JP7370125B2

JP7370125B2 - エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤

Info

Publication number: JP7370125B2
Application number: JP2019202203A
Authority: JP
Inventors: 崇則中村; 隆暁岩井
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 2018-11-09
Filing date: 2019-11-07
Publication date: 2023-10-27
Anticipated expiration: 2039-11-07
Also published as: JP2020075924A

Description

本願は、エルロチニブ塩酸塩を有効成分として含有する医薬錠剤であって、優れた溶出特性を有する医薬錠剤に関する発明である。

エルロチニブは、上皮増殖因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor：EGFR）を標的とした選択的チロシンキナーゼ阻害剤であり、ＥＧＦＲ細胞内チロシンキナーゼ領域のＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと競合的に拮抗することにより、癌細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導に基づいて抗腫瘍効果を示すと考えられているキナゾリン誘導体である。医薬品としてはエルロチニブ塩酸塩として用いられ、切除不能な再発・進行性でがん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性でがん化学療法未治療の非小細胞肺癌、治癒切除不能な膵癌の治療剤として承認されており、タルセバ（登録商標）の商品名で癌治療に提供されている。

エルロチニブ塩酸塩は、化学名がＮ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン塩酸塩であり、下記一般式（１）の化学構造を有する。

エルロチニブ塩酸塩は難水溶性の白色～微黄色の、主として結晶体で得られる固体であり、複数の結晶多型が知られている。例えば、特許文献１には粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて、２θ（°）が略５．５８、９．８４、１１．２５、１８．８６、２２．７０、２３．５０、２４．１８、２４．５９、２５．４０及び２９．２４のピークで特徴付けられ、融点が２０５‐２０８℃であるエルロチニブ塩酸塩のＡ型多形が開示されている。併せて、ＸＲＤにて２θ（°）が略６．２６、１２．４８、１３．３９、１６．９６、２０．２０、２１．１０、２２．９８、２４．４６、２５．１４及び２６．９１のピークで特徴付けられ、融点が２２７－２３１℃であるＢ型多形も記載している。
また特許文献２には、ＸＲＤにて２θ（°）が５．７、９．７、１０．１、１１．３、１７．０、１７．４、１８．９、１９．６、２１．３、２２．８、２３．６、２４．２、２４．７、２５．４、２６．２、２６．７及び２９．３のピークで特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩Ｅ型多形を開示している。
なお、特許文献２によると、Ｂ型多形は熱力学的に安定な形態であり、Ａ型多形は溶解度及び溶解速度に優れる形態であることが記載され、Ｅ型多形はＡ型多形より熱力学的安定性に優れるとともに、Ｂ型多形より溶解性に優れる物性であることが記載されている。

エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬製剤としては、主として錠剤が報告されている。特許文献２は微結晶セルロース、乳糖水和物、ポビドンＫ３０、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加剤として用いたエルロチニブ塩酸塩を有効成分とするフィルムコーティング錠剤を記載している。なお、タルセバ（登録商標）錠は、その添付文書によると、乳糖水和物、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール４００及び酸化チタンを含有するフィルムコーティング錠であることが知られている。

エルロチニブ塩酸塩は難溶性薬物であり、経口摂取した場合のバイオアベイラビリティを向上させるためには、水に対する溶解特性に優れたＡ型結晶多形を有効成分として選択して医薬錠剤を調製することが望ましい。
エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を含む医薬錠剤について、特許が報告されている。特許文献３は、崩壊剤としてクロスポビドンを用いたエルロチニブ塩酸塩Ａ型結晶多形を有効成分とする錠剤を記載している。特許文献４は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分として結晶セルロースを用いた錠剤が、酸性媒体において速い溶出性を示すことを開示している。また特許文献５には、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む混合物を湿式造粒した錠剤が、酸性媒体による溶出性において、エルロチニブ塩酸塩の上市製剤であるタルセバ（登録商標）錠と類似の溶出性を示すことを記載している。

