CN104427977A - 局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了清澈的油性溶液形态的局部麻醉剂的延长释放的前脂质体、非水的药物制剂以及其制造方法。所述制剂可通过渗透到切口中或者通过注射施用。

Description

局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法
发明领域
本发明大体涉及可注射或渗透到期望位点并可提供局部麻醉剂的持续释放的储库制剂。具体地，本发明涉及非水的前脂质体储库制剂(pro-liposomal depot formulation)，其基本上不含合成的脂质，当与体液接触时有益地原位产生脂质体或其它脂质囊泡结构。
发明背景
手术后疼痛(POP)也称为外科手术后疼痛，是知之甚少的手术操作后综合征。POP为在刺激中枢神经***的超敏性的手术过程中对软组织创伤的综合响应。结果为不直接地受手术操作影响的区域中的疼痛。住院病人或门诊病人可患手术后疼痛。可在任何手术操作后感觉到，无论它是小型牙科手术或三重搭桥心脏手术。
目前通过注射短的持续时间的局部麻醉剂到外科伤口、通过使用局部麻醉剂递送***(泵)到伤口，并通过口服的止疼药，主要为基于阿片的止疼药的自我施用，而维持POP的减少。期望延长局部麻醉剂的效果和持续时间，从而减少手术后对基于阿片的止痛的需要。手术后用基于阿片或NSAID的止疼剂治疗可导致严重的手术后并发症，并且可引起患者在肠胃、呼吸和感知功能方面的大大受损。
使用延长释放的局部麻醉剂制剂可改善患者的幸福，并促进恢复，有助于患者的依从性，减少住院期和医院费用，从而导致患者以及医疗保健***的费用的节省。预期仅在美国这样的延长释放的局部麻醉剂的市场超过数亿美元。
对提供手术后疼痛治疗的不同方法存在实际需求。在手术前、期间和手术后可使用各种干预措施。大多数这些方法涉及口服、静脉注射、肌肉内注射或局部(通过皮肤)给予的药物。一些必须通过专业医护人员施用，其它则通过患者自施用。
目前，在手术后通过立即施用麻醉剂和止痛药而处理手术后疼痛。通过静脉内或肌肉内注射或通过口服给予这些药物。然而，这些药物的使用具有不同的应用，而一些医院坚持常规的安排的药物，其它则仅需要时给予药物。
一些医院主张通过注入泵类型的给药装置的持续的、连续不断的给药，所述装置递送药物到静脉中(静脉注射，最常用的方法)，皮肤下(皮下地)，或在硬脑膜或脊椎之间(硬脑膜外)。医疗服务人员规划在通过患者控制递送的同时用于剂量和最小间隔的装置。预设定在设置所述装置的该时期内允许的总剂量(通常8个小时，有时12个小时)。患者通过按按钮而施用所述剂量，并鼓励患者在疼痛增加时，保持在他或她的***内稳定的药物的提供。这称为患者控制的止痛(PCA)。
PCA根据患者的需求提供疼痛药物。然而，因为阿片样物质止痛药是这些泵递送的药物，所以存在对可能的麻醉性成瘾的一些关注。
可获得手术后止痛的持久的有用的方法为通过储库制剂的单次应用。储库可为注射、渗透到切口、植入或局部应用而优化。在储库制剂中，用在数小时至数天或在更长的期间提供治疗剂的逐步释放的载体配制治疗剂。储库制剂通常基于可生物降解的基质，其逐步经历降解或分散，从而释放治疗剂。
因此，储库制剂的优点为活性治疗剂在长的期间逐步释放，不需要重复的给药。因此，这些制剂对于患者依从性困难、不可靠或者剂量水平高度重要的情况高度合适，例如改变情绪的活性治疗剂的制剂、具有窄的治疗窗口的活性治疗剂，以及施用给其生活方式与可靠的给药方案矛盾的儿童或其它患者的活性治疗剂。该方面提供优点的具体类别的活性治疗剂包括避孕药、激素(包括避孕的激素、以及用在儿童中的激素，例如生长激素)、抗生素、防上瘾剂、补充物例如维生素和矿物补充物、抗抑郁剂、局部麻醉剂、止痛药和抗惊厥药。
许多储库制剂依赖于包含在用于封装治疗剂的脂质体或微球内的颗粒。然而，脂质体储库制剂难于制造，对表面活性剂极敏感，并具有有限的保质期，或需要亚环境温度用于储存。由于它们的颗粒尺寸及阻碍普通的灭菌方法例如过滤、辐射或高压灭菌的使用的脆弱的性质，通常在无菌条件下制造脂质体多泡的储库制剂，使得制造过程麻烦且昂贵。此外，脂质体储库制剂通常仅提供治疗剂的延长的释放直至12个小时。关于在基于油的载体中包含在微球中的药物描述了各种产物。例如Sankaram等的US 6132766公开了多泡的脂质体组合物，包含除了盐酸外的至少一种酸和至少一种生物活性物质，所述泡具有限定的尺寸分布、可调节的平均尺寸、内腔尺寸和数目，并提供生物活性物质从所述组合物的受控的释放速率。该发明还公开了制备组合物的方法，其特征为：加入非氢卤酸有效地维持和控制了封装的生物活性物质在体内以治疗水平从囊泡(vesicle)释放的速度。
Kim等的US 2006/0078606提供了获得封装在脂质体例如多泡的脂质体内的局部麻醉剂的方法，所述脂质体具有高的封装效率，以及在体内慢的释放。当以单个皮内剂量施用所述封装的麻醉剂时，麻醉的持续时间和药物在局部的注射位点的半衰期与注射未封装的麻醉剂相比提高。封装的麻醉剂的最大耐受剂量在脂质体制剂中也比注射未封装的麻醉剂显著地提高。
Atkins等US7547452提供了持续释放的微粒组合物。可配制所述微粒组合物，以在约7天至约200天的期间提供延长的释放。可用可生物降解及生物相容性聚合物以及活性剂例如利培酮、9-羟基-利培酮以及上述的药学上可接受酸的盐配制所述微粒。
一种已经用于短期手术后疼痛治疗的局部麻醉制剂为注射剂(罗哌卡因盐酸盐一水合物)。注射剂为无菌的、等渗溶液，包含布比卡因的对映异构体、用于等渗性的氯化钠和用于注射的水。可加入氢氧化钠和/或盐酸用于调节pH。肠胃外施用注射剂。
然而，注射剂具有效果的相对短的持续时间(4-6个小时)。结果，通常需要多个重复剂量，迫使患者在治疗期间保持住院，或使用预校准的机械泵，并且当疼痛复发时患者操作以用止痛药物渗透外科创伤。注射剂具有最大的允许剂量，因为它可影响CNS，并且禁忌IV使用。因为当施用注射剂以治疗手术后疼痛时，经常与口服阿片制剂组合；它保留了一些与基于阿片制剂的止痛剂治疗相关的缺点。
Tarantino的US 5,863,549涉及体内制造卵磷脂凝胶的方法，提供了包含在凝胶中的生物活性化合物的持续释放。该发明还涉及使用用于生物活性化合物的持续释放的凝胶以治疗量的生物活性物质持续治疗人或其它哺乳动物的方法。公开和示例的所述生物活性化合物为肽和多肽。
Chen的US 2005/0287180提供了包括磷脂组分的组合物(包含一种或更多种磷脂)和药物上可接受的液体载体，其中，所述磷脂组分在总重的约10％至约90％的范围内。所述组合物可还包括非磷脂填料材料，其中，所述非磷脂填料材料的量在总重的约5％至约50％的范围内。在某些实施方式中，所述组合物为可注射的、非脂质体、和/或凝胶或糊剂的形态。该发明的组合物还可用于修复和扩张软组织和/或硬组织或用于持续局部的药物递送。一个示例的药物制剂为在具有丙二醇的磷脂糊剂中的布比卡因。
Chen等的US 2012/0046220提供了清澈储库，包括至少一种亲水的水溶性药物活性抗菌剂、水、磷脂、油、任选地pH调节剂，和粘度改性剂，所述抗菌剂选自由万古霉素、庆大霉素、其药学上可接受的盐和其混合物组成的组，所述粘度改性剂选自由乙醇、异丙醇和其混合物组成的组，其中，水在所述最终的储库制剂中相对于所述储库的总重的量不超过约4wt％，并且所述储库具有约3至约6之间的pH。
Chen等US 2012/0316108涉及可通过细针注射的磷脂储库的组合物和制备方法。
描述基于磷脂的制剂的其它文献包括WO 89/00077、WO 02/32395、EP 0282405和US专利US 4,252,793、US 5,660,854、US 5,693,337，以及Wang等，Lyophilization Of Water-In-Oil Emulsions To PreparePhospholipid-based Anhydrous Reverse Micelles For Oral Peptide Delivery,39European Journal of Pharmaceutical Sciences,373-79(2010)。
对在外科手术结束时通过单次应用而获得延长的手术后止痛存在需要。已知的基于磷脂的储库制剂遭受使它们难于施用的高粘度的缺点，并在环境温度缺少长期的稳定性。对局部麻醉剂的稳定的储库制剂有未满足的需要，它们具有改善的粘度，使它们顺从于递送到作用需要的位点。
发明概述
本发明提供了非水的、前脂质体储库局部麻醉剂制剂，其在与体液接触时有益地原位生成脂质体或其它脂质囊泡结构。本发明还提供了用于制备本发明的储库制剂的方法，其中，所述组合物在制备过程的任一阶段未暴露于水相。除了可存在于用于制造所述组合物的赋形剂中的残留水分，所述组合物不含水。
此外，本发明提供了仅使用GRAS赋形剂的基本不含合成的磷脂的储库制剂。因此，本发明的组合物提供了局部麻醉剂药物的改善的稳定性、提高的治疗持续时间以及减少的副作用。
本发明部分地基于意外的发现：携带局部麻醉剂的油性溶液相对于凝胶或类凝胶制剂在组织中保留更长的时间，并提供改善的缓释性质。根据一些实施方式，在引入生理体液到手术位点后，本发明的溶液在体内形成脂质体或微团(micelle)或其它类型的脂质组装体，从而在持续的期间释放局部麻醉剂。因此，前脂质体制剂是稳定的，并可在室温储存，这与需要在2-8℃储存的脂质体制剂相比，在制剂的运输和储存方面是有利的。所述制剂将保持它的活性组分，并且在与表面活性剂接触时不突释(burst)，所以将不会如同脂质体突释时可能的那样释放麻醉剂到***中。
在一个方面，本发明提供了非水的药物制剂，包含：局部麻醉剂；天然的非合成磷脂或其药学上可接受的盐；非水的药学上可接受的载体；以及作为粘度调节剂的共溶剂。
在另一个实施方式中，所述非水的药物制剂主要由以下组成：局部麻醉剂；天然的非合成磷脂或其药学上可接受的盐；非水的药学上可接受的载体；和共溶剂。在一个实施方式中，所述非水的药物制剂由以下组成：局部麻醉剂；天然的非合成磷脂或其药学上可接受的盐；非水的药学上可接受的载体；抗氧化剂以及作为粘度调节剂的共溶剂。
根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少24个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少12个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少6个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少1个月。
根据一些实施方式,所述组合物在室温下是稳定的，持续至少24个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少12个月。根据一些实施方式,所述组合物在室温下是稳定的，持续至少6个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少1个月。
根据一些实施方式，所述共溶剂为非芳香性的共溶剂。根据一些实施方式，所述非芳香性的共溶剂为醇。在一些实施方式中，所述醇为乙醇。在一些实施方式中，乙醇以约1％至约15％按重量计(wt％)的量存在。在一些实施方式中，乙醇以约2wt％至约10wt％的量存在。在一些实施方式中，乙醇以约4wt％至约6wt％的量存在。
在一些实施方式中，所述共溶剂用作粘度调节剂，使所述组合物适于注射。在一些实施方式中，所述制剂的粘度小于2500cP。在一些实施方式中，所述制剂的粘度小于2000cP。在一些实施方式中，所述制剂的粘度在1000-2500cP的范围内。在一些实施方式中，所述制剂的粘度在1000-2000cP的范围内。
