨플루언시로 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다. 배양된 클라우드만 S91 세포를 수확하고, 생존율 > 90%로 5x107 세포/mL의 밀도로 기본 배지에 재현탁시켰다. 암컷 DBA/2 마우스(Vital River)의 8-10주에 종양 발달을 위해 0.1 mL의 기본 배지에 5x106을 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 부피가 원하는 범위에 접근함에 따라 성장을 모니터링하기 위해 종양을 2차원으로 캘리퍼링하였다. 종양 부피(TV)는 다음 공식을 사용하여 계산되었다: TV = 0.5 a Х b2, 여기서 및 b는 종양의 장경과 단경이다. BioXCell의 항-mPD-1(카탈로그 번호 BE0146, 로트 번호 735019O1)을 사용하였다.
마우스를 그룹당 12마리의 마우스로 4개의 그룹으로 할당하였다. 처리는 접종 후 2일째에 시작되었고(1일째로 정의됨), 마우스는 비히클 (pH 3.5 시트르산 완충액 중 0.5% HPMC+ 0.1% Tween 80) (0.2 mL/20 g, p.o., BID), 실시예 7 (60 mg/kg, p.o., BID), 비히클 + 항-mPD-1 (0.2 mL/20 g, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW), 실시예 7 + 항-mPD-1 (60 mg/kg, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW), 각으로 처리되었다. 1일째, 8일째, 15일째 및 22일째에, 마우스의 체온을 측정하였다. 종양 크기는 치료 동안 주당 3회 측정되었다. 생존은 종료점으로 2000mm3를 초과하는 종양 부피로 모니터링되었다. 전체 연구는 29일째에 종료되었다.
60 μL의 전혈 샘플을 5 μL의 15% 디칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA-2K) 용액이 들어 있는 튜브로 수집하였다. 샘플을 4℃, 6000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 20 μL 혈장을 분리하고 생물분석으로 보냈다. 전체 비장, 간 좌엽 및 종양 샘플을 NAD+ 또는 ADPR 측정을 위한 종료점에서 수집하였다. 조직 샘플을 100-400 mg/각각으로 절단하고 습윤 중량을 기록하고 1분 30초 이내에 0.5N 과염소산(1:4 비율, (mg/μL))이 들어있는 튜브에 넣었다. 샘플을 드라이아이스에 급속 냉동하고 -80℃에서 보관하였다.
실시예 7 화합물 수준을 HPLC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 실시예 7의 스톡 용액을 DMSO 중 1 mg/mL로 제조하였다. 희석되지 않은 혈장 샘플의 경우, 10 μL 샘플의 분취량이 아세토니트릴(ACN) 중 200 μL 내부 표준 (IS)(디클로페낙, 400 ng/mL)에 추가되었다. 희석된 샘플의 경우, 1 μL 샘플의 분취량이 9 μL 블랭크 매트릭스로 희석되었고 희석 계수는 10이었다. 혼합물을 10분 동안 와동시키고 5800rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 0.5 μL 상청액을 주입하였다.
도 14a는 실시예 7이 투여된 마우스에서 평균 클라우드만(Cloudman) S91 종양 부피의 플롯이다.
도 14b는 실시예 7 및 항-mPD-L1이 투여된 마우스에서 평균 클라우드만 S91 종양 부피의 플롯이다.
도 15는 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 클라우드만 S91 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존의 플롯이다.
도 16은 항-mPD-L1(5 mg/kg)으로 처리되고 항-mPD-L1(5 mg/kg)과 조합된 실시예 7(60 mg/kg)로 처리된 클라우드만 S91 종양 보유 마우스의 퍼센트 생존 플롯이다.
본 명세서에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00247

    상기 식에서:
    V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    Figure pct00248
    에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00249

    Figure pct00250
    및
    Figure pct00251

    고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 상기 고리 A의 5-원 헤테로아릴 기는 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RN은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RN의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RA, RB, 및 RC는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RA, RB, 및 RC의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Q는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy1, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
    각각의 Cy는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
    단,
    V는 CH이고;
    W는 CH이고;
    Figure pct00252
    에 의해 제시된 모이어티는
    Figure pct00253
    이고;
    n은 0이고; 그리고
    Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이고;
    고리 A는
    Figure pct00254
    이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    Figure pct00255
    에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00256

    Figure pct00257
    및
    Figure pct00258

    고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 상기 고리 A의 5-원 헤테로아릴 기는 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RN은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RN의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RA, RB, 및 RC는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RA, RB, 및 RC의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Q는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
    각각의 Cy는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
    단,
    V는 CH이고;
    W는 CH이고;
    Figure pct00259
    에 의해 제시된 모이어티는
    Figure pct00260
    이고;
    n은 0이고; 그리고
    Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
    고리 A는
    Figure pct00261
    이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    Figure pct00262
    에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265
    및
    Figure pct00266

    고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 기이고, 상기 고리 A의 5-원 헤테로아릴 기는 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RN은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RN의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RA, RB, 및 RC는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 RA, RB, 및 RC의 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy, Cy-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    L은 C1-4 알킬렌 링커이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Q는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 각각 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
    각각의 Cy는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
    단,
    V는 CH이고;
    W는 CH이고;
    Figure pct00267
    에 의해 제시된 모이어티는
    Figure pct00268
    이고;
    n은 0이고; 그리고
    Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
    고리 A는
    Figure pct00269
    이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00270
    에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00271
    및
    Figure pct00272
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00273
    에 의해 제시된 모이어티는
    Figure pct00274
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00275
    에 의해 제시된 모이어티는
    Figure pct00276
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA, RB, 및 RC는 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V는 CRV인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CRW인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00277

