JP5285709B2 - ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬 Download PDF

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Description

本出願は、参照により本明細書に組み込まれる２００７年１１月１６日出願の米国特許仮出願第６０／９８８６８６号の利益を主張する。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療するための化合物、組成物、および方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＩＶ複製の新規阻害薬、このような化合物を含有する医薬組成物、およびＨＩＶ感染の治療におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。より具体的には、本発明は、ＨＩＶインテグラ−ゼ酵素の新規阻害薬、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにＨＩＶ複製を低減するためのおよびＨＩＶ感染の治療におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１菌株によって引き起こされる。ＨＩＶ感染に関して認められた直近の療法は、ウイルス逆転写酵素およびプロテアーゼ酵素を標的としている。さらに、ｇｐ４１を標的にしてウイルスの侵入を阻害するための１つの承認薬、およびインテグラーゼ酵素を標的にした１つの承認薬が存在する。逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の部類では、既存薬に対するＨＩＶの抵抗性が問題である。したがって、新規な抗レトロウイルス化合物を発見、開発することが重要である。
ＨＩＶ内での固有の遺伝的変異は、変化した薬剤感受性を示す一般には変異体と呼ばれる多くのＨＩＶ突然変異体の識別につながって来た。インテグラーゼ酵素に関して、残基１２４および１２５は、主要市場および発展途上国において見出される感染患者からのＨＩＶ−１ウイルスのすべてにわたって高度に変異し易いと認識されている。これらのインテグラーゼ変異体の近似的蔓延率（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）は、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓデータベースに報告されている主要市場国から配列されたウイルスに関して、Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５（４４％）、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５（１７％），Ａｌａ１２４／Ａｌａ１２５（１６％），Ｔｈｒ１２４／Ａｌａ１２５（１０％）、Ａｓｎ１２４／Ｔｈｒ１２５（６％）、およびＡｓｎ１２４／Ａｌａ１２５（１％）である（http://www.hiv.lanl.gov/content/hiv-db）。これらのインテグラーゼ変異体は、当技術分野で周知の方法、および該インテグラーゼ酵素、例えば、ＮＬ４．３株のＨＩＶ−１インテグラーゼに関する公的に利用可能なポリペプチド配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を使用して産生することができる。
本発明は、ＨＩＶ複製に対する阻害活性を有する一連の新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素に対して親和性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの活性を阻害するのに使用することができ、かつＨＩＶ複製を低減するのに使用できる。
本発明の化合物は、次の驚くべき利点の少なくとも１つを呈示する：
・残基１２４／１２５での主要インテグラーゼ変異体（Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ａｌａ１２５およびＴｈｒ１２４／Ａｌａ１２５）の４種における細胞をベースにしたＨＩＶ−１複製アッセイでの予想外に良好な活性、および／または
・残基１２４／１２５での主要インテグラーゼ変異体（Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ａｌａ１２５、Ｔｈｒ１２４／Ａｌａ１２５、Ａｓｎ１２４／Ｔｈｒ１２５およびＡｓｎ１２４／Ａｌａ１２５）の６種すべてにおける細胞をベースにしたＨＩＶ−１複製アッセイでの予想外に良好な活性、および／または
・予想外に良好な薬物動態特性。
本発明の化合物は、１２４／１２５残基での主要インテグラーゼ変異体（約＞８５％天然存在比）の４種、および／または１２４／１２５残基での主要インテグラーゼ変異体の６種すべてに対して予想外に良好な効力を呈示する。前述の１２４／１２５可変性残基のすべてにわたって観察されるこの予想外に良好な効力の意味するものは、インテグラーゼの１２４／１２５変異体残基をもつウイルスを所持する、およびこの部類の薬物に対して先在性抗ウイルス抵抗性を有する若干のＨＩＶ感染患者が、本発明の化合物に応答すると期待できるということである。
本発明のさらなる目的は、以下の説明および例から、当業者にとって明らかとなろう。
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0005285709
 (Ｉ)
の異性体、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはその塩またはエステルを提供し、
式中、
Ｒ4は、アリールまたはＨｅｔであり、ここで、該アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2（ここで、（Ｃ1-6）アルキルは、ヒドロキシ、シアノまたはオキソで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキルおよび（Ｃ1-6）ハロアルキルから選択され、
ここで、Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、あるいはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される可能なら１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0005285709
 (Ｉ)
の異性体、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはその塩またはエステルを提供し、
式中、
Ｒ4は、アリールまたはＨｅｔであり、ここで、該アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2（ここで、（Ｃ1-6）アルキルは、ヒドロキシ、シアノまたはオキソで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、アリールは、パラ位でモノ置換されておらず、
Ｒ6またはＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキルおよび（Ｃ1-6）ハロアルキルから選択され、
ここで、Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜４個のへテロ原子を有する、４〜７員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、あるいはそれぞれＯ、ＮおよびＳから独立に選択される可能なら１〜５個のへテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環である。
本発明の別の態様は、次の驚くべき利点の少なくとも１つを呈示する、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを提供する：
・残基１２４／１２５での主要インテグラーゼ変異体（Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ａｌａ１２５およびＴｈｒ１２４／Ａｌａ１２５）の４種における細胞をベースにしたＨＩＶ−１複製アッセイでの予想外に良好な活性、および／または
・残基１２４／１２５での主要インテグラーゼ変異体（Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ａｌａ１２５、Ｔｈｒ１２４／Ａｌａ１２５、Ａｓｎ１２４／Ｔｈｒ１２５およびＡｓｎ１２４／Ａｌａ１２５）の６種すべてにおける細胞をベースにしたＨＩＶ−１複製アッセイでの予想外に良好な活性、および／または
・予想外に良好な薬物動態特性。
本発明の別の態様は、医療用薬剤としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを提供する。
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステル、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本態様の実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬を含有する。
本発明は、また、感染またはその危険を有する哺乳動物におけるＨＩＶ感染を治療するための、前記のような医薬組成物の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、感染またはその危険を有する哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法に関連し、該方法は、哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはエステル、あるいは後で説明するようなその組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、感染またはその危険を有する哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法に関連し、該方法は、哺乳動物に治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルと少なくとも１種の他の抗ウイルス薬との組合せ、あるいはその組成物を投与することを含む。
感染またはその危険を有する哺乳動物におけるＨＩＶ感染を治療するための、本明細書に記載の通りの式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの使用も、本発明の範囲に包含される。
本発明の別の態様は、感染またはその危険を有する哺乳動物におけるＨＩＶ感染を治療するための医療用薬剤を製造するための、本明細書に記載の通りの式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、ＨＩＶ感染を治療するのに効果的な組成物；該組成物をＨＩＶによる感染を治療するのに使用できることを指摘しているラベルを含む包装材料を含む製造物品に関するものであり、ここで、該組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを含有する。
本発明のさらに別の態様は、ＨＩＶの複製を阻害する条件下で、該ウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその塩またはエステルに曝露することを含む、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関する。
さらに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用も本発明の範囲に包含される。
さらに、ＨＩＶの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩またはエステルの使用も本発明の範囲に包含される。
（定義）
本明細書中で使用する場合、特記しない限り、次の定義が適用される。
用語「置換基」は、本明細書中で使用される場合であって、かつ特記しない限り、炭素原子、へテロ原子、あるいは分子またはそのフラグメントの部分を形成できる任意のその他の原子に結合されることができ、さもなければ少なくとも１つの水素原子に結合されるであろう、原子、ラジカルまたは基を意味すると解釈される。具体的な分子またはそのフラグメントの文脈で想定される置換基は、当業者によって認識されるような、化学的に安定な化合物を生じさせる置換基である。
用語「（Ｃ1-n）アルキル」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味すると解釈される。「（Ｃ1-6）アルキル」には、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。省略形Ｍｅはメチル基を意味し、Ｅｔはエチル基を意味し、Ｐｒはプロピル基を意味し、ｉＰｒは１−メチルエチル基を意味し、Ｂｕはブチル基を意味し、ｔＢｕは１，１−ジメチルエチル基を意味する。
用語「（Ｃ2-n）アルケニル」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、２〜ｎ個の炭素原子を含み、その炭素原子の少なくとも２つが互いに二重結合で結合されている、不飽和で非環式の直鎖または分枝鎖基を意味すると解釈される。このような基の例には、限定はされないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、および１−ブテニルが含まれる。特記しない限り、用語「（Ｃ2-n）アルケニル」は、可能なら、限定はされないが、（Ｅ）および（Ｚ）異性体、およびその混合物を含む個々の立体異性体を包含すると理解される。（Ｃ2-n）アルケニル基が置換されている場合、該基は、さもなければ水素原子をもつであろうその任意の炭素原子上で、特記しない限り当業者によって認識されるような化学的に安定な化合物を生じるように置換されると理解される。
用語「（Ｃ3-m）シクロアルキル」（ここで、ｍは整数である）は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味すると解釈され、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
用語「アリール」は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味すると解釈され、該基は、さらに、芳香族、飽和または不飽和でよい第２の５または６員の炭素環式基に縮合していてもよい。アリールには、限定はされないが、フェニル、インダニル、インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
用語「炭素環」は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和であって、その環員のすべてが炭素原子である環状化合物を意味すると解釈される。炭素環基は、５または６個の炭素原子を含むことができ、さらに、芳香族、飽和または不飽和でよい第２の５または６員の炭素環式基に縮合していてもよい。炭素環は置換されていてもよい。炭素環が置換されている場合、置換基は、さもなければ水素原子をもつであろう任意の炭素原子に、特記しない限り当業者によって認識されるような化学的に安定な化合物を生じるように結合することができると理解される。
用語「Ｈｅｔ」は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、特記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和または芳香族の複素環；あるいは可能なら、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環を意味すると解釈される。Ｈｅｔ基が置換されている場合、置換基は、そうでなければ水素原子をもつであろうその任意の炭素原子またはヘテロ原子上に、特記しない限り当業者によって認識されるような化学的に安定な化合物を生じるように結合されていてもよいと理解される。
用語「へテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、Ｏ、ＳまたはＮを意味すると解釈される。
用語「複素環」は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合であって、特記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和、不飽和または芳香族の複素環；あるいはそれらから水素原子を除去することによって得られる一価の基を意味すると解釈される。このような複素環の例には、限定はされないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、４−チオモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジン、ならびにこれらの飽和、不飽和および芳香族の誘導体が含まれる。
用語「複素多環」は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合であって、特記しない限り、炭素環、複素環または任意のその他の環をはじめとする１つまたは複数の他の環に縮合された、前に定義した通りの複素環；あるいはそれらから水素原子を除去することによって得られる一価の基を意味すると解釈される。このような複素多環の例には、限定はされないが、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリンおよびナフチリジン、ならびにこれらの飽和、不飽和および芳香族の誘導体が含まれる。
用語「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味すると解釈される。
用語「（Ｃ1-n）ハロアルキル」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて使用される場合、１〜ｎ個の炭素原子を有し、その１つまたは複数の水素原子がそれぞれハロ置換基で代替されている、前に定義した通りのアルキル基を意味すると解釈される。（Ｃ1-n）ハロアルキルの例には、限定はされないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルが含まれる。
用語「−Ｏ−（Ｃ1-n）アルキル」または「（Ｃ1-n）アルコキシ」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書中で単独でまたは別の基と組み合わせて互換的に使用される場合、１〜ｎ個の炭素原子を有する前に定義した通りのアルキル基にさらに結合されている酸素原子を意味すると解釈される。−Ｏ−（Ｃ1-n）アルキルの例には、限定はされないが、メトキシ（ＣＨ3Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−）、プロポキシ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、１−メチルエトキシ（ｉｓｏ−プロポキシ；（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｏ−）および１，１−ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ；（ＣＨ3）3Ｃ−Ｏ−）が含まれる。−Ｏ−（Ｃ1-n）アルキル基が置換されている場合、それは、その置換が当業者によって認識されるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、その（Ｃ1-n）アルキル部分上で置換されていると理解される。
用語「−Ｓ−（Ｃ1-n）アルキル」または「（Ｃ1-n）アルキルチオ」（ここで、ｎは整数である）は、単独でまたは別の基と組み合わせて互換的に使用される場合、１〜ｎ個の炭素原子を有する前に定義した通りのアルキル基にさらに結合されている硫黄原子を意味すると解釈される。−Ｓ−（Ｃ1-n）アルキルの例には、限定はされないが、メチルチオ（ＣＨ3Ｓ−）、エチルチオ（ＣＨ3ＣＨ2Ｓ−）、プロピルチオ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−）、１−メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）および１，１−ジメチルエチルチオ（ｔｅｒｔ−ブチルチオ；（ＣＨ3）3Ｃ−Ｓ−）が含まれる。−Ｓ−（Ｃ1-n）アルキル基、またはその酸化誘導体、例えば−ＳＯ−（Ｃ1-n）アルキル基または−ＳＯ2−（Ｃ1-n）アルキル基などが置換されている場合、それぞれは、置換が当業者によって認識されるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、その（Ｃ1-n）アルキル部分上で置換されていると理解される。
用語「オキソ」は、本明細書中で使用される場合、置換基として炭素原子に二重結合で結合されている酸素原子（＝Ｏ）を意味すると解釈される。
用語「シアノ」は、本明細書中で使用される場合、置換基として窒素原子に三重結合で結合されている炭素原子を意味すると解釈される。
用語「等価官能基」は、本明細書中で使用される場合、類似の電子、混成または結合特性を有する別の原子または基と代替できる原子または基を意味すると解釈される。
用語「保護基」は、本明細書中で使用される場合、限定はされないが、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、およびそのより最新版中に列挙されている例を含む、合成的変換の際に使用できる保護基を意味すると解釈される。
次の記号
Figure 0005285709
 は、分子の残部に定義されたように連結されている結合を示すのに、下位式中で使用される。
用語「その塩」は、本明細書中で使用される場合、本発明に記載の化合物の任意の酸付加塩および／または塩基付加塩、例えば、限定はされないが、その薬学的に許容される塩を意味すると解釈される。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中で使用される場合、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わないで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比と釣り合って、一般には水溶性または油溶性あるいは分散性であり、かつそれらの意図した使用に対して効果的である、本発明に記載の化合物の塩を意味すると解釈される。該用語には、薬学的に許容される酸付加塩、および薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。適切な塩のリストは、例えば、参照により本明細書中に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１〜１９頁中に見出される。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたはその他の点で有害ではない塩を意味すると解釈され、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含む無機酸、および限定はされないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などの有機酸を用いて形成される。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、本明細書中で使用される場合、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたはその他の点で有害ではない塩を意味すると解釈され、限定はされないが、アンモニア、あるいはアンモニウムまたはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含む無機塩基を用いて形成される。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導される塩には、限定はされないが、第１級、第２級および第３級アミン、第４級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「そのエステル」は、本明細書中で使用される場合、分子中のいずれかの−ＣＯＯＨ置換基が、−ＣＯＯＲ置換基で代替されており、そのエステルのＲ部分が、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基、例えば、限定はされないが、そのそれぞれがさらに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルである、本発明による化合物の任意のエステルを意味すると解釈される。用語「そのエステル」には、限定はされないが、その薬学的に許容されるエステルが含まれる。
用語「薬学的に許容されるエステル」は、本明細書中で使用される場合、分子中のいずれかのＣＯＯＨ置換基が、−ＣＯＯＲ置換基で代替されており、そのエステルのＲ部分が、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキルまたは（Ｃ1-4）アルコキシで置換されていてもよい、アルキル（例えば、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、限定はされないが、メトキシメチル）、アシルオキシアルキル（例えば、限定はされないが、アセトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、限定はされないが、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、限定はされないが、フェノキシメチル）、およびアリール（例えば、限定はされないが、フェニル）から選択される、本発明による化合物のエステルを意味すると解釈される。その他の適切なエステルは、参照により本明細書に組み込まれるＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．編「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）中に見出すことができる。このような薬学的に許容されるエステルは、通常、哺乳動物中に注入されるとインビボで加水分解され、本発明による化合物の酸形態に変換される。上記のエステルに関して、特記しない限り、存在する任意のアルキル部分は、好ましくは、１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。このようなエステル中に存在する任意のアリール部分は、好ましくは、フェニル基を含む。特に、エステルは、（Ｃ1-16）アルキルエステル、非置換ベンジルエステル、または少なくとも１つのハロゲン、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
用語「哺乳動物」は、本明細書中で使用される場合、ヒト、およびＨＩＶに感染し易い非ヒト哺乳動物を包含すると解釈される。非ヒト哺乳動物には、限定はされないが、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家畜、ならびに非家畜動物が含まれる。
用語「治療」は、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ感染の症状を軽減または除去するために、かつ／または患者におけるウイルス負荷を低減するために、本発明による化合物または組成物を投与することを意味すると解釈される。用語「治療」は、また、個体がウイルスに曝露された後ではあるが疾患の症状が出現する前に、および／または血中にウイルスが検出されるに先立って、疾患の症状の出現を予防するために、および／または血中でウイルスが検出可能なレベルに達するのを予防するために、本発明による化合物または組成物を投与すること、ならびに出産前の母親および出生初日内の乳児に投与することによって、母親から赤ん坊への周産期ＨＩＶ伝染を予防するために、本発明による化合物または組成物を投与することを包含する。
用語「抗ウイルス薬」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤、例えば、限定はされないが、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機構を妨害する薬剤を意味すると解釈される。
用語「ＨＩＶ複製の阻害薬」は、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶが宿主細胞中で複製する能力を、インビトロ、エクスビボまたはインビボのいずれにせよ、低減または除去する能力を有する薬剤を意味すると解釈される。
用語「ＨＩＶインテグラ−ゼ」または「インテグラ−ゼ」は、本明細書中で互換的に使用され、ヒト免疫不全ウイルス１型によってコードされたインテグラ−ゼ酵素を意味する。
用語「治療上有効な量」は、それを必要とする患者に投与された場合に、該化合物が有用性を有する疾患状態、健康状態、または障害に対する治療を達成するのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。このような量は、研究者または臨床医によって要求される、組織系または患者の生物学的または医学的応答を誘発するのに十分であろう。治療上有効な量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時刻、投与経路、化合物の***速度、治療継続期間、治療されている疾患状態または障害の種類およびその重症度、本発明の化合物と併用してまたは同時的に使用される薬物、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事のような要因に応じて異なる。このような治療上有効な量は、当業者が、彼ら自身の経験、最新技術、および本開示を考慮して定型的に決定することができる。
（好ましい実施形態）
次の好ましい実施形態において、本発明による式（Ｉ）
Figure 0005285709
 (I)
の化合物の基および置換基を詳細に説明する。
Ｒ4：
Ｒ4−Ａ：一実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔであり、ここで、（Ｃ1-6）アルキルは、ヒドロキシ、シアノまたはオキソで置換されていてもよい。
Ｒ4−Ｂ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔである。
Ｒ4−Ｃ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。
Ｒ4−Ｄ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ4−Ｅ：一実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＨｅＴである。
Ｒ4−Ｆ：一実施形態において、Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ3からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、ここで、前記Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される、可能なら１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環と定義される。
Ｒ4−Ｇ：一実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、ここで、前記Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される、可能なら１〜２個のヘテロ原子を有する９または１０員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環と定義される。
Ｒ4−Ｈ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-4）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-4）アルキルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、ここで、前記Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される、可能なら１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環と定義される。
Ｒ4−Ｉ：別の実施形態において、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ3および−ＮＨ2からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3およびＯＣＨ3からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、ここで、前記Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される、可能なら１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環と定義される。
Ｒ4−Ｊ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルで１〜３回置換されていてもよい
Figure 0005285709
 から選択される。
Ｒ4−Ｋ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルで１〜２回置換されていてもよい
Figure 0005285709
 から選択される。
Ｒ4−Ｌ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルで１〜２回置換されていてもよい
Figure 0005285709
 から選択される。
Ｒ4−Ｍ：別の実施形態において、Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルで１〜２回置換されていてもよい
Figure 0005285709
 から選択される。
Ｒ4−Ｎ：別の実施形態において、Ｒ4は、
Figure 0005285709
Figure 0005285709
Figure 0005285709
 から選択される。
Ｒ4−Ｏ：別の実施形態において、Ｒ4は、
Figure 0005285709
Figure 0005285709
 から選択される。
当業者は、Ｒ4置換基が、Ｒ4を中心骨格に結合している結合の回転軸のまわりに対称的に置換されていない場合、回転異性体またはアトロプ異性体が存在し得ることを認識するであろう。Ｒ4置換基が、Ｒ4を中心骨格に結合している結合の回転軸のまわりに対称的に置換されておらず、かつ−ＣＯＯＨおよびＲ3置換基に結合されている炭素原子が、前に説明したようにキラルである本発明の化合物は、２つのキラル中心、すなわち、キラルな炭素原子および非対称回転軸を有し、かくしてアトロプ異性体がジアステレオマーとして存在するであろう。しかし、個々のジアステレオマー性アトロプ異性体は、合成中に形成され平衡で存在する各アトロプ異性体の相対量、およびＣ−４キラル軸まわりでの回転に対する立体障害の程度、および結果としての、これらのアトロプ異性体の間の相互転換が起こる速度に応じて、検出および／または分離が可能であり、あるいは可能でない場合がある。いったん分離されると、個々のアトロプ異性体は、極めて安定であるか、あるいは急速または緩慢に相互転換され、アトロプ異性体の平衡混合物を形成する可能性がある。
Ｒ4−Ｐ：別の実施形態において、Ｒ4は、
Figure 0005285709
Figure 0005285709
Figure 0005285709
 から選択される。
Ｒ4−Ｑ：別の実施形態において、Ｒ4は、
Figure 0005285709
Figure 0005285709
 から選択される。
