KR100343125B1 - 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법 - Google Patents

도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100343125B1
KR100343125B1 KR1019990039177A KR19990039177A KR100343125B1 KR 100343125 B1 KR100343125 B1 KR 100343125B1 KR 1019990039177 A KR1019990039177 A KR 1019990039177A KR 19990039177 A KR19990039177 A KR 19990039177A KR 100343125 B1 KR100343125 B1 KR 100343125B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
anesthetic
topical anesthetic
application
type mixed
Prior art date
Application number
KR1019990039177A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010027437A (ko
Inventor
임정옥
백운이
김도원
박수현
허증수
Original Assignee
임정옥
김도원
백운이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 임정옥, 김도원, 백운이 filed Critical 임정옥
Priority to KR1019990039177A priority Critical patent/KR100343125B1/ko
Priority to PCT/KR2000/000490 priority patent/WO2001019403A1/en
Priority to AU52518/00A priority patent/AU5251800A/en
Publication of KR20010027437A publication Critical patent/KR20010027437A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100343125B1 publication Critical patent/KR100343125B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 표면마취효과의 개선을 위한 리포좀형 혼합국소마취제 및 이를 도포용으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 리도카인(lidocaine), 테트라카인(tetracaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 코카인(***e) 중에서 선택된 국소마취제 0.5∼10중량%와 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, 레시틴),포스파티딜디올레일(phosphatidyldioleoyl),포스파티딜팔미토일(phosphatidypalmitoyl),포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine),포스파스파티딜세린(phosphatidylserine),포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol) 등의 인지질과 콜레스테롤(cholesterol)의 혼합지질 20∼50중량% 및 pH 7.0∼8.2인 50∼80중량%의 완충액을 첨가하여 제조하며, 이렇게 조성된 제형은 각질 침투성이 빠르고 약효의 지속시간이 길어서 임상적인 적용범위가 넓고 특히 피부외과적 시술과 정맥삽관, 혈액채취를 비롯한 시술시 주사바늘 혹은 카테타로 인한 환자의 거부감과 통증 해결에 효과적이다.

