合成
以下の実施例は、実例を示す目的で示したものであり、限定する目的で示したものではない。
実施例1
7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6(2H)−ジオン(化合物番号1)の合成
7−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−(2H)−ジオン(3)の合成
5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(1,0.25g,1.44mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、2−((4−メトキシベンジル)アミノ)エタノール(2,0.31g,1.73mmol)、続いて炭酸セシウム(1.18g,3.61mmol)とHATU(1.26g,3.32mmol)を添加し、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン=60%)によって精製し、7−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−(2H)−ジオン(3)を得た。収量:0.24g,52%;MS(ESI)m/z 319 [M +1]+.
2−(4−メトキシベンジル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6(2H)−ジオン(5)の合成
7−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−(2H)−ジオン(3,0.45g,1.41mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、ピリミジン−4−アミン(4,0.13g,1.41mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.41g,4.2mmol)、続いてX−Phos(0.14g,0.28mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで5分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g,0.14mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンでさらに5分間脱気し、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,メタノール/ジクロロメタン=5%)によって精製し、2−(4−メトキシベンジル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6(2H)−ジオン(5)を黄色固形物として得た。収量:0.42g,79%;MS(ESI)m/z 378 [M +1]+.
7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6(2H)−ジオン(化合物番号1)の合成
2−(4−メトキシベンジル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6(2H)−ジオン(5,0.3g,0.79mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を90℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、化合物を10%メタノール含有酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,メタノール/ジクロロメタン=10%)によって精製し、7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6(2H)−ジオン(化合物番号1)をベージュ色の固形物として得た。収量:0.12g,59%;MS(ESI)m/z 258 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.45(s,1H),8.79−8.64(m,2H),8.48(s,1H),8.38(d,J = 5.9 Hz,1H),7.41(dd,J = 6.0,1.3 Hz,1H),7.11(d,J = 7.9 Hz,1H),4.23−4.16(m,2H),3.55−3.48(m,2H).
実施例2
3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号2)の合成
5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(2)の合成
アンモニア水(15mL,30%溶液)を5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(1,0.65g,3.2mmol)に0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、乾燥させ、5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(2)を得た。収量:0.43g,75%;MS(ESI)m/z 173[M +1]+.
6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(4)の合成
手順A:5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(2,1.4g,7.9mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、アセトン(3,4.6g,79mmol)と濃硫酸(0.038g,0.39mmol)を室温で添加し、反応混合物を100℃で8時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルとヘキサンを用いて摩砕し、濾過し、乾燥させ、6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(4)を得た。収量:1.4g,83%;MS(ESI)m/z 213[M +1]+.
3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号2)の合成
手順B:6−クロロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(4,0.25g,1.18mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、ピリミジン−4−アミン(5,0.14g,1.41mmol)、ブレットホス(Brettphos)(0.19g,0.23mmol)および炭酸セシウム(0.76g,2.36mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで5分間脱気した。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(0)(0.11g,0.12mmol)を添加した。反応液をアルゴンでさらに5分間脱気し、次いで100℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール含有ジクロロメタン使用)によって精製し、3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号2)を明黄色固形物として得た。収量:0.036g,11%;MS(ESI)m/z 272[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.70(s,1H),9.42(s,1H),8.81−8.73(m,2H),8.37(d,J = 5.9 Hz,1H),7.40−7.34(m,1H),6.87(d,J = 7.7 Hz,1H),1.82(s,6H).
実施例3
3−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号3)の合成
6−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.17g,49%;MS(ESI)m/z 307[M +1]+.
3−(4−フルオロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号3)の合成
化合物3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.012g,40%;MS(ESI)m/z 366[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.66(s,1H),9.50(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J = 7.6 Hz,1H),8.40(d,J = 5.9 Hz,1H),7.41(d,J = 5.9 Hz,1H),7.04−6.92(m,4H),6.57(d,J = 7.7 Hz,1H),3.99(d,J = 13.9 Hz,1H),3.07(d,J = 13.9 Hz,1H),1.97(s,3H).
実施例4
3−(4−クロロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号4)の合成
6−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.278g,59%;MS(ESI)m/z 323 [M +1]+.
3−(4−クロロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号4)の合成
化合物4の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄褐色固形物;収量:0.18g,59%;MS(ESI)m/z 382[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.68(s,1H),9.51(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J = 7.6 Hz,1H),8.40(d,J = 5.9 Hz,1H),7.41(d,J = 6.1 Hz,1H),7.20−7.01(m,1H),6.99−6.92(m,2H),6.77(dd,J = 8.6,5.0 Hz,1H),6.58(d,J = 7.6 Hz,1H),4.02(d,J = 13.8 Hz,1H),3.12(d,J = 13.8 Hz,1H),1.98(s,3H).
実施例5
3−(3−フルオロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号5)の合成
6−クロロ−3−(3−フルオロベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.265g,59%;MS(ESI)m/z 307 [M +1]+.
3−(3−フルオロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号5)の合成
化合物5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。ベージュ色固形物;収量:0.17g,56%;MS(ESI)m/z 366[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.68(s,1H),9.51(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J = 7.6 Hz,1H),8.40(d,J = 5.9 Hz,1H),7.41(d,J = 6.1 Hz,1H),7.2−7.08(m,1H),6.99−6.91(m,1H),6.77(dd,J = 8.6,5.0 Hz,2H),6.58(d,J = 7.6 Hz,1H),4.02(d,J = 13.8 Hz,1H),3.12(d,J = 13.8 Hz,1H),1.98(s,3H).
実施例6
6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’(2’H)−ジオン(化合物番号6)の合成
6’−クロロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’(2’H)−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.18g,42%;MS(ESI)m/z 239[M +1]+.
6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]−ピリジン]−1’,5’(2’H)−ジオン(化合物番号6)の合成
化合物6の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:0.1g,45%;MS(ESI)m/z 298.10[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.01(s,1H),9.43(s,1H),8.82−8.73(m,2H),8.37(d,J = 5.9 Hz,1H),7.37(d,J = 5.9 Hz,1H),6.88(d,J = 7.6 Hz,1H),2.89−2.81(m,2H),2.08−1.92(m,2H),1.96−1.70(m,4H).
実施例7
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号7)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.12g,22%.
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号7)の合成
化合物7の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄緑色固形物;収量:0.020g,15%;MS(ESI)m/z 340[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.69(s,1H),9.42(s,1H),8.70(dd,J = 4.5,1.7 Hz,1H),8.79(s,1H),8.30−8.20(m,1H),7.73(d,J = 1.1 Hz,1H),7.32(dd,J = 9.2,4.4 Hz,1H),3.38−3.75(m,1H),3.19−3.08( m,1H),1.81(s,3H).
実施例8
3−イソプロピル−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号8)の合成
6−クロロ−3−イソプロピル−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.32g,77%.
3−イソプロピル−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号8)の合成
化合物8の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.036g,19%;MS(ESI)m/z 300[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.67(s,1H),9.41(s,1H),8.83−8.73(m,2H),8.37(d,J = 5.9 Hz,1H),7.37(d,J = 5.9 Hz,1H),6.87(d,J = 7.6 Hz,1H),3.1−2.90(m,1H),1.83(s,3H),1.05(d,J = 7.0 Hz,3H),0.46(d,J = 6.6 Hz,3H).
実施例9
3−シクロペンチル−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号9)の合成
6−クロロ−3−シクロペンチル−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.2g,47%;MS(ESI)m/z 267[M +1]+.
3−シクロペンチル−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号9)の合成
化合物9の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。ベージュ色固形物;収量:0.12g,47%;MS(ESI)m/z 326[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.72(s,1H),9.39(s,1H),8.81−8.73(m,2H),8.37(d,J = 5.9 Hz,1H),7.39−7.32(m,1H),6.86(d,J = 7.7 Hz,1H),3.45−3.40(m,1H),1.84(s,3H),1.68−1.35(m,4H),1.18−1.1(m,1H),0.85−0.80(m,1H).
実施例10
N−(6−((3,3−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号10)の合成
N−(6−((3,3−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号10)の合成
化合物10の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。ベージュ色固形物;収量:0.075g,15%;MS(ESI)m/z 355[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.87(s,1H),9.68(s,1H),9.20(s,1H),8.64(d,J = 7.7 Hz,1H),8.51(s,1H),7.88(d,J = 1.0 Hz,1H),6.85(d,J = 7.6 Hz,1H),2.02(m,J = 6.2 Hz,1H),1.80(s,6H),0.84(d,J = 6.1 Hz,4H).
実施例11
3−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号11)の合成
6−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.216g,52%;MS(ESI)m/z 293 [M +1]+.
3−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号11)の合成
化合物11の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.14g,41%;MS(ESI)m/z 252.15 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.05(s,1H),9.35(s,1H),8.83−8.73(m,2H),8.35(d,J = 5.9 Hz,1H),7.44(dd,J = 8.5,5.2 Hz,2H),7.31−7.16(m,3H),6.99(d,J = 7.6 Hz,1H),2.26(s,3H).
実施例12
3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号12)の合成
6−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.208g,50%;MS(ESI)m/z 293 [M +1]+.
3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号12)の合成
化合物12の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.08g,34%;MS(ESI)m/z 252.25 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.07(s,1H),9.34(s,1H),8.84−8.73(m,2H),8.35(d,J = 5.9 Hz,1H),7.43(m,1H),7.32−7.12(m,4H),7.00(d,J = 7.6 Hz,1H),2.26(s,3H).
実施例13
3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号13)の合成
6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.17g,31%;MS(ESI)m/z 309 [M +1]+.
3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号13)の合成
化合物13の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.11g,55%;MS(ESI)m/z 368.15 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.05(s,1H),9.32(s,1H),8.84−8.73(m,2H),8.35(d,J = 5.9 Hz,1H),7.42(m,4H),7.27(dd,J = 5.9,1.3 Hz,1H),7.00(d,J = 7.7 Hz,1H),2.25(s,3H).
実施例14
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号14)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.255g,66%;MS(ESI)m/z 267 [M +1]+
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号14)の合成
化合物14の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.06g,19%;MS(ESI)m/z 326 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.50(s,1H),9.58(s,1H),8.84−8.76(m,2H),8.41(d,J = 5.9 Hz,1H),7.40(dd,J = 5.9,1.4 Hz,1H),7.02(d,J = 7.7 Hz,1H),2.14(s,3H).
実施例15
3−(アミノメチル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号15)の合成
6−クロロ−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.5g,50%;MS(ESI)m/z 358 [M +1]+.
3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.09g,26%;MS(ESI)m/z 417[M +1]+.
3−(アミノメチル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号15)の合成
手順C:3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(5,0.085g,0.29mmol)のメタノール(20mL)溶液に、ヒドラジン水和物(2mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これをジエチルエーテルとヘキサンでの反復洗浄によって精製し、3−(アミノメチル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号15)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.008g,9%;MS(ESI)m/z 287.05[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.35(s,1H),8.76(d,J = 7.8 Hz,2H),8.36(d,J = 5.9 Hz,1H),7.36(d,J = 6.0 Hz,1H),6.83(d,J = 7.6 Hz,1H),3.55(d,J = 13.6 Hz,1H),2.92(d,J = 13.7 Hz,1H),1.75(s,3H),1.44(s,1H),1.41−1.34(m,2H).
実施例16
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号16)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(1,0.1g,0.58mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液に、1−(チオフェン−3−イル)エタノン(2,0.37g,2.9mmol)と塩化第二鉄(0.094g,0.58mmol)を添加し、反応混合物を90℃で18時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン=50%)によって精製し、6−クロロ−3−メチル−3−(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)を得た。収量:0.021g,13%;MS(ESI)m/z 281[M +1]+.
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号16)の合成
化合物16の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。ベージュ色固形物;収量:0.008g,12%;MS(ESI)m/z 340[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.05(s,1H),9.35(s,1H),8.81−8.73(m,2H),8.35(d,J = 5.9 Hz,1H),7.74−7.68(m,1H),7.49(dd,J = 5.1,2.9 Hz,1H),7.29(d,J = 5.9 Hz,1H),7.00−6.92(m,2H),2.25(s,3H).
実施例17
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(チアゾル−4−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号17)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(チアゾル−4−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.2g,49%;MS(ESI)m/z 282[M +1]+.
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(チアゾル−4−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]−ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号17)の合成
化合物17の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.013g,21%;MS(ESI)m/z 341[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.97(s,1H),9.43(s,1H),8.99(d,J = 1.8 Hz,1H),8.83−8.71(m,2H),8.35(d,J = 6.0 Hz,1H),8.07(d,J = 1.9 Hz,1H),7.27(d,J = 6.0 Hz,1H),6.94(d,J = 7.6 Hz,1H),2.30(s,3H).
実施例18
3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号18)の合成
6−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.210g,39%;MS(ESI)m/z 309 [M +1]+.
3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号18)の合成
化合物18の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.053g,22%;MS(ESI)m/z 368 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.07(s,1H),9.35(s,1H),8.86−8.73(m,2H),8.35(d,J = 5.9 Hz,1H),7.51−7.34(m,3H),7.34−7.23(m,2H),7.09(s,1H),7.01(d,J = 7.6 Hz,1H),2.25(s,3H).
実施例19
3−(3−クロロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号19)の合成
6−クロロ−3−(3−クロロベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.4g,70%;MS(ESI)m/z 324 [M +1]+
3−(3−クロロベンジル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号19)の合成
化合物19の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.2g,56%;MS(ESI)m/z 382 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.67(s,1H),9.49(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J = 7.7 Hz,1H),8.39(d,J = 5.9 Hz,1H),7.41(d,J = 5.9 Hz,1H),7.24−7.12(m,2H),7.04(d,J = 2.3 Hz,1H),6.87(dd,J = 6.8,2.1 Hz,1H),6.58(d,J = 7.7 Hz,1H),4.00(d,J = 13.8 Hz,1H),3.11(d,J = 13.8 Hz,1H),1.97(s,3H).
実施例20
6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5(2H)−ジオン(化合物番号20)の合成
6−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.504g、粗製物;MS(ESI)m/z 254 [M +1]+.
6−クロロ−1,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(4)の合成
1’−ベンジル−6−クロロ−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5(2H)−ジオン(3,0.5g,1.9mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)と水(4mL)中に含む溶液に、重炭酸ナトリウム(0.66g,7.8mmol)と二炭酸ジ−ターシャリーブチル(1.31mL,5.9mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,メタノール/ジクロロメタン=2%)によって精製し、6−クロロ−1,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル4を得た。収量:0.33g,47%;MS(ESI)m/z 354 [M +1]+.
1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(6)の合成
中間体6の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.126g,31%;MS(ESI)m/z 413 [M +1]+.
6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5(2H)−ジオン(化合物番号20)の合成
手順D:1’−ベンジル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5(2H)−ジオン(5,0.12g,0.29mmol)のジオキサン(1mL)撹拌溶液に、4M塩化水素含有ジオキサン(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をペンタンでの反復洗浄によって精製した。化合物を水に溶解させ、ストラタ(strata)カラムに通し、6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5(2H)−ジオン(化合物番号20)を明褐色固形物として得た。収量:0.062g,67%;MS(ESI)m/z 313.15 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.13(s,1H),9.40(s,1H),8.80−8.73(m,2H),8.38(d,J = 5.9 Hz,1H),7.37(dd,J = 5.9,1.3 Hz,1H),6.89(d,J = 7.7 Hz,1H),3.94(d,J = 12.5 Hz,1H),3.16−3.12(m,1H),2.95(d,J = 13.1 Hz,1H),2.74−2.65(m,1H),2.60(s,1H),2.46(d,J = 11.7 Hz,1H),1.72(d,J = 8.2 Hz,2H),1.61(d,J = 13.0 Hz,1H).
実施例21
N−[6−[(1,5−ジオキソスピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号21)の合成
6−クロロスピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.8g,58%;MS(ESI)m/z 237 [M−1] −;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.33(s,1H),7.94(m,1H),6.72(m,1H),2.76(m,2H),1.95(m,2H),1.82(m,2H),1.70(m,2H).
N−[6−[(1,5−ジオキソスピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号21)の合成
化合物21の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.12g,15%;MS(ESI)m/z 381.13 [M+1]
+ ;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.87(s,1H),10.01(s,1H),9.24(s,1H),8.65(d,J = 7.6 Hz,1H),8.50(s,1H),7.87(s,1H),6.85(d,J =7.6 Hz,1H),2.80(m,2H),2.01(m,3H),1.86(s,2H),1.72(m,2H),0.83(m,4H).
実施例22
N−(6−((3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号22)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.35g,43%;MS(ESI)m/z 279.1 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.15(bs,1H),7.99(d,J = 4Hz,1H),6.79(d,J = 4 Hz,1H),3.74−3.65(m,1H),3.17−3.01(m,1H),1.84(s,3H).
N−[6−[[3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号22)の合成
化合物22の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.2g,28%;MS(ESI)m/z 423.1[M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.88(s,1H),9.80(s,1H),9.29(s,1H),8.69(d,J = 7.6 Hz,1H),8.51(s,1H),7.90(s,1H),6.93(d,J = 7.6 Hz,1H),3.82−3.70(m,1H),3.16−3.04(m,1H),2.07−1.99(m,1H),1.80(s,3H),0.84(d,J = 6.0 Hz,4H).
実施例23
N−[6−[(3−シクロペンチル−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号23)の合成
6−クロロ−3−シクロペンチル−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.61g,52%;MS(ESI)m/z 267.0 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.61(s,1H),7.71(d,J = 7.2 Hz,1H),6.77(d,J = 7.2 Hz,1H),3.54(m,1H),2.01(m,1H),1.98(s,3H),1.68(m,2H),1.55(m,2H),1.34(m,2H),0.91(m,1H).
N−[6−[(3−シクロペンチル−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号23)の合成
化合物23の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.4g,57%;MS(ESI)m/z 409.36 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.88(s,1H),9.69(s,1H),9.17(s,1H),8.63(d,J = 7.6 Hz,1H),8.50(s,1H),7.85(s,1H),6.83(d,J = 7.6 Hz,1H),3.39(m,1H),2.02(m,1H),1.83(s,3H),1.82(m,1H),1.51(m,5H),1.10(m,1H),0.83(d,J = 6.0 Hz,4H),0.78(m,1H).
実施例24
N−[6−[[3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号24)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:6.50g,84%;MS(ESI)m/z 267.11 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.84(s,1H),8.10(d,J = 7.2 Hz,1H),6.85(d,J = 7.2 Hz,1H),2.09(s,3H).
N−[6−[[3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号24)の合成
化合物24の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:1.75g,64%;MS(ESI)m/z 409.29 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.90(s,1H),10.48(s,1H),9.43(s,1H),8.68(d,J = 7.6 Hz,1H),8.53(s,1H),7.94(s,1H),6.97(d,J = 8.0 Hz,1H),2.17(s,3H),2.02(m,1H),0.84(d,J = 6.0 Hz,4H).
実施例25
3−メチル−3−((メチルアミノ)メチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号25)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−((メチルアミノ)メチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.56g、粗製物;MS(ESI)m/z 242 [M +1]+.
((6−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−((メチルアミノ)メチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3,0.56g,2.3mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(2.91g,34.0mmol)、続いて二炭酸ジ−ターシャリーブチル(2.58mL,11.0mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を0.5M塩酸とブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をペンタンでの反復洗浄によって精製し、((6−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(4)を得た。収量:0.67g,粗製物;MS(ESI)m/z 343[M +1]+.
メチル((3−メチル−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(6)の合成
中間体6の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.340g,72%;MS(ESI)m/z 401 [M +1]+.
3−メチル−3−((メチルアミノ)メチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号25)の合成
化合物25の合成は、手順Dの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.11g,44%;MS(ESI)m/z 301.20 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.37(s,2H),8.75(d,J = 6.8 Hz,2H),8.36(d,J = 5.8 Hz,1H),7.36(d,J = 5.9 Hz,1H),6.82(d,J = 7.1 Hz,1H),3.58(d,J = 13.1 Hz,1H),2.82(d,J = 13.1 Hz,1H),2.16(s,3H),1.76(s,3H).
実施例26
6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピロリジン]−1,5(2H)−ジオン(化合物番号26)の合成
6−クロロ−1,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.4g,37%;MS(ESI)m/z 374 [M +1]+.
1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.1g,34%;MS(ESI)m/z 432 [M +1]+.
6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピロリジン]−1,5(2H)−ジオン(化合物番号26)の合成
1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(5,0.06g,0.138mmol)の酢酸エチル:メタノール(10:1,33mL)撹拌溶液に、20%水酸化パラジウム(0.03g)を添加した。反応混合物をバルーンプレッシャー(balloon pressure)下で4時間水素化した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCによって精製し、エーテルでの洗浄を反復し、6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピロリジン]−1,5(2H)−ジオン(化合物番号26)を白色固形物として得た。収量:0.025g,60%;MS(ESI)m/z 299.20 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.47(s,1H),8.83−8.74(m,2H),8.38(d,J = 5.9 Hz,1H),7.37(d,J = 5.9 Hz,1H),6.92(d,J = 7.7 Hz,1H),3.67(d,J = 12.6 Hz,1H), 3.19−3.03(m,2H),2.95−2.75(m,2H), 2.05−1.88(m,1H).
実施例27
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号27)の合成
6−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.21g,23%;MS(ESI)m/z 311 [M +1]+.
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号27)の合成
化合物27の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.12g,50%;MS(ESI)m/z 370 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.09(s,1H),9.37(s,1H),8.85−8.74(m,2H),8.36(d,J = 5.9 Hz,1H),7.33−7.23(m,2H),7.13(d,J = 8.0 Hz,2H),7.01(d,J = 7.7 Hz,1H),2.23(s,3H).
実施例28
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号28)の合成
6−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.2g,21%;MS(ESI)m/z 326[M +1]+.
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号28)の合成
化合物28の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.065g,27%;MS(ESI)m/z 286.25[M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.10(s,1H),9.39(s,1H),8.86−8.74(m,2H),8.36(d,J = 5.8 Hz,1H),7.53−7.45(m,1H),7.33−7.24(m,3H),7.22(s,1H),2.23(s,3H).
実施例29
N−[6−[(3−イソプロピル−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号29)の合成
6−クロロ−3−イソプロピル−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物。収量:0.80g,82%;MS(ESI)m/z 241.08 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ 9.94(s,1H),7.95(d,J = 8.0 Hz,1H),6.71(m,1H),3.01(m,1H),1.79(s,3H),1.03(d,J = 6.8 Hz,3H),0.42(d,J = 6.4 Hz,3H).
N−[6−[(3−イソプロピル−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号29)の合成
化合物29の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.060g,13%;MS(ESI)m/z 383.30 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.88(s,1H),9.65(s,1H),9.20(s,1H),8.66(d,J = 7.6 Hz,1H),8.51(s,1H),7.87(s,1H),6.84(d,J = 7.6 Hz,1H),3.08(m,1H),2.02(m,1H),1.82(s,3H),1.04(d,J = 6.8 Hz,3H),0.83(d,J = 6.0 Hz,4H),0.46(d,J = 6.4 Hz,3H).
実施例30
N−[6−[[3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号30)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:300mg,59%;MS(ESI)m/z 293.13 [M+1]+.
N−[6−[[3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号30)の合成
化合物30の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:100mg,22%;MS(ESI)m/z 435.28 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.86(s,1H),10.03(s,1H),9.17(s,1H),8.69(d,J = 7.6 Hz,1H),8.50(s,1H),7.81(s,1H),7.43(m,1H),7.23(m,2H),7.14(m,1H),6.85(d,J = 7.6 Hz,1H),2.24(s,3H),2.01(m,1H),0.82(d,J = 6.0 Hz,4H).
実施例31
6−[[6−[(E)−2−シクロプロピルビニル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号31)の合成
N−[6−[(E)−2−シクロプロピルビニル]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
[(E)−2−シクロプロピルビニル]ボロン酸(1,1.0g,8.93mmol)、N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2,3.24g,9.83mmol)、炭酸ナトリウム(2.84g,26.8mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)および水(3mL)の混合物をマイクロ波バイアル内で、アルゴンで10分間脱気した。この混合物に、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(0.73g,0.89mmol)を添加し、アルゴンを5分間パージした。密封した後、バイアルに、マイクロ波反応器内で130℃にて45分間、放射線照射した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機液を水(2×10mL)と飽和ブライン液(1×10mL)で洗浄した。次いで有機液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮乾固した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン=25%)によって精製し、N−[6−[(E)−2−シクロプロピルビニル]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(3)を明褐色固形物として得た。収量:370mg,16%;MS(ESI)m/z 262.22 [M +1−Boc]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.23(s,1H),8.60(s,1H),7.63(s,1H),6.50(m,2H),1.48(s,9H),0.91(m,2H),0.64(m,2H)
6−[(E)−2−シクロプロピルビニル]ピリミジン−4−アミン(4)の合成
N−[6−[(E)−2−シクロプロピルビニル]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(3,350mg,1.34mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で、トリフルオロ酢酸(1.5mL,1.34mmol)を添加し、25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、混合物を残渣とともにアンモニア水で塩基性にした。濾過およびジエチルエーテルでの洗浄により、(6−[(E)−2−シクロプロピルビニル]ピリミジン−4−アミン(4)を褐色固形物として得た。収量:170mg,79%;MS(ESI)m/z 162.10 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.19(s,1H),6.70(brs,2H),6.32−6.27(m,2H),6.17(s,1H),1.60(m,1H),0.84(m,2H),0.55(m,2H).
6−[[6−[(E)−2−シクロプロピルビニル]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号31)の合成
化合物31の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:70mg,19%;MS(ESI)m/z 392.26 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.50(brs,1H),9.42(s,1H),8.78(d,J = 7.6 Hz,1H),8.63(s,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J = 8.0 Hz,1H),6.46(m,2H),2.13(s,3H),1.69(m,1H),0.90(m,2H),0.62(m,2H).
実施例32
3,3−ジメチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号32)の合成
3,3−ジメチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号32)の合成
化合物32の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.13g,42%;MS(ESI)m/z 296[M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.1(s,1H),9.15(s,1H),8.83(s,1H),8.18−8.27(m,1H),7.98−7.87(m,1H),6.99(d,J = 5.9 Hz,1H),6.87(d,J = 7.7 Hz,1H),1.88(s,6H).
実施例33
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号33)の合成
6−クロロ−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.21g,21%。
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号33)の合成
化合物33の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.042g,17%;MS(ESI)m/z 402[M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.09(s,1H),9.38(s,1H),8.85−8.74(m,2H),8.36(d,J = 5.9 Hz,1H),7.66(t,J = 1.9 Hz,1H),7.44(d,J = 1.9 Hz,2H),7.29(d,J = 6.0 Hz,1H),7.02(d,J = 7.7 Hz,1H),2.23(s,3H).
実施例34
3−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号34)の合成
6−クロロ−3−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.26g,33%;MS(ESI)m/z 276[M+1] +.
3−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号34)の合成
化合物34の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.012g,5%;MS(ESI)m/z 335.10[M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.96(s,1H),9.28(s,1H),8.83−8.73(m,2H),8.55−8.48(m,1H),8.34(d,J = 5.9 Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.57(d,J = 8.0 Hz,1H),7.37(dd,J = 7.6,4.7 Hz,1H),7.25(d,J = 5.9 Hz,1H),6.97(d,J = 7.6 Hz,1H),2.29(s,3H).
実施例35
8−クロロ−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号35)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.8g,66%;MS(ESI)m/z 346.6 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.90(s,1H),8.36(s,1H),2.06(s,3H).
8−クロロ−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号35)の合成
化合物35の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.52g,35%;MS(ESI)m/z 360.22 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.60(s,1H),9.82(s,1H),8.87(s,1H),8.81(m,1H),8.47(d,J = 6.0 Hz,1H),7.46(d,J = 6.0 Hz,1H),2.12(s,3H).
実施例36
2’,2’−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(化合物番号36)の合成
6−クロロ−2’,2’−ジメチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。クリーム色の固形物;収量:0.12g,16%;MS(ESI)m/z 267.15 [M+1]+.
2’,2’−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(化合物番号36)の合成
化合物36の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:17mg,9%;MS(ESI)m/z 326.30[M+1]
+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.66(s,1H),9.48(s,1H),8.78(d,J = 7.6 Hz,1H),8.76(s,1H),8.37(d,J = 6.0 Hz,1H),7.40(d,J = 6.06 Hz,1H),6.87(d,J = 7.6 Hz,1H),2.94(m,1H),2.50−1.66(m,6H),1.03(s,3H),0.72(s,3H).
実施例37
6−[(8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号37)の合成
6−クロロ−8−シクロプロピル−9H−プリン(3)の合成
6−クロロピリミジン−4,5−ジアミン(1,2.0g,13.84mmol)とシクロプロパンカルバルデヒド(2,1.16g,16.6mmol)のメタノール(100mL)溶液に酢酸(1.0mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。この混合物に塩化鉄(III)(11.22g,69.18mmol)を添加し、撹拌を24時間継続した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン=70%)によって精製し、6−クロロ−8−シクロプロピル−9H−プリン(3)を白色固形物として得た。収量:1.2g,45%;MS(ESI)m/z 195.14 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 13.65(s,1H),8.60(s,1H),2.19(m,1H),1.18(m,4H).
2−[(6−クロロ−8−シクロプロピル−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(5)の合成
水素化ナトリウム(0.18g,7.71mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)撹拌懸濁液に0℃で、6−クロロ−8−シクロプロピル−9H−プリン(3,1.0g,5.14mmol)を添加し、30分間(m)撹拌した。この混合物に、2−(クロロメトキシ)エチル−トリメチル−シラン(4,2.0mL,6.17mmol)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮乾固した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー 酢酸エチル/ヘキサン=70%)によって精製し、2−[(6−クロロ−8−シクロプロピル−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(5)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.84g,50%;MS(ESI)m/z 325.30 [M+1]+; 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),5.73(s,2H),3.61(m,2H),2.44(m,1H),1.43(m,2H),1.26(m,2H),0.88(m,2H),0.05(s,9H).
8−シクロプロピル−9−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)プリン−6−アミン(6)の合成
密封チューブ内で、2−[(6−クロロ−8−シクロプロピル−プリン−9−イル)メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(5,0.8g,2.46mmol)と30%アンモニア水(10mL)をエタノール(10mL)中に含む撹拌懸濁液を120℃で14時間加熱した。TLCで5の消費が示された後、エタノールを減圧除去し、残渣を水(10mL)とジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、8−シクロプロピル−9−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)プリン−6−アミン(6)を白色固形物として得た。収量:703mg,93%;MS(ESI)m/z 306.30 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.10(s,2H),5.64(s,2H),3.57(m,2H),2.24(m,1H),1.08(m,4H),0.83(m,2H),0.09(s,9H).
