JP6577548B2 - 疎水性有効成分のデポー製剤及びその調製方法 - Google Patents

Description

本発明は一般に、所望の位置に注入する又は浸潤させることができ、疎水性治療剤の持続放出を提供することができるデポー製剤に関する。具体的には、本発明は、体液に接触するとその場でリポソーム又は他の脂質小胞構造を有利に生成し得る、合成脂質を本質的に欠く非水性のプロリポソーム型デポー製剤に関する。

治療剤の徐放性製剤の使用は、患者のコンプライアンスを改善し、入院を短くし、病院のコストを減らすことができるので、患者及び医療システムにとってコストの節約を生じることができる。そのような徐放性製剤の市場は、米国だけでも年間数十億ドルを超えると予想される。

長く続く治療法を達成することができる有用な方法は、デポー製剤の単回適用による。デポーは、注射、切開への浸潤、埋め込み又は局所適用について最適化することができる。デポー製剤では、治療剤は、数時間から数日以上の期間にわたって治療剤の緩慢な放出を提供するキャリアと共に製剤化される。デポー製剤は一般に、徐々に分解を受ける又は徐々に分散するので治療剤を放出する生分解マトリクスに基づく。

従って、デポー製剤の利点は、投与を繰り返す必要がなく、長期にわたって活性のある治療剤が徐々に放出されることである。従って、これらの製剤は、連続的な治療効果が望ましい状況に、静脈に（静脈内に、最も一般的な方法）、皮膚の下に（皮下に）又は硬膜と背骨の間に（硬膜外に）薬物を送達する注入ポンプ型の投与装置を介した連続的な２４時間体制の投与に高度に好適である。

多数のデポー製剤は、治療剤を被包するためのリポソーム又はミクロスフェアに組み入れられる粒子を頼りにする。しかしながら、リポソーム型のデポー製剤は、製造するのが難しく、表面活性剤に極度に感受性であり、限定された保存可能期間を有し、又は特定の保存条件及び保存のために周囲温度より低い温度を必要とする。その粒度及び、たとえば、濾過、照射又はオートクレーブ滅菌のような一般的な滅菌法の使用を妨げるその脆弱な性質のために、リポソーム型多小胞デポー製剤は普通、製造工程を煩雑にし、コスト高にする無菌条件下で作製される。加えて、リポソーム型のデポー製剤は一般にたった１２時間までの治療剤の持続放出しか提供しない。

油系キャリアにてミクロスフェアに組み込まれた薬剤を伴った種々の製品が記載されている。

たとえば、ＡｔｋｉｎｓらへのＵＳ７５４７４５２は、徐放性のマイクロ粒子組成物を提供している。マイクロ粒子組成物を製剤化して約７日〜約２００日の期間にわたる持続放出を提供することができる。マイクロ粒子は、生分解性及び生体適合性のポリマー、及びレスペリドン、９−ヒドロキシレスペリドンのような活性剤、及び薬学上許容可能な前述の酸性塩と共に製剤化され得る。

Ｏｋａｄａへの米国特許第５，４８０，６５６号は、少なくとも２ヵ月の期間にわたる生理的に活性のあるポリペプチドのゼロ次放出のために設計されたマイクロカプセルを提供しているが、それは、約２０〜７０％（ｗ／ｗ）の前記ポリペプチドを含有する内部水性層と７，０００〜３０，０００の重量平均分子量を有するコポリマー又はホモポリマーを含有する油層を含む油中水エマルジョンを調製すること、次いで前記油中水エマルジョンをマイクロカプセル化に供することによって製造され、その際、コポリマー又はホモポリマーにおける乳酸／グリコール酸の組成比は８０／１０〜１００／０である。

Ｊｏｈｎｓｏｎへの米国特許第５，６５４，０１０号は、生物学的に活性のある安定化されたヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の持続放出のための組成物及び前記組成物を形成し、使用する方法を提供している。この発明の持続放出組成物は、生体適合性ポリマー及び生物学的に活性のある安定化されたｈＧＨの粒子の高分子マトリクスを含み、前記粒子は生体適合性ポリマーの中で分散される。生物学的に活性のあるｈＧＨの持続放出のための組成物を製造する発明の方法には、ポリマー溶媒に生体適合性ポリマーを溶解してポリマー溶液を形成することと、ポリマー溶液に生物学的に活性のある安定化されたｈＧＨの粒子を分散することと、次いでポリマーを固化して前記ｈＧＨ粒子の分散を含有する高分子マトリクスを形成することが含まれる。発明の組成物を使用する方法は、持続した期間、対象にて生物学的に活性のある凝集しないｈＧＨの治療上有効な血中レベルを提供する方法である。この方法では、有効用量の持続放出組成物が対象に投与される。持続放出組成物を使用する方法は、それがＣＮＳに影響し得るし、ＩＶで使用するのは禁忌されているので、最大用量が許容する投与量を対象に投与することによって生物学的に活性のある凝集しないヒト成長ホルモンの治療上有効な血中レベルを持続した期間、提供することを含む。ナロピン（登録商標）注射剤は術後疼痛を治療するために投与される場合、経口で服用されるアヘン剤と併用されることが多いので；前記持続放出組成物の一部を保つ。

Ｂｏｄｍｅｒらへの米国特許第５，５３８，７３９号は、高分子マトリクス、好ましくはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）グルコースにてポリペプチド、好ましくはソマトスタチン又はその誘導体、さらに好ましくはオクトレオチドを含むマイクロ粒子を開示している。発明はまた前記マイクロ粒子を含有する持続放出製剤及び末端肥大症や乳癌を治療することにおける前記製剤の使用も開示している。

Ｓａｎｋａｒａｍらへの米国特許第６，１３２，７６６号は、ハロゲン化水素酸以外の少なくとも１つの酸と少なくとも１つの生物学的に活性のある物質を含有する多小胞リポソーム組成物を開示しており、小胞は、定義されたサイズ分布、調整可能な平均サイズ、内部空洞のサイズと数を有し、組成物からの生物学的に活性のある物質の制御された放出速度を提供する。発明はまた、生体内で治療上のレベルにて小胞からの被包された生物学的に活性のある物質の放出速度を持続させ、制御するのに有効なハロゲン化水素酸ではない酸の添加を特徴とする組成物を製造する方法も開示している。

ＴａｒａｎｔｉｎｏらへのＵＳ５，８６３，４５９は、ゲルに含有される生物学的に活性のある化合物の持続する放出を提供するレシチンゲルを生体内で作製する方法を指向している。この発明はまた、生物学的に活性のある化合物の持続放出のためのゲルを用いた治療上の量の生物学的に活性のある化合物によるヒト又は他の哺乳類の持続する治療の方法も指向する。開示され、例示された生物学的に活性のある化合物はペプチド及びポリペプチドである。

ＣｈｅｎへのＵＳ２００５／０２８７１８０は、リン脂質成分（１以上のリン脂質を含有する）と薬学上許容可能な流体キャリアを含む組成物を提供し、その際、リン脂質成分は総重量の約１０％〜約９０％の範囲内である。組成物はさらに非リン脂質充填剤物質を含み、非リン脂質充填剤物質の量は、総重量の約５％〜約５０％の範囲内である。特定の実施形態では、組成物は、注射可能な非リポソーム型及び／又はゲル若しくはペーストの形態である。その発明の組成物は、軟組織及び／又は硬組織を修復する及び強化するのに、又は持続する局所の薬剤送達のために有用であり得る。例示される薬剤製剤の１つはプロピレングリコールを伴ったリン脂質ペースト中のブピバカインである。

ＣｈｅｎらへのＵＳ２０１２／００４６２２０は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学上許容可能なそれらの塩及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの親水性水溶性の薬学上活性のある抗菌剤、水、リン脂質、油、任意でｐＨ調整剤、及びエタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択される粘度調節剤を含む透明なデポーを提供し、その際、最終的なデポー製剤に存在する水分は、デポーの総重量に対してわずか約４重量％であり、デポーは約３〜約６の間のｐＨを有する。

ＣｈｅｎらへのＵＳ２０１２／０３１６１０８は、微細な針を介して注射可能であるリン脂質デポーの組成物及び調製方法を指向している。

リン脂質系の製剤を記載している追加の文献にはＷＯ８９／０００７７、ＷＯ０２／３２３９５、ＥＰ０２８２４０５及び米国特許ＵＳ４，２５２，７９３；ＵＳ５，６６０，８５４；ＵＳ５，６９３，３３７及びＷａｎｇら、Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｗａｔｅｒ−Ｉｎ−Ｏｉｌ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ Ｔｏ Ｐｒｅｐａｒｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ Ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，３９、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３７３−７９（２０１０）が挙げられる。

既知のリン脂質系デポー製剤は、その投与を困難にする高い粘度及び常温での長期安定性の欠如の欠点に悩まされている。作用の必要とされる部位に送達し易くする改善された粘度及び粒度を伴った疎水性有効成分の安定なデポー製剤に対する満たされていないニーズがある。

本発明は、体液に接触するとその場でリポソーム又は他の脂質小胞構造を有利に創る、低水溶性を有する疎水性の有効医薬成分（ＡＰＩ）の非水性プロリポソーム型デポー製剤を提供する。本発明はさらに、組成物が製造工程の任意の段階で水性相にさらされない本発明のデポー製剤を製造する工程を提供する。組成物は、組成物を作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠く。

さらに、本発明は、合成リン脂質を本質的に欠き、ＧＲＡＳ賦形剤のみを用いた非水性プロリポソーム型デポー製剤を提供する。従って、本発明の組成物は、改善された安定性、ＡＰＩの治療持続時間の増加、及び有害効果の可能性の低下を提供する。有利なことに、本発明のデポー製剤は数日又はさらに数週間の期間にわたってその中に含有されるＡＰＩの治療上有効なレベルを提供する。治療効果は有利なことに、デポーの投与部位における又はその近傍における局所効果に限定され得る。

本発明は部分的には、同一量のＡＰＩを運ぶゲル製剤又はゲル様の製剤に比べてＡＰＩを運ぶ油性溶液が組織にて長く保持され、改善された持続放出特性を提供するという驚くべき発見に基づく。一部の実施形態によれば、生理的な体液の手術部位への自然な導入に続いて、本発明の溶液は生体内でリポソーム又はミセル又は他の種類の脂質集合体を形成し、それによって持続した時間にわたってＡＰＩを放出する。従って、プロリポソーム型製剤は安定であり、室温で保存することができ、それは、２〜８℃での保存を必要とするリポソーム型製剤に比べて製剤の輸送及び保存に関して有利である。製剤は、界面活性剤と接触した際、有効成分を保持し、破裂しないので、破裂したときのリポソームの場合のように全量のＡＰＩを系に放出しないであろう。

態様の１つでは、本発明は、疎水性のＡＰＩ、天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩、薬学上許容可能な非水性キャリア、及び粘度調節剤としての共溶媒を含むプロリポソーム型非水性の医薬製剤を提供し、その際、前記組成物は水分を実質的に欠いている。

別の実施形態では、非水性の医薬製剤は、疎水性のＡＰＩ、天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩、薬学上許容可能な非水性キャリア、及び粘度調節剤としての共溶媒から本質的に成り、その際、前記組成物は水分を実質的に欠いている。

一部の実施形態では、非水性の医薬製剤は、疎水性のＡＰＩ、天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩、薬学上許容可能な非水性キャリア、抗酸化剤及び粘度調節剤としての共溶媒から成り、その際、前記組成物は実質的に水分を欠いている。

一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも２４ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも１２ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも６ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも１ヵ月安定である。

一部の実施形態によれば、共溶媒は非芳香族共溶媒である。一部の実施形態によれば、非芳香族共溶媒はアルコールである。一部の実施形態によれば、アルコールはエタノールである。一部の実施形態によれば、エタノールは約１〜約１５重量％の量で存在する。一部の実施形態によれば、エタノールは約２〜約１０重量％の量で存在する。一部の実施形態によれば、エタノールは約４〜約６重量％の量で存在する。

一部の実施形態によれば、共溶媒は、組成物を注射に対して好適にする粘度調節剤として役立つ。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は２５００ｃＰを下回る。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は２０００ｃＰを下回る。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は１０００〜２５００ｃＰの範囲内である。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は１０００〜２０００ｃＰの範囲内である。

一部の実施形態では、組成物は１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は２０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は１０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、組成物は透明な溶液である。

一部の実施形態では、ＡＰＩは約０．２〜約１８重量％と同等である量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩは約１〜約１２重量％と同等である量で存在する。他の実施形態では、ＡＰＩは約２〜約４重量％と同等である量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩは約３〜約６重量％と同等である量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩは疎水性である唯一の有効医薬成分である。

一部の実施形態では、疎水性ＡＰＩは、ロピバカイン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、ケトプロフェン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

一部の実施形態では、疎水性ＡＰＩは、少なくとも１．５の実験的ＬｏｇＰ疎水性値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも１．６の実験的ＬｏｇＰ疎水性値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも２の実験的ＬｏｇＰ疎水性値を有する。