Description

도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법{lipo-mixture of local anesthetics and manufacturing method thereof}
본 발명은 표면마취효과의 개선을 위한 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 리도카인(lidocaine), 테트라카인(tetracaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 코카인(***e) 등의 국소마취제 0.5∼10중량%와 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, lecithin), 포스파티딜디올레일(phosphatidyldioleoyl), 포스파티딜팔미토일(phosphatidypalmitoyl), 포스파티딜에탄놀라민(phosphatidylethanolamine),포스파스파티딜세린(phosphatidylserine) 또는 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol) 등의 인지질과 콜레스테롤(cholesterol)의 혼합지질 20∼50중량% 및 pH 7.0∼8.2인 50∼80wt%의 완충액으로 이루어진 리포좀형 혼합국소마취제와 이를 도포용으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
누구나 병원에 가면 주사를 맞는 과정에서 신체적, 심리적 고통을 겪게 된다. 특히 소아의 경우는 더욱 심각하다. 일예로, 성장호르몬 같은 경우 매일 맞아야 하는 고통 때문에 약물투여를 거부하는 경우도 있다. 이와 같은 주입, 나아가 카테터의 주입, 혈액채취를 위한 자침의 주입뿐만 아니라 레이저 치료를 포함한 국소적인 피부과적 시술 등 비교적 국소적인 피부에서 유발되는 통증을 간편하고 효과적으로 완화시킬 필요가 있다.
일반적으로 통증을 해결하기 위한 방법으로는 진통제주사 및 경구투여 또는 중추신경억제제 등을 투여하는 소극적인 방법과 가벼운 수술을 비롯하여 출산 또는 만성적인 통증을 치료하기 위하여 국소마취 등으로 신경전달을 일시적으로 차단하는 적극적인 방법이 있다.
현재 임상에서 가장 많이 쓰이는 표면마취제인 EMLA(Eutectic Mixture ofLocal Anesthetics) 크림은 리도카인(lidocaine)과 프릴로카인(prilocaine) 두 가지의 국소마취제를 혼합한 약제로서, 피부에 도포한 후 1∼2시간 이상 지나야만 마취효과가 나타나며, 스웨덴 아스트라(ASTRA)에서 생산되는 것을 전량 수입하고 있는 실정이다.
이와 같이 종래 표면마취제는 작용개시시간이 너무 늦고 또한 마취효과가 강력하지 못하기 때문에 특별한 상황을 제외하고는 피부표면의 마취제로 일반화하여 사용하기에는 부적절하며, 따라서 이러한 단점을 보완한 제품의 개발이 절실히 요구되고 있는 상태이다.
본 발명의 목적은 작용개시시간이 1시간 이내로 단축되고 그 효과가 강하며 지속시간이 긴 도포용으로 적용가능한 리포좀형 혼합국소마취제를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명은 리포좀형 혼합국소마취제를 도포용으로 제조하는 방법을 제공하는 데도 그 목적이 있다.
이와같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 도포용 리포좀형 혼합국소마취제는 국소마취제 0.5∼10중량% 및 인지질과 콜레스테롤의 혼합 지질 20∼50중량%를 포함하는 것에 그 특징이 있다.
이와같은 도포용 리포좀형 혼합국소마취제는 국소마취제 0.5∼10중량% 및 인지질과 콜레스테롤의 혼합지질 20∼50중량%를 클로로포름으로 녹인 후 회전식 증발기를 이용하여 얇은 막 필름을 형성한 후 pH 7.2∼8.2의 완충용액에서수화(hydration)시켜 냉동과 해동을 수회 반복하여 제형화되는 데 그 특징이 있다.
도 1은 실시예 1에서 얻은 본 발명 리포좀형 혼합국소마취제(lipo-MLA(Mixture of Local Anesthetics))의 효과를 EMLA(Eutectic Mixture of Local Anesthetics)와 비교하여 작용시간별로 평가한 그래프이고,
도 2은 실시예 2에서 얻은 본 발명 리포좀형 혼합국소마취제(lipo-MLA)의 효과를 EMLA와 비교하여 작용시간별로 평가한 그래프이며,
도 3는 실시예 3에서 얻은 본 발명 리포좀형 혼합국소마취제(lipo-MLA)의 효과를 EMLA와 비교하여 작용시간별로 평가한 그래프이고,
도 4는 실시예 4에서 얻은 본 발명 리포좀형 혼합국소마취제(lipo-MLA)의 효과를 EMLA와 비교하여 작용시간별로 평가한 그래프이며,
도 5은 실시예 5에서 얻은 본 발명 리포좀형 혼합국소마취제(lipo-MLA)의 효과를 EMLA와 비교하여 작용시간별로 평가한 그래프이다.
본 발명에서는 현재 상용되는 국소마취제 중 각질 흡수성이 우수하고 마취작용이 강력하며 경피흡수성이 빠른 테트라카인(tetracaine)과 약효안정성이 뛰어나고 용액상태에서 약효발현성이 빠른 리도카인(lidocaine)을 혼합하는 것을 비롯하여 각기 성능이 다른 국소마취제를 혼합시킨 다음, 지질로 캡슐화(encapsulation)하여 약제의 상승효과를 얻을 뿐 아니라 친지질성(lipophilicity)을 조절하고 cream base의 조성, 침투 촉진제(enhancer)의 선택 및 조건의 최적화를 통하여 약제의 피부침투성을 개선함으로써 작용개시시간을 신속하게 하고 동시에 마취깊이를 강력하게 하며 지속시간을 연장한다.
본 발명은 표면마취효과의 개선을 위한 리포좀형 혼합국소마취제 및 이를 도포용으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에서의 국소마취제는 리도카인(lidocaine), 테트라카인(tetracaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 코카인(***e)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용할 수 있는 바, 바람직하게는 안전성이 높은 리도카인(lidocaine)과 효능이 강한 테트라카인(tetracaine)을 혼합하여 사용하는 것이나, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 국소마취제는 모두 사용될 수 있다.