6−[[8−シクロプロピル−9−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)プリン−6−イル]アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(8)の合成
中間体8の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:300mg,50%;MS(ESI)m/z 536.26 [M+1]+.
6−[(8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号37)の合成
6−[[8−シクロプロピル−9−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)プリン−6−イル]アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(8,0.25g,0.47mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(0.61g,2.33mmol)を添加した。混合物を70℃で4時間加熱した。TLCで8の消費が示された後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,メタノール/ジクロロメタン=2%)によって精製し、6−[(8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号37)を黄色固形物として得た。収量:135mg,71%;MS(ESI)m/z 406.29 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 13.24(s,1H),10.55(s,1H),8.80(d,J = 7.6 Hz,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),7.10(d,J = 7.6 Hz,1H),2.16(m,1H),2.15(s,3H),1.12(m,4H).
実施例38
N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号38)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸エチル(2)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(1,150.0g,634.38mmol)のエタノール(1.5L)撹拌溶液に硫酸(93.26g,951.58mmol)を室温で添加した。反応マス(reaction mass)を80℃で一晩撹拌した。TLCによって出発物質の消費が示された後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。次いで有機層を分離し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮乾固し、5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸エチル(2)をオフホワイト色固形物として得た。収量:163g,97%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.69(m,1H),8.08(m,1H),7.81(m,1H),4.47(m,2H),1.43(t,J = 7.2 Hz,3H).
5−ブロモ−3−クロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボン酸エチル(3)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸エチル(2,151.0g,570.89mmol)のジクロロメタン(1.73L)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(30.0mL,1.14mol)と尿素・過酸化水素(112.69g,1.20mol)を0℃で添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応の終了後、反応混合物を第二リン酸カリウム溶液で中和した。重亜硫酸ナトリウム溶液を添加した後、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固し、5−ブロモ−3−クロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボン酸エチル3をオフホワイト色固形物として得た。収量:150.5g,94%;MS(ESI)m/z 281.8 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.26(d,J = 1.2 Hz,1H),7.48(d,J = 1.2 Hz,1H),4.50(q,J = 7.12 Hz,2H),1.42(t,J = 12.12 Hz,3H).
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボン酸エチル(4)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボン酸エチル(3,150g,534.8mmol)のジメチルホルムアミド(900mL)撹拌溶液に0℃で、トリフルオロ酢酸無水物(224.63g,1.07mmol)を添加した。反応混合物の温度を50℃まで上昇させ、撹拌を1時間継続した。酸化が終了した後、反応マスを飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボン酸エチル(4)を黄色固形物として得た。収量:75g,50%;MS(ESI)m/z 281.8 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.44−10.02(m,1H),7.86(s,1H),4.47(q,J = 7.2 Hz,2H),1.43(t,J = 5.6 Hz,3H).
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(5)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボン酸エチル(4,75.0g,267.38mmol)を入れた丸底フラスコ内に、液体アンモニア(150.0mL,267.38mmol)(エタノール(100mL)中)を0℃で添加した。反応混合物を45℃で2時間撹拌した。この時点で、混合物を濃縮してエタノール性アンモニアを除去した。粗製固形物をジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、還流メタノール(1L)に溶解させ、高温で濾過した。残留溶媒容量が1/3になるまで濾液を減圧下で濃縮した。固形物がすべて析出するまでジエチルエーテルを添加した。固形物を濾過し、真空下で乾燥させ、5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(5)を明褐色固形物として得た。収量:45g,69%;MS(ESI)m/z 248.9 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.92−7.82(m,1H),7.61−7.59(m,1H),7.36(s,1H).
6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(7)の合成
中間体7の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:450mg,87%;MS(ESI)m/z 317.03 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.39(s,1H),8.25(s,1H),2.73(m,4H),2.21(m,2H),1.93(m,2H).
N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号38)の合成
化合物38の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:50mg,17%;MS(ESI)m/z 415.32 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.92(s,1H),10.08(s,1H),9.52(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),2.78(m,2H),2.02(m,3H),1.83(m,2H),1.72(m,2H),0.84(d,J = 6.0 Hz,4H).
実施例39
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号39)の合成
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号39)の合成
化合物39の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.07g,30%;MS(ESI)m/z 332.28 [M+1];
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.11(s,1H),9.67(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,J = 5.6 Hz,1H),7.43(d,J = 5.6,1H),2.77(m,2H),1.98(m,2H),1.82(m,2H),1.74(m,2H).
実施例40
3,3−ジメチル−6−(5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号40)の合成
3,3−ジメチル−6−(5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号40)の合成
3,3−ジメチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(1,0.095g,0.32mmol)のメタノール(25ml)撹拌溶液に、10%パラジウム担持炭素(25mg)を添加した。反応混合物をバルーンプレッシャー水素ガス下で24時間水素化した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製残渣を得た。残渣を分取HPLCによって精製し、生成物を明黄色固形物として得た。収量:8.0mg,8%;MS(ESI)m/z 298.20 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 8.35(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J = 7.4 Hz,1H),6.81(d,J = 7.5 Hz,1H),4.17(t,J = 8.6 Hz,2H),3.13(t,J = 8.6 Hz,2H),2.59(s,2H),1.79(s,6H).
実施例41
3−(2−アミノエチル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号41)の合成
6−クロロ−3−[2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル]−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:3.01g,59%;MS(ESI)m/z 372.0 [M+1]+.
3−[2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル]−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:1.03g,36%;MS(ESI)m/z 431.31 [M+1]+.
3−(2−アミノエチル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号41)の合成
化合物41の合成は、手順Cの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。クリーム色の固形物;収量:300mg,54%;MS(ESI)m/z 301.32 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.41(brs,1H),8.77(d,J = 7.6 Hz,1H),8.76(s,1H),8.37(d,J = 6.0 Hz,1H),7.37(d,J = 5.6 Hz,1H),6.86(d,J = 7.6 Hz,1H),4.39(brs,2H),2.59(m,1H),2.41(m,1H),2.22(m,1H),2.15(m,1H),1.80(s,3H).
実施例42
N−[6−[(8−クロロ−3−シクロペンチル−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号42)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−シクロペンチル−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:605mg,54%;MS(ESI)m/z 346.98 [M+1]+.
N−[6−[(8−クロロ−3−シクロペンチル−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号42)の合成
化合物42の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:16mg,5%;MS(ESI)m/z 443.35 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.93(s,1H),9.78(s,1H),9.46(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),7.97(s,1H),3.39(m,1H),2.01(m,1H),1.82(s,3H),1.77(m,1H),1.57−1.37(m,5H),1.14(m,1H),0.83(m,5H).
実施例43
N−[6−[(8−クロロ−3,3−ジメチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号43)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:390mg,48%;MS(ESI)m/z 288.93 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.03(s,1H),8.24(s,1H),1.75(s,6H).
N−[6−[(8−クロロ−3,3−ジメチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号43)の合成
化合物43の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:42mg,17%;MS(ESI)m/z 389.28 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.92(s,1H),9.74(s,1H),9.49(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),2.02(m,1H),1.79(s,6H),0.84(d,J = 6.0 Hz,4H).
実施例44
N−(6−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号44)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.260g,72%;MS(ESI)m/z 300.94 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.5(s,1H),8.24(s,1H),3.45(m,2H),2.28(m,2H),2.10(m,1H),1.89(m,1H).
N−(6−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ−[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号44)の合成
化合物44の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.110g,33%;MS(ESI)m/z 401.27 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.94(s,1H),10.24(s,1H),9.59(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),8.00(s,1H),3.26(m,2H),2.34(m,2H),2.15(m,1H),2.04(m,1H),1.89(m,1H),0.82(m,4H).
実施例45
N−(6−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号45)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.93g,64%;MS(ESI)m/z 330.99 [M+1];1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.59(s,1H),8.24(s,1H),2.84(t,J = 10.74,2H),1.74(m,2H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.20(m,1H).
N−(6−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号45)の合成
化合物45の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.051g,2.07%;MS(ESI)m/z 429.34 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.93(s,1H),10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.97(s,1H),2.93(t,J = 11.16 Hz,2H),2.02(m,1H),1.75(m,2H),1.64(m,3H),1.54(m,2H),1.21(m,1H),0.84(m,4H).
実施例46
N−[6−[[8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号46)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]−ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:325mg,57%;MS(ESI)m/z 358.95 [M+1]+.
N−[6−[[8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号46)の合成
化合物46の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:120mg,32%;MS(ESI)m/z 457.31 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.95(s,1H),9.92(s,1H),9.59(s,1H),8.75(s,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),3.69(m,1H),3.12(m,1H),2.02(m,1H),1.87(s,3H),0.84(d,J = 6.0 Hz,4H).
実施例47
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号47)の合成
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号47)の合成
化合物47の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.020g,10%;MS(ESI)m/z 306.25 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.78(s,1H),9.64(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,J = 5.6 Hz,1H),7.44(d,J = 5.2 Hz,1H),1.81(s,6H).
実施例48
8−クロロ−3−シクロペンチル−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号48)の合成
8−クロロ−3−シクロペンチル−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号48)の合成
化合物48の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.019g,6%;MS(ESI)m/z 360.23 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.83(s,1H),9.63(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J = 5.7 Hz,1H),7.43(d,J = 5.6 Hz,1H),3.38(m,1H),1.84(s,3H),1.79(m,1H),1.51(m,5H),1.13(m,1H),0.83(m,1H).
実施例49
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(トリフルオロメチル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号49)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:0.7g,粗製物;MS(ESI)m/z 342.97 [M−1]−.
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(トリフルオロメチル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号49)の合成
化合物49の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物。収量:0.16g,42%;MS(ESI)m/z 443.27 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.95(s,1H),10.55(bs,1H), 9.72(s,1H),8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.04(s,1H),2.11(s,3H),2.03(m,1H),0.84(d,J = 6.0 Hz,4H).
実施例50
N−[6−[(8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号50)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.41g,93%;MS(ESI)m/z 366.94 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.79(s,1H),7.89(s,1H),2.12(m,6H),1.66(m,2H).
N−[6−[(8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号50)の合成
化合物50の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.098g,39%;MS(ESI)m/z 465.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.92(s,1H),10.47(s,1H),9.52(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),3.30−3.20(m,2H),2.35−2.15(m,4H),2.05−1.98(m,1H),1.75−1.67(m,2H),0.97−0.80(m,4H).
実施例51
N−[6−[[8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号51)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.13g,17%;MS(ESI)m/z 386.83 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.38(s,1H),8.32(s,1H),7.52(s,1H),7.43(m,2H),7.34(d,J = 7.6 Hz,1H),2.18(s,3H).
N−[6−[[8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号51)の合成
化合物51の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.04g,25%;MS(ESI)m/z 485.30 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.90(s,1H),10.09(s,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),7.43(m,2H),7.34(d,J = 7.2 Hz,1H),2.23(s,3H),2.00(m,1H),0.82(m,4H).
実施例52
N−[6−[[8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号52)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.18g,20%;MS(ESI)m/z 373.01 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.38(s,1H),8.31(s,1H),7.43(m,1H),7.31(d,J = 10.3 Hz,1H),7.22(m,2H),2.19(s,3H).
N−[6−[[8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号52)の合成
化合物52の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.035g,15%;MS(ESI)m/z 469.34 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz, DMSO−d
6)δ 10.91(s,1H),10.10(s,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),7.90(s,1H),7.42(m,1H),7.32(m,1H),7.23(m,2H),2.23(s,3H),2.00(m,1H),0.823(m,4H).
実施例53
(3’S)−3’−アミノ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号53)の合成
2−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル]イソインドリン−1,3−ジオン(3)の合成
(1R,3S)−3−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(2,1.0g,6.57mmol)の水(50mL)溶液に0℃で、1,3−ジオキソイソインドリン−2−カルボン酸エチル(1,1.6g,7.3mmol)を添加した。TLCによってモニタリングしながら、混合物を25℃で3時間撹拌した。終了後、懸濁液を濾過し、残渣を水(50mL)で洗浄し、乾燥させ、2−[(3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル]イソインドリン−1,3−ジオン(3)を白色固形物として得た。収量:1.45g,81%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.83(m,4H),4.77(m,1H),3.99(m,1H),2.04−1.29(m,9H).
(S)−2−(3−オキソシクロヘキシル)イソインドリン−1,3−ジオン(4)の合成
2−[(3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル]イソインドリン−1,3−ジオン(3,1.4g,5.71mmol)のジクロロメタン(50mL)撹拌溶液に0℃で、クロロクロム酸ピリジニウム(3.69g,17.12mmol)を添加した。TLCによってモニタリングしながら、混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性(pH8)にし、ジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−(3−オキソシクロヘキシル)イソインドリン−1,3−ジオン(4)を褐色固形物として得た。収量:1.31g,94%;MS(ESI)m/z 244.15 [M+1]+.
(3’S)−6−クロロ−3’−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(6)の合成
中間体6の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。クリーム色の固形物;収量:1.51g,71%;MS(ESI)m/z 398.19 [M+1]+.
(3’S)−3’−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(8)の合成
中間体8の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:104mg,45%;MS(ESI)m/z 457.0 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.54(s,1H),9.47(s,1H),8.76(s,2H),8.37(s,1H),7.84(m,4H),7.38(s,1H),6.91(m,1H),4.60(m,1H),3.96(m,1H),3.32(m,1H),3.06(m,1H),2.32(m,1H),1.99−1.56(m,5H).
(3’S)−3’−アミノ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号53)の合成
化合物53の合成は、手順Cの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄緑色がかった固形物;収量:60.0mg,21%;MS(ESI)m/z 327.35 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6):δ 9.37(s,1H),8.78(d,J = 7.6 Hz,1H),8.76(s,1H),8.37(d,J = 6.0 Hz,1H),7.37(d,J = 5.6 Hz,1H),6.89(d,J = 7.6 Hz,1H),2.89(m,2H),2.72(m,1H),1.82(m,2H),1.65(m,2H),1.46(m,1H),1.05(m,1H).
実施例54
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号54)の合成
8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.08g,50%;MS(ESI)m/z 447.17 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.51(s,1H),9.63(s,1H),8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J = 5.8 Hz,1H),7.45(d,J = 5.6 Hz,1H),4.14(m,2H),3.89(m,1H),3.05(m,1H),2.90(m,1H),1.93(m,3H),1.41(s,9H).
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号54)の合成
化合物54の合成は、手順Dの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:0.024g,35%;MS(ESI)m/z 347.31 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.23(s,1H),9.99(s,1H),9.72(bs,1H),9.48(bs,1H),8.99(bs,1H),8.78(s,1H),8.53(bs,1H),7.54(bs,1H),4.15(m,1H),3.52(m,1H),3.38(m,1H),3.03(m,1H),2.92(m,1H),2.17(m,1H),2.04(m,1H),1.84(m,1H).
実施例55
8−クロロ−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号55)の合成
8−クロロ−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号55)の合成
化合物55の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.1g,30%;MS(ESI)m/z 374.25 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.95(s,1H),9.70(s,1H),8.86(s,1H),8.83(s,1H),8.45(d,J = 5.6 Hz,1H),7.45(d,J = 5.6 Hz,1H),3.73(m,1H),3.14(m,1H),1.89(s,3H).
実施例56
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化合物番号56)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
手順E:5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(1,0.4g,1.59mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)撹拌溶液に、バイアル内で室温にて、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2,1.58g,7.95mmol)を添加した。次いで濃硫酸(0.16g,1.59mmol)を滴下した。バイアルを密封し、120℃まで3時間加熱した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層を分離し、水層を1,4−ジオキサン(30mL)、水(25mL)で希釈し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.44g,2.03mmol)の滴下により0℃で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費された後、反応液を10%メタノール含有ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次いで粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナを使用,2%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。所望の画分を真空にて濃縮乾固し、6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)を黄色固形物として得た。収量:0.26g,44%;MS(ESI)m/z 430.11 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.77(s,1H),8.27(m,1H),4.04(s,2H),2.92(m,4H),1.57(m,2H),1.42(s,9H).
8−クロロ−6−((6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.14g,44%;MS(ESI)m/z 530.36 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.93(s,1H),10.49(s,1H),9.51(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.00(s,1H),4.05(m,2H),3.20(m,1H),3.09(m,3H),2.02(m,1H),1.58(m,2H),1.43(s,9H),0.84(m,4H).
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化合物番号56)の合成
化合物56の合成は、手順Dの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.10g,87%;MS(ESI)m/z 430.38 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.98(s,1H),10.54(s,1H),9.43(s,1H),9.33(d,J =9.6 Hz,1H),8.77(d,J = 11.6 Hz,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.00(s,1H),3.48(s,2H),3.32(m,2H),3.18(m,2H),2.02(m,1H),1.86(d,J = 12.4 Hz,2H),0.84(m,4H).
実施例57
8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号57)の合成
8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号57)の合成
化合物57の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.025g,10%;MS(ESI)m/z 386.31 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.14(s,1H),9.56(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.41(d,J = 5.9 Hz,1H),7.42(m,1H),7.33(m,2H),7.22(m,2H),2.24(s,3H).
実施例58
8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号58)の合成
8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号58)の合成
化合物58の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.07g,32%;MS(ESI)m/z 402.25 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.14(s,1H),9.57(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.41(d,J = 5.9 Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(m,2H),7.35(m,2H),2.24(s,3H).
実施例59
6−((6−((1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号59)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−[(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル)アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1,0.50g,1.52mmol)と1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エタンアミン塩酸塩(2,0.40g,2.27mmol)をモノグリム(15mL)中に含む溶液に、バイアル内で、ナトリウムtert−ブトキシド(0.729g,7.58mmol)を添加した。アルゴンガスを30分間パージした後、BINAP(0.14g,0.23mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(69mg,0.080mmol)を添加した。バイアルを密封し、内容物を90℃で24時間加熱した。溶媒を除去し、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10から12%までの勾配の酢酸エチルで溶出)した。所望の画分を圧力下で濃縮し、N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−[(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチル(3)をオフホワイト色固形物として得た。収量:110mg,17%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.78(s,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J = 9.2 Hz,1H),7.10(s,1H),4.47(m,1H),1.46(s,1H),0.61(m,1H),0.49(m,2H),0.39(m,1H).
N4−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル)ピリミジン−4,6−ジアミン塩酸塩(4)の合成
手順F:N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−[(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチル(3,250mg,0.58mmol)をジクロロメタン(2mL)とメタノール(2mL)中に含む溶液に、4M塩化水素含有1,4−ジオキサン(5mL)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンを用いて摩砕した。固形物を丸底フラスコ内に入れ、アンモニア水を添加してpHを8〜9に調整した。溶媒含有量を減らし、添加し、水を添加した。固形物を濾過し、乾燥させ、N4−(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル)ピリミジン−4,6−ジアミン塩酸塩(4)を明褐色固形物として得た。収量:130mg,粗製物;MS(ESI)m/z 233 [M +1−HCl]+.
6−[[6−[(1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロ−エチル)アミノ]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号59)の合成
化合物59の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:33mg,19%;MS(ESI)m/z 463.36 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.44(brs,1H),9.05(s,1H),8.62(d,J = 7.6 Hz,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J = 8.8 Hz,1H),6.96(d,J = 8.0 Hz,1H),6.43(s,1H),4.36(brs,1H),2.12(s,3H),1.12(m,1H),0.67(m,1H),0.51(m,2H),0.35(m,1H).
実施例60
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化合物番号60)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(1,0.7g,2.78mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)撹拌溶液に、バイアル内で、ピペリジン−3−オン塩酸塩(2,1.13g,8.35mmol)を室温で添加した。この溶液に、濃硫酸(0.27g,2.78mmol)を滴下した。反応バイアルを密封し、100℃まで48時間加熱した。終了後、溶媒を減圧除去し、得られた反応マスを水(20mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(約0.5g)の水溶液(20.0mL)を水酸化ナトリウム(90mg,2.26mmol)で処理した。二炭酸ジ−tert−ブチル(0.39g,1.80mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)を添加し、反応混合物を25℃で6時間撹拌した。終了したら、溶媒を減圧除去した。水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、有機層を水(2×10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。所望の画分を濃縮乾固し、6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)を白色固形物として得た。収量:0.4 g;MS(ESI)m/z 432 [M+1]+.
8−クロロ−6−((6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.07g,19%;MS(ESI)m/z 530.0 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.94(s,1H),9.48(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),4.05(m,2H),3.9(m,1H),3.32(m,2H),2.95(m,1H),2.01(m,3H),1.35(s,9H),0.84(m,4H).
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化合物番号60)の合成
化合物60の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:22mg,35%;MS(ESI)m/z 430.39 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6):δ 10.98(s,1H),10.04(s,1H),9.55(s,1H),9.19(bs,1H),8.75(s,1H),8.61(s,1H),8.02(s,1H),4.17(m,1H),3.35(m,2H),3.02(m,2H),2.08(m,3H),1.81(m,1H),0.84(s,4H).
実施例61
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,2’,3’,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号61)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:1.0g,粗製物;MS(ESI)m/z 330.8 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.84(s,1H),8.28(s,1H),3.92(m,2H),3.64(m,2H),3.09(m,2H),1.52(m,2H).
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,2’,3’,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号61)の合成
化合物61の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.11g,21%;MS(ESI)m/z 431.36 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.94(s,1H),10.54(s,1H),9.51(s,1H),8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.0(s,1H),3.94(m,2H),3.68(t,J =12.4 Hz,2H),3.19(m,2H),2.05(m,1H),1.52(d,J =12.4 Hz,2H),0.81(d,J =6.0 Hz,4H).
実施例62
N−[6−[(8−クロロ−1’,1’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−シクロブタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号62)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’,1’−ジフルオロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−シクロブタン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.4g,59%;MS(ESI)m/z 337 [M+1]+.
N−[6−[(8−クロロ−1’,1’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−シクロブタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号62)の合成
化合物62の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.025g,11%;MS(ESI)m/z 437.4 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.92(s,1H),10.39(s,1H),9.74(s,1H),8.74(s,1H),8.59(s,1H),8.03(s,1H),4.22−4.15(m,1H),3.13−2.90( m,1H),2.07−1.96(m,1H),0.85−0.77(s,4H).
実施例63
8−クロロ−2’,2’−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(化合物番号63)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−2’,2’−ジメチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。クリーム色の固形物;収量:0.2g,14%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.03(s,1H),8.29(s,1H),2.96−2.91(m,1H),2.67(m,1H),2.05−1.92(m,4H),1.63−1.58(m,1H),0.99(s,3H),0.65(s,3H).
8−クロロ−2’,2’−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(化合物番号63)の合成
化合物63の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。加熱には慣用的な油浴加熱の代わりにマイクロ波反応器を使用した。オフホワイト色固形物;収量:0.03g,29%;MS(ESI)m/z 360.29 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.76(s,1H),9.66(s,1H),8.84(s,1H),8.81(s,1H),8.44(d,1H),7.47(d,1H),3.00−2.92(m,1H),2.44−2.42(m,1H),2.14−2.10(m,1H),1.99−1.90(m,1H),1.65−1.62(m,1H),1.02(s,3H),0.67,(s,3H).
実施例64
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン(化合物番号64)の合成
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン(化合物番号64)の合成
化合物64の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.10g,32%;MS(ESI)m/z 348.27 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.56(s,1H),9.65(s,1H),8.84(d,J = 12.0 Hz,2H),8.44(s,1H),7.47(s,1H),3.94(m,2H),3.70(m,2H),3.19(m,2H),1.54(d,J = 11.4 Hz,2H).
実施例65
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号65)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。暗褐色固形物;収量:0.25g,20%;MS(ESI)m/z 318.96 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 11.10(bs,1H),8.27(s,1H),4.65(s,2H),3.32(s,2H).
N−(6−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号65)の合成
化合物65の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.05g,30%;MS(ESI)m/z 419.26 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.95(s,1H),10.80(s,1H),9.65(s,1H),8.69(s,1H),8.59(s,1H),8.02(s,1H),4.66(s,2H),3.32(s,2H),2.03(m,1H),0.85(s,4H).
実施例66
8−クロロ−2’−フルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号66)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−2’−フルオロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:0.40g,57%;MS(ESI)m/z 349 [M−1]−.
8−クロロ−2’−フルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号66)の合成
化合物66の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.1g,38%;MS(ESI)m/z 364.29 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.31(s,1H),9.65(s,1H),8.85(d,J = 12 Hz,1H)8.45(d,J = 4 Hz,1H)7.46(d,J = 8 Hz,1H),5.74−5.58(m,1H),2.98−2.92(m,1H),2.14−2.12(m,1H),1.80−1.23(m,1H).
実施例67
3,3,8−トリメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号67)の合成
3,3,8−トリメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号67)の合成
手順G:バイアルに、8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(1,0.20g,0.65mmol)、トリメチルボロキシン(2,0.16g,1.31mmol)およびリン酸カリウム(0.28g,1.31mmol)(1,4−ジオキサン(10mL)中)を室温でアルゴン下にて仕込んだ。次いで、反応混合物にアルゴンを10分間パージした後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(60mg,0.07mmol)とトリシクロヘキシルホスフィン(18mg,0.07mmol)を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で140℃にて1時間、加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0.2〜0.5%メタノールの溶媒勾配で、シリカゲル100〜200メッシュを使用)に供した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮乾固した。得られた固形物をn−ペンタン中で撹拌し、濾過した。得られた生成物3,3,8−トリメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号67)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.035g,18%;MS(ESI)m/z 286.3 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.57(s,1H),9.39(s,1H),8.77(s,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J = 5.76 Hz,1H),7.77(d,J = 5.64 Hz,1H),2.44(s,3H),1.79(s,6H).
実施例68
8−シクロプロピル−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号68)の合成
8−シクロプロピル−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号68)の合成
化合物68の合成は、手順Gの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.032g,16%;MS(ESI)m/z 312.3 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.57(s,1H),9.40(s,1H),8.75(s,1H),8.37(d,J = 5.6 Hz,1H),8.26(s,1H),7.35(d,J = 5.8 Hz,1H),3.17−3.15(m,1H),1.80(s,6H),1.10−0.98(m,2H),0.69−0.68(m,2H).
実施例69
8−フルオロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号69)の合成
5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸エチル(2)の合成
5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(1,1.0g,4.55mmol)のエタノール(20mL)撹拌溶液に、硫酸(0.67g,6.82mmol)を室温で添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによって示される)、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固し、5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸エチル(2)をオフホワイト色固形物として得た。収量:1.0g,89%;MS(ESI)m/z 249.9 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.61(m,1H),7.77−7.75(m,1H),4.51(q,J = 7.16 Hz,2H),1.43(t,J =7.12 Hz,3H).
5−ブロモ−3−フルオロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボン酸エチル(3)の合成
5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸エチル(2,0.9g,3.63mmol)のジクロロメタン(50mL)撹拌溶液に0℃で、トリフルオロ酢酸無水物(1.52g,7.26mmol)、尿素・過酸化水素(0.72g,7.62mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酸化が終了した後、反応混合物をリン酸水素二カリウム溶液で中和し、重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固し、5−ブロモ−3−フルオロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボン酸エチル(3)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.9g,89%;MS(ESI)m/z 265.95 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:8.22(s,1H),7.30−7.26(m,1H),4.50(q,J = 7.2 Hz,2H),1.42(t,J = 7.2 Hz,3H).
5−ブロモ−3−フルオロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボン酸エチル(4)の合成
5−ブロモ−3−フルオロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボン酸エチル(3,0.85g,3.21mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.35g,6.42mmol)を0℃で添加した。反応混合物を50℃まで昇温させ、1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固し、5−ブロモ−3−フルオロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボン酸エチル(4)を黄色固形物として得た。収量:0.8g,94%;MS(ESI)m/z 264 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.86(m,1H),4.47(q,J = 7.2 Hz,2H),1.43(t,J = 7.2 Hz,3H).
5−ブロモ−3−フルオロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(5)の合成
5−ブロモ−3−フルオロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボン酸エチル(4,0.8g,3.03mmol)を仕込んだ丸底フラスコ内に0℃で、液体アンモニア(15mL,3.03mmol)(エタノール(5mL)中)を添加した。この撹拌反応混合物を45℃まで2時間昇温させた。エステルを完全に消費させた後、液体アンモニアとエタノールを減圧下で蒸発させた。メタノールを添加し、混合物を2時間還流し、高温下で濾過した。濾液の容量を2/3減らし、残りのメタノールに、固形物が析出するまでジエチルエーテルを添加した。固形物を濾過し、真空下で乾燥させ、5−ブロモ−3−フルオロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(5)を明褐色固形物として得た。収量:0.6g,85%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.88−7.86(m,1H),7.67(s,1H),7.50(s,1H).
6−ブロモ−8−フルオロ−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(7)の合成
中間体7の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.24g,34%;MS(ESI)m/z 275.07 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.87(d,J = 7.44 Hz,1H),7.06(s,1H),1.96(s,6H).
8−フルオロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号69)の合成
化合物69の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.032g,13%;MS(ESI)m/z 290.32 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.72(s,1H),9.61(s,1H),8.83(d,J = 5.1 Hz,1H),8.79(s,1H),8.45(d,J = 5.7 Hz,1H),7.46(d,J = 5.6 Hz,1H),1.82(s,6H).
実施例70
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号70)の合成
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号70)の合成
化合物70の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:22mg;MS(ESI)m/z 361.33 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.22(s,1H),8.90(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),6.61(s,2H),6.24(s,1H),2.94(t,J = 11.36 Hz,2H),1.65(m,5H),1.51(d,J =12.1 Hz,2H),1.21(m,1H).
実施例71
8−エチル−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号71)の合成
8−エチル−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号71)の合成
化合物71の合成は、手順Gの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.04g,12%;MS(ESI)m/z 300.3 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.58(s,1H),9.40(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.38(d,J = 5.84 Hz,1H),7.38(d,J = 5.36 Hz,1H),2.89(q,J = 7.76 Hz,2H),1.79(s,6H),1.11(t,J = 7.36 Hz,3H).