Ｒ4−Ｒ：別の実施形態において、Ｒ4は、アリールまたはＨｅｔであり、ここで、該アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル，−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、（Ｃ1-6）アルキルは、ヒドロキシ、シアノまたはオキソで置換されていてもよく、かつアリールは、パラ位でモノ置換されていない。
本明細書中に示すようなＲ4の任意のおよび各個々の定義は、本明細書中に示すようなＲ6およびＲ7の任意のおよび各個々の定義と組み合わせることができる。
Ｒ6：
Ｒ6−Ａ：一実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ1-6）ハロアルキルである。
Ｒ6−Ｂ：別の実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、ハロまたは（Ｃ1-3）アルキルである。
Ｒ6−Ｃ：別の実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ1-2）アルキルである。
Ｒ6−Ｄ：別の実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
Ｒ6−Ｅ：別の実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3である。
Ｒ6−Ｆ：別の実施形態において、Ｒ6は、ＨまたはＣＨ3である。
Ｒ6−Ｇ：別の実施形態において、Ｒ6は、Ｈである。
本明細書中に示すようなＲ6の任意のおよび各個々の定義は、本明細書中に示すようなＲ4およびＲ7の任意のおよび各個々の定義と組み合わせることができる。
Ｒ7：
Ｒ7−Ａ：一実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ1-6）ハロアルキルである。
Ｒ7−Ｂ：別の実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、ハロまたは（Ｃ1-3）アルキルである。
Ｒ7−Ｃ：別の実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ1-2）アルキルである。
Ｒ7−Ｄ：別の実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
Ｒ7−Ｅ：一実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、ＦまたはＣＨ3である。
Ｒ7−Ｆ：一実施形態において、Ｒ7は、ＨまたはＣＨ3である。
Ｒ7−Ｇ：別の実施形態において、Ｒ7は、Ｈである。
本明細書中に示すようなＲ7の任意のおよび各個々の定義は、本明細書中に示すようなＲ4およびＲ6の任意のおよび各個々の定義と組み合わせることができる。
本発明の好ましい下位の一般的実施形態の例を次表に示すが、ここで、各実施形態の各置換基は、前に示した定義により定義される。
Figure 0005285709
Figure 0005285709
Figure 0005285709
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本発明による最も好ましい化合物の例は、後記の表１中に挙げるそれぞれの単一化合物である。
一般に、具体的な立体化学または異性体形態が、化合物名または構造中に具体的に指定されない限り、すべての互変異性形および異性体形態およびその混合物、例えば、個々の互変異性体、幾何異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、立体異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、あるいは任意の前記形態の化学構造または化合物の混合物が指定される。
化合物の生物学的および薬理学的活性が、化合物の立体化学に敏感であることは、当技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態学的特性、および呈示される活性の種類、活性の程度、毒性などを含む薬理学的特性を含め、著しく相違する生物学的活性を示すことが多い。したがって、当業者は、一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーに比べて富化された場合に、または他方のエナンチオマーから分離された場合に、より大きな活性を有することができ、あるいは有益な効果を呈示することができることを認識するであろう。さらに、当業者は、本開示および当技術分野の知識から、本発明化合物のエナンチオマーを分離、富化、または選択的に調製する方法に精通しているであろう。
純粋な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー、または所望されるエナンチオマー過剰（ｅｅ）もしくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離または分割、または（ｂ）当技術分野で周知のエナンチオ選択的合成、あるいはそれらの組合せからなる多くの方法の１つまたは複数によって完遂される。これらの分割法は、一般に、キラル認識に依拠し、例えば、キラルな固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的なホスト−ゲスト複合体化、キラルな補助剤を使用する分割または合成、エナンチオ選択的合成、酵素および非酵素的な動力学的分割、あるいは自発的なエナンチオ選択的結晶化を包含する。このような方法は、参照により本明細書中に組み込まれる「Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ」（第２版）、Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２０００年；Ｔ．Ｅ．ＢｅｅｓｌｅｙおよびＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、「Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年；およびＳａｔｉｎｄｅｒ Ａｈｕｊａ「Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００年、中に概括的に開示されている。さらに、エナンチオマーの過剰または純度を定量するための（例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥまたはＮＭＲ）、ならびに絶対的な立体配置および立体配座の割当のための（例えば、ＣＤ、ＯＲＤ、Ｘ線結晶学、またはＮＭＲ）等しく周知の方法が存在する。
医薬組成物
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の本発明による化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステル、ならびに１種または複数の通常的な非毒性の薬学的に許容される担体、補助薬またはビヒクルを含有する医薬組成物として投与することができる。組成物の具体的処方は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な製薬実務によって決定される。本発明による医薬組成物は、経口または全身的で投与できる。
キラルな活性成分の一方のエナンチオマーが、他方と比べて異なる生物学的活性を有する場合、本発明による医薬組成物は、該活性成分のラセミ混合物、活性成分の一方のエナンチオマーが富化された混合物、または活性成分の純粋なエナンチオマーを含有できると想定される。活性成分の一方のエナンチオマーが富化された混合物は、５０％超〜約１００％である活性成分の一方のエナンチオマー、約０％〜５０％未満である活性成分の他方のエナンチオマーを含むと想定される。好ましくは、組成物が、活性成分の一方のエナンチオマーが富化された混合物、または活性成分の純粋なエナンチオマーを含有する場合、該組成物は、生理学的により活性なエナンチオマーおよび／または毒性のより少ないエナンチオマーの５０％超〜約１００％から、またはそれらのみから構成される。活性成分の一方のエナンチオマーが、ある治療適応症に対して生理学的により活性である可能性があり、一方、活性成分の他方のエナンチオマーが別の治療適応症に対して生理学的により活性である可能性があり、それゆえ、医薬組成物の好ましいエナンチオマーの構成は、別の治療適応症を治療する上での組成物の使用を異にする可能性があることは周知である。
経口投与の場合、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルは、限定はされないが、水性の懸濁液および溶液、カプセル、散剤、シロップ剤、エリキシル剤または錠剤を含む、任意の経口的に許容し得る剤形で製剤できる。限定はされないが、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内注射または点滴技術を含む、全身投与の場合には、化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの薬学的に許容される生理食塩水ビヒクル溶液を使用するのが好ましい。
各種投与方式のための、薬学的に許容される担体、補助薬、ビヒクル、希釈剤、賦形剤および添加物、ならびに医薬組成物の製剤方法は、当業者に周知であり、かつ参照として本明細書中に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年；およびＬ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ、Ｎ．Ｇ．ＰｏｐｏｖｉｓｈおよびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第８版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４年などの製薬教科書中に記載されている。
投与される投与量は、既知の要因、例えば、限定はされないが、採用される具体的な化合物の活性および薬物動態学的特性、およびその投与の方式、時刻および経路；受容者の年齢、食事、性別、体重および一般的健康状態；症状の本質および程度；感染の重症度および推移；同時治療の種類；治療の頻度；所望される効果；ならびに治療している医師の判断に応じて変化する。一般に、化合物は、最も好ましくは、いかなる危害または有害な副作用も引き起こさないで、抗ウイルス的に有効な結果を概して提供する投与量レベルで投与される。
活性成分の１日当たり投与量は、体重ｋｇにつき約０．００１〜約１００ｍｇであると予想することができ、好ましい投与量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日に約１〜約５回、あるいは別法として連続点滴として投与される。このような投与は、慢性または急性療法として採用できる。単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療されるホストおよび個々の投与方式に応じて変化する。典型的な調合物は、約５％〜約９５％（Ｗ／Ｗ）の活性化合物を含む。好ましくは、このような調合物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
したがって、一実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを含有する。
代替の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の一方のエナンチオマーが富化された混合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを含有する医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーあるいはその薬学的に許容される塩またはエステルを含有する医薬組成物を提供する。
併用療法
本発明による化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルが、少なくとも１種の付加的な抗ウイルス薬と共に共投与される併用療法が想定される。付加的な薬剤を本発明の化合物と組み合わせて、単一の剤形を創り出すことができる。別法として、これらの付加的薬剤は、複数の剤形の部分として同時にまたは逐次的に、別々に投与することができる。
本発明の医薬組成物が、本発明による化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルと、１種または複数の付加的な抗ウイルス薬の組合せを含む場合、該化合物および付加的薬剤の双方は、単剤療法計画で通常的に投与される投与量の約１０〜１００％、より好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と付加的な抗ウイルス薬または薬群との間の相乗的相互作用に関して、組合せ中の活性薬剤のいずれかのまたはすべての投与量は、単剤療法計画で通常的に投与される投与量に比較して、低減することができる。
このような併用療法での使用に対して想定される抗ウイルス薬には、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）、例えば、限定はされないが、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製に必要なホストまたはウイルスの機構を妨害する薬剤が含まれる。このような薬剤は、
・ＮＲＴＩ（ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害薬）、例えば、限定はされないが、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、エムトリシタビン、コハク酸アバカビル、エルブシタビン、アデフォビル、ジピボキシル、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）ロデノシン（ＦｄｄＡ）、およびテノフォビルジソプロキシルおよびテノフォビルジソプロキシルフマル酸塩を含むテノフォビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（商標）（３ＴＣおよびＡＺＴを含む）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（商標）（アバカビル、３ＴＣおよびＡＺＴを含む）、ＴＲＵＶＡＤＡ（商標）（テノフォビルおよびエムトリシタビンを含む）、ＥＰＺＩＣＯＭ（商標）（アバカビルおよび３ＴＣを含む）、
・ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬）、例えば、限定はされないが、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、エトラビリンおよびリルピビリン、
・プロテアーゼ阻害薬、例えば、限定はされないが、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、フォサムプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビル（ＴＭＣ−１１４）、ラシナビルおよびブレカナビル（ＶＸ−３８５）、
・侵入阻害薬、例えば、限定はされないが、
・ＣＣＲ５拮抗薬（例えば、限定はされないが、マラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１およびＴＡＫ−６５２）
・ＣＸＣＲ４拮抗薬（例えば、限定はされないが、ＡＭＤ−１１０７０）
・融合阻害薬（例えば、限定はされないが、エンフビルチド（Ｔ−２０）、ＴＲ１−１１４４およびＴＲ１−９９９）および
・その他（例えば、限定はされないが、ＢＭＳ−４８８０４３）、
・インテグラーゼ阻害薬（例えば、限定はされないが、ラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、ＢＭＳ−７０７０３５およびエルビテグラビル（ＧＳ９１３７））、
・ＴＡＴ阻害薬、
・成熟阻害薬（例えば、限定はされないが、ベリビマト（ｂｅｒｉｖｉｍａｔ）（ＰＡ−４５７））、
・免疫調節薬（例えば、限定はされないが、レバミソール）、および
・ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２およびペンサフシド（ｐｅｎｓａｆｕｓｉｄｅ）を含むその他の抗ウイルス薬、から選択できる。
さらに、本発明による化合物は、少なくとも１種の本発明によるその他の化合物と共に、または１種または複数の抗真菌もしくは抗細菌薬（例えば、限定はされないが、フルコナゾール）と共に使用することができる。
したがって、一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、さらに、１種または複数の抗ウイルス薬を含有する。
さらなる実施形態は、１種または複数の抗ウイルス薬が少なくとも１種のＮＮＲＴＩを含む、本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物の別の実施形態によれば、１種または複数の抗ウイルス薬は、少なくとも１種のＮＲＴＩを含む。
本発明の医薬組成物のさらに別の実施形態によれば、１種または複数の抗ウイルス薬は、少なくとも１種のプロテアーゼ阻害薬を含む。
本発明の医薬組成物のより別の実施形態によれば、１種または複数の抗ウイルス薬は、少なくとも１種の侵入阻害薬を含む。
本発明の医薬組成物のさらなる実施形態によれば、１種または複数の抗ウイルス薬は、少なくとも１種のインテグラーゼ阻害薬を含む。
本発明による化合物は、また、実験室試薬または研究試薬として使用できる。例えば、本発明の化合物は、アッセイ、例えば、限定はされないが、代理細胞をベースにしたアッセイおよびインビトロまたはインビボでのウイルス複製アッセイを検証するための陽性対照として使用できる。
さらに、本発明による化合物は、材料のウイルス汚染を処理または予防し、かくして、このような材料（例えば、血液、組織、外科用器具および衣服、実験室器具および衣服、ならびに血液採取器具および材料）に接触する実験または医療職員あるいは患者のウイルス感染リスクを低減するのに使用できる。
検出可能な標識を含む誘導体
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の誘導体、検出可能な標識を含む誘導体を提供する。このような標識は、誘導体を検出、測定または定量できるように、直接または間接的に該誘導体を認識することを可能にする。検出可能な標識は、それ自体、検出可能、測定可能、または定量可能であり得るか、あるいは標識が、それら自体、１つまたは複数の検出可能な標識を含む１つまたは複数の他の部分と相互に作用することができ、その結果、それらの間の相互作用が、誘導体を検出、測定または定量することを可能にする。
このような誘導体は、ＨＩＶ複製を研究するための、例えば、限定はされないが、ＨＩＶ複製に関連するウイルスおよび宿主のタンパク質の作用機構を研究するための、各種条件下でこのようなウイルスおよび宿主のタンパク質によってこうむる立体配座の変化を研究するための、およびこれらのウイルスおよび宿主のタンパク質に結合するまたはそうでなければそれらと相互作用する実態との相互作用を研究するためのプローブとして使用することができる。本発明のこの態様による誘導体は、ウイルスおよび宿主のタンパク質と相互作用する化合物を確認するためのアッセイで使用することができ、該アッセイには、限定はされないが、誘導体がウイルスおよび宿主のタンパク質との相互作用により置換される程度を測定する置換アッセイが含まれる。本発明のこの態様による誘導体の好ましい使用は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬を確認するための置換アッセイにある。このような誘導体は、また、ウイルスと宿主のタンパク質との共有または非共有相互作用を形成するのに、あるいは本発明の化合物と相互作用するウイルスおよび宿主のタンパク質の残基を確認するのに使用することができる。
本発明化合物の誘導体との使用に関して想定される検出可能な標識には、限定はされないが、蛍光標識、化学発光標識、発色団、抗体、酵素マーカー、放射性同位元素、親和性タグおよび光反応性基が含まれる。
蛍光標識は、蛍光を発する、すなわち、異なる波長の光を吸収するとある波長の光を発光する標識である。蛍光標識には、限定はされないが、フルオレセイン；Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、アミノメチルクマリン；ローダミン染料、例えば、限定はされないが、テトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）；Ａｌｅｘａ染料、例えば、限定はされないが、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５５５；シアニン染料、例えば、限定はされないが、Ｃｙ３；ユーロピウムまたはランタニド系列をベースにした蛍光性分子などが含まれる。
化学発光標識は、光を発する化学反応を受容することのできる標識である。化学発光標識には、限定はされないが、ルミノール、ルシフェリン、ルシゲニンなどが含まれる。
発色団は、他の光を透過または反射しながら、特定波長の可視光を選択的に吸収し、それによって、発色団を含む化合物を着色されて見えるようにする標識である。発色団には、限定はされないが、天然および合成の染料が含まれる。
抗体は、哺乳動物の免疫系によって特定の抗体に応答して産生されるタンパク質であり、その抗原に特異的に結合する。本発明による検出可能な標識としての使用に関して想定される抗体には、限定はされないが、次のもの、すなわち、ポリヒスチジンタグ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ヘマグルチニン（ＨＡ）、ＦＬＡＧ（登録商標）エピトープタグ、Ｍｙｃタグ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）などに対する抗体が含まれる。
酵素マーカーは、その存在を、該酵素の触媒活性に特異的なアッセイを使用して検出できる酵素である。本発明による検出可能な標識としての使用に関して想定される酵素マーカーには、限定はされないが、ルシフェラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、β−ガラクトシダーゼなどが含まれる。
放射性同位元素は、放射性崩壊により放射線を発する、原子の同位体である。放射性同位元素には、限定はされないが、14Ｃ、3Ｈ、31Ｐ、121Ｉ、125Ｉなどが含まれる。
親和性タグは、本明細書中で結合パートナーと呼ばれる別の部分に対して強い親和性を有する標識である。このような親和性タグを使用して、結合パートナーと複合体を形成することができ、その結果、該複合体を、混合物から選択的に検出または分離することができる。親和性タグには、限定はされないが、ビオチンまたはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖部分または特定の抗体によって認識され得る限定されたエピトープが含まれ；適切なエピトープには、限定はされないが、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、へマグルチン（ＨＡ）、ＦＬＡＧ（登録商標）エピトープタグ、Ｍｙｃタグ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）などが含まれる。
さらに、プローブとして使用される本発明の化合物を、光による活性化で不活性基からフリーラジカルなどの反応種に変換される光反応性基で標識することができる。このような基を使用して誘導体を活性化することができ、その結果、該誘導体は、ウイルスまたは宿主のタンパク質の１つまたは複数の残基と共有結合を形成することができる。光反応性基には、限定はされないが、ベンゾフェノンおよびアジド基などの光親和性標識が含まれる。
（方法論および合成）
本発明による式（Ｉ）の化合物の合成は、好都合には、下記のスキーム中に概略を示した一般的手順に従って達成され、スキーム中、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で定義した通りである。さらなる説明は、本明細書中で後に示す具体例によって当業者に提供される。
スキーム１：阻害薬の組立て
Figure 0005285709
 式中、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、フェニル部分の置換基であってもよいし、あるいは、（Ｒ42およびＲ43）、（Ｒ43およびＲ44）、（Ｒ44およびＲ45）あるいは（Ｒ45およびＲ46）が、炭素環または複素環を形成するように連結されていてもよく、Ｗは、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＴｆであり、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）2、またはＢ（ＯＣＨ3）2およびＢ（ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ）などのボロン酸エステル、ヨード、ＳｎＲ3（ここで、Ｒは（Ｃ1-8）アルキルである）、ＺｎＸ（ここで、Ｘはハロである）であり、Ｐは、カルボン酸に対して一般的に使用される保護基などの保護基（例えば、限定はされないが、メチルまたはエチルエステル）である。
当業者は、中間体（Ｉ）（すなわち、キノリン骨格）と中間体ＩＩ（すなわち、Ｒ4置換基）との間のいくつかのカップリング法を考えることができる。例えば、限定はされないが、中間体ＩＩのボロン酸またはボロン酸エステル誘導体と中間体Ｉのハロまたはトリフレート誘導体との間の鈴木クロスカップリング、中間体Ｉおよび中間体ＩＩのヨード誘導体間での銅で触媒されるＵｌｌｍａｎｎクロスカップリング、中間体ＩＩのアリール亜鉛試薬と中間体Ｉのヨードまたはトリフレート誘導体との間の根岸クロスカップリング、および中間体ＩＩのアリール錫試薬とＩのブロモまたはヨード誘導体との間のＳｔｉｌｌｅカップリングは、上に示すように、けん化後に式（Ｉ）の化合物をもたらすことができる。
別法として、カップリングパートナーを下記に示すように相互交換することによって、同様のクロスカップリング法を使用することができる。例えば、キノリン中間体ＩＩＩのボロン酸またはボロン酸エステル誘導体、アリール亜鉛試薬またはアリール錫試薬と中間体ＩＶの必要とされるヨード、ブロモ、クロロまたはトリフレート誘導体との間の鈴木、根岸、およびＳｔｉｌｌｅ型クロスカップリングも、けん化後に式（Ｉ）の本発明の化合物をもたらすことができる。
Figure 0005285709
 式中、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46およびＰは前に定義した通りであり、Ｗは、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＴｆであり、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）2、またはＢ（ＯＣＨ3）2およびＢ（ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ）などのボロン酸エステル、ＳｎＲ3（ここで、Ｒは（Ｃ1-6）アルキルである）、およびＺｎＸ（ここで、Ｘはハロである）である。
さらに、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応によるアニリン型アミンのクロロまたはブロモ置換基への転換、アルキル化、または還元による脱ハロゲン化などの、生成物に対する下流での修飾を考えることができる。
加えて、中間体ＩＩＩは、参照により本明細書に組み込まれるＦｏｒｇｉｏｎｅ、Ｂｉｌｏｄｅａｕおよび共同研究者ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１１３５０〜１１３５１に記載されているものに類似した、下記に示すような脱カルボキシルを伴うビアリールクロスカップリング反応に使用することができる。
Figure 0005285709
 式中、Ｗは、ヨード、ブロモ、クロロまたはＯＴｆであり、Ｒは環上の置換基であってもよく、Ｐは本明細書中で定義される通りである。
キノリン骨格を得るには、いくつかの変換法が知られている。スキーム１Ａに示すように、適切に置換されたアニリンを官能化されたケトンと脱水条件下で縮合するＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ法に従うことができる。この中間体を、次いで、加熱条件下で環化し、続いて、生じたアルコールをハロゲン化する。酢酸エステル側鎖を酸化、保護して、示したように、α−ｔ−ブトキシ酢酸エステル部分を得ることができる。エナンチオマーの分離は、オキサゾリジノンなどのキラルな補助剤の付加、それに続く周知の手段による対応するエステルへの転換によるジアステレオマーの形成によって達成することができる。
スキーム１Ａ
Figure 0005285709
別法として、スキーム２に示すように、この方法の修正形態を使用して、キノリン骨格を調製することもできる。この方法では、適切に置換されたアントラニル酸誘導体を、脱水条件下で適切なケトンと縮合し、続いてＤＭＡＰ／ＰＯＣｌ3条件下で環化して４−クロロキノリンとすることができる。次いで、さらなる合成を、スキーム１Ａに概略を示したように実施することができる。
スキーム２：
Figure 0005285709
さらに、別の経路では、スキーム３に概略を示すように、エナンチオ選択的な方式でキノリン骨格を得ることができる。
スキーム３：
Figure 0005285709
 キノリン前駆体を、選択的に３−位でブロム化し、続いて文献既知の標準的方法でキラルなジオールを合成することができる。キラルなジオールを差別的に保護してｔ−ブチルエーテルとし、続いて第１級アルコールを遊離させることができる。次いで、このアルコールを対応するカルボン酸に酸化し、続いてメチルエステルとして保護し、鍵となるキラルな４−ヨードキノリン中間体を得ることができる。
スキーム４：キノリン骨格の別途合成法
Figure 0005285709
 一般式Ｉの化合物への別の経路では、既知のアルデヒドＶＩａを末端アルキンＶＩｂに変換する。当業者は、この変換を完遂するためには、限定はされないが、Ｂｅｓｔｍａｎｎ−大平反応またはＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ反応などの、いくつかの方法が存在することを認識するであろう。次いで、Ｒ4基を、当業者に周知の条件を使用して、好ましくは、アルキンと、Ｒ4基のアリールヨージド誘導体との間での薗頭カップリングを介してアルキンに結合して、内部アルキンＶＩｃを得る。内部アルキンＶＩｃを得るためにその他の方法としては、Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｖｅｎｓ反応、またはＺｏｕおよび共同研究者によって報告されているようなアルキンＶＩｂとＲ4フラグメントのボロン酸またはエステル誘導体との銀で媒介されパラジウムで触媒されるカップリング（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，８７０９〜８７１１）を挙げることができる。この方法で、適切に置換されたベンゾイルアセトニトリルを、硫黄の存在下に適切なケトンまたはアルデヒドと、文献既知の標準的な方法で縮合することができる。次いで、内部アルキンＶＩｃは、アミドＶＩｄとの環化縮合を受けてキノリン体ＶＩｅを与える。当業者は、これが、全体の縮合を促進するためにアミドＶＩｄの活性化を必要とする可能性があることを認識するであろう。これは、優先的には、Ｍｏｖａｓｓａｇｈｉが発表しているように２−クロロピリジンの存在下でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の作用によって達成されるが（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９（３３），１００９６〜１００９７，２００７）、別の方法でも達成できる。アミドＶＩｄは、典型的には市販されているが、当業者は、それらを市販のアニリンまたはニトロアレン前駆体から容易に得られることを認識するであろう。次いで、環状ジケタールを、酸性条件下で加水分解してジオールＶＩｆを得る。次いで、末端アルコールを保護してＶＩｇ（ここで、Ｐは、いくつかの異なる保護基、例えば、限定はされないがトリメチルアセチル基であってよい）を得る。次いで、第２級アルコールを、ｔｅｒｔ−ブチル基で誘導体化して化合物ＶＩｈを得る。当業者は、これを、ＳＮ1反応またはイソブチレンへの酸で触媒される付加をはじめとする１つを超える方法で達成できることを認識するであろう。次いで、保護基を除去して第１級アルコールＶＩｊを得て、次に、これをカルボン酸ＶＩｋに酸化する。ＶＩｊからＶＩｋへの酸化は、１つまたは２つの合成ステップで完遂できることは明らかである。好ましい方法では、中間体アルデヒドへのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、それに続くＬｉｎｄｇｒｅｎ酸化が採用される。
スキーム５：キノリン骨格の別途合成法
Figure 0005285709
 一般式Ｉの化合物のためのさらに別の経路において、中間体ＶＩｈの合成は、また、ジオールＶＩＩａを得るための末端アルキンＶＩｂの環状ジケタールの酸で触媒される加水分解から始まる経路に従って完遂することができる。次いで、末端アルコールを保護してＶＩＩｂ（ここで、Ｐは、限定はされないが、トリメチルアセチル基をはじめとするいくつかの異なる保護基であってよい）を得る。次いで、第２アルコールを、ｔｅｒｔ−ブチル基で誘導体化して化合物ＶＩＩｃを得る。当業者は、これは、ＳＮ1反応または酸で触媒されるイソブチレンへの付加をはじめとする１つを超える方法で完遂できることを認識するであろう。次いで、Ｒ4基を、当業者に周知の条件を使用して、優先的にはアルキンとＲ4基のアリールヨージド誘導体との間での薗頭カップリングを介してアルキンに結合し、内部アルキンＶＩＩｄを得る。次いで、内部アルキンＶＩＩｄは、キノリン体ＶＩｈを得るための、優先的には、スキーム４のステップ３について説明したように２−クロロピリジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物の作用によって達成される、アミドＶＩｄとの環化縮合を受ける。中間体ＶＩｈから、次いで、一般式Ｉの化合物の合成が、スキーム４のステップ７および８に従って完遂される。
本発明のその他の特徴は、例によって本発明の原理を説明する以下の非限定的例から明らかになろう。当業者にとって、下記で例示される手順を、適切な修正を伴って使用して、本明細書に記載のような本発明のその他の化合物を調製できることは明らかであろう。
当業者に周知であるように、反応は、反応成分を空気または水分から保護する必要があるなら、不活性雰囲気（例えば、限定はされないが、窒素またはアルゴン）中で実施される。温度は、摂氏（℃）で示される。溶液のパーセントおよび比率は、別途指定しない限り、容積対容積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９７８），４３，２９２３の手順により、シリカゲル（ＳｉＯ2）を用いて実施される。質量スペクトルの分析は、エレクトロスプレー質量分光法を使用して記録される。いくつかの中間体および最終生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ社から購入したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置を使用し、プレパックシリカゲルカートリッジならびに溶媒としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを採用して精製する。これらのカートリッジは、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｉｎｃ社（ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ、４０〜６３μｍのシリカ）から、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ社（ＲｅｄｉＳｅｐ、４０〜６３μｍのシリカ）から入手できる。分取ＨＰＬＣは、標準的な条件下で、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μＭ逆相カラム（１９×５０ｍｍ）、ならびに溶媒として０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ／水を採用する線形グラジエントを使用して実施される。化合物は、適用できるなら、ＴＦＡ塩として単離される。分析ＨＰＬＣは、標準的条件下で、Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８逆相カラム、ＹＭＣ、５０×４．６ｍｍ内径、５μＭ、１２０Åを使用し、２２０ｎＭで、次表に記載の通りの線形グラジエントで溶離して実施される（溶媒ＡはＨ2Ｏ中０．０６％ＴＦＡであり；溶媒ＢはＣＨ3ＣＮ中０．０６％ＴＦＡである）：
