KR101257918B1 - 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부, 상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부, 및 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 {Sustained-release pharmaceutical composition comprising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same}
본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부, 상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부, 및 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, GPC)은, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 콜린신경계 전구체 화합물로서, 뇌 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시키는 기능이 있어서 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 유용하게 사용되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112011054235331-pat00001
현재 콜린 알포세레이트는 액상인 콜린 알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 제형으로 시판되고 있다. 그러나 시판 연질캡슐 제제의 경우 활성성분이 시간 경과에 따라 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성을 줄이기 위하여 보존제를 사용해야 하는 경우가 많고, 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중에 붕해 지연 등이 발생할 우려가 있으며, 특히 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.
이와 관련하여, 국내특허출원 제10-2008-0013922호에서는 보관 안정성 및 복용 편의성을 개선시키기 위하여 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제에 관한 기술을 제공하고 있으나, 액상인 콜린 알포세레이트를 고체상 형태로 제제화 시키기 위해 지나치게 많은 부형제를 사용하는 문제가 있다.
또한, 콜린 알포세레이트가 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자를 대상으로 하는 약물이기 때문에, 콜린 알포세레이트 또는 이의 염이 체내에서 서서히 방출되도록 함으로써 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지할 수 있으며 투약 횟수를 줄여 투여대상의 순응도를 높일 수 있는 서방형 제제가 요구되고 있으나, 콜린 알포세레이트는 고흡습성 물질로 고형제제화가 어렵기 때문에 콜린 알포세레이트의 서방형 제제에 대한 기술이 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 용출 안정성이 유지되고 장기간 보관 후에도 안정성에 변화가 없는 콜린 알포세레이트 함유 서방형 제제를 제조하기 위하여 노력한 결과, 콜린 알포세레이트 함유 약물부의 외면에 코팅부를 형성시킨 후 서방성 기재와 함께 제제화할 경우 우수한 용출 안정성 및 보관 안정성을 획득할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 서방형 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 서방형 약학 조성물은 활성성분을 포함하는 약물부의 외면에 형성되는 코팅부 및 서방성 기재를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직한 양태로서, 본 발명은
콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부;
상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부; 및
약학적으로 허용되는 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "콜린 알포세레이트"란 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, GPC) 이라고도 불리며, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물을 말한다:
[화학식 1]
Figure 112011054235331-pat00002
또한 본 명세서 내에서 콜린 알포세레이트는, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 의미로 사용되며, 또한 모든 형태의 콜린 알포세레이트를 포함하는 의미로 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 콜린 알포세레이트는 무정형 콜린 알포세레이트 또는 결정형 콜린 알포세레이트 등의 결정다형체, 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 무수물 및 용매화물의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 콜린 알포세레이트 일수화물이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
콜린 알포세레이트는 D-솔케탈로부터 합성하는 방법(예컨대, J. Am. Chem Soc. 70, 1394-1399, 1948), 콩에서 추출된 레시틴으로부터 가수분해하여 제조하는 방법(예컨대, 유럽특허 제217,765호, 미국특허 제5,250,719호) 등을 비롯하여 종래에 알려진 다양한 유기합성법에 의하여 화학적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 서방형 약학 조성물에 포함되는 콜린 알포세레이트의 함량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 일일 투여량 및 용매와의 용해도를 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 약 400 mg 내지 1200 mg 으로 포함될 수 있다. 상기 콜린 알포세레이트의 함량이 400 mg 미만이면 콜린 알포세레이트의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 1200 mg 초과하면 콜린 알포세레이트의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려울 수 있다.
본 발명에서 콜린 알포세레이트 함유 약물부는, 함습을 방지하기 위하여 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체를 포함하는 막 형성물질로 코팅되어 피막화된 입자로 제공됨을 특징으로 한다. 상기 코팅부는 약물의 함습을 방지할 뿐만 아니라 약물의 방출을 조절하는 역할도 할 수 있다.
상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부는, 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수불용성 또는 수팽윤성 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "수불용성 중합체(water insoluble polymer)" 는 pH에 상관없이 산성 또는 염기성에서도 불용성을 나타내는 pH-비의존성 중합체를 의미하며, 바람직하게는 에틸셀룰로오스 또는 메타아크릴산 공중합체를 포함하며, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로오스(에토셀, 다우 케미컬, 미국) 를 포함한다. 메타아크릴산 공중합체로는 메타아크릴산 및 아크릴산에틸의 1:1 공중합체가 바람직하며, 상업적으로 시판되는 유드라짓?100, L12.5, L12.5P, L30D-55, L100-55 등(Rohm GmbH, 독일)을 사용할 수 있으며, 이중 pH 5.5 미만의 산성 조건에서 불용성인 가능한 유드라짓?L100-55를 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "수팽윤성 중합체(water swellable polymer)" 는 고흡수능과 강한 보수력을 가지며 수중에서 순간적으로 팽윤되어 겔화되는 성질을 가지는 중합체를 의미하며, 바람직하게는 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 포함한다.