在一些实施方式中，所述组合物不含有尺寸大于100nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物不含有尺寸大于50nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物不含有尺寸大于20nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物不含有尺寸大于10nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物为基本不含颗粒的油性溶液。在一些实施方式中，所述组合物为清澈的溶液。
在一些实施方式中，局部麻醉剂以等于约0.2wt％至约18wt％的量存在。在一些实施方式中，局部麻醉剂以等于约1wt％至约12wt％的量存在。在其它实施方式中，局部麻醉剂以等于约2wt％至约4wt％的量存在。在一些实施方式中，局部麻醉剂以等于约3wt％至约6wt％的量存在。在一些实施方式中，所述局部麻醉剂为罗哌卡因。在一些实施方式中，罗哌卡因为罗哌卡因盐酸盐。
在一些实施方式中，所述局部麻醉剂具有至少1.5的实验LogP疏水性值。
在一些实施方式中，所述磷脂为天然存在的磷脂。在一些实施方式中，所述磷脂以约10wt％至约80wt％的量存在。在一些实施方式中，所述磷脂以约40wt％至约60wt％的量存在。在一些实施方式中，所述磷脂以约45wt％至约55wt％的量存在。在一些实施方式中，所述磷脂不包含任何合成的磷脂。在一些实施方式中，所述磷脂不包含1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(DMPG)或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述天然的非合成磷脂为磷脂酰胆碱(PC)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述制剂基本上不含填料，尤其是水不溶性填料或粒状填料。在一些实施方式中，所述制剂不含惰性的粒状或悬浮的材料，例如微球。
在一些实施方式中，所述制剂基本上不含水。在另一个实施方式中，文中使用的基本上不含水是指小于所述制剂的0.5％v/v或w/w。在其它实施方式中，文中使用的基本上不含水是指小于所述制剂的0.2％v/v或w/w。在特定的实施方式中，除了可存在于用于制造所述组合物的赋形剂中的残留水分，所述组合物不含水。在特定的实施方式中，所述残留水分少于0.3％。在特定的实施方式中，所述残留水分少于0.15％。
在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体包括芝麻油、棉籽油、红花油、或一种或更多种甘油三酯。每种可能性是本发明单独的实施方式。在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体为蓖麻油。在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体以约20wt％至约50wt％的量存在。在特定的实施方式中，所述天然的非合成磷脂与所述非水的药学上可接受的载体的比在2.2:1至1.2:1的范围内。在另一个实施方式中，所述天然的非合成磷脂与所述非水的药学上可接受的载体的比在2:1至1:1的范围内。
在一些实施方式中，所述药物制剂还包含抗氧化剂。在一些实施方式中，所述抗氧化剂为半胱氨酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了前脂质体、非水的、油质的药物制剂，包含：等于约0.2wt％至约10wt％的量的麻醉剂；约40wt％至约60wt％的磷脂酰胆碱(PC)；约35wt％至约55wt％的蓖麻油；以及约2wt％至约10wt％的乙醇。
在另一方面，本发明提供了前脂质体、非水的、油质的药物制剂，包含：等于约0.5wt％至约5wt％的量的罗哌卡因；约40wt％至约60wt％的磷脂酰胆碱(PC)；约35wt％至约55wt％的蓖麻油；以及约2wt％至约10wt％的乙醇。
在另一方面，本发明提供了用于治疗疼痛的方法，包括施用上述实施方式的任一个的药物制剂给需要其的患者。
在一些实施方式中，所述药物制剂以储库制剂施用。在一些实施方式中，所述药物制剂以单次剂量施用。在一些实施方式中，通过渗透到切口而施用所述药物制剂。在一些实施方式中，通过注射到切口而施用所述药物制剂。在一些实施方式中，通过在缝合所述切口后注射到切口而施用所述药物制剂。
在一些实施方式中，所述疼痛为手术后疼痛。
在一些实施方式中，所述药物制剂提供了至少约24个小时的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物制剂提供了24和48个小时之间的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物制剂提供了至少约48个小时的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物制剂提供了48和72个小时之间的疼痛缓解。在一些实施方式中，所述药物制剂提供了至少约72个小时的疼痛缓解。
在另一个方面，本发明提供了制造前脂质体、非水的油质的药物制剂的方法，所述方法包括：(a)混合非水的药学上可接受的载体与：(i)局部麻醉剂，(ii)天然的非合成磷脂或其药学上可接受的盐，和(iii)共溶剂，以提供非水溶液；(b)从所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶剂；(c)加入相同或不同的共溶剂到所述非水溶液，至约2wt％至约12wt％的总量。
根据一些实施方式，通过所述方法制备的药物制剂为清澈的溶液，不含尺寸大于100nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含有水。
根据一些实施方式，通过所述方法制备的药物制剂为清澈的溶液，不含尺寸大于50nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含有水。
在一些实施方式中，从所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶剂产生油质溶液。
根据本发明，所述方法不包括暴露于水相，并且不涉及乳化步骤。
在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体包括蓖麻油。在一些实施方式中，所述方法还包括混合所述非水的药学上可接受的载体与抗氧化剂。
在一些实施方式中，通过蒸发和/或真空干燥从所述非水溶液去除所述共溶剂。在可选的实施方式中，所述方法不使用过量的作为粘度调节剂的共溶剂，并因此将不需要蒸发或真空干燥。
在一些实施方式中，所述方法还包括高压灭菌所得的制剂。
在另一个方面，本发明提供了试剂盒，包括：容器，所述容器含有上述实施方式中的任一项所述的药物制剂；和使用说明书。
在另一个方面，本发明提供了预充式注射器，包括上述实施方式中的任一项所述的药物制剂。
根据本发明的另一个方面，文中提供了前脂质体、非水的储备制剂(stock formulation)以及其制造方法，所述储备制剂包括所述储库制剂的全部的赋形剂，不包括所述局部麻醉剂。在特定的实施方式中，所述前脂质体、非水储备制剂包含：天然的非合成磷脂；非水的药学上可接受的载体；和作为粘度调节剂的共溶剂。根据另一个实施方式，所述储备制剂高度稳定，并在加入局部麻醉剂之前可储存延长的时间。
根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少24个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少12个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少6个月。根据一些实施方式，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少1个月。
在特定的实施方式中，所述储备制剂基本上不含有水。在特定的实施方式中，除了可存在于用于制造所述储库的赋形剂中的残留水分，所述储备制剂不含有水。在特定的实施方式中，所述残留水分少于0.3％。在特定的实施方式中，所述残留水分少于0.15％。
在特定的实施方式中，所述储备制剂的粘度在1000-2500cP的范围内。在一些实施方式中，所述储备制剂的粘度在1000-2000cP的范围内。
在一些实施方式中，所述储备制剂不含有尺寸大于100nm的颗粒。在一些实施方式中，所述储备制剂不含有尺寸大于50nm的颗粒。在一些实施方式中，所述储备制剂不含有尺寸大于20nm的颗粒。在一些实施方式中，所述储备制剂不含有尺寸大于10nm的颗粒。在一些实施方式中，所属储备制剂为基本不含有颗粒的油性溶液。在一些实施方式中，所述组合物为清澈的溶液。
在另一个方面，本发明提供了制造前脂质体、非水的储备制剂的方法，所述储备制剂包括所述储库制剂的全部的赋形剂，不包括局部麻醉剂。所述方法包括：(a)平衡非水的药学上可接受的载体；和(b)通过加热并混合而在所述非水的药学上可接受的载体中溶解天然的非合成磷脂。根据一些实施方式，所述方法还包括在步骤(a)加入共溶剂。可选地，所述方法包括在所述方法的步骤(b)加入共溶剂。应理解，所述方法可为连续的过程，其中全部的组分同时被加入并处理。
根据一些实施方式，通过所述方法制备的储备制剂为清澈的溶液，不含有尺寸大于100nm的颗粒，在环境温度稳定，并且基本上不含有水。根据一些实施方式，通过所述方法制备的所述储备制剂为清澈的溶液，不含有尺寸大于50nm的颗粒，在环境温度稳定，并且基本上不含有水。
意外地发现加热、转矩和高剪切混合的组合导致所述磷脂在所述非水的药学上可接受的载体中完全溶解。因此，有益地不需要加入过量的乙醇以及乙醇的后来的蒸发。
在特定的实施方式中，在混合所述共溶剂到所述储备制剂中之前加入抗氧化剂到共溶剂。可选地，在所述方法的步骤(a)或(b)的任一个分别加入所述抗氧化剂，或者与全部其它组分的加入同时分别加入所述抗氧化剂。
在特定的实施方式中，平衡所述非水的药学上可接受的载体(以及任选地所述共溶剂与抗氧化剂)包括加热至至少约50℃。在另一实施方式中，平衡所述非水的药学上可接受的载体(以及任选地所述共溶剂与抗氧化剂)包括加热至至少约65℃。在另一实施方式中，平衡所述非水的药学上可接受的载体包括加热至至少约85℃。
在特定的实施方式中，所述方法的阶段都不包括暴露于水相或乳化。
在特定的实施方式中，制造方法的阶段都不包括过量乙醇。因此，使用该方法，有益地不需要在局部麻醉剂的存在下蒸发乙醇，从而有利地避免所述局部麻醉剂任何过多的浪费。
本发明部分地基于意外的发现：所述储备制剂为即用的储备制剂，向其中易于混合局部麻醉剂，不需要该制剂的进一步的处理。因此，上面实施方式中描述的任何局部麻醉剂可加入到储备制剂中，形成前脂质体、非水的药物组合物。可选地，所述局部麻醉剂在加入到所述储备制剂之前被溶解。
在另一个特定的实施方式中，所述方法还包括高压灭菌所得的储备制剂。
根据本发明的另一方面，文中提供了用于制造前脂质体、非水的药物组合物的方法，包括：(a)平衡非水的药学上可接受的载体；和(b)通过加热并混合而在所述非水的药学上可接受的载体中溶解天然的非合成磷脂。所述方法还包括在步骤(a)或(b)加入共溶剂。根据一些实施方式，在所述方法的步骤(a)加入所述局部麻醉剂。根据一些实施方式，在所述方法的步骤(b)加入所述局部麻醉剂。根据一些实施方式，在所述方法的另外的步骤(c)加入所述局部麻醉剂。