Figure 0005285709
本明細書中で使用される略号または記号には、次のものが含まれる：
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｃ2Ｏ：無水酢酸
Ａｎｔｉ−ｈｉｓ ＸＬ６６５：ＸＬ６６５で標識された抗Ｈｉｓ抗体
ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｂｕ：ブチルＣＤ：円二色性
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＣ50：５０％有効濃度
Ｅｑ：当量
Ｅｔ：エチル
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジンＮ−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ50：５０％阻害濃度
ＩＴＣ：等温熱量測定法
iＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）
Ｋｄapp：見かけの親和定数
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＯＩ：感染多重度
ＭＳ：質量分光法（ＥＳ：エレクトロスプレー）
ｎ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｎ−ブトキシド
ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
ＯＤ：光学濃度
ＯＲＤ：旋光分散
Ｐｈ：フェニル
ＰｈＭｅ：トルエン
ＰＧ：保護基
ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン
Ｐｒ：プロピル
ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（細胞培養培地）
ＲＴ：室温（ほぼ１８°Ｃ〜２５°Ｃ）
ＳＭ：出発原料
Ｓｔｒｅｐ−ＥｕＫ：ユーロピウムクリプテートで標識されたストレプトアビジン
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌまたはｔ−ｂｕｔｙｌ：１，１−ジメチルエチル
ＴＣＥＰ：トリス[２−カルボキシエチル]ホスフィン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｆ2Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
例１：キノリン骨格１ｉの合成
Figure 0005285709
ステップ１：
磁気撹拌子、コンデンサーおよびディーンスタークトラップを備えた４口５００ｍＬ丸底フラスコ中に、アセチルコハク酸ジエチル（６ｇ、０．０２６モル）、アニリン１ａ（２．５ｍＬ、０．０２８モル）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（０．０８ｇ）およびトルエン（３０ｍＬ）を添加する。得られた混合物を還流温度でほぼ３日間加熱すると、その時点でＴＬＣにより認められる出発原料は、ほんの痕跡量である。反応混合物を室温まで冷却し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５を濾過により除去する。濾液を真空で濃縮して、褐色液体中の固体懸濁液を得る。濾液を、ジエチルエーテルで希釈し、冷却する。固体を濾過し、濾液を真空で濃縮すると、１ｂおよび若干の環化中間体を含む褐色オイル（約７．８ｇ）が残る。この粗中間体を、さらに精製することなしに次のステップで使用する。
ステップ２：
３口１００ｍＬ丸底フラスコ中で、粗中間体１ｂ（約７．８ｇ）とジフェニルエーテル（約５０ｍＬ）との混合物を、予熱した（２５０℃）加熱マントル中で６分間急速加熱し（内温は約２５０℃に達した）、その時点で、フラスコを、加熱マントルから取り外し、内温が１００℃未満に達するまで撹拌する。次いで、反応混合物をヘキサン（１５ｍＬ）と混合すると、その時点で、淡褐色固体が形成される。固体を濾過し、ヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄して、ほぼ２．４ｇの環化された中間生成物を得る。このサンプルの一部（１．４ｇ、５．８７ミリモル）を、オキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解し、２．５時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮する。残留物を、重炭酸ナトリウム粉末で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮して、淡褐色の粗固体として１ｃ（約２．３５ｇ）を得た。
ステップ３：
粗クロロキノリン体１ｃ（１．３６ｇ、５．１７ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５．４ｍＬ、０．０２２モル）を徐々に添加する。生じる反応混合物を室温で４０分間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残留物を真空で乾燥する。生じる固体およびＮａＩ（３．８７ｇ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁し、生じる反応混合物を１６時間加熱還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で処理する。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色シロップを得る。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、類白色固体としてヨードキノリン体１ｄが得られる（１．７２ｇ、収率９４％）。
ステップ４：
ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、３ｍＬ、１．５ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１ｄ（０．３５ｇ、０．９９ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を添加する。該エステルを添加すると、溶液は深紅赤色になる。これを、−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｄａｖｉｓ試薬（０．３９ｇ、１．５ミリモル）で処理する。該酸化剤を添加した後に、溶液は、淡黄色になり、この溶液はさらに３０分間、−７８℃で撹拌される。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で反応を止め、反応物を、室温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈する。混合物をブラインで洗浄し、有機相を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、固体を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：６／４）で精製すると、ベージュ色の固体として１ｅが得られる（０．５０ｇ、収率＞９８％）。
ステップ５：
ヨードアルコール体１ｅ（０．５３ｇ、１．４ミリモル）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍＬ）懸濁液に、室温で、過塩素酸（０．６６ｍＬ、４．６ミリモル）を添加する。反応物を室温で２時間撹拌したままにする（懸濁液は澄明溶液に変わる）。水（１２ｍＬ）で反応を止め、固体ＮａＨＣＯ3でｐＨ約６まで塩基性とする。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８５／１５）で精製すると、淡黄色オイルとして１ｆが得られる（０．５６ｇ、収率９１％）。
ステップ６：
中間体１ｆ（０．５９ｇ、１．４ミリモル）を、エタノール（１０ｍＬ）を含む２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ、０．０１４モル）に溶解し、室温で４時間撹拌する。次いで、エタノールを真空で除去する。生じる残留物を、水（３ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ約３〜４まで酸性化する。次いで、残留物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、泡状固体として１ｇを得る（０．５６ｇ、収率＞９８％）。
ステップ７：
１ｇ（０．３９ｇ、０．９７ミリモル）とＨＢＴＵ（０．４８ｇ、１．３ミリモル）との無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９ミリモル）を添加する。混合物を、３０〜３５℃（内部温度）で５．５時間撹拌し、その時点で、Ｒ−（＋）−ベンジルオキサゾリジノンのナトリウム塩（６０％水素化ナトリウム／ミネラルオイル分散液（７８ｍｇ、１．９ミリモル）を、Ｒ−（＋）−ベンジルオキサゾリジノン（０．３５ｇ、１．９ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加して調製される）を添加する。次いで、生じる溶液を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配する。次いで、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色固体を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、所望のジアステレオマー１ｈを得る（１９０ｍｇ、収率３５％、より極性の生成物、キラルカラムで＞９９％ｅｅ）。
ステップ８：
オキサゾリジノン体１ｈ（１９０ｍｇ、０．３４ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｈ2Ｏ2（３０％、０．３６ｍＬ）、続いて水（１ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ一水和物（１７ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で、１０％Ｎａ2ＳＯ3（０．２６ｍＬ）を添加する。生じる混合物を、約１０分間撹拌し、次いで、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４〜５まで酸性化する。次いで、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮し、白色泡状物として粗酸中間体（０．１３ｇ、収率９６％）を得る。次のステップでは、これをさらなる精製なしで使用する。該酸（１３０ｍｇ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）に懸濁し、ジアゾメタン／ジエチルエーテルで、酸出発原料のすべてが消費されるまで（ＴＬＣで示されるような）処理する。極めて少量の氷ＡｃＯＨで反応を止め、次いで、真空で濃縮して類白色の固体を得る。粗エステル生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、高いエナンチオマー純度（キラルＨＰＬＣで＞９９％ｅｅ）でキノリンフラグメント１ｉを得る（１２０ｍｇ、収率８９％）。
例２：フラグメント２ｆの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
アルデヒド体２ａ（５．８５ｇ、２８．６ミリモル、調製については、参照により本明細書に組み込まれるＭｉｃｈｅｌ，ＰおよびＬｅｙ，Ｓ．Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３，１０，１５９８〜１６０２参照）、ホスホン酸エステル体２ｂ（６．６ｇ、３４ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（８．８ｇ、６４ミリモル）をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中で合わせ、反応物を室温で一夜撹拌する。反応物を、ほとんど乾固するまで蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、アルキン体２ｃを得る（５．５５ｇ、収率９７％）。
ステップ２：
アルキン体２ｃ（５．０ｇ、２５ミリモル）を、ＴＦＡ（３５ｍＬ）と水（３．６ｍＬ）との中に溶解し、溶液を室温で撹拌する。３０分後に、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ジオール体２ｄを得る（１．８ｇ、収率８４％）。
ステップ３：
ジオール体２ｄ（１．２ｇ、１４ミリモル）とトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ミリモル）とのＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液をＮ2下に０℃まで冷却する。トリメチルアセチルクロリドを滴加し、生じる混合物を室温に戻し、一夜撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で反応を止め、撹拌を２０分間継続する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、望まないレギオ異性体のモノエステル（３７８ｍｇ、収率２７％）と共に、所望のモノエステル体２ｅ（５５０ｍｇ、収率４０％）を得る。
ステップ４：
密封可能な反応フラスコ中で、プロパルギルアルコール体２ｅ（３７５ｍｇ、２．２０ミリモル）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ｈ−１５樹脂（１５０ｍｇ）とのヘキサン（３ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却する。次いで、イソブタンを、容積がほぼ二倍になるまで、溶液中に吹き込む。次いで、チューブを密封し、室温に戻し、一夜撹拌する。次いで、チューブを、−７８℃まで冷却し、開放し、室温に戻す。次いで、混合物を、ＳｉＯ2のプラグを通して濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、減圧下で濃縮して、純粋なｔｅｒｔ−ブチルエーテル体２ｆを得る（３９０ｍｇ、収率７８％）。
例３：アルキン体３ａの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
固体のＰｄ（ＰＰｈ3）4（４４４ｍｇ、０．３８５ミリモル）およびＣｕＩ（１４６ｍｇ、０．７６９ミリモル）を、ＤＭＦ（２３ｍＬ）とジエチルアミン（１１５ｍＬ）との中に溶解した６−ヨードクロマン（１０ｇ、３４ミリモル）とアルキン体２ｃ（１１ｇ、５５ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン、１Ｎ ＨＣｌ水および水（それぞれ３００ｍＬ）で続いて洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、アルキン体３ａを得る（１０．８ｇ、収率８４％）。
例４：（１０８６の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント４ｆの合成
Figure 0005285709
ステップ１：
４ａ（６ｇ、３７ミリモル）のニトロベンゼン（１２ｍＬ）溶液に、塩化クロロアセチル（４．６ｍＬ、５７．５ミリモル）、続いてＡｌＣｌ3（２０．４ｇ、１５２ミリモル）を添加する。ＡｌＣｌ3を添加すると、混合物は粘性になり、ガスの発生が観察される。生じる褐色のシロップ状混合物を室温で一夜撹拌する（参照：Ｙ．Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５（１２），２０１１〜２０１５）。粘稠な反応混合物を冷却し、氷水を１回に数滴ずつ極めて注意深く添加する（極めて発熱性）。ガスの発生および発泡が静まったら、さらに、冷水を、続いてＥｔＯＡｃを添加する。混合物を５分間撹拌し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層を、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として未環化クロロケトンを得る（組製物２４ｇ、若干のニトロベンゼンが混じっている）。この中間体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（２０．４ｇ、２４８ミリモル）を添加し、反応物を４０分間還流させる。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、５％Ｋ2ＣＯ3（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水層をＨＣｌ水（１Ｎ、ｐＨ＝約５）で酸性にする。この酸性水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。この材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２０ｇ）で精製して、黄色固体として中間体４ｂを得る（４．７ｇ）。
ステップ２：
ケトン体４ｂ（１２７ｍｇ、０．６４ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（５００μＬ、１６ミリモル）で処理する。混合物を、４５分間加熱還流した後、室温まで放冷する。溶媒を、蒸発させて除去し、残留物を、ジエチレングリコール（１ｍＬ）に溶解した後、ＫＯＨ（１０８ｍｇ、１．９２ミリモル）で処理し、次いで、１１０〜１２０℃に２．５時間加熱する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４未満に調整する。有機相を、分離し、飽和ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（溶離液：０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色オイルとして中間体４ｃ（６２ｍｇ）を得る。
ステップ３：
４ｃ（６１ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却し、次いで、ＢＢｒ3（ＤＭＣ中１Ｍ、８２５μＬ、０．８２ミリモル）で処理する。１５分後に浴を除去し、反応物を室温に戻す。次いで、反応物を１．５時間撹拌する。反応物を０℃まで冷却した後、水を注意深く滴加して反応を止める。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理（ｐＨ約８まで）し、相を分離する。有機相を、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色のオイルとして中間体４ｄを得る。これは、静置すると固化する（４０ｍｇ、収率７１％）。
ステップ４：
フェノール体４ｄ（４０ｍｇ、０．２３ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（９５μＬ、１．１７ミリモル）、続いてＴｆ2Ｏ（４４μＬ、０．２６ミリモル）で処理する。反応物を、この温度で１０分間撹拌した後、室温まで１時間にわたって温める。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を、１０％クエン酸、次いでブラインで洗浄する。有機相を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色オイルとして４ｅを得る（６７ｍｇ、収率９４％）。
ステップ５：
トリフレート体４ｅ（６６ｍｇ、０．２２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（７２ｍｇ、０．２８ミリモル）および酢酸カリウム（６４ｍｇ、０．６５ミリモル）を添加する。この溶液を、１０分間脱気した後（Ａｒを吹き込んで）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（２７ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加する。混合物をさらに５分間脱気した後、９０℃に１６時間加熱する。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈する。有機相を、飽和ブライン（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗材料を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体としてボロン酸エステル体４ｆを得る（４１ｍｇ、収率６７％）。
例５：（１０７７、１０９１、１０９５、１０９９、１１００、１１１８の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント５ｆの合成
Figure 0005285709
ステップ１：
ニトロフェノール体５ａ（５．２３ｇ、３４．１ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却する。酢酸（５ｍＬ）に溶解した臭素（１．７５ｍＬ、３４．１５ミリモル）を、撹拌しながら添加する。混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷水（２５０ｍＬ）中に注ぐ。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで５％ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体として所望の粗生成物５ｂを得る（８．２ｇ、収率は定量的）。この材料を、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。
ステップ２：
５ｂ（８．１ｇ、３４．９ミリモル）の十分に撹拌されたエタノール（７５ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ2（２０ｇ、１０５ミリモル）を添加する。反応混合物を、還流下で２．５時間撹拌する。その時間では、変換が不十分であったので、さらにＳｎＣｌ2（２ｇ、１０ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した後、室温まで冷却する。混合物を２５０ｇの氷上に注ぎ、５％ＮａＨＣＯ3水でｐＨをほぼ７．５に調整する。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した後、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、灰色固体としてアニリン中間体５ｃを得る（８．２５ｇ、収率約１００％、この材料は、若干の錫残渣を含むが、そのまま次のステップに使用される）。
ステップ３：
炭酸カリウム（２．０５ｇ、１４．８ミリモル）とアニリン体５ｃ（７５０ｍｇ、３．７１ミリモル）との撹拌、氷冷されたＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、窒素下で、塩化クロロアセチル（３５５μＬ、４．４５ミリモル）を滴加する。混合物を室温まで１５分にわたって温め、次いで約６０℃に１時間加熱する。混合物を、室温まで放冷し、氷／水の混合物（２５０ｍＬ）中に注ぎ、１５分間撹拌する。懸濁液を遠心し、上清液を廃棄する。固体材料を、吸引下で一夜乾燥させ、中間体５ｄを得る（２８０ｍｇ、収率３１％）。
ステップ４：
環状アミド体５ｄ（２８０ｍｇ、１．１６ミリモル）の氷冷ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、窒素下で、ボラン−ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７４ｍＬ、１．７４ミリモル）を徐々に添加する。反応混合物を、徐々に室温まで温め、次いで室温でほぼ１．５時間撹拌し、次いで静かに１時間加熱還流して転換を完結する。混合物を氷浴中で冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水（４ｍＬ）で１０分にわたって注意深く反応を止める。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配する。有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で徹底的に乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色のオイルとして粗５ｅを得る（２１２ｍｇ、収率８１％）。この生成物を、次の変換で、そのまま使用する。
ステップ５：
アリールブロミド体５ｅ（０．５０ｇ、２．１９ミリモル）、酢酸カリウム（０．７２８ｇ、７．６７ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボラン（０．８３ｇ、３．３ミリモル）の十分撹拌されたＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、該溶液中にＡｒガスを２０分間吹き込んで脱気する。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（３２０ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加し、脱気を１５分間継続する。系を、Ａｒ下で密封し（テフロン（登録商標）スクリューキャップ容器）、約９０℃に５時間加熱する。反応混合物を、室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、帯黄色ワックス状固体として所望のボロン酸エステル体５ｆを得る（３８９ｍｇ、収率６５％）。
例６：（１０３８、１０３９、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０８３の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント６ｉの合成
Figure 0005285709
ステップ１：
６ａ（１２．５ｇ、９７．２ミリモル）の十分撹拌されたＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％、７．７８ｇ、１９４ミリモル）を添加する。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド（２４．６４ｍＬ、１９４ミリモル）を室温で添加する。反応物を一夜撹拌した後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加して反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、高純度の６ｂを得る（３３ｇ、収率７５％）。
ステップ２：
ジイソプロピルアミン（２１．０ｍＬ、１２１ミリモル）を、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中、０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４８．２ｍＬ、１２１ミリモル）で処理する。この温度で３０分間後、溶液を、−７８℃まで冷却し、カルバミン酸エステル体６ｂ（３３．２９ｇ、１０９．７ミリモル、７５％純度）を添加する。反応物を、この温度で３０分間撹拌し、次いでヨウ素（３３．４ｇ、１３２ミリモル）を添加する。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温める。２時間後、反応混合物に水（２５０ｍＬ）を加えて反応を止め、揮発性有機溶媒を、減圧下で除去する。次いで、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、６ｃを得る（１８．６ｇ、収率３９％）。
ステップ３：
ヨードカルバメート６ｃ（１０ｇ、２８ミリモル）、プロパルギルアルコール（３．３ｍＬ、５６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．２７ｇ、２．８３ミリモル）およびヨウ化銅（１．０８ｇ、５．６６ミリモル）を、密封可能な試験管中のジイソプロピルアミン（３９ｍＬ、３９ミリモル）中で、Ａｒ下で混合し、１００℃で加熱する。１時間後、反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注ぎ、この混合物を１０％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、６ｄを得る（３．６５ｇ、収率４６％）。
ステップ４：
６ｄ（３．６３ｇ、１２．９ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（８１ｍＬ）に溶解し、Ｒｈ−Ａｌ2Ｏ3（５％ｗ／ｗ、３．４５ｇ、１．６８ミリモル）で処理する。フラスコを真空とし、１気圧のＨ2（風船）で仕込み、反応物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、濾液を減圧下で濃縮する。次いで、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、６ｅを得る（３．７ｇ、収率７１％）。
ステップ５：
６ｅ（２．６３ｇ、９．２０ミリモル）のＥｔＯＨ（９３ｍＬ）溶液に、固形ＮａＯＨ（９２０ｍｇ、２３ミリモル）を添加し、混合物を還流するまで加熱し、一夜撹拌する。次いで、混合物を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で除去する。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｅｔ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、フェノール体６ｆを得る（８６９ｍｇ、収率５１％）。
ステップ６：
フェノール体６ｆ（８６９ｍｇ、４．６６ミリモル）とＰＰｈ3（１．５９ｇ、６．０５３ミりモル）とのＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（９５３μＬ、６．０５ミリモル）を添加し、反応物を室温で撹拌する。４時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させる。次いで、残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、クロマン６ｇを得る（３８７ｍｇ、収率４９％）。
ステップ７：
クロマン体６ｇ（３８７ｍｇ、２．２９ミリモル）とＡｇＮＯ3（４２９ｍｇ、２．５２ミリモル）とのＭｅＯＨ（２３ｍＬ）溶液に、ヨウ素（５８３ｍｇ、２．２９５ミリモル）を添加する。２０分後、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、ヨウ化アリール体６ｈを得る（６４７ｍｇ、収率９６％）。
ステップ８：
ヨード中間体６ｈ（６４７ｍｇ、２．２０ミリモル）とビス（ピナコラト）ジボラン（ｂｉｓ（ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒａｎｅ）（０．７２５ｇ、２．８６ミリモル）と酢酸カリウム（０．６２６ｇ、６．５９ミリモル）とのＤＭＦ（１７ｍＬ）溶液を、Ａｒで１０分間脱気する。次いで、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体（１７９ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、混合物をＡｒでさらにほぼ５分間脱気する。次いで、反応物を密封可能な試験管中、９５℃まで加熱し、一夜撹拌する。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加する。溶液を、ブライン（３×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ボロン酸エステル体６ｉを得る（２６０ｍｇ、収率４０％）。
例７：（１０６５、１１０７の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント７ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＮａＨ（オイル中６０％、０．６０ｇ、１５ミリモル）の１０〜１５℃（冷水浴）まで冷却した無水ＤＭＦ（１ｍＬ）スラリーに、フェノール体７ａ（０．９１ｇ、５．７４ミリモル）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を２０分間撹拌する。これにより、粘稠な泡状白色混合物が生じる。次いで、３−ブロモプロピオン酸（１．１ｇ、６．９ミリモル）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴加し、反応物を室温で一夜撹拌する。１６時間後、粘稠なペースト状反応混合物を崩すのを助けるために、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を、希ＨＣｌ（約１２ｍＬ、水１００ｍＬ中１Ｎ ＨＣｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ、水相のｐＨをｐＨ＜３に調整する）で抽出する。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、若干の未反応出発原料が混じった白色固体材料として７ｂを得る（粗材料１．２９ｇ）。この材料を、次のステップで、精製なしで使用する。
ステップ２：
粗化合物７ｂ（１．５３ｇ、６．６３ミリモル）をポリリン酸（ほぼ７ｇ）と合わせ、７５℃まで加熱して鮮赤色溶液を得る。反応時間中、反応混合物は粘性になり、撹拌が困難になる。４時間後、急速に撹拌しながら氷および水を徐々に添加して、粘稠な懸濁液を得る。この混合物を分液ロートに移し、生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄する。有機相を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、粘着性のある紫色固体として７ｃを得る（１．２９ｇ）。これをそのまま使用する。
ステップ３：
中間体７ｃは、例４中の中間体４ｂに類似しており、当業者は、４ｂをボロン酸エステル体４ｆに転換するのに使用されたのと同一の合成方法論を、７ｃを対応するボロン酸エステル体７ｄに転換するのに適用できることを認識するであろう。
例８：（１０６９の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント８ｈの合成
Figure 0005285709
ステップ１：