상기 약물 코팅부는 약제학적으로 허용되는 부형제로서 결합제, 가소제, 윤활제 등을 더욱 포함할 수 있다. 결합제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 플라스돈, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 겔란 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다. 가소제는 코팅부 중합체의 분해를 촉진하며, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 트리아세틴 등의 글리세롤 유도체와 트리에틸시트레이트, 부티릴-n-헥실 시트레이트 등 지방산 시트레이트 유도체 등을 사용할 수 있다. 윤활제는 통상적으로 사용되는 탈크 및 스테아린산 마그네슘 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 약제학적으로 허용되는 부형제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 트리에틸시트레이트 및 탈크 중에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 약물 코팅부를 형성하기 위하여 사용되는 코팅액은 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체를, 선택적으로 결합제, 가소제, 활택제 등과 함께 적절한 용매, 예를 들어 물, 아세톤, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매에 분산시켜 제조할 수 있으며, 얻어진 코팅액을 상기 콜린 알포세레이트 약물부 상에 코팅함으로써 피막화된 약물 입자를 얻을 수 있다.
상기 코팅액에 포함되는 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체의 함량은 콜린 알포세레이트 100 중량%에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 수용성 고분자의 함량이 5 중량% 미만이면 콜린 알포세레이트의 함습이 일어나 안정성이 저하될 수 있고, 50 중량% 를 초과하면 제제의 크기가 커지고 경구 복용성의 저하를 초래할 수 있다.
또한, 본 발명의 서방형 약학 조성물은, 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 더욱 포함한다.
상기 서방성 기재는 폴리에틸렌 옥사이드, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈, 글리세릴베헤네이트, 잔탄검, 로커스트빈검, 알긴산나트륨 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다. 서방성 기재는 전체 조성물 대비 약 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 서방성 기재의 함량이 5중량% 미만이면 충분한 서방효과를 나타낼 수 없으며, 40중량% 이상일 경우 제제에서 콜린 알포세레이트가 충분히 방출되지 않아 원하는 약리효과를 나타낼 수 없다.
서방성 기재로서 폴리에틸렌 옥사이드는 목적하는 용출률에 따라 적절한 분자량을 갖는 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 분자량이 다른 둘 이상의 폴리에틸렌옥사이드를 혼합하여 사용할 수도 있다. 천연검은 형상 고정에 기여하여 위장관 운동과 같은 물리적 힘에 의한 용출속도의 차이를 감소시킬 수 있으며, 잔탄검, 로커스트빈검, 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 폴리비닐아세테이트의 경우, 폴리비닐아세테이트 단독으로 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물 형태로 사용할 수 있으며, 예를 들어 시판되고 있는 Kollidon?SR (BASF, 독일)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 글리세릴 베헤네이트는 예를 들어, 상표명 Compritol?888 ATO 로 알려진 글리세릴 베헤네이트를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알긴산나트륨은 초기 약물의 과다 방출 현상이 발생하는 것을 억제시킬 수 있으며, 예를 들어 Keltone?HVCR, Keltone?LVF, Kelcosol?(ISP, 미국) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 서방형 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 첨가제는 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 약학적으로 허용되는 첨가제란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 또한, 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 첨가제는 전체 조성물 대비 약 0.5 내지 30 중량%의, 바람직하게는 약 5 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 서방형 제제는 경구 제제이면 특별히 한정되지는 않지만, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠렛 형태로 제제화될 수 있으며, 노인성 치매의 예방 및 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 서방형 제제 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 증상의 수준 및 경우에 따라 주치의에 의해 선택될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 서방형 제제는 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지하고 투약 횟수를 줄여 투여대상이 순응 가능하도록 1일 1회 투약하기에 적합한 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 서방형 약학 조성물은 경구 투약한 후 적어도 12시간, 바람직하게는 18시간, 더욱 바람직하게는 24시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 한다. 본 발명의 구체적인 실험예에 의하면, 본 발명의 서방형 제제는 콜린 알포세레이트의 효과적인 1일 1회 복용을 위해 서서히 용출되어 약 24시간 후에 100% 의 용출률을 나타냄을 알 수 있다 (실험예의 표 3 및 표 4 참조). 또한, 본 발명의 서방형 약학 조성물은 장기보존 조건(25 ℃, 60% 상대습도) 및 가속 조건(40 ℃, 75% 상대습도) 하에도 용출률에 큰 변화 없이 용출 안정성을 유지함을 특징으로 한다 (실험예의 표 5 참조). 따라서, 본 발명의 조성물은 복용의 편의성과 보관의 안정성 측면에서 우수한 효과를 가진다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 콜린 알포세레이트 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은