実施例72
8−クロロ−3−メチル−3−(3−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号72)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(3−ピリジル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.4g,57%;MS(ESI)m/z 354.02 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.4(bs,1H),8.70(s,1H),8.57(d,J = 4 Hz,1H),8.31(s,1H),7.82(d,J = 8.0 Hz,1H),7.42−7.39(m,1H),2.22(s,3H).
8−クロロ−3−メチル−3−(3−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号72)の合成
手順H:6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(3−ピリジル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(100mg,0.28mmol)とピリミジン−4−アミン(30mg,0.31mmol)を1,4−ジオキサン(12mL)中に含む溶液に、炭酸セシウム(276mg,0.85mmol)を添加した。反応液にアルゴンを15分間パージした。XPhos(13mg,0.03mmol)、キサントホス(16mg,0.030mmol)、酢酸パラジウム(6mg,0.030mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26mg,0.030mmol)を添加し、パージをさらに10分間継続した。反応液を100℃で16時間撹拌した。終了後、反応マスを10%メタノール含有ジクロロメタンで希釈し、セライトパッドに通した。次いで粗製濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%メタノール含有ジクロロメタンを使用)によって精製した。所望の画分を真空下で濃縮乾固し、8−クロロ−3−メチル−3−(3−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオンを薄黄色固形物として得た。収量:0.059g,57%;MS(ESI)m/z 369.29 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.16(s,1H),9.57(s,1H),8.84(d,J = 6.2 Hz,1H),8.75(d,J = 2.24 Hz,1H),8.56−8.55(m,1H),7.82(d,J = 8.2 Hz,1H),7.42−7.38(m,1H),2.27(s,3H).
実施例73
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号73)の合成
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号73)の合成
化合物73の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.030g,16%; MS(ESI)m/z 352.34 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.91(brs,1H),10.15(s,1H),9.45(brs,1H),8.76(s,1H),8.58(m,3H),7.90(s,1H),7.40(brs,2H),2.21(s,3H),2.05−1.95(m,1H),0.90−0.75(m,4H).
実施例74
8−クロロ−3−メチル−3−(2−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号74)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.30g,42%;MS(ESI)m/z 354 [M+1]+.
8−クロロ−3−メチル−3−(2−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号74)の合成
化合物74の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:55mg,35%;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.05(bs,1H),9.51(bs,1H),8.84(d,J = 11.1 Hz,2H),8.52(d,J= 3.28 Hz,1H),8.40(d,J = 5.72 Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.66(d,J = 8.12 Hz,1H),7.38−7.35(m,1H),7.24(d,J = 5.84 Hz,1H),2.26(s,3H).
実施例75
8−クロロ−3−メチル−3−(4−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号75)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.36g,51%;MS(ESI)m/z 354.02 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.4(bs,1H),8.57(d,J = 5.2 Hz,2H),8.33(s,1H),7.40(d,J =4.5 Hz,2H),2.17(s,3H).
8−クロロ−3−メチル−3−(4−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号75)の合成
化合物75の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:59mg,57%;MS(ESI)m/z 369.29 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.18(bs,1H),9.58(s,1H),8.84(d,J = 2.88 Hz,2H ),8.59(d,J = 5.64 Hz,2H),8.41(d,J = 5.88 Hz,1H),7.43(d,J = 5.76 Hz,2H),7.34(d,J = 5.76 Hz,1H),2.23(s,3H).
実施例76
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(ピリジン−2−イル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号76)の合成
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(ピリジン−2−イル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号76)の合成
化合物76の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:15mg,8%;MS(ESI)m/z 452.35 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.90(s,1H),10.01(s ,1H),9.36(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,J = 4.32 Hz,1H),7.85(m,2H),7.63(d,J = 7.96,1H),7.37(m,1H),2.27(s,3H),1.99(m,1H),0.81(m,4H).
実施例77
N−[6−[[8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(3−ピリジル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号77)の合成
N−[6−[[8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(3−ピリジル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号77)の合成
化合物77の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:58mg,15%;MS(ESI)m/z 452.36 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.99(bs,1H),10.12(bs,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),8.73(d,J = 2.0 Hz,1H),8.58(s,1H),8.56(d,J = 3.7 Hz,1H),7.90(s,1H),7.42−7.38(m,1H),2.26(s,3H),2.02−1.96(m,1H),0.82−0.81(m,4H).
実施例78
N−(6−((8’−クロロ−2−フルオロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号78)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2−フルオロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.31 g;MS(ESI)m/z 348.8 [M+1]+.
N−(6−((8’−クロロ−2−フルオロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号78)の合成
化合物78の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:50mg,16%;MS(ESI)m/z 447.34 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.95(s,1H),10.27(s,1H),9.51(s,1H),8.74(s,1H),8.60(s,1H),7.99(s,1H),5.64(m,1H),2.95(m,1H),2.1(m,1H),2.02(m,1H),1.72(m,4H),1.57(m,1H),1.39(m,1H),0.84(d,J = 5.12 Hz,4H).
実施例79
3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−8−ビニル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号79)の合成
3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−8−ビニル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号79)の合成
化合物79の合成は、手順Gの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:50mg,17%;MS(ESI)m/z 298.3 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.74(s,1H),9.47(s,1H),9.14(s,1H),8.81(s,1H),8.40(d,J =5.88 Hz,1H),7.85(dd,J = 11.04 Hz,1H),7.40(d,J = 5.88 Hz,1H),5.75(d,J = 6.12 Hz,1H),5.37(d,J =11.24 Hz,1H),1.81(s,6H).
実施例80
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号80)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.12g,14%;MS(ESI)m/z 419 [M−1]−.
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号80)の合成
化合物80の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:16mg,11%;MS(ESI)m/z 519 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J = 7.4 Hz,1H),7.68(d,J = 7.92 Hz,1H),7.62(d,J = 7.7 Hz,1H),2.27(s,3H),1.98(m,1H),0.81(m,4H).
実施例81
8−メトキシ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号81)の合成
6−ブロモ−8−メトキシ−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:0.5g,41%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 7.87(s,1H),6.75(bs,1H),3.94(s,3H),1.93(s,6H).
8−メトキシ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号81)の合成
化合物81の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.060g,15%;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.50−9.41(bs,1H),8.79(s,1H),8.39(d,J = 4.0Hz,1H),7.40(d,J = 8.0Hz,1H),7.13(bs,1H),3.85(s,3H),1.76(s,6H).
実施例82
3,3−ジメチル−8−メチルスルファニル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号82)の合成
3,3−ジメチル−8−メチルスルファニル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号82)の合成
バイアルに、8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(1,0.30g,0.98mmol)(ジメチルホルムアミド(5mL)中)を添加した。ナトリウムチオメトキシド(0.14g,1.96mmol)を室温で添加し、バイアルを密封し、110℃で36時間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、10%メタノール含有ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、これを濃縮乾固した。固形物を氷の添加によって析出させ、濾過し、乾燥させた。固形の物質を分取HPLCに供し、3,3−ジメチル−8−メチルスルファニル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号82)を黄色固形物として得た。収量:0.060g,19%;MS(ESI)m/z 318.42 [M+1]
+ ;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.02(s,1H),9.66(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.45(d,J = 6.0 Hz,1H),7.47(d,J = 6.4 Hz,1H),2.47(s,3H),1.80(s,6H).
実施例83
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(m−トルイル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号83)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(m−トルイル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.30g,41%;MS(ESI)m/z 367 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.32(s,1H),8.29(s,1H),7.26(m,1H),7.16(m,3H),2.30(s,3H),2.18(s,3H).
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−(m−トルイル)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号83)の合成
化合物83の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:60mg,16%;MS(ESI)m/z 465.49 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.90(s,1H),10.04(s ,1H),9.40(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),7.88(s,1H),7.26(m,1H),7.21(m,1H),7.12(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3 H)1.99(m,1H),0.82(m,4H).
実施例84
N−[6−[(3−tert−ブチル−8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号84)の合成
6−ブロモ−3−tert−ブチル−8−クロロ−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:150mg,28%;MS(ESI)m/z 332.8 [M+1]+.
N−[6−[(3−tert−ブチル−8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号84)の合成
化合物84の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.060g,31%;MS(ESI)m/z 431.42 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.91(s,1H),9.73(s,1H),9.49(s,1H),8.67(s,1H),8.58(s,1H),7.98(s,1H),2.02(m,1H),1.92(s,1H),0.98(s,9H),0.83(m,4H).
実施例85
N−[6−[[8−クロロ−1,5−ジオキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号85)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:200mg,61%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.93(s,1H),8.34(m,1H),6.57(m,1H).
N−[6−[[8−クロロ−1,5−ジオキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号85)の合成
化合物85の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:0.035g,14%;MS(ESI)m/z 429.33 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.95(s,1H),10.58(s,1H),9.80(s,1H),8.76(s,1H),8.61(s,1H),8.06(s,1H),6.61(d,J = 3.0 Hz,1H),2.02(m,1H),0.84(m,4H).
実施例86
N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−アゼチジン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化合物番号86)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−アゼチジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(1,1.0g,3.98mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)撹拌溶液にバイアル内で、3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2,2.72g,15.91mmol)を室温で添加した。次いで濃硫酸(0.39g,3.98mmol)を滴下した。バイアルを密封し、95℃まで16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を分離し、廃棄した。
6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−アゼチジン]−1,5−ジオン(0.41g,1.35mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)と水(25mL,1.35mmol)中に含む撹拌溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.59g,2.71mmol)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液を撹拌下で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCによって出発物質の消費が示された後、混合物を10%メタノール含有ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次いで粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2%メタノール含有ジクロロメタンとともに中性アルミナを使用)によって精製した。所望の画分を真空下で濃縮乾固し、6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−アゼチジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)を黄色固形物として得た。収量:180mg,33%;MS(ESI)m/z 404.03 [M+1] +;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.53(s,1H),8.28(s,1H),4.88−4.68(m,2H),3.97−3.89(m, 2H),1.42(s,9H).
8−クロロ−6−[[6−(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ]−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−アゼチジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.065 g;29%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.93(s,1H),10.46(s,1H),9.63(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),8.10(s,1H),4.89−4.84(m,2H),3.97−3.95(m,2H),2.02−2.0(m,1H),1.42(s,9H),0.79−0.75(m,4H).
N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−アゼチジン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化合物番号86)の合成
化合物86の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.03 g;61%;MS(ESI)m/z 402.34 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 11.04(s,1H),10.41(s,1H),9.67(s,1H)9.5(bs,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.06(s,1H).
実施例87
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号87)の合成
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号87)の合成
手順I:N−[6−[[8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(1,0.23g,0.49mmol)(テトラヒドロフラン(5mL)、水(5mL)およびエタノール(10mL)中)を入れたバイアル内に室温で、濃水酸化カリウム水溶液(0.14g,2.45mmol)を添加した。次いで、反応混合物を16時間撹拌し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2%メタノール含有ジクロロメタンを伴う)に供した。所望の画分を濃縮乾固した。得られた固形物をペンタンとジエチルエーテルで洗浄し、生成物を黄色固形物として得た。収量:0.095g,48%;MS(ESI)m/z 401.40 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.02(brs,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.19(s,1H),7.45−7.38(m,1H),7.30(d,J = 8.8 Hz,1H),7.23−7.15(m,2H),6.58(brs,2H),6.17(s,1H),2.21(s,1H).
実施例88
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号88)の合成
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号88)の合成
化合物88の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.14g,68%;MS(ESI)m/z 321.34 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.64(s,1H),8.92(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),6.60(s,2H),6.25(s,1H),1.79(s,6H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン塩化水素(化合物番号88の塩化水素塩)の合成
バイアル内のジクロロメタン(10mL)、メタノール(10mL)中の6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号88,0.55g,1.71mmol)に、4M塩化水素含有1,4−ジオキサン(10mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、濾過し、メタノール、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物を明黄色固形物として得た。収量:0.61g,100%;MS(ESI)m/z 319.43 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.83(s,1H),9.77(s,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.75(s,2H),6.49(s,1H),1.79(s,6H).
実施例89
8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−6−[[6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ]−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号89)の合成
8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−6−[[6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ]−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号89)の合成
化合物89の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:50mg,16%.;MS(ESI)m/z 431.32 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.03(s,1H),8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.51(s,1H),7.41(m,2H),7.37(m,1H),7.05(s,1H),6.24(s,1H),2.68(s,3H),2.19(s,3H).
実施例90
8−クロロ−3−メチル−3−(6−メチル−2−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号90)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(6−メチル−2−ピリジル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.41g,56%;MS(ESI)m/z 370 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.28(m,1H),8.30(s,1H),7.73(m,1H),7.39(m,1H),7.24(m,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H).
8−クロロ−3−メチル−3−(6−メチル−2−ピリジル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号90)の合成
化合物90の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.15g,48%;MS(ESI)m/z 383.37 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.00(s,1H),9.48(s,1H),8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.39(d,J = 11.92 Hz,1H),7.72(t,J = 7.78 Hz,1H),7.37(m,1H),7.31(m,1H),7.22(m,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H).
実施例91
N−[6−[[8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号91)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(1,0.4g,1.59mmol)、3−フルオロベンズアルデヒド(2,0.69g,5.57mmol)、アセトニトリル(15mL)および塩化鉄(III)(1.81g,11.13mmol)の混合物を、密封チューブ内で、90℃で16時間加熱した。TLCで出発物質の消費が示されたら、混合物を冷却し、セライト床に通して濾過した。セライトをアセトニトリルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(35%酢酸エチル含有ヘキサンで溶出)に供し、所望の画分を収集し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、6−ブロモ−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)を黄色固形物として得た。収量:0.35g,61%;MS(ESI)m/z 357.20 [M+1]+.
N−[6−[[8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジオキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]−ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号91)の合成
化合物91の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:46mg,18%.MS(ESI)m/z 455.33 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.89(s,1H),10.06(s,1H),9.47(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.44(m,1H),7.41(m,1H),7.24(m,2H),6.62(s,1H),2.00(t,J = 5.68 Hz,1H),0.81(m,4H).
実施例92
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−(3−クロロフェニル)−3,8−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号92)の合成
6−ブロモ−3−(3−クロロフェニル)−3,8−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。クリーム色の固形物;収量:0.25g,39%;MS(ESI)m/z 397.23 [M+1]+.
N−[6−[[3−(3−クロロフェニル)−3,8−ジメチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色の半固形物;収量:0.26g,31%;MS(ESI)m/z 497.06[M+1]+.
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−(3−クロロフェニル)−3,8−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号92)の合成
化合物92の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.077g,37%;MS(ESI)m/z 397.13 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.80(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.41(m,3H),7.27(d,J = 6.3 Hz,1H),6.50(s,2H),6.10(s,1H),2.47(s,3H),2.20(s,3H).
実施例93
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号93)の合成
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号93)の合成
化合物93の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.17g,57%;MS(ESI)m/z 417.08 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 8.55(s,1H),8.15(s,1H),7.39−7.35(m,3H),6.08(s,1H),2.17(s,3H).
実施例94
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(化合物番号94)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:380mg;60%;MS(ESI)m/z 315.06 [M−1]−.
N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.30g,71%.MS(ESI)m/z 447.03 [M+1]+.
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(化合物番号94)の合成
化合物94の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.07g,45%.MS(ESI)m/z 347.14 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.04(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.26(s,1H),6.85(s,2H),6.30(s,1H),2.77(s,2H),1.97(s,2H),1.77(m,4H).
実施例95
N−[6−[(8−クロロ−1,1’,5−トリオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号95)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’−オキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−1,5−ジオン(2)の合成
過酸化水素(0.53g,15.55mmol)の30%溶液を、アセトン(15mL)に溶解させた6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−1,5−ジオン(1,1.0g,3.11mmol)に滴下した。酢酸(18.66mg,0.31mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。TLCで出発物質の消費が示された後、反応混合物を減圧下で濃縮した。固形物をジエチルエーテルとジクロロメタンで洗浄した。固形物を濾過し、真空下で乾燥させ、6−ブロモ−8−クロロ−1’−オキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−1,5−ジオン(2)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.4g,38%;MS(ESI)m/z 335 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.32(s,1H),4.62(d,J = 12 Hz,2H),3.54(d,J = 16 Hz,2H).
N−[6−[(8−クロロ−1,1’,5−トリオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−チエタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号95)の合成
化合物95の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.08g,24%;MS(ESI)m/z 435.4 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.91(bs,1H),10.45−10.32(m,1H),8.76(bs,1H),8.59(bs,1H),8.04(bs,1H),4.66−4.63(m,2H),3.59−3.56(m,2H),2.01(bs,1H),0.84(s,4H).
実施例96
8−クロロ−1’,1’−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,2’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号96)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’,1’−ジメチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,2’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:0.41g,57%;MS(ESI)m/z 360.8 [M+1]+.
8−クロロ−1’,1’−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,2’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号96)の合成
化合物96の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:25mg,10%;MS(ESI)m/z 374.19[M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.98(bs,1H),9.60(s,1H),8.84(s,1H)8.76(s,1H)8.43(d,J = 4Hz,1H),7.47(d,J = 4Hz,1H),3.61−3.50(m,1H),1.75−1.36(m,7H),1.25(s,3H),0.64(s,3H).
実施例97
N−(6−((8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号97)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−フェニル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。緑色固形物;収量:525mg,75%;MS(ESI)m/z 353.21 [M+1]+.
N−[6−[(8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−3−フェニル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号97)の合成
化合物97の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:97mg,15%.MS(ESI)m/z 451.13 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.89(s,1H),10.06(s,1H),9.39(s,1H),8.73(s,1H),8.58(s,1H),7.88(s,1H),7.39(s,5H),2.24( s,3H),1.99(s,1H),0.81(s,4H).
実施例98
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号98)の合成
6−ブロモ−8−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.8g,70%;MS(ESI)m/z 297.15 [M+1]+.
N−[6−[(8−メチル−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:1.30g,58%;MS(ESI)m/z 395.37 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.86(s,1H),9.88(s,1H),9.20(s,1H),8.51(d,J = 15.96 Hz,2H),7.86(s,1H),2.81(m,2H),2.45(m,3H),2.09(m,3H),1.82(m,2H),1.67(m,2H),0.72(m,4H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]−ピリジン−3,1’−シクロペンタン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号98)の合成
化合物98の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.76g,87%;MS(ESI)m/z 327.49 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.02(s,1H),9.75(s,1H),8.46(s,1H),8.12(s,1H),7.88(s,2H),6.39(s,1H),2.77(m,2H),2.41(s,3H),1.96(m,2H),1.83(m,2H),1.70(m,2H).
実施例99
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号99)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:5.9 g.80%;MS(ESI)m/z 364.92 [M−1]−.
N−[6−[(8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:4.71g,63%;MS(ESI)m/z 465.38 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.92(s,1H),10.47(s,1H),9.51(s,1H),8.71(s,1H),8.59(s,1H),7.98(s,1H),3.32(m,2H),2.24(m,4H),2.02(m,1H),1.71(m,2H),0.64(m,4H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(6)の合成
中間体6の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.35g,41%;MS(ESI)m/z 397.33 [M+1]+.
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−スピロ[2H−イミダゾ−[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号99)の合成
化合物99の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.66g,92%;MS(ESI)m/z 397.17 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.56(s,1H),9.87(s,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),7.89(s,2H),6.52(s,1H),3.22(m,2H),2.21(m,4H),1.74(d,J = 12.12 Hz,2H).
実施例100
8−クロロ−6−((7−シクロプロピルピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号100)の合成
4−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド(2)の合成
4,6−ジクロロピリジン−3−カルボキサミド(11.0g,57.59mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)中に含む充分に撹拌した溶液に、スチールボム(steel bomb)内で液体アンモニア(50mL,57.59mmol)を添加した。このスチールボムを密閉し、反応液を100℃まで9時間加熱した。置換反応の進行をTLCとLCMSによってモニタリングした。終了後、形成された固形物を濾過した。また、濾液にも50%の生成物が含有されているため濃縮した。合わせた固形物を真空下で乾燥させ、4−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド(2)を明褐色固形物として得た。収量:10.6g,粗製物,47%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.36(s,1H),7.97(s,1H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),6.65(s,1H).
7−クロロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(3)の合成
4−アミノ−6−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド(2,4.5g,26.23mmol)を耐圧チューブに添加し、オルトギ酸トリエチル(30mL)を添加した。反応槽を密封し、140℃まで11時間加熱した。環化が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固形物にジエチルエーテルを添加した。固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空にて乾燥させ、7−クロロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(3)を褐色固形物として得た。MS(ESI)m/z 181.90 [M+1]+.
7−クロロ−3−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(4)の合成
乾燥させた丸底フラスコ内(N2雰囲気下)の7−クロロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(3,9.0g,49.56mmol)にジメチルホルムアミド(50mL)を添加した。この溶液を0℃で撹拌し、水素化ナトリウム(1.78g,74.35mmol)を分割して10分間にわたって添加した。このアニオン性懸濁液を0℃で1時間撹拌した後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(12.4g,74.35mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによって示される)、反応混合物を氷でクエンチした。固形物が析出する。これを濾過し、過剰のn−ペンタンで洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、7−クロロ−3−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(4)を褐色固形物として得た。収量:9.1g,59%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.17(s,1H),8.72(s,1H),7.79(s,1H),5.49(s,2H),3.65(t,J = 16 Hz,2H),0.90(t,J = 16 Hz,2H),−0.03(s,9H).
7−シクロプロピル−3−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(6)の合成
中間体6の合成は、手順Gの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色液状物;収量:2.1g,52%;MS(ESI)m/z 319 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.16(s,1H),8.57(s,1H),7.52(s,1H),7.27(s,1H),5.33(s,2H),3.63−3.59(m,2H),2.32−2.26(m,1H)1.07−1.05(m,4H),0.89(t,J = 8.0 Hz,1H),0.04(s,9H).
7−シクロプロピル−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(7)の合成
7−シクロプロピル−3−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(6,2.0g,6.3mmol)(ジクロロメタン(10mL)中)に0℃で、ジクロロメタン中20%のトリフルオロ酢酸溶液(10mL,6.3mmol)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。脱保護が終了した後(TLCによって示される)、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン溶解させ、濃縮した。このプロセスを2〜3回繰り返した。テトラヒドロフラン(20mL)を粗製残渣に添加し、0℃まで冷却した。この溶液に3M水酸化カリウム溶液(10mL,6.3mmol)を添加し、pHを9〜10にした。この懸濁液を6〜7時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を10%メタノール含有ジクロロメタンで希釈し、有機層を10mLの水と10mLの飽和ブライン液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、7−シクロプロピル−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(7)を褐色固形物として得た。収量:1.00g,85%;MS(ESI)m/z 188.18 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 12.57(bs,1H),9.15(s,1H),8.32(s,1H),7.38(s,1H),2.27(bs,1H),1.03(bs,4H).
7−シクロプロピルピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン(8)の合成
7−シクロプロピル−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(7,1.0g,5.34mmol)(丸底フラスコ内,窒素雰囲気下)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.45mL,53.42mmol)を0℃で添加した。この撹拌混合物に、オキシ塩化リン(V)(7.48mL,80.13mmol)をゆっくり添加した。透明な溶液が得られるまで反応混合物を室温で2〜3時間撹拌した。この溶液を減圧下、不活性条件下で濃縮し、過剰のトルエンに溶解させ、再濃縮した。このプロセスを数回(sev N,N−diisopropylethylamine eral times)繰り返した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、これに、30%アンモニア水(30mL)を添加した。混合物を密封チューブ内で120℃まで16時間加熱した。反応混合物を10%メタノール含有ジクロロメタンで希釈し、アンモニア水から抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製残渣にメタノール洗浄を行なった。得られた固形物を乾燥させ、7−シクロプロピルピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン(8)を褐色固形物として得た。収量:0.60g,60%;MS(ESI)m/z 375.8 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.34(s,1H),8.43(s,1H),8.26−7.99(m,2H),7.39(s,1H),1.75(s,1H),1.01−0.84(s,4H).
8−クロロ−6−[(7−シクロプロピルピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3,3−ジメチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号100)の合成
化合物100の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:0.37g,58%;MS(ESI)m/z 397.48 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.46(s,1H),8.85(s,1H),8.75(s,1H),7.58(s,1H),2.32−2.29(m,1H),1.82(s,6H),1.08−1.02(m,4H).
実施例101
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−3,8−ジメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号101)の合成
6−ブロモ−3−(3−フルオロフェニル)−3,8−ジメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.35g,46%;MS(ESI)m/z:351.17 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.17(s,1H),8.08(s,1H),7.42(m,1H),7.21(m,2H),7.13(d,J = 8.0 Hz,1H),2.43(s,3H),2.1(s,3H).
(6−((3−(3−フルオロフェニル)−3,8−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.15g,34%;MS(ESI)m/z 481.47 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.0−9.80(brs,2H),9.01(brs,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),7.52(s,1H),7.38(m,1H),7.10−7.22(m,3H),2.43(s,3H),2.16(s,3H),1.46(s,9H).
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−3,8−ジメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号101)の合成
化合物101の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.09g,76%;MS(ESI)m/z 381.50 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.82(s,1H),8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.42(m,1H),7.25−7.10(m,3H),6.54(brs,2H),6.10(s,1H),2.47(s,3H),2.20(s,3H).
実施例102
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3,8−トリメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号102)の合成
N−(6−((3,3,8−トリメチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.85g,50%;MS(ESI)m/z 369.0 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.86(s,1H),9.52(s,1H),9.16(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),7.86(s,1H),5.75(s,1H),2.42(s,3H),2.02(m,1H),1.77(s,6H),0.88−0.80(m,4H).
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3,8−トリメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(4)の合成
中間体4の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.55g,80%;MS(ESI)m/z 301.29 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.46(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),6.53(brs,2H),6.16(s,1H),2.40(s,3H),1.77(s,6H).
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3,8−トリメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号102)の合成
化合物102の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.60g,97%;MS(ESI)m/z 301.25 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.71(s,1H),9.67(s,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.95−7.70(brs,2H),6.39(s,1H),2.41(s,3H),1.77(s,6H).
実施例103
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−4’,4’−ジフルオロ−8−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号103)の合成
6−ブロモ−4’,4’−ジフルオロ−8−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.2g,53%;MS(ESI)m/z 346.99 [M+1]+.
N−[6−[(4’,4’−ジフルオロ−8−メチル−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.8g,58%; MS(ESI)m/z 477.48 [M+1]+.
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−4’,4’−ジフルオロ−8−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号103)の合成
化合物103の合成は、手順Dの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.75g,97%;MS(ESI)m/z 377.40 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.40(s,1H),9.73(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.87(brs,2H),6.40(s,1H),3.30(m,2H),2.43(s,3H),2.32−2.29(m,1H),2.20−2.10(m,3H),1.65(m,2H).
実施例104
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号104)の合成
8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.8g,52%;MS(ESI)m/z 447 [M+1]+.
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号104)の合成
化合物104の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:0.6g,93%;MS(ESI)m/z 347.37 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.69(s,1H),10.52(brs,1H),9.46(m,1H),8.72(s,1H),8.52(d,J = 6.0 Hz,1H),7.57(d,J = 5.6 Hz,1H),3.50−3.45(m,2H),3.36−3.12(m,4H),1.91−1.86(m,2H).
実施例105
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−tert−ブチル−8−クロロ−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号105)の合成
N−[6−[(3−tert−ブチル−8−クロロ−3−メチル−1,5−ジオキソ−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.21g,50%;MS(ESI)m/z 431.39 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.04(s,1H),9.73(s,1H),9.50(s,1H),8.57(s,1H),8.51(s,1H),7.77(s,1H),1.92(s,3 H),1.48(s,9H),0.99(s,9H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−tert−ブチル−8−クロロ−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号105)の合成
化合物105の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.08g,54%;MS(ESI)m/z 363.46 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.82(s,2H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),7.89(brs,2H),6.54(s,1H),1.92(s,3H),0.99(s,9H).
実施例106
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン二塩酸塩(化合物番号106)の合成
6−ブロモ−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Eの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.7g,43%;MS(ESI)m/z 409.9 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.57(s,1H),8.04(s,1H),4.03(brs,2H),3.56(brs,1H),3.11(brs,4H),2.23(s,3H),1.42(s,9H).
6−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:1.6g,60%;MS(ESI)m/z 542.2 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.27(brs,1H),9.98(s,1H),9.19(s,1H),8.50−8.45(m,2H),7.66(s,1H),4.05(brs,1H),3.32(m,2H),2.24(s,3H),1.48(s,9H),1.43(s,9H).6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]−ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン二塩酸塩(化合物番号106)の合成
化合物106の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:1.02g,83%;MS(ESI)m/z 342.2 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.42(brs,1H),9.55(brs,1H),9.24(brs,1H),8.78(brs,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.58(brs,2H),6.37(s,1H),3.48−3.40(m,2H),3.40−3.28(m,2H),3.20−3.10(m,1H),2.38(s,3H),1.73(m,2H).
実施例107
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号107)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:2.4g,71%;MS(ESI)m/z 311.18 [M+1]+.
(6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:2.10g,30%.
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号107)の合成
化合物107の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.55g,64%;MS(ESI)m/z 341.50;[M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.20(s,1H),9.68(s,1H),8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.88(brs,2H),6.39(s,1H),3.00−2.90(m,2H),2.42(s,3H),1.80−1.60(m,5H),1.42(d,J = 12 Hz,2H),1.25−1.12(m,1H).
実施例108
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン二塩酸塩(化合物番号108)の合成
6−[[6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ]−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.6g,54%;MS(ESI)m/z 562.2 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.47(s,1H),10.05(s,1H),9.49(s,1H),8.72(s,1H),8.51(s,1H),7.78(s,1H),4.09(brs,1H),3.33(m,4H),1.74(brs,1H),1.48(s,9H),1.43(s,9H).
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン二塩酸塩(化合物番号108)の合成
化合物108の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:0.8g,96%;MS(ESI)m/z 362.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.64(s,1H),9.82(s,1H),9.49−9.46(m,1H),9.01−8.98(m,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),7.91(brs,2H),6.54(s,1H),3.54−3.47(m,2H),3.38−3.18(m,4H),1.88−1.85(m,2H).
実施例109
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号109)の合成
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.8g,64%;MS(ESI)m/z 346.04 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.32(s,1H),9.61(s,1H),8.84(s,1H),8.43(d,J = 6.4 Hz,1H),7.45(d,J = 6.4 Hz,1H),2.9(t,J = 9.2 Hz,2H),1.65−1.54(m,6H),1.25−1.23(m,2H).