根据一些实施方式，通过所述方法制备的药物组合物为清澈的溶液，不含有尺寸大于100nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含水。根据一些实施方式，通过所述方法制备的药物组合物为清澈的溶液，不含有尺寸大于50nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含水。
根据一些实施方式，所述方法使得能够加入所述局部麻醉剂到预制备的储备制剂，不需要另外的处理。可选地，所述方法为连续的，意味着同时加入并处理全部或至少部分的所述组分。
根据本发明的另一个方面，提供了试剂盒，包括容器，所述容器含有上述实施方式中的任一项所述的储备制剂。在特定的实施方式中，所述试剂盒还包括局部麻醉剂。
根据本发明的另一个方面，提供了通过上述实施方式中的任一项所述的方法制备的前脂质体、非水的储备制剂。
在另外的实施方式中，本发明提供了治疗或缓解疼痛的方法，包括施用有效量的上述实施方式中的任一项所述的药物组合物给需要其的受试者。在另一个方面，本发明提供了用于治疗或缓解疼痛的上述实施方式中的任一项所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包含罗哌卡因。
附图简述
将参照下面的附图描述本发明，展示附图仅用于描述的目的，而不是旨在限制本发明。
图1显示了使用coulter LS230粒度分析仪获得的粒度分布检测结果。图1A显示了储库制剂A/生理盐水(1:1)获得的结果，图1B显示了储库制剂A/猪血浆(1:1)获得的结果。
图2表示了以1:1和1:2的比以猪血浆稀释的制剂A的Cryo-TEM图。
图3为施用各种罗哌卡因制剂给10kg的猪仔中的手术后疼痛反应研究的图解表示。
图4为施用各种罗哌卡因制剂给健康志愿者中的药代动力学响应研究的图解表示。
发明详述
本发明提供了用于局部麻醉剂的非水的前脂质体储库制剂及其制造方法，其中，不包括乳化的步骤，并且所述组合物在任何阶段不暴露于水相。此外，本发明提供了仅使用GRAS赋形剂、基本上不含合成的磷脂的储库制剂。
本发明还提供了前脂质体、非水的储备制剂以及其制造方法，所述储备制剂包括所述储库制剂的全部赋形剂，不包含局部麻醉剂。所述储备制剂易于添加所述局部麻醉剂，并且基本上不含水。
定义和缩写词
如文中使用，“局部麻醉剂”是指任何已知的局部麻醉剂，包括药用盐、溶剂化物、外消旋物及其异构体。如文中使用，“罗哌卡因”是指罗哌卡因、罗哌卡因的药学上可接受的盐、罗哌卡因的溶剂化物或罗哌卡因的药学上可接受的盐的溶剂化物。例如，文中使用的术语“罗哌卡因”包括罗哌卡因盐酸盐一水合物。当文中讨论罗哌卡因的量或百分比时，认为约4.78wt％的罗哌卡因HCl一水合物的百分比等于约4wt％的罗哌卡因碱的百分比。相似地，认为约0.63wt％、1.19wt％或2.39wt％的罗哌卡因HCl一水合物的百分比等于约0.5-2wt％的罗哌卡因碱的百分比。
如文中使用，“溶剂化物”是指包括化合物或所述化合物的盐以及一种或更多种药学上可接受的溶剂分子例如一个或更多个乙醇分子的分子复合物。
如文中使用，“水合物”是指一种溶剂化物，其中，一个或更多个溶剂分子为水分子。
如文中使用，“非水制剂”是指其中溶剂不包括水的制剂。“非水制剂”基本上不包含水，或包含少于0.5％、0.4％、0.3％或0.2％w/w或v/v的水。然而，“非水制剂”可包含痕量的水(达到0.5％w/w)，例如溶质的一种中存在的水，例如罗哌卡因盐酸盐一水合物中存在的水。
如文中使用，“非水制剂”是指在其制备的任何阶段不含乳液的制剂。可通过在加热至约50℃的水浴声波仪中由声处理获得溶解麻醉剂。
如文中使用，“前脂质体制剂”是指在使用前或储存条件下不含可检测的量的脂质体的制剂。在另一个实施方式中，在与活组织液接触时形成脂质体。在另一个实施方式中，在体内形成脂质体。在另一个实施方式中，所述非脂质体制剂为前脂质体制剂(在体内与体液接触时形成脂质体)。
如文中使用，“粘度”是指组合物对由剪应力或张应力引起的逐步变形的阻力。根据一些实施方式，所述组合物具有在1000-3000cP、1250-2500cP、1400-2000cP、1500-1850cP的范围内的粘度。每种可能性是本发明单独的实施方式。
如文中使用，“注射剂”是指可使用范围从18-30Gauge、20-25Gauge、21-23Gauge针的针注射或渗透到伤口中的制剂。每种可能性是本发明单独的实施方式。
如文中使用，“约”意思是在其后的值的±10％之内。例如，“约100”意思是90和110之间，包括90和110；“约5％”意思是4.5％和5.5％之间，包括4.5％和5.5％。
如文中使用，“磷脂”是指包括至少一个磷酸头部基团和至少一个非极性尾部基团的分子。如文中使用，“磷脂”限于天然的非合成磷脂。如文中使用，“磷脂”限于天然存在的磷脂。
如文中使用，“油质溶液”是指具有类似于油的粘度的溶液。油质溶液具有比凝胶、糊剂、糊剂状或凝胶状制剂小的粘度。如文中使用，“油质液体”是指具有类似于油的粘度的液体。油质液体具有比凝胶、糊剂、糊剂状或凝胶状液体小的粘度。
如文中使用，“共溶剂”是指提高治疗剂在制剂内的溶解度和/或减小制剂的粘度，从而使制剂适于注射的物质。根据一些实施方式，所述共溶剂为非芳香性的共溶剂。
如文中使用，术语“稳定的组合物”是指在环境温度储存时不形成沉淀的组合物。
如文中使用，术语“环境温度”和“室温”可交换地指20-25℃范围内的温度。
如文中使用，术语“清澈的溶液”是指基本透明的溶液，不含有大于100nm的颗粒。可选地，术语“清澈的溶液”是指基本透明的溶液，不含有大于50nm的颗粒。可选地，术语“清澈的溶液”是指基本透明的溶液，不含有大于20nm的颗粒。
如文中使用，术语“不含大于100nm的颗粒”是指含少于5％的大于100nm的颗粒的溶液。如文中使用，术语“不含大于50nm的颗粒”是指含少于5％的大于50nm的颗粒的溶液。如文中使用，术语“不含大于20nm的颗粒”是指含少于5％的大于20nm的颗粒的溶液。
如文中使用，术语“填料”和“非磷脂填料组分”可交换地指生物可降解或生物不可降解材料，例如但不限于可适于用作组织填料的聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、羟磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的微球。
如文中使用，除非另外具体地表明，“以重量”是指w/w。如文中使用，对变量的数值范围的叙述旨在表达，本发明可以等于所述范围内的值的任一个的变量实施。因此，对于固有地离散的变量，所述变量可等于在数值范围内的任何整数值，包括范围的端点。相似地，对于固有地连续的变量，所述变量可等于在所述数值范围内的任何实际值，包括范围的端点。作为实例并且无限制，如果变量固有地离散，描述为具有0和2之间的值的变量可取值0、1或2，如果变量固有地连续，则可取值0.0、0.1、0.01、0.001或其它任何≥0并且≤2的实际值。
如文中使用，除非另外具体地表明，字“或”以“和/或”的包括意义，而非“任一/或”的排他意义使用。在一个实施方式中，术语“包括”包括“由…..组成”。
如文中使用，除非上下文另外具体地表明，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”以及“所述”还包括复数的指代对象。
如文中使用，“受试者”是指任何动物，包括但不限于人、非人的灵长类动物以及其它哺乳动物、爬行动物和鸟类。
文中使用下面的缩写词，所述缩写词具有表明的定义：SC为皮下，IM为肌肉内，IV为静脉内，PC为磷脂酰胆碱，PCA为患者控制的止痛，NSAID为非甾类抗炎止痛剂，DMPG为1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油或其盐或盐的组合，NAC为N-乙酰基-L-半胱氨酸，CTMC为2-羧基-2,5,7,8-四甲基-G-色原烷醇，GP为豚鼠，DS为家猪，NBF为中性缓冲的制剂，RT为室温。
延长释放的储库制剂
施用储库制剂对于活性治疗剂的逐步释放是有利的。在另外的实施方式中，施用在体内形成脂质体状的结构的储库制剂对于活性治疗剂的逐步释放是有利的。在一些实施方式中，用载体配制活性治疗剂，所述载体在持续数小时至数天的期间提供活性治疗剂的逐步释放。储库制剂通常基于在体内逐步分散以释放活性治疗剂的降解的基质。可设计储库制剂以允许或阻止活性剂的初始突释(burst release)。储库制剂的全部组分是可生物相容和可生物降解的。在一些实施方式中，术语“组合物”或“制剂”可互换地使用。在一些实施方式中，术语“储库制剂”、“药性持久的组合物”、“本发明的制剂”、“前脂质体制剂”、“油质制剂”和“非水制剂”可互换地使用。
在该上下文中，应理解，本发明的制剂从生产的完成至贯穿储存直至和包括使用的时间为前脂质体、非水的、RT稳定的均匀的溶液。在渗透到受试者中后，当与体液接触时，它们可自发地原位形成脂质体或其它囊泡或微团。
此外，文中描述的延长释放的储库制剂使患者依从性的负担最小化，因为它们需要较低频率的止痛药给药方案，从而减小这样的止痛药的难处理的副作用，门诊就诊的频率、需要的临床支持的量，以及治疗的总的时间和住院费用。此外，根据它包含的活性治疗剂，文中描述的所述储库制剂可通过消除或减小对携家药物的需要而降低药物滥用的风险(例如阿片类药物的滥用)。
在一些实施方式中，文中描述的储库制剂为非脂质体。在另一实施方式中，文中描述的储库制剂为非脂质体并且非水。在其它实施方式中，文中描述的储库制剂为油质的，但是非脂质体且非水。在一些实施方式中，所述储库制剂在体内进入靶组织时形成脂质体。在另一实施方式中，所述储库制剂在与活组织或体液接触时形成脂质体。
用于治疗疼痛，包括手术后疼痛的储库制剂的延长释放
局部麻醉剂
局部麻醉剂为用于治疗手术后疼痛的有用的活性治疗剂。它们可配制为文中描述的延长释放的储库制剂。局部麻醉剂包括但不限于：阿替卡因、布比卡因、卡铁卡因、辛***/二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因、卡波卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、普鲁卡因/苯佐卡因、氯普鲁卡因、***、环美卡因、二甲卡因/拉罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/地卡因、利多卡因/丙胺卡因、石房蛤毒素、河豚毒素以及它们的药学上可接受的盐。每个可能性是本发明单独的实施方式。当然，在文中描述的储库制剂中还可使用这些局部麻醉剂的两种或更多种的组合。
磷脂
磷脂为文中描述的延长释放的储库制剂的有用的组分。磷脂包括至少一个极性头部基团和至少一个非极性尾部基团，其中，所述至少一个极性头部基团为磷酸基团。所述非极性部分可衍生自脂肪酸。磷脂通常包括两个非极性基团，虽然单个非极性基团足够。当存在多于一个非极性基团时，它们可相同或不同。合适的磷脂极性头部基团包括但不限于磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。
意外地发现，与本发明制剂相关的增强的性能与天然存在的磷脂相关，且与合成的磷脂例如但不限于DMPG不相关。因此，在一些实施方式中，所述磷脂为天然存在的磷脂。磷脂的合适的来源包括鸡蛋、心脏(例如牛)、脑、肝脏(例如牛)，以及包括大豆的植物来源。天然存在的磷脂趋于从受试者身体引起较少量的炎症和反应。这对于受试者来说不仅更舒适，还可提高所得的储库制剂的停留时间，尤其是对于肠胃外的储库制剂，因为对施用位点募集较少的免疫***活性。
磷脂包括衍生自甘油(甘油磷脂，磷酸甘油酯)或鞘氨醇(鞘脂类)的脂质分子。它们包括极性脂质、和在细胞膜的结构和功能中重要并在膜脂质中最丰富的某些磷脂。