(a) 콜린 알포세레이트를 유동시키면서 상기 코팅액을 분사하여 피막화된 약물 입자를 제조하는 단계; 및
(b) 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함하는 서방형 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 약물 입자를 코팅할 때에는 결정 셀룰로오스나 백당으로 이루어지는 핵 입자 상에 약물을 적층한 후 코팅을 실시하게 되므로, 본 발명과 같이 약물의 고함량 제제를 제조하는 경우에는 제제의 크기가 커지는 경향이 있고, 경구 복용성의 저하를 초래하게 된다. 따라서, 본 발명의 제조방법의 경우 결정 셀룰로오스나 백당으로 이루어지는 핵 입자를 사용하지 않고, 바로 콜린 알포세레이트 함유 약물부에 코팅을 형성함으로써 부형제의 사용을 줄여 약물의 효율을 높이는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에 있어서, 약물 코팅부를 형성시키는 단계는 코팅액을 약물부 상에 약제학 분야의 통상의 방법에 따라 코팅함으로써 수행할 수 있다. 예를 들어, 유동층 과립기 등을 사용하여 약물부 상에 수불용성 중합체 또는 수팽윤성 중합체를 포함하는 코팅액을 제조하여 용액 상태로 분사한 후 건조하여 용매를 제거함으로써 제조할 수 있다. 상기 코팅액은 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 용매에 용해된 것이 바람직하다. 이때, 코팅 공정에서 사용되는 상기 용매는 메틸렌 클로라이드, 에탄올, 아세톤, 물 등을 하나 이상 혼합한 것이 가능하고 분산액의 안정성을 높이기 위해 별도의 첨가제를 첨가할 수 있다.
또한, 상기와 같이 제조된 서방형 약학 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 직접타정 방법에 의해 제조하는 경우, 콜린 알포세레이트의 피막화된 입자를 서방성 기재 및 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 타정함으로써 경구 제제화할 수 있다. 또한, 압축과립 방법에 의해 제조하는 경우, 콜린 알포세레이트의 피막화된 입자를 서방성 기재 및 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합한 후 압축과립기(예를 들어, roller compacter)로 과립을 제조 하여 체과한 후 타정함으로써 제조할 수 있다. 이 외에도, 당업계에 알려진 방법에 따라 상기 서방형 약학 조성물을 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠렛 등의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명에 서방형 제제는 고흡습성을 지닌 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 속도를 효과적으로 제어하여 복용 편의성이 증대(1일 1회 제형)시켜 투여대상의 순응도를 높일 수 있으므로 대상 질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다. 특히 본 발명의 서방형 제제는 장기간 조건 및 가속조건 하에서도 용출률의 변화가 없는 등 다양한 용출 조건 하에서 현저히 향상된 용출 안정성을 가진다.
도 1은 실시예 6 내지 실시예 8의 서방형 정제와 비교예에 의해 제조된 연질캡슐제제의 시간(h)에 따른 용출율(중량%)을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 9 내지 실시예 12의 서방형 정제 의 시간(h)에 따른 용출율(중량%)을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 액상 콜린 알포세레이트의 고체화
수분 17.0%가 포함된 오일상의 콜린 알포세레이트 10.0g에 에탄올 50ml를 가하여 40 ℃로 가열 완전히 용해하고 아세톤 30ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고, 10~15 ℃ 에서 2시간 교반 한 다음 결정을 여과하고 25 ℃에서 8시간 진공건조하여 8.0g의 콜린 알포세레이트 일수화물을 얻었다 (수율 80.0%, 수분 7.0%).
1H NMR (D2O,300MHz): δ 3.22(s,9H), 3.42(m,4H), 3.85(m,4H), 4.26(m,2H). 13C NMR (D2O, 100MHz): δ 53.86, 59.36, 61.91, 65.90, 66.46, 70.55
실시예 2. 콜린 알포세레이트의 에틸셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조
에틸셀룰로오스(Ethocel 7cps, Dow) 50g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel 5cps, Dow) 5g 및 탈크 0.5g 을 에탄올 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 콜린 알포세레이트 500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 50 ℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50 ℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 이때, 흡기 온도는 70 ℃, 배기 온도는 40 ℃, 분사압력 1.8bar로 유지하였다. 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 10중량%이었다.