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号109)の合成
化合物109の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.6g,77%;MS(ESI)m/z 346.04 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.41(s,1H),10.23(s,1H),9.0(s,1H),8.71(s,1H),8.48(d,J = 6.4 Hz,1H),7.52(d,J = 6.4 Hz,1H),2.9(t,J = 9.2 Hz,2H),1.78−1.54(m,6H),1.23−1.27(m,2H).
実施例110
8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号110)の合成
8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.85g,35%;MS(ESI)m/z 382.36 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.51(s,1H),9.68(s,1H),8.80−8.84(m,2H),8.44(d,J = 6.8 Hz,1H),7.44(d,J = 6.4.0 Hz,1H),3.34−3.17(m,2H),2.32−2.17(m,4H),1.76−1.72(m,2H).
8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号110)の合成
化合物110の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.81g,87%;MS(ESI)m/z 382.4 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.64(s,1H),10.45(s,1H),9.05(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,J = 6.8 Hz,1H),7.56(d,J = 6.4 Hz,1H),3.30−3.20(m,2H),2.35−2.15(m,4H),1.80−1.72(m,2H).
実施例111
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−6’,8−ジクロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インダン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号111)の合成
6−ブロモ−6’,8−ジクロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インダン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.52g,35%;MS(ESI)m/z:399.23 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.35(s,1H),8.28(s,1H),7.39(m,3H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),2.43(m,1H).
N−[6−[(6’,8−ジクロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インダン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.38g,56%;MS(ESI)m/z 529.2 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.07(s,1H),9.99(s,1H),9.42(s,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),7.65(s,1H),7.37(m,3H),3.10(m,2H),3.01(m,2H),1.45(s,9H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−6’,8−ジクロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インダン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号111)の合成
化合物111の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:0.17g,55%;MS(ESI)m/z 429.3 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.18(s,1H),9.78(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.91(brs,2H),7.38(m,3H ),6.42(s,1H),3.30(m,1H),3.21(m,1H),2.96(m,1H),2.47(m,1H).
実施例112
8−クロロ−6−[(5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号112)の合成
8−クロロ−6−[(5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号112)の合成
化合物112の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.14g,43%;MS(ESI)m/z 364.3 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.41(s,1H),8.73(s,1H),8.62(s,2H),8.54(s,1H),2.95−2.87(m,2H),1.80−1.54(m,7H),1.30−1.18(m,1H).
実施例113
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,2’−インダン]−1,1’,5−トリオン(化合物番号113)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,2’−インダン]−1,1’,5−トリオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.12g,28%;MS(ESI)m/z 378.94 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.40(s,1H),8.40(s,1H),7.88−7.81(m,2H),7.70(d,J = 7.32,1H),7.57(t,J = 7.36,1H),4.12(d,J = 18.32,1H),3.43(d,J = 18.08,1H).
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,2’−インダン]−1,1’,5−トリオン(化合物番号113)の合成
化合物113の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.065g,26%;MS(ESI)m/z 394.06 [M +1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.05(brs,1H),9.64(s,1H),8.85(s,2H),8.41(d,J = 5.68 Hz,1H),7.86−7.80(m,2H),7.69(d,J = 7.44 Hz,1H),7.55(t,J = 7.44,1H),7.30(d,J = 5.92 Hz,1H),4.15(d,J = 18.2 Hz,1H),3.50(d.J = 18.44 Hz,1H).実施例114
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−6’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号114)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−6’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.46g,32%;MS(ESI)m/z 381.19 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.37(s,1H),8.31−8.28(s,1H),7.37−7.34(m,1H),7.20−7.16(m,2H),3.22(m,1H),3.06−2.97(m,2H),2.42−2.35(m,1H).
(6−((8−クロロ−6’−フルオロ−1,5−ジオキソ−1,2’,3’,5−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:320mg,53%;MS(ESI)m/z 513.35 [M+1]+.
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−6’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号114)の合成
化合物114の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.089g,37%;MS(ESI)m/z 413.32 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.16(s,1H),9.72(s,1H),8.49−8.46(d,2H),7.86−7.69(bs,2H),7.36(m,1H),7.19(m,1H),7.11(m,1H),6.41(s,1H),3.31−3.35(m,2H),3.17−2.96(m,2H).
実施例115
8−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号115)の合成
8−クロロ−6−[(5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号115)の合成
化合物115の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:75mg,13%;MS(ESI)m/z 380.23 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.44(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),2.93−2.88(m,2H),1.77−1.74(m,2H),1.65−1.61(m,3H),1.57−1.57(m,2H),1.04−1.02(m,1H).
実施例116
8−クロロ−6−[(6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号116)の合成
8−クロロ−6−[(6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号116)の合成
化合物116の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:190mg,58%;MS(ESI)m/z 359.81 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.29(s,1H),10.08(s,1H),9.41(s,1H),8.76(s,1H),8.71(s,1H),7.27(s,1H),2.98−2.91(m,2H),2.33(s,3H),1.77−1.74(m,2H),1.67−1.58(m,3H),1.55−1.52(m,2H) 1.26−1.19(m,1H).
実施例117
6’−((7H−プリン−6−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号117)の合成
N−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン−6−イル)イソブチルアミド(2)の合成
2−メチル−N−(7H−プリン−6−イル)プロパンアミド(1,5g,24.36mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.88g,36.55mmol)を分割して0℃にて10分間で添加した。上記の懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(4.87g,29.24mmol)を窒素雰囲気下、0℃でゆっくり添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応の終了後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。次いで有機液を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮乾固し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。所望の画分の濃縮により、2−メチル−N−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)プリン−6−イル]プロパンアミド(2)を白色固形物として得た。収量:2g,24%.
7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン−6−アミン塩酸塩(3)の合成
中間体3の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:3.0g,73%;MS(ESI)m/z 266.31[M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.26(brs,2H),5.50(s,2H),3.52(t,J = 1.56 Hz,2H),0.835(t,J = 1.56 Hz,2H),0.088(s,9H).
8’−クロロ−6’−((7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−プリン−6−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.10g,26%;MS(ESI)m/z 516.44 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.42(s,1H),9.07(s,1H),9.03(s,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),5.74(s,2H),3.61(t,J = 1.6 Hz,2H),0.852(t,J = 1.64 Hz,2H),0.081(s,9H).
6’−((7H−プリン−6−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号117)の合成
8−クロロ−6−[[7−(2−トリメチルシリルエトキシ)プリン−6−イル]アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(5,0.6g,1.2mmol)をフラスコ内でジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.36g,11.95mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によってpH8に塩基性化し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製物を得た。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2.5%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。所望の画分を真空下で濃縮乾固し、8−クロロ−6−(7H−プリン−6−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号117)を黄色固形物として得た。収量:0.06g,13%;MS(ESI)m/z 386.39 [M+1]
+;
1H NMR:(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.43(m,1H),10.37(s,1H), 8.88(s,1H),8.64(s,1H),8.43(s,1H),2.94(t,J = 2.32 Hz,2H),1.77(m,2H),1.63(m,3H), 1.57(d,J = 12.8 Hz,2H),1.23(m,1H).実施例118
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−シクロペンチル−3−メチル−1,5−ジオキソ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニトリル(化合物番号118)の合成
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−シクロペンチル−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(2)の合成
中間体2の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.36g,71%;MS(ESI)m/z 341.16 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.61(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J = 7.64,1H),8.15(s,1H),6.80(d,J = 7.68,1H),6.51(s,2H),6.16(s,1H),3.4(m,1H),1.82(s,3H),1.63−1.41(m,5H),1.1(m,1H),0.87−0.75(m,2H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−シクロペンチル−3−メチル−1,5−ジオキソ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニトリル(化合物番号118)の合成
二つ口丸底フラスコ内で、6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−シクロペンチル−3−メチル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(2,0.28g,0.82mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中に入れた。反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(164mg,4.11mmol)を分割して添加した。室温で10分間撹拌した後、臭化シアン(436mg,4.11mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで濃縮し、粗製マス(crude mass)を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。化合物をペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−3−シクロペンチル−3−メチル−1,5−ジオキソ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−カルボニトリル(化合物番号118)を黄色固形物として得た。収量:0.018g,6%;MS(ESI)m/z 366.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.08(s,1H),8.71(d,J = 7.84,1H),8.19(s,1H),7.28(d,J = 7.96,1H),6.65(s,2H),6.29(s,1H),3.49−3.43(m,1H),2.21(s,3H),1.94(m,1H),1.7−1.58(m,4H),1.48(m,1H),1.23(m,1H),1.06−1.02(m,1H).
実施例119
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号119)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1H−ピリジン−2−カルボキサミド(1,0.5g,1.99mmol)のアセトニトリル(15mL)中の懸濁液に、バイアル内で、3−フルオロベンズアルデヒド(0.86g,6.96mmol)と塩化第二鉄(2.25g,13.92mmol)を添加した。バイアルを密封し、反応マスを85℃まで16時間加熱した。終了後、反応マスを室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、5%メタノール含有ジクロロメタンで洗浄した後、濃縮し、粗製物を得た。次いでこの粗製物をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製し、8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオンを白色固形物として得た。収量:0.45g,63%;MS(ESI)m/z 256.17 [M+1]+.
(6−((8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.15g,33%;MS(ESI)m/z 487.43 [M+1]+.
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号119)の合成
化合物119の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.012g,10%;MS(ESI)m/z 387.29 [M+]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.98(s,1H),8.90(s,1H),8.70(s,1H),8.20(s,1H),7.43(m,1H),7.33(m,1H),7.19(s,2H),6.61(s,1H),6.58(s,2H),6.17(s,1H).
実施例120
8’−クロロ−2,2−ジメチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号120)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2,2−ジメチル−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.51 g;64%;MS(ESI)m/z 331.59 [M+1]+.
8’−クロロ−2,2−ジメチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号120)の合成
化合物120の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.12g,39%;MS(ESI)m/z 346.80 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.03(s,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.84(d,J = 16.88 Hz,1H),7.48(d,J = 5.72 Hz,2H),3.13−3.08(m,J = 9.44 Hz,1H),2.66−2.59(m,J = 9.64 Hz,1H),1.20(s,3H),0.98(s,3H).
実施例121
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2,2−ジメチル−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号121)の合成
(6−((8’−クロロ−2,2−ジメチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.31g,粗製物;MS(ESI)m/z 461.90 [M+1]+.
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2,2−ジメチル−2’H−スピロ[シクロブタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号121)の合成
化合物121の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.070g,30%;MS(ESI)m/z 361.92 [M+1]
+;
1H NMR:(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.94(s,1H),9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.21(s,1H),6.61(s,2H),3.12−3.05(m,J = 2.48 Hz,1H),2.66−2.58(m,J = 5.4 Hz,1H),1.55−1.50(m,J = 3.0 Hz,1H),1.19(s,3H),0.96(s,3H).
実施例122
6−[(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号122)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(5,6−ジクロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)の合成
手順J:5,6−ジクロロピリミジン−4−アミン(1,3.0g,18.29mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)撹拌溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.16g,1.31mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(8.77g,40.2mmol)を室温で添加した。反応マスを室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を留去した。上記の残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。次いで有機液を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮乾固し、N−tert−ブトキシカルボニル−N−(5,6−ジクロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルエチル(2)を白色固形物として得た。収量:3.1g,47%;MS(ESI)m/z 364.3 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.04(s,1H),1.40(s,18H).
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−クロロ−6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.10g,26%;MS(ESI)m/z 595.45 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.46(s,1H),8.99(s,1H),8.95(s,1H),8.66(s,1H),2.90(m,2H),1.65(m,7H),1.46(s,18H),1.20(m,1H).
6−[(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号122)の合成
化合物122の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.059g,81%;MS(ESI)m/z 395.35 [M+1]
+;
1H NMR:(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.35(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.23(s,2H),7.27(s,1H),2.91(t,J = 2.28,2H),1.75(m,2H),1.63(m,3H), 1.53(d,J = 12.8 Hz,2H),1.23(m,1H).
実施例123
6’−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号123)の合成
6’−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.60g,粗製物;MS(ESI)m/z 385.19 [M+1]+
6’−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号123)の合成
8−クロロ−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3,0.6g,1.56mmol)のメタノール(6mL)撹拌溶液に、冷却下で4M塩化水素含有ジオキサン(4mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。終了後、焼結漏斗を用いて反応マスを濾過し、エタノール(10mL)で洗浄した。得られた固形物を高真空下で乾燥させ、8−クロロ−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号123)を明黄色固形物として得た;収量:0.21g,32%;MS(ESI)m/z 385.31 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 12.24(s,1H),10.39(s,1H),9.12(s,1H),8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.43(s,1H),6.88(s,1H),2.95(t,J = 11.14 Hz,2H),1.76(m,2H),1.62(m,5H),1.22(m,1H).
実施例124
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号124)の合成
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号124)の合成
化合物124の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.060g,16%;MS(ESI)m/z 357.77 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.91(s,2H),9.69(s,1H),8.96(s,1H),8.90−8.86(d,1H),8.87(s,1H),7.73(d,1H),1.84(s,6H).
実施例125
8’−クロロ−6’−((2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号125)の合成
8’−クロロ−6’−((2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号125)の合成
化合物125の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.16g,45%;MS(ESI)m/z 360.38 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.55(s,1H),10.47(s,1H),8.67(s,1H),8.45(m,1H),7.44(d,J = 4.8 Hz,1H),2.91(t,J = 11.74 Hz,2H),2.65(s,3H),1.76(m,2H), 1.65(m,3H),1.56(m,2H),1.19(m,1H).
実施例126
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1,5−ジオン(化合物番号126)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’,4’−ジトシル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:1.7g,43%;MS(ESI)m/z 442.31 [M+1]+.
6−ブロモ−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1,5−ジオン(4)の合成
臭化水素(1.43g,15.24mmol)(酢酸中)の1,4−ジオキサン(30mL)撹拌溶液に、6−ブロモ−8−クロロ−1’,4’−ジトシル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1,5−ジオン(1g,1.52mmol)を室温で添加した。バイアルを密封し、反応マスを100℃まで16時間加熱した。終了後、溶媒を減圧除去し、粗製物をジクロロメタンを用いて摩砕し、6−ブロモ−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1,5−ジオン(4)を褐色固形物として得た。収量:0.5g,94%;MS(ESI)m/z 362.28 [M+1]+.
6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1’,4’−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(5)の合成
二炭酸ジ−tert−ブチル(0.94g,4.32mmol)のジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に、バイアル内で室温にて、6−ブロモ−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1,5−ジオン(4,0.5g,1.44mmol)とトリエチルアミン(0.73g,7.19mmol)を添加した。バイアルを密封し、反応マスを室温で16時間撹拌した。終了後、溶媒を除去し、粗製物をヘキサンを用いて摩砕し、6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1’,4’−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(5)を黄色固形物として得た。収量:0.45g,57%;MS(ESI)m/z 547.13 [M+1]+.
6−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1’,4’−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(7)の合成
中間体7の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.41g,74%;MS(ESI)m/z 677.32 [M+1]+.
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,6’−[1,4]ジアゼパン]−1,5−ジオン(化合物番号126)の合成
化合物126の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.04g,18%;MS(ESI)m/z 377.32 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.87(s,1H),8.98(s,1H),8.66(s,1H),8.20(s,1H),6.61(s 2H), 6.25(s,1H),3.61−3.58(m,2H),2.95−2.91(m,2H),2.82(s,4H),2.66−2.61(m,2H).
実施例127
6’−((1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号127)の合成
6’−((1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号127)の合成
化合物127の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.037g,6%;MS(ESI)m/z 386.36 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.39(s,1H),9.55(s,1H),8.91(s,1H),8.61(s,2H),2.97(m,2H),1.76−1.56(m,7H),1.23(m,1H).
実施例128
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−1’−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号128)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:1.0g,36%;MS(ESI)m/z 346.13 [M+1]+.
N−[6−[(8−クロロ−1’−メチル−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:60mg,14%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.33(s,1H),9.63(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.44−8.42(d,J = 8.0 Hz,1H),7.47−7.45(d,J = 8.0 Hz,1H),7.39−7.38(m,1H),5.75(s,2H),3.24−3.17(m,2H),2.80−2.66(m,2H),2.39−2.35(m,2H),2.32(s,3H),1.50−1.47(m,2H),1.23(s,9H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−8−クロロ−1’−メチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号128)の合成
化合物128の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.032g,62%;MS(ESI)m/z 375.82 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.72(brs,1H),10.60(s,1H),9.80(s,1H),8.49 (s,1H),8.44(s,1H),7.81(brs,2H),6.53(s,1H),3.66−3.33(m,6H),2.78(s,3H),1.91−1.88(m,2H).
実施例129
8−クロロ−1’−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号129)の合成
8−クロロ−1’−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号129)の合成
化合物129の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:65mg,31%;MS(ESI)m/z 360.80 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.32(s,1H),9.62(s,1H),8.43−8.42(d,J = 5.6 Hz,1H),7.47−7.45(d,J = 4.8 Hz,1H),3.25−3.17(m,2H),2.80−2.78(m,2H),2.39−2.33(m,2H),2.24(s,3H),1.50−1.47(m,2H).
実施例130
1’,8−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号130)の合成
6−ブロモ−1’,8−ジメチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.7g,25%;MS(ESI)m/z 326.19 [M+1]+.
1’,8−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号130)の合成
化合物130の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:190mg,58%;MS(ESI)m/z 359.81 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.93(s,1H),9.35(s,1H),8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.37−8.38(d,J = 5.88 Hz,1H),7.35−7.36(d,J = 5.88 Hz,1H),3.01(m,2H),2.95(m,1H),2.50(s,2H),2.45(s,3H),2.25(s,3H),1.91−1.97(m,2H),1.71−1.73(m,1H),1.48−1.51(m,1H).
実施例131
6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’−チオキソ−1’,2’−ジヒドロ−5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5’−オン(化合物番号131)の合成
6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’−チオキソ−1’,2’−ジヒドロ−5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5’−オン(化合物番号131)の合成
テトラヒドロフラン(10mL)を入れたバイアルに、6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(1,0.6g,1.93mmol)と五硫化リン(857mg,3.85mmol)を仕込んだ。バイアルを密封し、反応混合物を50℃で16時間加熱した。終了後、反応マスを5%メタノール含有ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2×100mL)とブライン液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル(3〜4%のメタノール含有ジクロロメタン中)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、画分を合わせ、減圧下で濃縮した。生成物をメタノールを用いて摩砕し、濾過し、メタノール(3mL)、エーテル(5mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’−チオキソ−1’,2’−ジヒドロ−5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5’−オン(化合物番号131)を明黄色固形物として得た。収量:0.050g,8%;MS(ESI)m/z 328.41 [M+1]
+;
1HNMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 12.26(s,1H),9.46(s,1H),8.80−8.77(d,2H),8.39−8.38(d,1H),7.39−7.38(d,1H),7.07−7.06(d,1H),2.97(t,2H),1.78−1.72(m,5H),1.59−1.56(d,1H),1.26(m,1H).
実施例132
8’−クロロ−1’−(メトキシイミノ)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’,2’−ジヒドロ−5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5’−オン(化合物番号132)の合成
8’−クロロ−1’−(メトキシイミノ)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’,2’−ジヒドロ−5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5’−オン(化合物番号132)の合成
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,1g,2.89mmol)のクロロホルム(30mL)溶液に、トリエチルアミン(1.21mL,8.67mmol)とO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(241mg,2.89mmol)を添加した。反応液を還流下で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、8’−クロロ−1’−(メトキシイミノ)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’,2’−ジヒドロ−5’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−5’−オン(化合物番号132)を得た。
実施例133
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−5’−チオキソ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’(5’H)−オン(化合物番号133)の合成
3−クロロ−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.42g,20%;MS(ESI)m/z 295 [M+1]+
3−クロロ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(4)の合成
バイアルに3−クロロ−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキシレート(3,0.35,1.2mmol)を仕込み、ピリジン(10mL)を添加した。上記の混合物に、五硫化リン(0.53g,2.4mmol)を添加し、反応液を110℃で16時間加熱した。TLCにより出発物質の存在が示され、再度、五硫化リン(0.265g,1.2mmol)を添加し、反応液を115℃まで24時間加熱した。ピリジンを減圧除去し、水(20mL)を添加し、5%メタノール含有ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、層を濃縮乾固し、3−クロロ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(4)を褐色がかった黄色固形物として得、さらに精製せずに直接、使用した。収量:350mg,粗製物;MS(ESI)m/z 310.94 [M+1]+.
3−クロロ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(5)の合成
手順K:バイアルに3−クロロ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキシレート(4,0.35g,1.2mmol)を仕込み、メタノール性アンモニア(12mL)を添加した。混合物を60〜65℃で40時間ゆっくり加熱し、この時点で、TLCにより出発物質の完全な変換が示された。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(10mL)を用いて摩砕し、3−クロロ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(5)を赤色がかった褐色固形物として得た。収量:350mg,粗製物;MS(ESI)m/z 282.04 [M+1]+.
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−5’−チオキソ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’(5’H)−オン(化合物番号133)の合成
化合物133の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:17mg,4%;MS(ESI)m/z 362.06 [M+1]
+.
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.64(brs,1H),9.93(s,1H),9.00(s,1H),8.90(s,1H),8.51(d,J = 5.6 Hz,1H),7.43(d,J = 6.0 Hz,1H),4.22−3.12(m,2H),1.84−1.78(m,2H),1.75−1.60(m,3H),1.54−1.47(m,2H),1.30−1.22(m,1H).
実施例134
8’−クロロ−5’−(メトキシイミノ)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’(5’H)−オン(化合物番号134)の合成
8’−クロロ−5’−(メトキシイミノ)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’(5’H)−オン(化合物番号134)の合成
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,1g,2.89mmol)のクロロホルム(30mL)溶液に、トリエチルアミン(1.21mL,8.67mmol)とO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(241mg,2.89mmol)を添加する。反応液を還流下で一晩撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、8’−クロロ−5’−(メトキシイミノ)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’(5’H)−オン(化合物番号134)を得る。
実施例135
8’−クロロ−2’−シクロプロピル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号135)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2’−シクロプロピル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,1g,3.02mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(2,0.58g,6.80mmol)、酢酸銅(II)(0.59g,3.23mmol)、2,2’−ビ−ピリジル(0.50g,3.23mmol)および炭酸ナトリウム(0.73g,6.86mmol)を添加する。反応液を70℃で一晩撹拌する。反応液を室温まで冷却する。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−ブロモ−8’−クロロ−2’−シクロプロピル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)を得る。
8’−クロロ−2’−シクロプロピル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号135)の合成
化合物135の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例136
8’−クロロ−2’−(ピリジン−3−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号136)の合成
8’−クロロ−2’−(ピリジン−3−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号136)の合成
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,450mg,1.3mmol)と3−ヨードピリジン(800mg,3.9mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)中に含む溶液に、バイアル内で、炭酸セシウム(550mg,1.6mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。この混合物に、1,10,−フェナントロリン(37mg,0.2mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg,0.05mmol)、キサントホス(26mg,0.065mmol)を添加し、反応の混合物を130℃で26時間加熱した。TLCにより出発物質の消費が示され、反応混合物をセライト床上で濾過し、5%メタノール含有ジクロロメタンで洗浄した後、濾液を濃縮した。得られた固形物を中性アルミナでのコンビフラッシュ(Combi−Flash)クロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として使用)によって精製し、適切な画分を減圧下で濃縮し、8’−クロロ−2’−(ピリジン−3−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号136)を黄色固形物として得た。収量:0.025g,4.6%;MS(ESI)m/z 423.12 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.59(s,1H),8.61(d,J = 2.0 Hz,1H),8.58(s,1H),8.49(d,J = 4.8 Hz,1H),8.33(d,J = 6.0 Hz,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J = 8.8 Hz,1H),7.47(dd,J = 4.4,8.8 Hz,1H),6.65(d,J = 6.0 Hz,1H),2.85−2.79(m,2H),1.74−1.53(m,6H),1.17−1.14(m,1H).
実施例137
7’−フルオロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号137)の合成
4−フルオロピコリン酸メチル(2)の合成
4−フルオロピコリン酸(1,1g,7.09mmol)をトルエン(20mL)とメタノール(5mL)中に含む溶液に室温で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M,5.32mL,10.64mmol)を滴下する。反応液を80℃で2時間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4−フルオロピコリン酸メチル(2)を得る。
4−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン1−オキシド(3)の合成
4−フルオロピコリン酸メチル(2,1g,6.45mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、尿素・過酸化水素(1.27g,13.54mmol)とトリフルオロ酢酸無水物(1.79mL,12.9mmol)を添加する。反応液を室温で2時間撹拌する。得られた混合物を0.5M塩酸に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル4−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン1−オキシド(3)を得る。
4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(4)の合成
メチル4−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン1−オキシド(3,1g,5.84mmol)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.62mL,11.68mmol)を添加する。反応液を50℃で3時間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(4)を得る。
5−ブロモ−4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(5)の合成
4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(4,1g,5.84mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.56g,8.76mmol)を添加する。反応液を還流下で2時間撹拌する。得られた混合物を半飽和水性重亜硫酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5−ブロモ−4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(5)を得る。
5−ブロモ−4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(6)の合成
中間体6の合成は、手順Kの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6’−ブロモ−7’−フルオロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(8)の合成
中間体8の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
7’−フルオロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号137)の合成
化合物137の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例138
8−フェニル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号138)の合成
8−フェニル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号138)の合成
化合物138の合成は、手順Gの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.15g,67%;MS(ESI)m/z 388.48 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.16(s,1H),9.49(s,1H),8.74(s,1H),8.71(s,1H),8.38(d,J = 5.84 Hz,1H),7.47−7.35(m,6H),3.10−3.04(m,2H),1.76−1.49(m,7H),1.04−1.02(m,1H).
実施例139
8’−(オキセタン−2−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号139)の合成
8’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2)の合成
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,1g,2.89mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.21g,8.67mmol)と4−メトキシベンジルクロリド(1.57mL,11.56mmol)を添加する。反応液を室温で一晩撹拌する。得られた混合物を氷冷水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2)を得る。
2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8’−カルボニトリル(3)の合成
8’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2,1g,1.71mmol))のアセトニトリル(20mL)溶液に、シアン化カリウム(0.17g,2.56mmol)、トリブチルスズクロリド(0.038mL,0.14mmol)を添加する。混合物を脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(64mg,0.07mmol)とトリ−tert−ブチルホスフィン(63mg,0.31mmol)を添加する。混合物をさらに2回脱気する。反応液を80℃で一晩撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過する。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8’−カルボニトリル(3)を得る。
2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8’−カルバルデヒド(4)の合成
2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8’−カルボニトリル(3,1g,1.73mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中1M,3.46mL,3.46mmol)を滴下する。反応液(reacton)を0℃で2時間撹拌する。得られた混合物を飽和ロッシェル塩水溶液に注入する。二相混合物を一晩撹拌し、濾過する。濾液をジクロロメタンで抽出する。有機液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8’−カルバルデヒド(4)を得る。
2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(オキシラン−2−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(5)の合成
水素化ナトリウム(50%分散液,洗浄済,鉱油無含有,90mg,1.87mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)中の懸濁液をアルゴン下で65℃まで1時間加熱する。油浴を取り除き、この透明な溶液にテトラヒドロフラン(2mL)を添加する。この溶液を−15℃まで冷却し、トリメチルスルホニウムヨージド(0.35g,1.72mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液で処理する。3分後、2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8’−カルバルデヒド(4,1g,1.72mmol)の3mlのテトラヒドロフラン中の溶液を添加する。反応液を一晩撹拌する。得られた混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(オキシラン−2−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(5)を得る。
2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(オキセタン−2−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(6)の合成
カリウムtert−ブトキシド(0.23g,2.02mmol)を、トリメチルスルホキソニウムヨージド(0.44g,2.02mmol)のtert−ブタノール(10mL)溶液に室温で添加する。15分後、2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(オキシラン−2−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(5,1g,1.68mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を滴下する。反応液を50℃で一晩撹拌する。得られた混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムによって精製し、2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(オキセタン−2−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(6)を得る。
8’−(オキセタン−2−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号139)の合成
2’−(4−メトキシベンジル)−6’−((4−メトキシベンジル)(ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(オキセタン−2−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(6,100mg,0.16mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させる。反応液を室温で一晩撹拌する。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、8’−(オキセタン−2−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号139)を得る。
実施例140
8−クロロ−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−ビニル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号140)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−ビニル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−ビニル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号140)の合成
化合物140の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例141
8−クロロ−3−メチル−3−(プロプ−1−イン−1−イル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号141)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(プロプ−1−イン−1−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−3−メチル−3−(プロプ−1−イン−1−イル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号141)の合成
化合物141の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例142
4−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物番号142)の合成
4−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物番号142)の合成
化合物142の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.25g,76%;MS(ESI)m/z 371.38 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.48(s,1H),9.06(s,1H),9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.59(s,1H),2.93−2.87(m,2H),1.93−1.88(m,2H),1.75−1.54(m,5H),1.27−1.23(m,1H).
実施例143
8’−クロロ−6’−((5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号143)の合成
5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリミジン−4−アミン(3)の合成
5−ヨードピリミジン−4−アミン(1,0.5g,2.26mmol)と1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(2,0.56g,2.71mmol)をジオキサン/水(15mL,9:1.5)中に含む溶液に、バイアル内で、炭酸セシウム(1.84g,5.66mmol)を添加し、混合物をアルゴンで15分間脱気した。この混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタン(0.09g,0.11mmol)との錯体)を添加し、次いで110℃まで16時間加熱した。TLCにより出発物質の消費が示され、反応混合物を周囲温度まで冷却し、マスをセライト床上で濾過し、ジクロロメタン(30mL)で洗浄した後、濾液を濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。所望の画分を濃縮乾固し、5−(1−メチルピラゾル−4−イル)ピリミジン−4−アミン(3)をオフホワイト色固形物として得た;収量:0.2g,50%;MS(ESI)m/z 176.08 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.70(s,1H),6.61(s,2H),3.87(s,3H).
8’−クロロ−6’−((5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号143)の合成.
化合物143の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:0.14g,36%;MS(ESI)m/z 426.44 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.35(s,1H),8.83 (s,1H),8.76−8.73(s,2H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.85(s,1H),3.96(s,3H),2.86(m,2H),1.74−1.49(m,7H),1.25(m,1H).