一些磷脂为甘油三酯的衍生物，其中一个脂肪酸被磷酸化的基团以及几个含氮的分子的一个所替代。所述脂肪酸链为疏水的。然而，磷酸化基团和氨基基团上的电荷使得分子的该部分亲水。结果为两亲分子。
两亲的磷脂为细胞膜的主要成分。这些分子形成磷脂双层，它们的亲水(极性)头部面对它们的含水环境(例如胞液)，并且它们的疏水尾部彼此面对。天然最丰富的磷脂为磷脂酰胆碱(PC)。
磷脂可从天然存在的来源获得，或者可通过有机合成制造。卵磷脂为连接到磷酸的胆碱酯的硬脂酸、软脂酸和油酸的双甘酯的天然存在的混合物，通常称为磷脂酰胆碱。氢化的卵磷脂为卵磷脂的受控氢化的产物。
基于卵磷脂的天然存在的磷脂
根据美国药典(USP)，卵磷脂为描述不溶于丙酮的磷脂的复杂的混合物的无产权的名称，主要由磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(Ptd-L-Ser或PS)以及磷脂酰肌醇(PtdIns或PI)与各种量的其它物质例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物组合组成。卵磷脂的组成及因此它的物理性质根据卵磷脂的来源以及精确的磷脂组成例如磷脂酰胆碱含量等而变化。可商购的卵磷脂产品(卵磷脂)具有两个主要的来源：鸡蛋的蛋黄和大豆。卵磷脂包括：卵磷脂(普通)、大豆卵磷脂或黄豆卵磷脂，以及鸡蛋的蛋黄卵磷脂或鸡蛋卵磷脂。
卵磷脂为细胞膜的组分，因此作为人类饮食的正常部分被消耗。它在动物的急性口服研究、短期口服研究和亚慢性皮肤研究中高度地可生物相容并且几乎无毒。卵磷脂和氢化的卵磷脂在动物和人护肤品中通常无刺激性并且无敏化(参见Fiume Z,2001“Final report on the safety assessment ofLecithin and Hydrogenated Lecithin”,Int J Toxicol.；20Suppl 1:21-45)。
药学上，卵磷脂主要用作分散剂、乳化剂和稳定剂，并包含在肌肉内(IM)和静脉内(IV)注射剂、肠胃外营养制剂和局部产物中。卵磷脂还列在用于吸入剂、IM和IV注射剂、口服胶囊、悬浮剂和片剂，直肠、局部和***制剂中的FDA无活性成分指南中。在美容方面，卵磷脂和氢化的卵磷脂安全地用在可洗掉的化妆品中；它们可以达到15％的浓度安全地用在吸收产品中，15％是临床刺激和致敏研究化妆品中检测的最高浓度。
适于文中描述的储库制剂的基于卵磷脂的磷脂的一个来源为高纯度的大豆卵磷脂，即不含致敏剂、致炎因子或引起其他劣化的生物反应的剂，合格地用在可注射的产品中。大豆卵磷脂的这样的可注射的形态可以商标名Phospholipid GmbH(Cologne,Germany)的Lipoid GmbH(Ludwigshafen,Germany)的Evonik Industries(Parsippany，NJ–之前的Degussa)的商购。这些精炼的大豆卵磷脂产品可包含30％至100％的含量范围的不同浓度的磷脂酰胆碱(PC)。通过组合不同PC含量的卵磷脂产品，可能改变植入物的相容性以及在组织中的留存。大豆卵磷脂的具体实例为90G，它是用0.1％的抗坏血酸棕榈酸酯稳定的纯的磷脂酰胆碱。
其它天然存在的磷脂
可用在文中描述的储库制剂上的来自天然存在的来源的磷脂的其它实例包括但不限于鞘氨醇形态的鞘脂类及衍生物(来自大豆、鸡蛋、脑或奶)、植物鞘氨醇及衍生物(来自酵母)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。
储库制剂中的总磷脂含量
任选地，文中描述的储库制剂包含超过一种的磷脂。储库制剂中全部磷脂的合并的量(w/w)称为总磷脂含量。
文中描述的储库制剂的总磷脂含量通常在储库制剂的总重量的约10％至约80％的范围内。在一些实施方式中，储库制剂中最小的总磷脂含量(w/w)为约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％或80％(包括10％与80％之间的任意值)。在一些实施方式中，储库制剂中最大的总磷脂含量(w/w)为约40％、45％、50％、55％、60％或70％(包括40％与60％之间的任意值)。在一些实施方式中，总磷脂含量在最小的磷脂含量的值与最大的磷脂含量的值之间。
非水的药学上可接受的载体
在一个实施方式中，非水的药学上可接受的载体包括芝麻油、棉籽油、红花油或一种或更多种甘油三酯。在另一实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体为蓖麻油。在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体为表面活化剂。在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体以约20wt％至约60wt％的量存在。在另一实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体以约30wt％至约50wt％的量存在。
在另一实施方式中，磷脂与非水载体的比在3:1-1:2、2.5:1-1:5、2.2:1-1:1.2、2:1-1:1的范围内。每种可能性为本发明单独的实施方式。
共溶剂
在一些实施方式中，制剂还包含共溶剂。根据一些实施方式，所述共溶剂为非芳香性的共溶剂。在一些实施方式中，所述共溶剂可为但不限于：乙醇、丙二醇、甘油、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇酯、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。在一些实施方式中，所述共溶剂为甘油。在一些实施方式中，所述共溶剂为乙醇。在一些实施方式中，所述共溶剂为包含94.9至96.0％v/v之间的乙醇的醇USP。在另一实施方式中，所述共溶剂以1-15wt％的量在制剂中存在。在另一实施方式中，所述共溶剂以0.5-10wt％的量在制剂中存在。在另一实施方式中，所述共溶剂以4-8wt％的量在制剂中存在。在另一实施方式中，所述共溶剂以5-7wt％的量在制剂中存在。在另一实施方式中，所述共溶剂以5.5-6.5wt％的量在制剂中存在。意外地发现当使用芳香性的共溶剂例如但不限于苯甲醇时，施用所述组合物到豚鼠的切口伤口中引起不良反应，例如在应用位点的皮肤的刺激。
粘度改性剂
在一些实施方式中，所述共溶剂用作粘度调节剂，使所述组合物适于通过18-25G的注射针注射。在另一个实施方式中，所述共溶剂用作粘度调节剂，使所述组合物适于通过21G的针注射。
根据一些实施方式，加乙醇到储库制剂中未负面地影响低水溶性的局部麻醉剂例如罗哌卡因的活性以及血液和创伤浓度或稳定性，而是通过减小粘度而增强了流动性，从而增强了制剂的可注射性，并且允许使用小得多的直径的注射针。
此外，如通过脂质体形成分析说明的，加粘度改性剂乙醇到储库制剂未负面地影响在暴露于水环境时形成脂质体的能力，并且然后确保了局部麻醉剂的缓慢释放。
在一些实施方式中，制剂的粘度小于2500cP。在一些实施方式中，制剂的粘度小于2000cP。在另一实施方式中，制剂的粘度优选在1000-3000cP、1000-2500cP、1000-2000cP、1250-2000cP、1500-2000cP、1500-1850cP的范围内。每种可能性为本发明单独的实施方式。
意外地发现，为了提高活性的停留时间和持续时间，组合物应具有1000-2000cP的范围内的粘度，尽管作为其结果可注射性减小。例如，如下面实施例5中显示，根据本发明的制剂甚至在注射后四天显示在创伤附近保持更高的罗哌卡因浓度。
抗氧化剂
在一些实施方式中，延长释放的储库制剂包含一种或更多种抗氧化剂。抗氧化剂可用于防止或减小本文所述储库制剂中磷脂的氧化。为此目的，可使用任何无毒性的生物相容的抗氧化剂。示例的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸(维生素C)、半胱氨酸(L-半胱氨酸)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)、L-肉毒碱、乙酰基-L-肉毒碱、α硫辛酸、谷胱甘肽、α生育酚(维生素E)、2-羧基-2,5,7,8-四甲基-6-色原烷醇(CTMC)、抗坏血酸棕榈酸酯和尿酸。这些或其它抗氧化剂的药学上可接受的盐也可认为是“抗氧化剂”，并可用在文中描述的储库制剂中。上述这些示例性抗氧化剂可从各种来源商购。
赋形剂
各种赋形剂可包含在局部麻醉剂的储库制剂中。
合适的药物赋形剂的实例在Remington’s Pharmaceutical Sciences 14471676(Alfonso R.Gennaro编辑,第19版.1995)和Strickley R.,“SolubilizingExcipients in Oral and Injectable Formulations,”Pharmaceutical Research,第21卷,第2期,2004年2月,第201-230页中描述，它们通过引用整体并入本文。
当必要时，局部麻醉剂的储库制剂还可包括增溶剂。通常，单独或以单位剂型混合到一起地提供各组分，例如，作为在密封的容器例如指示活性剂的量的安瓿或药囊(sachette)中的干燥的冻干粉末或不含水的浓缩物。
前脂质体、非水的储库制剂
在一些实施方式中，延长释放的储库制剂为非水、油质或其任意组合。所述制剂可包括(a)局部麻醉剂；(b)第一磷脂或其药学上可接受的盐；(c)任选地，第二磷脂或其药学上可接受的盐；(d)非水的药学上可接受的载体，例如但不限于油；和(e)共溶剂，例如但不限于醇。在一些实施方式中，储库为前脂质体并原位形成脂质体。
在一些实施方式中，所述组合物不含大于100nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物不含尺寸大于50nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物不含尺寸大于20nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物不含尺寸大于10nm的颗粒。在一些实施方式中，所述组合物基本上为不含颗粒的油性溶液。在一些实施方式中，所述组合物为清澈的溶液。
根据包括形成纳米分散体，然后冻干以获得无水凝胶的制备方法制备的现有技术的制剂(参见US 2012/0316108)，未能形成清澈的溶液，并包含颗粒。换句话说，这些是纳米分散体，而非清澈的溶液。
所述局部麻醉剂可为阿替卡因、布比卡因、卡铁卡因、辛***/二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因、卡波卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、普鲁卡因/苯佐卡因、氯普鲁卡因、***、环美卡因、二甲卡因/拉罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/地卡因、利多卡因/丙胺卡因、石房蛤毒素、河豚毒素、它们的组合、或它们的药学上可接受的盐。根据一些实施方式，所述局部麻醉剂为罗哌卡因。
还可使用这些活性药物成分(API)或它们的药学上可接受的盐的两种或更多种的组合。API的浓度通常为0.2％至约10％之间、或约2％至约4％之间、或等于化合物的游离碱或游离酸(例如，如果局部麻醉剂为盐和/或水合物的形态)的约0.2％至约10％、或约2％至约4％。明显地，局部麻醉剂的浓度将依赖于使用的具体的局部麻醉剂以及期望的疼痛缓解的时长或情况(profile)。