실시예 3. 콜린 알포세레이트의 에틸셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조
에틸셀룰로오스(Ethocel 7cps, Dow) 125g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel 5cps, Dow) 12.5g 및 탈크 1.25g 을 에탄올 1150g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 25중량%이었다.
실시예 4. 콜린 알포세레이트의 에틸셀룰로오스로 피막화된 입자의 제조
에틸셀룰로오스(Ethocel 7cps, Dow) 250g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel 5cps, Dow) 25.0g 및 탈크 2.5g 을 에탄올 2300g 에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 50중량%이었다.
실시예 5. 콜린 알포세레이트의 메타아크릴산 공중합체로 피막화된 입자의 제조
메타아크릴산 공중합체(Eudragit L100-55, Rohm GmbH) 150g, 트리에틸시트레이트 30.0g 및 탈크 10.0g 을 에탄올/아세톤 혼합용매 1200g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 30중량%이었다.
실시예 6-12
실시예 1 내지 5에서 제조한 피막화된 입자와 함께, 부형제를 첨가하고, 아래 표에 나온 조합으로 혼합하여, 직접타정법으로 정제를 제조하였다 (단위 : mg).
실시예6 실시예7 실시예8
실시예2에서 제조한 입자 660 0 0
실시예3에서 제조한 입자 0 750 0
실시예4에서 제조한 입자 0 0 900
Ethocel 10FP 50 50 50
Lactose 20 20 20
Mg ST 5 5 5
나정 합계 735 825 975
실시예9 실시예10 실시예11 실시예12
실시예5에서 제조한 입자 780 780 780 780
폴리에틸렌 옥사이드 80 0 0 0
콜리돈 SR 0 80 0 0
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0 0 80 0
글리세릴 베헤네이트 0 0 0 80
Mg ST 5 5 5 5
나정 합계 865 865 865 865
비교예
시판되는 콜린 알포세레이트 연질캡슐제제(글리아티린?, 대웅제약)을 사용하였다.
실험예 1. 용출 시험
실시예 6 내지 실시예 8의 서방형 정제와 비교예에 의해 제조된 연질캡슐제제에 대하여 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900㎖를 사용하여 37 ℃에서 대한약전 제2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다. 실시예 9 내지 실시예 12의 서방형 정제에 대해서도 같은 방법으로 용출 양상을 시험하였다.
그 결과를 표 3 및 표 4에 나타내었다 (단위 : 중량%). 또한 상기 결과를 도 1 및 도 2에 도식화하였다.
시간 실시예 6 실시예 7 실시예 8 비교예
1 47.7 39.2 18.3 101.2
2 66.5 53.6 26.1 102.3
4 86.0 72.1 36.1
8 96.2 87.7 49.4
12 98.7 93.9 59.2
16 101.1 97.7 65.7
24 102.3 100.3 75.6
시간 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예12
1 20.4 24.7 16.8 20.0
2 29.6 36.5 28.1 28.6
4 42.3 52.3 41.9 37.8
8 61.3 79.1 56.1 50.8
12 74.6 90.4 68.9 60.9
16 85.4 96.1 79.4 70.8
24 93.3 101.4 96.7 87.6
실험예 2. 안정성 실험
본 제제의 안정성을 확인하기 위하여 기존 콜린 알포세레이트 제제인 연질캡슐과 본 발명에 따른 서방정제인 실시예 7에 대하여 장기보존 조건(25 ℃, 60% 상대습도) 및 가속 조건(40 ℃, 75% 상대습도)에서 보관하여 시간 경과에 따른 함량 변화를 통하여 안정성을 평가하였다. 콜린알포세레이트의 함량시험은 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 이때 컬럼은 안지름 약 4.6mm, 길이 250mm인 스테인리스강관에 5~10um의 아크릴아마이드화한 실리카겔을 충전한 것을 사용하였으며, 검출기는 굴절률 검출기를 사용하였다
기간 비교예1 실시예7
장기보존 조건 가속조건 장기보존 조건 가속조건
초기 101.3% 101.3% 102.1% 102.1%
4주 100.4% 98.7% 102.4% 101.7%
8주 101.1% 98.3% 101.9% 102.3%
12주 100% 94.8% 102.1% 101.5%
16주 99.5% 93.4% 101.8% 101.1%
20주 99.8% 91.9% 102.1% 101.4%
24주 99.7% 93.6% 101.7% 100.9%
실시예에 의해 제조된 서방정제의 경우 24주 경과 후에도 함량 변화가 미미하였으나, 액상 주성분을 이용하는 연질캡슐의 경우 함습되어 함량 변화가 일어나는 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부;
    상기 약물부의 외면에 형성되며, 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 코팅부; 및
    상기 코팅부의 외부에 위치하며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈, 글리세릴베헤네이트, 잔탄검, 로커스트빈검, 알긴산나트륨 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방성 기재를 포함하는 서방형 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 콜린 알포세레이트의 함량은 400 내지 1200 mg인 서방형 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물의 서방성은 경구 투약한 후 12시간 동안 지속되는 것인 서방형 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약물의 서방성은 경구 투약한 후 18시간 동안 지속되는 것인 서방형 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약물의 서방성은 경구 투약한 후 24시간 동안 지속되는 것인 서방형 약학 조성물.