２−アミノ−ｍ−クレゾール体８ａ（５．７ｇ、４６．３ミリモル）をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）とに溶解する。混合物を加熱還流し、次いで、ＨＢｒ（４８％、１７ｍＬ、０．３１モル）を２０分にわたって滴加する。添加を完結した後に、還流をさらに１５分間維持する。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＮＯ2の水（２０ｍＬ）溶液を３０分にわたって添加する。０℃で１５分間撹拌を継続し、次いで、混合物を、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（７．６４ｇ、５３．２ミリモル）とＨＢｒ（４８％、１７ｍＬ、０．３１モル）との０℃の撹拌混合物に、１回で移す（光から保護）。反応物を、０℃で１５分間撹拌し、６０℃まで温め、さらに１５分間撹拌し、室温まで冷却し、次いで一夜撹拌する。次いで、反応混合物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカ上で濃縮して混合物を得る。該混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、赤褐色オイルとして所望のブロミド体８ｂを得る（１．４６ｇ、収率１７％）。
ステップ２：
ブロミド体８ｂ（１．３６ｇ、７．２７ミリモル）と（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（７６６ｍｇ、１．０９ミリモル、１５モル％）とのＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、１−エトキシビニル−トリ−ｎ−ブチル錫（２．７ｍＬ、８．０ミリモル）を添加する。混合物に蓋をし、マイクロ波中、１６０℃で１５分間加熱する。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析は、ほぼ７０％の転換を示す。さらなる１−エトキシビニル−トリ−ｎ−ブチル錫（２．７ｍＬ、８．０ミリモル）および触媒（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（３８０ｍｇ、０．０５モル％）を添加し、溶液を、再び同一のマイクロ波条件にさらす。６Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で反応を止め、室温で１時間撹拌して中間体の加水分解を実施する。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカ上で濃縮して混合物を得た、該混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用して精製し、橙色オイルとして所望のケトン体８ｃを得る（９４７ｍｇ、収率８７％）。
ステップ３：
メチルケトン体８ｃ（１．０２ｇ、６．８ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）とに溶解した後、Ｃｕ（ＩＩ）Ｂｒ2（３．０３ｇ、１３．６ミリモル）で処理する。混合物を１６時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、生成物を、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１×）で洗浄する。溶液をシリカ上で濃縮して混合物を得る。これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、橙色オイルとしてα−ブロモケトン体８ｄを得る（７１０ｍｇ、収率４６％）。
ステップ４：
ブロモケトン体８ｄ（７１０ｍｇ、３．１ミリモル）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＫＦ（４００ｍｇ、６．９５ミリモル）を添加する。反応物を室温で１６時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカ上で濃縮して混合物を得る。これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、淡橙色固体として環状ケトン体８ｅを得る（２８０ｍｇ、収率６１％）。
ステップ５：
Ｚｎ粉末の予備活性化法：丸底フラスコに亜鉛粉末（２０ｇ、３５０メッシュ）を仕込み、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加する。この懸濁液を１分間超音波処理した後、液体をデカントで廃棄する。この手順を２回繰り返した後、固体を、ＥｔＯＨ（２×）、Ｅｔ2Ｏ（２×）で洗浄し、高真空下で乾燥する。ケトン体８ｅ（２８０ｍｇ、１．８９ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、予備活性化されたＺｎ粉末（１．２４ｇ、１８．９ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物を７５℃に２時間加熱する。反応混合物を濾過する（固体をＥｔＯＡｃで洗浄）。溶媒をシリカ上で蒸発させ、混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製し、無色のオイルとして所望のジヒドロベンゾフラン体（ｄｉｈｙｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）８ｆを得る（１７４ｍｇ、収率６９％）。
ステップ６：
ジヒドロベンゾフラン体８ｆ（２４０ｍｇ、１．８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＡｇＮＯ3（３０４ｍｇ、１．７９ミリモル）、続いてヨウ素（４５３ｍｇ、１．７９ミリモル）を添加する。黄色混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物に１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（３×）および１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２×）で洗浄する。有機相を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカ上で濃縮して、混合物を得る。この混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色の非晶質固体としてヨード誘導体８ｇを得る（４００ｍｇ、収率８６％）。
ステップ７：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨード誘導体８ｇ（４００ｍｇ、１．５４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（ｂｉｓ（ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒａｎｅ）（５８５ｍｇ、２．３１ミリモル）および酢酸カリウム（５１１ｍｇ、５．４ミリモル）の混合物を、脱酸素化し（Ａｒ風船および超音波処理５分間）、次いで、さらに脱気（Ａｒ風船および超音波処理２分間）しながら、触媒（ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ、１８８ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加する。次いで、混合物を９５℃に４時間加熱する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、ブライン（３×）、水（２×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカ上で溶媒を蒸発させて、混合物を得る。これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色オイルとして所望のボロン酸エステル体８ｈを得る（３１５ｍｇ、収率７９％）。
例９：（例４３で使用される）ボロン酸エステルフラグメント９ｂの合成
Figure 0005285709
ブロミド体９ａ（５．００ｇ、２２．２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（８．４８ｇ、３３．４ミリモル）および酢酸カリウム（６．３５ｇ、６６．８ミリモル）を仕込んだフラスコに無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、生じる懸濁液を、混合物中にＮ2ガス流を４５分間吹き込むことによって脱酸素化する。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．７３ｇ、３．３４ミリモル）を添加し、混合物をさらにほぼ５分間脱酸素化し、次いで９５℃に加熱する。１６時間後、暗色の反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬおよび３００ｍＬ）で抽出し、１：１の水／ブライン（６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄する。合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黒色シロップを得る。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２５％未満のジボロン試薬が混じった白色固体としてボロン酸エステル体９ｂを得る（４．２４ｇ、収率６２％）。
例１０：（１１０２、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１９、１１４２の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１０ｇの合成
Figure 0005285709
ステップ１：
２−クロロ−６−フルオロニトロベンゼン１０ａ（６．６２ｇ、３７．７ミリモル）およびＬｉＯＨ一水和物（６．３３ｇ、１５１ミリモル）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）と水（６５ｍＬ）とに溶解し、Ｈ2Ｏ2水溶液（３０％、８．６０ｍＬ、８０．０ミリモル）を添加する。生じる不透明溶液を、密封し、急速に撹拌しながら６０℃まで加熱する。３日後に、暗橙色混合物を、冷却し、半飽和のチオ硫酸ナトリウム水（２００ｍＬ）に添加し、分液ロート中で激しく振とうする。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌで３未満のｐＨまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、若干の固体粒子（残留出発原料）を含む深黄色オイル（アミノフェノール体１０ｂ）を得る（６．３７ｇ、収率９７％）。該オイルは、そのまま使用される。
ステップ２：
粗アミノフェノール体１０ｂ（６．３７ｇ、３６．７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、錫粉末（１７．４ｇ、１４７ミリモル）、続いて１Ｎ ＨＣｌ（２２０ｍＬ、２２０ミリモル）を添加する。生じる混合物を室温で激しく撹拌する。１６時間後、反応物を０℃まで冷却し、酸を１０Ｎ ＮａＯＨ（２２ｍＬ）で中和し、生じる乳状懸濁液を１５分間激しく撹拌する。次いで、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で徹底的に洗浄する、濾液を分液ロートに移し、水相を、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、ブライン（４００ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄する。次いで、抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ワックス状の淡褐色固体としてアミノフェノール体１０ｃを得る（２．９１ｇ、収率５５％）。
ステップ３：
アミノフェノール体１０ｃ（２．９１ｇ、２０．３ミリモル）と炭酸カリウム（８．４０ｇ、６０．８ミリモル）との無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の氷冷混合物に、Ｎ2雰囲気下で塩化クロロアセチル（１．９４ｍＬ、２４．３ミリモル）を添加する。５分後に、反応物を室温まで温め、さらに４５分後に５０℃まで加熱する。１５時間後に、反応物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出し、水／ブライン（１Ｌ）、半飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、繊維状の淡オリーブ色固体としてラクタム体１０ｄを得る（３．１５ｇ、収率８５％）。
ステップ４：
ラクタム体１０ｄ（３．１５ｇ、１７．１ミリモル）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、臭素（１．８ｍＬ、３５ミリモル）を徐々に滴加する。３時間後、生じた懸濁液を、飽和チオ硫酸ナトリウム水（２００ｍＬ）に徐々に添加し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出する。次いで、合わせた抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡ベージュ色の粉末としてブロミド体１０ｅを得る（４．００ｇ、収率８９％）。
ステップ５：
ラクタム体１０ｅ（４．００ｇ、１５．２ミリモル）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）氷***液に、ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１８．５ｍＬ、１８．５ミリモル）を滴加し、反応物を室温まで温める。３０分後、溶液を、Ｎ2雰囲気下で静かに加熱還流する。２時間後に、反応物を、０℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１９ｍＬ）で注意深く反応を止め、１５分間撹拌する。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発させる。次いで、水性残留物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ＋５０ｍＬ）で抽出し、水／ブライン（２００ｍＬ）、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色シロップとしてモルホリン誘導体１０ｆを得る（３．９０ｇ、定量的収率）。
ステップ６：
アリールブロミド体１０ｆ（１．８４ｇ、７．４２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．８３ｇ、１１．１ミリモル）および酢酸カリウム（２，４７ｇ、２６．０ミリモル）を仕込んだフラスコに、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加し、次いで、生じる懸濁液を、該混合物中にＮ2ガス流を１５分間吹き込むことによって脱酸素化する。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９０９ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加し、混合物を、さらに５分間脱酸素化し、次いで９５℃まで加熱する。１６時間後に、暗色反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１：１の水／ブライン（５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。次いで、抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色シロップを得る。これを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、０．８当量のジボロン試薬で汚染された白色固体としてボロン酸エステル体１０ｇを得る（１．５２ｇ、収率６９％）。
例１１：（１００６、１０２１、１０２２の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１１ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
市販のクロマノン１１ａ（９．７８ｇ、６６．０ミリモル）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１０８ｇ、１．６５モル）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を、１００℃まで加熱し、一夜機械的に撹拌する。次いで、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し（ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで洗浄）、ＰｈＭｅ（３００ｍＬ）で希釈し、溶液を蒸発させて、クロマン中間体１１ｂを得る（８．４５ｇ、収率９５％）。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）に溶解した１１ｂ（８．４５ｇ、６３．０ミリリモル）の溶液に、ＡｇＮＯ3（１２．０ｇ、７０．６ミリモル）およびＩ2（１５．８ｇ、６２．３ミリモル）を続いて添加する。反応物を、１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、さらに、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用して精製して、６−ヨードクロマン１１ｃを得る（１２．１ｇ、収率７４％）。
ステップ３：
６−ヨードクロマン１１ｃ（１．０ｇ、３．８５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（ｂｉｓ［ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ］ｄｉｂｏｒａｎｅ）（１．２２ｇ、４．８１ミリモル）および酢酸カリウム（１．１０ｇ、１１．５ミリモル）のＤＭＦ（３６ｍＬ）溶液を、Ａｒで５分間脱気し、続いてＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＤＣＭ複合体（３１４ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物をさらに５分間脱気した後、９５℃に５時間加熱する。次いで、反応物を室温まで冷却する。粗反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機物を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、さらに、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ボランフラグメント１１ｄを得る（８４０ｍｇ、収率８４％）。
例１２：（１０３７、１０４２の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１２ｇの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
フェノール体１２ａ（６．７５ｇ、４７．３ミリモル）をＤＭＦ（２７０ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（６．５５ｍＬ、７５．７ミリモル）で処理する。この溶液に、ＮａＨ（６０％、４ｇ、９９．４ミリモル）を分割添加し、撹拌を一夜継続する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、所望の生成物１２ｂを得る。該生成物は、次のステップで、そのまま使用される。
ステップ２：
エーテル体１２ｂ（９．６７ｇ）を、撹拌子を備えた超音波バイアル瓶中に生で仕込み、２４０℃に２０分間加熱し、その時点で、Ｃｌａｉｓｅｎ転移反応が完結する。粗生成物１２ｃ（９．３ｇ）は、次のステップで、さらなる精製なしで使用される。
ステップ３：
アリル中間体１２ｃ（９．３ｇ、４５．８ミリモル）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、９６ｍＬ、９６ミリモル）を添加する。溶液を室温まで温め、次いで２．５時間撹拌する。次いで、溶液を０℃まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨを滴加して処理し、続いて３０％Ｈ2Ｏ2（１０４ｍＬ、９１６ミリモル、２０当量）を徐々に添加する。生じる混合物を、室温まで温め、次いで室温で１時間撹拌する。反応混合物を、ＨＣｌ（１０％、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、１２ｄを得る（７．１ｇ、収率７７％）。
ステップ４：
ジオール体１２ｄ（７．１ｇ、３５．３ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（１２ｇ、４５．９ミリモル）、続いてＤＥＡＤ（７．２ｍＬ、４５．９ミリモル）を添加する。溶液を、室温で４時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、所望の生成物１２ｅを得る（５．２６ｇ、収率８２％）。
ステップ５：
クロマン誘導体１２ｅ（５．２６ｇ、２８．８ミリモル）をＡｃＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、次いでＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中Ｂｒ2で処理する。反応物を、室温で１５分間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、濃縮乾固する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、所望の生成物１２ｆを得る（２．７ｇ、収率３６％）。
ステップ６：
ブロミド体１２ｆ（２．７１ｇ、１０．４ミリモル）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ボラン（ｂｉｓｐｉｎｏｃｏｌａｔｏｂｏｒａｎｅ）（４ｇ、１５．５ミリモル）および酢酸カリウム（３．４５ｇ、３６．３ミリモル）で処理する。混合物を脱気（Ａｒ風船を使用）した後、触媒（ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ、８４５ｍｇ、１．０４ミリモル）を導入する。次いで、混合物を、再び脱気（Ａｒ風船を使用）し、９５℃に１６時間加熱する。混合物を、室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製する。次いで、半精製した生成物を、過剰なジボランを除去するためにヘキサン（３×５０ｍＬ）と一緒に磨り潰し、清浄な化合物１２ｇを得る（１．７４ｇ、収率５４％）。
例１３：（１０４３、１０４４、１０９０、１０９２、１０９６、１１２２の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１３ａの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＭｅＯＨに溶解したアリールクロリド体１２ｇ（０．９１ｇ、２．９５ミリモル）とギ酸アンモニウム（１．９２ｇ、３０．４ミリモル）との溶液に、パラジウム活性炭（１０質量％Ｐｄ、０．６３ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加し、混合物を加熱還流する。１５分後に、反応物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する（ＭｅＯＨで洗い流し）。濾液を蒸発乾固し、残留物を、水とＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）の間に分配する。有機層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、ボロン酸エステル体１３ａを得る（０．７８ｇ、収率９７％）。
例１４：（１０１７の調製で使用される）ボロン酸エステル体フラグメント１４ｇの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）に溶解した１４ａ（１０ｇ、７３ミリモル）の溶液に、臭化アリル（９．３ｍＬ、１１０ミリモル）、続いて炭酸カリウム（２０ｇ、１５０ミリモル）を添加する。反応物をＡｒ下に室温で一夜撹拌する。反応物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出する。有機層を、水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。次いで、生成物を、２バッチ（１２０ｇカラム）でＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製し、アリルエーテル体１４ｂを得る（１２ｇ、収率９２％）。
ステップ２：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．６ｇ、１９ミリモル）の予冷（−７８℃）したＴＨＦ（９０ｍＬ）懸濁液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ、６．４ｍＬ、１６ミリモル）を滴加する。生じる明黄色混合物を、−７８℃で５分間撹拌し、ほぼ５分間にわたって室温まで温め、次いで−７８℃まで再冷却する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したアルデヒド体１４ｂ（２．４ｇ、１４ミリモル）を滴加し、反応を−７８℃で１０分間進行させた後、室温まで温め、一夜撹拌する。ブライン（１００ｍＬ）で反応を止め、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。次いで、有機層を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。次いで、黄色の粗液体をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した後、Ｐｈ3ＰＯが白色固体として沈殿する。該固体を、濾過して除去し、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固する。生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ジエン体１４ｃを得る（１．３ｇ、収率５４％）。
ステップ３：
ジエン体１４ｃ（１．３ｇ、７．５ミリモル）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂの第２世代触媒（５０ｍｇ、０．０７５ミリモル）を添加する。Ａｒ下で２．５時間撹拌した後、反応物をＳｉＯ2（２ｇ）上で濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、澄明オイルとしてベンゾピラン体１４ｄを得る（９４０ｍｇ、収率８６％）。
ステップ４：
ベンゾピラン体１４ｄ（９４０ｍｇ、６．４ミリモル）のＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）溶液に、固体Ｐｄ−Ｃ（１０％ｗ／ｗ、６８０ｍｇ、０．６４ミリモル）を添加し、フラスコを排気し、Ｈ2ガス（風船）で入れ戻す。反応物を室温で２．５時間撹拌した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、次いで濾液を濃縮乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、クロマン体１４ｅを得る（８００ｍｇ、収率８４％）。
ステップ５：
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解したクロマン体１４ｅ（８００ｍｇ、５．４ミリモル）の溶液に、生のＢｒ2（２７５μＬ、５．４ミリモル）を滴加する。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を、水（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ジブロミド体との混合物としてブロミド体１４ｆを得る（１．３ｇ、１４ｆを６８質量％、収率５１％）。
ステップ６：
ブロミド体１４ｆ（９５０ｍｇ、２．８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（ｂｉｓ［ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ］ｄｉｂｏｒａｎｅ）（８４０ｍｇ、３．３ミリモル）および酢酸カリウム（９２０ｇ、９．６ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、Ａｒで５分間脱気し、続いてＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＤＣＭ複合体（２９０ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物をさらに５分間脱気した後、９５℃に３時間加熱する。次いで、反応物を室温まで冷却する。粗反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、さらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、淡黄色固体としてボロン酸エステル体１４ｇを得る（４０３ｍｇ、収率５３％）。
例１５：（１０９８の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１５ｌの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
１５ａ（５．０ｇ、３０ミリモル）のエーテル（２０ｍＬ）溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液（０．７Ｍ、１００ｍＬ）を添加する。出発原料を消費した後（ＴＬＣで監視）、反応物をＳｉＯ2（１０ｇ）上で濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、エステル体１５ｂを得る（５．２ｇ、収率９５％）。
ステップ２：
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）に溶解したアニリン体１５ｂ（５．０ｇ、２８ミリモル）の溶液に、０℃で、ＮａＮＯ2（２．１ｇ、３０ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を徐々に添加する。生じる混合物をこの温度で１時間撹拌する。固体のＣｕＣｌ（８．４ｇ、８５ミリモル）を分割添加する（２分間にわたって）。反応物を室温に戻し、３０分間撹拌し、次いで６０℃に４０分間温める。混合物を、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、アリールクロリド体１５ｃを得る（３．８ｇ、収率６８％）。
ステップ３：
エステル体１５ｃ（３．８ｇ、１９ミリモル）の予冷（−７８℃）した無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬのＤＣＭ溶液（１Ｍ、４２ｍＬ、４２ミリモル）を２５分間にわたって滴加する。反応物を−７８℃で２時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を−７８℃で滴加して反応を止める。反応物を室温まで温め、有機相を、５％ロッシェル塩溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ベンジルアルコール体１５ｄを得る（３．２ｇ、収率９９％）。これを、次のステップで、どんなさらなる精製もなしに使用する。
ステップ４：
アルコール体１５ｄの予冷（０℃）された無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、固体のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬（８．７ｇ、２０ミリモル）を添加する。反応物を、徐々に室温まで温めながら２時間撹拌する。この時点で、さらに０．５ｇのＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナンを添加し、反応をさらに１時間継続する。飽和ＮａＨＣＯ3と０．５Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の１：１混合物（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を、相が透明になるまで（ほぼ３０分）激しく撹拌する。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させる。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、アルデヒド体１５ｅを得る（２．９ｇ、収率９０％）。
ステップ５：
予冷（−３０℃）したＢＢｒ3溶液（１Ｍ、８．４ｍＬ、８．４ミリモル）に、メチルエーテル体１５ｅ（７２０ｍｇ、４．２ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を徐々に添加する。溶液を０℃まで温め、３時間撹拌する。メタノール（１ｍＬ）で注意深く反応を止め、飽和ＮａＨＣＯ3次いでブライン（それぞれ２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、フェノール体１５ｆを得る（５３０ｍｇ、収率８０％）。
ステップ６：
アルデヒド体１５ｆ（１．１ｇ、７．２ミリモル）、アクリロニトリル（２．４ｍＬ、３６ミリモル）およびＤＡＢＣＯ（１９０ｍｇ、１．７ミリモル）の混合物を５時間還流する。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、次いで１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ニトリル体１５ｇを得る（６５０ｍｇ、収率４７％）。
ステップ７：
ニトリル体１５ｇ（６５０ｍｇ、３．４ミリモル）、１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２５ミリモル）およびＥｔＯＨ（９５％、０．５ｍＬ）の混合物を５日間加熱還流する。次いで、反応物を室温まで冷却し、次いで１Ｎ ＨＣｌをｐＨ約４まで添加する。次いで、沈殿物を、濾過して捕集し、水で洗浄し、真空で乾燥して、酸１５ｈを得る（７４０ｍｇ、収率＞９９％）。
ステップ８：
酸１５ｈ（７１４ｍｇ、３．４ミリモル）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０．７５ｍＬ、３．５ミリモル）を続いて添加する。この混合物を、８５℃に２時間で加熱し、次いで室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理する。混合物を還流させ、この温度で２時間撹拌する。次いで、反応物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。次いで、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ケトン体１５ｉを得る（２６９ｍｇ、収率４４％）。
ステップ９：
密封される試験管中で、ケトン体１５ｉ（２７０ｍｇ、１．５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（０．６ｍＬ）とＥｔＯＨ（１７μＬ）との溶液に、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．５４ｍＬ、２．９ミリモル）を添加する。密封された試験管を４０℃に２４時間加熱する。次いで、試験管を開封し、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）を徐々に（発熱に注意）添加して反応を止める。粗反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ジフルオロクロマン体１５ｊを得る（２２５ｍｇ、収率７１％）。