特表２００３－５２３９４９号公報特表２００６－５２１２８８号公報インド国特許出願３２７８／ＣＨＥ／２０１２号国際公開２０１０／０８６４４１号国際公開２０１６／０８２８７９号

医薬錠剤において有効成分の溶出性を向上させることは、有効成分の吸収を速めて効果を十分に発揮するために重要なことである。エルロチニブ塩酸塩を有効成分とするタルセバ（登録商標）錠は、有効成分の融点が２３１－２３２℃とある（タルセバ（登録商標）錠インタビューフォームより）ことからＢ型結晶多形を用いている。そして、その溶出性は、酸性媒体中（ラウリル硫酸ナトリウム１％含有０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液）において３０分で９３～９９％とある。一方、エルロチニブ塩酸塩の水に対する溶解度は０．９ｍｇ／ｍＬ（２５±５℃）程度であり、水での溶解度が低い物性であることが記載されている（タルセバ（登録商標）錠インタビューフォームより）。
エルロチニブ塩酸塩は特に中性領域で難溶性薬物であることから、小腸等の消化管のｐＨ環境を考慮すると、溶解特性に優れたＡ型結晶多形を有効成分として選択した方が望ましい。しかしながら、その場合には有効成分の過度な溶出とそれに伴う急激な血中濃度上昇からくる副作用が懸念されるため、溶出速度を抑制する方向に制御した医薬錠剤とする必要がある。このため、効率的なバイオアベイラビリティをもたらすエルロチニブ製剤を調製するにあたり、適切な溶出速度を示す錠剤とすることが重要である。特に速い溶出性が示される酸性領域で、溶出性を抑制する技術手段が必要である。

本発明者は、上記課題を解決するために検討を行なった結果、エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを用いることで、ｐＨ１～４における酸性領域での急激なエルロチニブの溶出を抑制して、溶出性を適切に制御した医薬錠剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本願は以下の［１］乃至［９］の発明を要旨とする。
［１］エルロチニブ塩酸塩、並びにｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する医薬錠剤。
［２］エルロチニブ塩酸塩、並びにｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する造粒物を含有する前記［１］に記載の医薬錠剤。
エルロチニブ塩酸塩に対してｐＨ５．５以上で溶解性を示す、いわゆる腸溶性ポリマーを適用する事により溶出性を制御した医薬製剤を調製することができる。特にエルロチニブ塩酸塩と該腸溶性ポリマーを含有する造粒物を調製することで、これらが直接的に接触して作用することができる態様となり、溶出性制御作用を効率的に発揮することができる。
［３］エルロチニブ塩酸塩とｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーの含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該腸溶性ポリマー誘導体が０．１質量部以上１．０質量部以下である、前記［１］又は［２］に記載の医薬錠剤。
［４］腸溶性ポリマーが（メタ）アクリル酸共重合体である前記［１］～［３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［５］エルロチニブ塩酸塩がＡ型結晶多形である前記［１］～［４］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分とする医薬錠剤において課題解決の要求があり、特に好適に用いることができる。
［６］アミノ基含有添加剤を含有する前記［１］～［５］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
当該医薬錠剤において、更にアミノ基含有添加剤を用いることで、酸性領域の溶出性の制御と共に、中性領域、例えばｐＨ６～８領域における溶出性の制御を可能とする。
［７］アミノ基含有添加剤を０．１質量％以上５．０質量％以下で含有する前記［６］に記載の医薬錠剤。

本願は、エルロチニブ塩酸塩と、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含む医薬錠剤の製造方法も包含する。
［８］エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
エルロチニブ塩酸塩とｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する混合物を造粒して造粒物を調製する工程、その造粒物と崩壊剤、結合剤、賦形剤とを混合して、これを圧縮成型して医薬錠剤を調製する工程、を含む医薬錠剤の製造方法。
［９］エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
エルロチニブ塩酸塩とｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する混合物を造粒して造粒物を調製する工程、その造粒物と崩壊剤、結合剤、賦形剤、並びにアミノ基含有添加剤とを混合して、これを圧縮成型して医薬錠剤を調製する工程、を含む医薬錠剤の製造方法。