  8. (a) 콜린 알포세레이트를 유동시키면서 코팅액을 분사하여 피막화된 약물 입자를 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 서방성 기재를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항의 서방형 약학 조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 코팅액은 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 공중합체, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 용매에 용해된 것인 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 서방성 기재는 폴리에틸렌 옥사이드, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈, 글리세릴베헤네이트, 잔탄검, 로커스트빈검, 알긴산나트륨 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 제조방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160005971A (ko) 2014-07-08 2016-01-18 한국유나이티드제약 주식회사 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법
KR20160054216A (ko) 2014-11-06 2016-05-16 환인제약 주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 정제 및 그 제조방법
WO2020017790A1 (ko) * 2018-07-16 2020-01-23 주식회사 스마코 방습성이 개선된 필름 코팅용 조성물 및 이를 코팅한 정제
KR20210105761A (ko) 2020-02-19 2021-08-27 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 주성분으로 하는 서방성 제제

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102008490B1 (ko) * 2013-01-14 2019-08-08 주식회사 바이오파마티스 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 방출 조절형 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN105061494B (zh) * 2015-08-12 2017-09-01 芜湖福民生物药业有限公司 甘磷酸胆碱晶体的制备方法
CN105131029B (zh) * 2015-08-12 2017-09-01 芜湖福民生物药业有限公司 甘磷酸胆碱晶体的制备方法
KR20200021774A (ko) * 2018-08-21 2020-03-02 대화제약 주식회사 시타글립틴 속방층을 포함하는 제제의 제조방법, 상기 제조방법으로 제조된 제제, 시타글립틴 속방층 코팅 방법, 및 시타글립틴 속방층 코팅용 조성물
KR102149020B1 (ko) * 2018-11-20 2020-08-28 주식회사 코피텍 높은 방습성을 가지는 필름코팅정
KR102381836B1 (ko) 2019-10-22 2022-04-05 한국유나이티드제약 주식회사 콜린알포세레이트를 포함하는 소형 형태의 서방성 약학조성물
KR102285886B1 (ko) 2019-10-22 2021-08-05 한국유나이티드제약 주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 서방성 소형 경구 투여 제제
CN115010336B (zh) * 2022-06-27 2023-10-20 上海交通大学 一种基于缓释型胆碱的污泥厌氧消化产甲烷的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090088564A (ko) * 2008-02-15 2009-08-20 주식회사 씨티씨바이오 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제
US20100054484A1 (en) * 2001-02-09 2010-03-04 Fincham Lawrence R Sound system and method of sound reproduction
WO2011049309A2 (ko) * 2009-10-09 2011-04-28 영진약품공업 주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR101172699B1 (ko) * 2011-05-16 2012-08-09 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100798730B1 (ko) * 2006-06-12 2008-01-29 신풍제약주식회사 록소프로펜 또는 잘토프로펜 함유 제어방출성 제제 및 그의제조방법
CA2730561A1 (en) * 2008-07-30 2010-03-18 Panacea Biotec Limited Modified release ramipril compositions and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100054484A1 (en) * 2001-02-09 2010-03-04 Fincham Lawrence R Sound system and method of sound reproduction
KR20090088564A (ko) * 2008-02-15 2009-08-20 주식회사 씨티씨바이오 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제
WO2011049309A2 (ko) * 2009-10-09 2011-04-28 영진약품공업 주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR101172699B1 (ko) * 2011-05-16 2012-08-09 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160005971A (ko) 2014-07-08 2016-01-18 한국유나이티드제약 주식회사 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법
KR20160054216A (ko) 2014-11-06 2016-05-16 환인제약 주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 정제 및 그 제조방법
WO2020017790A1 (ko) * 2018-07-16 2020-01-23 주식회사 스마코 방습성이 개선된 필름 코팅용 조성물 및 이를 코팅한 정제
KR20210105761A (ko) 2020-02-19 2021-08-27 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 주성분으로 하는 서방성 제제

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