    및
    Figure pct00278
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3 각각은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, 및 ORa1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 C1-6 알킬은 CN에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-14 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C4-7 사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-14 원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-14 원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐은 OH, CN, C1-6 알콕시, NRc1Rd1, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, 또는 ORa1로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬은 C1-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 ORa1로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐은 C1-6 알콕시 또는 NRc1Rd1에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Rb1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, L은 메틸렌 링커인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    V는 N 또는 CRV이되, RV는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    W는 N 또는 CRW이되, RW는 H, 할로, 또는 C1-4 알킬이고;
    Figure pct00279
    에 의해 제시된 모이어티는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00280
    및
    Figure pct00281

    각각의 RN은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RA, RB, 및 RC는 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 A는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00282

    및
    Figure pct00283

    R1, R2, 및 R3 각각은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 메틸렌이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Q는 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Q의 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C3-14 사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 또는 4-14 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-6 알킬은 OH, CN, C1-6 알콕시, 및 NRc1C(O)Rb1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Q는, n이 0인 경우 H 이외의 것이고;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 Cy2, Cy2-C1-4 알킬, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re1, Re2, 및 Re3은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    임의의 상기 언급된 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리 형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 (=O) 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
    단,
    V는 CH이고;
    W는 CH이고;
    Figure pct00284
    에 의해 제시된 모이어티는
    Figure pct00285
    이고;
    n은 0이고; 그리고
    Q는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인 경우;
    고리 A는
    Figure pct00286
    이외의 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드;
    N-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6-티아졸-5-일-3H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)
    -1H-인다졸-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)
    -2-메틸-1H-인돌-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-7H-퓨린-6-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(아미노메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-인돌-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(티아졸-5-일)티에노
    [3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5-(티아졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)
    -5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)티에노[3,2-b]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-카복사미드;
    6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-3H
    -이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    (S)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    (R)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    4-플루오로-5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1H-인돌-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)-5H
    -피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(티아졸-5-일)-3I-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-4-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)벤조[d]이소티아졸-
    7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(티아졸-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-메틸-5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7H-퓨린-6-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-6-(티아졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-사이클로헥실-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,3r)-3-(2-메톡시에톡시)사이클로부틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,3r)-3-메톡시사이클로부틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-(메틸아미노)에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피롤리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-사이클로부틸-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(사이클로헥실메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-벤질-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1H-피라졸-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-사이클로펜틸-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-사이클로헵틸-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-이소프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-모폴리노에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드; 및
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(시아노메톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸-7H-퓨린-6-카복사미드;
    N-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)페닐]-2-이미다졸-1-일-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-하이드록시-3-메틸부톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시-3-메틸부톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1S,3S)-3-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1S,3R)-3-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-하이드록시프로폭시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로폭시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-하이드록시-2,3-디메틸부톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((S)-2-하이드록시-2,3-디메틸부톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1R,4r)-4-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1R,4r)-4-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-시아노페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에톡스)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-(2-모폴리노아세틸)피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(6-클로로피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-7H-퓨린-6-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-시아노사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7H-퓨린-6-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-모폴리노사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(5-클로로-6-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)에틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-모폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(이속사졸-3-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(((1r,4r)-4-시아노사이클로헥실)메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-플루오로사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-모폴리노사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-(2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((3,3-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-((3,3-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시프로판-2-일)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드; 및
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    N-(6-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1S,4r)-4-((S)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)사이클로헥실)-5-
    (1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(4-시아노페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-디플루오로에틸아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로폭시)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-하이드록시프로폭시)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(이소인돌린-5-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(4-시아노페녹시)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸설포닐)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(시아노메톡시)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(시아노메톡시)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(옥세탄-3-일아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-디플루오로에틸아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(1-하이드록시사이클로프로필)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-(6-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)피리딘-3-일)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(옥세탄-3-일아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-(이소인돌린-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-(2-아세틸이소인돌린-5-일)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(1-하이드록시사이클로프로필)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메틸-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-(3,3-디플루오로프로필)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메틸-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드; 및
    N-((1s,4s)-4-((1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    N-((1r,4r)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1s,4s)-4-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((2,2-디플루오로프로필)아미노)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(1-하이드록시사이클로프로필)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1S,4r)-4-((S)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1r,3r)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로부틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-((1r,3r)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로부틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    N-((1R,4r)-4-((R)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1S,4r)-4-((S)-1-하이드록시에틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-7-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-(3-시아노아제티딘-1-일)사이클로헥실)-5-(1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-메틸-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메틸-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드; 및
    5-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1s,4s)-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)사이클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-카복사미드;
    또는 상기 언급된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. CD38의 기능을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 CD38과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 CD38은 세포 내에 있는, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 시험관 내에서 일어나는, 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 생체 내에서 일어나는, 방법.
  47. 암의 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 암은 체크포인트 요법 치료 암, 체크포인트 요법 치료 내성 암, 아데노신 의존적 종양, Treg이 침윤된 종양, 및 MDSC이 침윤된 종양으로부터 선택되는, 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 암은 폐암인, 방법.
  50. 제47항에 있어서, 상기 암은 흑색종인, 방법.
  51. 제47항에 있어서, 상기 암은 결장암인, 방법.
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