本発明は、有効成分の溶出性を制御して適切なバイオアベイラビリティをもたらすエルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を提供することができる。特に、ｐＨ１～４の酸性領域における溶出性を制御する錠剤処方として適用することができる。

本発明の有効成分は、エルロチニブ塩酸塩である。エルロチニブは、化学名がＮ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンであり、特許第３０８８０１８号において開示されている。エルロチニブは弱塩基性化合物であり、適当な酸類との塩を形成することが知られているが、本発明ではエルロチニブ塩酸塩を用いる。
エルロチニブ塩酸塩には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、Ａ型結晶多形及びＢ型結晶多形が挙げられ、特表２００３－５２３９４９号公報において開示されている。Ａ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて２θ（°）が略５．６、９．８、１１．３、１８．９、２２．７、２３．５、２４．２、２４．６、２５．４及び２９．２にピークで特徴付けられ、融点（示差走査熱量測定；ＤＳＣ）が２０５～２０８℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。また、Ｂ型結晶多形は、ＸＲＤにて、２θ（°）が略６．３、１２．５、１３．４、１７．０、２０．２、２１．１、２３．０、２４．５、２５．１及び２６．９のピークで特徴付けられ、ＤＳＣが２２７～２３１℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。
本発明において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩は医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また、結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくは、溶解特性に優れたＡ型結晶多形が適用される。

本発明の医薬錠剤において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩の含有量は、１０質量％以上７０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは該医薬錠剤中において２０質量％以上５０質量％以下で用いる。
また本発明の医薬錠剤において、エルロチニブ塩酸塩はエルロチニブ（遊離塩基）として５０ｍｇ以上２００ｍｇ以下で含有する製剤であることが好ましい。すなわち、既存のエルロチニブ製剤であるタルセバ（登録商標）錠は、２５ｍｇ錠、１００ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠の３つの製剤規格が存在するが、１００ｍｇ錠及び１５０ｍｇ錠を包含する高用量錠に適用することが好ましい。

本発明は、医薬錠剤中にｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する。この腸溶性ポリマーは、錠剤組成物においてｐＨ応答性の結合剤として機能する。該腸溶性ポリマーを適用することで、ｐＨ１～５の酸性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができる。
ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーとは、分子構造中にカルボキシ基を有する高分子誘導体であり、例えば、（メタ）アクリル酸エステルと（メタ）アクリル酸の共重合体等の（メタ）アクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシメチルセルロース誘導体、ヒプロメロース酢酸コハク酸エステル等のヒプロメロース誘導体、等が挙げられる。これらは分子鎖中に遊離カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）を具備し、ｐＨ５．５以上で水溶性を示す機能性ポリマーである。
該腸溶性ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸共重合体を用いることが好ましい。腸溶性の（メタ）アクリル酸ポリマーとしては、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体（メタクリル酸含量３８．０～５２．０％ｐＨ６．０以上で水溶性）のメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体（メタクリル酸含量１１．５～１５．５％ｐＨ５．５以上で水溶性）のメタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体（メタクリル酸含量２５．０～３４．５％ｐＨ７．０以上で水溶性）のメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。これらは、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００等として市販されており、これらを用いることができる。

ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーの適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として１質量％以上３０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に５質量％以上２０質量％以下で用いる。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の腸溶性ポリマーを用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該腸溶性ポリマー誘導体が０．１質量部以上１．０質量部以下用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該腸溶性ポリマー誘導体を０．１質量部以上０．５質量部以下用いる態様である。

エルロチニブ塩酸塩と該腸溶性ポリマーは、これらが直接的に接触して作用し得る態様である事が好ましく、エルロチニブ塩酸塩、並びにｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する混合物を造粒して施用することにより、溶出性制御作用を効率的に発揮させることができることから好ましい。造粒方法は、乾式造粒でも湿式造粒でもよい。エルロチニブ塩酸塩の結晶多形の晶転移を抑制するために、乾式造粒により造粒物を調製することが好ましい。