ステップ１０：
ＭｅＯＨ（７．８ｍＬ）に溶解したジフルオロクロマン体１５ｊ（２２５ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液に、固体の硝酸銀（１８７ｍｇ、１．１ミリモル）およびヨウ素（２７９ｍｇ、１．１ミリモル）を続いて添加する。反応物を、室温で９０分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過する。濾液を、１滴の０．５Ｎ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で処理し（橙色が消える）、次いで減圧下で濃縮する。残留物を、Ｈ2Ｏ、０．５Ｎ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3とＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、アリールヨージド体１５ｋを得る（１５８ｍｇ、収率４４％）。
ステップ１１：
アリールヨージド体１５ｋ（１５０ｍｇ、０．４５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（ｂｉｓ［ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ］ｄｉｂｏｒａｎｅ）（１５０ｍｇ、０．５９ミリモル）および酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、Ａｒで５分間脱気し、続いて、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＤＣＭ複合体（４４ｍｇ、０．０５４ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物を、さらに５分間脱気した後、８５℃にほぼ９時間加熱する。次いで、反応物を室温まで冷却する。粗反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、さらに、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ボロン酸エステル体１５ｌを得る（１２３ｍｇ、ＮＭＲで純度７０％、収率５７％）。
例１６：（１０８８の調製で使用される）ボロン酸エステル体フラグメント１６ｃの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解したケトン体４ｂ（１．５ｇ、７．５ミリモル）の溶液に、固体のＮａＢＨ4（３４２ｍｇ、９．０ミリモル）を添加し、次いで０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加する。反応物を室温まで温め、１時間撹拌する。ＨＣｌ水（１Ｎ、５ｍＬ）を添加して反応を止め、ＭｅＯＨを濃縮して除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、アルコール体１６ａを得る（１．５２ｇ、収率＞９９％）。この材料は、次のステップで、そのまま使用される。
ステップ２：
粗アルコール体１６ａ（１．５ｇ、７．４７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２．９ｍＬ）を滴加する。溶液を、３０分間撹拌し、次いで濃縮乾固する。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色ゴム状物を得る。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、白色固体としてベンゾフラン体１６ｂを得る（０．３０ｇ、収率２２％）。
ステップ３：
１６ｂから、例４のステップ３〜５と同一の合成配列に従って化合物１６ｃを調製する。
例１７：（１０４７、１０４８、１０４９の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１７ｇの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
１７ａ（５．０ｇ、２４ミリモル）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（７．８９ｇ、１２１ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物を、１００℃まで加熱し、一夜撹拌する。反応物を室温まで冷却し、混合物を濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、溶媒を蒸発させ、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、黄色固体としてアニリン体１７ｂを得る（３．０６ｇ、収率７２％）。
ステップ２：
ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）とに溶解したアニリン体１７ｂ（１．５ｇ、８．５ミリモル）の溶液に、ＮａＮＯ2（６４０ｍｇ、９．３ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を、０℃で徐々に添加する。生じる混合物をこの温度で１時間撹拌する。固体のＣｕＣｌ（２．６ｇ，２６ミリモル）を分割添加し（２分にわたって）、反応物を室温に戻し、次いで３０分間撹拌し、次いで６０℃に４０分間温める。混合物を、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、淡黄色固体としてアリールクロリド体１７ｃを得る（１．１１ｇ、収率９９％）。
ステップ３：
ケトン体１７ｃのＡｃＯＨ溶液に、前もって活性化した固体Ｚｎ粉末を添加する。次いで、反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌する。反応混合物を濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、濾液を蒸発乾固し、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、白色結晶性固体としてインダン体１７ｄを得る（９０２ｍｇ、収率８８％）。
ステップ４：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したメチルエーテル体１７ｄ（９０２ｍｇ、４．９ミリモル）の予冷（−７８℃）した溶液に、ＢＢｒ3のＤＣＭ溶液（１Ｍ、９．９ｍＬ、９．９ミリモル）を滴加する。反応溶液をこの温度で１０分間撹拌し、室温まで温める。１．５時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加し（発熱に注意）、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、類白色固体としてフェノール体１７ｅを得る（７００ｍｇ、収率８４％）。
ステップ５：
フェノール体１７ｅ（７００ｍｇ、４．１ミリモル）とＥｔ3Ｎ（１．７ｍＬ、１２ミリモル）の予冷（０℃）したＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｆ2Ｏ（１．０５ｍＬ、１２ミリモル）を添加する。生じる暗色溶液を室温まで温める。２５分後に、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で反応を止め、ＤＣＭで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、黄色オイルとしてトリフレート体１７ｆを得る（１．２１ｇ、収率９７％）。
ステップ６：
トリフレート体１７ｆ（１．２ｇ、４．０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（ｂｉｓ［ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ］ｄｉｂｏｒａｎｅ）（１．５ｇ、６．０ミリモル）および酢酸カリウム（１．３ｇ、１４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ａｒで５分間脱気し、続いてＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＤＣＭ複合体（４９０ｍｇ、０．６０ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物をさらに５分間脱気した後、９５℃に５時間加熱する。次いで、反応物を室温まで冷却する。粗反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、さらに、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、淡黄色固体としてボロン酸エステル体１７ｇを得る（５９３ｍｇ、収率５３％）。
例１８：（１０６７の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１８ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
フェノール体１８ａ（０．５０ｇ、３．１ミリモル）およびピリジン（１．３ｍＬ、１７ミリモル）の冷却（０℃）したＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、生のＴｆ2Ｏ（０．８３ｍＬ、４．９ミリモル）を滴加する。反応物を室温まで温め、一夜撹拌する。１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）を添加して反応を止め、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、トリフレート体１８ｂを得る（５００ｍｇ、収率９４％）。
ステップ２：
密封可能な試験管中の生のトリフレート体１８ｂ（５００ｍｇ、１．７ミリモル）にＤｅｏｘｙｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．８３ｍＬ、４．２ミリモル）、続いてＥｔＯＨ（１０μＬ、０．２ミリモル）を添加する。試験管を密封し、反応物を油浴中、８５℃で加熱し、一夜撹拌する。次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ3（１００μＬ）を徐々に添加して（発熱に注意）反応を止める。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ジフルオロテトラヒドロナフチルトリフレート体１８ｃを得る（１７５ｍｇ、収率３３％）。
ステップ３：
ステップ３を、正確に例１７のステップ６と同様に実施して、ボロン酸エステル体１８ｄを得る。
例１９：（１０７０、１０７８の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント１９ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＣＣｌ4（１５０ｍＬ）に溶解したナフチルアミン１９ａ（２．３ｇ、１６ミリモル）の溶液に、固体のＮ−クロロスクシンイミド（２．２ｇ、１６ミリモル）を５分間にわたって分割添加する。次いで、反応物を５０℃まで加熱し、４０分間撹拌する。次いで、反応物を室温まで冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固して、クロロアニリン体１９ｂを得る（２．８ｇ、収率９６％）。
ステップ２：
アニリン体１９ｂ（２．８ｇ、１５ミリモル）の１２Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）と氷（９．７ｇ）との予冷（０℃）した懸濁液に、ＮａＮＯ2（１．２ｇ、１７ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を、温度を５度未満に維持するように徐々に添加する。混合物を、１５分間撹拌し、次いで、ＫＩ（８．７ｇ、５２ミリモル）の水（３０ｍＬ）溶液に移し、生じる混合物を２時間撹拌する。混合物を、Ｅｔ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、３Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、５％ＮａＨＳＯ3（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で続いて洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アリールヨージド体１９ｃを得る（２．４ｇ、収率５４％）。
ステップ３：
ステップ３を、正確に例１５のステップ１１に記載のように実施して、ボロン酸エステル体１９ｄを得る。
例２０：（１０６４の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２０ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解した６−クロロレゾルシノール２０ａ（１０ｇ、６９ミリモル）の溶液に、臭化アリル（２．１ｍＬ、２５ミリモル）、続いて炭酸カリウム（７．２ｇ、５２ミリモル）を添加する。反応物を、一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、アリルエーテル体２０ｂを得る（１．８ｇ、収率４０％）。
ステップ２：
ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解したフェノール体２０ｂ（１．８ｇ、９．８ミリモル）の溶液に、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ、２０ミリモル）、続いて炭酸カリウム（３．８ｇ、２７ミリモル）を添加する。反応物を、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、メチルエーテル体２０ｃを得る（１．８ｇ、収率４０％）。
ステップ３：
ステップ３は、例１２のステップ２〜６、続いて例１３のステップ１と同様のステップ配列から構成され、ボロン酸エステル体２０ｄを与える。
例２１：（１０７１の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２１ｇの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＥｔＯＡｃ（３２ｍＬ）とＣＨＣｌ3（３２ｍＬ）とに溶解した２１ａ（４．０ｇ、２３ミリモル）の溶液に、固体のＣｕＢｒ2（７．９ｇ、３５ミリモル）を添加する。混合物を、加熱還流し、８時間撹拌する。次いで、ＣｕＢｒ2（３．９ｇ、ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１５時間還流下で撹拌し続ける。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過（ＥｔＯＡｃで洗浄）により除去する。濾液を濃縮し、粗ブロモケトン体２１ｂを得る（６．３ｇ）。これは、次のステップで、直接使用される。
ステップ２：
ＤＭＦ（２１ｍＬ）に溶解した粗ブロモケトン体２１ｂ（６．３ｇ、２３ミリモル）の溶液に、固体のＫＦ（２．５ｇ、４３ミリモル）を添加する。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、エーテル（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、エーテル体２１ｃを得る（２．１ｇ、２段階での収率４９％）。
ステップ３：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解したケトン体２１ｃ（１．０ｇ、５．９ミリモル）の予冷（０℃）した溶液に、固体のＮａＢＨ4（２７０ｍｇ、７．１ミリモル）を添加する。反応物を１時間撹拌したままにし、次いで、ＨＣｌ水（１Ｎ、１ｍＬ）で反応を止める。揮発物を真空で除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、粗アルコール体２１ｄを得る（１．０ｇ）。これは、次のステップで、直接使用される。
ステップ４：
ＭｅＯＨ（５８ｍＬ）に溶解したアルコール体２１ｄ（１．０ｇ、６．２ミリモル）の溶液に、固体のＡｇＮＯ3（１．０ｇ、６．１ミリモル）、続いてＩ2（１．６ｇ、６．２ミリモル）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。ＭｅＯＨを真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、アリールヨージド体２１ｅを得る（１．６ｇ）。これは、次のステップで、直接使用される。
ステップ５：
粗アルコール体２１ｅ（１．６ｇ、約５ミリモル）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＴＦＡ（２．２ｍＬ）との混合物に溶解する。反応物を４５分間撹拌し、次いで、濃縮乾固する。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ベンゾフラン体２１ｆを得る（９７８ｍｇ、３ステップにわたる収率６５％）。
ステップ６：
ステップ６を、正確に例１５のステップ１１に記載のように実施して、ボロン酸エステル体２１ｇを得る。
例２２：（１０６８の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２２ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
フェノール体２２ａ（３．０ｇ、１４ミリモル）および炭酸カリウム（５．６ｇ、４１ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液に、生の３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．７ｍＬ、１６ミリモル）を添加する。反応物を２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で反応を止め、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機相を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、エーテル体２２ｂを得る（３．３ｇ、収率８７％）。
ステップ２：
アリールヨージド体２２ｂ（２．０ｇ、７．３ミリモル）およびＡＩＢＮ（１２０ｍｇ、０．７３ミリモル）のＰｈＭｅ（４０ｍＬ）溶液に、生の水素化トリブチル錫（２．３ｍＬ、８．８ミリモル）を添加し、次いで、反応物をＮ2下で還流撹拌する。１時間後に、反応物を濃縮乾固し、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ジヒドロベンゾフラン体２２ｃを得る（７８５ｍｇ、収率７３％）。
ステップ３：
ステップ３は、例１５のステップ１０および１１と同一の合成ステップの配列から構成され、ボロン酸エステル体２２ｄを与える。
例２３：（１０４０、１０４１、１０５７の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２３ｃの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
フェノール体２３ａ（３５０ｍｇ、２．１ミリモル、Ｄｏｉら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００４，７７，２２５７〜２２６３により調製される）およびピリジン（０．９１ｍＬ、１１ミリモル）の冷却（０℃）されたＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ａｒ雰囲気下で、生のＴｆ2Ｏ（０．５６ｍＬ、３．３ミリモル）を添加する。反応物を、室温まで温め、次いで約２時間撹拌する。１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）を添加して反応を止め、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、トリフレート体２３ｂを得る（５１２ｍｇ、収率８２％）。
ステップ２：
トリフレート体２３ｂ（５１０ｍｇ、１．７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（ｂｉｓ［ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ］ｄｉｂｏｒａｎｅ）（５６０ｍｇ、２．２ミリモル）および酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．１ミリモル）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を、Ａｒで５分間脱気し、続いて、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＤＣＭ複合体（１４０ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物をさらに５分間脱気した後、マイクロ波照射で１００℃に１０分間加熱する。次いで、反応物を室温まで冷却する。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、さらに、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ボロン酸エステル体２３ｃを得る（２００ｍｇ、収率４２％）。
例２４：（１０６１の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２４ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物２４ｂは、２４ａから、例１２のステップ１〜６と同一の合成配列に従って調製される。
例２５：（１０５９の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２５ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物２５ｂは、２５ａから、例１２のステップ１〜６と同一の合成配列に従って調製される。
例２６：（１１０５、１１０６の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２６ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物２６ｂは、２６ａから、例１２のステップ１〜６と同一の合成配列に従って調製される。
例２７：（１０３３の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２７ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物２７ｂは、２７ａから、例１４のステップ１〜６と同一の合成配列に従って調製される。
例２８：（１０６０の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２８ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物２８ｂは、２８ａから、例６のステップ１〜８と同一の合成配列に従って調製される。
例２９：（１０５２の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント２９ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物２９ｂは、２９ａから、例１４のステップ１〜６と同一の合成配列に従って調製される。
例３０：（１０８０の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３０ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物３０ｂは、３０ａから、例１８のステップ２および３と同一の合成配列に従って調製される。
例３１：（１０１３の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３１ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物３１ｂは、３１ａから、例１５のステップ９〜１１と同一の合成配列に従って調製される。
例３２：（１００５の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３２ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物３２ｂは、３２ａから、例１７のステップ５〜６と同一の合成配列に従って調製される。
例３３：（１０２３、１０３４の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３３ｂの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
化合物３３ｂは、３３ａから、例１１のステップ１および３と同一の合成配列に従って調製される。
例３４：（１０９４の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３４ｆの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＤＭＦ（１Ｌ）に溶解された２−メチルレゾルシノール３４ａ（３８ｇ、３１０ミリモル）の溶液に、臭化ベンジル（２５ｍＬ、２１０ミリモル）、続いて炭酸カリウム（４４ｇ、３２０ミリモル）を添加する。反応物を、一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（３×２Ｌ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、ベンジルエーテル体３４ｂを得る（１８．６ｇ、収率３９％）。
ステップ２：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解したフェノール体３４ｂ（５ｇ、２３ミリモル）の溶液に、臭化アリル（３．０ｍＬ、３５ミリモル）、続いて炭酸カリウム（６．５ｇ、４７ミリモル）を添加する。反応物を、一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製してベンジルエーテル体３４ｃを得る（４．４ｇ、収率７５％）。
ステップ３：
化合物３４ｄは、３４ｃから、例１２のステップ２〜４と同一の合成配列に従って調製される。
ステップ４：
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中でベンジルエーテル体３４ｄおよびＰｄ−Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１００ｍｇ、０．０９４ミリモル）を合わせ、フラスコを真空とし、Ｈ2雰囲気（風船）で常圧に戻す。３時間撹拌した後、反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過（ＥｔＯＡｃで洗浄）し、濾液を濃縮してフェノール体３４ｅを得る（１４５ｍｇ、収率９５％）。
ステップ５：
化合物３４ｆは、３４ｅから、例１７のステップ５〜６と同一の合成配列に従って調製される。
例３５：（１０４７の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３５ｅの合成
Figure 0005285709
 ステップ１〜４は、例１７のステップ３〜６と同様に行われる。
例３６：（１０７５、１０７６の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３６ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
４−ブロモ−３−ニトロトルエン３６ａ（５．０ｇ、２２．９ミリモル）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、固体の塩化錫（ＩＩ）二水和物（２０．０ｇ、８６．９ミリモル）を添加する。混合物を、窒素雰囲気下に７０℃で２時間加熱する（注、１００℃までの一時的過熱が観察される。要注意）。混合物を冷却し、２００ｍＬの氷水中に注ぐ。５％ＮａＨＣＯ3水溶液５０ｍＬを添加し（急速に発泡する）、続いて１０Ｎ ＮａＯＨ水でｐＨを約７〜８とする。大量のゼラチン状帯黄色沈殿が形成される。この不均一混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と一緒に振とうし、混合物を、５０ｍＬに分けて遠心分離すると、帯黄色固体の良好な分離が生じる。透明な上清液をデカントし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、橙色油状残渣を得る。この残渣を、１００ｍＬのエーテルに再溶解し、溶液を、１０％Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）、続いて２．５Ｍ ＮａＯＨ水（２０ｍＬ）で洗浄する。次いで、暗褐色有機溶液を、ＭｇＳＯ4および活性炭と共に撹拌し、濾過して、明黄色溶液を得る。この溶液は、開放されたフラスコ中に静置すると急速に暗色になる。溶媒を真空下で除去して、褐赤色オイルとして所望の化合物３６ｂを得る（３．３１ｇ、収率７８％）。これは、次のステップで、さらなる精製なしで使用される。
ステップ２：
化合物３６ｂ（３．３ｇ、１７．７ミリモル）、グリセリン（３．３ｇ、３５．５ミリモル）、ニトロベンゼン（２．２ｇ、１７．７ミリモル）および７５％硫酸水（１０ｍＬ、１３８ミリモル）の混合物を、１５０℃で３時間撹拌する（混合物は黒色で粘性に変わる）。反応混合物を放冷し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨ水（３０ｍＬ、３００ミリモル）を添加する。次いで、黒色混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共に振とうし、５０ｍＬに分割して遠心分離する。上部のＥｔＯＡｃ層を合わせ、黒色タールを含む底部の水層を、ＥｔＯＡｃと一緒に振とうし、再遠心する。すべてのＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４．８ｇの褐赤色オイルを得る。この材料を、８０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかける（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエント）。化合物を含む画分を真空下で濃縮して、白色固体として化合物３６ｃを得る（３．２６ｇ、収率８３％）。
ステップ３：
化合物３６ｃ（５００ｍｇ、２．２５ミリモル）の冷却（−７８℃）された無水Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（３．５ｍＬ、５．６０ミリモル）を、Ａｒ雰囲気下で５分間にわたって添加する。混合物を、−７８℃で５０分間撹拌し、次いで、ボロン酸トリイソプロピル（２．００ｍＬ、８．５５ミリモル）を滴加し、混合物をその温度で２時間撹拌する。混合物を、２時間にわたって徐々に室温にし、１Ｍ ＨＣｌ水（３０ｍＬ）中に注ぐ。混合物を分液ロートに移し、有機層を分離し、水層をＥｔ2Ｏで洗浄する。次いで、水層を５００ｍＬの三角フラスコに移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（約２５ｍＬ、発泡に注意）を徐々に添加して、溶液のｐＨをほぼ６．３（ｐＨメーターで測定）に調整する。懸濁液を濾過し、分離された明ベージュ色の固体を、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。この粗生成物（３８３ｍｇ）をＥｔ2Ｏ／ヘキサンと一緒に磨り潰し、遊離塩基として所望の化合物３６ｄの第１収得物を得る（１２０ｍｇ、収率２８％）。母液を、真空下で濃縮し、０．０６％ＴＦＡを含むＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏグラジエントを使用する逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−ＡＱ、Ｃ−１８カラム、７５×３０ｍｍ、粒子径５μｍ）で精製する。凍結乾燥の後に、ＴＦＡ塩として化合物３６ｄの第２収得物を得る（１０２ｍｇ、収率１５％）（総収率４３％）。
例３７：（１０８４の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３７ｄの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
抽出のためにＥｔＯＡｃに代わってＥｔ2Ｏを使用することを除けば、例３６ｂの手順を使用して、１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン３７ａを化合物３７ｂに変換する。
ステップ２：
撹拌子を入れ、油浴中に浸漬した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、化合物３７ｂ（４．２ｇ、２０．３ミリモル）を５０℃で溶融する。塩化亜鉛（７００ｍｇ、５．０３ミリモル）および塩化第二鉄（５４０ｍｇ、３．２５ミリモル）の水（３．３ｍＬ）溶液を一度に、続いて無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加する。フラスコにラバーセプタムで栓をし、なんらかの圧力増大を回避するためのニードルを挿入する。混合物を８０℃まで温め、シリンジポンプを介してアクロレイン（１．６８ｍＬ、２４．４ミリモル）を２時間にわたって添加する。添加後、混合物を８０℃で１時間撹拌し、さらなる量の固体塩化第二鉄（４．１ｇ、２５．３ミリモル）を添加する。混合物を、８０℃でさらに２４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、半固体の残渣を得る。水（２００ｍＬ）、続いて、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）を添加する。混合物を数分間振とうした後、固体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、濾液を分液ロートに移す。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して、３．６９ｇの褐色固体を得る。この固体を、熱ＣＨ3ＣＮと一緒に磨り潰し、濾過する。固体を廃棄し、濾液を真空下で濃縮して、２．３ｇの褐色の半固体を得る。この材料を、４０ｇのシリカゲルカラムを用いＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶離するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置で精製する。溶媒を真空で蒸発させた後、所望の化合物３７ｃが黄色固体として単離される（３９０ｍｇ、収率８％）。
ステップ３：
例３６ｄの手順を使用して、化合物３７ｃを化合物３７ｄに変換する。
例３８：（１０８５の調製で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３８ｃの合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
アクロレインの代わりにメチルビニルケトンを使用することを除いて、例３７ｃの手順を使用して、２−ブロモアニリン３８ａを化合物３９ｂに変換する。
ステップ２：
例３６ｄの手順を使用して、化合物３８ｂを化合物３８ｃに変換する。
例３９：（１１３１の調製および例４６で使用される）ボロン酸エステルフラグメント３９ｋの合成
Figure 0005285709
 参考文献: Feliu, L.; Ajana, W.; Alvarez, M.; Joule, J.A. Tetrahedron 1997, 53, 4511.