特定の実施形態では、組成物のＡＰＩは、約２５℃の温度にて１０ｍｇ／ｍｌ未満の純水に対する溶解性を有する。一部の実施形態では、組成物のＡＰＩは、約２５℃の温度にて１ｍｇ／ｍｌ未満の純水に対する溶解性を有する。

一部の実施形態では、リン脂質は天然に存在するリン脂質である。一部の実施形態では、リン脂質は約１０〜約８０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、リン脂質は約４０〜約６０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、リン脂質は約４５〜約５５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、リン脂質は、合成リン脂質を含まない。一部の実施形態では、リン脂質は、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）、又は薬学上許容可能なその塩を含まない。一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩である。

一部の実施形態では、製剤は、充填剤、特に水不溶性又は粒子状の充填剤を本質的に欠いている。一部の実施形態では、製剤はミクロスフェアのような不活性粒子状物質又は懸濁物質を欠いている。

一部の実施形態では、製剤は水分を本質的に欠いている。別の実施形態では、水分を本質的に欠いているは、本明細書で使用されるとき、製剤の０．５％ｖ／ｖ又はｗ／ｗ未満を指す。他の実施形態では、水分を本質的に欠いているは、本明細書で使用されるとき、製剤の０．２％ｖ／ｖ又はｗ／ｗ未満を指す。特定の実施形態では、組成物は、組成物を作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠いている。特定の実施形態では、残留湿気は０．３％未満である。特定の実施形態では、残留湿気は０．１５％未満である。

一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、又は１以上のトリグリセリドを含む。各可能性は本発明の別々の実施形態である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、ヒマシ油である。

一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、約２０〜約５０重量％の量で存在する。

特定の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質と薬学上許容可能な非水性キャリアの比は２．２：１〜１．２：１の範囲内である。別の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質と薬学上許容可能な非水性キャリアの比は２：１〜１：１の範囲内である。

一部の実施形態では、医薬製剤はさらに抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤はシステイン又は薬学上許容可能なその塩である。

別の態様では、本発明は、約０．２〜約１０重量％と同等の量でのＡＰＩ；約４０〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）；約３５〜約５５重量％のヒマシ油；及び約２〜約１０重量％のエタノールを含むプロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を提供し、その際、組成物は実質的に水分を欠いている。

別の態様では、本発明は、約０．５〜約５重量％と同等の量でのロピバカイン；約４０〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）；約３５〜約５５重量％のヒマシ油；及び約２〜約１０重量％のエタノールを含むプロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を提供する。

別の態様では、本発明は、約０．５〜約５重量％と同等の量でのケトプロフェン；約４０〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）；約３５〜約５５重量％のヒマシ油；及び約２〜約１０重量％のエタノールを含むプロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を提供する。

別の態様では、本発明は、約０．５〜約５重量％と同等の量でのジクロフェナク；約４０〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）；約３５〜約５５重量％のヒマシ油；及び約２〜約１０重量％のエタノールを含むプロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を提供する。

別の態様では、本発明は、約０．５〜約５重量％と同等の量でのデキサメタゾン；約４０〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）；約３５〜約５５重量％のヒマシ油；及び約２〜約１０重量％のエタノールを含むプロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を提供する。

一部の実施形態では、医薬製剤はデポー製剤として投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は単回用量として投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は切開への浸潤によって投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は切開への注射によって投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は、切開の縫合に続く前記切開への注射によって投与される。

特定の実施形態では、医薬組成物は１８〜２２ゲージの針付きの注射器を介した投与に好適である。一部の実施形態では、医薬組成物は２１ゲージの針付きの注射器を介した投与に好適である。

別の態様では、本発明は、プロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を作製する方法を提供し；該方法は、（ａ）薬学上許容可能な非水性キャリアを（ｉ）疎水性ＡＰＩ、（ｉｉ）天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩及び（ｉｉｉ）共溶媒と混合し、それによって非水性溶液を提供することと、（ｂ）非水性溶液から共溶媒のすべて又は一部を取り除くことと、（ｃ）約２〜約１２重量％の総量まで同一の又は異なる共溶媒を非水性溶液に加えることとを含む。

一部の実施形態によれば、該方法によって調製される医薬製剤は、１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。

一部の実施形態によれば、該方法によって調製される医薬製剤は、５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。

一部の実施形態では、非水性溶液から共溶媒のすべて又は一部を取り除くことは油性溶液を生じる。

本発明によれば、方法は水性相への暴露を含まず、乳化工程は関与しない。

一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはヒマシ油を含む。一部の実施形態では、方法はさらに、薬学上許容可能な非水性キャリアを抗酸化剤と混合することを含む。

一部の実施形態では、共溶媒は、蒸発及び／又は真空乾燥によって非水性溶液から取り除かれる。代わりの実施形態では、工程は粘度調節剤として過剰な共溶媒を使用しないので、蒸発又は真空乾燥の必要性はないであろう。

一部の実施形態では、方法はさらに得られた製剤をオートクレーブ滅菌することを含む。

別の態様では、本発明は上記実施形態のいずれかの医薬製剤を含有する容器と使用のための指示書を含むキットを提供する。

別の態様では、本発明は上記実施形態のいずれかの医薬製剤を含む予め充填された注射器を提供する。

本発明の別の態様によれば、ＡＰＩを含まずにデポー製剤の賦形剤すべてを含むプロリポソーム型の非水性ストック製剤、及びその製造方法が本明細書にて提供される。特定の実施形態では、プロリポソーム型の非水性ストック製剤は、天然の合成ではないリン脂質、薬学上許容可能な非水性キャリア及び粘度調節剤としての共溶媒を含む。一部の実施形態によれば、ストック製剤は疎水性ＡＰＩを添加することができるすぐに使える製剤である。別の実施形態によれば、ストック製剤は高度に安定であり、疎水性ＡＰＩを添加する前に長期間保存され得る。

特定の実施形態では、ストック製剤は水分を実質的に欠いている。特定の実施形態では、ストック製剤は、デポーを作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠いている。特定の実施形態では、残留湿気は０．３％を下回る。特定の実施形態では、残留湿気は０．１５％を下回る。

一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は１０００〜２５００ｃＰの範囲内である。
一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は１０００〜２０００ｃＰの範囲内である。

一部の実施形態では、ストック製剤は１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は２０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は１０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、組成物は透明な溶液である。

別の態様では、本発明は、ＡＰＩを含まずにデポー製剤の賦形剤すべてを含む、プロリポソーム型非水性のストック製剤を作製する方法を提供する。方法は、（ａ）薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することと、（ｂ）加熱し、混合することによって前記薬学上許容可能な非水性キャリアにて天然の合成ではないリン脂質を溶解することとを含む。一部の実施形態によれば、方法はさらに工程（ａ）にて共溶媒を加えることを含む。或いは、方法は方法の工程（ｂ）にて共溶媒を加えることを含む。方法は、成分すべてが添加され、同時に処理される連続工程であり得ることが理解されるべきである。

一部の実施形態によれば、該方法によって調製されるストック製剤は、１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。一部の実施形態によれば、該方法によって調製されるストック製剤は、５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。

驚くべきことに、熱、トルク及び高剪断混合の組み合わせが、薬学上許容可能な非水性キャリア中でのリン脂質の完全な溶解を生じることが見いだされた。従って、有利なことに、過剰なエタノールの添加及びその後のエタノールの蒸発を行う必要がない。

特定の実施形態では、共溶媒をストック製剤に混ぜ込むまえに、抗酸化剤が共溶媒に添加される。或いは、抗酸化剤は、方法の工程（ａ）若しくは（ｂ）のいずれかで別々に添加され、又は他の成分すべての添加と同時に添加される。

特定の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリア（及び任意で共溶媒及び抗酸化剤）を平衡化することは少なくとも約５０℃に加熱することを含む。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリア（及び任意で共溶媒及び抗酸化剤）を平衡化することは少なくとも約６５℃に加熱することを含む。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することは少なくとも約８５℃に加熱することを含む。

特定の実施形態では、方法の段階は、水性相又は乳化への暴露を含まない。

特定の実施形態では、製造工程の段階は過剰のエタノールを含まない。従って、この方法を用いて、有利なことに、ＡＰＩの存在下でエタノールを蒸発させる必要がなく、それによってＡＰＩの過剰な浪費を好都合に回避する。

本発明は部分的には、ストック製剤は、製剤をさらに処理することなくＡＰＩが容易に混合されるすぐ使えるストック製剤であるという驚くべき発見に基づく。そのようなものとして、上記実施形態で記載されたＡＰＩは、プロリポソーム型の非水性医薬製剤を形成するストック製剤に添加することができる。或いは、ＡＰＩはストック製剤に添加される前に溶解される。

特定の別の実施形態では、方法はさらに得られたストック製剤をオートクレーブ滅菌することを含む。

本発明の別の態様によれば、本明細書では、（ａ）薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することと、（ｂ）加熱し、混合することによって前記薬学上許容可能な非水性キャリアにて天然の合成ではないリン脂質を溶解することとを含むプロリポソーム型の非水性医薬組成物を作製する方法が提供される。方法はさらに工程（ａ）又は（ｂ）にて共溶媒を添加することを含む。一部の実施形態によれば、疎水性ＡＰＩは方法の工程（ａ）にて添加される。一部の実施形態によれば、疎水性ＡＰＩは方法の工程（ｂ）にて添加される。一部の実施形態によれば、疎水性ＡＰＩは方法の追加の工程（ｃ）にて添加される。

一部の実施形態によれば、方法によって調製される医薬組成物は、１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。一部の実施形態によれば、方法によって調製される医薬組成物は、５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。

一部の実施形態によれば、方法は、さらに処理することなく、事前に調製されたストック製剤に疎水性ＡＰＩを添加することを可能にする。或いは、方法は、成分のすべて又は少なくとも一部が同時に添加され、処理されるという連続的な意味合いである。

本発明の別の態様によれば、上記実施形態のいずれかのストック製剤を含有する容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットはさらに疎水性ＡＰＩを含む。

本発明の別の態様によれば、上記実施形態のいずれかの方法によって調製されるプロリポソーム型の非水性ストック製剤が提供される。

別の態様では、本発明は、疎水性の有効医薬成分を含有する上記実施形態のいずれかの医薬製剤を投与することを含む対象に疎水性ＡＰＩを投与する方法を提供する。

本発明は以下の図面を参照して記載されるが、それらは、説明のみを目的として提示されるのであって、本発明を限定することを意図するものではない。
コールターＬＳ２３０粒度分析器を用いて得られた粒度分布の結果を示す図である。図１Ａはデポー製剤Ａ／生理食塩水（１：１）について得られた結果を示す図である。 コールターＬＳ２３０粒度分析器を用いて得られた粒度分布の結果を示す図である。図１Ｂはデポー製剤Ａ／ブタ血漿（１：１）について得られた結果を示す図である。 １：１及び１：２の比にてブタ血漿で希釈した製剤ＡのＣｒｙｏＴＥＭ写真を示す図である。 種々のロピバカイン製剤を投与した１０ｋｇの仔ブタにおける術後疼痛の応答試験のグラフを示す図である。 種々のロピバカイン製剤を投与した健常志願者における薬物動態応答試験のグラフを示す図である。

本発明は、疎水性ＡＰＩのための非水性のプロリポソーム型デポー製剤及び乳化の工程が関与しないその製造方法を提供し、組成物は、患者の体内に入る前のどの段階でも水性相にさらされない。さらに、本発明は、合成リン脂質を本質的に欠き、ＧＲＡＳ賦形剤のみを使用するデポー製剤を提供する。

本発明は、ＡＰＩを含まずに、デポー製剤の賦形剤すべてを含むプロリポソーム型の非水性のストック製剤及びその製造方法を提供する。ストック製剤はいつでもＡＰＩを添加できる状態にあり、実質的に水分を欠いている。

定義及び略語
本明細書で使用されるとき、低水溶性のＡＰＩは、室温（すなわち、約２５℃の温度）で１０ｍｇ／ｍｌ未満の純水における溶解性、さらに好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満の純水における溶解性を持つＡＰＩである。一部の実施形態では、ＡＰＩは少なくとも１．５のＬｏｇＰ（Ｐはオクタノール／水分配係数である）を有すると本明細書で定義される疎水性である。

本明細書で使用されるとき、溶解性は薬局方（ＵＳＰ）に従って定義され：約２５℃の温度で＞１０００ｍｇ／ｍｌの純水における溶解性は、「非常に可溶性」である分子を指し、１００〜１０００ｍｇ／ｍｌの溶解性は「制限されずに可溶性」である分子を指し、３３〜１００ｍｇ／ｍｌの溶解性は「可溶性」である分子を指し、１０〜３３ｍｇ／ｍｌの溶解性は「控えめに可溶性」である分子を指し、１〜１０ｍｇ／ｍｌの溶解性は「わずかに可溶性」である分子を指し、０．１〜１ｍｇ／ｍｌの溶解性は「極めてわずかに可溶性」である分子を指し、＜０．１ｍｇ／ｍｌの溶解性は「実際には不溶性」である分子を指す。