実施例144
8’−クロロ−6’−((5−エチニルピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号144)の合成
5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン−4−アミン(3)の合成
5−ヨードピリミジン−4−アミン(1,1g,4.52mmol)、ヨウ化銅(I)(172mg,0.90mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(2,0.67g,6.79mmol)、トリフェニルホスフィン(119mg,0.45mmol)、トリエチルアミン(0.914mg,9.04mmol)および塩化パラジウム(II)(80mg,0.45mmol)をフラスコ内に入れ、テトラヒドロフランを添加した後、アルゴンで5分間脱気した。反応混合物を40℃で16時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライト床上で濾過し、得られた濾液を濃縮し、5−(2−トリメチルシリルエチニル)ピリミジン−4−アミン(3)を褐色固形物として得た。収量:0.76g,88%;MS(ESI)m/z 192.1 [M+1]+.
8’−クロロ−6’−((5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(5)の合成
中間体5の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.30g,45%;MS(ESI)m/z 441.99 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.40(s,1H),9.06(s,1H),8.88(s,1H),8.67(m,2H),5.80(m,1H),2.94−2.89(m,2H),1.74−1.57(m,7H),1.23(m,1H),0.34(s,9H).
8’−クロロ−6’−((5−エチニルピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号144)の合成
フラスコに8’−クロロ−6’−((5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(5,300mg,0.67mmol)とメタノール(20mL)を仕込んだ後、炭酸カリウム(469mg,3.39mmol)を室温で添加し、反応混合物を16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水、続いてジエチルエーテルとペンタンでさらに洗浄し、8’−クロロ−6’−((5−エチニルピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号144)を黄色固形物として得た。収量:100mg,40%;MS(ESI)m/z 370.09 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.42(s,1H),8.99(s,1H),8.90(s,1H),8.70 (s,2H),5.22(s,1H),2.90(brs,2H),1.73−1.64(m,2H),1.61−1.56(m,3H),1.56−1.53(m,2H),1.27(m,1H).
実施例145
6’−((1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号145)の合成
6’−((1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号145)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(1,0.5g,1.51mmol)、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(2,0.2g,1.51mmol)のtert−ブタノール(20mL)中の懸濁液に、バイアル内で、リン酸カリウム(0.96g,4.54mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。この混合物に、キサントホス(4mg,0.08mmol)とPd
2(dba)
3(7mg,0.08mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで5分間さらに脱気した。反応混合物を90℃で18時間加熱した。TLCにより出発物質の消費が示され、反応混合物をセライト床上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した後、濾液を濃縮した。粗製物をメタノール(10mL)で撹拌し、濾過した。得られた固形物をジエチルエーテル(20mL)でさらに洗浄し、真空下で乾燥させ、8−クロロ−6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号145)を得た:0.037g,6%;MS(ESI)m/z 386.36 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.39(s,1H),9.55(s,1H),8.91(s,1H),8.61(s,2H),2.97(m,2H),1.76−1.56(m,7H),1.23(m,1H).
実施例146
8−クロロ−6−(3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号146)の合成
2−メチル−N−(3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)プロパンアミド(3)の合成
バイアル内で3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン(1,2.0g,14.69mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に添加した後、2−メチルプロパン酸2−メチルプロパノイル(2,6.97g,44.08mmol)を添加した。反応混合物を160℃で1時間で撹拌した。終了後、反応液を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。析出した白色固形物を濾過し、真空下で乾燥させ、2−メチル−N−(3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)プロパンアミド(3)を白色固形物として得た。収量:2.5g,82%;MS(ESI)m/z 205.2 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 15.75(m,2H),11.57(s,1H),8.80(s,1H),2.94−2.97(m,1H),1.20(d,J = 6.8 Hz,6H).
N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−N−(3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)イソブチルアミド(4)の合成
2−メチル−N−(3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)プロパンアミド(3,1.5g,7.27mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.26g,10.91mmol)を分割して0℃にて10分間で添加した。上記の懸濁液を0℃で10分間撹拌し、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.82g,10.91mmol)を窒素下で、同じ温度で添加した。反応液を室温で6時間撹拌した。終了後、反応マスを塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、粗製物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。次いで有機液を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮乾固し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル含有ヘキサンで溶出)によって精製した。所望の画分の濃縮により、2−メチル−N−(2−トリメチルシリルエトキシ)−N−[3−(2−トリメチルシリルエトキシ)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]プロパンアミド(4)が透明な粘性油状物として得られる。収量:1.1g,44%;MS(ESI)m/z 467.42 [M+1]+.
N,3−ビス((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン(5)の合成
中間体5の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.8g,94%;MS(ESI)m/z 397 [M+1]+.
8’−クロロ−6’−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)(3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(7)の合成
中間体7の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.3g,粗製物.
8−クロロ−6−(3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号146)の合成
8−クロロ−6−[2−トリメチルシリルエトキシメチル−[3−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(7,0.3g,0.46mmol)のジクロロメタン(15mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL,4.63mmol)を0℃で滴下した。反応マスを室温で一晩撹拌した。終了後、反応マスを濃縮し、ジエチルエーテルとともに共蒸発させた。次いで粗製物をテトラヒドロフラン/エタノール溶液に溶解させ、水酸化カリウム(5mL,0.46mmol)溶液(水中3M)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応の終了後、水層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物を得た。粗製物をメタノールとn−ペンタンで洗浄し、乾燥させ、8−クロロ−6−(3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号146)を褐色固形物として得た。収量:70mg,39%;MS(ESI)m/z 387.39 [M+1]
+;
1H NMR:(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.45(brs,1H),9.29(s,1H),8.88(s,1H),7.77(s,1H),2.94(t,J = 2.32,2H),1.79−1.76(m,2H),1.67−1.51(m,5H),1.27−1.23(m,1H).
実施例147
8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(化合物番号147)の合成
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(3)の合成
N−ベンジル−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−1−アミン(2,3.0g,12.9mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)撹拌溶液に、5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(1,3.6g,12.9mmol)、HBTU(6.4g,16.9mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2g,16.9mmol)をバイアル内で室温にて添加し、混合物を16時間撹拌した。TLCにより反応の終了が示され、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(3)を黄色液状物として得た。収量:3.0g,47%;MS(ESI)m/z 495.24 [M−1]−.
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(4)の合成
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(3,3.0g,6.0mmol)のジオキサン(20mL)撹拌溶液に、塩化水素(ジオキサン(20mL)中)を室温で添加し、混合物を16時間撹拌した。終了後、溶媒を除去し、反応液を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、5%メタノール/ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(4)を褐色液状物として得た。収量:2.2g,95%;MS(ESI)m/z 381.22 [M−1]−.
2−ベンジル−8−ブロモ−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4] ジアゼピン−1,7−ジオン(5)の合成
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(4,1.5g,3.9mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.5g,5.9mmol)とアゾカルボン酸ジイソプロピル(1.2g,5.9mmol)を0℃で添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル含有ヘキサンで溶出)によって精製した。適切な画分を減圧下で濃縮し、2−ベンジル−8−ブロモ−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(5)を黄色固形物として得た。収量:0.9g,64%;MS(ESI)m/z 361.18 [M+1]+.
8−((6−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ベンジル−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(7)の合成
中間体7の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.9g,69%;MS(ESI)m/z 591.66 [M+1]+.
8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ベンジル−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(8)の合成
中間体8の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.59g,99%;MS(ESI)m/z 391.32 [M+1]+.
8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(化合物番号147)の合成
バイアルに、8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ベンジル−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(8,0.3g,76.9mmol)を仕込み、トリフルオロ酢酸(7.0mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波で150℃にて20分間加熱した。TLCにより反応の終了が示され、混合物を周囲温度まで冷却し、次いでこれを重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、5%メタノール/ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(化合物番号147)を褐色固形物として得た。収量:0.06g,26%;MS(ESI)m/z 301.15 [M+1]
+ ;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 8.51(s,1H),8.44(m,2H),8.15(s,1H),6.52(m,2H),6.13(s 1H),5.05(m,1H),3.17(m,2H),2.95(m,1H),2.13(s,3H),1.87(m,2H).
実施例148
3,3−ジ−tert−ブチル−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号148)の合成
6−ブロモ−3,3−ジ−tert−ブチル−8−クロロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
3,3−ジ−tert−ブチル−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号148)の合成
化合物148の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例149
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジ(チオフェン−2−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号149)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3,3−ジ(チオフェン−2−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジ(チオフェン−2−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号149)の合成
化合物149の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例150
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジ(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号150)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3,3−ジ(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジ(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号150)の合成
化合物150の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例151
8−クロロ−3,3−ジプロピル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号151)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3,3−ジプロピル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.23g,66%;MS(ESI)m/z 347.01 [M+1]+.
8−クロロ−3,3−ジプロピル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号151)の合成
化合物151の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.14g,57%;MS(ESI)m/z 362.13 [M+1]
+;
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.64(s,1H),9.59(s,1H),8.85(s,1H),8.81(s,1H),8.44(d,J = 5.88 Hz,1H),7.42(d,J = 5.88,1H),2.54(m,2H),1.86(t,J = 10.9 Hz,2H),1.15(m,2H),0.82(m,8H).
実施例152
3,3−ビス(2−アミノエチル)−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号152)の合成
2,2’−((6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3−ジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(イソインドリン−1,3−ジオン)(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
2,2’−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3−ジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(イソインドリン−1,3−ジオン)(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
3,3−ビス(2−アミノエチル)−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号152)の合成
化合物152の合成は、手順Cの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例153
8−クロロ−3,3−ビス(2−ヒドロキシエチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号153)の合成
2,2’−(6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3−ジイル)二酢酸ジメチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.65g,27%;MS(ESI)m/z 407.18 [M−1]−.
2,2’−(8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3−ジイル)二酢酸ジメチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.34g,51%;MS(ESI)m/z 422.49 [M+1]+.
8−クロロ−3,3−ビス(2−ヒドロキシエチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号153)の合成
水素化アルミニウムリチウム(71mg,1.9mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中のスラリーに0℃で、2,2’−(8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3−ジイル)二酢酸ジメチル(5,280mg,0.66mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液をゆっくり添加した。出発物質が消費された後、反応混合物を10%水酸化ナトリウム溶液(1mL)でクエンチし、10mlの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を精製し、分取HPLCにより8−クロロ−3,3−ビス(2−ヒドロキシエチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号153)を黄色固形物として得た。収量:0.047g,19%;MS(ESI)m/z 366.09 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.58−9.57(brs,1H),8.83(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,J = 5.6 Hz,1H),7.44−7.42(d,J = 5.6 Hz,1H),4.44(brs,2H),3.34−3.26(m,4H),2.79−3.73(m,2H),2.11−2.08(m,2H).
実施例154
3,3−ビス(アミノメチル)−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号154)の合成
2,2’−((6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3−ジイル)ビス(メチレン))ビス(イソインドリン−1,3−ジオン)(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
2,2’−((8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3−ジイル)ビス(メチレン))ビス(イソインドリン−1,3−ジオン)(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
3,3−ビス(アミノメチル)−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号154)の合成
化合物154の合成は、手順Cの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例155
8−クロロ−1’−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号155)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(2)の合成
中間体2の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:3.5g,95%;MS(ESI)m/z 332.1 [M +1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.89(s,1H),9.45(brs,1H),8.67(brs,1H),8.30(s,1H),3.70−3.36(m,4H),2.59−2.57(m,2H),1.89−1.85(m,2H).
6−ブロモ−1’−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(4)の合成
フラスコに、6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(2,0.5g,1.35mmol)を仕込み、アセトニトリル(15mL)を添加した。反応マスを0℃まで冷却し、炭酸カリウム(281mg,2.03mmol)と(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3,388mg,1.62mmol)を添加し、反応マスを80℃で2日間加熱した。終了後、溶媒を除去し、粗製化合物を得た。この粗製化合物をフラッシュカラム(0.2%メタノール含有ジクロロメタンを伴う)によって精製した。所望の画分を濃縮し、6−ブロモ−1’−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(4)を褐色固形物として得た。収量:0.3g,45%;MS(ESI)m/z 373.01 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.62(s,1H),8.25(s,1H),3.69−3.63(m,4H),3.10−2.83(m,4H),1.52(m,2H),1.04(s,9H),0.058(s,6H).
1’−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(6)の合成
中間体6の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.15g,49%;MS(ESI)m/z 505 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.37(s,1H),9.63−9.60(m,1H),8.84−8.75(m,2H),8.43−8.36(d,J = 5.8 Hz,1H),7.47(d,J = 5.8 Hz,1H),3.72−3.70(m,2H),3.26−3.22(m,4H),2.98−2.90(m,4H),1.53−1.46(m,2H),1.33−1.29(m,2H),0.95(s,9H),0.058(s,6H).
8−クロロ−1’−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号155)の合成
化合物155の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.035g,49%;MS(ESI)m/z 391.34 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.50(s,1H),9.59(m,1H),8.84(d,J = 16.48 Hz,2H),8.43−8.36(d,J = 5.8Hz,1H),7.47(d,J = 5.8 Hz,1H),4.43(brs,2H),3.53(brs,2H),3.21−3.16(m,2H),2.98−2.90(m,2H),2.46−2.41(m,2H),1.48−1.46(m,2H).
実施例156
8−クロロ−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号156)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’−(2,2−ジフルオロエチル)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
フラスコに、6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(1,0.5g,1.35mmol)を仕込み、アセトニトリル(15mL)を添加した。反応液を0℃まで冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.17mL,6.77mmol)を滴下した後、2−ブロモ−1,1−ジフルオロ−エタン(2,589mg,4.06mmol)を添加した。反応液を60〜110℃で48時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧除去し、粗製物を得た。この粗製物をフラッシュカラム(ジクロロメタン中1から3%までのメタノールを使用)によって精製した。所望の画分を濃縮し、6−ブロモ−8−クロロ−1’−(2,2−ジフルオロエチル)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)を褐色固形物として得た。収量:0.27g,50%;MS(ESI)m/z 396.11 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.66(s,1H),8.25(s,1H),6.29(t,J = 55.68 Hz,1H),3.12−3.06(m,2H),2.84−2.79(m,2H),2.66−2.60(m,2H)1.49−1.46(m,2H).
8−クロロ−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号156)の合成
化合物156の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.13g,50%;MS(ESI)m/z 411.38 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.39(s,1H),9.60(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.43−8.36(d,J = 6.28 Hz,1H),7.47(d,J = 5.8 Hz,1H),6.32(t,J = 56.0 Hz,1H),3.26−3.22(m,2H),2.98−2.90(m,2H),2.88−2.79(m,2H),2.70−2.64(m,2H),1.51−1.48(m,2H).
実施例157
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号157)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.1g,50%;MS(ESI)m/z 414.28 [M−1]−.
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号157)の合成
化合物157の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.21g,41%;MS(ESI)m/z 429.24 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.44(s,1H),9.61(s,1H),8.84−8.80(m,2H),8.44−8.43(m,1H),7.46−7.44(m,1H),3.28−3.17(m,4H),2.97−2.95(m,2H),2.86−2.79(m,2H),1.51−1.48(d,2H).
実施例158
8’−クロロ−8−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号158)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−8−メチル−2’H−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.15g,10%;MS(ESI)m/z 372.21 [M+1]+.
8’−クロロ−8−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号158)の合成
化合物158の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.029g,20%;MS(ESI)m/z 387.35 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.64(s,1H),9.53(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.43(d,J = 5.88 Hz,1H),7.46(d,J = 5.84 Hz,1H),3.23(m,4H),2.59(s,3H),1.94(s,4H).1.40(d,J = 12.8 Hz,2H).
実施例159
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号159)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Eの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’,5’−ジヒドロ−2’H−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−8−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号159)の合成
化合物159の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例160
2−(8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号160)の合成
2−(6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(3)の合成
フラスコに、6−ブロモ−8−クロロ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(1,0.5g,1.35mmol)を仕込み、アセトニトリル(15mL)を添加した。反応マスを0℃まで冷却し、炭酸カリウム(281mg,2.03mmol)を添加した後、2−ブロモアセトニトリル(2,218mg,1.63mmol)を添加した。反応マスを室温で10時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧除去し、粗製物を得た。この粗製物をバイオタージスナップ(Biotage snap)(ジクロロメタン中1から3%までのメタノールを使用)によって精製した。所望の画分を濃縮し、3−(6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパンニトリル(3)を褐色固形物として得た。収量:0.42g,83%;MS(ESI)m/z 373.18 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.83(s,1H),8.25(s,1H),3.75(s,2H),3.15−3.10(m,2H),2.87−2.72(m,2H),2.66−2.60(m,2H)1.57−1.54(m,2H).
2−[8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]アセトニトリル(化合物番号160)の合成
化合物160の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.2g,49%;MS(ESI)m/z 385.97 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.50(s,1H),9.62(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.43−8.36(d,J = 6.28 Hz,1H),7.47(d,J = 5.8 Hz,1H),3.75(s,2H),3.26−3.22(m,2H),2.98−2.90(m,2H),2.67−2.61(m,2H),1.60−1.57(m,2H).
実施例161
8−クロロ−1’−(ピリミジン−4−イル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号161)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1’−(ピリミジン−4−イル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.1g,61%;MS(ESI)m/z 410.02 [M+1]+.
8−クロロ−1’−(ピリミジン−4−イル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号161)の合成
化合物161の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.06g,23%;MS(ESI)m/z 425.34 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.65(s,1H),9.59(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),8.56(s,1H),8.41(d,J = 5.84 Hz,1H),8.25(d,J = 6.08 Hz,1H),7.39(d,J = 5.72 Hz,1H),7.00(d,J = 6.01 Hz,1H),4.53(brs,2H),3.28(m,2H),3.05(m,2H),1.68(d,J = 12.6 Hz,1H).
実施例162
8−クロロ−4’−(メチルアミノ)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号162)の合成
6’−ブロモ−4’−クロロ−4−(メチルアミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドール]−3’,7’(2’H,7a’H)−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:0.72g,粗製物;MS(ESI)m/z 359.65 [M−1]−.
N−(6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−シクロヘキサン]−1’−イル)−N−メチル−カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−4’−(メチルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(3,0.72g,1.99mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)と水(10mL)中の混合物に、水酸化カリウム(0.56g,9.94mmol)を添加した後、炭酸tert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(651mg,2.98mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。反応の終了時、得られた混合物を濾過した。析出物を10%メタノール含有ジクロロメタンに溶解させた。有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、N−(6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−シクロヘキサン]−1’−イル)−N−メチル−カルバミン酸tert−ブチル(4)を白色固形物として得た。収量:0.9g,98%;1H− NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.76(s,1H),8.26(s,1H),4.00−3.97(m,1H),2.98(brs,2H),2.73(s,3H),1.98−1.81(m,2H),1.73−1.60(m,4H),1.41(s,9H).
N−[8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−シクロヘキサン]−1’−イル]−N−メチル−カルバミン酸tert−ブチル(6)の合成
中間体6の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.11g,21%;MS(ESI)m/z 475.31 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.51(s,1H),9.67(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.44(d,J = 5.6,1H),7.46(s,1H),3.94−3.87(m,1H),3.12−3.06(m,2H)2.75(s,3H),1.89−1.85(m,3H),1.66−1.64(m,4H),1.41(s,3H).
8−クロロ−4’−(メチルアミノ)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号162)の合成
化合物162の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.060g,69%;MS(ESI)m/z 375.26 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.07(s,1H),8.60(s,1H),8.46(d,J = 6.8 Hz,1H),7.58(d,J = 6.0 Hz,1H),3.16−3.13(m,1H),3.04−2.98(m,2H),2.57(s,3H),2.13−2.10(m,2H),1.72−1.66(m,4H).
実施例163
1’−アセチル−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号163)の合成
1’−アセチル−6−ブロモ−8−クロロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.60g,81%;MS(ESI)m/z 375.41 [M+1]+.
1’−アセチル−8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号163)の合成
化合物163の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.35g,43%;MS(ESI)m/z 389 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.55(s,1H),9.66(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,J = 5.84 Hz,1H),7.43(d,J = 5.92 Hz,1H),4.50(d,J = 12.64 Hz,1H),3.96(d,J = 2.95 Hz,1H),3.10−3.07(m,1H),3.06−3.03(m,1H),2.06(s,3H),1.68−1.59(m,2H).
実施例164
8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−4−カルボニトリル(化合物番号164)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−4−カルボニトリル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.75g,53%;MS(ESI)m/z 354.08 [M−1]−.
8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−4−カルボニトリル(化合物番号164)の合成
化合物164の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.21g,29%;MS(ESI)m/z 371.18 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.36(s,1H),9.58(s,1H),8.84−8.78(m,2H),8.44−8.39(m,1H),7.44−7.43(m,1H),3.00−2.94(m,2H),2.82−2.76(m,1H),2.15−2.12(m,2H),1.99−1.90(m,3H),1.67−1.64(m,2H).
実施例165
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号165)の合成
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号165)の合成
化合物165の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:25mg,8%;MS(ESI)m/z 357.34 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.05(brs,1H),10.37(s,1H), 9.17(s,1H),8.61(m,2H),8.18 (d,J = 5.24 Hz,1H),1.82(s,6H).
実施例166
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミド[5,4−c]ピリダジン−8−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号166)の合成
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミド[5,4−c]ピリダジン−8−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号166)の合成
化合物166の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例167
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号167)の合成
8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号167)の合成
化合物167の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例168
(Z)−8−クロロ−6−((6−(2−シクロプロピル−3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号168)の合成
(Z)−8−クロロ−6−((6−(2−シクロプロピル−3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号168)の合成
化合物168の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例169
6’−((6−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号169)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)の合成
中間体2の合成は、手順Jの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:2.3g,97%;MS(ESI)m/z 348 [M+1]+.
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.9g,38%;MS(ESI)m/z 397.29 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.6(s,1H),7.83(s,1H),2.41(brs,1H),1.46(s,18H),1.30(m,4H).
N−(6−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4,0.89g,2.25mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL,2.25mmol)を0℃で添加し、反応マスを室温で16時間撹拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸を蒸留し、粗製化合物を液体アンモニアで塩基性化した。析出した固形物を濾過し、乾燥させ、N−(6−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.4g,90%;MS(ESI)m/z 197.06 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.37(s,1H),7.99(s,1H),7.16(s,2H),7.04(s,1H),2.06(m,1H),0.82−0.78(m,4H).
N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(7)の合成
中間体7の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.22g,40%;MS(ESI)m/z 447 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.87(s,1H),10.45(s,1H),8.59−8.53(m,1H),8.50−8.42(m,2H),2.90(m,2H),1.98−1.98(m,1H),1.77−1.53(m,8H),0.82−0.84(m,4H).
6’−((6−アミノ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号169)の合成
化合物169の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:110mg,65%;MS(ESI)m/z 378.9 [M+1]
+;
1H NMR:(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.34(brs,1H),8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.10(s,1H),2.94(t,J = 2.32,2H),1.79−1.76(m,2H),1.67−1.51(m,5H),1.27−1.23(m,1H).
実施例170
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−1’,8−ジメチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号170)の合成
6−ブロモ−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.7g,25%;MS(ESI)m/z 326.19 [M+1]+.
(6−((1’,8−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.25g,64%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.92(s,1H),9.80(s,1H),9.10(s,1H),8.52−8.46(m,2H),7.84(m,1H),3.00−2.98(m,2H),2.81−2.79(m,1H),2.43(s,3H),2.21(s,3H),2.03−1.90(m,3H),1.70(m,1H),1.48−1.4(s,9H).
6−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−1’,8−ジメチル−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号170)の合成
化合物170の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.1g,34%;MS(ESI)m/z 356.47 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.82(s,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),6.52(s,2H),6.14(s,1H),3.32−3.30(m,1H),2.98(s,1H),2.80(s,1H),2.50(s,1H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),1.91(s,2H),1.76−1.69(m,1H),1.48−1.45(m,1H).
実施例171
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号171)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Eの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,5−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号171)の合成
化合物171の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例172
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号172)の合成
6−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号172)の合成
化合物172の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例173
8−クロロ−6’−フルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号173)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−6’−フルオロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Eの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−6’−フルオロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,5−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−6’−フルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号173)の合成
化合物173の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例174
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−6’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号174)の合成
6−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−6’−フルオロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−6’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−イソキノリン]−1,5−ジオン(化合物番号174)の合成:
化合物174の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例175
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1,5−ジオン(化合物番号175)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Eの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1,5−ジオン(化合物番号175)の合成
化合物175の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例176
8−クロロ−5’−フルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1,5−ジオン(化合物番号176)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−5’−フルオロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Eの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−5’−フルオロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−5’−フルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−インドリン]−1,5−ジオン(化合物番号176)の合成
化合物176の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例177
8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号177)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Eの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号177)の合成
化合物177の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例178
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号178)の合成
6−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−4’,4’−ジフルオロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,3’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号178)の合成
化合物178の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例179
8’−クロロ−2,2−ジメチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−2H,2’H−スピロ[フラン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号179)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2,2−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H,2’H−スピロ[フラン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8’−クロロ−2,2−ジメチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−2H,2’H−スピロ[フラン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号179)の合成
化合物179の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例180
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2,2−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H,2’H−スピロ[フラン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号180)の合成
(6−((8’−クロロ−2,2−ジメチル−1’,5’−ジオキソ−1’,4,5,5’−テトラヒドロ−2H,2’H−スピロ[フラン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2,2−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2H,2’H−スピロ[フラン−3,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号180)の合成
化合物180の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例181
3,3−ジメチル−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル(化合物番号181)の合成
3,3−ジメチル−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル(化合物番号181)の合成
バイアルに、8−クロロ−3,3−ジメチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(1,1000mg,3.27mmol)、シアン化銅(I)(293mg,3.27mmol)およびシアン化ナトリウム(160mg,3.27mmol)(1,4−ジオキサン(10mL)中)を室温でアルゴン下にて添加した。反応液にアルゴンを5〜10分間パージした後、トリシクロヘキシルホスフィン(92mg,0.33mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(299mg,0.33mmol)をアルゴン下で添加した。次いでバイアルを密封し、150℃で48時間加熱した。終了後、反応液を過マンガン酸カリウムの飽和溶液でクエンチし、粗製化合物を10%メタノール含有ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮乾固し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ)(2%メタノール含有ジクロロメタンを使用)によって精製した。所望の画分を真空下で濃縮乾固し、3,3−ジメチル−1,5−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル(化合物番号181)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.2g,20%;MS(ESI)m/z 297.36 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.20(s,1H),9.69(s,1H),8.90(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,J = 5.84 Hz,1H),7.44(d,J = 5.36 Hz,1H),1.82(s,6H).
実施例182
6’−((2−アミノピリジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピラジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号182)の合成
N,N−ジtertブトキシカルボニル−2−クロロピリジン−4−アミン(2)の合成
中間体2の合成は、手順Jの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:5.3g,70%;MS(ESI)m/z 329.21 [M+1]+.
N,N−ジ−tertブトキシカルボニル(2−(シクロプロパンカルボキサミド))ピリジン−4−アミン(4)の合成
中間体4の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:2.5g,51%;MS(ESI)m/z 378.61 [M+1]+.
N−(4−アミノピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(5)の合成
中間体5の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.6g,粗製物;MS(ESI)m/z 178.45 [M+1]+.
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボン酸メチル(7)の合成
中間体7の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:1.5g,48%;MS(ESI)m/z 344.05 [M+1]+.
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボキサミド(8)の合成
中間体8の合成は、手順Kの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:600mg,粗製物;MS(ESI)m/z 329.06 [M+1]+.
N−(4−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピラジン]−6’−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(10)の合成
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボキサミド(8,600mg,1.83mmol)とシクロヘキサノン(538mg,5.48mmol)を、20mL容マイクロ波バイアル内のアセトニトリル中に仕込んだ。塩化鉄(III)(889mg,1.83mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応が終了したら、溶媒を真空下で除去し、化合物をシリカゲル(200〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィー(5%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮し、N−(4−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピラジン]−6’−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(10,100mg,粗製物)を明褐色粗製固形物として得、これを直接、次の工程に進めた。MS(ESI)m/z 409.43 [M+1]+.
6’−((2−アミノピリジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピラジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号182)の合成
化合物182の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:2mg;MS(ESI)m/z 341.21[M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 12.59(s,1H),10.36(s,1H),10.18,(s,1H),8.09(s,1H),7.79(s,1H),7.77(s,2H),7.27(s,1H),2.82−2.76(m,2H),2.50(s,3H),1.77−1.74(m,2H),1.70−1.60(m,3H),1.55−1.52(m,2H),1.23−1.19(m,1H).
実施例183
3’−アミノ−6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−6’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−1,5−ジオン(化合物番号183)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−6’−フルオロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−1,3’,5(2’H)−トリオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
N−(6−((8−クロロ−6’−フルオロ−1,3’,5−トリオキソ−1,2’,3’,5−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
N−(6−((3’−アミノ−8−クロロ−6’−フルオロ−1,5−ジオキソ−1,2’,3’,5−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(6)の合成
N−(6−((3’−アミノ−8−クロロ−6’−フルオロ−1,5−ジオキソ−1,2’,3’,5−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(6,1g,2.02mmol)の2−プロパノール(20mL)溶液に、酢酸アンモニウム(0.47g,6.06mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g,16.16mmol)を添加した。反応液を110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、N−(6−((3’−アミノ−8−クロロ−6’−フルオロ−1,5−ジオキソ−1,2’,3’,5−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(6)を得た。
3’−アミノ−6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−クロロ−6’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−インデン]−1,5−ジオン(化合物番号183)の合成
化合物183の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例184
N−(6−((8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シアナミド(化合物番号184)の合成
8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
N−(6−((8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シアナミド(化合物番号184)の合成
8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−6−((6−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3,100mg,0.24mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(4mL)溶液に、ナトリウム水素シアナミド(46mg,0.72mmol)を添加した。反応液を50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水に注入し、濃塩酸でpH=5.5に酸性化した。混合物を濾過した。固形粗製物をHPLCによって精製し、N−(6−((8−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−1,5−ジオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シアナミド(化合物番号184)を得た。
実施例185
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号185)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2’H−スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号185)の合成
化合物185の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例186
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号186)の合成
N−(6−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号186)の合成
化合物186の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例187
8−クロロ−6−[(5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号187)の合成
8−クロロ−6−[(5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ]スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−1,5−ジオン(化合物番号187)の合成
化合物187の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。灰色固形物;収量:0.052g,17%;MS(ESI)m/z 376.31 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.36(s,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.29(s,1H),4.01(s,3H),3.46−3.40(m,1H),2.93−2.87(m,2H)1.77−1.74(m,2H),1.64−1.61(m,3H),1.55−1.52(m,2H),1.23(m,1H).