当然，储库制剂中局部麻醉剂的量将依赖于：使用哪种局部麻醉剂、目前允许的最大的一次(onetime)的量、医学适应症、患者等。在一些实施方式中，麻醉剂的量为约0.2wt％至约10wt％，并且在一些实施方式中，所述量为约2wt％至约4wt％。
在一些实施方式中，所述天然的非合成磷脂可为上述的任何磷脂。在一些实施方式中，所述天然的非合成磷脂在制剂中以约10wt％至约80wt％的量存在。在一些实施方式中，所述磷脂不是合成的脂质，例如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(DMPG)或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，本发明的制剂不含1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(DMPG)或其药学上可接受的盐。在其它实施方式中，本发明的组合物基本不含DMPG。在该语境中，不含DMPG是指浓度小于0.5％，优选小于0.1％。
在一些实施方式中，所述非合成的磷脂在所述制剂中以约40wt％至约60wt％的量存在。在一些实施方式中，所述磷脂为磷脂酰胆碱(PC)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体在所述制剂中以约20wt％至约50wt％的量存在。在一些实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体为蓖麻油、芝麻油、棉籽油、红花油或一种或更多种甘油三酯。
在一些实施方式中，所述共溶剂为非芳香性的共溶剂。在一些实施方式中，所述共溶剂为醇。在一些实施方式中，所述醇为乙醇。乙醇在所述制剂中可以以约1wt％至约15wt％的量存在。在一些实施方式中，所述共溶剂用作粘度调节剂，使所述组合物适于注射。在一些实施方式中，制剂的粘度小于2500cP。在一些实施方式中，制剂的粘度小于2000cP。在一些实施方式中，制剂的粘度在1000-2500cP的范围内。在一些实施方式中，制剂的粘度在1000-2000cP的范围内。非水的前脂质体储库制剂任选地包括抗氧化剂。合适的抗氧化剂如上述。
所述非水的非脂质体储库制剂可任选地包括另外的组分，例如各种赋形剂、pH调节剂、金属螯合剂例如EDTA或依地酸、盐、着色剂等。
根据一些实施方式，所述制剂不含糖类，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直链淀粉、淀粉、支链淀粉、或其混合物。
虽然文中所述的前脂质体、非水的储库制剂称作非水(或基本无水)，但是仍可存在残留的或痕量的水分子，例如来自用于制造所述制剂的组分。仍认为这样的储库制剂是非水的。在一些实施方式中，水引发脂质体的形成，所以储库制剂必须如文中所述不含水，或者至少具有微小量的水。在特定的实施方式中，残留的水分少于0.3％。在特定的实施方式中，残留的水分少于0.15％，如通过使用Karl Fischer方法确定的。因此，在一些实施方式中，当与含水体液接触(例如与包含水的活的组织接触)时，在储库制剂内形成脂质体。在一些实施方式中，在干燥的条件下制备和储存本发明的制剂，这确保组合物基本“无水”，并且仅在施用到体液时可原位形成脂质体。
制造非脂质体、非水的制剂的方法
在一些实施方式中，如下制备本发明的前脂质体、非水的储库制剂：
1.局部麻醉剂(例如罗哌卡因)、天然的非合成磷脂(例如90G)、药学上可接受的非水载体(例如蓖麻油)，以及任选地抗氧化剂(例如半胱氨酸HCl)通过升温和/或超声处理、和/或任何其它的分散和/或混合所述组分的方式溶解于共溶剂中(例如醇，如乙醇)。
2.通过例如蒸发和/或真空泵干燥去除或部分去除过量的醇。其它方法也可用于去除醇，或者用最终制剂中精确量的乙醇生产制剂。
3.任选地，预先确定步骤2的终产物中残留的醇的量。
4.如果需要，可加入额外量的相同或不同的共溶剂，并与步骤2的产物混合，至约4-8％(w/w)的最终的醇浓度。已经确定最终6％(w/w)的醇浓度效果好。
5.任选地，转移步骤4的产物到小瓶和/或灭菌(例如通过高压灭菌)。
还预期该方法的各种改变。然而，水不作为制造前脂质体的非水的储库制剂的方法中的加工助剂或者作为赋形剂被加入。由于在制备过程中未加入水，不需要冻干步骤。实际上，组合物的制备不需要加入糖类，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直链淀粉、淀粉、支链淀粉或其混合物。在去除水的过程中通常需要加入糖类以避免磷脂颗粒或液滴的聚集。
由于在本公开的方法中未形成乳剂或分散体，所以所得的制剂基本不含颗粒，并且是真的溶液。在存在颗粒的情况下，这样的颗粒将具有小于100nm，可选地小于50nm，可选地小于20nm的平均粒径，并且可称为基本不含颗粒的油性溶液。与本领域中已知的包括乳化和/或分散的步骤的其它方法不同，该方法是有益的。包括乳化或分散的已知方法导致形成包含颗粒的组合物，如以下示例的。
意外地发现，本发明的制剂可经灭菌，例如但不限于高压灭菌，不损害制剂的活性或一致性。这与通过包括乳化或纳米分散体的制备方法产生的现有技术的制剂不同，现有技术的制剂然后冻干以获得无水凝胶。高压灭菌现有技术的制剂将破坏凝胶中存在的纳米颗粒，并且影响制剂的活性和一致性。
前脂质体、非水的储备制剂
本发明部分地基于意外的发现：可形成局部麻醉剂容易地混合进的即用型的储备制剂。所述储备制剂包含天然的非合成磷脂；非水的药学上可接受的载体；和作为粘度调节剂的共溶剂。根据一些实施方式，除了可存在于用于制造所述组合物的赋形剂中的残留水分，所述储备制剂不含水。在特定的实施方式中，如通过使用用于自动确定水含量的Karl Fischer方法确定的，残留水分少于0.3％。在特定的实施方式中，如通过使用用于自动确定水含量的Karl Fischer方法确定的，残留水分少于0.15％。
制备储备制剂时，可容易地加入局部麻醉剂，不需要进一步处理制剂。可选地，局部麻醉剂在加入储备制剂前预溶解。根据一些实施方式，局部麻醉剂在加入储备制剂前溶于相同或不同的药学上可接受的非水载体。可选地，可加入局部麻醉剂，随后加热并混合最终组合物。
在一些实施方式中，储备制剂不含大于100nm的颗粒。在一些实施方式中，储备制剂不含尺寸大于50nm的颗粒。在一些实施方式中，储备制剂不含尺寸大于20nm的颗粒。在一些实施方式中，储备制剂不含尺寸大于10nm的颗粒。在一些实施方式中，储备制剂为基本不含颗粒的油性溶液。在一些实施方式中，储备制剂为清澈的溶液。
作为无水的单相凝胶公开的现有技术的制剂(US 2012/0316108)表现为纳米颗粒的半透明的悬浮液，但是实际上不是真的溶液。通过如下制备的现有技术的制剂未形成清澈的溶液，并包含颗粒：a)混合组分以形成包括一种或更多种磷脂以及过量的水的主分散系；b)使所述主分散体均匀以形成具有小于约200nm的直径的平均粒径的纳米分散体；c)使所述纳米分散体通过0.2或0.45微米的过滤器；以及d)去除水至少于5wt％，优选少于3wt％，更优选少于1wt％。换句话说，这些是纳米分散体而非清澈的溶液。
根据一些实施方式，制剂不含糖类，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直链淀粉、淀粉、支链淀粉、或其混合物。
在一个实施方式中，所述天然的非合成磷脂可为上述磷脂的任一种。在另一个实施方式中，所述天然的非合成磷脂在所述制剂中以约10wt％至约80wt％的量存在。在另一个实施方式中，所述磷脂不是合成的磷脂，例如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(DMPG)或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，本发明的制剂不含1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(DMPG)或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，本发明的组合物基本不含DMPG。在该语境中，不含DMPG是指浓度小于0.5％，优选小于0.1％。
在一个实施方式中，第一磷脂在所述制剂中以约40wt％至约60wt％的量存在。在另一实施方式中，所述磷脂为磷脂酰胆碱(PC)或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体在所述制剂中以约20wt％至约50wt％的量存在。在另一实施方式中，所述非水的药学上可接受的载体为蓖麻油、芝麻油、棉籽油、红花油或一种或更多种甘油三酯。在另一实施方式中，磷脂与非水载体的比在3:1-1:2、2.5:1-1:5、2.2:1-1:1.2、2:1-1:1的范围内。每种可能性为本发明单独的实施方式。
在一个实施方式中，所述共溶剂为醇。在另一实施方式中，所述醇为乙醇。乙醇可以在所述制剂中以约1wt％至约15wt％的量存在。如上面解释，共溶剂可用作粘度调节剂。在一些实施方式中，储备制剂的粘度小于2500cP。在一些实施方式中，储备制剂的粘度小于2000cP。在一些实施方式中，储备制剂的粘度在1000-2500cP的范围内。在一些实施方式中，储备制剂的粘度在1000-2000cP的范围内。
所述非水的前脂质体储库制剂任选地包括抗氧化剂。合适的抗氧化剂如上述。
所述非水的前脂质体储库制剂可任选地包括另外的组分，例如各种赋形剂、pH调节剂、金属螯合剂例如EDTA或依地酸、盐、着色剂等。
虽然文中所述的前脂质体、非水的储库制剂称作非水(或基本无水)，但是仍可存在残留的或痕量的水分子，例如来自用于制造所述制剂的组分。仍认为这样的储库制剂是非水的。在特定的实施方式中，残留的水分少于0.3％。在特定的实施方式中，残留的水分少于0.15％。
制造非脂质体、非水的储备制剂的方法
根据一些实施方式，通过加局部麻醉剂到预制备的储备制剂而制备本发明的前脂质体、非水的药物组合物。使用该方法，有利地不需要加入过量的乙醇，以及后面在局部麻醉剂的存在下蒸发乙醇。
意外地发现，加热、转矩和高剪切混合的组合使得磷脂完全溶解于药学上可接受的非水载体中。
如下制备储备制剂。
1.在65℃平衡药学上可接受的非水载体(例如蓖麻油)和任选地共溶剂(例如醇，如乙醇)，任选地包含抗氧化剂(例如半胱氨酸HCl)。
2.加入天然的非合成磷脂(卵磷脂，例如90G)，并在65℃高转矩和剪切混合。
3.当非合成磷脂完全溶解时，冷却所述混合物至室温。
4.任选地，将步骤3的产物转移到小瓶和/或灭菌(例如通过高压灭菌)。
现在，局部麻醉剂(例如罗哌卡因)可加入到预制备的储备制剂。可选地，在方法的步骤1、方法的步骤2、方法的步骤3或方法的步骤4加入局部麻醉剂。每种可能性为本发明单独的实施方式。
如本领域普通技术人员理解的，制备的改善的方法消除了在溶解过程中加入过量的乙醇的需要。结果，避免了后续在局部麻醉剂的存在下通过蒸发从制剂中去除过量乙醇。
意外地发现，本发明的制剂可经灭菌，例如但不限于高压灭菌，而不破坏制剂的活性或一致性。这与通过包括产生纳米分散体，随后冻干纳米分散体以获得无水凝胶的制备方法产生的相似制剂不同。高压灭菌后者将破坏凝胶中存在的纳米颗粒，并影响制剂的活性和一致性。
本发明的治疗，包括疼痛的治疗
文中描述的组合物有用地携带局部麻醉剂并缓慢地释放(延长的释放)。因此，在一些实施方式中，文中公开的组合物有用地用于治疗或缓解疼痛，包括手术后(外科手术后)疼痛。在特定的实施方式中，疼痛为手术后疼痛。
文中描述的储库制剂可用于各种需要各种缓慢释放制剂的治疗目的。