用語「疎水性の有効医薬成分」は本明細書で使用されるとき、水溶液よりも長鎖アルコールのような極性の低い有機溶媒にて高い溶解性を有する化合物を指す。本発明によって記載される製剤はアルコールに溶解し易い疎水性化合物の可溶化を促進する。

本明細書で使用されるとき、用語「疎水性」は、少なくとも１．５、さらに好ましくは少なくとも１．６、最も好ましくは少なくとも２の実験的ＬｏｇＰ疎水性値を持つＡＰＩを指し、その際、Ｐはオクタノール／水分配係数である。

本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、化合物又は化合物の塩と薬学上許容可能な溶媒分子、たとえば、１以上のエタノール分子を含む分子複合体を指す。

本明細書で使用されるとき、「水和物」は１以上の溶媒分子が水分子である溶媒和物を指す。

本明細書で使用されるとき、「非水性」は、「本質的に水分を欠く」又は「水分を欠く」であり、溶媒が水分を含まない製剤を指す。従って、「非水性製剤」は、０．５％、０．４％、０．３％又は０．２％ｗ／ｗ又はｖ／ｖ未満の水分を含む製剤である。しかしながら、「非水性製剤」は、溶質の１つに存在する水分のような微量の水分（０．５％ｗ／ｗまで）を含有することができる。また、本明細書で使用されるとき、「非水性製剤」は、その調製段階のいずれにおいてもエマルジョンを欠いている製剤を指す。ＡＰＩを溶解することは、約５０℃に加熱された水槽超音波破砕機によって得られ得る。本明細書で使用されるとき、「プロリポソーム型製剤」は、使用前又は保存条件下で検出可能な量のリポソームを含まない製剤を指す。別の実施形態では、リポソームは生きている組織流体と接触した際に形成される。別の実施形態では、リポソームは生体内で形成される。別の実施形態では、非リポソーム型製剤はプロリポソーム型製剤（リポソームは体液と接触した際に生体内で形成される）である。

本明細書で使用されるとき、「粘度」は、剪断応力又は引張応力による緩慢な変形に対する組成物の抵抗を指す。一部の実施形態によれば、組成物は、１０００〜３０００ｃＰ、１２５０〜２５００ｃＰ、１４００〜２０００ｃＰ、１５００〜１８５０ｃＰの範囲の粘度を有する。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

本明細書で使用されるとき、「注射可能な」は、１８〜３０ゲージ、２０〜２５ゲージ、２１〜２３ゲージの針の範囲に及ぶ針を用いて創傷の中に注入する又は浸潤させることができる製剤を指す。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

本明細書で使用されるとき、「約」はそれに続く値の±１０％以内を意味する。たとえば、「約１００」は、９０及び１１０を含めて９０〜１１０の間を意味し、「約５％」は４．５％及び５．５％を含めて４．５％〜５．５％の間を意味する。

本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は、少なくとも１つのリン酸頭基及び少なくとも１つの非極性尾基を含む分子を指す。本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は天然の合成ではないリン脂質に限定される。本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は天然に存在するリン脂質に限定される。

本明細書で使用されるとき、「油性溶液」は油のような粘度を持つ溶液を指す。油性溶液は、ゲル、ペースト、ペースト様又はゲル様の製剤よりも低い粘度を有する。本明細書で使用されるとき、「油性液」は油のような粘度を持つ液体を指す。油性液はゲル、ペースト、ペースト様又はゲル様の液体よりも低い粘度を有する。

本明細書で使用されるとき、「共溶媒」は、製剤の中での治療剤の溶解性を高め、及び／又は製剤の粘度を低下させ、それによって製剤を注射に好適にする物質を指す。一部の実施形態によれば、共溶媒は非芳香族の共溶媒である。

本明細書で使用されるとき、用語「安定な組成物」は常温で保存した際に沈殿を形成しない組成物を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「常温」及び「室温」は相互交換可能に２０〜２５℃の範囲の温度を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「透明な溶液」は１００ｎｍを超える粒子を欠いている本質的に透明な溶液を指す。或いは、用語「透明な溶液」は５０ｎｍを超える粒子を欠いている本質的に透明な溶液を指す。或いは、用語「透明な溶液」は２０ｎｍを超える粒子を欠いている本質的に透明な溶液を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「１００ｎｍを超える粒子を欠く」は、５％未満の１００ｎｍを超える粒子を含有する溶液を指す。本明細書で使用されるとき、用語「５０ｎｍを超える粒子を欠く」は、５％未満の５０ｎｍを超える粒子を含有する溶液を指す。本明細書で使用されるとき、用語「２０ｎｍを超える粒子を欠く」は、５％未満の２０ｎｍを超える粒子を含有する溶液を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「充填剤」及び「非リン脂質充填剤成分」は相互交換可能に、組織充填剤として使用されるために適応させられ得る、たとえば、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ヒドロキシアパタイト、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のミクロスフェアのような生分解性又は非生分解性の材料を指す。

本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、「重量による」はｗ／ｗを指す。本明細書で使用されるとき、変数に対する数的範囲の引用は、本発明がその範囲内の値のいずれかに等しい変数と共に実践され得ることを伝えることが意図される。従って、固有に個別である変数については、変数は、その範囲の終点を含めて数的範囲の範囲内で任意の整数に同等であり得る。同様に、固有に連続である変数については、変数は、その範囲の終点を含めて数的範囲の範囲内で任意の実際の値に同等であり得る。例として限定しないで、０〜２の間の値を有すると記載される変数は、変数が固有に個別であれば、値０、１、又は２を取ることができ、変数が固有に連続であれば、値０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は≧０と≦２の他の実際の値を取ることができる。

本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、単語「又は」は、「及び／又は」の意味を含めて、「いずれか／又は」の意味を排除しないで使用される。一実施形態では、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「成ること（ｃｏｎｓｉｓｉｔｉｎｇ）」を含む。

本明細書で使用されるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明瞭に指示しない限り、複数の指示対象も含む。

本明細書で使用されるとき、「対象」はヒト、非ヒト霊長類及び他の哺乳類、爬虫類及び鳥類を含む動物を指す。

以下の略語が本明細書で使用され、指示された定義を有する：ＳＣは皮下であり、ＩＭは筋肉内であり、ＩＶは静脈内であり、ＰＣはホスファチジルコリンであり、ＤＭＰＧは１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール又は塩又はその塩併用であり、ＮＡＣはＮ−アセチル−Ｌ−システインであり、ＣＴＭＣは２−カルボキシ−２，５，７，８−テトラメチル−Ｇ−クロマノールであり、ＧＰはモルモットであり、ＤＳは家畜ブタであり、ＮＢＦは中性の緩衝化製剤であり、ＲＴは室温である。

徐放性デポー製剤
デポー製剤の投与は治療の長い期間にわたる活性治療剤の緩慢な放出に有用である。一部の実施形態では、生体内でリポソーム様の構造を形成するデポー製剤の投与は活性治療剤の緩慢な放出に有用である。一部の実施形態では、活性治療剤は、数時間から多数の日数まで続く期間にわたって活性治療剤の緩慢な放出を提供するキャリアと共に製剤化される。デポー製剤は、体内で徐々に分散し活性治療剤を放出する分解するマトリクスに基づくことが多い。デポー製剤は、活性剤の当初のバースト放出を可能にする又は妨げるように設計することができる。デポー製剤の成分はすべて生体適合性及び生分解性である。一部の実施形態では、用語「組成物」及び「製剤」は相互交換可能に使用される。一部の実施形態では、用語「デポー製剤」、「デポー組成物」、「本発明の製剤」、「プロリポソーム型製剤」、「油性製剤」及び「非水性製剤」は相互交換可能に使用される。

この文脈では、本発明の製剤は、保存全体を通して、適用の時まで、適用の時を含む製造の完了に由来するプロリポソーム型の非水性でＲＴ安定性の均一な溶液である。その場で、対象に浸透した後、体液に接触した際、それらは自然発生的にリポソーム又は他の小胞若しくはミセルを形成する。

さらに、本明細書で記載される徐放性デポー製剤は、患者のコンプライアンスの重荷をできるだけ少なくし、外来診療の回数及び必要とされる臨床支援の量を減らし、入院の全体的な時間及び治療のコストを減らす。加えて、それが含有する活性治療剤に応じて、本明細書で記載されるデポー製剤は、自宅に持ち帰る薬物の必要性を排除する又は減らすことによって薬物乱用のリスクを減らすことができる。

一部の実施形態では、本明細書で記載されるデポー製剤は非リポソーム型である。別の実施形態では、本明細書で記載されるデポー製剤は非リポソーム型で非水性である。他の実施形態では、本明細書で記載されるデポー製剤は油性であるが、非リポソーム型で非水性である。一部の実施形態では、デポー製剤は標的組織に侵入した際、生体内でリポソームを形成する。別の実施形態では、デポー製剤は生きている組織又は体液に接触した際、リポソームを形成する。

徐放性デポー製剤
低水溶性の疎水性ＡＰＩ
一部の実施形態によれば、ＡＰＩは疎水性である。ＡＰＩは一部の実施形態では、少なくとも１．５の実験的ＬｏｇＰ疎水性値を有する。別の実施形態では、ＡＰＩは少なくとも１．６の実験的ＬｏｇＰ疎水性値を有する。さらに別の実施形態では、ＡＰＩは少なくとも２の実験的ＬｏｇＰ疎水性値を有する。

一部の実施形態によれば、ＡＰＩは水に難溶性であるが、非水性の極性溶媒、特にアルコール類に容易に可溶性である。

一部の実施形態によれば、ＡＰＩは室温（すなわち、約２５℃の温度）にて１０ｍｇ／ｍｌ未満の純水における溶解性を有する。一部の実施形態によれば、ＡＰＩは１ｍｇ／ｍｌ未満の純水における溶解性を有する。

一部の実施形態によれば、２以上の疎水性ＡＰＩ又は薬学上許容可能なその塩の併用も使用することができる。

好適な疎水性の有効成分は治療のカテゴリーによって限定されず、たとえば、鎮痛剤、抗炎症剤、蠕虫駆虫剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗鬱剤、糖尿病予防剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗痛風剤、血圧降下剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、***不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安剤、鎮静剤、睡眠剤、精神安定剤、β−遮断剤、強心剤、コルチコステロイド剤、利尿剤、抗パーキンソン剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解剤、脂質調節剤、局所麻酔薬、抗狭心症剤、ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激剤、筋弛緩剤、骨粗鬆症防止剤、抗肥満剤、認知増強剤、抗尿失禁剤、栄養油、良性前立線肥大防止剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、及びそれらの混合物であることができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

好適な疎水性の有効成分の具体的な非限定例は、アセトレチン、アルベンダドール、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アムフェタミン、アムフォテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバクオン、アジトロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベネゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタニド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバメゼピン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサキン、シサプリド、クラリトロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピリドグレル、コデイン、補酵素Ｑ１０、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキサメタゾン、デクスクロルフェニラミン、ジクロフェナク、ジコウマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、デキサメタゾン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリトロマイシン、ドネゼピル、エファビレンツ、エポサルタン、エルゴカルシフェノール、エルゴタミン、必須脂肪酸供給源、エトドラック、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェクソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルロビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、二硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラモトリギン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、Ｌ−スリロキシン、ルテイン、リコペン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストーン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニルソリジピン、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレベルキン、オストラジオール、オキサプロジン、オキシコドン、パクリタキセル、パラカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、シュードフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、ロピバカインレパグリニド、リファブリン、リファペンチン、リメキソロン、リタノビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シムバスタチン、シロリムス、スピロナラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テトラゾシン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィブラン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ウビデカレノン、バルサルタン、ベンラフェキシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジレウトン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、及びゾピクロンである。各可能性は本発明の別々の実施形態である。当然、上記に列記した疎水性の有効成分の塩、異性体及び誘導体も混合物と同様に使用され得る。

上記に列記した疎水性の有効成分の中で、好ましい有効成分には、アセトレチン、アルベンダドール、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アムフェタミン、アムフォテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバクオン、アジトロマイシン、バクロフェン、ベンゾナテート、ビカルタニド、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カプサイシン、カルバメゼピン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、コレカリフェロール、シメチジン、シンナリジンク、シプロフロキサキン、シサプリド、シトリジン、クラリトロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、コデイン、補酵素Ｑ１０、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン、ジクロフェナク、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、デキサメタゾン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリトロマイシン、ゾネペジル、エファビレンツ、エルゴカルシフェノール、エルゴタミン、必須脂肪酸供給源、エトドラック、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェクソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルロビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラモトリジンク、ランソプラゾール、レフルノミド、ロペラムニド、ロラタジン、ロバスタチン、Ｌ−スリロキシン、スリロキシン、リコペン、ミフェプリストーン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミトキサントロン、メドロキシプロゲステロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オストラジオール、オキサプロジン、オキシコドン、パクリタキセル、パラカルシトール、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プロブコール、プロゲステロン、シュードフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、ロピバカインレパグリニド、リファブリン、リファペンチン、リメキソロン、リタノビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シムバスタチン、シロリムス、スピロナラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テニポシド、テルビナフィン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジルクトン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、薬学上許容可能なその塩、異性体及び誘導体、及びその混合物が挙げられる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

さらに好ましい疎水性の有効成分には、アセトレチン、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アンプレナビル、アトルバスタチン、アトバクオン、バクロフェン、ベンゾナテート、ビカルタニド、ブスルファン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カプサイシン、カルバメゼピン、カロテン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、コレカリフェロール、シメチジン、シンナリジン、シサプリド、セチリジン、クレマスチン、補酵素Ｑ１０、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン、デキサメタゾン、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、エファビレンツ、エルゴカルシフェノール、エルゴタミン、必須脂肪酸供給源、エトドラック、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェクソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルロビプロフェン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、イブプロフェン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラモトリギン、ランソプラゾール、レフルノミド、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、Ｌ−スリロキシン、ルテイン、リコペン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストーン、酢酸メゲストロール、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミグリトール、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オストラジオール、オキサプロジン、オキシコドン、パクリタキセル、パラカルシトール、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プランルカスト、プロブコール、プロゲステロン、シュードフェドリン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、ロピバカインレパグリニド、リファブリン、リファペンチン、リメキソロン、リタノビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、クエン酸シルデナフィル、シムバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テニポシド、テルベナフィン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ウビデカレノン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジレウトン、ゾルミトリプタン、薬学上許容可能なその塩、異性体及び誘導体、及びその混合物が挙げられる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

一部の実施形態では、疎水性のＡＰＩは、ロピバカイン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、ケトプロフェン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

一部の実施形態によれば、ＡＰＩは約０．２〜約１８重量％と同等である量で存在する。一部の実施形態によれば、ＡＰＩは約０．５〜約１２重量％と同等である量で存在する。一部の実施形態によれば、ＡＰＩは約１〜約１０重量％と同等である量で存在する。一部の実施形態によれば、ＡＰＩは約３〜約６重量％と同等である量で存在する。

リン脂質
リン脂質は、本明細書で記載される徐放性デポー製剤の有用な成分である。リン脂質は少なくとも１つの極性頭基と少なくとも１つの非極性尾基を含み、少なくとも１つの極性頭基はリン酸基である。非極性部分は脂肪酸に由来することができる。リン脂質は、単一の非極性基で十分であるが、通常、２つの非極性基を含有する。１を超える非極性基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。好適なリン脂質の極性頭基には、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられるが、これらに限定されない。

本製剤に関連する向上した特性は、天然に存在するリン脂質に関連付けられるのであって１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）又は薬学上許容可能なその塩のような、しかし、これに限定されない合成のリン脂質には関連付けられないことが驚くべきことに見いだされた。従って、リン脂質は、一部の実施形態では、天然に存在するリン脂質である。リン脂質の好適な供給源には、卵、心臓（たとえば、ウシ）、脳、肝臓（たとえば、ウシ）及び大豆を含む植物源が挙げられる。天然に存在するリン脂質は、炎症及び対象の生体からの反応の量を小さくする傾向がある。対象にとってのこのさらなる心地よさだけでなく、投与部位に免疫系の活性がさほど動員されないので、それは、得られたデポー製剤、特に非経口のデポー製剤の滞留時間を増やし得る。

リン脂質には、グリセロール（ホスホグリセリド、グリセロリン脂質）又はスフィンゴシン（スフィンゴ脂質）に由来する脂質分子が含まれる。それらには、極性脂質、及び細胞膜の構造と機能で重要であり、最も豊富な膜脂質である特定のリン脂質が含まれる。

一部のリン脂質は、脂肪酸の１つがリン酸化基と幾つかの窒素含有分子の１つで置換されているトリグリセリド誘導体である。脂肪酸鎖は疎水性である。しかしながら、リン酸化されたアミノ基上の電荷はその部分を親水性にする。結果は両親媒性分子である。

両親媒性のリン脂質は細胞膜の主要な構成成分である。これらの分子は、その水性周囲（たとえば、細胞質ゾル）に対向する親水性（極性）の頭部と互いに向き合うその疎水性の尾部を伴ったリン脂質二重層を形成する。天然に最も豊富なリン脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）である。

リン脂質は天然に存在する供給源から利用可能であり、有機合成によって作製することができる。レシチンは、一般にホスファチジルコリンと呼ばれる、リン酸のコリンエステルに連結されるステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸のジグリセリドの天然に存在する混合物である。水素添加レシチンはレシチンの制御された水素化の生成物である。

レシチンに基づく天然に存在するリン脂質
米国薬局方（ＵＳＰ）によれば、レシチンは、種々の量の、たとえば、トリグリセリド、脂肪酸及び炭水化物のような他の物質と組み合わせられた、主としてホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファターゼエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（Ｐｔｄ−Ｌ−Ｓｅｒ又はＰＳ）及びホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ又はＰＩ）から成るアセトン不溶性リン脂質の複雑な混合物を記載する一般名である。レシチンの組成及び故にその物性は、レシチンの供給源及び正確なリン脂質の組成、たとえば、ホスファチジルコリンの含量等によって変化する。市販のレシチン製品（レシチン）は２つの主要な供給源：卵黄及び大豆を有する。レシチンには、レシチン（一般的な）、大豆レシチン又はダイズレシチン及び卵黄レシチン又は卵レシチンが挙げられる。

レシチンは細胞膜の構成成分であるので、ヒトの食事の正常な部分として消費される。それは、哺乳類における急性経口試験、短期経口試験、及び半慢性の皮膚試験にて高度に生体適合性であり、実際に非毒性である。レシチン及び水素添加レシチンは一般に動物及びヒトの皮膚用化粧品にて非刺激性で且つ非感受性である（たとえば、Ｆｉｕｍｅ Ｚ， ２００１ “Ｆｉｎａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ”， Ｉｎｔ Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ．； ２０ Ｓｕｐｐｌ １：２１−４５を参照）。

薬学上、レシチンは主として分散剤、乳化剤及び安定剤として使用され、筋肉内（ＩＭ）及び静脈内（ＩＶ）の注射、非経口の栄養製剤及び局所製品に含まれる。レシチンはまた、吸入、ＩＭ及びＩＶの注射、経口カプセル、懸濁液及び錠剤、直腸製剤、局所製剤及び膣製剤での使用のためにＦＤＡの不活性成分ガイドにも列記されている。美容上、レシチン及び水素添加レシチンは洗い流し化粧品で使用されるとき安全であり、臨床刺激及び感受性試験の化粧品で調べられた最高濃度である１５％までの濃度にて洗い流さない製品で安全に使用され得る。

本明細書で記載されるデポー製剤に好適なレシチンに基づくリン脂質の供給源の１つは、高純度のダイズレシチンであり、すなわち、アレルギー物質、炎症物質又は他の有害な生物反応を起こす物質を含まず、注射用製品に適格であるダイズレシチンである。ダイズレシチンのそのような注射用形態は、ホスホリポン（登録商標）の銘柄名でＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｃｏｌｏｇｎｅ）によって、リポイド（登録商標）Ｓの銘柄名でＬｉｐｏｉｄ ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）によって、エピクロン（登録商標）の銘柄名でＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、以前のＤｅｇｕｓｓａ）によって市販されている。これらの精製されたレシチン製品は、３０％〜１００％の範囲にわたる異なる濃度のホスファチジルコリン（ＰＣ）含量を含有し得る。様々なＰＣ含量のレシチン製品を組み合わせることによって、組織における埋め込み及び持続の不変性を変えることが可能である。ダイズレシチンの具体例は、ホスホリポン（登録商標）９０Ｇであり、それは、０．１％のパルミチン酸アスコルビルで安定化された純粋なホスファチジルコリンである。

他の天然に存在するリン脂質
本明細書で記載されるデポー製剤で使用され得る天然に存在する供給源に由来するリン脂質の他の例には、スフィンゴシンの形態でのスフィンゴ脂質及び誘導体（大豆、卵、脳又は乳に由来する）、フィトスフィンゴシン及び誘導体（酵母に由来する）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられるが、これらに限定されない。

デポー製剤におけるリン脂質の総含量
任意で、本明細書で記載されるデポー製剤は１を超えるリン脂質を含む。デポー製剤におけるリン脂質すべての合わせた量をリン脂質総含量と呼ぶ。

本明細書で記載されるデポー製剤のリン脂質総含量は一般に、デポー製剤の総重量の約１０％〜約８０％の範囲である。一部の実施形態では、デポー製剤の最少リン脂質総含量は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、７５％、又は８０％（１０％〜約８０％の間の任意の値を含む）である。一部の実施形態では、デポー製剤の最大リン脂質総含量（ｗ／ｗ）は、４０％、４５％、５０％、５５、６０％、又は７０％（４０％〜約６０％の間の任意の値を含む）である。各可能性は本発明の別々の実施形態である。一部の実施形態では、デポー製剤のリン脂質総含量は最少リン脂質総含量の値と最大リン脂質総含量の値の間である。

薬学上許容可能な非水性キャリア
一実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはゴマ油、綿実油、ベニバナ油又は１以上のトリグリセリドを含む。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはヒマシ油である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは表面活性剤である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約２０〜約６０重量％の量で存在する。さらに別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約３０〜約５０重量％の量で存在する。

さらに別の実施形態では、リン脂質と非水性キャリアの間での比は、３：１〜１：２、２．５：１〜１：５、２．２：１〜１：１．２、２：１〜１：１の範囲である。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

共溶媒
一部の実施形態では、製剤はさらに共溶媒を含む。一部の実施形態によれば、共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン等であり得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、共溶媒はグリセロールである。一部の実施形態では、共溶媒はエタノールである。一部の実施形態では、共溶媒は９４．９〜９６．０％ｖ／ｖのエチルアルコールを含有するアルコールＵＳＰである。別の実施形態では、共溶媒は１〜１５重量％の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は０．５〜１０重量％の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は４〜８重量％の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は５〜７重量％の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は５．５〜６．５重量％の量で製剤に存在する。ベンジルアルコールのような、しかし、これに限定されない芳香族共溶媒を使用する場合、モルモットの切開傷への組成物の投与が適用部位での皮膚の刺激のような有害反応を引き起こすことが驚くべきことに見いだされた。

粘度調節剤
一部の実施形態では、共溶媒は、１８〜２５Ｇの注射針を介した注射に組成物を好適にする粘度調節剤として役立つ。別の実施形態では、共溶媒は、２１Ｇの針を介した注射に組成物を好適にする粘度調節剤として役立つ。

一部の実施形態によれば、デポー製剤にエタノールを添加することは、低水溶性のＡＰＩの活性にも、血中濃度及び傷濃度又は安定性にも悪影響を及ぼさず、しかし、粘度を下げることによって流動性を高めるので、製剤の注射可能性を高め、はるかに小さな径の注射針の使用を可能にする。

さらに、リポソーム形成アッセイで説明されるように、粘度調節剤エタノールのデポー製剤への添加は、水性周囲への暴露の際にリポソームを形成し、その後、疎水性ＡＰＩの遅い放出を確保する能力に悪影響を及ぼすことはない。

一部の実施形態では、製剤の粘度は２５００ｃＰを下回る。一部の実施形態では、製剤の粘度は２０００ｃＰを下回る。別の実施形態では、製剤の粘度は好ましくは１０００〜３０００ｃＰ、１０００〜２５００ｃＰ、１０００〜２０００ｃＰ、１２５０〜２０００ｃＰ、１５００〜２０００ｃＰ、１５００〜１８５０ｃＰの範囲である。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

活性の滞留時間及び持続時間を増やすために、その結果として注射可能性が低下するにもかかわらず、組成物は１０００〜２０００ｃＰの範囲の粘度を有するべきであることが、驚くべきことに見いだされた。たとえば、以下の実施例５に示すように、本発明に係る製剤は注射の４日後でさえ傷の近傍でより高い濃度のロピバカインの維持を示した。

抗酸化剤
一部の実施形態では、徐放性デポー製剤は１以上の抗酸化剤含む。抗酸化剤は本明細書で記載されるデポー製剤におけるリン脂質の酸化を防ぐ又は減らすために使用することができる。任意の非毒性で生体適合性の抗酸化剤をこの目的で使用することができる。例となる抗酸化剤には、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、システイン（Ｌ−システイン）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ）、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、αリポ酸、グルタチオン、αトコフェロール（ビタミンＥ）、２−カルボキシ−２,５,７,８−テトラメチル−６−クロマノール（ＣＴＭＣ）、パルミチン酸アスコルビル、及び尿酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの又は他の抗酸化剤の薬学上許容可能な塩も抗酸化剤と見なされ、本明細書で記載されるデポー製剤にて使用することができる。上記で言及されたこれらの例となる抗酸化剤は種々の供給源から市販されている。

賦形剤
低水溶性の疎水性ＡＰＩのデポー製剤には種々の賦形剤を含めることができる。

好適な医薬賦形剤の例は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）及びＳｔｒｉｃｋｌｅｙ、Ｒ．，“Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．２，Ｆｅｂ、２００４，ｐｐ．２０１−２３０に記載されており、双方ともその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

必要に応じて、低水溶性の疎水性ＡＰＩのデポー製剤は可溶化剤も含むことができる。一般に成分は、別々に又は混合して一緒に単位投与形態で、たとえば、乾燥した凍結乾燥粉末又は水分なし濃縮物として、活性剤の量を示すアンプル又はサシェのような密封した容器にて供給される。

プロリポソーム型の非水性デポー製剤
一部の実施形態では、徐放性デポー製剤は、非水性、油性又はその組み合わせである。製剤は（ａ）低水溶性の疎水性ＡＰＩと、（ｂ）第１のリン脂質又は薬学上許容可能なその塩と、（ｃ）任意で第２のリン脂質又は薬学上許容可能なその塩と、（ｄ）たとえば、油のような、しかし、これに限定されない薬学上許容可能な非水性キャリアと、（ｅ）たとえば、アルコールのような、しかし、これに限定されない共溶媒を含むことができる。一部の実施形態では、デポーはプロリポソーム型である又はその場でリポソームを形成する。

一部の実施形態では、組成物は約１００ｎｍを超える粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は約５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は約２０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は約１０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、組成物は透明な溶液である。

その後凍結乾燥して無水ゲルを得るナノ分散液を形成することが関与する調製方法に従って調製された従来技術の製剤（ＵＳ２０１２／０３１６１０８を参照）は透明な溶液を形成できず、粒子を含有する。言い換えれば、これらは透明な溶液ではなくナノ分散液である。

一部の実施形態では、ＡＰＩは約０．２〜約１８重量％と同等である量で存在する。別の実施形態では、ＡＰＩは約１〜約１２重量％と同等である量で存在する。さらに別の実施形態では、ＡＰＩは約２〜約１０重量％と同等である量で存在する。さらに別の実施形態では、ＡＰＩは約３〜約６重量％と同等である量で存在する。

ＡＰＩは高用量で上向き荷重され得るが、デポー製剤におけるＡＰＩの量は、どのＡＰＩが使用されるか、許容される現在最大の一度の量、医学的適応、患者等に左右されるであろう。

一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は上述のリン脂質のいずれかであることができる。一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は約１０〜約８０重量％の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、リン脂質は、たとえば、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）又は薬学上許容可能なその塩のような合成脂質ではない。別の実施形態では、本発明の製剤は、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）又は薬学上許容可能なその塩を欠いている。他の実施形態では、本発明の組成物はＤＭＰＧを実質的に欠く。この文脈でＤＭＰＧを欠くことは０．５％未満、好ましくは０．１％未満の濃度を指す。

一部の実施形態では、合成ではないリン脂質は約４０〜約６０重量％の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩である。

一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、約２０〜約５０重量％の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油又は１以上のトリグリセリドである。

一部の実施形態では、共溶媒は非芳香族の共溶媒である。一部の実施形態では、共溶媒はアルコールである。一部の実施形態では、アルコールはエタノールである。エタノールは約１〜約１５重量％の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、共溶媒は組成物を注射に対して好適にする粘度調節剤として役立つ。一部の実施形態では、製剤の粘度は２５００ｃＰを下回る。一部の実施形態では、製剤の粘度は２０００ｃＰを下回る。一部の実施形態では、製剤の粘度は１０００〜２５００ｃＰの範囲である。一部の実施形態では、製剤の粘度は１０００〜２０００ｃＰの範囲である。非水性のプロリポソーム型デポー製剤は任意で抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は上記で記載されている。

非水性の非リポソーム型デポー製剤は任意で、たとえば、種々の賦形剤、ｐＨ調節剤、たとえば、ＥＤＴＡ又はエデト酸のような金属キレート剤、塩、着色剤等のような追加の成分を含むことができる。

一部の実施形態によれば、製剤は、たとえば、スクロース、デキストロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミロース、デンプン、アミロペクチン又はそれらの混合物のような、しかし、これらに限定されない糖類を欠いている。

本明細書で記載されるプロリポソーム型非水性デポー製剤は非水性（本質的に水分を欠く）と呼ばれる一方で、たとえば、製剤を作製するのに使用される成分に由来する残留水分分子又は微量水分分子が存在したままでもよい。そのようなデポー製剤は依然として非水性であると見なされる。一部の実施形態では、水分がリポソーム形成を誘発するので、デポー製剤は水を欠かねばならず、又は本明細書で記載されるように微量の水分を有さなければならない。特定の実施形態では、残留湿気は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法を用いて測定したとき０．３％を下回る。特定の実施形態では、残留湿気は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法を用いて測定したとき０．１５％を下回る。従って、一部の実施形態では、リポソームは、水性体液との接触（たとえば、水分を含む生きている組織との接触）の際にデポー製剤の中で形成される。一部の実施形態では、本発明のデポー製剤は、組成物が本質的に「無水」であり、リポソームは体液に投与した後のみ、その場で形成できることを確保する乾燥条件下で調製され、保存される。

非リポソーム型非水性製剤を作製する方法
一部の実施形態では、本発明のプロリポソーム型非水性デポー製剤は以下のように調製される：
（１）ＡＰＩ（たとえば、ジクロフェナク）と、天然の合成ではないリン脂質（たとえば、ホスホリポン（登録商標）９０Ｇ）と、薬学上許容可能な非水性キャリア（たとえば、ヒマシ油）と、任意で抗酸化剤（たとえば、システインＨＣｌ）を、温めること及び／又は超音波処理、及び／又は成分を分散し及び／又は混合するための他の手段によって、共溶媒（たとえば、アルコール、たとえば、エタノール）に溶解する。
（２）たとえば、蒸発及び／又は真空ポンプ乾燥によって過剰のアルコールを取り除く又は部分的に取り除く。アルコールの除去に他の方法を使用することができ、又は正確な量のアルコールの最終濃度で製剤を製造する。
（３）任意で工程２の最終産物における残留アルコールの量を事前に決定する。
（４）必要に応じて、追加の量の同一の又は異なる共溶媒を加え、約４〜８％（ｗ／ｗ）の最終濃度に工程２の生成物とともに混合してもよい。６％（ｗ／ｗ）のアルコール最終濃度は功を奏することが判定されている。
（５）任意で工程４の生成物をバイアルに移し及び／又は無菌化する（たとえば、オートクレーブ滅菌することによって）。

この手順に対する種々の改変も熟考される。しかしながら、プロリポソーム型非水性デポー製剤の製造方法には処理助剤又は賦形剤として水を加えることはない。調製方法の間に水を加えることはないので、凍結乾燥工程は必要とされない。実際には、組成物の調製には、水除去過程の間でのリン脂質の粒子又は液滴の凝集を回避するのに必要とされることが多い糖類の添加は必要とされない。

開示される方法ではエマルジョン又は分散液は形成されないので、得られる製剤は実質的に粒子を欠き、真溶液である。粒子が存在する場合、そのような粒子は１００ｎｍ未満、或いは５０ｎｍ未満、或いは２０ｎｍ未満の平均粒度を有するだろうし、本質的に粒子を含まない油性溶液と呼ぶことができる。乳化及び／又は分散の工程を含む当該技術で既知の他の方法とは対照的にこの方法は有利である。乳化又は分散が関与する既知の方法は、以下で例示するように粒子を含有する組成物の形成を生じる。

驚くべきことに、本発明の製剤は、製剤の活性又は粘稠度を損傷することなく、オートクレーブ滅菌のような、しかし、これらに限定されない滅菌に供することができることが見いだされた。このことは、乳化又はナノ分散が関与し、その後、無水ゲルを得るのに凍結乾燥する調製方法を介して生成される従来技術の製剤とは対照的である。従来技術の製剤をオートクレーブ滅菌することは、ゲルに存在するナノ粒子を破壊し、実際、製剤の活性及び粘稠度を破壊するであろう。

プロリポソーム型非水性ストック製剤
本発明は、その中で疎水性ＡＰＩが容易に混合されるすぐに使えるストック製剤を形成することができるという驚くべき発見に部分的に基づく。ストック製剤は、天然の合成ではないリン脂質と、薬学上許容可能な非水性キャリアと、粘度調節剤としての共溶媒とを含む。一部の実施形態によれば、ストック製剤は、組成物を作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠いている。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のＫａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法を用いて測定したとき０．３％を下回った。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のＫａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法を用いて測定したとき０．１５％を下回った。

ストック製剤の調製の際、製剤をさらに処理することなく、疎水性ＡＰＩを容易に添加することができる。或いは、ストック製剤に添加する前にＡＰＩを事前に溶解する。一部の実施形態によれば、ストック製剤に添加する前に、同一の又は異なる薬学上許容可能な非水性キャリアにＡＰＩを溶解する。或いは、ＡＰＩを添加した後、最終組成物を加熱し、混合することができる。

一部の実施形態では、ストック製剤は１００ｎｍを超える粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は２０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は１０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、ストック製剤は透明な溶液である。

無水一相ゲルとして開示された従来技術の製剤（ＵＳ２０１２／０３１６１０８）は、ナノ粒子の半透明な懸濁液のように見えるが、事実、真溶液ではない。（ａ）成分を混合し、１以上のリン脂質と過剰の水分を含む一次分散液を形成すること、（ｂ）一次分散液を均質化して直径が約２００ｎｍ未満の平均粒度を持つナノ分散液を形成することと、（ｃ）０．２又は０．４５ミクロンのフィルターにナノ分散液を通すことと、（ｄ）５％重量未満、好ましくは３重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満に水分を除くことによって調製された従来技術の製剤は透明な溶液を形成することができず、粒子を含有する。言い換えれば、それらは透明な溶液ではなくナノ分散液である。

一部の実施形態によれば、製剤は、たとえば、スクロース、デキストロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミロース、デンプン、アミロペクチン又はそれらの混合物のような、しかし、これらに限定されない糖類を欠いている。

一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は上述のリン脂質のいずれかであることができる。別の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は約１０〜約８０重量％の量で製剤に存在する。さらに別の実施形態では、リン脂質は、たとえば、１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）又は薬学上許容可能なその塩のような合成脂質ではない。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は１,２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）又は薬学上許容可能なその塩を欠いている。さらに別の実施形態では、本発明の組成物はＤＭＰＧを実質的に欠いている。この文脈で、ＤＭＰＧを欠くことは０．５％未満、好ましくは０．１％未満の濃度を指す。

一実施形態では、第１のリン脂質は約４０〜約６０重量％の量で製剤に存在する。別の実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩である。

一実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約２０〜約５０重量％の量で製剤に存在する。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはヒマシ油、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、又は１以上のトリグリセリドである。さらに別の実施形態では、リン脂質と非水性キャリアの間の比は、３：１〜１：２、２．５：１〜１：５、２．２：１〜１：１．２、２：１〜１：１の範囲である。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

一実施形態では、共溶媒はアルコールである。別の実施形態では、アルコールはエタノールである。エタノールは約１〜約１５重量％の量で製剤に存在する。上記で説明したように、共溶媒は粘度調節剤として役立つ。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は２５００ｃＰを下回る。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は２０００ｃＰを下回る。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は１０００〜２５００ｃＰの範囲である。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は１０００〜２０００ｃＰの範囲である。

非水性のプロリポソーム型デポー製剤は任意で抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は上記に記載されている。

非水性の非リポソーム型デポー製剤は任意でたとえば、種々の賦形剤、ｐＨ調節剤、たとえば、ＥＤＴＡ又はエデト酸のような金属キレート剤、塩、着色剤等のような追加の成分を含むことができる。

本明細書で記載されるプロリポソーム型非水性デポー製剤は非水性（本質的に水分を欠く）と呼ばれる一方で、たとえば、製剤を作製するのに使用される成分に由来する残留水分分子又は微量水分分子が存在したままでもよい。そのようなデポー製剤は依然として非水性であると見なされる。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のＫａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法によって測定したとき０．３％を下回った。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のＫａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法によって測定したとき０．１５％を下回った。

非リポソーム型の非水性ストック製剤を作製する方法
一部の実施形態によれば、本発明のプロリポソーム型非水性医薬組成物は、事前に調製されたストック製剤に疎水性ＡＰＩを添加することによって調製した。この方法を用いて、有利なことに、過剰なエタノールを加え、その後、ＡＰＩの存在下でエタノールを蒸発させる必要性はない。

驚くべきことに、熱、トルク及び高剪断混合の組み合わせは薬学上許容可能な非水性キャリアにてリン脂質の完全な溶解を生じることが見いだされた。

ストック製剤は以下のように調製した。
（１）薬学上許容可能な非水性キャリア（たとえば、ヒマシ油）と、任意で抗酸化剤（たとえば、システインＨＣｌ）を含有する任意で共溶媒（たとえば、アルコール、たとえば、エタノール）とを６５℃にて平衡化する。
（２）天然の合成ではないリン脂質（レシチン、たとえば、ホスホリポン（登録商標）９０Ｇ）を加え、６５℃にて高トルクで高剪断の混合を行う。
（３）合成ではないリン脂質を完全に溶解した際、混合物を室温に冷却する。
（４）任意で、工程３の生成物をバイアルに移し、及び／又は無菌化する（たとえば、オートクレーブ滅菌）。

疎水性ＡＰＩ（たとえば、ケトプロフェン）を事前に調製したストック製剤に今や添加することができる。或いは、ＡＰＩを方法の工程１にて、方法の工程２にて、方法の工程３にて、又は方法の工程４にて添加することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。

当業者によって理解されるように、調製の改善された工程は、溶解工程において過剰なエタノールを加える必要性を排除する。その結果、ＡＰＩの存在下で製剤から過剰なエタノールを蒸発によってその後除去することが回避される。

驚くべきことに、本発明の製剤は、製剤の活性又は粘稠度を損傷することなく、オートクレーブ滅菌のような、しかし、これらに限定されない無菌化に供することができることが見いだされた。このことは、ナノ分散液を生成すことが関与し、その後、無水ゲルを得るのに凍結乾燥する調製方法を介して生成される類似の製剤とは対照的である。後者をオートクレーブ滅菌することは、ゲルに存在するナノ粒子を破壊し、実際、製剤の活性及び粘稠度を破壊するであろう。

プロリポソーム型非水性デポー製剤の投与
本明細書で記載される組成物は、疎水性ＡＰＩを運び、それをゆっくり放出する（持続放出）するのに有用である。

本明細書で記載されるデポー製剤は徐放性の製剤を必要とする種々の治療目的に使用することができる。

一部の実施形態では、医薬製剤はデポー製剤として投与される。一部の実施形態では、デポー製剤は非経口で投与される。一部の実施形態では、デポー製剤は切開への注射によって投与される。一部の実施形態では、製剤は皮下（皮内）注射によって投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は、切開への浸潤によって投与され、又はデポー製剤は、冒された神経の経路又は末端に沿って複数回の小用量の皮内注射によって投与される。さらに、デポー製剤は局所的に埋め込みによって、又は当業者に周知の経皮の皮膚貼付剤の形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、投与量投与は、投与計画全体を通して間欠的ではなく連続的であることができる。他の説明に役立つ局所製剤には、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール噴霧及びジェルが挙げられ、その際、ＡＰＩの濃度は約０．１〜約１０％（ｗ／ｗ）又は（ｗ／ｖ）である。

一部の実施形態では、デポー製剤は、たとえば、注射器のような非経口送達に好適な薬剤送達用具を用いて投与される。

一部の実施形態では、医薬製剤は投与の際、少なくとも約２４時間、治療上の活性がある。一部の実施形態では、製剤は２４〜４８時間の間治療上の活性がある。一部の実施形態では、医薬製剤は、少なくとも約４８時間、治療上の活性がある。一部の実施形態では、製剤は４８〜７２時間の間治療上の活性がある。一部の実施形態では、医薬製剤は、少なくとも約７２時間、治療上の活性がある。

本発明の薬物送達の長引かせた期間は、リポソーム型注射剤における場合に生じ得るようなバースト効果の危険、毒性レベル又は体内組織に有害に影響し得るレベルまでの用量の突然の上昇を伴うことなく、本明細書で記載されるデポー製剤に存在する相対的に高い負荷のＡＰＩを一度注射することによって、又は連続的な小用量投与を繰り返すことにおいて可能になる。一部の実施形態では、ＡＰＩは、注射器を再利用可能にする必要を伴わずに及び／又は注射器を再充填する又は期間後に再び投与する必要を伴わずに、対象に送達される。

一実施形態では、ＡＰＩの実質的に連続した送達（たとえば、点滴、拡散等による）は、たとえば、外部の又は埋め込みのポンプの形態での薬剤送達装置を用いて達成することができる。本発明によって熟考される送達の経路には、埋め込み、非経口経路（たとえば、皮下の注射、浸潤又は点滴、静脈内の、筋肉内の、脊髄内の浸潤等）、並びに局所適用が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。開いた傷又はその近傍への非経口送達（たとえば、外科切開への浸潤）は特に関心のある送達経路である。

さらに長い期間の薬剤送達が所望であれば、デポー製剤の投与を繰り返すことができる。通常、デポー製剤の投与は約１週間〜約１２ヵ月以上に及ぶ期間の範囲内で２回、３回以上繰り返すことができる。

送達される薬剤の実際の用量は当業者によって容易に算出され得、選択され、使用される薬剤の効能及び他の特性（たとえば、疎水性）のような種々の要因によって変化するであろう。

治療又は予防にて有効であるＡＰＩの量は、標準の臨床技法によって決定することができる。加えて、試験管内又は生体内のアッセイを任意で採用して最適な投与量範囲を特定するのを助けることができる。採用される正確な用量は投与の経路及び治療される状態の深刻さに依存することもでき、たとえば、公開された臨床試験を考慮して医師の判断及び対象の状況に従って決定することができる。しかしながら、好適な有効な投与量は、デポー製剤の約０．１〜約１０重量％のＡＰＩの範囲である。一実施形態では、有効な投与量は、約０．２％、０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％ｍｇ、約４％、約４．５％、約５％、約６％ｍｇ、約７％、約８％、約９％、又は約１０％である。

約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約１ヵ月ごと、及び約２ヵ月ごとを含むが、これらに限定されない種々の時間にわたって同等の投与量を投与することができる。本明細書で記載される有効な投与量は、投与される総量を指す；すなわち、１回超えるＡＰＩが投与されるのであれば、有効な投与量は投与される総量に相当する。

本明細書で記載されるＡＰＩのデポー製剤を利用する投与計画は、対象の種類、年齢、体重、性別及び医学的な状態；治療される状態の重症度；投与の経路；対象の腎臓及び肝臓の機能；及び採用される特定のＡＰＩを含む種々の因子に従って選択することができる。

疎水性ＡＰＩのデポー製剤は単回１日用量で投与することができ、又は一日総投与量は、一日で２、３、又は４の間隔に用量を分割して投与することができる。

ヒトにおいて使用する前に、所望の治療活性又は予防活性について試験管内又は生体内でデポー製剤をアッセイすることができる。動物モデル系を用いて本明細書で記載されるデポー製剤の安全性及び有効性を明らかにすることができる。

本方法はさらに、ＡＰＩを投与されている対象に予防剤又は治療剤を投与することを含むことができる。一実施形態では、他の予防剤又は治療剤は有効量で投与される。

一実施形態では、他の予防剤又は治療剤はＡＰＩの副作用の可能性を低減するのに有用な剤である。そのような可能性のある副作用には、吐き気、嘔吐、頭痛、白血球数の低下、赤血球数の低下、血小板数の低下、頭痛、発熱、倦怠感、筋肉痛、全身痛、下痢、神経障害、掻痒、口の痛み、脱毛、不安症又は鬱が挙げられるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、ＡＰＩのデポー製剤は、他の予防剤又は治療剤の前に、と同時に、の後に、又は同じ日に、又は互いの１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間又は７２時間以内に投与することができる。

他の予防剤又は治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の予防剤又は治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に技量のある熟練者の権限の範囲内である。本発明の一実施形態では、別の予防剤又は治療剤が対象に投与される場合、デポー製剤におけるＡＰＩの有効量は、他の予防剤又は治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論によって束縛されることなく、ＡＰＩと他の予防剤又は治療剤は相乗的に作用すると考えられる。

非経口投与用の本発明の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、又は懸濁剤又は増粘剤を含有し得る、１以上の薬学上許容可能な無菌の非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、又は使用直前に無菌の注射用の溶液又は分散液に中で再構成され得る無菌の粉末との併用で本発明に係る製品を含む。

本明細書で記載されるデポー製剤を含有する製品
キット
本発明は疎水性ＡＰＩのデポー製剤の対象への投与を簡単にすることができるキットを提供する。

典型的なキットは、単位投与形態の疎水性ＡＰＩのデポー製剤を含む。

一実施形態では、単位投与形態は、無菌であることができ、有効量のＡＰＩのデポー製剤を含む容器である。キットはさらに、たとえば、ＡＰＩのデポー製剤の使用を指示するラベル又は印刷された指示書を含むことができる。

キットはまた、上記実施形態のいずれかのストック製剤を含有する容器を含むこともできる。キットはさらに疎水性ＡＰＩを含み得る。

キットはさらに単位投与形態の他の予防剤又は治療剤、たとえば、有効量の他の予防剤又は治療剤を含有する容器も含むことができる。一部の実施形態では、キットは、１を超えるＡＰＩのデポー製剤を含有する容器を含む。可能性のあるＡＰＩの例は上記に列記されている。

事前に充填された注射器
特定の実施形態によれば、本発明は本明細書で記載されるデポー製剤で満たされた事前に充填された注射器を提供する。デポー製剤は疎水性ＡＰＩを含む。事前に充填された注射器はまた、デポー製剤の注入に好適な針及び製剤を分散する手段を含むこともできる。一実施形態では、針は１８〜２５Ｇの針である。別の実施形態では、針は２１Ｇの針である。

以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、それは限定として解釈されるべきではない。当業者は、単なる日常の実験を用いて、本明細書で記載される特定の物質及び手順に対する多数の同等物を認識するであろうし、確かめることができるであろう。そのような同等物は以下の実施例に続く特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。多数の文献が引用されているが、その全体の開示は全体で参照によって本明細書に組み入れられる。

実施例１
プロリポソーム型非水性の油性ロピバカインデポー製剤の調製
ロピバカインのプロリポソーム型非水性デポー製剤を以下のように調製した。必要とされた量のロピバカインＨＣｌ一水和物を事前に秤量した（風袋重量）丸底フラスコに入れ、必要とされた量のシステインＨＣｌを加える。必要とされた量のレシチン（ＰＬ９０Ｇ、ホスファチジルコリン）をフラスコに加え、その後、必要とされた量のヒマシ油を加えた（成分の順は重要ではない）。必要とされた最終量に等しい又は過剰な量で無水エタノールをフラスコに加えた。フラスコを密封し、秤量した。成分入りのフラスコを水槽超音波破砕機に入れ、約５０℃に加熱した。成分がすべて溶解し、無水エタノールの量が必要とされた最終量を超えたら、フラスコを好適な蒸発装置（たとえば、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）に接続し、水槽を約５０℃の熱で維持した。真空を２００ミリバールに合わせ、フラスコを約６０ｒｐｍで回転した。真空を４０ミリバールに達するまで１０ミリバールずつ徐々に低下させた。フラスコと、エバポレータの外側で捕捉された蒸発させ、冷却したアルコールの含量又は量とを秤量することによって算出されるように、フラスコの重量が６％以下（ｗ／ｗ）の必要とされた最終量の無水エタノールを含有していることを示すまで、蒸発を続けた。フラスコ及びその中味を室温に冷却した。必要に応じて、６％（ｗ／ｗ）に達するように無水エタノールを加えた。溶液が６％未満（ｗ／ｗ）の無水エタノールを含有すると判定されたら、エタノールを加えて所望の比率％（ｗ／ｗ）にした。バイアル又は注射器の充填が予定されるまで、フラスコを冷蔵庫又は室温で保存し得る。最終容器に分配する前に、フラスコを５０℃に加熱した超音波破砕槽にて約１時間加熱し、回転した。フラスコ及びその中味を室温に冷却した。好適な充填装置を用いて、得られた溶液をガラスバイアル又は他の容器に充填した。

上述の工程から理解できるように、工程全体の間で水を加えなかった。

実施例２
ロピバカインのプロリポソーム型非水性油性製剤
実施例１に記載された工程に従って非水性の非リポソーム型の油性ロピバカイン製剤を調製した。表１Ａは製剤（製剤Ａ）の成分を提供する。