実施例188
6’−((6−アミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号188)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロ−5−エチル−ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)の合成
中間体2の合成は、手順Jの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物。収量:3.5g,96%;MS(ESI)m/z 358.5 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.71(s,1H),2.70(m,3H),1.4(m,18H),1.20(m,3H).
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]−5−エチル−ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.48g,42%;MS(ESI)m/z 589.45 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.40(s,1H),8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.54(s,1H),2.94(m,2H),2.59(m,2H),1.74(m,2H),1.65(m,2H),1.57(m,2H),1.14(m,18H),1.25(m,1H),1.22(m,4H).
6’−((6−アミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号188)の合成
化合物188の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.32g,94%;MS(ESI)m/z 389.06 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.49(s,1H),8.59(s,1H),8.44−8.33(m,2H),7.74(brs,2H),2.93−2.90(m,2H),2.66(m,2H),1.77−1.74(m,3H),1.55−1.52(m,2H),1.25−1.22(m,1H),1.10(t,J = 14.8 Hz,3H).
実施例189
6’−((6−アミノ−5−イソプロピルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号189)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)の合成
中間体2の合成は、手順Jの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:4.5g,90%;MS(ESI)m/z 372.3 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),3.32−3.20(m,1H),1.52−1.20(m,24H).
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.41g,30%;MS(ESI)m/z 603.55 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.40(s,1H),8.75−8.72(m,2H),8.67(s,1H),3.32−3.19(m,1H),2.94(m,2H),1.74(m,2H),1.65(m,3H),1.57(m,2H),1.14(m,24H),1.20−1.00(m,1H).
6’−((6−アミノ−5−イソプロピルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号189)の合成
化合物189の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.30g,93%;MS(ESI)m/z 403.17 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.38(s,1H),9.51(s,1H),8.45(s,2H),7.69−7.68(brs,2H),3.59−3.56(m,2H),2.93−2.87(m,2H),1.77−1.74(m,2H),1.68−1.65(m,3H),1.56(m,2H),1.36(m,6H),1.26(m,1H).
実施例190
8’−クロロ−6’−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号190)の合成
8’−クロロ−6’−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号190)の合成
化合物190の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.070g,7%;MS(ESI)m/z 370.09 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.66(s,1H),9.11(s,1H),8.87(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J = 3.56 Hz,2H),6.82(d,J = 3.56 Hz,2H),2.94−2.89(m,2H),1.74−1.57(m,7H),1.23(m,1H).
実施例191
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号191)の合成
6’−ブロモ−8’−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.40g,43%;MS(ESI)m/z 400.59 [M+1]+.
8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号191)の合成
化合物191の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.030g,8%;MS(ESI)m/z 346.80 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.53(s,1H),9.66(s,1H),8.84(d,J = 9.6 Hz,2H),8.45(d,J = 5.92 Hz,1H),7.44(d,J = 4.8 Hz,1H),4.03(m,1H),2.88(m,1H),2.04(m,1H),1.80(m,3H),1.67(m,1H),1.41(s,1H).
実施例192
8−クロロ−3−メチル−3−(2−メチルプロプ−1−エニル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号192)の合成
6−ブロモ−8−クロロ−3−メチル−3−(2−メチルプロプ−1−エニル)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色粘稠性液状物。収量:1.5g,28%;MS(ESI)m/z 329 [M−1]−.
8−クロロ−3−メチル−3−(2−メチルプロプ−1−エニル)−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,5−ジオン(化合物番号192)の合成
化合物192の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:65mg,31%;MS(ESI)m/z 360.80 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.32(s,1H),9.62(s,1H),8.43(d,J = 5.6 Hz,1H),7.47(d,J = 4.8 Hz,1H),3.25−3.17(m,2H),280−2.78(m,2H),2.39−2.33(m,2H),2.24(s,3H),1.50−1.47(m,2H).
実施例193
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号193)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)の合成
中間体2の合成は、手順Jの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:1.1g,94%;MS(ESI)m/z 344.27 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),2.22(s,1H),1.38(s,18H).
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.20g,35%;MS(ESI)m/z 575.32 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.41(s,1H),8.73(s,2H),8.46(s,1H),2.14(s,3H),1.77−1.66(m,7H),1.46(m,18H),1.20(m,1H).
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号193)の合成
化合物193の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.11g,80%;MS(ESI)m/z 375.26 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.41(s,1H),8.47(s,2H),8.40(s,1H),7.79 (brs,2H),2.93−2.87(m,1H),2.07(s,1H),1.77−1.74(m,2H),1.65−1.56(m,3H),1.56−1.53(m,2H),1.09(m,1H).
実施例194
8’−クロロ−6’−((5−エチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号194)の合成
8’−クロロ−6’−((5−エチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号194)の合成
化合物194の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.026g,22%;MS(ESI)m/z 374.21 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.37(s,1H),8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),2.95−2.89(m,2H),2.70−2.64(m,2H),1.77−1.74(m,2H),1.69−1.65(m,3H),1.57−1.54(m,2H),1.26(m,4H).
実施例195
6’−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号195)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)の合成
中間体2の合成は、手順Jの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:092g,59%;MS(ESI)m/z 360.12 [M+1]+;1H NMR(400 MHz;DMSO−d6)δ 1.44(s,18 H),3.92(s,3 H),8.64(s,1 H).
N−tert−ブトキシカルボニル−N−[6−[(8−クロロ−1,5−ジオキソ−スピロ[2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,1’−シクロヘキサン]−6−イル)アミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.14 g;23%;MS(ESI)m/z 591.23 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 )δ 10.40( s,1H),8.78( s,1H),8.67(s,1H),8.6( s,1H),3.87(s,3H),2.92(m,2H),1.81−1.54(m,7H),1.40(s,18H),1.23(m,1H)
6’−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号195)の合成
化合物195の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.075g,80%;MS(ESI)m/z 391.12 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6 )δ 10.35(s,1H),8.53(s,1H),8.48( s,1H),8.19(s,1H),7.33(brs,2H),3.74(s,3H),2.91(m,2H),1.76−1.52(m,7H),1.26(m,1H).実施例196
8’−クロロ−6’−((5−エトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号196)の合成
8’−クロロ−6’−((5−エトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号196)の合成
化合物196の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.055g,20%;MS(ESI)m/z 390.13 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6 )δ 10.42(s,1H),8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),8.33(s,1H),4.30(q,J = 6.96 Hz,2H),2.90(m,2H),1.74−1.53(m,7H),1.43(t,J = 6.96 Hz,3H),1.25(m,1H).
実施例197
8’−クロロ−6’−((5−イソプロポキシピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号197)の合成
N,N−ジ−boc−4−アミノピリミジン−5−オール(2)の合成
中間体2の合成は、手順Jの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:1.2g,86%;MS(ESI)m/z 312.15 [M+1]+;1H NMR(400 MHz;CDCl3)δ 8.96(s,1 H),8.76(s,1H),1.42(s,18 H).
N,N−ジ−boc−5−イソプロポキシピリミジン−4−アミン(3)の合成
N,N−ジ−boc−4−アミノピリミジン−5−オール(2,1.0g,3.21mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に炭酸カリウム(1.11g,8.03mmol)を添加した後、2−ヨードプロパン(1.64g,9.64mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、冷水(3×20mL)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、N,N−ジboc−5−イソプロポキシピリミジン−4−アミン(3)を白色固形物として得た。収量:1.1g,97%;MS(ESI)m/z 354.20 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.75(s,1H),8.70(s,1H),4.89(m,1H),1.37(s,18H),1.27(d,J = 6.0 Hz,6H).
5−イソプロポキシピリミジン−4−アミン塩酸塩(4)の合成
中間体4の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.55g,93%;MS(ESI)m/z 154.09 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6 )δ 14.32(brs,1H ),9.10−8.60(m,2H ),8.48(s,1H ),8.31(brs,1H),8.06(s,1H),4.72(m,1H ),1.32(d,J = 6.0 Hz,6H)
8’−クロロ−6’−((5−イソプロポキシピリミジン−4−イル)アミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号197)の合成
化合物197の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.22g,61%;MS(ESI)m/z 404.14 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6 )δ 10.4(s,1H),8.71(s,2H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),4.87(m,1H),2.92 (m,2H),1.77−1.53(m,7H),1.37(d, J = 6.0 Hz,6H),1.23(m,1H).実施例198
8’−クロロ−2’−シクロペンチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号198)の合成
8’−クロロ−2’−シクロペンチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号198)の合成
バイアル内で、8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(0.5g,1.44mmol)、ブロモシクロペンタン(0.26g,1.73mmol)およびリン酸カリウム(0.49g,3.62mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させた。反応混合物にアルゴンを10分間パージし、ヨウ化銅(I)(0.027g,0.14mmol)、トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.041g,0.14mmol)を添加し、パージをさらに10分間継続した。反応液を密封し、110℃で24時間加熱した。終了後、反応液を5%メタノール含有ジクロロメタン(300mL)で希釈し、セライト床に通して濾過した。濾液を濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナを使用)によって精製し、化合物をジクロロメタンで溶出した。溶媒を減圧除去して固形物を得、これを高真空下で乾燥させ、8’−クロロ−2’−シクロペンチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号198)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.035g,6%;MS(ESI)m/z 414.14 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.50(s,1H),8.81(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J = 5.84 Hz,1H),7.41(d,J = 5.32 Hz,1H),5.33(s,1H),2.93(m,2H),1.92(m,12H),1.62(m,2H),1.37(m,2H).
実施例199
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−5’−チオキソ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’(5’H)−オン(化合物番号199)の合成
5−((6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸n−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(4)の合成
中間体3の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(5)の合成
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(4,0.5g,1.91mmol)のピリジン(10mL)溶液に五硫化リン(1.27g,5.73mmol)を添加する。反応液を一晩還流する。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(5)を得る。
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(6)の合成
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(5,0.5g,1.72mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール中に溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M,1.29mL,2.58mmol)を添加する。反応液を室温で1時間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(6)を得る。
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチル−6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(7)の合成
中間体7の合成は、手順Kの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−5’−チオキソ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’(5’H)−オン(化合物番号199)の合成
化合物199の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例200
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号200)の合成
(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:2.5g,80%;MS(ESI)m/z 293.51 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 11.06(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),2.05−1.99(m,1H),1.49(s,9H),0.85−0.83(m,4H).
N−(6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(4)の合成
中間体4の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:1.4g,90%;MS(ESI)m/z 193.30 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 11.87(brs,1H),9.10(brs,1H),8.45(s,1H),7.05(brs,1H),2.91(s,3H),2.01(m,1H),0.93−0.89(m,4H).
N−(6−((8’−クロロ−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)(メチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(6)の合成
中間体6の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:120mg,18%;MS(ESI)m/z 427.01 [M−1]−.
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−8’−クロロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号200)の合成
化合物200の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:27mg,32%;MS(ESI)m/z 361.12 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.46(s,1H),8.29(s,1H), 8.04(s,1H),7.59(brs,2H),5.72(s,1H),3.27(s,3H),2.76−2.69(m,2H),1.91−1.84(m,2H),1.82−1.79(m,2H),1.74−1.69(m,2H).
実施例201
6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−8’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号201)の合成
8’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
バイアルに、8’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,0.50g,1.44mmol)と2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2,0.36g,1.73mmol)(1,4−ジオキサン(10mL)中)を仕込んだ。炭酸ナトリウム(0.46g,4.33mmol)、続いて水(1.44mL)を添加し、この混合物にアルゴンを10分間パージした。次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの錯体)(0.11g,0.144mmol)を添加し、パージをさらに5分間継続した。反応液を密封し、110℃で16時間加熱した。TLCとLCMSによる反応の終了後。水(100mL)を添加し、10%メタノール含有ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。有機液をブライン(1×100mL)で洗浄した。次いで有機液を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)た後、濃縮乾固した。次いで粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2から3%までのメタノールで溶出)によって精製した。所望の画分を真空下で濃縮乾固し、8’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.35g,61%;MS(ESI)m/z 394 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.24(s,1H),9.41(s,1H),8.78(s,1H),8.61(s,1H),8.43(d,J = 6.08 Hz,1H),7.44(d,J = 5.72 Hz,1H),5.75(s,1H),4.18(s,2H),3.79(s,2H),3.05(m,2H),2.45(m,2H),1.84(m,6H),1.56(s,2H).
6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−8’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号201)の合成
二つ口丸底フラスコに、8’−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3,0.22g,0.57mmol)(メタノール(10mL)とテトラヒドロフラン(10mL)中)を仕込んだ。パラジウム担持炭素(0.10g)、続いて水酸化アンモニウム(1.0mL)を窒素雰囲気下で添加した。反応を水素で満たし、室温で3日間撹拌した。TLCとLCMSでモニタリングした反応の終了後、反応マスを5%メタノール含有ジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライト床に通し、10%メタノール/ジクロロメタン(3×50mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗製物質を分取HPLCによって精製し、6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−8’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号201)を白色固形物として得た。収量:0.11g,49%;MS(ESI)m/z 396.4 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.16(6,1H),9.40(s,1H),8.85(s,1H),8.81(s,1H),8.38(d,J = 5.88 Hz,1H),7.37(d,J = 5.88 Hz,1H),4.20(m,1H),3.96(m,2H),3.42(t,J = 11.3 Hz,2H),3.01(m,2H),1.70(m,9H),1.58(m,2H),1.22(m,1H).
実施例202
6’−((6−アミノ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号202)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(5−メトキシ−6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.45g,64%;MS(ESI)m/z 571.15 [M+1]+.
6’−((6−アミノ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号202)の合成
フラスコに、N−tert−ブトキシカルボニル−N−(5−メトキシ−6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3,0.40g,0.70mmol)を仕込み、ジクロロメタン(20mL)を添加し、混合物を−20℃まで冷却した。次いで、この混合物に三臭化ホウ素(0.87g,3.50mmol)を滴下した。反応マスを室温で一晩撹拌した。終了後、水を反応混合物に添加し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でpH8までクエンチした。黄色固形物が析出され、濾過し、水(20mL)、続いてジエチルエーテルで洗浄し、次いで最後に高真空下で乾燥させ、6’−((6−アミノ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号202)を黄色固形物として得た。収量:0.085g,34%;MS(ESI)m/z 357.16 [M+1]
+;
1H NMR:(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.06(s,1H),9.15(brs,1H),8.50(s,1H),8.40(m,1H),8.08(s,1H),6.65(brs,2H),3.00−2.94(m,2H),2.44(s,3H),1.73−1.62(m,5H),1.46−1.43(m,2H),1.24−1.21(m,1H).
実施例203
6’−((6−アミノ−2−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号203)の合成
6’−((6−−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.77g,51%;MS(ESI)m/z 571.21 [M+1]+.
6’−((6−アミノ−2−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号203)の合成
6’−((6−−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−2−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3,0.77g,1.35mmol)のジクロロメタン(15mL)撹拌溶液に−20℃で、三臭化ホウ素(1mL)を添加した。混合物を同じ温度でさらに20分間撹拌し、次いで室温で48時間撹拌し、このときTLCにより出発物質の完全な変換が示された。メタノール(2mL)の添加によって混合物をクエンチし、溶媒を減圧除去し、粗製物を得た。この粗製物をメタノール(5mL)、ジクロロメタン(5mL)およびペンタン(25mL)での洗浄によって精製し、6’−((6−アミノ−2−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号203)を薄黄色固形物として得た。収量:0.28g,58%;MS(ESI)m/z 357.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.03(brs,2H),8.58(brs,1H),8.47(brs,1H),6.46(brs,2H),5.39(brs,1H),3.05−2.92(m,2H),2.40(s,3H),1.80−1.54(m,6H),1.48−1.50(m,2H),1.28−1.16(m,1H).
実施例204
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号204)の合成
6’−ブロモ−2−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:1.3g,62%;MS(ESI)m/z 326.97 [M+1]+.
(6−((2−ヒドロキシ−8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。薄黄色固形物;収量:1.1g,79%;MS(ESI)m/z 457.34 [M+1]+.
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号204)の合成
化合物204の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.21g,25%;MS(ESI)m/z 357.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.55(s,1H),8.60(brs,1H),8.30(s,1H),8.19(brs,1H),6.62(brs,2H),6.17(s,1H),5.00−4.95(m,1H),4.70−4.62(m,1H),3.10−3.00(m,1H),1.82−1.48(m,6H),1.38−1.28(m,1H).
実施例205
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号205)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,3,5’−トリオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.6g,22%;MS(ESI)m/z 329.9 [M+1]+.
N−(6−((8’−メチル−1’,3,5’−トリオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.40g,51%;MS(ESI)m/z 457.31 [M+1]+ .
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号205)の合成
テトラヒドロフランとエタノール(1:1,20mL)を入れたフラスコに、N−(6−((8’−メチル−1’,3,5’−トリオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5,0.4g,0.9mmol)を仕込み、3M水酸化カリウム溶液(8.0mL)を上記の反応液に添加した。反応液を室温で18時間撹拌した。完全な加水分解後、水素化ホウ素ナトリウム(0.18g,0.4mmol)を上記の反応液に室温で添加した。反応マスを2時間撹拌し、このときTLCにより出発物質の終了が示された。溶媒を減圧除去し、粗製物を10%メタノール含有ジクロロメタンに溶解させ、10%クエン酸で中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固形物を得た。この固形物を濾過し、メタノール(5mL)とペンタン(20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号205)をジアステレオマー混合物としての黄色固形物を得た。収量:0.045g,13%;MS(ESI)m/z 357.19 [M+1]
+;
1H NMR:(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.89 & 8.48(各々、2 s,1H,異性体A & B),8.59 & 8.57(各々、2 s,1H,異性体A & B),8.42(brs,1H),8.16(brs,1H),6.52(brs,2H),6.16(brs,1H),5.16 & 4.85(各々、2 s,1H,異性体A & B),4.22および3.73(各々、2 m,1H,異性体A & B),2.99 & 2.88(各々、2 m,2H,異性体A & B),2.42(s,3H),1.98−1.11(m,6H).
実施例206
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号206)の合成
6’−ブロモ−4−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.0g,35%;MS(ESI)m/z 326.91 [M+1]+.
(6−((4−ヒドロキシ−8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.45g,81%;MS(ESI)m/z 457.31 [M+1]+.
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号206)の合成
化合物206の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。ジアステレオマー混合物としての黄色固形物;収量:0.049g,12%;MS(ESI)m/z 357.09 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.04 & 9.97(各々、2 s,1H,異性体A & B),8.58 & 8.56(各々、2 s,1H,異性体A & B),8.38 & 8.35(各々、2 s,1H,異性体A & B),8.16(s,1H),6.51(brs,2H),6.15 & 6.14(各々、2 s,1H,異性体A & B),4.78 & 4.46(各々、2 brs,1H,異性体A & B),3.86 & 3.53(各々、2 m,1H,異性体A & B),3.41 & 3.09(各々、2 m,2H,異性体A & B),2.42(s,3H),1.85−1.56(m,4H),143 & 1.17(各々、2 m,2H,異性体A & B).
実施例207
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(ヒドロキシメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号207)の合成
N−(6−((1’,5’−ジオキソ−8’−ビニル−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Gの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。ロウン(rown)固形物;収量:1.5g,51%;MS(ESI)m/z 421.22 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.88(s,1H),10.25(s,1H),9.20(s,1H),8.99(s,1H),8.56(s,1H),7.92−7.84(m,2H),5.70(d,J = 17.6 Hz,1H),5.34(d,J = 11.6 Hz,1H), 3.32(m,1H),2.99−2.93(m,2H),2.05−1.98(m,2H),1.72−1.66(m,5H),1.43−1.40(m,2H),1.34−1.16(m,1H), 0.85(m,4H).
N−(6−((8’−ホルミル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(4)の合成
N−(6−((1’,5’−ジオキソ−8’−ビニル−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3,2.0g,4.75mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(3.05g,14.26mmol)をジオキサンと水(2:1,30mL)中に含む撹拌溶液に、四酸化オスミウムのブタノール(0.60g,2.38mmol)溶液を0℃で滴下した。反応マスを室温で一晩撹拌した。TLCにより終了が示された後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水(100mL)を添加した。混合物を10%メタノール含有ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。次いで有機液を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮乾固し、N−(6−((8’−ホルミル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(4)を褐色固形物として得た。収量:1.2g,60%;MS(ESI)m/z 423.26 [M+1]+.
N−(6−((8’−(ヒドロキシメチル)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5)の合成
N−(6−((8’−ホルミル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.2g,2.85mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:2,30mL)撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを分割して0℃で添加した。反応マスを0℃で2時間撹拌した。終了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、混合物を10%メタノール含有ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。次いで有機液を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮乾固し、N−(6−((8’−(ヒドロキシメチル)−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5)を褐色固形物として得た。収量:0.7g,62%;MS(ESI)m/z 423.43 [M−1]−;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.86(s,1H),10.24−10.18(m,1H),8.71−8.62(m,1H),8.56−8.52(m,1H),7.84(s,1H),6.13−5.33(m,1H),4.47−4.33(m,3H),3.16−2.84(m,4H),2.01−1.86(m,2H),1.72−1.66(m,5H),1.43−1.40(m,2H),1.34−1.16(m,1H).
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−(ヒドロキシメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号207)の合成
化合物207の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.18g,29%;MS(ESI)m/z 357.35 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.23(s,1H),9.23(m,1H),8.47(m,1H),8.33(s,1H),7.25(brs,2H),6.27(s,1H),5.18(brs,1H),4.81(s,2H),3.01(m,2H),1.73−1.62(m,5H),1.46−1.44(m,2H),1.23(m,1H).
実施例208
6’−((5−シクロプロピルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号208)の合成
5−シクロプロピルピリミジン−4−アミン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Gの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.41g,78%;MS(ESI)m/z 136.08 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.02(s,1H),7.81(s,1H),6.75(brs,2H),1.57−1.53(m,1H),0.86−0.82(m,2H),0.56−0.53(m,2H).
6’−((5−シクロプロピルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号208)の合成
化合物208の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.14g,24%;MS(ESI)m/z 366.20 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.16(s,1H),8.88(s,1H),8.72(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),3.01−2.96(m,2H),2.5(s,3H),1.84−1.59(m,6H),1.48−1.45(m,2H),1.30−1.27(m,1H),1.05−1.01(m,2H),0.73−0.69(m,2H).
実施例209
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルオキシ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号209)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2g,6.43mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.46g,19.29mmol)と4−メトキシベンジルアルコール(3.19mL,25.72mmol)を添加する。反応液を室温で一晩撹拌する。得られた混合物を氷冷水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2)を得る。
6’−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2,1.5g,4.07mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(1.38g,6.10mmol)を添加する。反応液を室温(tempearature)で2時間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)を得る。
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルオキシ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号209)の合成
6’−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3,1g,4.03mmol)のジメチルアセトアミド(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.67g,12.09mmol)と4−ブロモピリミジン(4,0.77g,4.84mmol)を添加する。反応液を130℃で一晩撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルオキシ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号209)を得る。
実施例210
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルチオ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号210)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,2g,6.43mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、炭酸セシウム(6.28g,19.29mmol)と(4−メトキシフェニル)メタンチオール(2,1.19g,7.72mmol)を添加する。反応液を100℃で一晩撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−((4−メトキシベンジル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)を得る。
6’−メルカプト−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3,3.3g,8.58mmol)のクロロホルム(40mL)溶液に、メタンスルホン酸(3mL,46.23mmol)を添加する。反応液を50℃で一晩撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−メルカプト−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4)を得る。
6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(6)の合成
6’−メルカプト−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4,0.50g,1.89mmol)の2−プロパノール(10mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.99mL,5.67mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(5,0.34g,2.27mmol)を添加する。反応液を70℃で一晩撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(6)を得る。
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルチオ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号210)の合成
6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(6,0.3g,0.80mmol)の酢酸(4mL)溶液に、亜鉛−銅カップル(0.5g)を添加する。反応液を還流下で4時間撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルチオ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号210)を得る。
実施例211
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−カルボニル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号211)の合成
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−カルボニル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号211)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン (2,0.3g,0.96mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、n−ブチルリチウム(0.58g,2.89mmol)を−78℃で添加した。反応混合物を30分間撹拌した。この混合物にN−メトキシ−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(1,0.25g,1.44mmol)を−78℃で添加し、次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応液を塩化アンモニウムの水溶液(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し(was hed)、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル(220〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィー(0.5%メタノール含有ジクロロメタンを溶離剤としてを使用)によって精製した。画分を濃縮し、8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−カルボニル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオンを黄色固形物として得た。収量:0.001g,3.0%;MS(ESI)m/z 339.13 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.58(s,1H),9.26(s,1H),9.07(d,J = 5.08 Hz,1H),9.97(s,1H),7.83(d,J = 5.2 Hz,1H),2.85−2.75(m,2H),2.45(s,3H),1.68−162(m,2H),1.60−1.53(m,3H),1.46−1.43(m,2H),1.10− 1.09(m,1H).
実施例212
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号212)の合成
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−カルボニル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2,2g,6.43mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,12.06mL,19.29mmol)、続いてN−メトキシ−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(1,1.29g,7.72mmol)を滴下する。反応液をゆっくり室温まで昇温させ、4時間撹拌する。水をゆっくり添加することによって反応をクエンチする。混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−カルボニル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)を得る。
6’−(ヒドラゾノ(ピリミジン−4−イル)メチル)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4)の合成
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−カルボニル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3,0.7g,2.07mmol)をエタノール(4mL)、酢酸(4mL)と水(4mL)中に含む溶液に、ヒドラジン水和物(0.13g,4.14mmol)を添加する。反応液を80℃で一晩撹拌する。反応液を室温まで冷却し、濃縮する。粗製物をジクロロメタン中に再懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−(ヒドラゾノ(ピリミジン−4−イル)メチル)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4)を得る。
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号212)の合成
6’−(ヒドラゾノ(ピリミジン−4−イル)メチル)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4,100mg,0.28mmol)のトルエン(4mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(94mg,0.84mmol)を添加する。反応液を一晩還流する。得られた混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、1M塩化アンモニウム溶液でヘッドする(is hed)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をHPLCによって精製し、8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルメチル)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号212)を得る。
実施例213
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号213)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(3)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(1,1.0g,3.56mmol)と1−ヨード−2−メチルプロパン(2,1.31g,7.13mmol)をジメチルホルムアミド(12mL)中に含む溶液に、バイアル内で、炭酸カリウム(261mg,1.89mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応マスを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲル(220〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル含有ヘキサンを溶離剤としてを使用)によって精製し、5−ブロモ−3−クロロ−1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(3)を明黄色固形物として得た。収量:0.70g,58%;MS(ESI)m/z 336.3 [M+1]+.
5−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.36g,40%;MS(ESI)m/z 466.2 [M+1]+.
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号213)の合成
5−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(5,300mg,0.64mmol)のメタノール(20mL)溶液に、窒化マグネシウム(3.25g,3.21mmol)を添加し、反応液を16時間還流した。終了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を2N塩酸中で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固形物を減圧下で乾燥させた。粗製物を分取精製によって精製し、5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−イソブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号213)をオフホワイト色固形物として得た。収量:70mg,32%;MS(ESI)m/z 336.99 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 9.46(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),7.87(s,1H),7.59−7.54(m,3H),6.05(s,1H),4.17−4.16(d,J = 6.8 Hz,2H),2.08−2.01(m,1H),0.95−0.93(d,J = 6.8 Hz,6H).
実施例214
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号214)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(2)の合成
5−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(3.0g,10.7mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(4.19、26.74mmol)および炭酸カリウム(4.43g,32.09mmol)をジメチルホルムアミド(40ml)中に含む溶液を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を再度ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。最後に残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、5−ブロモ−3−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(2)をオフホワイト色固形物として得た。収量:1.2g,28%;MS(ESI)m/z 399.99 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.27(s,1H),7.11(d,J = 8.64 Hz,2H),6.89(d,J = 8.6 Hz,2H),5.11(s,2H),4.27(q,J = 7.12 Hz,2H),3.72(s,3H),1.13(t,J = 7.12 Hz,3H).
5−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.70g,44%;MS(ESI)m/z 530.17 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.04(s,1H),9.49(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),7.76(s,1H),7.11(d,J = 8.2 Hz,2H),6.89(d,J = 8.44 Hz,2H),5.21(s,2H),4.23(q,J = 6.92 Hz,2H),3.72(s,3H),1.48(s,9H),1.13(t,J = 7.04 Hz,3H).
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(5)の合成
水酸化ナトリウム(0.26g,6.6mmol)を、5−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(0.70g,1.32mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン/水 (2:1:1,30mL)中の懸濁液に添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。粗製物を1N塩酸で希釈した。得られた析出物を濾過によって収集し、乾燥させ、ペンタンで洗浄し、さらに乾燥させ、5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(5)を褐色固形物として得た。収量:0.45g,85%;MS(ESI)m/z 402.09 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.62(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.67(brs,2H),7.19(d,J = 8.16 Hz,2H),6.87(d,J = 8.12 Hz,2H),6.39 (s,1H),5.18(s,2H),3.71(s,3H).
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−N,1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(6)の合成
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(5,0.40g,0.99mmol)と4−メトキシベンジルアミン(0.16g,1.19mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)中に含む溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.39g,2.99mmol)とHATU(0.57g,1.99mmol)を室温で添加した。反応混合物を40時間撹拌した。反応の進行をLCMSによってモニタリングした。反応混合物にテトラヒドロフラン(20mL)を添加し、反応液を7時間還流した。終了後、反応液を水(20mL)で希釈し、10%メタノール含有ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。最良の画分を濃縮し、5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−N,1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(6)を黄色固形物として得た。収量:0.44g,84%;MS(ESI)m/z 521.16 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 9.35(m,1H),8.74(s,1H),8.53(s,1H),8.17(s,1H),7.19−7.16(m,4H),6.87−6.80 (m,4H),6.53(s,2H),6.17(s,1H),5.07(s,2H),4.34(s,2H),3.73(s,6H).