患疼痛或易受疼痛影响的受试者可受益于根据文中描述的方法的疼痛的缓和更长的时期。在一个实施方式中，施用局部麻醉剂储库制剂可持续几个小时，例如12小时至24小时、24小时至48小时、48小时至72小时，或更长时间。如果期望更长时期的疼痛缓解，可重复施用局部麻醉剂储库制剂。典型地，可在约1周至约12周或更长的时期内重复施用储库制剂两次、三次或更多次。在一个实施方式中，可如所需地施用局部麻醉剂给个体例如约2小时至约72小时、约4小时至约36小时、约12小时至约24小时、约2天至约5天的时期或其他范围或时间，包括这些范围的增量范围。
用文中描述的储库制剂中存在的相对高浓度的局部麻醉剂一次注射使得本发明的药物递送的这一延长的期间成为可能，没有突释作用的危害，所述突释是剂量忽然增加到毒性水平或可影响CNS或心血管***的水平。在特定的实施方式中，局部麻醉剂递送到受试者，不需要重新接触注射器和/或不需要在一段时间后重新填充注射器或重复给药。
递送的药物的实际剂量可由本领域技术人员容易地计算，并根据各种因素例如选择使用的药物的效力和其它性能(例如疏水性)而变化。
根据一些实施方式，可使用例如外部泵或植入泵的形态的药物递送装置完成局部麻醉剂的基本持续的递送(例如通过输液、扩散等)。本发明预期的递送路径包括但不必限于植入、肠胃外路径(例如皮下注射渗透或滴注、静脉内、肌肉内、椎内、渗透等)以及局部应用。每种可能性为本发明单独的实施方式。肠胃外递送到开放性创伤或紧挨它(例如渗透到手术切口中)是特别感兴趣的递送路径。
易受局部麻醉剂治疗的疼痛
在一个实施方式中，施用文中描述的局部麻醉剂储库制剂可用于促进与多种紊乱、状况或疾病的任一种相关的疼痛的治疗。疼痛的原因可以是可辨认或未鉴别出的。当可辨认时，疼痛的来源可为，例如恶性的、非恶性的、传染性的、非传染性的或自体免疫来源。
目前未患疾病或状况但是易受它们影响的受试者也可受益于使用本发明的装置和方法的预防性疼痛治疗，例如在外伤手术前。顺从于根据本发明的治疗的疼痛可包括与不疼痛的间隔交替的延长的疼痛发作，或者严重性改变的基本不间断的疼痛。
通常，疼痛可为体因性、神经性或心因性的。体因性疼痛可为肌肉或骨骼(即骨关节炎、腰骶的背部疼痛、外伤后、肌筋膜的)、内脏(即慢性胰腺炎、溃疡、肠易激)、缺血性(即闭塞性动脉硬化)或癌症的发展相关的(例如恶性或非恶性)。神经性疼痛可由于外伤后的神经痛以及手术后神经痛，可与神经病相关(即糖尿病、毒性等)，并且可与神经嵌压、面神经痛、***部神经痛、截肢术后、丘脑、灼痛以及反射***感神经萎缩征相关。每种可能性是本发明单独的实施方式。
顺从于治疗的状况、疾病、紊乱以及疼痛的来源的具体实例包括但不限于手术后疼痛(还称为外科手术后疼痛)、癌症疼痛(例如转移性的癌症或非转移性的癌症)、慢性炎症疾病疼痛、神经性疼痛、医源性疼痛(例如，侵入性操作或高剂量放射治疗后的疼痛，例如涉及疤痕组织的形成，导致运动自由度的使人虚弱的损害以及巨大的慢性疼痛)、复合性区域性疼痛综合征、衰退的背痛(failed-back pain)(慢性背部疼痛)、软组织疼痛、关节和骨骼疼痛、中枢性疼痛、损伤(例如使人虚弱的损伤，如截瘫、四肢瘫痪等，以及不使人虚弱的损伤(例如，对背部、颈部、脊椎、关节、腿、胳膊、手、脚等的损伤)、关节疼痛(例如，类风湿关节炎、骨关节炎、病因不明的关节炎的症状等)，遗传性疾病(例如镰状细胞性贫血)、传染病及导致的综合征(例如莱姆病、AIDS等)、慢性头痛(例如偏头痛)、灼性神经痛，感觉过敏，交感神经营养不良，幻肢综合征、失神经支配等。疼痛可与身体的任何部分相关，例如骨骼肌肉***，内脏器官，皮肤，神经***等。每种可能性为本发明单独的实施方式。
癌症疼痛是可使用局部麻醉剂的储库制剂缓解的疼痛的一个宽的种类的实例。癌症疼痛的一个潜在的原因为由于肿瘤性病变的组织严重的局部拉伸。例如，由于癌症细胞以无限制的方式增殖，所以癌症细胞增殖的局部区域中的组织经受转移组织并容纳瘤体占用的增加的体积需要的机械压力。当肿瘤负担局限于小的封闭的区室例如骨髓时，产生的压力可导致严重的疼痛。疼痛的另一个原因可来源于用于抗争患者的癌症的侵入性治疗，例如放射治疗、化学疗法等。这样的癌症治疗可包括局部的或广泛的组织损伤，产生疼痛。
与任何类型的恶性或非恶性癌症相关的疼痛可以是顺从于根据文中描述的方法缓和的。与疼痛关联的癌症的具体的实例(由于癌症自身的性质或用于治疗癌症的治疗)包括但不必限于肺癌、膀胱癌、黑素瘤、骨癌、多发性骨髓瘤、脑癌、非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、口腔癌、***、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、发育不良痣、内分泌癌、***癌、头颈部癌、肉瘤、霍奇金氏病、皮肤癌、肾癌、胃癌、白血病、睾丸癌、肝癌、子宫癌和再生障碍性贫血。某些类型的神经性疼痛也可以顺从于根据本发明的治疗。
也可顺从于使用文中描述的方法治疗的慢性背疼是另一宽的种类的疼痛。慢性背疼通常是由于下面6个原因的一种或多种：(i)由滑脱、关节炎、锲入或脊柱侧凸引起的椎骨关节面上的压力；(ii)神经根病，由于椎间盘膨出或肿瘤对神经根的机械压迫；(iii)肌腱炎或肌腱扭伤；(iv)肌肉痉挛或肌肉扭伤；(v)局部缺血，循环流动的局部不足；和(vi)神经病，代谢病因或由髓质肿瘤(cord tumor)或中枢神经***疾病引起的神经组织损伤。
前脂质体、非水的储库制剂的施用
预期，使用局部麻醉剂例如但不限于罗哌卡因的储库制剂的疼痛缓解将持续至少2-3天的期间，并且足以减小或消除对合成止痛药或患者自控制的止痛的需要。在一些实施方式中，设计局部麻醉剂例如罗哌卡因的储库制剂以代替或增强现有的手术后疼痛产品。
可通过标准的临床技术确定有效地治疗或预防疼痛的局部麻醉剂的量。此外，可任选地使用体内或体外检测以帮助鉴定最优的剂量范围。将使用的精确的剂量还可依赖于施用路径、以及治疗的疼痛的严重性，并且可根据执业医生的判断以及每个受试者的情况并考虑到例如公布的临床研究确定。然而，合适的有效剂量为所述储库制剂的约0.1wt％至约10wt％。在一些实施方式中，有效剂量为约0.2％、0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％mg，约4％、约4.5％、约5％、约6％mg，约7％、约8％、约9％、或约10％。
可在包括但不限于约每12个小时、约每24个小时、约每36个小时、约每48个小时、约每72个小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月、和约每两个月的各种期间施用相当的制剂。文中描述的有效剂量是指施用的总量，即，如果施用超过一个局部麻醉剂，则有效剂量相当于施用的总量。
可根据各种因素，包括受试者的类型、年龄、体重、性别和医疗状况，待治疗的状况的严重性，施用的路径，受试者的肾功能或肝功能，以及使用的具体的局部麻醉剂，选择使用文中描述的局部麻醉剂的储库制剂的给药方案。本领域技术人员可容易地确定用于治疗疼痛的局部麻醉剂的有效量，包括待治疗的疼痛的具体类型。
可以每日单次剂量施用局部麻醉剂的储库制剂。此外，可通过本领域技术人员熟知的植入、局部地或以透皮贴剂的形式肠胃外施用所述储库制剂。为了以透皮递送***的形式施用，所述剂量施用在整个施用方案中可以是持续而非间歇的。其它说明性的局部制剂包括霜剂、软膏、洗剂、喷雾剂和凝胶，其中，所述局部麻醉剂的浓度从约0.1％至约10％，(w/w)或(w/v)。
在人类中使用前，可体外或体内分析储库制剂期望的治疗或预防活性。可使用动物模型***，用于证明文中描述的储库制剂的安全性和有效性。
用于治疗或预防需要其的受试者的疼痛的该方法可还包括施用另一种预防剂或治疗剂给正在施用局部麻醉剂的受试者。在一些实施方式中，以有效量施用所述其它预防剂或治疗剂。所述其它预防剂或治疗剂包括但不限于消炎剂、抗肾衰竭剂和抗心血管疾病剂、镇吐剂、抗焦虑剂和止痛剂。
在一些实施方式中，所述其它预防剂或治疗剂为有用地减小局部麻醉剂的任何潜在的副作用的剂。这样的潜在的副作用包括但不限于：恶心、呕吐、头疼、低的白细胞计数、低的红细胞计数、低的血小板计数、头疼、发烧、昏睡、肌肉痛、周痹、骨痛、注射位点的疼痛、腹泻、神经病、瘙痒、口疮、脱发、焦虑或抑郁。每种可能性为本发明单独的实施方式。
在一些实施方式中，可在手术前、手术的同时、或手术后、或手术的同日、或彼此1个小时、2个小时、12个小时、24个小时、48个小时或72个小时内施用局部麻醉剂的储库制剂。每种可能性为本发明单独的实施方式。
在一些实施方式中，可在消炎剂之前，消炎剂同时、或消炎剂后、或消炎剂的同日、或彼此1个小时、2个小时、12个小时、24个小时、48个小时或72个小时内施用局部麻醉剂的储库制剂。每种可能性为本发明单独的实施方式。
在一些实施方式中，可在阿片样物质或非阿片样物质止痛剂之前，或同时、或之后、或同日、或彼此1个小时、2个小时、12个小时、24个小时、48个小时或72个小时内施用局部麻醉剂的储库制剂。每种可能性为本发明单独的实施方式。
本领域技术人员已知其它预防剂或治疗剂的有效量。然而，确定其它预防剂或治疗剂的最优有效量范围在技术人员的范围内。在本发明的一些实施方式中，当施用另一种预防剂或治疗剂给受试者时，储库制剂中局部麻醉剂的有效量少于未施用其它预防剂或治疗剂时的其有效量。在该情况下，不受任何理论束缚，认为局部麻醉剂和其它预防剂或治疗剂协同地作用以治疗或预防疼痛。
用于肠胃外施用的本发明的药物组合物包括根据本发明的产物与一种或更多种药学上可接受的无菌的非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或者在使用前可重构成无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末组合，所述可注射溶液或分散体可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
局部麻醉剂的前脂质体、非水的储库制剂可局部地或用注射器注射而浸入或应用到开放的手术创口。在一些实施方式中，通过皮下(皮肤内)注射而施用所述制剂。
包含文中描述的储库制剂的产品
试剂盒
本发明提供了试剂盒，可简化施用局部麻醉剂的储库制剂给受试者。
典型的试剂盒包括局部麻醉剂的储库制剂的单位剂型。在一个实施方式中，单位剂型为容器，可以是无菌的，包含有效量的局部麻醉剂的储库制剂。试剂盒可还包括标签或印刷的指示，指导局部麻醉剂的储库制剂的使用以治疗或预防疼痛，例如手术后疼痛。
试剂盒还可包括容器，所述容器包含上述实施方式的任一个的储备制剂。所述试剂盒可还包括局部麻醉剂。
所述试剂盒还可包括适于局部麻醉剂的施用的预充式注射器(具有或不具有针)。在一个实施方式中，注射器包括18-25G的针。在另一个实施方式中，所述注射器包括21G的针。
所述试剂盒还可进一步包括另一种预防剂或治疗剂的单位剂型，例如包含有效的其它预防剂或治疗剂的容器。在一些实施方式中，所述试剂盒包括容器，所述容器包含局部麻醉剂的储库制剂以及有效量的另一种预防剂或治疗剂。其它预防剂或治疗剂的实例包括但不限于上述的那些。
预充式注射器
根据某些实施方式，本发明提供了填充有文中描述的储库制剂的预充式注射器。所述储库制剂包括局部麻醉剂。所述预充式注射器还可包括适于注射储库制剂的针或分配制剂的其它手段。在一个实施方式中，所述针为18-25G的针。在另一个实施方式中，所述针为21G的针。局部麻醉剂的储库制剂通过无菌的预装填的注射器递送到靶位点例如手术创伤附近。
本发明通过下面的实施例进一步说明，所述实施例不应解释为限制性。本领域技术人员将仅使用常规试验，认识到或能够确定文中描述的具体物质和方法的许多等价方式。这样的等价方式旨在包括在下面实施例的后的权利要求书的范围内。引用了许多参考文献，它们的全部公开内容通过引用而整体并入本文。
实施例
实施例1
制备前脂质体-非水油质罗哌卡因储库制剂