本発明は、アミノ基含有添加剤を用いることができる。これを用いることでｐＨ６～８の中性領域の溶出性を抑制することができ、広範なｐＨ領域に亘り溶出性を制御することができる。すなわち、アミノ基含有添加剤を前記ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーと組み合わせて用いることで、ｐＨ１～８の媒体や水中といった広範なｐＨ範囲に亘り、エルロチニブの溶出性を制御することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。

アミノ基含有添加剤とは、分子中にアミノ基を有している有機系添加剤であれば特に限定されるものではないが、医薬品添加剤として通常用いられる添加剤の中から選択して適用することが好ましい。例えば、「医薬品添加物事典日本医薬品添加剤協会編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック日本薬学会訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤において、アミノ基を有する低分子化合物又は高分子化合物が該当する。
アミノ基を有する低分子化合物としては、トリエタノールアミン、トロメタミン等のアミン類、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ヘキソサミン、メグルミン等のアミノ糖類、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸類が挙げられる。メグルミンを用いることが好ましい。
アミノ基を有する高分子化合物としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等の（メタ）アクリレートコポリマー類、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等のポリビニルアルコールコポリマー類が挙げられる。これらは、ｐＨ５．０以下で溶解性を有する速放性ポリマーとして知られており、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることがより好ましい。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体である。これは市販品を用いても良く、例えば商品名オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。

アミノ基含有添加剤の適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．１質量％以上５．０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．１質量％以上３．０質量％以下で用いる。

本発明の医薬錠剤は、崩壊剤、結合剤、賦形剤等の錠剤成型のために通常用いられる製剤用添加剤を用いて調製され得る。
本発明において用いられる崩壊剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の崩壊性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典日本医薬品添加剤協会編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック日本薬学会訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、崩壊剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。カルボキシメチルセルロース（カルメロースとも称する。）及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウムとも称する。）を用いることが好ましい。
崩壊剤は、当該医薬錠剤全量に対して３質量％以上２０質量％以下で用いることが好ましい。

本発明において用いられる結合剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の結合性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典日本医薬品添加剤協会編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック日本薬学会訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、結合剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる好ましい他の結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
結合剤は、当該医薬錠剤において５質量％以上～４０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に１０質量％以上～４０質量％以下で用いる。

本発明の医薬錠剤は、その効果を妨げない範囲において当該医薬製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、賦形剤、可溶化剤、滑沢剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬錠剤を調製するための通常の医薬錠剤用添加剤を用いても良い。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬錠剤を調製する際に、任意に使用される。

賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等が挙げられる。賦形剤は結晶セルロースを含み、更に乳糖等の糖類を併用で用いることが好ましい。
本発明の医薬錠剤において、賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上７０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上５０質量％以下である。

可溶化剤としては界面活性剤が用いられ、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上３質量％以下である。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられる。滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上８質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上５質量％以下である。

隠蔽剤や着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。隠蔽剤や着色剤を用いる場合は、その含有率は０．１質量％以上で４質量％以下である。好ましくは０．１質量％以上であり２質量％以下である。

本発明は、医薬錠剤中にアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有させても良い。このアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩は錠剤組成物において賦形剤として機能し、当該医薬錠剤の成型性向上作用と崩壊性の調整機能をもたらすことができることから好ましい。アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を適用することで、崩壊剤の添加量を減量しながら有効成分の溶出性を促進傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができる。
前記アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩は、好ましくは経口投与用医薬品に用いることができるアルミニウム、マグネシウム又はカルシウム塩であって、水に溶解させるとｐＨ７より大きいアルカリ性を呈する無機塩であれば、特に制限されることなく適用することができる。好ましくは、前記金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、リン酸塩である。これらは、１種を用いても良く、その混合物を用いても良い。
当該塩基性無機塩としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。またこれらの混合物として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。
塩基性無機塩としては、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。

アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩の適用量はエルロチニブの溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．２５質量％以上１０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．２５質量％以上８質量％以下で用いる。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の当該塩基性無機塩を用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．００５質量部以上０．３質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．２質量部以下で用いる態様である。

本発明の医薬錠剤は前記の成分を混合して成型した錠剤のままであっても良く、適当なコーティング材料によるフィルムコート錠剤であっても良い。
フィルムコート錠剤の場合、フィルムコート部分にはコーティング基剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤は、前述と同義である。
本発明においてコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。これらフィルムコーティング基材とグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等の可塑剤を共に用いても良い。

本発明は、フィルムコーティング錠剤とすることで、エルロチニブの溶出性を更に抑制する方向に制御することができる。すなわち、本発明のｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを処方したエルロチニブ錠剤をフィルムコーティング錠剤とすることで、ｐＨ１～８の媒体や水中といった広範なｐＨ範囲に亘り、エルロチニブの溶出性を制御することができる。コーティング剤としては、その目的において各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。
コーティング基剤の適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．５質量％以上５．０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に１．０質量％以上３．０質量％以下で用いる。

本発明において、フィルムコート部分にはコーティング基剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤は、前述と同義である。酸化チタンを用いることが好ましい。
隠蔽剤や着色剤の適用量は、例えば、医薬錠剤の含有率として０．１質量％以上２．０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．２質量％以上１．０質量％以下で用いる。

本発明における医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩を１０～７０質量％、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを１～３０質量％、崩壊剤を５～２０質量％、賦形剤を５～７０質量％、可溶化剤を０．１～５質量％、滑沢剤を０．１～８質量％で含有する錠剤とすることが好ましい。
また前記製剤組成による医薬錠剤において、更にｐＨ６～８の中性域のエルロチニブの溶出速度を制御する場合は、前記組成にアミノ基含有添加剤を０．１～５．０質量％の範囲で添加することが好ましい。
医薬錠剤の形状は、経口的な服用に適する通常の形状及び大きさに成型されたものであれば特に限定されるものではない。

次に本発明の医薬錠剤の製造方法について説明する。
当該医薬錠剤は、前記の処方の医薬組成物を混合し、任意に造粒体を調製し、これを圧縮成型することで医薬錠剤を調製することができる。その後、更にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠剤としてもよい。
すなわち、本発明の医薬錠剤の製造方法は、（１）エルロチニブ塩酸塩、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマー、並びに任意のアミノ基含有添加剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（２）前記混合物を造粒する任意の工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
より好ましくは、（１）エルロチニブ塩酸塩、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマー、並びに任意の賦形剤を混合し、任意に造粒する工程、（２）この造粒物に、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。ｐＨ６～８での溶出性を制御するためにアミノ基含有添加剤を用いる場合は、工程（２）にて処方することが挙げられる。若しくは、（１）エルロチニブ塩酸塩、アミノ基含有添加剤、並びに任意の賦形剤を混合し、任意に造粒する工程、（２）この造粒物に、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマー、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。すなわち、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーとアミノ基含有添加剤を併用する場合は、何れか一方とエルロチニブ塩酸塩を混合して任意に造粒し、その後、もう一方の添加剤を、崩壊剤等を含む後添加の成分と混合して、錠剤調製する製造方法とすることが好ましい。

エルロチニブ塩酸塩と製剤用添加剤の混合物は、錠剤成型する前に造粒しても良い。造粒工程は、有効成分と種々の添加剤を含有する混合物同士が付着して成形された一定の粒子径を有する顆粒状物であり、後の工程において圧縮成型能を向上させるために調製する粒状物である。該造粒体を調製する造粒化操作は、乾式造粒でも湿式造粒でもよい。乾式造粒とは、造粒時に水を添加しない造粒方法であり、湿式造粒とは前記混合物に水及び／又はエタノール、メタノール等の有機溶媒等の水性媒体を適当量添加して、混合操作等の機械的圧力を付加して該混合物同士を付着させ、顆粒状物として造粒する操作である。本発明において、造粒体を調製する場合は、乾式造粒操作により調製することが好ましい。
造粒化操作としては、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等が挙げられる。本発明に係る造粒化操作としては、これらの操作方法から、適宜選択して当該造粒体を調製することができる。