ステップ１：
メルドラム酸３９ｂ（４７．０４ｇ、３２６ミリモル）をオルトギ酸トリメチル（３６０ｍＬ）に溶解し、２時間還流する。次いで、２，５−ジメトキシアニリン３９ａ（５０ｇ、３２６ミリモル）を添加し、混合物をさらに５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、冷却で形成される固体を濾過して捕集する。さらに、ＭｅＯＨから結晶化して、黄色固体として化合物３９ｃを得る（６３ｇ、収率６３％）。
ステップ２：
化合物３９ｃ（６２．００ｇ、２０２ミリモル）をジフェニルエーテル（３１０ｍＬ）に溶解し、２４０℃で３０分間還流する。次いで、混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサンを添加すると、褐色沈殿が形成される。この固体を濾過して分離し、ｎ−ペンタンおよびｎ−ヘキサンで洗浄して非極性不純物を除去し、残った暗褐色固体（化合物３９ｄ）（２７ｇ、収率６５％）を、次のステップでそのまま使用する。
ステップ３：
ＤＣＭ（１．４Ｌ）中の、化合物３９ｄ（３０．０ｇ、１４６ミリモル）、ＤＭＡＰ（３．７５ｇ、３０．７ミリモル）および２，６−ルチジン（２４．４ｍＬ、２０８ミリモル）の混合物を０℃まで冷却し、Ｔｆ2Ｏ（２９．６ｍＬ、１７５ミリモル）を０℃で徐々に添加する。生じる混合物を、０℃で２時間、室温で１時間撹拌する。次いで、ＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製する。所望の化合物３９ｅが、黄色固体として単離される（３５ｇ、収率７０％）。
ステップ４：
無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（４６．５ｍＬ、２６７ミリモル）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気し、化合物３９ｅ（３０．０ｇ、８９．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７．７０ｇ、２９．４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（９．２１ｇ、８．９ミリモル）の混合物に添加する。生じる混合物を０℃で５分間撹拌し、ＴＭＳアセチレン（１３．４ｇ、１３６ミリモル）を滴加する。温度を室温まで上昇させ、混合物を４時間撹拌する。ジエチルエーテルおよび水を添加し、水層を、分離し、ジエチルエーテルで洗浄する。合わせた有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製する。化合物３９ｆが、黄色固体として単離される（１８ｇ、収率７０％）。
ステップ５：
化合物３９ｆ（１１．０ｇ、３８．３ミリモル）のアセトニトリル（３６６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、硝酸アンモニウムセリウム（４２．３ｇ、７７．２ミリモル）のＨ2Ｏ（４７ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで水を添加し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製する。所望の化合物３９ｇが、黄色固体として単離される（５．０ｇ、収率５２％）。
ステップ６：
化合物３９ｇ（１．８０ｇ、７．１ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で蒸留酢酸（７２ｍＬ）中に受け入れる。塩化アンモニウム（７．５５ｇ、１４１ミリモル）を添加し、反応物を４５分間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を減圧下で除去し、褐色固体として化合物３９ｈを得る（２５０ｍｇ、収率１９％）。
ステップ７：
化合物３９ｈ（２３０ｍｇ、１．２４ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ、２３ｍｇ）を添加する。混合物を１気圧の水素下で１５時間撹拌する。反応物を窒素で脱気し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床をＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3混合物で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、褐色の粘着性固体として化合物３９ｉを得る（２００ｍｇ、収率８６％）。
ステップ８
化合物３９ｉ（６００ｍｇ、３．２１ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中に受け入れる。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．４２ミリモル）、続いてＴｆ2Ｏ（０．６５ｍＬ、３．８７ミリモル）を滴加する。温度を室温まで上昇させ、反応混合物を２時間撹拌する。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を減圧下で除去して残留物を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する。化合物３９ｊが、褐色固体として単離される（６３０ｍｇ、収率６１％）。
ステップ９：
磁気撹拌子を入れ、（オーブン中で３０分間）乾燥した５ｍＬガラス製マイクロ波容器中に、化合物３９ｊ（２５０ｍｇ、０．７８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５０ｍｇ、０．９４ミリモル）、無水酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2（６２．０ｍｇ、０．０９１ミリモル）および無水の脱酸素化（３０分間アルゴン吹き込み）１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加する。バイアル瓶を、セプタム−キャップでしっかりと蓋をし、容器にアルゴンを吹き込む。混合物をアルゴン雰囲気下に９５℃（油浴温度）で１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、褐色の油状残留物を７ｍＬの氷酢酸に溶解し、４５μｍのメンブランフィルターを介して濾過する。暗褐色溶液を、５×１．５ｍＬに分割し、自動分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ装置に注入する（０．０６％ＴＦＡを含むＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏグラジエント、ＯＤＳ−ＡＱ、Ｃ−１８カラム、５０×１９ｍｍ、粒子径５μｍ）。集めた画分を凍結乾燥して、黄色非晶質固体として所望の化合物３９ｋを得る（１１５ｍｇ、ＴＦＡ塩での収率４５％）。
例４０：トリフレートフラグメント４０ｅ（例４７で使用される）の合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
２−フルオロ−４−メチルフェノール４０ａ（２０．０ｇ、１５９ミリモル）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ3（６．０ｍＬ、１４２ミリモル）と濃Ｈ2ＳＯ4（０．２ｍＬ、３．８ミリモル）との溶液を添加する。生じる混合物を室温で２時間撹拌し、分液ロートに移す。溶液をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で蒸発させる。帯赤色の粗固体をエタノール水から結晶化して、帯黄色固体として化合物４０ｂを得る（１７ｇ、収率６２％）。
ステップ２：
化合物４０ｂを、例３６ｂの方法を使用して、化合物４０ｃに変換する。
ステップ３：
濃硫酸（１２．５ｍＬ、２３５ミリモル）、水（１０ｍＬ）、グリセロール（１０．０ｍＬ、１３７ミリモル）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（９．５７ｇ、４２．５ミリモル）の混合物を、すべてが溶解するまで穏やかに加熱する。次いで、温かい（６０℃）溶液に、化合物４０ｃ（５．０ｇ、３５．５ミリモル）を徐々に添加し、混合物を２時間加熱還流する（浴温：１４０℃）。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水中に注ぐ。溶液を、アンモニア水溶液でｐＨ６〜７とする。化合物４０ｄの褐色沈殿物が形成され、これを、濾過により捕集し、高真空下で乾燥する（５．０ｇ、収率７９％）。この化合物は、さらなる精製なしに、次のステップで使用される。
ステップ４：
化合物４０ｄ（５．０ｇ、２８．０ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．２５ｍＬ、３１．０ミリモル）とのＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ3Ｎ（４．７ｍＬ、３３．６ミリモル）を滴加する。生じる混合物を室温まで温め、３時間撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を真空下で除去して暗色固体を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、類白色固体として所望の化合物４０ｅを得る（６．０ｇ、収率６８％）。
例４１：化合物１００６の合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＤＭＦ（０．４６ｍＬ）およびジエチルアミン（２．３ｍＬ）に溶解した１１ｃ（２００ｍｇ、０．７５ミリモル）およびアルキン体２ｆ（１９０ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液に、固体のＰｄ（ＰＰｈ3）4（９ｍｇ、０．００８ミリモル）およびＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１５ミリモル）を続いて添加する。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン、１Ｎ ＨＣｌ水および水（それぞれ１０ｍＬ）で続いて洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、アルキン体４１ａを得る（１２６ｍｇ、収率４６％）。
ステップ２：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のアセトアニリド（７７ｍｇ、０．５７ミリモル）と２−クロロピリジン（６７μＬ、０．７１ミリモル）との撹拌混合物に、−７８℃でシリンジを介して１分間にわたって、Ｔｆ2Ｏ（９６μＬ、０．５７ミリモル）を添加する。５分後に、反応フラスコを、氷水浴中に浸け、０℃まで温める。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアルキン体４１ａ（１０２ｍｇ、０．２９ミリモル）を、シリンジを介して添加する。生じる溶液を室温に戻す。３０分後に、Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ）を添加し、混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間に分配する。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、キノリン体４１ｂを得る（８１ｍｇ、収率６０％）。
ステップ３：
ＴＨＦ（９００μＬ）に溶解したエステル体４１ｂ（８１ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ＬｉＢＦ4／ＴＨＦ（２Ｍ、２５５μＬ、０．５１ミリモル）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌する。過剰な試薬をＨＣｌで失活させ（３滴、多量の発熱）、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、アルコール体４１ｃを得る（３８ｍｇ、収率５７％）。
ステップ４：
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解したアルコール体４１ｃ（３３ｍｇ、０．０８４ミリモル）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加する。２時間後に、反応物をＳｉＯ2の詰め物（１．５×１ｃｍ）に適用し、生成物を１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶離する。濾液を濃縮して粗アルデヒを得る。次いで、アルデヒドを２：２：１のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、１滴の２，３−ジメチル−２−ブテン（１Ｍ／ＴＨＦ、０．８ｍＬ）を添加する。ＮａＣｌＯ2（６２ｍｇ、０．６８ミリモル）およびＮａＨ2ＰＯ4（５１ｍｇ、０．４２ミリモル）を固体として溶液に添加し、反応物を室温で撹拌する。３０分後に、反応物を、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１００６を得る（１２ｍｇ、収率２７％）。
上記合成プロトコールを、ステップ１で１１ｃを別の芳香族ハライドに替えるか、かつ／またはステップ２でアセトアニリドを別のアリール−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2もしくはヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2（Ｒ2＝ＣＨ3）に替えた別の阻害薬の合成で使用できることは、当業者にとって明らかであろう。
例４２：化合物１０１７の合成
Figure 0005285709
ステップ１：
マイクロ波用バイアル瓶中で、キノリン体１ｉ（２６０ｍｇ、０．６２ミリモル）、ボロン酸エステル１４ｇ（３５０ｍｇ、１．３ミリモル）およびＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3］2（５０ｍｇ、０．０９８ミリモル）をＤＭＦ（４．３ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3溶液（１．２５ｍＬ、２Ｍ、２．５ミリモル）を添加する。溶液を脱気（Ａｒ風船）し、次いで、混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波加熱にさらす。粗反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出する。有機層を、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製して、アトロプ異性体の混合物としてキノリン体４２ａを得る（１７５ｍｇ、収率６５％）。
ステップ２：
エステル体４２ａのＴＨＦ（２５ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）と水（１２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ、４ｍＬ、４ミリモル）を添加し、反応物を５０℃まで加熱する。４時間後、反応物を減圧下で白色スラリーになるまで濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出する。次いで、水相を１０％ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性とし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。所望の生成物は、この粗製物を分取ＨＰＬＣで精製した後に単離され、所望の純粋なアトロプ異性体（ジアステレオマー）１０１７が得られる（７．５ｍｇ、収率４．４％）。
例４３：化合物１１２５の合成
Figure 0005285709
ステップ１：
２つの別々のバッチで、ボロン酸エステル９ｂ（５６０ｍｇ、２．０６ミリモル）、ヨードキノリン体１ｉ（６００ｍｇ、１．４５ミリモル）、炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２５２ｍｇ、０．２１８ミリモル）をそれぞれ仕込んだ２つのマイクロ波用バイアル瓶に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および蒸留水（３．０ｍＬ）を添加する。次いで、バイアル瓶を密封し、マイクロ波反応器中で加熱する（７分間、１４０℃）。生じる混合物を、冷却し、一緒にし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、半飽和のＮａＨＣＯ3水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、赤色シロップを得る。これを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、淡黄色非晶質固体として純粋なアトロプ異性体４３ａ（１６０ｍｇ、収率１３％）および４３ｂ（１７５ｍｇ、収率１４％）を、ならびに後での分離に取っておくアトロプ異性体の混合物からなるサンプル（２７５ｍｇ、収率２２％）を得る。
ステップ２：
無水アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．１４５ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２２μＬ、０．１９ミリモル）との撹拌混合物に、アニリン体４３ａ／４３ｂ（アトロプ異性体の混合物；５０ｍｇ、０．１１６ミリモル）の無水アセトニトリル（０．４ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で添加する。１時間後、１．０Ｎ ＨＣｌで反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、緑色固体としてアリールブロミド体４３ｃ／４３ｄの混合物を得る（５１ｍｇ、収率８９％）。これは、そのまま使用される。
ステップ３：
エステル体混合物４３ｃおよび４３ｄ（５１ｍｇ、０．１０３ミリモル）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）との撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、１．００ｍＬ；１．００ミリモル）を添加し、反応物を５０℃まで加熱する。１６時間後、溶液を、１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性とし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、固体にまで濃縮し、該固体を酢酸またはアセトニトリルで希釈し（２ｍＬの容積に）、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水／アセトニトリル）で精製する。関連する画分を、一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末として阻害薬４３ｅ（１３ｍｇ、収率２７％）および１１２５（１８ｍｇ、収率３７％）のＴＦＡ塩を得る。
同一方法を採用して、中間体４３ｂを、ｐ−クロロ類似体１１１２などの他の阻害薬を調製するのに使用できることは、当業者にとって明らかであろう。ブロモ誘導体４３ｄを、鈴木カップリングにより１１２７などのｐ−アルキル誘導体に変換することもできる。
例４４：化合物１１０３の合成
Figure 0005285709
ステップ１：
３−ブロモ−２−メチルアミリン４４ａ（０．７７ｇ、４．１５ミリモル）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、β−プロピオラクトン（４３５μＬ、６．２ミリモル）を添加する。反応混合物を１６時間加熱還流する。反応が不完全であることがわかったので、等量のラクトンを再び添加し、反応混合物を２４時間加熱還流する。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（水）およびブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固体として中間体４４ｂが得られる（６０６ｍｇ、収率５７％）。
ステップ２：
化合物４４ｂ（１．１ｇ、４．３ミリモル）をポリリン酸（４０ｇ）と合わせ、１００℃で２２時間加熱する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃおよび氷で希釈した後、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約８まで塩基性とする。相を分離し、水相を再びＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色固体として所望のケトン体４４ｃが得られる（５３５ｍｇ、収率５２％）。
ステップ３：
ケトン体４４ｃ（４８９ｍｇ、２．０４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（９７５ｍｇ、３．０６ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６０ｍｇ、１５．３ミリモル）を添加する。混合物を８５℃で１．５時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＨＨ4Ｃｌ溶液（１０容積％の６Ｎ ＨＣｌを含有）で希釈する。混合物を３０分間撹拌した後、相を分離する。有機相を、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。粗製物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、純粋な中間体４４ｄが単離される（２３２ｍｇ、収率５０％）。
ステップ４：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４４ｄ（２６０ｍｇ、１．１５ミリモル）に、ビス（ピナコラト）ボラン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｂｏｒａｎｅ）（３８０ｍｇ、１．５ミリモル）、続いて酢酸カリウム（３３９ｍｇ、３．４５ミリモル）を添加する。混合物をＡｒで１０分間脱気した後、触媒ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2複合体（１４１ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加する。混合物を９５℃で２０時間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を、飽和ブライン（３×）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。粗材料をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体としてボロン酸エステル４４ｅを得る（２５２ｍｇ、収率８０％）。
ステップ５：
マイクロ波加熱に適した容器中で、キノリン体１ｉ（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）、ボロン酸エステル４４ｅ（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＰｄ［（ＰＰｈ3）］4（２６ｍｇ、０．０２３ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中に添加する。混合物に、１１０℃で１５分間マイクロ波を照射した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を、ブライン（３×）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色オイルとしてアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物を得る。この材料（６８ｍｇ、０．１６ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とに溶解した後、５Ｎ ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ、１．５７ミリモル、１０当量）で処理する。混合物を５０℃で１８時間加熱した後、冷却する。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水で約５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。アトロプ異性体（ジアステレオマー）を分取ＨＰＬＣで分離して、明橙色固体として所望の化合物１１０３を得る（１６．８ｍｇ、２ステップを通しての収率２０％）。
例４５：脱炭酸を伴うビアリールクロスカップリング反応による化合物１０７４の合成
脱炭酸を伴うクロスカップリング反応は、各種の阻害薬を調製するのに使用され、合成方法論の詳細は、文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１１３５０〜１１３５１中に見出すことができる。下記に例を示す。
Figure 0005285709
 マイクロ波反応に適したバイアル瓶中で、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．４４ミリモル）、４−ヨードキノリン体１ｉ（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（６７ｍｇ、０．２４ミリモル）、炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ミリモル）および触媒Ｐｄ［ＰｔＢｕ］3］2（１２．４ｍｇ、０．０２ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に添加する。次いで、バイアル瓶に蓋をし、１７０℃で８分間のマイクロ波条件に直接さらす。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をブライン（３×）、水（１×）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、発泡状固体として所望の生成物のメチルエステルを得る（７９ｍｇ、収率８０％）。最終化合物１０７４は、加水分解ステップ、それに続くＨＰＬＣ精製の後で得られる。
例４６：化合物１１３１の合成
Figure 0005285709
 磁気撹拌子を入れた５ｍＬのマイクロ波用ガラス容器中に、化合物４６ａ（１００ｍｇ、０．２３４ミリモル）、化合物３９ｋ（９０ｍｇ、０．２７３ミリモル）、無水炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４０．０ｍｇ、０．０３５ミリモル）、無水の脱酸素化（アルゴン吹き込み３０分）ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）および脱酸素化Ｈ2Ｏ（０．３５ｍＬ）を添加する。バイアル瓶に蓋をし、マイクロ波中、１００℃で２５分間加熱する（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ装置）。混合物を冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）、続いて１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、５．０ミリモル）を添加する。反応混合物を６０℃に１時間加熱する。反応物を冷却し、揮発物を真空下で除去し、褐色油状残留物を得る。これを、７ｍＬの酢酸で希釈し、４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、精製のために、１．５ｍＬのバッチで分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．０６％ＴＦＡを含むＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏのグラジエント、ＯＤＳ−ＡＱ、Ｃ−１８カラム、５０×１９ｍｍ、粒径５μｍ）に注入する。所望のアトロプ異性体を、上記と同一条件下で再精製して、白色非晶質固体として１１３１を得る（５２．０ｍｇ、収率３２％、ビス−ＴＦＡ塩）。
例４７：化合物１１０１の合成
Figure 0005285709
 乾燥耐圧管中で、化合物１ｉ（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）を無水の脱酸素化ＴＨＦ（２．５ｍＬ、Ａｒ吹き込み３０分）に溶解し、混合物をＡｒ雰囲気下で−４０℃まで冷却する。新たに滴定したｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ複合体のＴＨＦ溶液（滴定はＬｉｎ，Ｈ．Ｓ．；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，２５０３中のプロトコールに従って行う；０．８３Ｍ溶液、０．４００ｍＬ、０．３２８ミリモル）を添加し、−４０℃で３０分間撹拌する。
別のフラスコ中で、０．６５Ｍ塩化亜鉛／ＴＨＦ溶液を次の方式で調製する：オーブン中で乾燥した２ｍＬのマイクロ波用ガラス容器中に、１１５ｍｇ（０．８４ミリモル）の無水塩化亜鉛を入れ、高真空下に１８０℃（油浴）で一夜乾燥する。容器を室温まで冷却し、１．３ｍＬの無水のアルゴン脱気ＴＨＦを添加する。混合物を、すべての塩化亜鉛が溶解するまで超音波処理する。