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号214)の合成
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−N,1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(6,0.40g,0.77mmol)をジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(1mL)を0℃で添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。終了後、反応混合物を濃縮し、アンモニア水によって0℃で塩基性化した。得られた析出物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、粗製物を得た。この粗製物をメタノールとともに撹拌し、濾過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させ、5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号214)を黄色固形物として得た。収量:0.035g,16%;MS(ESI)m/z 281.05 [M+1]
+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 12.02(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),6.53(s,2H),6.18(s,1H).
実施例215
3’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−4’H−スピロ[シクロヘキサン−1,6’−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン]−4’,8’(7’H)−ジオン(化合物番号215)の合成
5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸エチル(2)の合成
5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸(1,4.0g,19.8mmol)のエタノール(70mL)溶液に室温で硫酸(0.5mL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。TLCにより出発物質の消費が示された。減圧下で反応混合物を濃縮して残渣を得、これを水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、次いでブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸エチル(2)をオフホワイト色固形物として得た。収量:3.5g,77%;MS(ESI)m/z 230.91 [M+1]+.
5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)ピリミジン1−オキシド(3)の合成
5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸1−エチル(2,1.5g,6.5mmol)のジクロロメタン(30mL)中の0℃の***液に、トリフルオロ酢酸無水物(13.69g,65mmol)と尿素・過酸化水素(6.1g,65mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより出発物質の消費が示され、反応混合物を水(10mL)で希釈し、固体の重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)ピリミジン1−オキシド(3)を黄色液状物として得、これをさらに精製せずに使用した。収量:0.64g,粗製物;MS(ESI)m/z 247.13 [M+1]+.
5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−カルボン酸エチル(4)の合成
5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)ピリミジン1−オキシド(3,0.62g,2.5mmol)のジメチルホルムアミド(6mL)中の0℃の***液に、トリフルオロ酢酸無水物(3.1g,15mmol)を滴下した。反応混合物を50℃で18時間加熱した。TLCにより出発物質の消費が示され、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール(2mL)を用いて摩砕し、濾過した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−カルボン酸エチル(4)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.21g,34%;MS(ESI)m/z 245.09 [M−1]−.
5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−カルボキサミド(5)の合成
5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−カルボン酸エチル(4,0.2g,0.81mmol)のエタノール(4mL)溶液に、液体アンモニア(4mL)を室温で滴下した。反応混合物を50℃で16時間加熱した。TLCにより出発物質の消費が示された。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール(1mL)で処理し、濾過した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−カルボキサミド(5)をオフホワイト色固形物として得た。収量:0.14g,76%;MS(ESI)m/z 218.87 [M+1]+.
3’−ブロモ−4’H−スピロ[シクロヘキサン−1,6’−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン]−4’,8’(7’H)−ジオン(7)の合成
中間体7の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.085g,50%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.96(s,1H),8.55(s,1H),6.94−7.20(m,2H),3.36(s,1H),2.65−2.71(m,2H),1.61−1.73(m,2H),1.19−1.22(m,1H).
3’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−4’H−スピロ[シクロヘキサン−1,6’−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン]−4’,8’(7’H)−ジオン(化合物番号215)の合成
化合物215の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.014 g,17%;MS(ESI)m/z 313.14 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.77(s,1H),9.42(s,1H),9.34(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.35(s,1H),2.85−2.72(m,2H),1.85−1.54(m,7H),1.30−1.20(m,1H).実施例216
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピラジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号216)の合成
5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボン酸メチル(2)の合成
3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボン酸メチル(2.0g,11.89mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、N−ブロモスクシンイミド(2.12g,11.89mmol)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。終了したら、反応混合物を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固形物をエーテルで洗浄し、5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボン酸メチル(2)を明褐色固形物として得た。収量:1.25g,42%;MS(ESI)m/z 247.04 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 12.92(brs,1H),3.87(s,4H),2.50(s,3H).3−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボン酸メチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:500mg,48%;MS(ESI)m/z 262.22 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 12.16(brs,1H),9.14(s,1H),8.69−8.68(d,J = 5.6 Hz,1H),8.49−8.47(d,J = 5.6 Hz,1H),3.80(s,3H),2.50(s,3H).
3−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボキサミド(5)の合成
中間体5の合成は、手順Kの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物。収量:350mg,74%;MS(ESI)m/z 247.01 [M+1]+.
8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピラジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号216)の合成
3−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボキサミド(5,100mg,0.41mmol)とシクロヘキサノン(199mg,2.03mmol)をアセトニトリル中に含む溶液に、20mL容マイクロ波バイアル内で、塩化鉄(III)(197mg,1.21mmol)を添加した。反応液を80℃で16時間加熱した。反応が終了したら、溶媒を真空下で除去し、粗製物をシリカゲル(200〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィー(5%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)によって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮し、8’−メチル−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピラジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号216)をオフホワイト色固形物として得た。収量:8.5mg,6%;MS(ESI)m/z 327.13 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.17(s,1H),9.11(s,1H), 8.88(s,1H),8.72(d,J = 4.0 Hz 1H),8.47(d,J = 4.0 Hz,1H),2.85−2.74(m,2H),2.54(s,3H),1.80−1.50(m,7H),1.30−120(m,1H).
実施例217
8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(化合物番号217)の合成
N−ベンジル−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−1−アミン(2)の合成
3−(ベンジルアミノ)プロパン−1−オール(1,2.0g,12.1mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、イミダゾール(2.47g,36.0mmol)とtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.1g,13mmol)を室温で添加した。反応マスを室温で16時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、N−ベンジル−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−1−アミン(2)を褐色固形物として得た。収量:3.2g,94%;MS(ESI)m/z 280.29 [M−1]−.
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(4)の合成
N−ベンジル−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−1−アミン(2,3.0g,12.9mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)撹拌溶液に、5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(3,3.6g,12.9mmol)、HBTU(6.4g,16.9mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2g,16.9mmol)を室温で添加した。混合物を16時間撹拌した。TLCにより反応の終了が示された。反応混合物を水性(aqeous)重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(4)を黄色液状物として得た。収量:3.0g,47%;MS(ESI)m/z 495.24 [M−1] .
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(5)の合成
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(4,3.0g,6.0mmol)のジオキサン(20mL)撹拌溶液に、塩酸(ジオキサン(20mL)中)を室温で添加した。混合物を16時間撹拌した。終了後、溶媒を除去した。残渣を水性重炭酸ナトリウムで希釈し、5%メタノール/ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(5)を褐色液状物として得た。収量:2.2g,95%;MS(ESI)m/z 381.22 [M−1]−.
2−ベンジル−8−ブロモ−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(6)の合成
N−ベンジル−5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(5,1.5g,3.9mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.5g,5.9mmol)とアゾカルボン酸ジイソプロピル(1.2g,5.9mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル含有ヘキサンで溶出)によって精製した。適切な画分を減圧下で濃縮し、2−ベンジル−8−ブロモ−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(6)を黄色固形物として得た。収量:0.9g,64%;MS(ESI)m/z 361.18 [M+1]+.
8−((6−−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ベンジル−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(8)の合成
中間体8の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.9g,69%;MS(ESI)m/z 591.66 [M+1]+.
8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ベンジル−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(9)の合成
中間体9の合成は、手順Dの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.59g,99%;MS(ESI)m/z 391.32 [M+1]+.
8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(化合物番号217)の合成
バイアルに、8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−2−ベンジル−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(9,0.3g,76.9mmol)を仕込み、トリフル酸(7.0mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波で150℃にて20分間加熱した。TLCにより反応の終了が示され、混合物を周囲温度まで冷却した。次いでこれを水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、5%メタノール/ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、8−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン(化合物番号217)を褐色固形物として得た。収量:0.06g,26%;MS(ESI)m/z 301.15 [M+1]
+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 8.51(s,1H),8.36−8.20(m,2H),8.15(s,1H),6.52(brs,2H),6.13(s,1H),5.05(brs,1H),3.26−3.04(m,2H),2.95−2.80(m,1H),2.13(s,3H),1.87(brs,2H).
実施例218
6−アミノ−4−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン1−オキシド(化合物番号218)の合成
6−アミノ−4−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン1−オキシド(化合物番号218)の合成
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,0.1g,0.29mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に3−クロロ過安息香酸(0.10g,0.59mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、室温で30分間撹拌した。黄色固形物が析出し、これを濾過し、乾燥させ、粗製物を得た。この粗製物を分取精製によって精製し、6−アミノ−4−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン1−オキシド(化合物番号218)を黄色固形物として得た。収量:50mg,50%;MS(ESI)m/z 357.18 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.02(s,1H),9.01(s,1H),8.53(s,1H),8.23(s,1H),7.48(brs,1H),6.65(s,1H),3.02−2.96(m,2H),2.42(s,3H),1.75−1.58(m,5H),1.45−1.42(m,2H),1.22−1.19(m,1H).
実施例219
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号219)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−((1’,8−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:320mg,38%;MS(ESI)m/z 556.67 [M+1]+.
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(化合物番号219)の合成
化合物219の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物。収量:274mg,97%;MS(ESI)m/z 356.18 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.64(brs,1H),10.45(s,1H),9.73(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.91(brs,2H),6.45(s,1H),3.62−3.42(m,6H),2.82(s,3H),2.46(s,3H),1.81−1.78(m,2H).
実施例220
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号220)の合成
N−(6−((1’,8−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:450mg,67%;MS(ESI)m/z 438.36 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号220)の合成
化合物220の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物。収量:150mg,39%;MS(ESI)m/z 370.20 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.07(s,1H),8.47(s,1H), 8.11(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,2H),3.30−3.20(m,2H),2.78−2.75(m,2H),2.44(s,3H),2.40−2.32(m,2H),2.24(s,3H),1.98(s,3H),1.40−1.36(m,2H).
実施例221
6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号221)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,2.0g,6.42mmol)を2−プロパノール(20mL)に溶解させた。この混合物に炭酸セシウム(6.28g,19.28mmol)、続いて(4−メトキシフェニル)メタンチオール(1.18g,7.71mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を水(50mL)、続いてジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、6’−((4−メトキシベンジル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)を灰色固形物として得た。収量:2.15g,87%;MS(ESI)m/z 385.5 [M+1]+.
6’−メルカプト−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3,3.3g,8.59mmol)をクロロホルム(20mL)に溶解させ、メタンスルホン酸(10mL)を添加した。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を水(50mL)、続いて酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、6’−メルカプト−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオンを灰色固形物として得た。収量:1.3g,59%;MS(ESI)m/z 265.6 [M+1]+.
6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)チオ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号221)の合成
化合物221の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.4g,56%;MS(ESI)m/z 377.27 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6 )δ 10.52(s,1H),8.45(d,J = 5.2 Hz,1H),8.08(s,1H),7.32(d,J = 5.6 Hz,1H),2.92−2.84(m,2H),2.42(s,3H),1.74−1.71(m,2H),1.65−1.52(m,3H),1.47−1.44(m,2H),1.18−1.15(m,1H).
実施例222
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号222)の合成
N−(5−メチル−6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.17g,31%;MS(ESI)m/z 423.21 [M+1]+.
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号222)の合成
化合物222の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:0.10g,70%;MS(ESI)m/z 355.18 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.05(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),6.48(s,2H),2.98(t,J = 9.2 Hz,2H),2.45(s,3H),1.98(s,3H),1.73−1.58(m,5H),1.48−1.42(m,2H),1.30−1.23(m,1H).
実施例223
6’−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号223)の合成
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(5−クロロ−6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.32g,39%;MS(ESI)m/z 575.23 [M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.26(s,1H),9.03(s,1H),8.79(s,1H),8.55(s,1H),2.96(m,2H),2.5(s,3H),1.76−1.58(m,5H),1.49(m,2H),1.39(s,18H),1.25(m,1H).
6’−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物番号223)の合成
化合物223の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.20g,88%;MS(ESI)m/z 375.13 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.15(s,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.21(s,1H),7.23(brs,2H),2.97(t,J = 9.6,Hz,2H),2.46(s,3H),1.76−1.58(m,5H),1.48−1.42(m,2H),1.30−1.21(m,1H).
実施例224
6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号224)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(1,2.5g,8.03mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(1.15g,48.23mmol)を分割して添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に(4−メトキシフェニル)メタノール(3.34g,24.11mmol)を添加し、反応液を80℃で16時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を水(50mL)、続いてジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3)を黄色固形物として得た。収量:1.4g,48%;MS(ESI)m/z 369.15 [M+1]+.
6’−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4)の合成
6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(3,3.3g,8.59mmol)を1,2−ジクロロエタン(25mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を水(50mL)、続いてn−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、6’−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4)を黄色固形物として得た。収量:0.85g,90%;MS(ESI)m/z 249.07 [M+1]+.
6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号224)の合成
6’−ヒドロキシ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(4,0.5g,2.01mmol)を2−プロパノール(20mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(780mg,6.05mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(0.30g,2.83mmol)を添加した。反応混合物を120℃で36時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水(100mL)を添加した。析出した黄色固形物を濾過し、減圧下で乾燥させた。この粗製物をシリカゲル(220〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィー(メタノール含有ジクロロメタン中2から5%までを溶離剤として使用)によって精製し、6’−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号224)を得た。収量:0.33g,46%;MS(ESI)m/z 361.12 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6 )δ 10.37(s,1H),8.65(d,J = 5.6 Hz,1H),7.61(s,1H),7.28(d,J = 5.6 Hz,1H),6.55(s,2H),2.88−2.72(m,2H),2.44(s,3H),1.72−1.70(m,2H),1.64−1.58(m,3H),1.45−1.42(m,2H),1.17−1.13(m,1H).
実施例225
2−(6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号225)の合成
(6−((1’−(シアノメチル)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−l2−アザンカルボン酸ジ−tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.25g,60%;MS(ESI)m/z 581.49 [M+1]+.
2−(6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号225)の合成
化合物225の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:37mg,38%;MS(ESI)m/z 381.19 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.40(s,1H),9.47(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H), 7.54(brs,2H),6.34(s,1H),3.74(s,2H),3.30−3.23(m,2H),2.89−2.87(m,2H),2.66−2.64(s,2H),2.42(s,3H),1.50−1.47(m,2H).
実施例226
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号226)の合成
6−ブロモ−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
6−ブロモ−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(1,300mg,0.96mmol)のアセトニトリル溶液に、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(348mg,2.40mmol)と炭酸カリウム(397mg,2.88mmol)を添加した。反応液を90℃で18時間加熱した。反応の終了時、溶媒を除去し、粗製物をシリカゲル(200〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5から7%までのメタノールで溶出)によって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮し、6−ブロモ−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)を明黄色固形物として得た。収量:180mg,37%;MS(ESI)m/z 378.22 [M+1]+.
N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−((1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:200mg,69%;MS(ESI)m/z 606.18.
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号226)の合成
化合物226の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:14mg,8%;MS(ESI)m/z 406.20 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.08(s,1H),8.57(s,1H), 8.38(s,1H),8.16(s,1H),6.51(s,2H),6.30−6.00(m,2H),3.25−3.22(m,2H),2.94−2.91(m,2H),2.87−2.79(m,2H),2.69−2.63(m,2H),2.42(s,3H),1.39−1.36(m,2H).
実施例227
6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号227)の合成
6−ブロモ−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(1,3g,12.98mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)撹拌溶液に、1−メチルピペリジン−4−オン(2.2g,19.47mmol)を室温で添加した。この混合物に4M塩化水素含有ジオキサン(6.5mL,2.59mmol)を滴下した。反応液を110℃まで16時間加熱した。終了後、溶媒を減圧除去し、得られた固形物を温水、続いてペンタンとエーテルで洗浄し、6−ブロモ−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)をオフホワイト色固形物として得た。収量:2.5g,59%;MS(ESI)m/z 326 [M+1]+.
6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号227)の合成
化合物227の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:103mg,18%;MS(ESI)m/z 371.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.16(brs,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),4.00(s,3H),3.25−3.21(m,2H),2.84−2.81(m,2H),2.45(s,3H),2.48−2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.44−1.41(m,2H).
実施例228
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号228)の合成
N−(6−((1’,8−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:103mg,31%;MS(ESI)m/z 454.15 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号228)の合成
テトラヒドロフラン、エタノールおよび水(1:1:1,各々、5mL)を入れたフラスコに、6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3,0.2g,0.441mmol)と水酸化ナトリウム(88mg,2.2mmol)を仕込んだ。反応液を60℃で16時間撹拌した。終了後、反応マスを10%の2−プロパノール含有クロロホルム(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた固形物をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号228)を明黄色固形物として得た。収量:88mg,52%;MS(ESI)m/z 386.19 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.11(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),8.00(s,2H),6.67(s,2H),3.69(s,3H),3.30−3.20(m,2H),2.90(brs,2H),2.50−2.46(m,2H),2.45(s,3H),2.33(s,3H),1.47−1.45(m,2H).
実施例229
2−(6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号229)の合成
2−(6−ブロモ−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(3)の合成
フラスコに、6−ブロモ−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(1,0.50g,1.6mmol)とアセトニトリル(15mL)を仕込んだ。反応マスを0℃まで冷却し、炭酸カリウム(664mg,4.8mmol)を添加し、2−ブロモアセトニトリル(288.18mg,2.40mmol)を添加した。反応マスを70℃で16時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈した。析出物を濾過し、減圧下で乾燥させ、2−(6−ブロモ−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(3)を白色固形物として得た。収量:0.32g,58%;MS(ESI)m/z 351.26 [M+1]+.
2−(6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号229)の合成
化合物229の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:0.068g,20%;MS(ESI)m/z 396.5 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6とd
1−TFA)δ 8.94(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),4.47(s,2H),4.07(s,3H),3.71−3.68(m,2H),3.47−3.39(m,4H),2.47(s,3H),1.92−1.89(m,2H).
実施例230
1’−(2,2−ジフルオロエチル)−6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号230)の合成
1’−(2,2−ジフルオロエチル)−6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号230)の合成
化合物230の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:65mg,45%;MS(ESI)m/z 421.13 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.22(s,1H),8.64(s,1H), 8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,2H),6.30−6.00(m,1H),4.00(s,1H),3.31−3.17(m,2H),2.95−2.92(m,2H),2.87−2.78(m,2H),2.68−2.62(m,2H),2.49(s,3H),1.43−1.40(m,2H).
実施例231
6’−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号231)の合成
N−(5−メトキシ−6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.3g,71%;MS(ESI)m/z 439.14 [M+1]+.
6’−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号231)の合成
化合物231の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.085g,27%;MS(ESI)m/z 371.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.06(s,1H),8.47(s,1H),8.33(s,1H),8.00(s,1H),6.67(s,2H),3.69(s,3H),3.02−2.95(m,2H),2.45(s,3H),1.78−1.58(m,5H),1.47−1.43(m,2H),1.29−1.20(m,1H).
実施例232
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号232)の合成
N−(6−((8−メチル−1,5−ジオキソ−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:300mg,60%;MS(ESI)m/z 492.10 [M+1]+.
6−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号232)の合成
化合物232の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:60mg,23%;MS(ESI)m/z 424.19 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.14(s,1H),8.65(s,1H), 8.37(s,1H),8.18(s,1H),6.60(s,2H),6.18(s,1H),3.27−3.22(m,4H),2.95−2.90(m,2H),2.85−2.76(m,2H),2.42(s,3H),1.41−1.36(m,2H).
実施例233
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号233)の合成
N−(6−((1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.35g,65%;MS(ESI)m/z 488.27 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号233)の合成
化合物233の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:80mg,26%;MS(ESI)m/z 420.20 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.13(s,1H),8.48(s,1H), 8.12(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,2H),6.30−6.00(m,1H),3.27−3.21(m,2H),2.94−2.91(m,2H),2.86−2.77(m,2H),2.67−2.61(m,2H),2.44(s,3H),1.98(s,3H),1.41−1.38(m,2H).
実施例234
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号234)の合成
N−(5−メトキシ−6−((8−メチル−1,5−ジオキソ−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:400mg,76%;MS(ESI)m/z 522.19 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号234)の合成
化合物234の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:100mg,29%;MS(ESI)m/z 354.12 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.19(s,1H),8.45(s,1H), 8.32(s,1H),8.00(s,1H),6.67(s,2H),3.69(s,3H),3.27−3.21(m,4H),2.97−2.90(m,2H),2.83−2.77(m,2H),2.45(s,3H),1.42−1.38(m,2H).
実施例235
6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号235)の合成
6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号235)の合成
化合物235の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.13g,39%;MS(ESI)m/z 439.21 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.29(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),4.00(s,3H),3.32−3.22(m,4H),2.96−2.90(m,2H),2.85−2.79(m,2H),2.45(s,3H),1.42−1.39(m,2H).
実施例236
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号236)の合成
6−ブロモ−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:5.0g,58%;MS(ESI)m/z 394.08 [M+1]+.
N−(5−メチル−6−((8−メチル−1,5−ジオキソ−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。褐色固形物;収量:0.32g,62%;MS(ESI)m/z 506.23 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号236)の合成
化合物236の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:70mg,27%;MS(ESI)m/z 438.16 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6とd
1−TFA)δ 10.17(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,2H),3.32−3.20(m,4H),2.95−2.93(m,2H),2.85−2.75(m,2H),2.45(s,3H),1.98(s,3H),1.41−1.38(m,2H).
実施例237
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号237)の合成
N−(5−クロロ−6−((1’,8−ジメチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:210mg,50%;MS(ESI)m/z 458.12 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号237)の合成
テトラヒドロフラン、エタノールおよび水(1:1:1,各々、5mL)を入れたフラスコに、6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(3,0.17g,0.371mmol)と水酸化ナトリウム(75mg,1.85mmol)を仕込んだ。反応液を50℃で16時間撹拌した。終了後、反応マスを10%メタノール含有ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブライン、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた固形物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,8−ジメチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオンを明黄色固形物として得た。収量:88mg,31%;MS(ESI)m/z 390.14 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.16(s,1H),8.52(s,1H), 8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.10(brs,2H),3.30−3.20(m,2H),2.90−2.82(brs,2H),2.49−2.40(m,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),1.46−1.40(m,2H).
実施例238
2−(6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号238)の合成
6−((5−クロロ−6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.35g,粗製物;MS(ESI)m/z 544.27 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:300mg,粗製物;MS(ESI)m/z 476.23 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(5)の合成
中間体5の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.075g,粗製物;MS(ESI)m/z 376.23 [M+1]+.
2−(6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号238)の合成
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(5,75mg,0.20mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。この混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(77mg,0.60mmol)とブロモアセトニトリル(36mg,0.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈した。黄色析出物を濾過し、減圧下で乾燥させた。粗製物を分取精製によって精製し、2−(6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号238)を白色固形物として得た。収量:14mg,17%;MS(ESI)m/z 414.85 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6とd
1−TFA)δ 8.49(s,1H),8.33(s,1H), 4.49(s,2H),3.76−3.71(m,2H),3.58−3.41(m,4H),2.42(s,3H),1.90−1.87(m,2H).
実施例239
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン(化合物番号239)の合成
6−ブロモ−8−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン(3)の合成
中間体3の合成は、手順Aの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.4g,69%;MS(ESI)m/z 313 [M+1]+.
(8−メチル−1,5−ジオキソ−1,2’,3’,5,5’,6’−ヘキサヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5)の合成
中間体5の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:1.2g,粗製物;MS(ESI)m/z 350 [M+1]+.
6−アミノ−8−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン塩酸塩(6)の合成
中間体6の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.45g,42%;MS(ESI)m/z 285 [M+1]+.
6−((6−−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン(8)の合成
中間体8の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.26g,44%;MS(ESI)m/z 557 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピラン]−1,5−ジオン(化合物番号239)の合成
化合物239の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.12g,72%;MS(ESI)m/z 357 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.47(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.21(s,1H),7.73(brs,2H),3.96−3.90(m,2H),3.69(t,J = 12.44 Hz,2H),3.25−3.15(m,2H),2.46(m,3H),2.07(s,3H),1.46−1.41(m,2H).
実施例240
2−(6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号240)の合成
6−((6−(シクロプロパンカルボキサミド)−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチルの合成(3)
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.75g,83%;MS(ESI)m/z 524.41 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物。収量:650mg,33%;MS(ESI)m/z 456.33 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(5)の合成
中間体5の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:0.41g,80%;MS(ESI)m/z 356.12 [M+1]+.
2−(6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号240)の合成
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(5,0.2g,0.56mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた。これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g,1.68mmol)、続いてブロモアセトニトリル(0.10g,0.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。終了後、反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈した。これを飽和塩化アンモニウム溶液とブライン液で洗浄し、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をメタノール エーテルおよびペンタンでさらに洗浄し、真空下で乾燥させ、2−(6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号240)を明黄色固形物として得た。収量:95mg,43%;MS(ESI)m/z 395.18 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.26(s,1H),8.48(s,1H), 8.12(s,1H),7.99(s,1H),6.47(s,2H),3.74(s,2H),3.33−3.30(m,2H),2.92−2.85(m,2H),2.70−2.58(m,2H),2.44(s,3H),1.98(s,3H),1.53−1.46(m,2H).
実施例241
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号241)の合成
N−(5−クロロ−6−((1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.38g,70%;MS(ESI)m/z 508.18 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号241)の合成
化合物241の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。白色固形物;収量:25mg,8%;MS(ESI)m/z 410.14 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.26(s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),7.21(brs,2H),6.46(t,J = 56.0 Hz,1H),3.35−2.98(m,8H),2.46(s,3H),1.71−1.52(m,2H).
実施例242
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号242)の合成
N−(5−クロロ−6−((8−メチル−1,5−ジオキソ−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。オフホワイト色固形物;収量:0.40 g;MS(ESI)m/z 524.1
[M−1]−.
6−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号242)の合成
化合物242の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。収量:60mg,17%;MS(ESI)m/z 458.11 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6)δ 10.26(brs,1H),8.53(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.10(brs,2H),3.40−3.22(m,4H),2.96−2.93(m,2H),2.84−2.78(m,2H),2.46(s,3H),1.42−1.39(m,2H).
実施例243
2−(6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号243)の合成
6−((6−(シクロプロパンカルボキサミド)−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.55 g;MS(ESI)m/z 540.31 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸tert−ブチル(4)の合成
中間体4の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:250mg;MS(ESI)m/z 472.28 [M+1]+.
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(5)の合成
中間体5の合成は、手順Fの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。黄色固形物;収量:0.18 g;MS(ESI)m/z 372.22 [M+1]+.
2−(6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号243)の合成
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン塩酸塩(5,0.18g,0.44mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。この混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23g,1.76mmol)、続いてブロモアセトニトリル(79mg,0.66mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で希釈した。黄色析出物を濾過し、減圧下で乾燥させた。次いで化合物を分取精製によって精製し、2−(6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセトニトリル(化合物番号243)を白色固形物として得た。収量:40mg,22%;MS(ESI)m/z 411.20 [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6とd
1−TFA)δ 8.37(s,1H),8.27(s,1H),4.49(s,2H),3.76(s,3H),3.74−3.71(m,2H),3.56−3.40(m,4H),2.43(s,3H),1.90−1.87(m,2H).
実施例244
1’−(2,2−ジフルオロエチル)−6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号244)の合成
N−(6−((1’−(2,2−ジフルオロエチル)−8−メチル−1,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明黄色固形物;収量:0.30g,26%;MS(ESI)m/z 504.14 [M+1]+.
1’−(2,2−ジフルオロエチル)−6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−8−メチル−2H−スピロ[イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1,5−ジオン(化合物番号244)の合成
化合物244の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なった。明褐色固形物;収量:27mg,10%;MS(ESI)m/z [M+1]
+;
1H NMR(400 MHz,DMSO−d
6とd1−TFA)δ 8.42(s,1H),8.26(s,1H),6.56(t,J = 56 Hz,1H),384−3.64(m,7H),3.60−3.40(m,4H),2.46(s,3H),1.92−1.86(m,2H).