製剤成型は、前記製剤処方組成物の混合物又は造粒物を、打錠成型等の圧縮成型により錠剤形に成型することにより、医薬錠剤を調製することができる。この際、混合物又は造粒物に対して滑沢剤を添加して、打錠成型に供しても良い。打錠成型の条件は適宜任意に設定することにより調製できる。

本発明の医薬錠剤の製造方法において、圧縮成型後に得られた錠剤をフィルムコーティングする工程を経てもよい。フィルムコーティングを行う場合、前記医薬錠剤外部であるフィルムコート部分は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水溶性溶剤に前記コーティング剤に用いられる任意の添加剤を溶解し、錠剤内部である素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、フィルムコーティングを行うことができる。乾燥工程は、室温～８０℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。

本発明の医薬錠剤は、エルロチニブの溶出を制御した医薬錠剤であることを特徴とする。本発明の医薬錠剤は、ｐＨ１．２の試験溶液において、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従う方法で１２０分までの溶出が６５％以下であることを特徴とする。特に好ましくは、ｐＨ１．２試験液で５５％以下／１２０分の溶出性の医薬錠剤を提供することができる。

以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を２．５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１８８．５ｍｇ、乳糖一水和物７５．７ｍｇ、結晶セルロース８３．７ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例１に係る錠剤を調製した。

［実施例２］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２１３．１ｍｇ、乳糖一水和物６３．４ｍｇ、結晶セルロース７１．４ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例２に係る錠剤を調製した。

［実施例３］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を１０ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２６２．２ｍｇ、乳糖一水和物３８．９ｍｇ、結晶セルロース４６．９ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例３に係る錠剤を調製した。

［実施例４］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を２．５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１８８．５ｍｇ、乳糖一水和物７５．７ｍｇ、結晶セルロース８３．７ｍｇ、カルメロース４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例４に係る錠剤を調製した。

［実施例５］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）０．４５ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１８８．５ｍｇ、乳糖一水和物７５．７ｍｇ、結晶セルロース８３．７ｍｇ、カルメロース４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例５に係る錠剤を調製した。

［実施例６］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）８．２ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）２ｇ、乳糖一水和物２．５ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２５３．２ｍｇ、乳糖一水和物１８．５ｍｇ、結晶セルロース７７．１ｍｇ、カルメロース３９．２ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例６に係る錠剤を調製した。

［実施例７］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）８．２ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）２ｇ、乳糖一水和物２．５ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２５３．２ｍｇ、乳糖一水和物１８．５ｍｇ、結晶セルロース７４．７ｍｇ、カルメロース３９．２ｍｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥエボニック社製）２．４ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例７に係る錠剤を調製した。

［実施例８］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）８．２ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）２ｇ、乳糖一水和物２．５ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２５３．２ｍｇ、乳糖一水和物１８．５ｍｇ、結晶セルロース７７．１ｍｇ、カルメロース３３．２ｍｇ、メグルミン６ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例８に係る錠剤を調製した。

［実施例９］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）１６３．９ｍｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）３８．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２０２．５ｍｇ、乳糖一水和物７２．０ｍｇ、結晶セルロース６６．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２１．０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４．５ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物３６６．０ｍｇに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．０ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１５．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６．０ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例１１に係る錠剤を調製した。

［実施例１０］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）１６３．９ｍｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤエボニック社製）３８．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２０２．５ｍｇ、乳糖一水和物６３．０ｍｇ、結晶セルロース６３．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．０ｍｇ、カルメロース２７．０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４．５ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物３６９．０ｍｇに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６．０ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー８．１ｍｇ、酸化チタン２．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例１３に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。