이와같은 국소마취제의 사용량은 전체 제형에 있어서 0.5∼10중량%인 것이 바람직하며, 만일 국소마취제의 사용량이 0.5중량% 미만이면 국소마취의 효과가 떨어지고, 10중량% 초과면 전신독작용(systemic toxicity)의 문제가 발생될 우려가있다.
이와같은 국소마취제를 포함한 리포좀 형태로 제조하기 위해서 지질로 국소마취제를 캡슐화하는 바, 이때 사용되는 지질은 인지질과 콜레스테롤의 혼합지질로서, 인지질의 구체적인 예로는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, lecithin), 포스파티딜디올레일(phosphatidyldioleoyl),포스파티딜팔미토일(phosphatidypalmitoyl),포스파티딜에탄놀라민(phosphatidylethanolamine),포스파스파티딜세린(phosphatidylserine) 및 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol)로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 구조의 안전성을 향상시킬 목적으로 콜레스테롤(cholesterol)을 함께 사용한다.
이와같은 혼합지질의 사용량은 전체 제형 중 20∼50중량%인 바, 만일 그 사용량이 20중량% 미만이면 리포좀으로의 제형성에 대한 문제가 있고, 50중량% 초과면 친지질성이 부적합해지는 문제가 있다.
그리고, 인지질과 콜레스테롤의 혼합비는 3:1 ∼ 1:1인 것이 바람직하다.
지질은 생체의 주요 구성성분 중의 하나이기 때문에 약물 운반체의 소재로 생체적합성이 매우 높은 물질이다. 지질은 종류도 다양하고 물리화학적 성질에 따라 물과의 사이에 다양한 분산상태를 형성하기 때문에 여러 가지 약물의 운반체가 될 수 있다.
일반적으로 리포좀은 지질 2분자막과 내부 수상(aqueous phase)으로 구성되어 있는데, 형태학적으로 3종류 즉, 다중층 리포좀(multilamellar vesicle : MLV), 작은 단일막 리포좀(small unilamellar vesicle : SUV), 큰 단일막 리포좀(largeunilamellar vesicle : LUV)으로 크게 나뉜다. 리포좀은 수용성, 지용성 약물을 모두 포함될 수 있는데 일반적으로 수용성 약물을 수상부분에, 지용성 약물을 지질막내에 포함한다.
본 발명의 혼합국소마취제의 리포좀형은 MLV이며, 이것은 지질 2분자막이 여러 층으로 겹쳐진 구조를 갖는 직경 수 백∼수 천 nm 정도의 소포체로 가장 많이 이용된다.
본 발명에 따른 리포좀형 혼합국소마취제의 제조 방법은 다음과 같다; 먼저, 밑바닥이 둥근 플라스크에 국소마취제와 클로로포름 등의 유기용매에 녹인 지질을 넣고 유기용매를 증발시켜 지질박막을 만든다. 유기용매로는 클로로포름 외에 지질을 용해시킬 수 있는 통상의 것, 예를들어 메탄올, 에탄올, 디에틸이터 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
유기용매의 증발은 회전식 증발기를 사용하여 수행되는 바, 구체적으로는 20∼40℃에서 0.5∼3시간 동안 50∼100rpm의 조건에서 수행되는 것이다.
그 다음, 여기에 완충용액을 가하여 지질을 수화(hydration)시켜서 MLV를 조제한다. 이때, 완충용액의 pH는 약물의 안정화와 피부흡수성을 고려하여 7.0∼8.2인 것이 바람직하다.
한편, 지질이 상온에서 불안정한 단점을 보완하기 위해 제형화된 리포좀형 혼합국소마취제는 동결건조하여 장기간 보관이 가능하도록 한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(1) 리포좀 제형
테트라카인(tetracaine), 리도카인(lidocaine) 코카인(***e) 등과 같은 국소마취제를 클로로포름에 녹인 egg yolk 포스파티딜콜린(레시틴), 콜레스테롤, 포스파티딜콜린 디올레일 등의 지질과 혼합하여 회전증발기에서 유기용매를 증발시켜 지질막을 형성시킨 다음 Tris-EDTA buffer(pH 7.2) 등으로 수화시킨 후 냉동과 해동을 반복하여 리포좀 제형을 만들었다.
(2) 실험대상 및 평가
실험에 동의한 건강한 성인 남,녀 20∼40명을 대상으로 약제를 적용한 후 EMLA(아스트라사 제품)와 비교하였으며 3시간까지 30분 간격으로 5g 중량의 핀으로 찌르는 검사(pinprick test)(5g weighted needle)를 실시하여 통증을 측정하였다. 통증지수(pain score)는 약제를 적용하지 않은 정상부위의 통증을 10으로 하고 통증을 전혀 느끼지 못하는 경우를 0으로 하는 10-점 통증지수(10-scaled pain score)로 정하여 평가하였다.
(3) 통계처리
본 발명에 따른 리포좀형 혼합국소마취제와 EMLA의 효과에 대한 측정결과는 반복측정 ANOVA와 paired comparison test(p<0.05)로 분석하였다.
실시예 1
테트라카인(tetracaine) 0.5중량%, 리도카인(lidocaine) 2.5중량%를 클로로포름 2㎖에 녹인 5:3:2 egg yolk 포스파티딜콜린(레시틴), 콜레스테롤, 포스파티딜콜린 디올레일 24중량%와 함께 회전식 증발기(Buchi Rotavapor R-114, Buchi사 제품)에서 60∼80rpm 26℃에서 1시간동안 유기용매를 증발시켜 국소마취제의 표면에 지질막을 형성시킨 다음 Tris-EDTA 완충용액(pH 7.2)로 수화시킨 후 냉동과 해동을 반복하여 리포좀 제형을 만들었다.
제조된 본 발명의 리포좀형 혼합국소마취제와 EMLA를 전박부 굴측 1㎠의 사각형안에 각각 50±2mg 도포하여 비교하였다. 일정한 시간이 지난 후 약제를 닦아 내고 3시간까지 30분 간격으로 pinprick test(5g weighted needle)를 실시하여 통증을 측정하였다.