反応混合物に、−４０℃で、０．６５Ｍ塩化亜鉛／ＴＨＦ溶液（０．５０ｍＬ、０．３０ミリモル）を添加する。これを、この温度で５分間撹拌し、それから−５℃まで温め、この温度で１時間、最終的に室温でさらに１時間保持する。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２４．０ｍｇ、０．０２６２ミリモル）およびＲｕＰｈｏｓ（２４．０ｍｇ、０．０５１ミリモル、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＡｒ雰囲気下で添加し、混合物を室温で５分間撹拌する。次いで、化合物４０ｅ（８０．０ｍｇ、０．２５９ミリモル）を添加し、反応容器を、Ａｒでパージし、密封し、８０℃に設定した油浴上で４０時間加熱する。反応混合物を放冷し、Ｈ2Ｏ（０．３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ水（０．３０ｍＬ、３．０ミリモル）を続けて添加し、混合物を６０℃まで２時間加熱する。次いで、酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、化合物を、２分割して、半分取逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．０６％のＴＦＡを含むＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏのグラジエント、ＯＤＳ−ＡＱ、Ｃ−１８カラム、７５×３０ｍｍ、粒径５μｍ）に直接導入して精製する。２種のアトロプ異性体の混合物（２０ｍｇ、ビス−ＴＦＡ塩として収率１３％）が単離される。双方のアトロプ異性体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、４ｇカラム、ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2グラジエント）を使用して分離して、純粋なアトロプ異性体として化合物１１０１を得る（５．５ｍｇ、収率５％）。
例４８：ボロン酸エステルフラグメント４８ｂ（１１３６の調製に使用される）の合成
Figure 0005285709
ステップ１：
アリールブロミド体４８ａ（０．１５２ｇ、０．７１ミリモル）、酢酸カリウム（０．２０９ｇ、２．１ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．２３４ｇ、０．９２ミリモル）の撹拌されたＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、該溶液中にＡｒを２０分間吹き込んで脱気する。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（８７ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加し、脱気を１５分間継続する。系をＡｒ下で密封（テフロン（登録商標）スクリューキャップ付き容器）し、９０℃まで１６時間加熱する。反応混合物を、室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、帯黄色固体として所望のボロン酸エステル４８ｂを得る（１４４ｍｇ、収率７７％）。
例４９：（１１４３、１１４４、１１５０、１１５１、１１５２、１１５３の調製に使用される）ボロン酸エステルフラグメント３９Ｋの別途合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
無水酢酸（５５ｇ、５８７．７ミリモル）に、１，３−アセトンジカルボン酸４６ａ（３０ｇ、２０５．３ミリモル）を分割添加し、混合物を３５℃で２３時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液をベンゼン（２００ｍＬ）で希釈し、溶液を５℃で３時間貯蔵する。形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、淡黄色固体として化合物４９ｂを得る（２６．９ｇ、収率７０％）。
ステップ２：
アニリン体４９ｃ（７．５ｇ、４４ミリモル）の撹拌されたＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、４９ｂ（８．０ｇ、４０ミリモル）を分割添加する。添加に続いて、反応混合物を３５℃まで温める。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、氷／水（６００ｍＬ）中に注ぐ。生じる沈殿物を濾過して単離し、水（１００ｍＬ）ですすぎ洗い、真空下で乾燥して４９ｄを得る（９．１ｇ、収率６１％）。
ステップ３：
濃硫酸（２０ｍＬ）に、室温で、化合物４９ｄ（５．７ｇ、１５．４ミリモル）を分割添加する。添加中、反応混合物の温度は、３０℃未満に保持される。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、氷／水（４００ｍＬ）中に注ぐ。生じる沈殿物を濾過して単離し、水ですすぎ洗い、真空下で乾燥して、白色固体として４９ｅを得る（３．５ｇ、収率７２％）。
ステップ４：
キノリン体４９ｅ（１．５ｇ、４．８ミリモル）の氷冷無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ2雰囲気下でボラン溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．５ｍＬ、１０．５ミリモル）を添加する。添加後、反応物を室温まで温め、２２時間撹拌する（ＨＰＬＣによれば反応は完結していない、出発原料１５％）。余分な当量のＢＨ3を０℃で添加し、反応混合物を４５℃に２時間加熱する。反応混合物を、１．０Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて注意深く失活させ、ＴＨＦを真空下で除去する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注ぎ、所望の化合物をこれらの条件下で溶液から破砕する。固体４９ｆを濾過し、真空下で乾燥して、灰色固体とする（１．１ｇ、収率７９％）。
ステップ５：
４９ｆ（１．１ｇ、３．８ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１．０Ｍ ＢＢｒ3溶液（２３ｍＬ、２３ミリモル）を滴加する。１時間後に冷却浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌する（ＨＰＬＣによれば、約３０％の環化生成物４９ｈが形成される）。混合物を氷／水（１００ｍＬ）中に注ぎ、形成された白色沈殿物を、濾過し、真空下で乾燥して、４９ｇを得る（７７３ｍｇ、収率７１％）。
ステップ６：
化合物４９ｇ（７７３ｍｇ、２．２７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（９２８ｍｇ、３．５ミリモル）、続いてＤＩＡＤ（０．６９ｍＬ、３．５ミリモル）を添加（適加）し、溶液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＰＯＣｌ3（２ｍＬ）に室温で直接的に分割添加する。反応混合物を１００℃で４５分間撹拌し、次いで、室温まで冷却する。混合物を真空下で濃縮し（ＰＯＣｌ3を除去するため）、粗生成物をＤＣＭで希釈する。有機相を、１．０Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を２バッチでｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（３３０カラム ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜１／１）で精製して、淡黄色固体として４９ｈを得る（４４５ｍｇ、収率９１％）。
ステップ７：
クロロキノリン体４９ｈ（３０ｍｇ、０．１ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液に、亜鉛（３４ｍｇ、０．５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を、濾過し、真空下で濃縮し、次いで１．０Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６／４〜４／６）で精製して、淡黄色固体として４９ｉを得る（２６ｍｇ、定量的収率）。
ステップ８：
触媒としてＰｄ（ＰＰｈ3）4を使用し、４９ｉを用いて出発する例３９のステップ９と類似の手順に従って反応を行い、白色固体として３９ｋを得る。
例５０：ボロン酸エステルフラグメント５０ｄ（１０１８、１０２０の調製に使用される）の合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
ＭｅＯＨ（６２ｍＬ）に溶解したケトン体５０ａ（４．１１ｇ、１９．９２ミリモル）の溶液に、０℃で、固体のＮａＢＨ4（６０３ｍｇ、１５．９ミリモル）を添加する。反応物を室温まで温め、２時間撹拌する。ＨＣｌ水（１Ｎ、２０ｍＬ）で反応を止め、ＭｅＯＨを濃縮により除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、アルコール体５０ｂを得る（４．１ｇ、収率９７％）。この材料は、そのまま次のステップで使用される。
ステップ２：
５０ｂ（３．９６ｇ、１９．３１ミリモル）の冷（０℃）ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．７８ｍＬ、２１．２５ミリモル）を添加する。反応物を室温まで温め、２時間撹拌する。ＮａＨＣＯ3水で反応を止め、ＤＣＭで抽出する。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで精製して、無色のオイルとして５０ｃを得る（２．１ｇ、収率５２％）。
ステップ３：
ステップ３を、正確に例４８のステップ１のように実施して、ボロン酸エステル５０ｃを得る。
例５１：ボロン酸エステルフラグメント５１ａ（１１１５の調製に使用される）の合成
Figure 0005285709
ステップ１：
ボロン酸エステル５ｆ（４００ｍｇ、１．４５ミリモル）の冷（０℃）無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油中懸濁物、８７．４ｍｇ、２．１８ミリモル）を添加する。混合物を３０分間撹拌した後、ヨードエタン（２３３μＬ、２．９ミリモル）で処理する。生じる混合物を１８時間撹拌した後、水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色のオイルとして５１ａを得る（３１７ｍｇ、７２％）。
例５２：ボロン酸エステルフラグメント５２ｇ（１１４９の調製に使用される）の合成
Figure 0005285709
 ステップ１：
４−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン５２ａ（６ｇ、２５．９ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ビニルマグネシウムブロミド溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、９０．５ｍＬ、９０．５ミリモル）を滴加する。反応混合物を−４０℃で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液中に注ぐ。反応混合物をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％〜４０％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して５２ｂを得た（６２０ｇ、収率１１％）。
ステップ２：
インドール体５２ｂ（６１９ｍｇ、２．７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、２３℃で、ＮａＨ（６０％油中懸濁物、１２５ｍｇ、５．２ミリモル）で処理し、２３℃で５分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル（６３７μＬ、５．７５ミリモル）を添加し、溶液を２３℃で２４時間撹拌すると、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、６２％の転化率を示す。この混合物に、追加量のＮａＨ（６０％油中懸濁物、７７ｍｇ、１．９ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（２４４μＬ、２．２ミリモル）を添加する。１０分後に、ＨＰＬＣ分析は、＞９０％の転化率を示す。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液およびブライン（４×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色オイルとして５２ｃを得る（５４１ｍｇ、収率６３％）。
ステップ３：
５２ｃ（３８５ｍｇ、１．２ミリモル）のＴＨＦ（１２．３ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4溶液（２Ｍ／ＴＨＦ、１．５４ｍＬ、３．１ミリモル）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）で中和する。生じる溶液を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、化合物５２ｄを得る（３１７ｍｇ、収率９５％）。
ステップ４：
５２ｄ（２８４ｍｇ、１．０５ミリモル）のＤＣＭ（９．７ｍＬ）溶液に、室温で、ＡｌＣｌ3（５６１ｍｇ、４．２ミリモル）を添加する。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、メタノールを添加する。生じる溶液を真空で濃縮する。残留物を、５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭおよびブライン／水（５０：５０）の混合物で希釈する。生じる溶液を、水層にもはや生成物が残存しなくなるまで、ＤＣＭで抽出する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製すると、化合物５２ｅが得られる（２００ｍｇ、収率７４％）。
ステップ５：
５２ｅ（１７０ｍｇ、０．６６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２０４μＬ、１．４６ミリモル）を添加する。メタンスルホニルクロリド（６２μＬ、０．８ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌する。反応が完結していないので、追加のメタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．４ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌する。水中に注ぎ、ＣＨ3Ｃｌ（３×）で抽出する。合わせた有機層を、飽和ＮＨ4Ｃｌ、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗中間体（２６１ｍｇ、０．７８ミリモル）をＤＭＦ（５．３ｍＬ）で希釈し、０℃でＮａＨ（６０％油中懸濁物、５２．９ｍｇ、１．３ミリモル）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。Ｅｔ2Ｏおよびブラインを添加し、層を分離し、有機層を、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。次いで、生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜２５％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５２ｆを得る（１７０ｍｇ、収率９１％）。
ステップ６：
ステップ６を、正確に例４８のステップ１のように実施して、ボロン酸エステル５２ｇを得る。
例５３：ボロン酸エステルフラグメント５３ｉ（１１４１、１１４８の調製に使用される）の合成
Figure 0005285709
ステップ１：
５３ａ（１０．０ｇ、４８．３ミリモル）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、室温で、鉄（１０．８ｇ、１９３ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として５３ｂを得る（８．８ｇ、収率１００％）。この材料は、さらなる精製なしに次のステップで使用される。
ステップ２：
アニリン体５３ｂ（８．８ｇ、４９．７ミリモル）とジエチルホスホノ酢酸（８．８ｍＬ、５４．６ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２２．７ｇ、５９．６ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（２１．６ｍＬ、１２４ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。その時間で、変換は不完全であったので、さらにジエチルホスホノ酢酸（４．０ｍＬ、２４．９ミリモル）、ＨＡＴＵ（９．４ｇ、２４．９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．９ミリモル）を添加する。混合物をさらに２時間撹拌する。混合物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水（３×１００ｍＬ）、０．２Ｎ ＮａＯＨ水（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を真空下で一夜乾燥して、淡橙色固体として所望の生成物５３ｃを得る（１６．０ｇ、収率６０％）。この材料は、さらなる精製なしに次のステップで使用される。
ステップ３：
５３ｃ（１６．０ｇ、２６．９ミリモル）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、５０℃で、ＮａＨ（６０％／油、１．２ｇ、２９．６ミリモル）を注意して添加し、反応混合物を２時間撹拌する。冷却した反応混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でその反応を止め、シリカゲル（５０ｇ）を添加する。混合物を、真空下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、所望の中間体５３ｄを得る（１．８ｇ、収率２７％）。
ステップ４：
５３ｄ（１．８ｇ、７．１ミリモル）のＰＯＣｌ3（３０ｍＬ、３２２ミリモル）溶液を、１１０℃で４５分間撹拌する。冷却した反応混合物を真空下で濃縮する。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、所望のクロロキノリン体５３ｅを得る（１．３ｇ、収率８１％）。
ステップ５：
５３ｅ（１．３ｇ、５．８ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、アルゴンを４５分間吹き込んで脱気する。溶液にパラジウム（１０ｗｔ％／活性炭、１．０ｇ）を添加し、反応混合物を大気圧の水素下で６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５３ｆを得る（１．１ｇ、収率１００％）。この材料は、さらなる精製なしに次のステップで使用される。
ステップ６：
５３ｆ（１．１ｇ、５．８ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＢｒ3溶液（１Ｍ／ペンタン、１２．７ｍＬ、１２．７ミリモル）を添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで徐々に室温まで温め、この温度で２４時間撹拌する。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応を止め、１．０ ＮａＯＨ水で中和する。形成された黄色沈殿物を、濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物５３ｇを得る（９８４ｍｇ、収率１００％）。この材料は、さらなる精製なしに次のステップで使用される。
ステップ７：
５３ｇ（９８４ｍｇ、５．７ミリモル）とＥｔ3Ｎ（４．０ｍＬ、２８．７ミリモル）との−７８℃に冷却されたＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、Ｔｆ2Ｏ（２．１ｍＬ、１２．６ミリモル）を添加する。生じる暗色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、徐々に室温まで温め、次いでこの温度で３時間撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、トリフレート体５３ｈを得る（７５５ｍｇ、収率４３％）。
ステップ８：
トリフレート体５３ｈ（５５５ｍｇ、１．８ミリモル）、酢酸カリウム（６０８ｍｇ、６．４ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６９７ｍｇ、２．７ミリモル）の十分に撹拌されたＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を、該溶液にアルゴンを２０分間吹き込むことによって脱気する。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体（２２４ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、脱気を１５分間継続する。系をアルゴン下で密封（テフロン（登録商標）スクリューキャップの付いた容器）し、９５℃まで７時間加熱する。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層を、１．０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７まで中和する。この中性水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。ボロン酸５３ｉ（２９０ｍｇ、収率８０％）は、そのまま次のステップで使用される。
例５４：ボロン酸エステルフラグメント５４ｂ（１１４５の調製に使用される）の合成
Figure 0005285709
ステップ１：
化合物５４ｂは、５４ａから、例５３のステップ１〜８と同様の合成配列に従って調製される。
例５５：ボロン酸エステルフラグメント５５ｇ（１１４７の調製に使用される）の合成
Figure 0005285709
ステップ１
機械式撹拌器を備えた１Ｌフラスコに、酢酸中５５ａ（３０ｇ、１２９ミリモル）を添加する。この混合物に、鉄粉（１４．４ｇ、２５８ミリモル）を小分けして徐々に添加する。混合物を５０℃で２時間加熱した後、追加の鉄粉（７．２ｇ、１２９ミリモル）を徐々に添加する。５０℃で１．５時間後に、アミンへの転換は完全である。溶液を、室温まで冷却し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する。濾液を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と２００ｍＬの水との間に分配する。混合物を激しく振とうし、有機相を２００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色オイルとしてアニリン体５５ｂを得る（２３．７ｇ、９１％）。これは、そのまま次のステップに使用される。
ステップ２：
アニリン体５５ｂ（６００ｍｇ、３ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で処理し、白色懸濁液（ＨＣｌ塩）が現れるまで超音波をかける。この混合物を、１００℃まで加熱した後、報告されているもの（Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．２４（２００３）１，１３〜１４参照）と同様であるが、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドを介して調製されるビニルケトン体５５ｃ（１．２ｇ、５．９ミリモル）で処理する。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで室温で１６時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性とする。有機相を分離し、水槽をＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。材料をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡褐色固体として所望のアルコール体５５ｄを得る（３３０ｍｇ、収率３７．５％）。
ステップ３：
アルコール体５５ｄ（３３０ｍｇ、１．１２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＢＢｒ3（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、３．３４ｍＬ、３．３４ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで反応を止め、濃縮乾固する。残留物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、ブロモフェノール体５５ｅを得る（３８４ｍｇ、１００％）。この材料は、次のステップで使用される。
ステップ４：
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のブロモフェノール体５５ｅ（３４５ｍｇ、１．１４ミリモル）とＫ2ＣＯ3（３１５ｍｇ、２．２８ミリモル）との混合物を室温で２時間処理する。次いで、混合物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した後、水およびブラインで洗浄する。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した後、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、琥珀色の固体として環状エーテル５５ｆを得る（３０１ｍｇ、６０％）。
ステップ５：
スクリューキャップ付きの耐圧管中に、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中環状エーテル５５ｆ（１８０ｍｇ、０．６８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ボラン（ｂｉｓｐｉｎｏｃｏｌａｔｏｂｏｒａｎｅ）（２６０ｍｇ、１．０ミリモル）、酢酸カリウム（２２６ｍｇ、２．４ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＤＣＭ複合体（８３ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加する。生じる混合物をアルゴンで脱気する（５分）。管を密封し、９５℃で２．５時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離した後、水相を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．０に中和（ｐＨメーターを使用）し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、ボロン酸５５ｇを得る（１２４ｍｇ、７９％）。この材料は、そのまま最後のクロスカップリング反応で使用される。
生物学的データ
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有する。この部類の化合物は、インテグラーゼ置換アッセイによって示されるようにインテグラーゼ標的と強く会合し、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する上で特に有効であり、加えて、残基１２４，１２５における少なくとも４種または６種すべての主要ＨＩＶ変異体ＨＩＶ−１ウイルスＨＩＶ変異体にわたって予想外の効力を示す。
インテグラーゼ置換アッセイ
置換アッセイは、ＨＩＶインテグラーゼと可逆的に結合するための、本発明の化合物の相対的親和性を評価するのに使用される。置換アッセイは、Ｈｉｓタグ化ＨＩＶインテグラーゼと複合したプローブＩ（柔軟なリンカーによってビオチン分子に連結されたＨＩＶインテグラーゼ阻害薬からなる）が、本発明の化合物によって置換される度合いを測定する。インテグラーゼ−プローブＩの複合体は、阻害薬化合物の存在または不在下で形成され、その相互作用は、均一時間分解蛍光アッセイ系によってモニターされる。
例５６：プローブＩの作製
Figure 0005285709
ステップ１：
トルエン（８０ｍＬ）中で炭酸ジメチル（２２ｍＬ、２６９ミリモル）およびＮａＨ（６０％／オイル、１０．８ｇ、２７０ミリモル）を合わせ、９０℃まで２０分間加熱し、次いで、４−クロロアセトフェノンＰ１（１４ｍＬ、１０９ミリモル）を約１５分にわたって滴加する。混合物を９０℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却し、５％ＨＣｌ（水）（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で注意深く処理する。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物Ｐ２を得る。