実施例245
3’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(化合物番号245)の合成
4−メトキシ−6−(4−メトキシベンジル)−5,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オン(2)の合成
3−(ブロモメチル)−4−メトキシピコリン酸メチル(1.0mmol,1当量)のテトラヒドロフラン溶液を4−メトキシベンジルアミン(2.0mmol,2当量)で処理し、反応液を16時間撹拌する。終了後、混合物を酢酸エチルと水で希釈し、層を分離する。有機層を1M塩酸と水で洗浄する。有機層を濃縮して粗製物を得る。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4−メトキシ−6−(4−メトキシベンジル)−5,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オン(2)を得る。
4’−メトキシ−6’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−7’(6’H)−オン(4)の合成
4−メトキシ−6−(4−メトキシベンジル)−5,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−7−オン(2,1.0mmol,1当量)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、水素化ナトリウム(2.5mmol,2.5当量)を0℃で添加する。混合物を20分間撹拌し、次いで1,5−ジブロモペンタン(3,1.5mmol,1.5当量)を添加し、8時間撹拌する。終了後、混合物を水で0℃にてクエンチし、酢酸エチルを添加する。層を分離し、溶媒を除去して粗製物を得る。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4’−メトキシ−6’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−7’(6’H)−オン(4)を得る。
4’−ヒドロキシ−6’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−7’(6’H)−オン(5)の合成
4’−メトキシ−6’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−7’(6’H)−オン(4,1.0mmol,1当量)のジクロロメタン(25mL)溶液を三臭化ホウ素(2.0mmol,2当量)で0℃にて処理する。混合物を室温で2時間撹拌し、水で0℃にてクエンチする。この混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得る。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4’−ヒドロキシ−6’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−7’(6’H)−オン(5)を得る。
6’−(4−メトキシベンジル)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(6)の合成
4’−ヒドロキシ−6’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−7’(6’H)−オン(1.0mmol,1当量)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、水素化ナトリウム(2.5mmol,2.5当量)を0℃で添加し、20分間撹拌する。ヨードメタン(2.5mmol,2.5当量)を上記の混合物に添加し、16時間撹拌する。終了後、水を反応液に添加し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−(4−メトキシベンジル)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(6)を得る。
3’−ブロモ−6’−(4−メトキシベンジル)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(7)の合成
6’−(4−メトキシベンジル)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(1.0mmol,1当量)の四塩化炭素(25mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミドを添加し、混合物を90℃で16時間加熱する。終了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得る。この粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、3’−ブロモ−6’−(4−メトキシベンジル)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(7)を得る。
N−(6−((1’−メチル−4’,7’−ジオキソ−1’,4’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−3’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(9)の合成
中間体9の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
3’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−6’−(4−メトキシベンジル)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(10)の合成
中間体10の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
3’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(化合物番号245)の合成
3’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−6’−(4−メトキシベンジル)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(1.0mmol,1当量)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液をトリフルオロ酢酸(20mmol,20当量)で処理し、混合物を100℃まで5時間加熱する。終了後、混合物を冷却し、溶媒を除去する。混合物をエーテルを用いて摩砕し、固形物を得る。この固形物を再度、メタノールを用いて摩砕し、3’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,5’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−4’,7’(1’H,6’H)−ジオン(化合物番号245)を得る。
実施例246
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号246)の合成
5−ブロモ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(2)の合成
5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(1,1.0mmol,1当量)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(2mmol,2当量)、トリエチルアミン(3.0mmol,3当量)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5mmol,1.5当量)を添加し、反応液を6時間撹拌する。終了後、水を混合物に添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水とブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、5−ブロモ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(2)を得る。
5−ブロモ−N−メトキシ−1−(4−メトキシベンジル)−N,3−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(3)の合成
水素化ナトリウム(2.5mmol,2.5当量)を、5−ブロモ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(2,1.0mmol,1当量)のジメチルホルムアミド(25mL)中の***液に添加し、反応液を20分間撹拌する。4−メトキシベンジルクロリド(1.2mmol,1.2当量)を添加し、反応液を16時間撹拌する。終了後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、5−ブロモ−N−メトキシ−1−(4−メトキシベンジル)−N,3−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(3)を得る。
3−(5−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−オキソプロパン酸エチル(5)の合成
2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチル(4,1.2mmol,1.2当量)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(2.5mmol,2.5当量)を−78℃で添加し、反応液を20分間撹拌する。5−ブロモ−N−メトキシ−1−(4−メトキシベンジル)−N,3−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(3,1.0mmol,1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃にて10分間で添加し、撹拌をさらに3時間継続する。終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応マスを酢酸エチルで抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲル床に通し、3−(5−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−オキソプロパン酸エチル(5)を得る。
6’−ブロモ−8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−2’−カルボン酸エチル(6)の合成
3−(5−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−オキソプロパン酸エチル(5,1.0mmol,1.0当量)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10mmol,10当量)を添加し、反応液を60℃で16時間加熱する。終了後、溶媒を除去し、反応液をアンモニアでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、6’−ブロモ−8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−2’−カルボン酸エチル(6)を得る。
6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−1’,5’−ジオン(7)の合成
6’−ブロモ−8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−2’−カルボン酸エチル(6,1.0mmol,1.0当量)のジメチルスルホキシド(15mL)溶液に、塩化リチウム(5.0mmol,5当量)を添加し、反応液を140℃で16時間加熱する。終了後、反応液を冷却し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−1’,5’−ジオン(7)を得る。
N−(6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(9)の合成
中間体9の合成は、手順Hの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号246)の合成
化合物246の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例247
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号247)の合成
N−(5−メチル−6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)の合成
中間体3の合成は、手順Bの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリジン]−1’,5’−ジオン(化合物番号247)の合成
化合物247の合成は、手順Iの一般プロトコルを用いて上記のようにして行なう。
実施例248
中間体および式Iの化合物の大規模合成
本発明による化合物は、Mnk関連障害、例えば炎症性障害およびがんを処置するための候補治療薬である。本発明の化合物を市販規模の量で提供するため、本発明に、例示的な式Iの化合物の大規模合成プロトコルならびにかかる化合物の塩酸塩形態(HCl塩形態)の製造および特性評価のための方法の実例を示す。
N−(6−アミノピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドの調製:
A.(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸ジ−tert−ブチル(2)の調製
6−クロロピリミジン−4−アミン(4900g,1当量,37.08モル)のテトラヒドロフラン(10V,50L)撹拌溶液に0℃で、N,N−ジメチルアミノピリジン(463g,0.1当量,3.70モル)を添加した。次いで、得られた反応液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(24.8L,3当量,113.9モル)を1時間にわたってゆっくり添加した(ガスの発生が観察された)。16時間にわたる室温での撹拌下、反応混合物は暗褐色になった。反応の進行をTLCとLCMSによってモニタリングした。LCMSにより、出発物質の完全な消失、ならびに生成物,73.89%,RT−2.55((M+1)− 330.3);(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル副生成物,4.09%,RT−1.98((M+1)− 330.3)に対応するピークが示された。
反応の終了後、反応混合物を氷/水混合物(30L)に注入し、30分間さらに撹拌した後、水相を酢酸エチル(10L)で溶媒抽出した。有機相と水相を分離し、得られた水層を酢酸エチル(2×10L)で2回抽出した。合わせた有機層を水で2回(2×10L)、次いでブライン(1×10L)洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥有機層を50℃にて減圧下で濃縮し、粗製生成物を得、これをヘキサン(10L)で1時間スラリー化し、濾過し、50℃にて減圧下で乾燥させ、赤レンガ色の固形物を得た。収量:10.3Kg,(82.6%)。MS(ESI)m/z 329.78 [M+1] +;LCMS純度:99.37%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:8.86(s,1H),7.85(s,1H),1.48(s,18H).
B.(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸ジ−tert−ブチル(3)の調製:
(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸ジ−tert−ブチル(5000g,1当量,15.20モル)のジオキサン(5V,25L)撹拌溶液に室温で、シクロプロパンカルボキサミド(1291g,1当量,15.20モル)を添加した後、炭酸セシウム(3950g,0.8当量,12.15モル)を添加した。反応混合物(暗褐色溶液)にアルゴンを30分間パージした後、キサントホス(120g,0.015当量,0.23モル)と酢酸パラジウム(II)(51g,0.015当量,0.23モル)を添加した。反応マスへのアルゴンのパージをさらに15分間継続し、次いで反応混合物を90℃まで加熱し、その温度で4時間維持し、この間、反応マスの色がオレンジ色に変化した。反応の進行をTLCとLCMSによってモニタリングした。LCMSにより、出発物質の完全な消失、生成物に対応するピーク,RT−2.32分間,86.92%、((M+1)− 379.15)が示された。また、LCMSにより、(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル 3.83%;RT−1.94((M+1)− 279.08)およびいくらかの不明な副生成物(5.18%,RT−2.43(M+1)− 605.2,1.48%,RT−2.83(M+1)− 589.2)に対応するピークが示された。
反応の終了(TLCとLCMSによって判断)後、反応混合物を50℃まで冷却し、セライト床に通して濾過した。このセライト床をEtOAc(3×10L)で洗浄し、生成物の完全な抽出を確実にした。合わせた有機層を水(2×10L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物(6.2Kg)を得た。ジエチルエーテル(6.0L)をこの粗製物質に添加し、混合物を30分間撹拌し、遊離の流動性固形物を得た。この固形物を濾過し、エーテル(2×1L)で洗浄し、次いで乾燥させ、(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸ジ−tert−ブチルをオレンジ色固形物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。収量:4.5Kg,(78.2%);MS(ESI)m/z 378.43 [M+1] +;LCMS純度:95.10%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:11.30(s,1H),8.66(s,1H),8.25(s,1H),2.02(m,1H),1.46(s,18H),0.85(m,4H).
C.N−(6−アミノピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(4)の調製:
トリフルオロ酢酸(16L,10当量,212モル)を、ゆっくり1時間にわたって、ジ−tert−ブチル(6−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリミジン−4−イル)((3);8050g,1当量,21.20モル)のジクロロメタン(5V,40L)撹拌溶液に添加した。トリフルオロ酢酸の添加中、ガスの発生が観察され、室温で4時間、連続撹拌すると反応液が暗褐色になった。反応の進行をTLCによってモニタリングした。
反応の終了後、反応マスを減圧下で濃縮乾固し(アンモニアの添加の前にTFAをできるだけ多く蒸去しなければならない)、ジクロロメタン(25L)を残渣に添加した。混合物を0℃まで冷却し、反応混合物を連続撹拌しながら、NH4OH(25%水溶液,6L)を30分間にわたってゆっくり添加した(pH−10)。得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、形成された固形物を濾過し、水(2×10L)で洗浄した後、メタノール(2×2L)とジクロロメタン(15L)で洗浄した。洗浄した固形物を高真空下で一晩乾燥させ、N−(6−アミノピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドをクリーム色がかった黄色固形物として得た。収量:2.32Kg(61.02%);MS(ESI)m/z 178.19 [M+1] +;UPLC:99.80%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:10.54(s,1H),8.10(s,1H),7.10(s,1H),6.72(brs,2H),1.97(m,1H),0.79(m,4H).
すべてのバッチの最終物質を合わせ、ジクロロ(dichro)メタン(10L)を用いて20分間スラリー化し、濾過し、真空下で6時間乾燥させ、単一バッチのN−(6−アミノピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3665.3)を得た。
エチル5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミドの調製:
A.5−ブロモ−3−メチルピコリン酸エチル(2)の調製:
5−ブロモ−3−メチルピコリン酸(10000g,1当量,46.29モル)のエタノール(50L)撹拌溶液に0℃で、硫酸(2.52L,1当量,46.29モル)を1時間にわたって添加した。硫酸の添加後、混合物を95℃で20時間加熱した。反応の進行をTLCとLCMSの使用によってモニタリングした。20時間後、LCMSにより、12.61%の未反応出発物質,RT−0.67((M−1)− 215.92)および86.95%の生成物,RT−2.04((M+1)− 244.2)が示された。反応マスをさらに6時間加熱し、さらなる加熱後のLCMS分析により、10.07%の未反応出発物質,RT−0.7および89.93%の生成物,RT−2.08((M+1)− 244.2が示された。反応混合物を減圧下で濃縮してできるだけ多くの溶媒を除去することにより反応を停止させた。残渣にジクロロメタン(DCM)(25L)を添加し、反応混合物を氷冷水(20L)に注入した。有機(DCM)層を水層から分離し、後者をDCM(10L)で2回さらに抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色油状物を得た。この褐色油状物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。収量:10.1Kg,(89.4%);MS(ESI)m/z 244.2 [M+1] +;LCMS純度:99.11%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:8.61(s,1H),8.13(s,1H),4.29(q,2H),2.44(s,1H),1.28(t,3H).
B. 5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−3−メチルピリジン1−オキシド(3)の調製:
5−ブロモ−3−メチルピコリン酸エチル(9.49Kg,1当量,38.88モル)のジクロロメタン(47.5L)撹拌溶液に0℃で、尿素・過酸化水素(6.3Kg,1.75当量,68.04モル)を添加した後、トリフルオロ酢酸無水物(9.7L,1.75当量,68.04モル)を0℃で3時間にわたって添加した。この反応は大きく発熱性である(0から30℃)。添加後、反応混合物を穏やかに室温(RT)まで昇温させ、RTで16時間撹拌した。反応の進行をTLCとLCMS分析の使用によってモニタリングした。この16時間の終了時、LCMSにより、0.74%の未反応出発物質,RT−2.04((M+1)− 244.02);91.61%の生成物,RT−1.38((M+1)− 260.01)およびいくらかの不明な副生成物(4.67%,RT−1.28(M+1)− 188.1,2.98%,RT−1.90(M+1)− 217.11)が示された。
粗製反応混合物を氷/水混合物(30L)に注入し、有機相と水相を分離させた。水層をジクロロメタン(10L)で抽出し、水層から分離し、最初の有機層と合わせた。次いで、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(50L)、続いて水(20L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−3−メチルピリジン1−オキシドを赤色がかった黄色油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。収量:9Kg,(89%);MS(ESI)m/z 260.09 [M+1] +;LCMS純度:99.34%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:8.56(s,1H),7.67(s,1H),4.32(q,2H),2.21(s,3H),1.27(t,3H).
C.5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(4)の調製:
5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−3−メチルピリジン1−オキシド(9Kg,1当量,34.62モル)のN,N−ジメチルホルムアミド(35L)撹拌溶液にRTで、トリフルオロ酢酸無水物(8.65L,1.75当量,60.58モル)を3時間にわたって添加した。トリフルオロ酢酸無水物の添加中、反応液の温度を35〜40℃に維持した。反応混合物を40℃(内部)で2時間撹拌し、反応の進行をTLCとLCMS分析の使用によってモニタリングした。LCMS分析により、6.26%の未反応出発物質,RT−1.37((M+1)− 260.01)、31.33%の生成物,RT−1.58((M+1)− 259.97),25.88% DMF at RT−0.31およびいくらかの不明な副生成物(8.06%,RT−1.06(M+1)− 259.97,22.42%,RT−2.29(M+1)− 323.86)が示された。
LCMS分析後、反応マスをさらに1時間撹拌し、次いで氷冷水(100L)に注入して白色固形物を得、これを濾過し、水(20L)で洗浄した。粗製の固体化合物をn−ヘキサン(20L)でさらに洗浄し、高真空下で乾燥させ、5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル をオフホワイト色固形物として得た。収量:6Kg(66.6%);MS(ESI)m/z 260.09 [M+1] +;UPLC:66.49%(96.85% by HPLC);1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:11.53(brs,1H),7.99(s,1H),4.23(q,2H),2.27(brs,3H),1.28(t,3H).
D.エチル5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(5)の調製:
5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(1Kg,1当量,3.84モル)のエタノール(5L)撹拌溶液に、30%アンモニア水(7L)を添加した。次いで、アンモニアが反応マスから逸出するのを回避するために丸底フラスコを密閉して密封した。次いで反応混合物を40℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLCとLCMS分析の使用によってモニタリングした。反応混合物のLCMS分析により、出発物質の消失、64.82%の生成物,RT−1.09((M+1)−231.17)、およびいくらかの不明な副生成物 18.2%,RT−0.83((M+1)− 232.11),4.74%,RT−1.76((M+1)−262.19)が示された。
LCMS後、固形の粗製物質が得られるように、反応マスを減圧下で濃縮してエタノールと水を除去した。いくつかの合成バッチから得られた粗製物質(湿潤)を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50L)を用いて2時間スラリー化し、濾過し、次いで水(2×10L)で洗浄した。かくして得られた白色固形物をジクロロメタン(20L)で洗浄し、次いで、20%メタノール含有ジクロロメタン(30L)を用いて1時間スラリー化した。このスラリーを濾過し、ジクロロメタン(15L)で洗浄し、真空下で60℃にて6時間乾燥させ、2.69Kgの5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(5)をオフホワイト色固形物として得た。収量:2.69Kg(50.94%);MS(ESI)m/z 231[M+1] +;UPLC:99.80%;1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ:11.85(brs,1H),7.88(s,2H),7.75(s,1H),2.14(s,1H).
別個の実験において、5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(2.2Kg,いくつかの合成バッチの固形物を合わせることにより得た)をジクロロメタン(5.0L)中で30分間スラリー化し、濾過し、真空下で乾燥させ、4554.1gの5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミドを得た。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(化合物107)の合成:
A.5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(1)の精製のための手順:
固体の重炭酸ナトリウム(3.3kg)と水(40.0L,DI)を45L容カーボイに仕込み、固形物(sold)が溶解するまで撹拌した。5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(1;1.5kg)を50L容反応器に入れ、この反応混合物の温度を18℃に維持しながら、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。16時間後の反応混合物のHPLC分析により、5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(1)が92.8%の純度を有することが示された。固体の5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミドをNutscheフィルター(18”ポリプロピレン密織クロス)に通して濾過した。反応器と濾過ケークを水(3.0L)ですすぎ洗浄し、固形物を周囲温度で、液体がそれ以上、流れ出さなくなるまで、コンディショニングした。固形の物質を乾燥トレイに移し、真空下で45〜50℃にて乾燥させた。乾燥物質の重量は1.16kg(収率−77%)であり、92.8%の純度を有していた。KF分析により2.6%の残留水分が示された。
B.6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2)の合成:
5−ブロモ−3−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド(1)、(1.16kg,1.0当量);1,4−ジオキサン(13.8L);およびシクロヘキサノン(1.96kg)を50L容反応器に添加し、75〜125RPMでアジテーションした。硫酸(0.13L)を、投入(dosing)ポンプを用いて反応器に添加した。反応混合物(micture)の温度は、硫酸の添加開始時は19.5℃であり、硫酸の添加終了時に21.8℃まで上がった。反応混合物の温度(バッチ温度)を95℃まで上昇させた。3時間撹拌した後、反応混合物のHPLC分析により反応の終了が示された。次いでバッチ温度を20〜30℃に調整し、溶媒を真空下で、初期反応容量の75%以上まで蒸留した(28.5”/Hg,80℃のジャケット温度)。
蒸留後、バッチ温度を25℃に調整し、その温度で13時間保持した。反応混合物(バッチ)をNutscheフィルター(18”)に通して濾過し、母液をすすぎ洗浄液として反応器に添加して戻し、次いで濾過ケークに添加した。次いで、水(12L,DI)をすすぎ洗浄液として反応器に添加し、次いで濾過ケークに移した。濾過ケークを、液体がそれ以上、流れ出さなくなるまでコンディショニングした。かくして得られた固形の物質を乾燥トレイに移し、真空下で45〜50℃にて乾燥させた。乾燥物質の重量は1.28kg(82%収率)であり、>99%の純度を有していた。KF分析により1.4%の残留水分が示された。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ 10.37(s,1H),8.01(s,1H),2.82−2.92(m,2H),2.38(s,3H),1.75−1.65(m,5H),1.43(d,J = 24 Hz,2H),1.25−1.15(m,1H).
C.N−(6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(4)の合成:
50L容反応器に、6’−ブロモ−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(2)(1.23kg);1,4−ジオキサン(15.4L)、N−(6−アミノピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)(0.65kg);および炭酸セシウム(1.03kg)を添加し、反応混合物を、アルゴンをスパージングしながら、周囲温度で20分間アジテーションした。次いで、この反応器に、酢酸パラジウム(II)(18.0g)とキサントホス(46.0g)添加し、アルゴンでのスパージングをさらに20分間継続した。次いでスパージングチューブを外し、バッチ温度を95℃に調整した。反応混合物(バッチ)を18時間撹拌し、この時点で、HPLCでの分析により、反応が終了していることが示された。反応の終了後、バッチ温度を20℃に調整した。水(24.6L,DI)を反応器に添加し、バッチを1時間撹拌した後、Nutscheフィルター(18”)に通して濾過した。母液を用いて反応器をすすぎ洗浄し、次いで濾過ケークに添加した。次に、アセトン(6.15L)をすすぎ洗浄液として反応器に添加し、次いで濾過ケークに移した。濾過ケークを、フィルターから液体が流れてこなくなるまでコンディショニングした。この後、該ケークを反応器に添加して戻し、メタノール(12.0L)を用いて懸濁させ、125RPMでアジテーションした。バッチ温度を20℃に調整し、アジテーションを10分間継続した。バッチを再度、Nutscheフィルター(18”)に通して濾過し、フィルターから液体がそれ以上、流れてこなくなるまでコンディショニングした。かくして得られた固形の物質を乾燥トレイに移し、真空下で45℃にて乾燥させた。乾燥物質の重量は1.42kg,(98%収率)であり、97.5%の純度を有していた。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ 10.85(brs,1H),10.07(brs,1H),9.09(s,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),7.85(s,1H),3.95−3.05(m,2H),2.45(s,3H),1.95−2.05(m,1H),1.80−1.60(m,5H),1.44(d,J = 24 Hz,2H),1.25−1.15(m,1H),0.89−0.80(m,4H).
D.6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン(107)の合成:
N−(6−((8’−メチル−1’,5’−ジオキソ−1’,5’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物4)(1.42kg);テトラヒドロフラン(5.7L);およびEtOH(5.7L)を50L容反応器に添加し、100RPMでアジテーションした。バッチ温度を20℃に調整した。45L容カーボイに水(5.7L,DI)とKOH(1.17kg)を添加し、カーボイの内容物を、溶液が形成されるまでアジテーションした。次いで、このKOH溶液を50L容反応器に添加した後、エチレンジアミン(2.83L)を添加した。エチレンジアミンを添加するとバッチ温度が33℃まで上がり、20℃に再調整した。16時間撹拌した後、HPLC分析により、18.6%の未反応化合物(4)が残留していることが示された。したがって、KOH(1.17kg)と水(5.7L)の溶液を反応器に添加し、撹拌を20℃でさらに16時間継続した。撹拌後、HPLC分析により1.3%の未反応化合物(4)が示された。濃HCl(11.8kg)の添加によって2.5時間にわたってバッチのpHを2に調整した。バッチ(反応混合物)がpH12.7のとき、固形物が形成され始める。バッチ温度を20℃に調整し、混合物を10分間アジテーションし、その後、固形の物質を含むバッチをNutscheフィルター(18”)に通して濾過した。
次いで反応器を水(14.15L,DI)ですすぎ洗浄し、この水性すすぎ洗浄液をフィルターに移すとともに、固形物を洗浄液中に手作業で懸濁させた。2回目のすすぎ洗浄を、水(14.15L,DI)を用いて行ない、すすぎ洗浄液を再度、フィルターに移すとともに、固形物を洗浄液中に手作業で懸濁させた。次いで、重炭酸ナトリウム(1.3kg)と水(26.0L,DI)を、すすぎ洗浄した50L容反応器に添加し、過剰のガスの遊離を回避するため、濾過ケークを反応器内に約30分間にわたってゆっくり導入した。得られた懸濁液を2時間アジテーションした後、Nutscheフィルター(18”)に通して濾過した。濾過ケークを水(15.0L)で洗浄し、一晩コンディショニングした。濾過ケークをもう一度、重炭酸ナトリウムの水溶液中に懸濁させ、2時間アジテーションし、Nutscheフィルター(18”) に通して濾過した。水での洗浄後、濾過ケークを一晩コンディショニングし、次いで乾燥トレイに移し、真空下で45℃にて乾燥させた。乾燥バッチの重量は1.05kg(80%収率)であり、98.5%の純度を有していた。IC分析により0.7%の塩化物が示された。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ 10.20(s,1H),9.68(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.97(brs,2H),6.42(s,1H),3.00−2.90(m,2H),2.43(s,3H),1.80−1.60(m,5H),1.5(d,J = 24 Hz,2H),1.25−1.12(m,1H).
E.6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン塩酸塩(107 HCl)の合成:
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−8’−メチル−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,3’−イミダゾ[1,5−a]ピリジン]−1’,5’−ジオン((107),(0.99kg))を50L容の槽に添加した。別個の45L容カーボイにテトラヒドロフラン(8.22L)、エタノール(8.22L)および水(8.22L,DI)を添加した。次いで、この溶液を、化合物9107)の入った50L容の槽に移し、反応混合物の温度を5℃に調整した。この冷反応混合物にKOH(0.45kg)を添加し、混合物全体を、溶液が形成されるまでアジテーションした。次いでこの溶液を45L容カーボイに移し、次いで、真空下でポリッシュ(polish)フィルター(0.3u Hepa Capポリッシュフィルター)に通して50L容の槽に戻した。
溶液(バッチ)の温度を5℃に調整し、濃HCl(37%,1.17L)の添加によってpHをpH1に調整した。酸性バッチの温度を20℃に調整し、その後、バッチを16時間アジテーションした。種結晶(9.2g)をバッチに添加し、アジテーションを16時間継続した。アジテーション後、バッチをNutscheフィルター(18”)に通して濾過し、反応器を母液で1回すすぎ洗浄した。このすすぎ洗浄液を濾過ケークに添加した後、濾過ケークを、THF、エタノールおよび水(1:1:1)の溶液ですすぎ洗浄した。濾過ケークを一晩コンディショニングした後、これを乾燥トレイに移し、真空下で45℃にて乾燥させた。乾燥バッチの重量は1.12kg、102%収率で、4.0%水分含有(KF炉)であった。1H NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ 10.20(s,1H),9.68(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.97(brs,2H),6.42(s,1H),3.00−2.90(m,2H),2.43(s,3H),1.80−1.60(m,5H),1.5(d,J = 24 Hz,2H),1.25−1.12(m,1H).XRPD(Cu,°2θ(Theta)values):3.5(s),8.5(l),10.5(m),14(s),17(s),19.5(s),27(m)。
生物学的試験
実施例249:Mnk生化学的酵素的アッセイ
化合物をMnk阻害について、ADP−Gloキナーゼアッセイキット(Promega,カタログ番号V9101)を用いてスクリーニングする。すべてのキナーゼ反応は、反応バッファーE(15mM HEPES pH7.4,20mM NaCl,1mM EGTA,10mM MgCl2,0.1mg/ml BGGおよび0.02%Tween−20)中で行なう。最終Mnk1反応液には、10nMの組換えMnk1(Life Technologies,PR9138A)、100μMのMnk基質ペプチドAc−TATKSGSTTKNR−NH2(American Peptide Company)、300μMのATPおよびさまざまな濃度の対象の阻害性化合物を含めた。最終Mnk2反応液には、3nMの組換えMnk2(Life Technologies,PV5607)、50μMのMnk基質ペプチドAc−TATKSGSTTKNR−NH2(American Peptide Company)、10μMのATPおよびさまざまな濃度の対象の阻害性化合物を含めた。各反応中の最終DMSO濃度は1%である。
キナーゼ反応は、96ウェルハーフエリア白色平底ポリスチレンプレート内で、25μlの最終容量で行なう。Mnk1/2酵素を化合物およびペプチド基質とともに5分間プレインキュベートした後、ATPを添加する。ATPの添加後、キナーゼ反応液を室温で40分間インキュベートする。続いて、25μlのADP−Glo試薬を添加し、さらに40分間インキュベートすることによって反応を停止させる。キナーゼ活性の読み出しに使用する最終発光シグナルは、45μlのキナーゼ検出試薬(ADP−Gloキット,Promega)を添加し、40分間インキュベートすることによって生成させる。発光シグナルは、Victor 2マルチラベルカウンター(Perkin Elmer)を用いて検出し、酵素活性の50%阻害を得るために必要な化合物の濃度(IC50)は、8点化合物希釈系列からのシグナルを用いて計算する。
このアッセイの結果を以下の表1に示す。このため、0.01μM未満のIC
50値を「+++」と表示し、0.01〜0.1μMを「++」と表示し、0.1より大きく10.0μMまでを「+」と表示する(NAは「取得不可」を意味する)。
実施例250:peIF4Eシグナル伝達細胞アッセイ
リン酸化eIF4Eを、CisBio peIF4E HTRF(登録商標)アッセイキット(CisBio,カタログ番号64EF4PEG)を用いてアッセイする。細胞を、96ウェル組織培養処理済プレート内の適切な増殖培地(90μL)中にプレーティングする。化合物(10倍)を、3倍連続希釈を用いて細胞培養培地中で希釈し、細胞に添加する。プレートを37℃で2時間インキュベートする。細胞上清みを、上清みの吸引またはプレートをはじくことのいずれかによって注意深く除去する。即座に50μLの補給溶解バッファー(1倍)を添加し、室温で少なくとも30分間、振盪下でインキュベートする。ピペットで出し入れすることによるホモジネーション後、16μLの細胞ライセートを96ウェル細胞培養プレートから384ウェル小容量白色プレートに移す。4μLのプレミックス抗体溶液(vol/vol)を検出バッファー中で調製し、添加する。プレートをプレートシーラーで覆い、室温で一晩インキュベートする。異なる2つの波長の蛍光放射をWallac Victor2で読み取る(665nmおよび620nm)。発光比率を阻害パーセントに変換し、GraphPad Prismソフトウェアにインポートする。酵素活性の50%阻害を得るために必要な化合物の濃度(IC50)を、20μM〜0.1nMの範囲の濃度を用いて計算する(12点曲線)。IC50値は、GraphPad Prism 5において利用可能な非線形回帰モデルを用いて求める。
このアッセイの結果を以下の表2に示す。このため、0.05μM未満のIC
50値を「+++」と表示し、0.05〜1.0μMを「++」と表示し、1.0より大きく100μMまでを「+」と表示し、NAは「取得不可」を意味する。
実施例251:薬物動態試験
Balb/cマウスまたはSprague−Dawleyラットの群(n≧3/投与群)に単回用量の試験化合物を投与する。10mg/kgの設定用量レベルでの経口強制投与のための化合物を、10%N−メチルピロリドン,90%ポリエチレングリコール400中の液剤、または0.5%メチルセルロース含有水中の懸濁剤のいずれかとして製剤化する。1mg/kgの設定用量レベルでの静脈内投与のための化合物は、10%のジメチルイソソルビド,15%のエタノール,35%のプロピレングリコールおよび40%の生理食塩水(または40%のD5W)中で製剤化する。静脈内投与した動物では、血液試料を、投与の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に収集する。経口投与した動物では、血液試料を、投与の0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に収集する。マウスからは、血液試料は顎下静脈から連続的に(各々、およそ0.1mL)または最終的に心臓穿刺によって(各々、およそ0.5mL)のいずれかで収集する。ラットからは、血液試料は、頸静脈カテーテルによって連続的に収集する(各々、およそ0.2mL)。各血液試料は、抗凝結剤としてカリウムEDTAを入れて低温にしたチューブ内に収集する。血漿を分離し、分析までおよそ−80℃で保存する。内部標準を含めたアセトニトリルでのタンパク質沈殿後、血漿試料を、液体クロマトグラフィー/高分解能質量分析(LC−HRMS)方法を用いて分析し、血漿濃度を測定する。時間データに対する血漿濃度を、Phoenix(商標) Winnonlin(登録商標)(Certara LP)を用いたノンコンパートメント薬物動態分析に供し、薬物動態パラメータ、例えば、曲線下面積(AUC)、クリアランス(Cl)、定常状態分布容積(Vss)および最終半減期(T1/2)を求める。経口投与と静脈内投与でのデータを、それぞれ表3と4に表示する。
上記に記載した種々の実施形態を組み合わせると、さらなる実施形態が得られ得る。本明細書において言及した、および/または出願データシートに列挙した米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願ならびに非特許刊行物はすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。本実施形態の諸態様は、必要であればこれらの種々の特許、出願および公開公報の思想を用いてまたさらなる実施形態を得るために修正してもよい。
これらおよび他の変更は、本実施形態に対して、上記の詳細説明に鑑みてなされ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、用いている用語は、特許請求の範囲を本明細書に開示した具体的な実施形態および特許請求の範囲に限定するためのものと解釈されるべきでなく、考えられ得るすべての実施形態を、かかる特許請求の範囲の権利が付与される均等物の全範囲とともに包含するためのものであると解釈されたい。したがって、特許請求の範囲は本開示内容に限定されない。