통증지수는 약제를 적용하지 않은 정상부위의 통증을 10으로 하고 통증을 전혀 느끼지 못하는 경우를 0으로 하는 10점 통증지수로 정하였으며, 그 결과는 도 1에 도시한 바와 같다.
도 1에의 결과는 약물을 60분간 적용한 후 약물을 닦아내고 30분 간격으로 3시간 동안 pinprick test(5g weighted needle)를 통하여 평가한 결과로서, 왼쪽 막대가 본 발명에 따른 리포좀형 혼합국소마취제의 통증지수를 나타내는 것이며, 오른쪽 막대는 EMLA의 통증지수를 나타낸 것이다.
실시예 2
상기 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 리포좀형 국소마취제를 제조한 다음, 전박부 굴측 1㎠의 사각형안에 50±2mg의 리포좀과 EMLA를 각각 도포하고 폐색(occlusion)을 한 상태라는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하여 그 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2의 결과는 약물을 60분간 적용한 후 약물을 닦아내고 30분 간격으로 3시간 동안 pinprick test(5g weighted needle)를 통하여 평가한 결과로서, 왼쪽 막대가 리포좀형 혼합국소마취제의 통증지수를 나타내는 것이며, 오른쪽 막대는 EMLA의 통증지수를 나타내는 것이다.
실시예 3
테트라카인(tetracaine) 1중량%, 리도카인(lidocaine) 4중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 리포좀을 제조하였으며, 전박부 굴측 1㎠의 사각형안에 50±2mg의 리포좀과 EMLA를 각각 도포하여 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하여 그 결과를 도 3에 도시하였다.
도 3의 결과는 약물을 60분간 적용한 후 약물을 닦아내고 30분 간격으로 3시간 동안 pinprick test(5g weighted needle)를 통하여 평가한 결과로서, 왼쪽 막대가 리포좀형 혼합국소마취제의 통증지수를 나타내는 것이며, 오른쪽 막대는 EMLA의 통증지수를 나타내는 것이다.
실시예 4
국소마취제로서 테트라카인(tetracaine) 0.5중량%, 리도카인(lidocaine) 2.5중량%와 테트라카인(tetracaine) 1중량%, 리도카인(lidocaine) 4중량%를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 리포좀을 제조한 다음 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 평가하여 그 결과를 도 4에 도시하였다.
도 4의 결과는 약물을 60분간 적용한 후 약물을 닦아내고 30분 간격으로 3시간 동안 pinprick test(5g weighted needle)를 통하여 평가한 결과로서, 왼쪽 막대가 총국소마취제중량 3%의 리포좀형 혼합국소마취제의 통증지수를 나타내는 것이며, 오른쪽 막대는 총국소마취제중량 5%의 리포좀형 혼합국소마취제의 통증지수를 나타내는 것이다.
실시예 5
국소마취제로서 리도카인(lidocaine) 2.5중량%, 테트라카인(tetracaine) 0.5중량%를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 리포좀을 제조한 다음, 약물을 적용하기 전 0.5∼2분 동안, 그리고 적용 후 5∼10분간 적외선을 사용하여 38∼40℃ 되도록 가열하였다는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하여 그 결과를 도 5에 도시하였다.
도 5의 결과는 약물을 적용하기전 0.5∼2분간 예열하고 약물을 적용한 후 적용부위를 5∼10분간 가열과정을 거친 후 30분 간격으로 3시간 동안 pinprick test(5g wighted needle)를 통하여 평가한 결과로서, 왼쪽 막대가 리포좀형 혼합국소마취제의 통증지수를 나타내는 것이며, 오른쪽 막대가 EMLA의 통증지수를 나타내는 것이다.
상기 실시예 1∼5로의 결과, 구체적으로 도 1∼5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 리포좀형 혼합국소마취제는 EMLA에 비해 마취약효발현시간과 지속시간이 유의적으로 더 효과적인 것으로 나타났는데, 구체적으로는 마취약효발현시간이 EMLA의 경우는 1∼2시간인 것에 비하여 본 발명에 따른 리포좀형 혼합국소마취제형의 마취약효발현시간은 1시간 이내로 단축되었으며, 그 반면에 표면마취지속시간은 EMLA의 경우 적용 후 120분이 지난 후 통증지수가 5이상으로 점차 증가하였는데 본발명에 따른 리포좀형 혼합국소마취제는 적용 후 240분까지도 평균 2∼4정도의 통증지수를 나타내었다.
또한 EMLA는 폐색(occlusion)을 하고 1∼2시간이 지난 후 효과가 나타나는 반면 본 발명에 따른 리포좀형 국소마취제는 폐색없이도 더 나은 효과를 나타내었으며, 예열을 0.5∼2분 한 후 약물을 도포하고 다시 5∼10분 동안 가열한 경우에는 약효발현시간이 30분 이내로 단축됨을 알 수 있다. 이와같이 적용 전이나 후에 가열하면 약효발현시간이 단축되는 것은 약물흡수의 장벽인 피부각질층의 치밀한 분자간격을 이완시켜 확장함으로써 약물의 피부침투성이 향상되었기 때문인 것으로 판단된다.
그리고, 모든 피험자들에게서 실험 후 홍반, 가려움 등 특이한 부작용은 나타나지 않았으며, 뿐만 아니라 제조된 리포좀 제형의 국소마취제를 동결건조하여 보관할 경우 장기간 안정하게 사용할 수 있다.
결과적으로, 본 발명에 따른 리포좀형 혼합국소마취제는 각질 침투성이 빠르고 약효의 지속시간이 길어서 임상적인 적용범위가 넓고 특히 피부외과적 시술과 정맥삽관, 혈액채취를 비롯한 시술시 주사바늘 혹은 카테타로 인한 환자의 거부감과 통증 해결에 효과적이다.