如下制备罗哌卡因的前脂质体、非水油质制剂。将需要量的罗哌卡因HCl一水合物放到预称重(皮重)的圆底烧瓶中，并加入需要量的半胱氨酸HCl。加入需要量的卵磷脂(PL90G，磷脂酰胆碱)到烧瓶中，然后加入需要量的蓖麻油(组分的顺序不重要)。加入等于或超过需要的最终量的无水乙醇到烧瓶中。关紧烧瓶，并称重。将具有所述组分的烧瓶放在水浴超声波破碎仪中，并加热至约50℃。当全部组分溶解，并且无水乙醇的量超过需要的最终量时，连接烧瓶到合适的蒸发器(例如Rotavapor)，并且水浴保持在约50℃的加热。调节真空至200毫巴，并在约60rpm旋转烧瓶。以10毫巴的增量逐步减小真空，直至达到40毫巴。持续蒸发，直到***重量表明包含6％或更少(w/w)的无水乙醇的需要的最终量，如通过称重烧瓶及内容物，或者蒸发并在蒸发器外收集的冷却的乙醇的量而计算的。让烧瓶及其内容物冷却至室温。如果必要，加入无水乙醇达到6％((w/w)。如果确定溶液包含少于6％(w/w)的无水乙醇，加入乙醇以补足期望的百分比％(w/w)。烧瓶可冷藏储存或在室温储存直至计划装入小瓶或注射器。在分配到最终的容器前，在加热至50℃的超声波破碎仪水浴中再加热并旋转烧瓶约1个小时。让烧瓶及其内容物冷却至室温。使用合适的填充器，将所得的溶液装入玻璃瓶或其它容器内。
如从上述过程可见的，在整个过程中没有加入水。
实施例2
罗哌卡因的前脂质体-非水油质制剂
根据实施例1中描述的方法制备非水的非脂质体油质罗哌卡因制剂。表1A提供了所述制剂(制剂A)的组分。
表1A
*量反映制剂中的终浓度，但是在制备过程中使用更大的量
表1B提供了用于与制剂A比较的包括合成的磷脂的较差的制剂的组分。
表1B
*量反映最终制剂中的浓度，但是在制备过程中使用更大的量。
通过视觉地观察样品的任何沉淀、颜色的变化以及清晰度的变化，随后证实化学剂量，对在室温(RT)储存在稳定性室中以及在40℃的加速稳定性条件下数周至数月的期间的样品进行在清澈的小瓶中的样品的稳定性检测。发现制剂3和制剂4在RT沉淀，使所述制剂成为几乎不透明的凝胶。这些沉淀物不可被重新分散，即使用剧烈的震动。相反，优选的储库制剂A在这些条件下物理地和化学地稳定超过24个月。进一步注意到，制剂A为清澈并且透明的，没有可见的颗粒。因此，推断包含合成的磷脂的制剂不适于进一步的商业开发。
实施例3
储库制剂的粘度测量
使用配备转子5的粘度计(Brookfield型号DV-II)通过轴方法测量储库制剂A以及制剂3与4的粘度；30℃的浴温，30、60和100RPM的速度。
制剂A具有比包含DMPG的制剂3和4(3031cP)小的粘度(1720cP)。该差异通过储库制剂A提高的流动特征以及使制剂A更适于肠胃外施用的缓解的整体操作(可注射与可注入)而明确。不含乙醇的制剂具有更高的粘度，并且不适于肠胃外施用。
实施例4
暴露于生理盐水或猪血浆时的脂质体状结构形成
将储库制剂A保存在闪烁瓶，并将0.9％的NaCl溶液或猪血浆缓慢注入到制剂中，直至达到1:1的制剂/生理盐水比的总制剂重量的50％(w/w)的量。然后，在37℃使用水浴摇床在200rpm搅动所得的混合物。
使用下面的方法评价包含1:1的比的生理盐水或猪血浆的储库制剂A的物理特性：
1.粒径分布：使用Coulter LS230粒度分析仪分析粒度分布。
2.Cryo-TEM形态学评价：通过TEM的方式进行形态学评价(FEITechnai 12G2120kV，具有保持在-180℃的Gatan cryo-holder，并且在Gatan制造商慢扫描冷却的电荷耦合器件CCD相机上记录图像)。
粒径分布(图1A和图B)结果表明在两种混合物中多层状脂质体囊泡(MLV)的形成。用制剂A/生理盐水稀释获得约1.4μm的确定的平均/中位数粒径，表明比处于纳米尺寸范围的微团颗粒或水包油乳剂滴更多层的颗粒。确定的储库制剂A/猪血浆(1:1)的平均/中位数粒径为约20μm，显著大于储库制剂A/生理盐水(1:1)的情形，表明在体内暴露于体液时形成MLV。
对于Cryo-TEM形态学评价，用猪血浆稀释制剂A以达到1:1和1:2的稀释。然后，对样品进行Cryo-TEM。空白猪血浆用作对照。
如在图2所示，在用猪血浆1:1和1:2的稀释制剂A后，容易地检测到多层囊泡和相似的脂质组件。这与在空白小型猪血浆样品中缺少这样结构形成显著的对比。
推断储库制剂A暴露于猪血浆时产生MLV，并且加入的粘性剂乙醇暴露于水溶液中时意外地未干扰这些脂质体囊泡的形成。此外，这些结果表明，当施用本发明的制剂A时获得的疼痛缓解的缓慢释放和延长的持续时间最可能是由于脂质体或其它脂质囊泡结构的形成，并且不需要通常假定的凝胶或凝胶状一致性。
实施例5
罗哌卡因的前脂质体-非水油质制剂的体内功效
在该研究中，使用Von Frey方法在用于手术后疼痛的小猪模型中评价罗哌卡因制剂。由各种直径的尼龙丝制造Von Frey毛丝。在皮肤上用充足的力压所述丝，使毛丝成带扣(buckle)并形成U形。每个丝成带扣需要的克力是恒定的，即这些毛丝可用于施加非常精确和可重复的力以检测皮肤上的具体的预定的区域，从而使Von Frey毛丝为诊断、研究和筛选的工具。它易于使用，以研究皮肤区域的正常响应能力，以及过度或敏感的区域。
表2显示了施用给猪的各种罗哌卡因制剂。术语4％的罗哌卡因是指4％的罗哌卡因碱。
表2
*SC是指滴注到缝合后的手术伤口。
表3列出了研究中的实验组。术语4％的罗哌卡因是指4％的罗哌卡因碱。
表3
在手术中，通过面罩递送异氟烷/氧混合物而麻醉小猪。在左胁做出6-7cm长的皮肤和筋膜的切口，保持肌肉的完整。使用无菌缝合闭合皮肤的切口。仔细地施用TI处理、安慰剂、凝胶检测制剂(制剂3)、油脂检测制剂(制剂A)或阳性对照到作为两个2.5ml注射(5ml/动物)的手术做成的袋中。使用新的3.5ml的luerlock注射器通过18G的针进行每次注射。在相同的方向应用每个处理(颅骨至尾部)。使用高压灭菌的手术工具组进行每次切口。在切口后，猪任选地接收2种类型的抗菌素。在麻醉下保持动物手术及给药的持续时间(约20分钟)。
在研究的第0天在缝合处作为皮下注射仅施用检测的制剂一次。在研究的第-1天获得动物对Von Frey的基线响应。认为用作基线的数据为在研究的-1天记录的数据。如果在基线的胁拔出力≤26g，则在研究中包含动物。优选地，在两胁，在基线的胁拔出力为60g。疼痛认为是胁拔出力≤10g。
在接近于切口线大约～0.5cm应用Von Frey丝(Ugo Basile)到胁皮肤的表面。随着丝的克数增加，胁皮肤上的力增加。最大的力为60g。应用丝直到停止对动物的刺激。应用每个线3-5次。
如从图3可见，与在试验中检测的全部其它制剂，包括具有相同的乙醇和罗哌卡因浓度的制剂相比，为油质溶液的制剂A意外地提供了更长的疼痛缓解。这从在图3中显示的给药后18个小时的力值明显。这一结果是令人惊奇的，因为油质溶液比包含DMPG的凝胶状制剂的粘度小。储库制剂通常为固体植入物或凝胶状物质，并且当注入组织中时不分散或扩散。因此，通常认为更粘性的制剂在组织中比较低粘性的制剂保持的更长，因为更粘性的材料分散更慢(如果真的分散的话)。发现当制剂的粘度在1000-2000cP的范围内时，停留时间和活性的持续时间最优，尽管制剂减小了可注射性。
油质溶液形态的储库制剂(制剂A)提供了有利的持续释放谱的发现是意外的和令人惊讶的，表明实际上粘度降低剂乙醇的加入不具有负作用，即对罗哌卡因的效力以及对疼痛缓解的持续时间不具有负作用。
为了评价罗哌卡因在创伤组织和血液之间的分布，在施用或制剂A 4天后获得创伤组织和血液样品，并且通过使用HPLC/MS/MS确定罗哌卡因的浓度。
如从表4展示的结果可见，与注射剂相比，当使用储库制剂A时，在创伤中获得显著更高的罗哌卡因浓度。
表4
*结果显示了6个独立测量中获得的平均值。
**结果显示了3个独立测量中获得的平均值。
这些结果表明，储库制剂A在注射后甚至四天能够在创伤附近保持更高的罗哌卡因浓度。
基于全部上述结果，推断储库制剂A优于可商购制剂以及凝胶制剂，所以选择该制剂用于进一步的开发。
实施例6
阶段I—健康人志愿者中的临床效力研究
该研究的目的为评价在人实验性疼痛模型中通过皮下(SC)注射施用各2.5ml的储库制剂A、罗哌卡因溶液和安慰剂凝胶制剂的止痛的开始和持续时间。
研究的部分1包括十五(15)个注射后72个小时评估的男性受试者。每个受试者作为他自己的对照，并同时接受2.5mL的皮下注射的全部处理。表5描述了每个患者接受的处理。
表5
在每个志愿者的背部标记四个环状区域，并且3种处理的每个注射到一个随机指定的区域，而第四个随机选择的区域用作无注射的对照。使用触觉阈值(Tactile Threshold)(von Frey毛丝)、针刺测验(Pinprick Test,PPT)、冷觉(Cold Sensation)和热疼痛的耐受性(Heat Pain Tolerance)评价由研究的药物和对照引起的局部止痛的效果。检测显示与溶液相比，当施用制剂A时，疼痛缓解的持续时间更长。一致地，如从表6可见，施用制剂A后获得≥24个小时的止痛的受试者的百分比较大。
表6
研究的部分2为登记的9个受试者的药代动力学分析。每个受试者在其后背部接受2.5mL的油质储库制剂A(6个受试者)或罗哌卡因可注射商购溶液0.5％(Naropin)(3个受试者)的皮下单次注射。为测量罗哌卡因的血浆浓度，在施用前(时间0)以及施用后0.5、1、1.5、2、3、6、9、12、18、24、30、36、48和72小时立即抽静脉血样品(9ml的样品)。
如从图4中可见，当施用制剂A，在注射后已经3小时时罗哌卡因在血液中的浓度与相比，显著地更高。制剂A的效果的持续时间持续超过48个小时，并显著地长于仅持续达到12个小时的罗哌卡因溶液表7总结了主要的药代动力学参数。如从表中可见，制剂A的Cmax值类似于注射剂，并可区分地小于0.6mg/mL的有毒阈值，并且可区分地小于罗哌卡因的溶酶体制剂获得的大约0.87mg/mL的Cmax，表明避免了罗哌卡因的初始突释。这促进了在单次注射中以高罗哌卡因浓度施用。
表7
该研究的结论为，制剂A与可商购的0.5％罗哌卡因溶液相比具有有益的延长的释放谱，并且制剂A的安全性未受影响。
实施例7
前脂质体-非水油质储备储库制剂的制备
有利地发现，可制备前脂质体、非水的即用储库制剂，不需要在局部麻醉剂的存在下蒸发乙醇。加热、转矩和高剪切混合的组合使得能够制备即用的储备制剂，其稳定，不包含过量的乙醇，并促进需要的局部麻醉剂的加入。
如下制备储备制剂：
将需要量的蓖麻油、乙醇和半胱氨酸(在乙醇中预溶解)加入到容器中，并在65℃平衡。然后加入卵磷脂，随后分别在125rpm和3577rpm高转矩和剪切混合大约半小时。在完全溶解卵磷脂后，所述混合物排放到烧瓶中，并储存过夜，产生透明的油。如从说明的过程所理解的，在该整个过程中未加入水。
本领域技术人员理解，本发明的储库制剂促进了各种局部麻醉剂的加入。
进一步理解，制备的改善的方法消除了在溶解过程中加入过量乙醇的需要。结果，避免了后续在局部麻醉剂的存在下通过蒸发从制剂去除过量的乙醇。
表8提供了储库制剂的组分。
表8
实施例8
罗哌卡因的前脂质体-非水油质制剂
根据实施例7中描述的方法制备非水的前脂质体油质储备制剂。将罗哌卡因加入到即用的储备制剂中。
表9提供了具有各种量的罗哌卡因-HCL的组合物的组成。
表9 罗哌卡因制剂(％w/w)
罗哌卡因 1.20 2.40 4.78
PL90G 55.94 55.26 53.91
蓖麻油 36.54 36.09 35.21
半胱氨酸HCl 0.10 0.10 0.10
EtOH 6.22 6.15 6.00
总计 100.0 100.0 100.0
最终的制剂是清澈并且透明的，没有可见的颗粒。最终的制剂在加速的稳定性检测中稳定至少一个月。优选地，所述制剂稳定超过2个月，超过4个月，超过6个月或更长时间。
实施例9