ステップ２：
ＤＭＦ／キシレン（７ｍＬ／４０ｍＬ）中の化合物Ｐ２（７．１ｇ，３３．４ミリモル）と４−クロロアニリン（５．９ｇ、４６．３ミリモル）との混合物を１４０℃で１０時間加熱する。冷却した混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間に分配する。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物Ｐ３を得る。
ステップ３：
化合物Ｐ３（４．７９ｇ，１５．５ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（２．０ｇ，１８．５７ミリモル）およびＤＭＦ（２３ｍＬ）の混合物に、２−ブロモ吉草酸エチル（３．２ｍＬ、１８．２５ミリモル）を添加する。混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、氷上で１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（４×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製後に、ジアステレオマーの混合物として化合物Ｐ４を得る。
ステップ４：
化合物Ｐ４（１．２６ｇ、０．７７ｇおよび１．０９ｇに分割して、全部で７．１５ミリモル）とＨ2ＳＯ4（２４ｍＬ、１５ｍＬおよび１９ｍＬに分割して）との混合物を、１５０℃で２０分間反応させる。合わせた反応混合物を少し冷却し、氷水に滴加する。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空で濃縮する。残留物（０．６９ｇ、１．７６ミリモル）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＰＯＣｌ3（２．４ｍＬ、２７ミリモル）を添加する。反応物を１時間加熱還流し、次いで、氷水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出する。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｐ５を得る。
ステップ５：
Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ・ＨＢｒ（５０６ｍｇ、２．４７ミリモル）とＥｔ3Ｎ（８６０μＬ、６．１７５ミリモル）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、２．４７ｍｌ、２．４７ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）との間に分配する。有機相を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ＢｏｃＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｂｒを得る。化合物Ｐ５（２００ｍｇ、０．４９５ミリモル）の冷却されたＤＮＦ（３ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（６７ｍｇ、０．５９８ミリモル）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＢｏｃＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ（１６０ｍｇ、０．７１７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。水（１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物Ｐ６を得る。
ステップ６：
化合物Ｐ６（９６ｍｇ、０．１７５ミリモル）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（１７５μｌ、０．８７５ミリモル）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、半分取ＨＰＬＣで精製して、Ｂｏｃが脱保護されたカルボン酸を得る。該化合物を、ＮａＯＨの存在下にＢｏｃ2Ｏで処理して、ラセミ混合物として化合物Ｐ７を得る。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｒカラム（２０×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃから）および２０％のＨ2Ｏ（０．０６％のＴＦＡを含有）と８０％の溶媒混合物（７５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏからなり、０．０６％のＴＦＡを含有）とのアイソクラティク溶媒系を使用する、キラルＨＰＬＣで分離すると、（Ｓ）−エナンチオマーＰ７が得られる。
ステップ７：
化合物Ｐ７（９．２ｍｇ、０．０１７ミリモル）とＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（７５０μＬ）を添加する。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）に溶解し、この混合物に、Ｅｔ3Ｎ（７μＬ、０．０５１ミリモル）、続いてＥＺ−Ｌｉｎｋ（商標）ＴＦＰ−ＰＥＯ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ；１７．２ｍｇ、０．０２５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を半分取ＨＰＬＣで精製して、ビオチン化プローブＩを得る。
プローブＩは、例えば、Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７８（５）：２７７７〜８０（２００３）に記載のような周知の方法による等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）により測定すると、１μＭの解離定数（Ｋｄ）を有することが判明する。
Ｈｉｓ−タグ化ＨＩＶインテグラーゼ
Ｈｉｓ−タグ化インテグラーゼは、Ｂａｒｓｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，Ｖｏｌ．７０，Ｎｏ．７，４４８４〜４４９４（１９９６）に概略が示されているのと同様の方法でクローン化され、発現される。簡潔には、インテグラーゼ遺伝子を、インテグラーゼのそれぞれ第１および最終コドンにかけられる順方向および逆方向プライマーを使用して、ＨＸＢ２プロウイルスを含むプラスミドからＰＣＲ増幅する。プライマーは、Ｐｅｔ２８ａ細菌発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）中へのＮｄｅｌ／Ｘｈｏｌフラグメントのクローニングを可能にする５'Ｎｄｅｌ（順方向プライマー）、および３'Ｘｈｏｌ（逆方向プライマー）部位を含む。ＤＮＡベクターを産生、増殖するには、ＤＨ５αＥ．ｃｏｌｉ細胞を使用し、Ｈｉｓ−タグ化タンパク質を発現するには、ＢＬ２１ ｐＬｙｓＳ Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を使用する。
Ｈｉｓ−タグ化ＨＩＶ−１インテグラーゼは、ＢＬ２１ ｐＬｙｓＳ細胞（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）中で、３７℃の３０Ｌ発酵槽中、１．４のＯ．Ｄまで発現され、０．５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて３７℃で３時間誘導される。細菌ペレットを、新たに調製した抽出緩衝液（２０ｍＭ ＮａＰｉ ｐＨ５．８、１Ｍ ＮａＣｌ、１Ｍ尿素、１ｍＭ ＴＣＥＰ、２０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＰＭＳＦおよび３５ｍｇのペレットにつき１．５ｍＬのＳｉｇｍａプロテアーゼ阻害薬カクテル）に再懸濁し、超音波処理にかける。細胞溶解液を１００，０００Ｇで３０分間の遠心分離にかけ、上清液をＨｉＴｒａｐ Ｎｉ2+カラムに負荷する。カラムを、１００ｍＭのイミダゾールを含む抽出干渉液で洗浄し、１Ｍイミダゾールに至る１５分の線形グラジエントで溶離する。Ｈｉｓ−インテグラーゼの画分を一緒にして、新鮮なＳカラム緩衝液（２０ｍＭ ＮａＰｉ ｐＨ５．８、１ｍＭ ＴＣＥＰ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１Ｍ尿素、１０％グリセロール）中に１対８で希釈し、ＨｉＴｒａｐ Ｓカラムに負荷する。カラムを、Ｓカラム緩衝液で洗浄し、次いで、０から１Ｍ ＮａＣｌに至る８０分の線形グラジエントで溶離する。タンパク質画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにかけ、汚染帯のない最も濃縮されたサンプルを一緒にして、６０％硫酸アンモニウムで沈殿させる。沈殿物を、次いで、貯蔵緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ）に再懸濁し、次いで、ＳＤ２００ゲル濾過カラムに負荷する。Ｈｉｓ−タグ化インテグラーゼを含む画分を一緒にして、タンパク質濃縮用に分け、−８０℃で小分けして貯蔵する。インテグラーゼ置換アッセイで使用するには、Ｈｉｓ−タグ化インテグラーゼのサンプルを、氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈する。
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ系
本発明化合物のＨＩＶインテグラーゼ標的に対する相対的結合親和性は、エネルギー供与体としてのユーロピウムクリプテート（Ｅｕｋ）と受容体としての架橋型アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）との間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）をベースにしたＨＴＲＦを使用して評価される。系では、プローブＩに結合するＥｕｋで標識されたストレプトアビジン（ＣｙｓＢｉｏ）、およびＨｉｓ−インテグラーゼに結合するＸＬ６６５で標識された抗Ｈｉｓ抗体（ＣｙｓＢｉｏ）が使用される。インテグラーゼとプローブＩとの間の相互作用は、インテグラーゼ−プローブ複合体中のＥｕｋとＸＬ６６５との間のエネルギー移動でモニターされる。本発明の化合物によるインテグラーゼからのビオチン化プローブの置換は、ＸＬ６６５で標識された抗体からの蛍光減少をもたらす。
アッセイ溶液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１５０ｍＭ ＫＦ、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１．０ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むアッセイ緩衝液を使用して調製される。アッセイ溶液Ａは、４．５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中でプローブＩ（３０ｎＭ）およびＨｉｓ−インテグラーゼ（３００ｎＭ）を用いて調製される。アッセイ溶液Ｂは、４．５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中で１２０μＭに希釈された本発明の化合物を用いて調製され、次いで同一緩衝液の２倍の段階で１１回段階希釈される。最終的に、アッセイ溶液Ｃは、アッセイ緩衝液でそれぞれ６ｎＭおよび１５０ｎＭの濃度で予備混合されたストレプトアビジン−Ｅｕｋおよび抗ｈｉｓＸＬ６６５を用いて調製される。
反応混合物は、５μＬの各アッセイ溶液（各反応混合物に対して溶液ＡおよびＣを、溶液Ｂ中の化合物の段階希釈液の１つと共に）を３８４穴の黒色丸底低容積ＮＢＳプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃３６７６）に添加して調製した。最終濃度は、Ｈｉｓ−インテグラーゼが１００ｎＭ、プローブが１０ｎＭ、本発明の化合物（４０μＭ〜３７．５ｎＭ）、抗−ｈｉｓＬＸ６６５が５０ｎＭ、Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕｋが２ｎＭ、ＤＭＳＯが３％、総容積が１５μＬとなる。反応混合物を室温で１時間インキュベートする。蛍光を、Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅ ＨＴＳリーダーを用い、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで読み取る。
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ標的に対してプローブＩのそれに比べてより大きな親和性を有する。しかし、Ｓｔｒｅｐ−Ｅｕｋとの四量体化によるビオチン化プローブの増大した親和力は、ＨＩＶインテグラーゼとのより有意に強い会合を有する本発明の化合物の評価を可能にする。
例５７：Ｃ８１６６ＨＩＶ−１ルシフェラーゼアッセイ（ＥＣ50）
Ｃ８１６６細胞は、臍帯血リンパ球の不死化されているが非発現系統であるヒトＴ−リンパ増殖性ウイルス１型に由来し（ＮＩＨ ＡＩＤＳ試薬４０４）、ＨＩＶ−１感染に高度に寛容性である。ｐＧＬ３ベーシックＬＴＲ／ＴＡＲプラスミドは、ｐＧＬ３ベーシックベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社カタログ＃Ｅ１７５１からのプロモーター不在ルシフェラーゼ発現ベクター）中に、ルシフェラーゼ遺伝子の上流ヌクレオチド−１３８〜＋８０（Ｓｃａ１−ＨｉｎｄＩＩＩ）からのＨＩＶ−１ ＨｘＢ２ ＬＴＲ配列を、クローンされたブラスチシジン耐性のための遺伝子と共に導入することによって調製される。レポーター細胞は、Ｃ８１６６細胞をｐＧＬ３ベーシックＬＴＲ／ＴＡＲと共に電気穿孔すること、およびブラスチシジンで陽性クローンを選択することによって調製される。クローンＣ８１６６−ＬＴＲｌｕｃ＃Ａ８−Ｆ５−Ｇ７を、ブラスチシジン選択下での制限希釈の連続３ラウンドによって選択した。培養物は、５μｇ／ｍＬブラスチシジンと共に完全培地（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地（ＲＰＭＩ）１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１０-5Ｍ β−メルカプトエタノール＋１０μｇ／ｍＬゲンタマイシンからなる）中に維持されるが、ブラスチシジン選択は、ウイルス複製アッセイを実施する前に、細胞から取り出される。
ルシフェラーゼアッセイのプロトコール
化合物の調製
ＨＩＶ−１阻害薬化合物の段階希釈液は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から完全培地中で調製される。１１種の２．５×の段階希釈液は、１ｍＬ深穴タイタープレート（９６穴）中で、８×の所望の最終濃度で調製される。１２番目のウェルは、阻害薬のない完全培地を含み、陽性対照として役立つ。すべてのサンプルは、同一濃度のＤＭＳＯ（≦０．１％ＤＭＳＯ）を含む。９６穴の組織培養処理された透明視野の黒色マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏａｓｔａｒカタログ＃３９０４）中の三つ組のウェルに２５μＬの阻害薬アリコートを添加する。ウェル当たりの総容積は細胞および阻害薬を含む培地２００μＬである。最終列は、未感染Ｃ８１６６ＬＴＲｌｕｃ細胞用に確保され、バックグラウンドのブランク対照として役立ち、最初の列は、培地のみである。
細胞の感染
Ｃ８１６６ＬＴＲｌｕｃ細胞を計数し、組織培養フラスコ中に最小容積の完全ＲＰＭＩ１６４０で入れる（例えば、１０ｍＬ培地／２５ｃｍ2フラスコに３０×１０6細胞）。細胞を、ＨＩＶ−１、または後で説明するように作り出される変異インテグラーゼをもつウイルスに０．００５の感染多重度（ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（ｍｏｉ）で感染させる。細胞を、回転ラック上の５％ＣＯ2インキュベーター中、３７℃で１．５時間インキュベートし、完全ＲＰＭＩ中に再懸濁して、２５，０００細胞／１７５μＬの最終濃度を得る。２５μＬ（８×）の阻害薬を含む９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、１７５μＬの細胞混合物を添加する。バックグラウンド対照のための最終列に、２５，０００未感染Ｃ８１６６ＬＴＲｌｕｃ細胞／ウェル（２００μＬ完全ＲＰＭＩ）を添加する。細胞を、５％ＣＯ2インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートする。
ルシフェラーゼアッセイ
９６穴プレートの各ウェルに５０μＬのＳｔｅａｄｙ Ｇｌｏ（ルシフェラーゼ基質 Ｔ1/2＝５時間 Ｐｒｏｍｅｇａ社カタログ＃Ｅ２５２０）を添加する。ルシフェラーゼの相対発光単位（ＲＬＵ）をＬＵＭＩｓｔａｒ Ｇａｌａｘｙルミノメーター（ＢＭＧ Ｌａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して測定する。プレートを、２４０の利得でウェル毎に２秒間底部から読み取る。
阻害薬を含む各ウェルの阻害レベル（％阻害）を次のように計算する。
Figure 0005285709
 計算された％阻害値は、次式
Figure 0005285709
 を使用するＳＡＳの非線形回帰ルーチンＮＬＩＮ法によって、ＥＣ50、勾配因子（ｎ）および最大阻害（Ｉmax）を決定するのに使用される。
上記の細胞アッセイで試験された本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する上で特に有効である。表１の化合物は、３００ｎＭ以下のＥＣ50値を有することが見出された。さらに、本発明の化合物は、主要なＨＩＶ−１ウイルスのＨＩＶ変異体のすべてにわたって予想外の効力を示す。表１の化合物は、感染患者からのＨＩＶ−１ウイルスの残基１２４および１２５における既知変異体、すなわち、Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ａｌａ１２５、Ｔｈｒ１２４／Ａｌａ１２５、Ａｓｎ１２４／Ｔｈｒ１２５、およびＡｓｎ１２４／Ａｌａ１２５の少なくとも４種または６種すべてで予想外の効力を示す。代表的な化合物の結果を表２に示す。
Figure 0005285709
インテグラーゼの１２４／１２５変異体残基をもつウイルスの産生
Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５変異体インテグラーゼ残基には、ＮＬ４．３株のＨＩＶ−１インテグラーゼ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）をもつ２．１２ウイルスを使用し、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５変異体インテグラーゼ残基には、２．１２ウイルス中にＨＸＢ２インテグラーゼを導入する。残りの変異体ウイルスは、２．１２ウイルス中にＡｌａ１２４／Ａｌａ１２５、Ｔｈｒ１２４／Ａｌａ１２５、Ａｓｎ１２４／Ｔｈｒ１２５またはＡｓｎ１２４／Ａｌａ１２５変異体を導入するように、ＮＬ４．３インテグラーゼの部位特異的突然変異誘発によって産生される。分子生物学およびウイルスの産生は、Ｄｏｙｏｎら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７０（６）：３７６３〜９（１９９６）に類似の方法で実施される。簡潔には、部位特異的突然変異誘発を使用して、２．１２ウイルスのインテグラーゼ遺伝子中にサイレント突然変異を導入する。ＮＬ４．３インテグラーゼ中での突然変異は、２．１２プロウイルス中に特有のＣｌａＩおよびＸｂａＩ制限部位を導入した（ＣｌａＩ部位を導入するには、プライマー５'−ＴＴＴ ＡＧＡ ＴＧＧ ＡＡＴ ＣＧＡ ＴＡＡ ＧＧＣ ＣＣＡ ＡＧＡ ＡＧ−３'および５'−ＣＴＴ ＣＴＴ ＧＧＧ ＣＣＴ ＴＡＴ ＣＧＡ ＴＴＣ ＣＡＴ ＣＴＡ ＡＡ−３'を、Ｘｂａｌ部位を導入するには、５'−ＧＧＴ ＴＴＡ ＴＴＡ ＣＡＧ ＧＧＡ ＣＴＣ ＴＡＧ ＡＧＡ ＴＣＣ ＡＧＴ ＴＴＧ ＧＡ−３’および５'−ＴＣＣ ＡＡＡ ＣＴＧ ＧＡＴ ＣＴＣ ＴＡＧ ＡＧＴ ＣＣＣ ＴＧＴ ＡＡＴ ＡＡＡ ＣＣ−３’を使用して）。２．１２ウイルスは、インテグラーゼ複写物中のＣｌａＩおよびＸｂａＩ制限部位を用いて産生され、本発明の化合物に対して元の２．１２ウイルスに対してと同様の方式で応答する。残基１２４および１２５での点突然変異は、Ｐｅｔ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）中のＮＬ４．３インテグラーゼ中に、クイックチェンジ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して導入される。配列を決定して、所望する１２４および／または１２５残基の突然変異が達成されたことを確認した後、ＣｌａＩ／ＸｂａＩフラグメントを、Ｐｆｕ Ｕｌｔｒａ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＰＣＲ増幅し、２．１２ウイルス中の特有のＣｌａＩ／ＸｂａＩ部位中にクローン化する。
化合物の表
以下の表に、本発明の化合物を列挙する。前記例５７で説明した細胞アッセイで試験された本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する上で特に有効である。表１の化合物は、感染患者からのＨＩＶ−１ウイルスの残基１２４および１２５での既知変異体、すなわち、Ｔｈｒ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ｔｈｒ１２５、Ａｌａ１２４／Ａｌａ１２５、Ｔｈｒ１２４／Ａｌａ１２５、Ａｓｎ１２４／Ｔｈｒ１２５、およびＡｓｎ１２４／Ａｌａ１２５の少なくとも４種または６種すべてにおいて３００ｎＭ以下のＥＣ50値を有することが見出された。
各化合物に対する保持時間（ｔR）は、例に記載された標準的な分析用ＨＰＬＣ条件を使用して測定される。当業者にとって周知であるように、保持時間の値は、具体的測定条件に敏感である。したがって、溶媒、流速、線形グラジエントなどの理想的条件を使用する場合でさえ、保持時間の値は、例えば、異なるＨＰＬＣ装置で測定すると変化する可能性がある。同一装置で測定する場合でさえ、値は、例えば、異なる個々のＨＰＬＣカラムを使用して測定しても、あるいは同一装置および同一の個々のカラムで測定しても、変化する可能性があり、値は、例えば、異なる機会になされた個々の測定間で変化する可能性がある。
Figure 0005285709
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すべての特許、特許出願、および本出願中で引用された刊行物を含む参考文献のそれぞれは、参照により、あたかも、それらのそれぞれが、個々に組み込まれるごとくその全体で本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の前記教示において、当業者は、本発明に対して一定の変更または修正をなすことができ、かつこれらの等価形態も、本出願に添付の特許請求範囲によって定められる本発明の範囲に包含されることが認識されるであろう。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0005285709
     (I)
    の異性体、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはその塩
    ［式中、
    Ｒ4は、アリールまたはＨｅｔであり、ここで、該アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、（Ｃ1-6）アルキルは、ヒドロキシ、シアノまたはオキソで置換されていてもよく、
    Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキルおよび（Ｃ1-6）ハロアルキルから選択され、
    ここで、Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、あるいはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環であるが、ただしＲ 4 、Ｒ 6 およびＲ 7 が下記のものである化合物でないことを条件等する：
    Figure 0005285709
    ］。
  2. Ｒ 4 が、ハロ、（Ｃ 1-6 ）アルキル、（Ｃ 2-6 ）アルケニル、（Ｃ 1-6 ）ハロアルキル、（Ｃ 3-7 ）シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ 1-6 ）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ 1-6 ）アルキル、−ＮＨ 2 、−ＮＨ（Ｃ 1-6 ）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ 1-6 ）アルキル） 2 からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ4が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ3からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、ここで、前記Ｈｅｔが、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素多環と定義される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよびＯ−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
    Figure 0005285709
     から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
    Figure 0005285709
     から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ6が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ1-2）アルキルである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ6が、ＨまたはＣＨ3である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ 6 が、Ｈである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ7が、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ 3 である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ7が、ＨまたはＣＨ3である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ 7 が、Ｈである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 次式
    Figure 0005285709
     （式中、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、次表の通り定義される：
    Figure 0005285709
    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709

    Figure 0005285709
    ）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 次式
    Figure 0005285709
     （式中、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、次表の通り定義される：
    Figure 0005285709
    Figure 0005285709
    Figure 0005285709
    ）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 次式
    Figure 0005285709
     （式中、Ｒ 4 、Ｒ 6 およびＲ 7 は、次表の通り定義される：
    Figure 0005285709
    ）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  17. 少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 感染またはその危険を有する哺乳動物におけるＨＩＶ感染を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
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