［比較例１］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３．２８ｇ、乳糖一水和物１．７２ｇ、結晶セルロース２．０８ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．６４ｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥエボニック社製）０．０４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０８ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム０．１６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する比較例１に係る錠剤を調製した。

実施例１～５、実施例６～８並びに比較例１の錠剤組成を表１、２にまとめた。

（＊１）２回分割添加の総量

実施例９、１０の錠剤組成を表３にまとめた。

（＊２）回分割添加の総量

［試験例１］
実施例１～８並びに比較例１の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ１．２の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。また、実施例９、１０の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ１．２の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ－１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
溶出試験の結果を表４－１及び４－２にまとめた。

［試験例２］
実施例６～８の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製した水の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ－１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
溶出試験の結果を表５にまとめた。

実施例１～８の錠剤は、ｐＨ１．２の試験液におけるエルロチニブ塩酸塩の溶出率が２５分後に２５％以下、３０分後に３０％以下、４５分後に４０％以下、６０分後に４５％以下、１２０分後に６５％以下であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出抑制効果を有するエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。また、実施例９、１０の錠剤も、ｐＨ１．２の試験液におけるエルロチニブ塩酸塩の溶出率が２５分後に２５％以下、３０分後に３０％以下、４５分後に４０％以下、６０分後に４５％以下、１２０分後に６５％以下であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出抑制効果を有するエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。
また、アミノ基含有添加剤を適用することで、ｐＨ６～８の中性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整できることも示された。

Claims

エルロチニブ塩酸塩、並びにｐＨ５．５以上で溶解性を有する（メタ）アクリル酸共重合体を含有する医薬錠剤であって、
エルロチニブ塩酸塩とｐＨ５．５以上で溶解性を有する（メタ）アクリル酸共重合体からなる造粒物を含有し、
賦形剤として、結晶セルロースと、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトールからなる群から選択される糖類を含み、
崩壊剤として、カルボキシメチルセルロースまたはデンプングリコール酸ナトリウムを含む、
医薬錠剤。
エルロチニブ塩酸塩とｐＨ５．５以上で溶解性を有する（メタ）アクリル酸共重合体の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、（メタ）アクリル酸共重合体が０．１質量部以上１．０質量部以下である、請求項１に記載の医薬錠剤。
エルロチニブ塩酸塩がＡ型結晶多形である請求項１または２に記載の医薬錠剤。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはメグルミンから選択されるアミノ基含有添加剤を含有する請求項１～３の何れか一項に記載の医薬錠剤。
アミノ基含有添加剤を０．１質量％以上５．０質量％以下で含有する請求項４に記載の医薬錠剤。
エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
エルロチニブ塩酸塩とｐＨ５．５以上で溶解性を有する（メタ）アクリル酸共重合体を含有する混合物を造粒して造粒物を調製する工程、
その造粒物と崩壊剤、賦形剤、任意の結合剤とを混合して、これを圧縮成型して医薬錠剤を調製する工程、
を含む医薬錠剤の製造方法であり、
崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースまたはデンプングリコール酸ナトリウムであり、
賦形剤が、結晶セルロースと、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトールからなる群から選択される糖類である、
医薬錠剤の製造方法。
エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
エルロチニブ塩酸塩とｐＨ５．５以上で溶解性を有する（メタ）アクリル酸共重合体を含有する混合物を造粒して造粒物を調製する工程、
その造粒物と崩壊剤、賦形剤、任意の結合剤、並びにアミノ基含有添加剤とを混合して、これを圧縮成型して医薬錠剤を調製する工程、
を含む医薬錠剤の製造方法であり、
崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースまたはデンプングリコール酸ナトリウムであり、
賦形剤が、結晶セルロースと、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトールからなる群から選択される糖類であり、
アミノ基含有添加剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはメグルミンである、
医薬錠剤の製造方法。