具有不同浓度的共溶剂的罗哌卡因组合物的粘度测量
使用配备转子5的粘度计(Brookfield型号DV-II)通过轴方法测量具有各种量的乙醇的储库罗哌卡因制剂的粘度；30℃的浴温，30、60和100RPM的速度。如从表10可看到，粘度检测显示粘度随乙醇浓度的提高而减小。
表10
实施例10
具有不同浓度的共溶剂的罗哌卡因储库制剂的可注射性检测测量
通过从21G注射器挤出预定量的组合物到预称重的盘上，测量具有各种量的乙醇的储库罗哌卡因组合物的可注射性。
如从表11可见，注射速度随乙醇浓度的提高而增加。
表11
制剂的说明 可注射速度(mg/秒)
2％罗哌卡因/4％EtOH 1.46
2％罗哌卡因/4.5％EtOH 1.76
2％罗哌卡因/5％EtOH 2.18
2％罗哌卡因/5.5％EtOH 2.38
实施例11
储库制剂的粒径分布
使用能在亚微米范围测量粒径的Malvern Zetasizer、Coulter N4plus或Nicomp 300粒度分析仪，通过动态光散射测量如实施例7所述制备的不含局部麻醉剂的储库制剂的粒径分布(检测范围≥0.5nm≤1μm)。
相似地，为了比较的目的，还测量了现有技术制剂(文中指定的制剂5，参见US 2012/0316108)的粒径。根据包括下述步骤的制备方法制备对比制剂5：a)混合各组分以形成包括一种或更多种磷脂以及过量的水的主分散系；b)使所述主分散体均匀，以形成具有小于约200nm的直径的平均粒径的纳米分散体；c)使所述纳米分散体通过0.2或0.45微米的过滤器；以及d)去除水至少于5wt％，优选少于3wt％，更优选少于1wt％。表12提供了现有技术制剂5的组分。
表12
制剂5的组成(wt％)
组分 wt％
大豆卵磷脂 45
芝麻油 44
EDTA二钠脱水物 0.10
磷酸二氢钾 0.14
苯甲醇 1.0
乙醇 4.0
1N KOH pH至7.0
如下制备现有技术制剂5：
1.称重芝麻油、大豆卵磷脂和苯甲醇到玻璃烧瓶中。
2.加入乙醇USP 200proof，并旋转烧瓶以溶解全部。
3.真空干燥，以去除乙醇至少于1wt％。
4.加入KH2PO4、EDTA和去离子水。
5.使均匀以形成纳米分散体。
6.使用NaOH/HCl调节pH至7.0+/-0.2。
7.通过0.2微米孔的过滤器过滤所述纳米分散体而灭菌。
8.冻干所述纳米分散体，以去除水至少于2％。
9.加入乙醇。
10.混合以获得无水凝胶。
实施例12
罗哌卡因的前脂质体-非水油质制剂与现有技术制剂相比的体内功效
比较不同制剂在创伤组织和血液之间的罗哌卡因的分布。制剂A、或根据实施例11中描述的方法制备的包含罗哌卡因的制剂5仅在第0天滴到手术创伤中一次。每日取创伤组织或渗出物以及血液样品直至到施用后的第4天。如实施例4所述，通过使用HPLC/MS/MS确定浓度。

Claims (55)

1.一种前脂质体、非水的药物组合物，包含：
局部麻醉剂或其药学上可接受的盐；
天然的非合成磷脂；
非水的药学上可接受的载体；和
作为粘度调节剂的共溶剂，
其中，所述组合物为清澈的溶液的形态，不含有尺寸大于100nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含水。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物在室温下是稳定的，持续至少6个月。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述共溶剂为非芳香性的共溶剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其中，所述非芳香性的共溶剂为乙醇。
5.如权利要求1所述的组合物，所述组合物具有1000-2000cP范围内的粘度。
6.如权利要求1所述的组合物，所述组合物不含有尺寸大于50nm的颗粒。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述局部麻醉剂为罗哌卡因。
8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物在体内暴露于体液时形成脂质体。
9.如权利要求4所述的组合物，其中，乙醇以约1％至约15％按重量计的量存在。
10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述局部麻醉剂以等于约0.2％至约12％按重量计的量存在。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述局部麻醉剂以等于约3％至约6％按重量计的量存在。
12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述天然的非合成磷脂以约40％至约60％按重量计的量存在。
13.如权利要求1所述的组合物，其中，所述天然的非合成磷脂为磷脂酰胆碱(PC)或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的组合物，其中，所述非水的药学上可接受的载体为蓖麻油。
15.如权利要求1所述的组合物，其中，所述非水的药学上可接受的载体以约30％至约50％按重量计的量存在。
16.如权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含抗氧化剂。
17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述抗氧化剂为半胱氨酸或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物基本上不含任何合成的磷脂衍生物。
19.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物基本上不含填料。
20.一种药物组合物，包含：
局部麻醉剂；
约40％至约60％按重量计的磷脂酰胆碱(PC)或其药学上可接受的盐；
约30％至约50％按重量计的蓖麻油；和
约2％至约10％按重量计的乙醇，
其中，所述组合物为清澈的溶液的形态，不含有尺寸大于100nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含水。
21.如权利要求20所述的组合物，所述组合物还包含抗氧化剂。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述抗氧化剂为半胱氨酸或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求20所述的组合物，其中，所述局部麻醉剂为罗哌卡因。
24.一种前脂质体、非水的药物组合物，基本上由以下组成：
局部麻醉剂或其药学上可接受的盐；
天然的非合成磷脂；
非水的药学上可接受的载体；
作为粘度调节剂的共溶剂；和
抗氧化剂，
其中，所述组合物为清澈的溶液的形态，不含有尺寸大于100nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含水。
25.一种试剂盒，所述试剂盒包括：
容器，所述容器含有如权利要求1所述的药物组合物；和
使用说明书。
26.一种制造储库组合物的方法，包括：
(a)混合非水的药学上可接受的载体与：
(i)局部麻醉剂；
(ii)天然的非合成磷脂或其药学上可接受的盐；和
(iii)共溶剂；
以形成非水溶液；
(b)从所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶剂；以及
(c)加入共溶剂到所述非水溶液，至约2％至约12％按重量计的总量。
27.如权利要求26所述的方法，其中，从所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶剂产生油质溶液。
28.如权利要求26所述的方法，所述方法还包括混合所述非水的药学上可接受的载体与抗氧化剂。
29.如权利要求26所述的方法，其中，通过蒸发、真空干燥或两者从所述非水溶液去除所述共溶剂的至少一部分。
30.如权利要求26所述的方法，所述方法还包括高压灭菌所得的制剂。
31.一种预充式注射器，所述预充式注射器包括权利要求1所述的药物组合物。
32.一种前脂质体、非水的储备制剂，包含：
天然的非合成磷脂；
非水的药学上可接受的载体；和
作为粘度调节剂的共溶剂，
其中，所述储备制剂适于添加局部麻醉剂；并且
其中，所述储备制剂为清澈的溶液的形态，不含有尺寸大于100nm的颗粒，在环境温度下是稳定的，并且基本上不含水。
33.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述储备制剂在室温下是稳定的，持续至少6个月。
34.如权利要求32所述的储备制剂，所述储备制剂具有1000-2000cP范围内的粘度。
35.如权利要求32所述的储备制剂，所述储备制剂不含有尺寸大于50nm的颗粒。
36.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述共溶剂为非芳香性的共溶剂。
37.如权利要求36所述的储备制剂，其中，所述非芳香性的共溶剂为乙醇。
38.如权利要求37所述的储备制剂，其中，乙醇以约1％至约15％按重量计的量存在。
39.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述天然的非合成磷脂以约40％至约60％按重量计的量存在。
40.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述天然的非合成磷脂为磷脂酰胆碱(PC)或其药学上可接受的盐。
41.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述储备制剂基本上不含有任何合成的磷脂衍生物。
42.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述非水的药学上可接受的载体为蓖麻油。
43.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述非水的药学上可接受的载体以约30％至约50％按重量计的量存在。
44.如权利要求32所述的储备制剂，所述储备制剂还包含抗氧化剂。
45.如权利要求44所述的储备制剂，其中，所述抗氧化剂为半胱氨酸或其药学上可接受的盐。
46.如权利要求32所述的储备制剂，其中，所述储备制剂基本上不含填料。
47.一种制造前脂质体、非水的药物组合物的方法，包括：
(a)平衡非水的药学上可接受的载体；和
(b)通过加热和高转矩和/或剪切混合，在所述非水的药学上可接受的载体中溶解天然的非合成磷脂；
所述方法还包括在步骤(a)或(b)加入共溶剂；并且
在步骤(a)、(b)或另外的步骤(c)加入局部麻醉剂。
48.一种试剂盒，包括容器，所述容器含有权利要求32所述的储备制剂和使用说明书。
49.权利要求48所述的试剂盒，所述试剂盒还包括局部麻醉剂。
50.一种前脂质体、非水的药物组合物，通过权利要求47所述的方法制备。
51.一种在需要它的受试者中治疗或缓解疼痛的方法，包括施用有效量的根据权利要求1的药物组合物给所述受试者。
52.如权利要求51所述的方法，其中，所述疼痛为手术后疼痛。
53.如权利要求51所述的方法，其中，所述药物组合物包括罗哌卡因。
54.如权利要求51所述的方法，其中，施用所述组合物提供至少48个小时的疼痛缓解。
55.如权利要求51所述的方法，其中，施用所述组合物提供至少24个小时的疼痛缓解。
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