Claims (11)

  1. 국소마취제 0.5∼10중량% 및 인지질과 콜레스테롤의 혼합 지질 20∼50중량%를 포함하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    국소마취제는, 리도카인(lidocaine), 테트라카인(tetracaine), 로피바카인(ropivacaine), 코카인(***e), 다이브카인(divacaine), 프릴고케인(prilocaine) 및 폰토카인(pontocaine)으로 이루어진 군으로부터 적어도 두가지로 혼합하는 것을 특징으로 하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    국소마취제의 경피흡수를 촉진하기 위해 리포좀으로 제형할 때 사용되는 인지질은, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, lecithin), 포스파티딜디올레일(phosphatidyldioleoyl), 포스파티딜팔미토일(phosphatidypalmitoyl), 포스파티딜에탄놀라민(phosphatidylethanolamine),포스파스파티딜세린(phosphatidylserine), 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene) 및 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol)로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제.
  5. 국소마취제 0.5∼10중량% 및 인지질과 콜레스테롤의 혼합지질 20∼50중량%를 유기용매에 녹인 후 회전식 증발기를 이용하여 유기용매를 증발시켜 얇은 지질막 필름을 형성한 다음 pH 7.0∼8.2의 완충용액에서 수화(hydration)시켜 냉동과 해동을 수회 반복하여 제조하는 것을 특징으로 하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    국소마취제는, 리도카인(lidocaine), 테트라카인(tetracaine), 로피바카인(ropivacaine), 코카인(***e), 다이브카인(divacaine), 프릴고케인(prilocaine) 및 폰토카인(pontocaine)으로 이루어진 군으로부터 적어도 두가지로 혼합하는 것을 특징으로 하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제의 제조방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    국소마취제의 경피흡수를 촉진하기 위해 리포좀으로 제형할 때 사용되는 인지질은, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, lecithin), 포스파티딜디올레일(phosphatidyldioleoyl), 포스파티딜팔미토일(phosphatidypalmitoyl), 포스파티딜에탄놀라민(phosphatidylethanolamine),포스파스파티딜세린(phosphatidylserine), 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene) 및 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol)로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제의 제조방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    유기용매로는 클로로포름, 메탄올, 에탄올 및 디에틸이터로 이루어진 군으로부터 선택하거나 이들의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제의 제조방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    유기용매의 증발은 20∼40℃에서 0.5∼3시간 동안 50∼100rpm으로 수행되는 것을 특징으로 하는 도포용 리포좀형 혼합국소마취제의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
KR1019990039177A 1999-09-14 1999-09-14 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법 KR100343125B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990039177A KR100343125B1 (ko) 1999-09-14 1999-09-14 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법
PCT/KR2000/000490 WO2001019403A1 (en) 1999-09-14 2000-05-19 Liposomal mixture of local anesthetics and manufacturing method thereof
AU52518/00A AU5251800A (en) 1999-09-14 2000-05-19 Liposomal mixture of local anesthetics and manufacturing method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990039177A KR100343125B1 (ko) 1999-09-14 1999-09-14 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010027437A KR20010027437A (ko) 2001-04-06
KR100343125B1 true KR100343125B1 (ko) 2002-07-05