表１Ｂは製剤Ａとの比較のために使用した合成リン脂質を含む劣った製剤の成分を提供する。

沈殿、色の変化、及び透明性の変化についての試料の視覚的所見及びその後の投与の化学的な確認によって、数週間から数カ月の期間にわたって室温（ＲＴ）での安定性チャンバーにて及び４０℃での安定性加速条件にて保存された試料について透明なバイアルにおける試料の安定性試験を行った。製剤３及び４はＲＴで沈殿し、製剤を実際に不透明なゲルにすることが見いだされた。これらの沈殿は激しく撹拌しても再分散できなかった。対照的に、好ましいデポー製剤Ａは、これらの条件下で２４カ月にわたって物理的に及び化学的に安定だった。製剤Ａは目に見える粒子を伴わず、澄んで、透明であることがさらに言及された。従って、合成リン脂質を含有する製剤はさらなる商業開発に不適切であると結論付けられた。

実施例３
プロリポソーム型非水性のストックデポー製剤の調製
ＡＰＩの存在下でエタノールの蒸発を必要としないプロリポソーム型非水性のすぐに使えるデポー製剤を調製することができることが有利に見いだされた。熱、トルク及び高剪断混合の組み合わせが、安定であり、過剰のエタノールを含有せず、必要とされる疎水性ＡＰＩの添加を円滑にする、すぐに使えるストック製剤を調製することを可能にした。

ストック製剤は以下のように調製した。

必要とされる量のヒマシ油、エタノール及びシステイン（エタノールに予め溶解された）を容器に加え、６５℃で平衡化した。次いでレシチンを加え、その後、それぞれ１２５ｒｐｍ及び３５７７ｒｐｍの高トルク及び高剪断の混合を約半時間行った。レシチンの完全な溶解に続いて、混合物をフラスコに送り出し、一晩保存して透明な油を得た。記載された工程から理解されるように、この工程全体の間で水は添加しなかった。

本発明のストック製剤は種々の疎水性ＡＰＩの添加を円滑にすることが当業者によって理解される。

調製の改善された工程は、溶解工程にて過剰のエタノールを添加する必要性を排除することがさらに理解される。その結果、ＡＰＩの存在下で蒸発によって製剤から過剰なエタノールをその後取り除くことが回避される。表２はストック製剤の成分を提供する。

実施例４
ロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤
実施例３に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性ストック製剤を調製した。すぐに使えるストック製剤にロピバカインを加えた。表３は種々の量のロピバカインを伴った組成物の構成成分を提供する。

最終製剤は、澄んで透明であり、粒子を伴わなかった。最終製剤は、加速安定性試験のもとで少なくとも１ヵ月安定だった。好ましくは、製剤は２ヵ月を超えて、４ヵ月を超えて、６ヵ月以上を超えて安定である。

実施例５
ジクロフェナクのプロリポソーム型非水性の油性組成物
実施例３に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性ストック製剤を調製した。その後、すぐに使えるストック製剤にジクロフェナクを加えた。表４は種々の量のジクロフェナクを伴った製剤を提供する。

最終製剤は、澄んで透明であり、粒子を伴わなかった。最終製剤は、加速安定性試験のもとで少なくとも１ヵ月安定だった。好ましくは、製剤は２ヵ月を超えて、４ヵ月を超えて、６ヵ月以上を超えて安定である。

実施例６
デキサメタゾンのプロリポソーム型非水性組成物
実施例３に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性ストック製剤を調製した。すぐに使えるストック製剤にデキサメタゾンを加えた。表５は種々の量のデキサメタゾンを伴った製剤を提供する。

最終製剤は、澄んで透明であり、粒子を伴わなかった。最終製剤は、加速安定性試験のもとで少なくとも１ヵ月安定だった。好ましくは、製剤は２ヵ月を超えて、４ヵ月を超えて、６ヵ月以上を超えて安定である。

実施例７
ケトプロフェンのプロリポソーム型非水性組成物
実施例３に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性ストック製剤を調製した。その後、すぐに使えるストック製剤にケトプロフェンを加えた。表６は種々の量のケトプロフェンを伴った製剤を提供する。

最終製剤は、澄んで透明であり、粒子を伴わなかった。最終製剤は、加速安定性試験のもとで少なくとも１ヵ月安定だった。好ましくは、製剤は２ヵ月を超えて、４ヵ月を超えて、６ヵ月以上を超えて安定である。

実施例８
オキシコドンのプロリポソーム型非水性の油性製剤
実施例１に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性オキシコドン製剤を調製した。表７は製剤の成分を提供する。

実施例９
フェンタニルのプロリポソーム型非水性の油性製剤
実施例１に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性フェンタニル製剤を調製した。表８は製剤の成分を提供する。

実施例１０
ロピバカインデポー製剤の粘度の測定
スピンドル５を装備し、３０℃の槽温度、３０、６０及び１００ｒｐｍの速度で粘度計（ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄモデルＤＶ−ＩＩ）を用いたスピンドル法によってロピバカイン製剤３及び４と同様にデポーロピバカイン製剤Ａの粘度を測定した。

ロピバカイン製剤ＡはＤＭＰＧを含有する製剤３及び４（３０３１ｃＰ）よりも低い粘度（１７２０ｃＰ）を有した。この差異は、デポー製剤Ａの高い流量特性と同様にロピバカイン製剤Ａを非経口投与に対してさらに好適にする、楽にした全体的な取り扱い（注射可能性及注入可能性）によって明白にされた。エタノールを欠く製剤は高い粘度を有し、非経口投与には不向きだった。

実施例１１
異なる濃度の共溶媒を伴ったロピバカイン組成物の粘度の測定
スピンドル５を装備し、３０℃の槽温度、３０、６０及び１００ｒｐｍの速度で粘度計（ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄモデルＤＶ−ＩＩ）を用いたスピンドル法によって、種々の量のエタノールを伴ったデポーロピバカイン製剤の粘度を測定した。表９に見られるように、粘度の試験はエタノール濃度の上昇に伴って粘度が低下することを明らかにした。

実施例１２
異なる濃度の共溶媒を伴ったロピバカインデポー製剤の注射可能性試験の測定
事前に秤量した皿への所定の量の組成物の２１Ｇ注射器からの押し出しによって、種々の量のエタノールを伴ったデポーロピバカイン組成物の注射可能性を測定した。

表１０から分かるように、注射可能性比率はエタノール濃度の上昇に伴って上昇した。

実施例１３
生理食塩水又はブタ血漿への暴露の際のリポソーム様構造の形成
ロピバカインデポー製剤Ａをシンチレーションバイアルに保持し、０．９％ＮａＣｌ溶液又はブタ血漿を、製剤／生理食塩水の１：１の比に達する製剤総重量の５０％（ｗ／ｗ）の量まで製剤にゆっくり注入した。次いで、得られた混合物を水槽振盪器を用いて３７℃で２００ｒｐｍにて撹拌した。

１：１の比で生理食塩水又はブタ血漿を含有するデポー製剤の物理的特性を以下の方法を用いて評価した。
（１）粒度分布：ＣｏｕｌｔｅｒＬＳ２３０粒度アナライザを用いて粒度分布を分析した。
（２）ＣｒｙｏＴＥＭ形態評価：ＴＥＭ（−１８０℃で維持されるＧａｔａｎ低温ホルダーを伴ったＦＥＩ Ｔｅｃｈｎａｉ １２ Ｇ２ １２０ ｋＶ）によって形態的評価を行い、低速度走査の冷却した電荷結合素子ＣＣＤカメラ（Ｇａｔａｎメーカー）によって画像を記録した。

粒度分布（図１Ａ及び１Ｂ）の結果は、双方の混合物における多重層リポソーム小胞（ＭＬＶ）の形成を示す。約１．４μｍの測定された平均／中央値の粒度が製剤Ａ／生理食塩水希釈液で得られたということは、ナノサイズの範囲であるミセル粒子又は水中油エマルジョン液滴よりも多くの多重層粒子を示唆している。デポー製剤Ａ／ブタ血漿（１：１）の測定された平均／中央値の粒度は約２０μｍであり、それはデポー製剤Ａ／生理食塩水（１：１）の液滴の場合よりも有意に大きいということは、生体内の体液への暴露の際、ＭＬＶが形成されることを示している。

ＣｒｙｏＴＥＭ形態的評価については、製剤Ａをブタ血漿で１：１及び１：２の希釈に達するように希釈した。次いで試料をＣｒｙｏＴＥＭに供した。ブランクのブタ血漿を対照として使用した。

図２に見られるように、多重層小胞及び類似の脂質集合体は、製剤Ａのブタ血漿による１：１及び１：２の希釈に続いて容易に検出された。このことは、ブランクのブタ血漿試料におけるそのような構造の非存在と鋭く対照的であった。

製剤Ａはブタ血漿に暴露された際、ＭＬＶを創り、粘度調節剤エタノールの添加は驚くべきことに水溶液に暴露された際のこれらリポソーム小胞の形成を妨害しないと結論付けられる。さらに、これらの結果は、本発明の製剤Ａを投与した際に得られる緩慢な放出と疼痛緩和の長い持続時間はリポソーム又は他の脂質小胞構造の形成による可能性が最も高く、一般に推測されるようなゲル又はゲル様の粘稠度を必要としないことを示している。

実施例１４
ロピバカインのプロリポソーム型非水性製剤のｉｎ ｖｉｖｏおける有効性
この試験では、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ法を用いた術後疼痛のための若年ブタモデルにてロピバカイン製剤を評価した。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ被毛フィラメントは様々な直径のナイロンフィラメントから作られる。フィラメントは、被毛が曲り、Ｕ字型を形成するように十分な力で皮膚に対して押しつけられるべきである。各フィラメントが曲がるのに必要とされるグラム力は一定であり、すなわち、これらの被毛を用いて、皮膚の特定の所定の領域を調べるのに非常に正確で反復可能な力を適用できるので、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ被毛を診断、研究及びスクリーニングのツールにすることができる。過敏な又は感受性低下の領域と同様に正常な応答性を持つ皮膚の領域を調べるのにそれは容易に使用される。

ブタに投与した種々のロピバカイン製剤を表２に示す。用語４％ロピバカインは４％ロピバカイン塩基を指す。

表１２は試験における実験群を一覧表にする。用語４％ロピバカインは４％ロピバカイン塩基を指す。

手術の間、顔面マスクを介して送達されるイソフルラン／酸素の混合物によって仔ブタを麻酔した。筋肉を無傷に保って、６〜７ｃｍの長さの皮膚及び筋膜の切開を左脇腹に作った。皮膚切開を無菌の縫合糸を用いて閉じた。２つの２．５ｍｌ注入（５ｍｌ／動物）として外科的に作ったポケットに、ＴＩ処理、偽薬、ゲル試験製剤（製剤３）、油性試験製剤（製剤Ａ）又は陽性対照を慎重に投与した。各注入は、１８Ｇの針を介して新しい３．５ｍｌのルアーロック式注射器を用いて行った。各処理は同一方向（頭部から尾部）に適用した。オートクレーブ滅菌した無菌の手術具のセットを用いて各切開を行った。切開に続いて任意で２種類の抗生剤をブタに与えた。手術及び投与の間（約２０分間）動物を麻酔下に保持した。

試験製剤は試験０日目に縫合下の皮下注射として１回だけ投与した。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙに対する動物のベースラインの応答は試験の−１日目に取得した。ベースラインとして役立つと見なされるデータは試験−１日目に記録されたデータであった。ベースラインの脇腹引っ込め力が≦２６ｇであれば、動物を試験に含めた。好ましくは、ベースラインの脇腹引っ込め力は双方の脇腹で６０ｇだった。疼痛は、≦１０ｇの力での脇腹の引っ込めと見なした。

Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を脇腹皮膚の表面に対する切開線の約０．５ｃｍ近傍に適用した。フィラメントのグラム数が増えるにつれて、脇腹皮膚の力が高まった。最大力は６０ｇだった。動物が刺激から離脱するまでフィラメントを適用した。各フィラメントは３〜５回適用した。

図３に見られるように、油性溶液である製剤Ａは予想外に、同一のエタノール及びロピバカインの濃度を有する製剤を含めて実験で調べた他の製剤すべてと比べて長い疼痛緩和を提供した。これは、投与後１８時間での図３に示す力の値から明らかである。この結果は、油性溶液は、ＤＭＰＧを含有するゲル様の製剤よりも粘性が低いので驚くべきである。デポー製剤は一般に固形埋め込み物又はゲル様物質であり、組織に注入した際、分散せず、広がらない。従って、粘度の高い物質はあったとしてもさらにゆっくり分散するので、粘性の高い製剤は粘性の低い製剤よりも長く組織に保持されると一般に考えられる。

製剤の粘度が１０００〜２０００ｃＰの範囲である場合、製剤の注射可能性は低下するにもかかわらず、活性の滞留時間及び持続時間は最適であることが見いだされた。

油性溶液の形態でのデポー製剤（製剤Ａ）が好都合な持続する放出特性を提供するという知見は予想外であり、驚くべきであり、実際、粘度低下剤、エタノールの添加は、ロピバカインの有効性にも疼痛緩和の持続時間にも否定的な効果を有さないことを示唆していた。

傷組織と血液の間でのロピバカインの分布を評価するために、ナロピン（登録商標）又は製剤Ａの投与の４日後に傷組織及び血液の試料を採取し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてロピバカインの濃度を測定した。

表１３に提示された結果から理解できるように、ナロピン（登録商標）注射と比べて、デポー製剤Ａを用いた場合、傷にて有意に高い濃度のロピバカインが得られた。

これらの結果は、デポー製剤Ａが注入の４日後でさえ傷の近傍でさらに高いロピバカイン濃度の維持を可能にすることを示している。

上記の結果すべてに基づいて、デポー製剤Ａはナロピン（登録商標）市販製剤並びにゲル製剤よりも優れていると結論付けられたので、この製剤をさらなる開発のために選択した。

実施例１５
フェーズＩ−健常なヒト志願者における臨床有効性試験
この試験の目的は、ヒトの実験的疼痛モデルにて皮下（ＳＣ）注射によって投与されたデポー製剤Ａ、ロピバカイン溶液（ナロピン（登録商標））及び偽薬ゲル製剤それぞれの２．５ｍｌの鎮痛の開始及び持続時間を評価することだった。

試験の第一部は注射後７２時間で評価される１５人の男性対象が含まれた。各対象は自己制御として行動し、２．５ｍｌの皮下注射として同時に治療法すべてを受けた。表１４は各患者が受けた治療法を記載する。

各志願者の背中に４つの境界線を引いた領域を作り、無作為に割り当てた領域の１つに３つの治療法のそれぞれを注射した一方で、無作為に選んだ４つ目の領域は注射しない対照として使用した。試験薬及び対照によって誘導した局所鎮痛効果は、触覚閾値（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ被毛）、ピン刺し試験（ＰＰＴ）、寒冷感作及び熱疼痛忍容性用いて評価した。試験は、ナロピン（登録商標）溶液に比べて製剤Ａを投与した場合、疼痛緩和の持続時間が長いことを示した。従って、表１５に見ることができるように、≧２４時間の鎮痛を達成した対象の比率は製剤Ａの投与後が大きかった。

試験の第２部は、９人の対象が登録した薬物動態解析だった。各対象はその背中に油性デポー製剤Ａ（６人の対象）又はロピバカイン注射用市販溶液０．５％（ナロピン）のいずれかの２．５ｍｌの単回皮下注射を受けた。薬剤投与の直前（０時間）及び薬剤投与の０．５、１、１．５、２、３、６、９、１２、１８、２４、３０、３６、４８、及び７２時間後に、ロピバカインの血漿濃度の測定のために静脈血試料（９ｍｌ試料）を採取した。

図４に見られるように、ロピバカインの血中濃度は、注射の３時間後ですでにナロピン（登録商標）に比べて、製剤Ａを投与した場合有意に高かった。製剤Ａの効果の持続時間は４８時間を超えて続き、１２時間までしか続かなかったロピバカイン溶液（ナロピン（登録商標））よりも有意に長かった。表１６は主要な薬物動態パラメータを要約する。表に見られるように、製剤ＡのＣｍａｘ値はナロピン（登録商標）注射剤のそれに類似し、０．６ｍｇ／ｍｌの毒性閾値を区別可能に下回ると同様に、ロピバカインのリポソーム型製剤で得られる約０．８７ｍｇ／ｍｌのＣｍａｘを区別可能に下回るということは、ロピバカインの当初のバーストが回避されることを示している。このことは、単回注射で高濃度のロピバカインの投与を容易にする。

この試験の結論は、製剤Ａは市販の０．５％ロピバカイン溶液に比べて有利な長い放出特性を有し、製剤Ａの安全性は損なわれないということだった。

実施例１６
デポー製剤の粒度分布
ミクロン以下の範囲の（試験範囲≧０．５ｎｍ≦１μｍ）の粒度を測定できるＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ，Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｎ４ｐｌｕｓ又はＮｉｃｏｍｐ３００粒度アナライザ用いた動的光散乱によって、実施例３で記載したように調製した疎水性ＡＰＩを欠くデポー製剤の粒度分布を測定する。

同様に、本明細書で指定した従来技術の製剤である製剤５（ＵＳ２０１２／０３１６１０８を参照）の粒度も比較目的で測定する。比較の製剤５は、（ａ）成分を混合して１以上のリン脂質及び過剰の水を含む一次分散液を形成する工程と、（ｂ）一次分散液を均質化して約２００ｎｍ径の平均粒度を持つナノ分散液を形成する工程と、（ｃ）０．２〜０．４５ミクロンのフィルターにナノ分散液を通す工程と、（ｄ）５重量％未満、好ましくは３重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満まで水分を取り除く工程を含む調製方法に従って調製される。表１７は従来技術の製剤５の成分を提供する。

従来技術の製剤５は以下のように調製する：
（１）ゴマ油、大豆レシチン及びベンジルアルコールをガラスのフラスコに計り分ける。
（２）エタノールＵＳＰ２００度を加え、フラスコを回転させてすべて溶解する。
（３）真空乾燥してエタノールを１重量％未満まで取り除く。
（４）ＫＨ_２ＰＯ_４、ＥＤＴＡ及びＤＩ水を加える。
（５）均質化してナノ分散液を形成する。
（６）ＮａＯＨ／ＨＣｌ用いてｐＨを７±０．２に合わせる。
（７）０．２μｍ孔のフィルターを介してナノ分散液を濾過滅菌する。
（８）ナノ分散液を凍結乾燥して２％未満まで水分を取り除く。
（９）エタノールを加える。
（１０）混合して無水ゲルを得る。

実施例１７
従来技術の製剤と比べたロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤の生体内有効性
傷組織と血液の間でのロピバカインの分布を種々の製剤について比較する。ナロピン（登録商標）、製剤Ａ、又は実施例１６で記載された方法に従って調製されたロピバカインを含有する製剤５を０日目に１回だけ手術傷に染み込ませる。傷組織又は浸出液及び血液の試料を投与の４日後まで毎日採取する。実施例１３に記載されたようにＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いることによって濃度を決定する。

Claims (15)

1. プロリポソーム型非水性の医薬組成物であって、
   ジクロフェナク、デキサメタゾン、オキシコドン、フェンタニル及びケトプロフェンから成る群から選択される疎水性の有効医薬成分と
   約４０重量％〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩と、
   ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、ヒマシ油から選択される約３０重量％〜約５０重量％の薬学上許容可能な非水性キャリアと、
   約４重量％〜約８重量％のエタノールと
   を含み、
   前記組成物が透明な溶液の形態であり、１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で少なくとも６ヵ月安定であり、水分及びＰＣ以外のリン脂質を実質的に欠いており、前記組成物の粘度は２５００ｃＰ未満であり、前記組成物が体液にさらされると生体内でリポソームを形成する、
   組成物。
2. （ｉ）前記組成物が１０００〜２０００ｃＰの範囲の粘度を有すること、及び／又は、
   （ｉｉ）前記組成物が５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いていること、及び／又は、
   （ｉｉｉ）前記疎水性の有効医薬成分が約０．２重量％〜約１２重量％に等しい量で存在する若しくは約０．５重量％〜約１０重量％に等しい量で存在すること、及び／又は、
   （ｉｖ）前記組成物が充填剤を実質的に欠いていること、及び／又は、
   （ｖ）前記薬学上許容可能な非水性キャリアがヒマシ油であること、及び／又は、
   （ｖｉ）前記組成物がさらに抗酸化剤を含む、
   ことを特徴とする、請求項１の組成物。
3. 前記抗酸化剤がシステイン又は薬学上許容可能なその塩である請求項２の組成物。
4. ジクロフェナク、デキサメタゾン及びケトプロフェンから成る群から選択される疎水性の有効医薬成分（ＡＰＩ）と
   約４０重量％〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩と
   約３０重量％〜約５０重量％のヒマシ油と
   約４重量％〜約８重量％のエタノールと
   を含む請求項１の組成物。
5. さらに抗酸化剤を含む請求項４の組成物。
6. 前記抗酸化剤がシステイン又は薬学上許容可能なその塩である請求項５の組成物。
7. プロリポソーム型非水性の医薬組成物であって、
   ジクロフェナク、デキサメタゾン、オキシコドン、フェンタニル及びケトプロフェンから成る群から選択される疎水性の有効医薬成分（ＡＰＩ）と、
   約４０重量％〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩と、
   ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、ヒマシ油から選択される約３０重量％〜約５０重量％の薬学上許容可能な非水性キャリアと、
   約４重量％〜約８重量％のエタノールと
   抗酸化剤と
   から成り、
   前記組成物が透明な溶液の形態であり、１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で少なくとも６ヵ月安定であり、水分を実質的に欠いており、前記組成物の粘度が２５００ｃＰ未満であり、前記組成物が体液にさらされると生体内でリポソームを形成する、
   プロリポソーム型非水性の医薬組成物。
8. キットであって
   請求項１の医薬組成物を含有する容器と
   使用のための指示書と、
   を含むキット。
9. （ａ）ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、ヒマシ油から選択される薬学上許容可能な非水性キャリアを（ｉ）ジクロフェナク、デキサメタゾン、オキシコドン、フェンタニル及びケトプロフェンから成る群から選択される疎水性の有効医薬成分（ＡＰＩ）、（ｉｉ）ホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩、及び（ｉｉｉ）エタノールと混合して非水性溶液を形成することと、
   （ｂ）非水性溶液からエタノールの全部又は一部を取り除くことと、
   （ｃ）約４重量％〜約８重量％の総量までエタノールを非水性溶液に加えることと
   を含む、請求項１のプロリポソーム型非水性の医薬組成物を作製する方法であって、
   作製された組成物は、約４０重量％〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩と、約３０重量％〜約５０重量％の薬学上許容可能な非水性キャリアとを含み、前記作製された組成物は、水分及びＰＣ以外のリン脂質を実質的に欠いており、前記作製された組成物の粘度は２５００ｃＰ未満であり、前記作製された組成物が体液にさらされると生体内でリポソームを形成する、
   方法。
10. （ｉ）前記非水性溶液からエタノールの全部又は一部を取り除くことが結果的に油性溶液を生じること、及び／又は
    （ｉｉ）前記方法が薬学上許容可能な非水性キャリアを抗酸化剤と混合することをさらに含むこと、及び／又は
    （ｉｉｉ）蒸発、真空乾燥又はその両方によって前記エタノールの少なくとも一部を非水性溶液から取り除くこと、及び／又は
    （ｉｖ）前記方法が得られた製剤をオートクレーブ滅菌することをさらに含む
    ことを特徴とする、請求項９の方法。
11. 請求項１の医薬組成物を含む事前に充填された注射器。
12. 請求項１に記載のプロリポソーム型非水性の医薬組成物を作製する方法であり、
    （ａ）ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、ヒマシ油から選択される薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することと、（ｂ）加熱及び高トルク及び／又は高剪断の混合によって前記薬学上許容可能な非水性キャリアにホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩を溶解することとを含む方法であって、前記方法がさらに、工程（ａ）又は（ｂ）にてエタノールを加えることと、工程（ａ）、（ｂ）又は追加の工程（ｃ）にてジクロフェナク、デキサメタゾン、オキシコドン、フェンタニル及びケトプロフェンから成る群から選択される疎水性の有効医薬成分を加えることとを含み、
    前記医薬組成物は、約４０重量％〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩と、約３０重量％〜約５０重量％の薬学上許容可能な非水性キャリアと、約４重量％〜約８重量％のエタノールと、を含み、前記医薬組成物の粘度が２５００ｃＰ未満である、方法。
13. ストック製剤と、ジクロフェナク、デキサメタゾン、オキシコドン、フェンタニル及びケトプロフェンから成る群から選択される疎水性の有効医薬成分と、使用のための指示書とを含むキットであって、前記ストック製剤は、
    約４０重量％〜約６０重量％のホスファチジルコリン（ＰＣ）又は薬学上許容可能なその塩と、
    ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、ヒマシ油から選択される約３０重量％〜約５０重量％の薬学上許容可能な非水性キャリアと、
    約４重量％〜約８重量％のエタノールと
    を含み、
    前記ストック製剤が透明な溶液の形態であり、１００ｎｍを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定であり、水分及びＰＣ以外のリン脂質を実質的に欠いており、前記製剤の粘度が２５００ｃＰ未満であり、前記製剤が体液にさらされると生体内でリポソームを形成する、
    キット。
14. （ｉ）前記ストック製剤が１０００〜２０００ｃＰの範囲の粘度を有すること、及び／又は
    （ｉｉ）前記ストック製剤が５０ｎｍを超えるサイズの粒子を欠いていること、及び／又は
    （ｉｉｉ）前記ストック製剤が充填剤を実質的に欠いていること、及び／又は
    （ｉｖ）前記ストック製剤がさらに抗酸化剤を含む、請求項１３のキット。
15. 前記抗酸化剤がシステイン又は薬学上許容可能なその塩である請求項１４のキット。

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