Family

ID=19611369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990039177A KR100343125B1 (ko) 1999-09-14 1999-09-14 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR100343125B1 (ko)
AU (1) AU5251800A (ko)
WO (1) WO2001019403A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102419076B1 (ko) 2022-01-17 2022-07-08 장보경 마취제 조성물 및 이의 제조방법

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010090030A (ko) * 2001-08-09 2001-10-18 임정옥 경피마취효과가 월등한 혼합형 마취제의 제형방법
US8808715B1 (en) * 2004-11-23 2014-08-19 Georgia Regents Research Institute, Inc Methods and compositions for modulating keratinocyte function
EP2089010A1 (en) * 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
KR101142866B1 (ko) * 2010-03-19 2012-05-10 연세대학교 산학협력단 시라스 다공성 유리막을 이용한 리포좀의 제조 방법
CN104427976B (zh) 2012-05-10 2018-04-24 佩因拉佛姆有限公司 疏水的活性成分的储库制剂及其制备方法
KR101493961B1 (ko) * 2012-05-16 2015-02-17 한국생명공학연구원 압출공정 없이 핵산 함유 나노 리포솜을 제조하는 방법
WO2019226599A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Alkalidx, Inc. Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects
CN111840553A (zh) * 2019-04-15 2020-10-30 湖州依诺唯新药物制剂有限公司 脂性药物制剂及其应用
CN113116823B (zh) * 2019-12-30 2024-02-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种脂质体及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2592791A1 (fr) * 1986-01-14 1987-07-17 Ire Celltarg Sa Composition pharmaceutique, contenant un anesthesique local et/ou un analgesique central encapsule dans des liposomes
US4937078A (en) * 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
IL122084A (en) * 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
EP1071401A4 (en) * 1998-03-31 2002-05-15 Yissum Res Dev Co LIPOSOME COMPOSITION OF BUPIVACAIN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102419076B1 (ko) 2022-01-17 2022-07-08 장보경 마취제 조성물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010027437A (ko) 2001-04-06
AU5251800A (en) 2001-04-17
WO2001019403A1 (en) 2001-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2198854B1 (en) Sustained-release liposomal anesthetic compositions
CA1339813C (en) Liposomal local anesthetic and amalgesic produits
CA1339008C (en) Amphotericin b liposome preparation
EP1105098B1 (en) Liposomal therapeutic compositions obtainable through the use of an ammonium sulphate gradient
KR101492361B1 (ko) 바람직하게 ｓａｉｂ와 같은 당 에스테르를 포함하는 지속적인 국소 마취제 조성물
KR100343125B1 (ko) 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법
JPS62181225A (ja) 麻酔用医薬組成物
UA76415C2 (uk) Застосування похідних бігуаніду для отримання лікарського препарату з ефектом загоєння ран
TW201941769A (zh) 緩釋麻醉劑組成物及其製備方法
JP2669951B2 (ja) 麻薬性鎮痛剤を含有する経皮吸収組成物
JPH05506671A (ja) ウイルス性疾患を治療するための薬剤
US20040175417A1 (en) Amphotericin B liposome preparation
AU2019245447B2 (en) Sustained-release anesthetic compositions and methods of preparation thereof
KR20010090030A (ko) 경피마취효과가 월등한 혼합형 마취제의 제형방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130617

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140623

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150706

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee