JP2015516412A - 局所麻酔薬のデポー製剤及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、透明な油性溶液の形態での局所麻酔薬の徐放性プロリポソーム型非水性の医薬製剤及びその作製方法を提供する。製剤は、切開への浸潤によって又は注射によって投与することができる。【選択図】なし
Description
本発明は一般に、所望の位置に注射することができ、又は浸潤させることができ、局所麻酔剤の持続する放出を提供することができるデポー製剤に関する。具体的には、本発明は、体液に接触するとその場でリポソーム又は他の脂質小胞構造を有利に創る、合成脂質を本質的に欠く非水性のプロリポソーム型デポー製剤に関する。
手術後の痛みとも言われる術後疼痛(POP)は、手術処置に続くあまり理解されていない症候群である。POPは、中枢神経系の過敏性を刺激する手術中の組織の外傷に対する複雑な応答である。結果は、手術処理によって直接影響を受けない領域における疼痛である。術後疼痛は、入院患者又は外来患者によって経験され得る。それが軽微な歯科手術であろうと、三重バイパスの心臓手術であろうと、任意の手術処置の後、それを感じ得る。
POPの軽減は現在のところ、手術傷に対して短期の局所麻酔薬を注射することによって、傷に対する局所麻酔薬の送達系(ポンプ)の使用によって、又は主としてアヘン剤に基づく疼痛緩和剤の経口自己投与によって維持される。局所麻酔薬の効果及び持続時間を長引かせるので、術後のアヘン剤に基づく鎮静剤の必要性を減らすことが望ましい。アヘン剤系又はNSAIDによる術後の鎮静療法は、重大な術後合併症を生じることができ、消化器、呼吸器及び認知の機能に関して患者を危うくし得る。
徐放性の局所麻酔薬製剤の使用は、患者の満足な状態を改善し、回復を早め、患者のコンプライアンスを助け、入院を短くし、病院のコストを減らすことができるので、患者及び医療システムにとってコストの節約を生じることができる。そのような徐放性の局所麻酔薬の市場は、米国だけでも年間数億ドルを超えると予想される。
術後疼痛の管理に対して異なるアプローチを提供する現実のニーズがある。手術の前、最中、及び後に種々の介入が使用され得る。これらの方法のほとんどには、経口で、静脈内に、筋肉内に、又は局所で(皮膚を介して)与えられる薬物が関与する。一部は医療専門家によって投与されねばならず、他は患者によって自己投与される。
現在、術後疼痛は、手術直後の睡眠剤及び鎮痛剤の投与によって管理されている。これらの薬剤は静脈注射又は筋肉注射によって与えられ、又は口によって服用される。にもかかわらず、これらの薬剤の利用には様々な適用があり、一部の病院は日常的な計画された投薬を求める一方で、他の病院は必要に応じてのみ投薬を行う。
一部の病院は、静脈に(静脈内に、最も一般的な方法)、皮膚の下に(皮下に)又は硬膜と背骨の間に(硬膜外に)薬物を送達する注入ポンプ型の投与装置を介した連続的な24時間体制の投与を主張する。医療供給者が投与量及び最短間隔について装置をプログラムする一方で、送達は患者によって制御される。装置が設定されている時間(一般に8時間、時には12時間)の間での合計の許容投与量が予めプログラムされる。患者はボタンを押すことによって1回分を投与し、疼痛が増すと彼又は彼女のシステムの範囲内で薬物の安定な供給を保つように促される。これは、自己調節鎮痛法(PCA)と呼ばれている。
PCAは患者の必要性に従って疼痛投薬を提供する。しかしながら、アヘン剤様の疼痛緩和剤がこれらのポンプ送達における薬物なので、考えられる麻薬の添加についての懸念があった。
長く続く術後の鎮静を達成することができる有用な方法は、デポー製剤の単回適用による。デポーは、注射、切開への浸潤、埋め込み又は局所適用について最適化することができる。デポー製剤では、治療剤は、数時間から数日以上の期間にわたって治療剤の緩慢な放出を提供するキャリアと共に製剤化される。デポー製剤は一般に、徐々に分解を受ける又は徐々に分散するので治療剤を放出する生分解マトリクスに基づく。
従って、デポー製剤の利点は、投与を繰り返す必要がなく、長期にわたって活性のある治療剤が徐々に放出されることである。従って、これらの製剤は、患者のコンプライアンスが困難で、信頼できない状況に、又は、たとえば、精神安定活性治療剤、狭い治療ウインドウの活性治療剤及び子供又は信頼できる投与計画と適合しない生活習慣の他の患者に投与する活性治療剤の製剤化におけるような、投与量レベルが非常に重要である状況に高度に好適である。この態様が利点を提供する活性治療剤の特定の部類には、避妊薬、ホルモン剤(避妊用ホルモン及び成長ホルモンのような子供に使用するホルモンを含む)、抗生剤、抗中毒薬、たとえば、ビタミン又はミネラルの補完剤のような補完剤、抗鬱剤、局所麻酔薬、疼痛緩和薬、及び抗痙攣剤が挙げられる。
多数のデポー製剤は、治療剤を被包するためのリポソーム又はミクロスフェアに組み入れられる粒子を頼りにする。しかしながら、リポソーム型のデポー製剤は製造するのが難しく、表面活性剤に極度に感受性であり、保存可能期間が限定され、又は保存のためにほぼ常温を必要とする。その粒子サイズ及び、たとえば、濾過、照射又はオートクレーブ滅菌のような一般的な滅菌法の使用を妨げるその脆弱な性質のために、リポソーム型多小胞デポー製剤は普通、製造工程を煩雑にし、コスト高にする無菌条件下で作製される。加えて、リポソーム型のデポー製剤は一般にたった12時間までの治療剤の持続放出しか提供しない。油系キャリアにてミクロスフェアに組み込まれた薬剤を伴った種々の製品が記載されている。たとえば、SankaramらへのUS6132766は、ハロゲン水素酸以外の少なくとも1つの酸と少なくとも1つの生物学上活性のある物質を含有し、小胞が定義されたサイズ分布、調整可能な平均サイズ、内部空洞のサイズ及び数を有し、組成物からの生物学上活性のある物質の制御された放出速度を提供する多小胞リポソーム組成物を開示している。その発明はまた、生体内での治療レベルで小胞からの被包された生物学上活性のある物質の放出速度を持続し、制御するのに有効なハロゲン化水素酸ではない酸の添加を特徴とする組成物の製造方法も開示している。
KimらへのUS2006/0078606は、高い被包効率と生体内での遅い放出を伴った多小胞リポソームのようなリポソームに被包された局所麻酔薬を得る方法を提供している。被包された麻酔薬が単回皮内投与として投与されると、被包されない麻酔薬の注射に比べて局所注射部位での麻酔薬の持続時間及び薬剤の半減期が増す。被包された麻酔薬の最大認容用量も、被包されない麻酔薬の注射を超えてリポソーム型製剤で顕著に高まる。
AtkinsらへのUS7547452は、徐放性のマイクロ粒子組成物を提供している。マイクロ粒子組成物を製剤化して約7日〜約200日の期間にわたる持続放出を提供することができる。マイクロ粒子は、生分解性及び生体適合性のポリマー、及びレスペリドン、9−ヒドロキシレスペリドンのような活性剤、及び薬学上許容可能な前述の酸性塩と共に製剤化され得る。
短期の術後疼痛の管理に使用されている局所麻酔薬製剤に1つは、ナロピン(登録商標)注射剤(ロピバカイン塩酸塩一水和物)である。ナロピン(登録商標)注射剤は、ブピバカインのエナンチオマー、等張性のための塩化ナトリウム及び注射用水を含有する無菌の等張溶液である。水酸化ナトリウム及び/又は塩酸をpH調整のために加えてもよい。ナロピン(登録商標)注射剤は非経口で投与される。
しかしながら、ナロピン(登録商標)注射剤は、相対的に短期間の効果(4〜6時間)を有する。その結果、治療中、患者を入院したままにすることを強要する、又は予め較正した機械的なポンプを使用する複数の反復投与が通常必要とされ、患者は、痛みが戻るので鎮静剤を手術傷に浸潤させるように操作される。ナロピン(登録商標)注射剤は、CNSに影響を及ぼし得るので最大許容投与量を有し、IVで使用するのは禁忌である。ナロピン(登録商標)注射剤は術後疼痛を治療するために投与される場合、経口で服用されるアヘン剤と併用されることが多く;アヘン剤系の鎮痛療法に関連する短所の一部を保持する。
TarantinoらへのUS5,863,459は、ゲルに含有される生物学的に活性のある化合物の持続する放出を提供するレシチンゲルを生体内で作製する方法を指向している。この発明はまた、生物学的に活性のある化合物の持続放出のためのゲルを用いた治療上の量の生物学的に活性のある化合物によるヒト又は他の哺乳類の持続する治療の方法も指向する。開示され、例示された生物学的に活性のある化合物はペプチド及びポリペプチドである。
ChenへのUS2005/0287180は、リン脂質成分(1以上のリン脂質を含有する)と薬学上許容可能な流体キャリアを含む組成物を提供し、その際、リン脂質成分は総重量の約10%〜約90%の範囲内である。組成物はさらに非リン脂質充填剤物質を含み、非リン脂質充填剤物質の量は、総重量の約5%〜約50%の範囲内である。特定の実施形態では、組成物は、注射可能な非リポソーム型及び/又はゲル若しくはペーストの形態である。その発明の組成物は、軟組織及び/又は硬組織を修復する及び強化するのに、又は持続する局所の薬剤送達のために有用であり得る。例示される薬剤製剤の1つはプロピレングリコールを伴ったリン脂質ペースト中のブピバカインである。
ChenらへのUS2012/0046220は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学上許容可能なそれらの塩及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性の薬学上活性のある抗菌剤、水、リン脂質、油、任意でpH調整剤、及びエタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択される粘度調節剤を含む透明なデポーを提供し、その際、最終的なデポー製剤に存在する水分は、デポーの総重量に対してわずか約4重量%であり、デポーは約3〜約6の間のpHを有する。
ChenらへのUS2012/0316108は、微細な針を介して注射可能であるリン脂質デポーの組成物及び調製方法を指向している。
リン脂質系の製剤を記載している追加の文献にはWO89/00077、WO02/32395、EP0282405及び米国特許US4,252,793;US5,660,854;US5,693,337及びWangら、Lyophilization Of Water−In−Oil Emulsions To Prepare Phospholipid−based Anhydrous Reverse Micelles For Oral Peptide Delivery,39、European Journal of Pharmaceutical Sciences,373−79(2010)が挙げられる。
手術処置の終了時、単回適用によって達成される長引かせた術後鎮痛に対するニーズがある。既知のリン脂質系デポー製剤は、その投与を困難にする高い粘度、常温での長期の安定を欠く欠点に悩まされている。作用の必要とされる部位に送達し易くする改善された粘度を伴った局所麻酔薬の安定なデポー製剤に対する満たされていないニーズがある。
本発明は、体液に接触するとその場でリポソーム又は他の脂質小胞構造を有利に創る非水性のプロリポソーム型デポー局所麻酔薬製剤を提供する。本発明はさらに、組成物が製造方法の任意の段階で水性相にさらされない本発明のデポー製剤を製造する方法を提供する。組成物は、組成物を作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠く。
さらに、本発明は、合成リン脂質を本質的に欠き、GRAS賦形剤のみを用いたデポー製剤を提供する。従って、本発明の組成物は、改善された安定性、治療持続時間の増加、及び局所麻酔薬の有害効果の低下を提供する。
本発明は部分的には、局所麻酔薬を運ぶ油性溶液が組織にて長く保持され、ゲル又はゲル様の製剤に比べて改善された持続放出特性を提供するという驚くべき発見に基づく。一部の実施形態によれば、生理的な体液の手術部位への導入に続いて、本発明の溶液は生体内でリポソーム又はミセル又は他の種類の脂質集合体を形成し、それによって持続した時間にわたって局所麻酔薬を放出する。従って、プロリポソーム型製剤は安定であり、室温で保存することができ、それは、2〜8℃での保存を必要とするリポソーム型製剤に比べて製剤の輸送及び保存に関して有利である。製剤は、界面活性剤と接触した際、有効成分を保持し、破裂しないので、破裂したときのリポソームの場合のように麻酔薬を系に放出しないであろう。
態様の1つでは、本発明は、局所麻酔薬、天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩、薬学上許容可能な非水性キャリア、及び粘度調節剤としての共溶媒を含む非水性の医薬製剤を提供する。
別の実施形態では、非水性の医薬製剤は、局所麻酔薬、天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩、薬学上許容可能な非水性キャリア、及び共溶媒から本質的に成る。一実施形態では、非水性の医薬製剤は、局所麻酔薬、天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩、薬学上許容可能な非水性キャリア、抗酸化剤及び粘度調節剤としての共溶媒から成る。
一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも24ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも12ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも6ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも1ヵ月安定である。
一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも24ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも12ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも6ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも1ヵ月安定である。
一部の実施形態によれば、共溶媒は非芳香族共溶媒である。一部の実施形態によれば、非芳香族共溶媒はアルコールである。一部の実施形態によれば、アルコールはエタノールである。一部の実施形態によれば、エタノールは約1〜約15重量%の量で存在する。一部の実施形態によれば、エタノールは約2〜約10重量%の量で存在する。一部の実施形態によれば、エタノールは約4〜約6重量%の量で存在する。
一部の実施形態によれば、共溶媒は、組成物を注射に対して好適にする粘度調節剤として役立つ。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は2500cPを下回る。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は2000cPを下回る。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は1000〜2500cPの範囲内である。一部の実施形態によれば、製剤の粘度は1000〜2000cPの範囲内である。
一部の実施形態では、組成物は100nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は50nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は20nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は10nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、組成物は透明な溶液である。
一部の実施形態では、局所麻酔薬は約0.2〜約18重量%と同等である量で存在する。一部の実施形態では、局所麻酔薬は約1〜約12重量%と同等である量で存在する。他の実施形態では、局所麻酔薬は約2〜約4重量%と同等である量で存在する。一部の実施形態では、局所麻酔薬は約3〜約6重量%と同等である量で存在する。一部の実施形態では、局所麻酔薬はロピバカインである。一部の実施形態では、ロピバカインはロピバカイン塩酸塩である。
局所麻酔薬は一部の実施形態では、少なくとも1.5の実験的LogP疎水性値を有する。
一部の実施形態では、リン脂質は天然に存在するリン脂質である。一部の実施形態では、リン脂質は約10〜約80重量%の量で存在する。一部の実施形態では、リン脂質は約40〜約60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、リン脂質は約45〜約55重量%の量で存在する。一部の実施形態では、リン脂質は、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(DMPG)、又は薬学上許容可能なその塩を含まない。一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質はホスファチジルコリン(PC)又は薬学上許容可能なその塩である。
一部の実施形態では、製剤は、充填剤、特に水不溶性又は粒子状の充填剤を本質的に欠いている。一部の実施形態では、製剤はミクロスフェアのような不活性粒子状物質又は懸濁物質を欠いている。
一部の実施形態では、製剤は水分を本質的に欠いている。別の実施形態では、水分を本質的に欠いているは、本明細書で使用されるとき、製剤の0.5%v/v又はw/w未満を指す。他の実施形態では、水分を本質的に欠いているは、本明細書で使用されるとき、製剤の0.2%v/v又はw/w未満を指す。特定の実施形態では、組成物は、組成物を作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠いている。特定の実施形態では、残留湿気は0.3%未満である。特定の実施形態では、残留湿気は0.15%未満である。
一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、又は1以上のトリグリセリドを含む。各可能性は本発明の別々の実施形態である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、ヒマシ油である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、約20〜約50重量%の量で存在する。特定の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質と薬学上許容可能な非水性キャリアの比は2.2:1〜1.2:1の範囲内である。別の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質と薬学上許容可能な非水性キャリアの比は2:1〜1:1の範囲内である。
一部の実施形態では、医薬製剤はさらに抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤はシステイン又は薬学上許容可能なその塩である。
別の態様では、本発明は、約0.2〜約10重量%と同等の量での麻酔薬;約40〜約60重量%のホスファチジルコリン(PC);約35〜約55重量%のヒマシ油;及び約2〜約10重量%のエタノールを含むプロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を提供する。
別の態様では、本発明は、約0.5〜約5重量%と同等の量でのロピバカイン;約40〜約60重量%のホスファチジルコリン(PC);約35〜約55重量%のヒマシ油;及び約2〜約10重量%のエタノールを含むプロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者に上記実施形態のいずれか1つの医薬製剤を投与することを含む疼痛を治療する方法を提供する。
一部の実施形態では、医薬製剤はデポー製剤として投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は単回用量として投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は切開への浸潤によって投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は切開への注射によって投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は、切開の縫合に続く前記切開への注射によって投与される。
一部の実施形態では、疼痛は術後疼痛である。
一部の実施形態では、医薬製剤は少なくとも約24時間、疼痛緩和を提供する。一部の実施形態では、医薬製剤は24〜48時間の間、疼痛緩和を提供する。一部の実施形態では、医薬製剤は少なくとも約48時間、疼痛緩和を提供する。一部の実施形態では、医薬製剤は48〜72時間の間、疼痛緩和を提供する。一部の実施形態では、医薬製剤は少なくとも約72時間、疼痛緩和を提供する。
別の態様では、本発明は、プロリポソーム型の非水性で油性の医薬製剤を作製する方法を提供し;該方法は、(a)薬学上許容可能な非水性キャリアを(i)局所麻酔薬、(ii)天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩及び(iii)共溶媒と混合して非水性溶液を提供することと、(b)非水性溶液から共溶媒のすべて又は一部を取り除くことと、(c)約2〜約12重量%の総量まで同一の又は異なる共溶媒を非水性溶液に加えることとを含む。
一部の実施形態によれば、該方法によって調製される医薬製剤は、100nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。
一部の実施形態によれば、該方法によって調製される医薬製剤は、50nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。
一部の実施形態では、非水性溶液から共溶媒のすべて又は一部を取り除くことは油性溶液を生じる。
本発明によれば、方法は水性相への暴露を含まず、乳化工程は関与しない。
一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはヒマシ油を含む。一部の実施形態では、方法はさらに、薬学上許容可能な非水性キャリアを抗酸化剤と混合することを含む。
一部の実施形態では、共溶媒は、蒸発及び/又は真空乾燥によって非水性溶液から取り除かれる。代わりの実施形態では、工程は粘度調節剤として過剰な共溶媒を使用しないので、蒸発又は真空乾燥の必要性はない。
一部の実施形態では、方法はさらに得られた製剤をオートクレーブ滅菌することを含む。
別の態様では、本発明は上記実施形態のいずれかの医薬製剤を含有する容器と使用のための指示書を含むキットを提供する。
別の態様では、本発明は上記実施形態のいずれかの医薬製剤を含む予め充填された注射器を提供する。
本発明の別の態様によれば、局所麻酔薬を含まずにデポー製剤の賦形剤すべてを含むプロリポソーム型の非水性ストック製剤、及びその製造方法が本明細書にて提供される。特定の実施形態では、プロリポソーム型の非水性ストック製剤は、天然の合成ではないリン脂質、薬学上許容可能な非水性キャリア及び粘度調節剤としての共溶媒を含む。別の実施形態によれば、ストック製剤は高度に安定であり、局所麻酔薬を添加する前に長期間保存され得る。
一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも24ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも12ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも6ヵ月安定である。一部の実施形態によれば、組成物は室温で少なくとも1ヵ月安定である。
特定の実施形態では、ストック製剤は水分を実質的に欠いている。特定の実施形態では、ストック製剤は、デポーを作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠いている。特定の実施形態では、残留湿気は0.3%を下回る。特定の実施形態では、残留湿気は0.15%を下回る。
特定の実施形態では、ストック製剤の粘度は1000〜2500cPの範囲内である。
特定の実施形態では、ストック製剤の粘度は1000〜2000cPの範囲内である。
特定の実施形態では、ストック製剤の粘度は1000〜2000cPの範囲内である。
一部の実施形態では、ストック製剤は100nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は50nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は20nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は10nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、組成物は透明な溶液である。
別の態様では、本発明は、局所麻酔薬を含まずにデポー製剤の賦形剤すべてを含む、プロリポソーム型の非水性のストック製剤を作製する方法を提供する。方法は、(a)薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することと、(b)加熱し、混合することによって前記薬学上許容可能な非水性キャリアにて天然の合成ではないリン脂質を溶解することとを含む。一部の実施形態によれば、方法はさらに工程(a)にて共溶媒を加えることを含む。或いは、方法は方法の工程(b)にて共溶媒を加えることを含む。方法は、成分すべてが添加され、同時に処理される連続工程であり得ることが理解されるべきである。
一部の実施形態によれば、該方法によって調製されるストック製剤は、100nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。一部の実施形態によれば、該方法によって調製されるストック製剤は、50nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。
驚くべきことに、熱、トルク及び高剪断混合の組み合わせが、薬学上許容可能な非水性キャリア中でのリン脂質の完全な溶解を生じることが見いだされた。従って、有利なことに、過剰なエタノールの添加及びその後のエタノールの蒸発を行う必要がない。
特定の実施形態では、共溶媒をストック製剤に混ぜ込むまえに、抗酸化剤が共溶媒に添加される。或いは、抗酸化剤は、方法の工程(a)若しくは(b)のいずれかで別々に添加され、又は他の成分すべての添加と別に同時に添加される。
特定の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリア(及び任意で共溶媒及び抗酸化剤)を平衡化することは少なくとも約50℃に加熱することを含む。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリア(及び任意で共溶媒及び抗酸化剤)を平衡化することは少なくとも約65℃に加熱することを含む。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することは少なくとも約85℃に加熱することを含む。
特定の実施形態では、方法の段階は、水性相又は乳化への暴露を含まない。
特定の実施形態では、製造工程の段階は過剰のエタノールを含まない。従って、この方法を用いて、有利なことに、局所麻酔薬の存在下でエタノールを蒸発させる必要がなく、それによって局所麻酔薬の過剰な浪費を好都合に回避する。
本発明は部分的には、ストック製剤は、製剤をさらに処理することなく局所麻酔薬が容易に混合されるすぐ使えるストック製剤であるという驚くべき発見に基づく。そのようなものとして、上記実施形態で記載された局所麻酔薬は、プロリポソーム型の非水性医薬製剤を形成するストック製剤に添加することができる。或いは、局所麻酔薬はストック製剤に添加される前に溶解される。
特定の別の実施形態では、方法はさらに得られたストック製剤をオートクレーブ滅菌することを含む。
本発明の別の態様によれば、本明細書では、(a)薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することと、(b)加熱し、混合することによって前記薬学上許容可能な非水性キャリアにて天然の合成ではないリン脂質を溶解することとを含むプロリポソーム型の非水性医薬組成物を作製する方法が提供される。方法はさらに工程(a)又は(b)にて共溶媒を添加することを含む。一部の実施形態によれば、局所麻酔薬は方法の工程(a)にて添加される。一部の実施形態によれば、局所麻酔薬は方法の工程(b)にて添加される。一部の実施形態によれば、局所麻酔薬は方法の追加の工程(c)にて添加される。
一部の実施形態によれば、方法によって調製される医薬組成物は、100nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。一部の実施形態によれば、方法によって調製される医薬組成物は、50nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定な、水分を実質的に欠いている透明な溶液である。一部の実施形態によれば、方法は、さらに処理することなく、事前に調製されたストック製剤に局所麻酔薬を添加することを可能にする。或いは、方法は、成分のすべて又は少なくとも一部が同時に添加され、処理されるという連続的な意味合いである。
本発明の別の態様によれば、上記実施形態のいずれかのストック製剤を含有する容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットはさらに局所麻酔薬を含む。
本発明の別の態様によれば、上記実施形態のいずれかの方法によって調製されるプロリポソーム型の非水性ストック製剤が提供される。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の上記実施形態のいずれかの医薬組成物を投与することを含む疼痛を治療する又は緩和する方法を提供する。別の態様では、本発明は、疼痛を治療する又は緩和するのに使用するための上記実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物はロピバカインを含む。
本発明は以下の図面を参照して記載されるが、それらは、説明のみを目的として提示されるのであって、本発明を限定することを意図するものではない。
コールターLS230粒度分析器を用いて得られた粒度分布の結果を示す図である。図1Aはデポー製剤A/生理食塩水(1:1)について得られた結果を示す図である。
コールターLS230粒度分析器を用いて得られた粒度分布の結果を示す図である。図1Bはデポー製剤A/ブタ血漿(1:1)について得られた結果を示す図である。
1:1及び1:2の比にてブタ血漿で希釈した製剤AのCryoTEM写真を示す図である。
種々のロピバカイン製剤を投与した10kgの仔ブタにおける術後疼痛の応答試験のグラフを示す図である。
種々のロピバカイン製剤を投与した健常志願者における薬物動態応答試験のグラフを示す図である。
本発明は、局所麻酔薬のための非水性のプロリポソーム型デポー製剤及び乳化の工程が関与しないその製造方法を提供し、組成物はどの段階でも水性相にさらされない。さらに、本発明は、合成リン脂質を本質的に欠き、GRAS賦形剤のみを使用するデポー製剤を提供する。
本発明は、局所麻酔薬を含まずに、デポー製剤の賦形剤すべてを含むプロリポソーム型の非水性のストック製剤及びその製造方法を提供する。ストック製剤はいつでも局所麻酔薬を添加できる状態にあり、実質的に水分を欠いている。
定義及び略語
本明細書で使用されるとき、「局所麻酔薬」は、薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、ラセミ体及び異性体を含む既知の局所麻酔薬を指す。本明細書で使用されるとき、ロピバカインは、ロピバカイン、薬学上許容可能なロピバカインの塩、ロピバカインの溶媒和物、又は薬学上許容可能なロピバカインの塩の溶媒和物を指す。たとえば、用語「ロピバカイン」は本明細書で使用されるとき、ロピバカイン塩酸塩一水和物を含む。ロピバカインの量又は比率が本明細書で議論される場合、約4.78重量%のロピバカインHCl一水和物の比率は、約4重量%のロピバカイン塩基の比率と同等であると見なされる。同様に、約0.63重量%、1.19重量%又は2.39重量%のロピバカインHCl一水和物の比率は、0.5〜2重量%のロピバカイン塩基の比率と同等であると見なされる。
本明細書で使用されるとき、「局所麻酔薬」は、薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、ラセミ体及び異性体を含む既知の局所麻酔薬を指す。本明細書で使用されるとき、ロピバカインは、ロピバカイン、薬学上許容可能なロピバカインの塩、ロピバカインの溶媒和物、又は薬学上許容可能なロピバカインの塩の溶媒和物を指す。たとえば、用語「ロピバカイン」は本明細書で使用されるとき、ロピバカイン塩酸塩一水和物を含む。ロピバカインの量又は比率が本明細書で議論される場合、約4.78重量%のロピバカインHCl一水和物の比率は、約4重量%のロピバカイン塩基の比率と同等であると見なされる。同様に、約0.63重量%、1.19重量%又は2.39重量%のロピバカインHCl一水和物の比率は、0.5〜2重量%のロピバカイン塩基の比率と同等であると見なされる。
本明細書で使用されるとき、溶媒和物は、化合物又は化合物の塩と薬学上許容可能な1以上の溶媒分子、たとえば、1以上のエタノール分子を含む分子複合体を指す。
本明細書で使用されるとき、「水和物」は、1以上の溶媒分子が水分子である溶媒和物を指す。
本明細書で使用されるとき、「非水性製剤」は溶媒が水分を含まない製剤を指す。「非水性製剤」は本質的に水分を欠く、又は0.5、0.4、0.3若しくは0.2%w/w若しくはv/vの水分を含む。しかしながら、「非水性製剤」は、溶質の1つに存在する水分、たとえば、ロピバカイン塩酸塩一水和物に存在する水分のような微量の水分(0.5%w/wまで)を含有することができる。
本明細書で使用されるとき、「非水性製剤」は、その調製段階のいずれにおいてもエマルジョンを欠いている製剤を指す。麻酔薬を溶解することは、約50℃に加熱された水槽超音波破砕機によって得られ得る。
本明細書で使用されるとき、「プロリポソーム型製剤」は、使用前又は保存条件下で検出可能な量のリポソームを含まない製剤を指す。別の実施形態では、リポソームは生きている組織流体と接触した際に形成される。別の実施形態では、リポソームは生体内で形成される。別の実施形態では、非リポソーム型製剤はプロリポソーム型製剤(リポソームは体液と接触した際に生体内で形成される)である。
本明細書で使用されるとき、「粘度」は、剪断応力又は引張応力による緩慢な変形に対する組成物の抵抗を指す。一部の実施形態によれば、組成物は、1000〜3000cP、1250〜2500cP、1400〜2000cP、1500〜1850cPの範囲の粘度を有する。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
本明細書で使用されるとき、「注射可能な」は、18〜30ゲージ、20〜25ゲージ、21〜23ゲージの針の範囲に及ぶ針を用いて創傷の中に注入する又は浸潤させることができる製剤を指す。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
本明細書で使用されるとき、「約」はそれに続く値の±10%以内を意味する。たとえば、「約100」は、90及び110を含めて90〜110の間を意味し、「約5%」は4.5%及び5.5%を含めて4.5%〜5.5%の間を意味する。
本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は、少なくとも1つのリン酸頭基及び少なくとも1つの非極性尾基を含む分子を指す。本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は天然の合成ではないリン脂質に限定される。本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は天然に存在するリン脂質に限定される。
本明細書で使用されるとき、「油性溶液」は油のような粘度を持つ溶液を指す。油性溶液は、ゲル、ペースト、ペースト様又はゲル様の製剤よりも低い粘度を有する。本明細書で使用されるとき、「油性液」は油のような粘度を持つ液体を指す。油性液はゲル、ペースト、ペースト様又はゲル様の液体よりも低い粘度を有する。
本明細書で使用されるとき、「共溶媒」は、製剤の中での治療剤の溶解性を高め、及び/又は製剤の粘度を低下させ、それによって製剤を注射に好適にする物質を指す。一部の実施形態によれば、共溶媒は非芳香族の共溶媒である。
本明細書で使用されるとき、用語「安定な組成物」は常温で保存した際に沈殿を形成しない組成物を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「常温」及び「室温」は相互交換可能に20〜25℃の範囲の温度を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「透明な溶液」は100nmを超える粒子を欠いている本質的に透明な溶液を指す。或いは、用語「透明な溶液」は50nmを超える粒子を欠いている本質的に透明な溶液を指す。或いは、用語「透明な溶液」は20nmを超える粒子を欠いている本質的に透明な溶液を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「100nmを超える粒子を欠く」は、5%未満の100nmを超える粒子を含有する溶液を指す。本明細書で使用されるとき、用語「50nmを超える粒子を欠く」は、5%未満の50nmを超える粒子を含有する溶液を指す。本明細書で使用されるとき、用語「20nmを超える粒子を欠く」は、5%未満の20nmを超える粒子を含有する溶液を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「充填剤」及び「非リン脂質充填剤成分」は相互交換可能に、組織充填剤として使用されるために適応させられ得る、たとえば、ポリラクチド−co−グリコリド(PLGA)、ヒドロキシアパタイト、ポリメチルメタクリレート(PMMA)のミクロスフェアのような生分解性又は非生分解性の材料を指す。
本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、「重量による」はw/wを指す。本明細書で使用されるとき、変数に対する数的範囲の引用は、本発明がその範囲内の値のいずれかに等しい変数と共に実践され得ることを伝えることが意図される。従って、固有に個別である変数については、変数は、その範囲の終点を含めて数的範囲の範囲内で任意の整数に同等であり得る。同様に、固有に連続である変数については、変数は、その範囲の終点を含めて数的範囲の範囲内で任意の実際の値に同等であり得る。例として限定しないで、0〜2の間の値を有すると記載される変数は、変数が固有に個別であれば、値0、1、又は2を取ることができ、変数が固有に連続であれば、値0.0、0.1、0.01、0.001、又は≧0と≦2の他の実際の値を取ることができる。
本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、単語「又は」は、「及び/又は」の意味を含めて、「いずれか/又は」の意味を排除しないで使用される。一実施形態では、用語「含むこと(comprising)」は「成ること(consisiting)」を含む。
本明細書で使用されるとき、単数形態「a」、「an」、及び「the」は文脈が明瞭に指示しない限り、複数の指示対象も含む。
本明細書で使用されるとき、「対象」はヒト、非ヒト霊長類及び他の哺乳類、爬虫類及び鳥類を含む動物を指す。
以下の略語が本明細書で使用され、指示された定義を有する:SCは皮下であり、IMは筋肉内であり、IVは静脈内であり、PCはホスファチジルコリンであり、PCAは自己調節鎮痛法であり、NSAIDは非ステロイド性抗炎症鎮痛剤であり、DMPGは1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール又は塩又はその塩併用であり、NACはN−アセチル−L−システインであり、CTMCは2−カルボキシ−2,5,7,8−テトラメチル−G−クロマノールであり、GPはモルモットであり、DSは家畜ブタであり、NBFは中性の緩衝化製剤であり、RTは室温である。
徐放性デポー製剤
デポー製剤の投与は活性治療剤の緩慢な放出に有用である。さらなる実施形態では、生体内でリポソーム様の構造を形成するデポー製剤の投与は活性治療剤の緩慢な放出に有用である。一部の実施形態では、活性治療剤は、数時間から多数の日数まで続く期間にわたって活性治療剤の緩慢な放出を提供するキャリアと共に製剤化される。デポー製剤は、体内で徐々に分散し活性治療剤を放出する分解するマトリクスに基づくことが多い。デポー製剤は、活性剤の当初のバースト放出を可能にする又は妨げるように設計することができる。デポー製剤の成分はすべて生体適合性及び生分解性である。一部の実施形態では、用語「組成物」及び「製剤」は相互交換可能に使用される。一部の実施形態では、用語「デポー製剤」、「デポー組成物」、「本発明の製剤」、「プロリポソーム型製剤」、「油性製剤」及び「非水性製剤」は相互交換可能に使用される。
デポー製剤の投与は活性治療剤の緩慢な放出に有用である。さらなる実施形態では、生体内でリポソーム様の構造を形成するデポー製剤の投与は活性治療剤の緩慢な放出に有用である。一部の実施形態では、活性治療剤は、数時間から多数の日数まで続く期間にわたって活性治療剤の緩慢な放出を提供するキャリアと共に製剤化される。デポー製剤は、体内で徐々に分散し活性治療剤を放出する分解するマトリクスに基づくことが多い。デポー製剤は、活性剤の当初のバースト放出を可能にする又は妨げるように設計することができる。デポー製剤の成分はすべて生体適合性及び生分解性である。一部の実施形態では、用語「組成物」及び「製剤」は相互交換可能に使用される。一部の実施形態では、用語「デポー製剤」、「デポー組成物」、「本発明の製剤」、「プロリポソーム型製剤」、「油性製剤」及び「非水性製剤」は相互交換可能に使用される。
この文脈では、本発明の製剤は、保存全体を通して、適用の時まで、適用の時を含む製造の完了に由来するプロリポソーム型の非水性でRT安定性の均一な溶液である。その場で、対象に浸透した後、体液に接触した際、それらは自然発生的にリポソーム又は他の小胞若しくはミセルを形成する。
さらに、本明細書で記載される徐放性デポー製剤は、患者が回数の少ない鎮痛剤投与計画を求めるので患者のコンプライアンスの重荷をできるだけ少なくし、それによってそのような鎮痛剤の厄介な副作用、外来診療の回数、必要とされる臨床支援の量、並びに治療全体の時間及び治療の入院費用を減らす。加えて、それが含有する活性治療剤に応じて、本明細書で記載される徐放性デポー製剤は、自宅に持ち帰る薬物の必要性を排除する又は減らすことによって薬物乱用(たとえば、オピオイド剤の乱用)のリスクを減らすことができる。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるデポー製剤は非リポソーム型である。別の実施形態では、本明細書で記載されるデポー製剤は非リポソーム型で非水性である。他の実施形態では、本明細書で記載されるデポー製剤は油性であるが、非リポソーム型で非水性である。一部の実施形態では、デポー製剤は標的組織に侵入した際、生体内でリポソームを形成する。別の実施形態では、デポー製剤は生きている組織又は体液に接触した際、リポソームを形成する。
術後疼痛を含む疼痛の治療のための徐放性デポー製剤
局所麻酔薬 局所麻酔薬は、手術後の疼痛の治療に有用な活性治療剤である。それらは本明細書で記載される徐放性デポー製剤として製剤化することができる。局所麻酔薬には、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン/ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン/リグノカイン、メピバカイン、ピペロカイン、ピリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、プロカイン/ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン/ラロカイン、プロポキシカイン、プロカイン/ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン/アメトカイン、リドカイン/プリロカイン、サキシトキシン、テトロドトキシン及び薬学上許容可能なそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態である。当然、これらの局所麻酔薬の2以上の組み合わせも本明細書で記載されるデポー製剤に使用することもできる。
局所麻酔薬 局所麻酔薬は、手術後の疼痛の治療に有用な活性治療剤である。それらは本明細書で記載される徐放性デポー製剤として製剤化することができる。局所麻酔薬には、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン/ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン/リグノカイン、メピバカイン、ピペロカイン、ピリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、プロカイン/ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン/ラロカイン、プロポキシカイン、プロカイン/ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン/アメトカイン、リドカイン/プリロカイン、サキシトキシン、テトロドトキシン及び薬学上許容可能なそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態である。当然、これらの局所麻酔薬の2以上の組み合わせも本明細書で記載されるデポー製剤に使用することもできる。
リン脂質
リン脂質は、本明細書で記載される徐放性デポー製剤の有用な成分である。リン脂質は少なくとも1つの極性頭基と少なくとも1つの非極性尾基を含み、少なくとも1つの極性頭基はリン酸基である。非極性部分は脂肪酸に由来することができる。リン脂質は、単一の非極性基で十分であるが、通常、2つの非極性基を含有する。1を超える非極性基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。好適なリン脂質の極性頭基には、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられるが、これらに限定されない。
リン脂質は、本明細書で記載される徐放性デポー製剤の有用な成分である。リン脂質は少なくとも1つの極性頭基と少なくとも1つの非極性尾基を含み、少なくとも1つの極性頭基はリン酸基である。非極性部分は脂肪酸に由来することができる。リン脂質は、単一の非極性基で十分であるが、通常、2つの非極性基を含有する。1を超える非極性基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。好適なリン脂質の極性頭基には、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられるが、これらに限定されない。
本製剤に関連する向上した特性は、天然に存在するリン脂質に関連付けられるのであってDMPGのような、しかし、これに限定されない合成のリン脂質には関連付けられないことが驚くべきことに見いだされた。従って、リン脂質は、一部の実施形態では、天然に存在するリン脂質である。リン脂質の好適な供給源には、卵、心臓(たとえば、ウシ)、脳、肝臓(たとえば、ウシ)及び大豆を含む植物源が挙げられる。天然に存在するリン脂質は、炎症及び対象の生体からの反応の量を小さくする傾向がある。対象にとってのこのさらなる心地よさだけでなく、投与部位に免疫系の活性がさほど動員されないので、それは、得られたデポー製剤、特に非経口のデポー製剤の滞留時間を増やし得る。
リン脂質には、グリセロール(ホスホグリセリド、グリセロリン脂質)又はスフィンゴシン(スフィンゴ脂質)に由来する脂質分子が含まれる。それらには、極性脂質、及び細胞膜の構造と機能で重要であり、最も豊富な膜脂質である特定のリン脂質が含まれる。
一部のリン脂質は、脂肪酸の1つがリン酸化基と幾つかの窒素含有分子の1つで置換されているトリグリセリド誘導体である。脂肪酸鎖は疎水性である。しかしながら、リン酸化されたアミノ基上の電荷はその部分を親水性にする。結果は両親媒性分子である。
両親媒性のリン脂質は細胞膜の主要な構成成分である。これらの分子は、その水性周囲(たとえば、細胞質ゾル)に対向する親水性(極性)の頭部と互いに向き合うその疎水性の尾部を伴ったリン脂質二重層を形成する。天然に最も豊富なリン脂質はホスファチジルコリン(PC)である。
リン脂質は天然に存在する供給源から利用可能であり、有機合成によって作製することができる。レシチンは、一般にホスファチジルコリンと呼ばれる、リン酸のコリンエステルに連結されるステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸のジグリセリドの天然に存在する混合物である。水素添加レシチンはレシチンの制御された水素化の生成物である。
レシチンに基づく天然に存在するリン脂質
米国薬局方(USP)によれば、レシチンは、種々の量の、たとえば、トリグリセリド、脂肪酸及び炭水化物のような他の物質と組み合わせられた、主としてホスファチジルコリン(PC)、ホスファターゼエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(Ptd−L−Ser又はPS)及びホスファチジルイノシトール(PtdIns又はPI)から成るアセトン不溶性リン脂質の複雑な混合物を記載する一般名である。レシチンの組成及び故にその物性は、レシチンの供給源及び正確なリン脂質の組成、たとえば、ホスファチジルコリンの含量等によって変化する。市販のレシチン製品(レシチン)は2つの主要な供給源:卵黄及び大豆を有する。レシチンには、レシチン(一般的な)、大豆レシチン又はダイズレシチン及び卵黄レシチン又は卵レシチンが挙げられる。
米国薬局方(USP)によれば、レシチンは、種々の量の、たとえば、トリグリセリド、脂肪酸及び炭水化物のような他の物質と組み合わせられた、主としてホスファチジルコリン(PC)、ホスファターゼエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(Ptd−L−Ser又はPS)及びホスファチジルイノシトール(PtdIns又はPI)から成るアセトン不溶性リン脂質の複雑な混合物を記載する一般名である。レシチンの組成及び故にその物性は、レシチンの供給源及び正確なリン脂質の組成、たとえば、ホスファチジルコリンの含量等によって変化する。市販のレシチン製品(レシチン)は2つの主要な供給源:卵黄及び大豆を有する。レシチンには、レシチン(一般的な)、大豆レシチン又はダイズレシチン及び卵黄レシチン又は卵レシチンが挙げられる。
レシチンは細胞膜の構成成分であるので、ヒトの食事の正常な部分として消費される。それは、哺乳類における急性経口試験、短期経口試験、及び半慢性の皮膚試験にて高度に生体適合性であり、実際に非毒性である。レシチン及び水素添加レシチンは一般に動物及びヒトの皮膚用化粧品にて非刺激性で且つ非感受性である(たとえば、Fiume Z, 2001 “Final report on the safety assessment of Lecithin and Hydrogenated Lecithin”, Int J Toxicol.; 20 Suppl 1:21-45を参照)。
薬学上、レシチンは主として分散剤、乳化剤及び安定剤として使用され、筋肉内(IM)及び静脈内(IV)の注射、非経口の栄養製剤及び局所製品に含まれる。レシチンはまた、吸入、IM及びIVの注射、経口カプセル、懸濁液及び錠剤、直腸製剤、局所製剤及び膣製剤での使用のためにFDAの不活性成分ガイドにも列記されている。美容上、レシチン及び水素添加レシチンは洗い流し化粧品で使用されるとき安全であり、;臨床刺激及び感受性試験の化粧品で調べられた最高濃度である15%までの濃度にて洗い流さない製品で安全に使用され得る。
本明細書で記載されるデポー製剤に好適なレシチンに基づくリン脂質の供給源の1つは、高純度のダイズレシチンであり、すなわち、アレルギー物質、炎症物質又は他の有害な生物反応を起こす物質を含まず、注射用製品に適格であるダイズレシチンである。ダイズレシチンのそのような注射用形態は、ホスホリポン(登録商標)の銘柄名でPhospholipid GmbH(ドイツ、Cologne)によって、リポイド(登録商標)Sの銘柄名でLipoid GmbH(ドイツ、Ludwigshafen)によって、エピクロン(登録商標)の銘柄名でEvonik Industries(Parsippany、NJ、以前のDegussa)によって市販されている。これらの精製されたレシチン製品は、30%〜100%の範囲にわたる異なる濃度のホスファチジルコリン(PC)含量を含有し得る。様々なPC含量のレシチン製品を組み合わせることによって、組織における埋め込み及び持続の不変性を変えることが可能である。ダイズレシチンの具体例は、ホスホリポン(登録商標)90Gであり、それは、0.1%のパルミチン酸アスコルビルで安定化された純粋なホスファチジルコリンである。
他の天然に存在するリン脂質
本明細書で記載されるデポー製剤で使用され得る天然に存在する供給源に由来するリン脂質の他の例には、スフィンゴシンの形態でのスフィンゴ脂質及び誘導体(大豆、卵、脳又は乳に由来する)、フィトスフィンゴシン及び誘導体(酵母に由来する)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で記載されるデポー製剤で使用され得る天然に存在する供給源に由来するリン脂質の他の例には、スフィンゴシンの形態でのスフィンゴ脂質及び誘導体(大豆、卵、脳又は乳に由来する)、フィトスフィンゴシン及び誘導体(酵母に由来する)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられるが、これらに限定されない。
デポー製剤におけるリン脂質の総含量
任意で、本明細書で記載されるデポー製剤は1を超えるリン脂質を含む。デポー製剤におけるリン脂質すべての合わせた量をリン脂質総含量と呼ぶ。
任意で、本明細書で記載されるデポー製剤は1を超えるリン脂質を含む。デポー製剤におけるリン脂質すべての合わせた量をリン脂質総含量と呼ぶ。
本明細書で記載されるデポー製剤のリン脂質総含量は一般に、デポー製剤の総重量の約10%〜約80%の範囲である。一部の実施形態では、デポー製剤の最少リン脂質総含量は、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、75%、又は80%(10%〜約80%の間の任意の値を含む)である。一部の実施形態では、デポー製剤の最大リン脂質総含量(w/w)は、40%、45%、50%、55、60%、又は70%(40%〜約60%の間の任意の値を含む)である。一部の実施形態では、デポー製剤のリン脂質総含量は最少リン脂質総含量の値と最大リン脂質総含量の値の間である。
薬学上許容可能な非水性キャリア
一実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはゴマ油、綿実油、ベニバナ油又は1以上のトリグリセリドを含む。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはヒマシ油である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは表面活性剤である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約20〜約60重量%の量で存在する。さらに別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約30〜約50重量%の量で存在する。
一実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはゴマ油、綿実油、ベニバナ油又は1以上のトリグリセリドを含む。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはヒマシ油である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは表面活性剤である。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約20〜約60重量%の量で存在する。さらに別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約30〜約50重量%の量で存在する。
さらに別の実施形態では、リン脂質と非水性キャリアの間での比は、3:1〜1:2、2.5:1〜1:5、2.2:1〜1:1.2、2:1〜1:1の範囲である。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
共溶媒
一部の実施形態では、製剤はさらに共溶媒を含む。一部の実施形態によれば、共溶媒は非芳香族の共溶媒である。一部の実施形態では、共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリジン等であり得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、共溶媒はグリセロールである。一部の実施形態では、共溶媒はエタノールである。一部の実施形態では、共溶媒は94.9〜96.0%v/vのエチルアルコールを含有するアルコールUSPである。別の実施形態では、共溶媒は1〜15重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は0.5〜10重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は4〜8重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は5〜7重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は5.5〜6.5重量%の量で製剤に存在する。ベンジルアルコールのような、しかし、これに限定されない芳香族共溶媒を使用する場合、モルモットの切開傷への組成物の投与が適用部位での皮膚の刺激のような有害反応を引き起こすことが驚くべきことに見いだされた。
一部の実施形態では、製剤はさらに共溶媒を含む。一部の実施形態によれば、共溶媒は非芳香族の共溶媒である。一部の実施形態では、共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリジン等であり得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、共溶媒はグリセロールである。一部の実施形態では、共溶媒はエタノールである。一部の実施形態では、共溶媒は94.9〜96.0%v/vのエチルアルコールを含有するアルコールUSPである。別の実施形態では、共溶媒は1〜15重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は0.5〜10重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は4〜8重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は5〜7重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、共溶媒は5.5〜6.5重量%の量で製剤に存在する。ベンジルアルコールのような、しかし、これに限定されない芳香族共溶媒を使用する場合、モルモットの切開傷への組成物の投与が適用部位での皮膚の刺激のような有害反応を引き起こすことが驚くべきことに見いだされた。
粘度調節剤
一部の実施形態では、共溶媒は、18〜25Gの注射針を介した注射に組成物を好適にする粘度調節剤として役立つ。別の実施形態では、共溶媒は、21Gの針を介した注射に組成物を好適にする粘度調節剤として役立つ。
一部の実施形態では、共溶媒は、18〜25Gの注射針を介した注射に組成物を好適にする粘度調節剤として役立つ。別の実施形態では、共溶媒は、21Gの針を介した注射に組成物を好適にする粘度調節剤として役立つ。
一部の実施形態によれば、デポー製剤にエタノールを添加することは、ロピバカインのような水溶性の低い局所麻酔薬の活性にも、血中濃度及び傷濃度又は安定性にも悪影響を及ぼさず、しかし、粘度を下げることによって流動性を高めるので、製剤の注射可能性を高め、はるかに小さな径の注射針の使用を可能にする。
さらに、リポソーム形成アッセイで説明されるように、粘度調節剤エタノールのデポー製剤への添加は、水性周囲への暴露の際にリポソームを形成し、その後、局所麻酔薬の遅い放出を確保する能力に悪影響を及ぼすことはない。
一部の実施形態では、製剤の粘度は2500cPを下回る。一部の実施形態では、製剤の粘度は2000cPを下回る。別の実施形態では、製剤の粘度は好ましくは1000〜3000cP、1000〜2500cP、1000〜2000cP、1250〜2000cP、1500〜2000cP、1500〜1850cPの範囲である。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
活性の滞留時間及び持続時間を増やすために、その結果として注射可能性が低下するにもかかわらず、組成物は1000〜2000cPの範囲の粘度を有するべきであることが、驚くべきことに見いだされた。たとえば、以下の実施例5に示すように、本発明に係る製剤は注射の4日後でさえ傷の近傍でより高い濃度のロピバカインの維持を示した。
抗酸化剤
一部の実施形態では、徐放性デポー製剤は1以上の抗酸化剤含む。抗酸化剤は本明細書で記載されるデポー製剤におけるリン脂質の酸化を防ぐ又は減らすために使用することができる。任意の非毒性で生体適合性の抗酸化剤をこの目的で使用することができる。例となる抗酸化剤には、アスコルビン酸(ビタミンC)、システイン(L−システイン)、N−アセチル−L−システイン(NAC)、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、αリポ酸、グルタチオン、αトコフェロール(ビタミンE)、2−カルボキシ−2,5,7,8−テトラメチル−6−クロマノール(CTMC)、パルミチン酸アスコルビル、及び尿酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの又は他の抗酸化剤の薬学上許容可能な塩も抗酸化剤と見なされ、本明細書で記載されるデポー製剤にて使用することができる。上記で言及されたこれらの例となる抗酸化剤は種々の供給源から市販されている。
一部の実施形態では、徐放性デポー製剤は1以上の抗酸化剤含む。抗酸化剤は本明細書で記載されるデポー製剤におけるリン脂質の酸化を防ぐ又は減らすために使用することができる。任意の非毒性で生体適合性の抗酸化剤をこの目的で使用することができる。例となる抗酸化剤には、アスコルビン酸(ビタミンC)、システイン(L−システイン)、N−アセチル−L−システイン(NAC)、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、αリポ酸、グルタチオン、αトコフェロール(ビタミンE)、2−カルボキシ−2,5,7,8−テトラメチル−6−クロマノール(CTMC)、パルミチン酸アスコルビル、及び尿酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの又は他の抗酸化剤の薬学上許容可能な塩も抗酸化剤と見なされ、本明細書で記載されるデポー製剤にて使用することができる。上記で言及されたこれらの例となる抗酸化剤は種々の供給源から市販されている。
賦形剤
局所麻酔薬のデポー製剤には種々の賦形剤を含めることができる。
局所麻酔薬のデポー製剤には種々の賦形剤を含めることができる。
好適な医薬賦形剤の例は、RemingtonのPharmaceutical Sciences、1447−1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995)及びStrickley、R.,“Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations,”Pharmaceutical Research,Vol.21,No.2,Feb、2004,pp.201−230に記載されており、双方ともその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
必要に応じて、局所麻酔薬のデポー製剤は可溶化剤も含むことができる。一般に成分は、別々に又は混合して一緒に単位投与形態で、たとえば、乾燥した凍結乾燥粉末又は水分なし濃縮物として、活性剤の量を示すアンプル又はサシェのような密封した容器にて供給される。
プロリポソーム型の非水性デポー製剤
一部の実施形態では、徐放性デポー製剤は、非水性、油性又はその組み合わせである。製剤は(a)局所麻酔薬と、(b)第1のリン脂質又は薬学上許容可能なその塩と、(c)任意で第2のリン脂質又は薬学上許容可能なその塩と、(d)たとえば、油のような、しかし、これに限定されない薬学上許容可能な非水性キャリアと、(e)たとえば、アルコールのような、しかし、これに限定されない共溶媒を含むことができる。一部の実施形態では、デポーはプロリポソーム型である又はその場でリポソームを形成する。
一部の実施形態では、徐放性デポー製剤は、非水性、油性又はその組み合わせである。製剤は(a)局所麻酔薬と、(b)第1のリン脂質又は薬学上許容可能なその塩と、(c)任意で第2のリン脂質又は薬学上許容可能なその塩と、(d)たとえば、油のような、しかし、これに限定されない薬学上許容可能な非水性キャリアと、(e)たとえば、アルコールのような、しかし、これに限定されない共溶媒を含むことができる。一部の実施形態では、デポーはプロリポソーム型である又はその場でリポソームを形成する。
一部の実施形態では、組成物は約100nmを超える粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は約50nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は約20nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は約10nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、組成物は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、組成物は透明な溶液である。
その後凍結乾燥して無水ゲルを得るナノ分散液を形成することが関与する調製方法に従って調製された従来技術の製剤(US2012/0316108を参照)は透明な溶液を形成できず、粒子を含有する。言い換えれば、これらは透明な溶液ではなくナノ分散液である。
局所麻酔薬は、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン/ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン/リグノカイン、メピバカイン、ピペロカイン、ピリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、プロカイン/ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン/ラロカイン、プロポキシカイン、プロカイン/ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン/アメトカイン、リドカイン/プリロカイン、サキシトキシン、テトロドトキシン、それらの組み合わせ、又は薬学上許容可能なそれらの塩であることができる。一部の実施形態によれば、局所麻酔薬はロピバカインである。
これら有効医薬成分(API)又は薬学上許容可能なその塩の2以上の組み合わせを使用することもできる。APIの濃度は一般に、約0.2%〜約10%若しくは約2%〜約4%の間、又は化合物(たとえば、局所麻酔薬が塩及び/又は水和物の形態であるのであれば)の遊離の塩基又は遊離の酸の約0.2%〜約10%若しくは約2%〜約4%と同等である。明らかに、局所麻酔薬の濃度は使用される特定の局所麻酔薬及び所望の疼痛緩和の長さと特性に左右されるであろう。
デポー製剤における局所麻酔薬の量は、当然、どの局所麻酔薬が使用されるか、許容される現在の最大一度量、医学的適応、患者等に左右されるであろう。一部の実施形態では、麻酔薬の量は約0.2〜約10重量%であり、一部の実施形態では、量は約2〜約4重量%である。
一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は上述のリン脂質のいずれかであることができる。一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は約10〜約80重量%の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、リン脂質は、たとえば、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(DMPG)又は薬学上許容可能なその塩のような合成脂質ではない。別の実施形態では、本発明の製剤は、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(DMPG)又は薬学上許容可能なその塩を欠いている。他の実施形態では、本発明の組成物はDMPGを実質的に欠く。この文脈でDMPGを欠くことは0.5%未満、好ましくは0.1%未満の濃度を指す。
一部の実施形態では、合成ではないリン脂質は約40〜約60重量%の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリン(PC)又は薬学上許容可能なその塩である。
一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、約20〜約50重量%の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油又は1以上のトリグリセリドである。
一部の実施形態では、共溶媒は非芳香族の共溶媒である。一部の実施形態では、共溶媒はアルコールである。一部の実施形態では、アルコールはエタノールである。エタノールは約1〜約15重量%の量で製剤に存在する。一部の実施形態では、共溶媒は組成物を注射に対して好適にする粘度調節剤として役立つ。一部の実施形態では、製剤の粘度は2500cPを下回る。一部の実施形態では、製剤の粘度は2000cPを下回る。一部の実施形態では、製剤の粘度は1000〜2000cPの範囲である。非水性のプロリポソーム型デポー製剤は任意で抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は上記で記載されている。
非水性の非リポソーム型デポー製剤は任意で、たとえば、種々の賦形剤、pH調節剤、たとえば、EDTA又はエデト酸のような金属キレート剤、塩、着色剤等のような追加の成分を含むことができる。
一部の実施形態によれば、製剤は、たとえば、スクロース、デキストロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミロース、デンプン、アミロペクチン又はそれらの混合物のような、しかし、これらに限定されない糖類を欠いている。
本明細書で記載されるプロリポソーム型非水性デポー製剤は非水性(本質的に水分を欠く)と呼ばれる一方で、たとえば、製剤を作製するのに使用される成分に由来する残留水分分子又は微量水分分子が存在したままでもよい。そのようなデポー製剤は依然として非水性であると見なされる。一部の実施形態では、水分がリポソーム形成を誘発するので、デポー製剤は水を欠かねばならず、又は本明細書で記載されるように微量の水分を有さなければならない。特定の実施形態では、残留湿気は0.3%を下回る。特定の実施形態では、残留湿気は、Karl Fisher法を用いて測定したとき0.15%を下回る。従って、一部の実施形態では、リポソームは、水性体液との接触(たとえば、水分を含む生きている組織との接触)の際にデポー製剤の中で形成される。一部の実施形態では、本発明のデポー製剤は、組成物が本質的に「無水」であり、リポソームは体液に投与した後のみ、その場で形成できることを確保する乾燥条件下で調製され、保存される。
非リポソーム型非水性製剤を作製する方法
一部の実施形態では、本発明のプロリポソーム型非水性デポー製剤は以下のように調製される:
(1)局所麻酔薬(たとえば、ロピバカイン)と、天然の合成ではないリン脂質(たとえば、ホスホリポン(登録商標)90G)と、薬学上許容可能な非水性キャリア(たとえば、ヒマシ油)と、任意で抗酸化剤(たとえば、システインHCl)を、温めること及び/又は超音波処理、及び/又は成分を分散し及び/又は混合するための他の手段によって、共溶媒(たとえば、アルコール、たとえば、エタノール)に溶解する。
(2)たとえば、蒸発及び/又は真空ポンプ乾燥によって過剰のアルコールを取り除く又は部分的に取り除く。アルコールの除去に他の方法を使用することができ、又は正確な量のアルコールの最終濃度で製剤を製造する。
(3)任意で工程2の最終産物における残留アルコールの量を事前に決定する。
(4)必要に応じて、追加の量の同一の又は異なる共溶媒を加え、約4〜8%(w/w)の最終濃度に工程2の生成物とともに混合してもよい。6%(w/w)のアルコール最終濃度は功を奏することが判定されている。
(5)任意で工程4の生成物をバイアルに移し及び/又は無菌化する(たとえば、オートクレーブ滅菌することによって)。
一部の実施形態では、本発明のプロリポソーム型非水性デポー製剤は以下のように調製される:
(1)局所麻酔薬(たとえば、ロピバカイン)と、天然の合成ではないリン脂質(たとえば、ホスホリポン(登録商標)90G)と、薬学上許容可能な非水性キャリア(たとえば、ヒマシ油)と、任意で抗酸化剤(たとえば、システインHCl)を、温めること及び/又は超音波処理、及び/又は成分を分散し及び/又は混合するための他の手段によって、共溶媒(たとえば、アルコール、たとえば、エタノール)に溶解する。
(2)たとえば、蒸発及び/又は真空ポンプ乾燥によって過剰のアルコールを取り除く又は部分的に取り除く。アルコールの除去に他の方法を使用することができ、又は正確な量のアルコールの最終濃度で製剤を製造する。
(3)任意で工程2の最終産物における残留アルコールの量を事前に決定する。
(4)必要に応じて、追加の量の同一の又は異なる共溶媒を加え、約4〜8%(w/w)の最終濃度に工程2の生成物とともに混合してもよい。6%(w/w)のアルコール最終濃度は功を奏することが判定されている。
(5)任意で工程4の生成物をバイアルに移し及び/又は無菌化する(たとえば、オートクレーブ滅菌することによって)。
この手順に対する種々の改変も熟考される。しかしながら、プロリポソーム型非水性デポー製剤の製造方法には処理助剤又は賦形剤として水を加えることはない。調製方法の間に水を加えることはないので、凍結乾燥工程は必要とされない。実際には、組成物の調製には、たとえば、スクロース、デキストロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミロース、デンプン、アミロペクチン又はそれらの混合物のような、しかし、これらに限定されない糖類の添加は必要とされない。糖類の添加は、水除去過程の間でのリン脂質の粒子又は液滴の凝集を回避するのに必要とされることが多い。
開示される方法ではエマルジョン又は分散液は形成されないので、得られる製剤は実質的に粒子を欠き、真溶液である。粒子が存在する場合、そのような粒子は100nm未満、或いは50nm未満、或いは20nm未満の平均粒度を有するだろうし、本質的に粒子を含まない油性溶液と呼ぶことができる。乳化及び/又は分散の工程を含む当該技術で既知の他の方法とは対照的にこの方法は有利である。乳化又は分散が関与する既知の方法は、以下で例示するように粒子を含有する組成物の形成を生じる。
驚くべきことに、本発明の製剤は、製剤の活性又は粘稠度を損傷することなく、オートクレーブ滅菌のような、しかし、これらに限定されない滅菌に供することができることが見いだされた。このことは、乳化又はナノ分散が関与し、その後、無水ゲルを得るのに凍結乾燥する調製方法を介して生成される従来技術の製剤とは対照的である。従来技術の製剤をオートクレーブ滅菌することは、ゲルに存在するナノ粒子を破壊し、実際、製剤の活性及び粘稠度を破壊するであろう。
プロリポソーム型非水性ストック製剤
本発明は、その中で局所麻酔薬が容易に混合されるすぐに使えるストック製剤を形成することができるという驚くべき発見に部分的に基づく。ストック製剤は、天然の合成ではないリン脂質と、薬学上許容可能な非水性キャリアと、粘度調節剤としての共溶媒とを含む。一部の実施形態によれば、ストック製剤は、組成物を作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠いている。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のKarl Fisher法を用いて測定したとき0.3%を下回った。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のKarl Fisher法を用いて測定したとき0.15%を下回った。
本発明は、その中で局所麻酔薬が容易に混合されるすぐに使えるストック製剤を形成することができるという驚くべき発見に部分的に基づく。ストック製剤は、天然の合成ではないリン脂質と、薬学上許容可能な非水性キャリアと、粘度調節剤としての共溶媒とを含む。一部の実施形態によれば、ストック製剤は、組成物を作製するのに使用される賦形剤に存在し得る残留湿気を除いて水分を欠いている。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のKarl Fisher法を用いて測定したとき0.3%を下回った。特定の実施形態では、残留湿気は、水分量の自動測定用のKarl Fisher法を用いて測定したとき0.15%を下回った。
ストック製剤の調製の際、製剤をさらに処理することなく、局所麻酔薬を容易に添加することができる。或いは、ストック製剤に添加する前に局所麻酔薬を事前に溶解する。一部の実施形態によれば、ストック製剤に添加する前に、同一の又は異なる薬学上許容可能な非水性キャリアに局所麻酔薬を溶解する。或いは、局所麻酔薬を添加した後、最終組成物を加熱し、混合することができる。
一部の実施形態では、ストック製剤は100nmを超える粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は50nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は20nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は10nmを超えるサイズの粒子を欠いている。一部の実施形態では、ストック製剤は本質的に粒子を含まない油性溶液である。一部の実施形態では、ストック製剤は透明な溶液である。
無水一相ゲルとして開示された従来技術の製剤(US2012/0316108)は、ナノ粒子の半透明な懸濁液のように見えるが、事実、真溶液ではない。(a)成分を混合し、1以上のリン脂質と過剰の水分を含む一次分散液を形成すること、(b)一次分散液を均質化して直径が約200nm未満の平均粒度を持つナノ分散液を形成することと、(c)0.2又は0.45ミクロンのフィルターにナノ分散液を通すことと、(d)5%重量未満、好ましくは3重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満に水分を除くことによって調製された従来技術の製剤は透明な溶液を形成することができず、粒子を含有する。言い換えれば、それらは透明な溶液ではなくナノ分散液である。
一部の実施形態によれば、製剤は、たとえば、スクロース、デキストロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミロース、デンプン、アミロペクチン又はそれらの混合物のような、しかし、これらに限定されない糖類を欠いている。
一部の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は上述のリン脂質のいずれかであることができる。別の実施形態では、天然の合成ではないリン脂質は約10〜約80重量%の量で製剤に存在する。さらに別の実施形態では、リン脂質は、たとえば、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(DMPG)又は薬学上許容可能なその塩のような合成脂質ではない。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(DMPG)又は薬学上許容可能なその塩を欠いている。さらに別の実施形態では、本発明の組成物はDMPGを実質的に欠いている。この文脈で、DMPGを欠くことは0.5%未満、好ましくは0.1%未満の濃度を指す。
一実施形態では、第1のリン脂質は約40〜約60重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリン(PC)又は薬学上許容可能なその塩である。
一実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアは約20〜約50重量%の量で製剤に存在する。別の実施形態では、薬学上許容可能な非水性キャリアはヒマシ油、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、又は1以上のトリグリセリドである。さらに別の実施形態では、リン脂質と非水性キャリアの間の比は、3:1〜1:2、2.5:1〜1:5、2.2:1〜1:1.2、2:1〜1:1の範囲である。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
一実施形態では、共溶媒はアルコールである。別の実施形態では、アルコールはエタノールである。エタノールは約1〜約15重量%の量で製剤に存在する。上記で説明したように、共溶媒は粘度調節剤として役立つ。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は2500cPを下回る。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は2000cPを下回る。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は1000〜2500cPの範囲である。一部の実施形態では、ストック製剤の粘度は1000〜2000cPの範囲である。
非水性のプロリポソーム型デポー製剤は任意で抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は上記に記載されている。
非水性の非リポソーム型デポー製剤は任意でたとえば、種々の賦形剤、pH調節剤、たとえば、EDTA又はエデト酸のような金属キレート剤、塩、着色剤等のような追加の成分を含むことができる。
本明細書で記載されるプロリポソーム型非水性デポー製剤は非水性(本質的に水分を欠く)と呼ばれる一方で、たとえば、製剤を作製するのに使用される成分に由来する残留水分分子又は微量水分分子が存在したままでもよい。そのようなデポー製剤は依然として非水性であると見なされる。特定の実施形態では、残留湿気は0.3%を下回った。特定の実施形態では、残留湿気は、0.15%を下回った。
非リポソーム型の非水性ストック製剤を作製する方法
一部の実施形態によれば、本発明のプロリポソーム型非水性医薬組成物は、事前に調製されたストック製剤に局所麻酔薬を添加することによって調製した。この方法を用いて、有利なことに、過剰なエタノールを加え、その後、局所麻酔薬の存在下でエタノールを蒸発させる必要性はない。
一部の実施形態によれば、本発明のプロリポソーム型非水性医薬組成物は、事前に調製されたストック製剤に局所麻酔薬を添加することによって調製した。この方法を用いて、有利なことに、過剰なエタノールを加え、その後、局所麻酔薬の存在下でエタノールを蒸発させる必要性はない。
驚くべきことに、熱、トルク及び高剪断混合の組み合わせは薬学上許容可能な非水性キャリアにてリン脂質の完全な溶解を生じることが見いだされた。
ストック製剤は以下のように調製した。
(1)薬学上許容可能な非水性キャリア(たとえば、ヒマシ油)と、任意で抗酸化剤(たとえば、システインHCl)を含有する任意で共溶媒(たとえば、アルコール、たとえば、エタノール)とを65℃にて平衡化する。
(2)天然の合成ではないリン脂質(レシチン、たとえば、ホスホリポン(登録商標)90G)を加え、65℃にて高トルクで高剪断の混合を行う。
(3)合成ではないリン脂質を完全に溶解した際、混合物を室温に冷却する。
(4)任意で、工程3の生成物をバイアルに移し、及び/又は無菌化する(たとえば、オートクレーブ滅菌)。
(1)薬学上許容可能な非水性キャリア(たとえば、ヒマシ油)と、任意で抗酸化剤(たとえば、システインHCl)を含有する任意で共溶媒(たとえば、アルコール、たとえば、エタノール)とを65℃にて平衡化する。
(2)天然の合成ではないリン脂質(レシチン、たとえば、ホスホリポン(登録商標)90G)を加え、65℃にて高トルクで高剪断の混合を行う。
(3)合成ではないリン脂質を完全に溶解した際、混合物を室温に冷却する。
(4)任意で、工程3の生成物をバイアルに移し、及び/又は無菌化する(たとえば、オートクレーブ滅菌)。
局所麻酔薬(たとえば、ロピバカイン)を事前に調製したストック製剤に今や添加することができる。或いは、局所麻酔薬を方法の工程1にて、方法の工程2にて、方法の工程3にて、又は方法の工程4にて添加することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
当業者によって理解されるように、調製の改善された工程は、溶解工程において過剰なエタノールを加える必要性を排除する。その結果、局所麻酔薬の存在下で製剤から過剰なエタノールを蒸発によってその後除去することが回避される。
驚くべきことに、本発明の製剤は、製剤の活性又は粘稠度を損傷することなく、オートクレーブ滅菌のような、しかし、これらに限定されない無菌化に供することができることが見いだされた。このことは、乳化が関与し、その後、無水ゲルを得るのに凍結乾燥する調製方法を介して生成される類似の製剤とは対照的である。後者をオートクレーブ滅菌することは、ゲルに存在するナノ粒子を破壊し、実際、製剤の活性及び粘稠度を破壊するであろう。
疼痛の治療を含む本発明の治療
本発明の組成物は局所麻酔薬を運び、それをゆっくり放出する(持続放出)のに有用である。従って、一部の実施形態では、本明細書で記載される組成物は手術後の疼痛(術後疼痛)を含む疼痛を治療する又は緩和するのに有用である。特定の実施形態では、疼痛は術後疼痛である。
本発明の組成物は局所麻酔薬を運び、それをゆっくり放出する(持続放出)のに有用である。従って、一部の実施形態では、本明細書で記載される組成物は手術後の疼痛(術後疼痛)を含む疼痛を治療する又は緩和するのに有用である。特定の実施形態では、疼痛は術後疼痛である。
本明細書で記載されるデポー製剤は、徐放性製剤を必要とする種々の治療目的で使用することができる。
疼痛に悩まされる又は疼痛への感受性に悩まされる対象はさらに長い間、本明細書で記載される方法に係る疼痛の緩和から利益を得ることができる。一実施形態では、局所麻酔薬のデポー製剤の投与は数時間、たとえば、12時間〜24時間、24時間〜48時間、48時間〜72時間、またはそれ以上持続することができる。さらに長時間の疼痛の緩和が所望であれば、局所麻酔薬のデポー製剤の投与を繰り返すことができる。通常、デポー製剤の投与は約1週間〜約12ヵ月以上に及ぶ期間の範囲内で2回、3回以上繰り返すことができる。一実施形態では、たとえば、約2時間〜約72時間、約4時間〜約36時間、約12時間〜約24時間、約2日間〜約5日間の期間、又は必要に応じてこれらの範囲と共に増加する範囲を含めて他の範囲又は時間、局所麻酔薬が個体に投与され得る。
本発明のこの長い期間の薬剤送達は、バースト効果の危険、毒性レベル又はCNS又は循環器系に影響を及ぼし得るレベルまでの用量の突然の増加を生じることなく、本明細書で記載されるデポー製剤に存在する相対的に高い濃度の局所麻酔薬を一度に注射することによって可能になる。特定の実施形態では、局所麻酔薬は、注射器を再利用可能にする必要性を生じることなく及び/又は注射器を再充填する必要性又は期間後の反復投与の必要性を生じることなく、対象に送達される。
送達される薬剤の実際の用量は当業者によって容易に算出され得、選択され、使用される薬剤の効能及び他の特性(たとえば、疎水性)のような種々の要因によって変化するであろう。
一部の実施形態によれば、局所麻酔薬の実質的に連続する送達は(たとえば、点滴、拡散等による)、たとえば、外部の又は埋め込みのポンプの形態での薬剤送達装置を用いて達成することができる。本発明によって熟考される送達の経路には、埋め込み、非経口経路(たとえば、皮下の注射、浸潤又は点滴、静脈内の、筋肉内の、脊髄内の浸潤等)、並びに局所適用が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態である。開いた傷又はその近傍への非経口送達(たとえば、外科切開への浸潤)は特に関心のある送達経路である。
局所麻酔薬による管理の影響を受け易い疼痛
一実施形態では、本明細書で記載される局所麻酔薬デポー製剤の投与を用いて多種多様な障害、状態又は疾患のいずれかに関連する疼痛の管理を円滑にすることができる。疼痛の原因は特定可能であってもよく、特定可能でなくてもよい。特定可能な場合、疼痛の起源は、たとえば、悪性腫瘍、非悪性腫瘍、感染、非感染又は自己免疫の起源であり得る。
一実施形態では、本明細書で記載される局所麻酔薬デポー製剤の投与を用いて多種多様な障害、状態又は疾患のいずれかに関連する疼痛の管理を円滑にすることができる。疼痛の原因は特定可能であってもよく、特定可能でなくてもよい。特定可能な場合、疼痛の起源は、たとえば、悪性腫瘍、非悪性腫瘍、感染、非感染又は自己免疫の起源であり得る。
現在疾患又は状態を患っていないが、そのようなものになりやすい対象は、たとえば、外傷性手術に先立って、本発明の装置及び方法を用いた予防的な疼痛管理からも利益を得てもよい。本発明に係る治療法に適する疼痛には、疼痛のない間隔と交互に生じる疼痛の長く続く症状の発現又は重症度が変化する実質的に絶え間のない疼痛が含まれ得る。
一般に、疼痛は、身体因性、神経性、又は心因性であることができる。身体因性の疼痛は、筋肉又は骨格の(すなわち、変形性関節症、腰仙部の背痛、外傷後、肋膜の)、内蔵の(すなわち、慢性膵炎、潰瘍、過敏性大腸)、虚血性の(すなわち、閉塞性動脈硬化症)、又は癌の進行に関連した(たとえば、悪性又は非悪性)のものであることができる。神経性の疼痛は、外傷後又は術後の神経痛によるものであることができ、神経症に関連するもの(すなわち、糖尿病、毒性等)であることができ、神経絞扼、顔面神経痛、会陰神経痛、切除後、視床の、灼熱痛、及び反射***感神経ジストロフィに関連することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
管理の影響を受け易い疼痛の状態、疾患、障害及び起源の例には、術後疼痛(手術後の疼痛とも言う)、癌の疼痛(たとえば、転移性癌又は非転移性の癌)、慢性炎症性疾患の疼痛、神経症の疼痛、医原性疼痛(たとえば、侵襲性の処置又は高用量の放射線療法の後の疼痛、たとえば、動きの自由の妥協を弱め、実質的な慢性疼痛を生じる瘢痕組織の形成を含む)、複合性局所疼痛症候群、機能不全の背痛(慢性背痛)、軟組織痛、関節及び骨の疼痛、中枢性の疼痛、負傷(たとえば、衰弱性負傷、たとえば、対麻痺、四肢麻痺等、並びに非衰弱性負傷(たとえば、背、首、脊髄、関節、脚、腕、手、足等に対する)、リウマチ性疼痛(たとえば、関節リウマチ、変形性関節症、未知の病因のリウマチ性症状等)、遺伝性疾患(たとえば、鎌形赤血球貧血)、感染性疾患及び得られる症状(たとえば、ライム病、AIDS等)、慢性頭痛(たとえば、片頭痛)、灼熱痛、知覚過敏症、交感神経性ジストロフィ、幻肢症候群、脱神経等が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛は、体の一部、たとえば、骨格筋系、内蔵器官、皮膚、神経系等に関連することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
癌の疼痛は、局所麻酔薬のデポー製剤を用いて緩和し得る疼痛の広いカテゴリーの1つの例である。癌の疼痛の根底にある原因の1つは悪性腫瘍病変による組織の局所の重度な引っ張りである。たとえば、癌細胞は拘束されずに増殖するので、癌細胞増殖の限局された領域における組織は、組織を置き換え、腫瘍塊により占有される大きな容積を蓄積することを求める機械的応力にさらされる。腫瘍組織量が、たとえば、骨髄のような小さな取り囲まれた区画に限定される場合、得られる圧力が重度な疼痛を生じ得る。疼痛の別の原因は、患者の癌と闘うのに使用される攻めの治療法、たとえば、放射線療法、化学療法等から生じ得る。そのような癌の治療法には局在する又は広く広がった組織の損傷が含まれ、疼痛を生じ得る。
悪性又は非悪性の癌の任意の種類に関連する疼痛は本明細書で記載される方法に係る緩和の影響を受け易くてもよい。疼痛に関連することができる(癌自体の性質又は癌を治療する治療法のために)癌の具体例には、肺癌、膀胱癌、黒色腫、骨癌、多発性骨髄腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、異形成母斑、内分泌癌、前立腺癌、頭頸部の癌、肉腫、ホジキン病、皮膚癌、腎臓癌、胃癌、白血病、精巣癌、肝臓癌、子宮癌、及び再生不良性貧血が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。神経障害痛の特定の種類も本発明に係る治療の影響を受け易い。
本明細書で記載される方法を用いた管理に影響されやすくてもよい慢性背痛は、疼痛の別の広いカテゴリーである。慢性背痛は一般に以下の6つの原因:(i)ズレ、リウマチ、割り込み又は脊柱側弯が原因で起きる脊髄間面関節上での圧迫、(ii)椎間板膨隆又は腫瘍による神経根の機械的圧迫である神経根障害、(iii)腱炎又は腱の捻挫、(iv)筋肉の痙攣又は筋肉の捻挫、(v)循環流の局所不十分性である虚血、及び(vi)代謝病因の神経組織への損傷又は脊髄腫瘍若しくは中枢神経系疾患から生じる損傷である神経障害の1以上による。
プロリポソーム型非水性デポー製剤の投与
ロピバカインのような、しかし、これらに限定されない局所麻酔薬のデポー製剤を用いた疼痛の緩和は、少なくとも2〜3日の期間持続し、全身性の鎮痛剤又は自己管理鎮痛法の必要性を減らす又は排除するのに十分であることが期待される。一部の実施形態では、ロピバカインのような局所麻酔薬のデポー製剤は既存の手術後疼痛製品を置き換える又は増強するように設計される。
ロピバカインのような、しかし、これらに限定されない局所麻酔薬のデポー製剤を用いた疼痛の緩和は、少なくとも2〜3日の期間持続し、全身性の鎮痛剤又は自己管理鎮痛法の必要性を減らす又は排除するのに十分であることが期待される。一部の実施形態では、ロピバカインのような局所麻酔薬のデポー製剤は既存の手術後疼痛製品を置き換える又は増強するように設計される。
疼痛の治療又は予防にて有効である局所麻酔薬の量は、標準の臨床技法によって決定することができる。加えて、試験管内又は生体内のアッセイを任意で採用して最適な投与量範囲を特定するのを助けることができる。採用される正確な用量は投与の経路及び治療される疼痛の深刻さに依存することもでき、たとえば、公開された臨床試験を考慮して医師の判断及び対象の状況に従って決定することができる。しかしながら、好適な有効な投与量は、デポー製剤の約0.1〜約10重量%の範囲である。一部の実施形態では、有効な投与量は、約0.2%、0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%mg、約4%、約4.5%、約5%、約6%mg、約7%、約8%、約9%、又は約10%である。
約12時間ごと、約24時間ごと、約36時間ごと、約48時間ごと、約72時間ごと、約1週間ごと、約2週間ごと、約3週間ごと、約1ヵ月ごと、及び約2ヵ月ごとを含むが、これらに限定されない種々の時間にわたって同等の投与量を投与することができる。本明細書で記載される有効な投与量は、投与される総量を指す;すなわち、1回超える局所麻酔薬が投与されるのであれば、有効な投与量は投与される総量に相当する。
本明細書で記載される局所麻酔薬のデポー製剤を利用する投与計画は、対象の種類、年齢、体重、性別及び医学的な状態;治療される状態の重症度;投与の経路;対象の腎臓及び肝臓の機能;及び採用される特定の局所麻酔薬を含む種々の因子に従って選択することができる。当業者は、治療される特定の種類の疼痛を含めて疼痛を治療するのに有用な局所麻酔薬の有効な量を容易に決定することができる。
局所麻酔薬のデポー製剤は単回1日用量で投与することができる。さらに、デポー製剤は、非経口で、埋め込みによって、局所に、又は当業者に周知の経皮皮膚貼付剤の形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、投与量投与は、投与計画全体を通して間欠的というよりむしろ連続的である。他の例として役立つ局所製剤には、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール噴霧及びジェルが挙げられ、局所麻酔薬の濃度は約0.1%〜約10%(w/w)又は(w/v)の範囲である。
ヒトにおいて使用する前に、所望の治療活性又は予防活性について試験管内又は生体内でデポー製剤をアッセイすることができる。動物モデル系を用いて本明細書で記載されるデポー製剤の安全性及び有効性を明らかにすることができる。
それを必要とする対象において疼痛を治療する又は予防する本方法はさらに、局所麻酔薬を投与されている対象に別の予防剤又は治療剤を投与することを含むことができる。一部の実施形態では、他の予防剤又は治療剤は有効量で投与される。他の予防剤又は治療剤には、抗炎症剤、腎不全予防剤、及び循環器疾患予防剤、制吐剤、精神安定剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、他の予防剤又は治療剤は局所麻酔薬の副作用の可能性を低減するのに有用な剤である。そのような可能性のある副作用には、吐き気、嘔吐、頭痛、白血球数の低下、赤血球数の低下、血小板数の低下、頭痛、発熱、倦怠感、筋肉痛、全身痛、骨痛、注射部位の痛み、下痢、神経障害、掻痒、口の痛み、脱毛、不安症又は鬱が挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
一部の実施形態では、局所麻酔薬のデポー製剤は、手術の前に、と同時に、の後に、又は同じ日に、又は互いの1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
一部の実施形態では、局所麻酔薬のデポー製剤は、抗炎症剤の前に、と同時に、の後に、又は同じ日に、又は互いの1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
一部の実施形態では、局所麻酔薬のデポー製剤は、オピオイド系又は非オピオイド系の鎮痛剤の前に、と同時に、の後に、又は同じ日に、又は互いの1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与することができる。各可能性は本発明の別々の実施形態である。
他の予防剤又は治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の予防剤又は治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に技量のある熟練者の権限の範囲内である。本発明の一部の実施形態では、別の予防剤又は治療剤が対象に投与される場合、デポー製剤における局所麻酔薬の有効量は、他の予防剤又は治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論によって束縛されることなく、局所麻酔薬と他の予防剤又は治療剤は疼痛を治療する又は予防するのに相乗的に作用すると考えられる。
非経口投与用の本発明の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、又は懸濁剤又は増粘剤を含有し得る、1以上の薬学上許容可能な無菌の非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、又は使用直前に無菌の注射用の溶液又は分散液に中で再構成され得る無菌の粉末との併用で本発明に係る製品を含む。
局所麻酔薬のプロリポソーム型非水性デポー製剤は、局所的に又は注射器で注入して、開いた手術傷に浸潤させる又は塗布することができる。一部の実施形態では、製剤は皮下(皮膚内)注射によって投与される。
本明細書で記載されるデポー製剤を含有する製品
キット
本発明は局所麻酔薬のデポー製剤の対象への投与を簡単にすることができるキットを提供する。
キット
本発明は局所麻酔薬のデポー製剤の対象への投与を簡単にすることができるキットを提供する。
典型的なキットは、単位投与形態の局所麻酔薬のデポー製剤を含む。一実施形態では、単位投与形態は、無菌であることができ、有効量の局所麻酔薬のデポー製剤を含む容器である。キットはさらに、たとえば、術後疼痛のような疼痛を治療する又は予防するために局所麻酔薬のデポー製剤の使用を指示するラベル又は印刷された指示書を含むことができる。
キットはまた、上記実施形態のいずれかのストック製剤を含有する容器を含むこともできる。キットはさらに局所麻酔薬を含み得る。
キットはまた、局所麻酔薬の投与に好適な事前に充填された注射器(針付き又は針なし)含むこともできる。一実施形態では、注射器は18〜25Gの針を含む。別の実施形態では、注射器は21Gの針を含む。
キットはさらに単位投与形態の他の予防剤又は治療剤、たとえば、有効量の他の予防剤又は治療剤を含有する容器も含むことができる。一部の実施形態では、キットは、局所麻酔薬のデポー製剤と有効量の別の予防剤又は治療剤を含有する容器を含む。他の予防剤又は治療剤の例には上記で列記されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
事前に充填された注射器
特定の実施形態によれば、本発明は本明細書で記載されるデポー製剤で満たされた事前に充填された注射器を提供する。デポー製剤は局所麻酔薬を含む。事前に充填された注射器はまた、デポー製剤の注入に好適な針及び製剤を分散する手段を含むこともできる。一実施形態では、針は18〜25Gの針である。別の実施形態では、針は21Gの針である。局所麻酔薬のデポー製剤は、無菌の事前に充填された注射器を介して、たとえば、手術傷のような標的部位の近傍に送達される。
特定の実施形態によれば、本発明は本明細書で記載されるデポー製剤で満たされた事前に充填された注射器を提供する。デポー製剤は局所麻酔薬を含む。事前に充填された注射器はまた、デポー製剤の注入に好適な針及び製剤を分散する手段を含むこともできる。一実施形態では、針は18〜25Gの針である。別の実施形態では、針は21Gの針である。局所麻酔薬のデポー製剤は、無菌の事前に充填された注射器を介して、たとえば、手術傷のような標的部位の近傍に送達される。
以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、それは限定として解釈されるべきではない。当業者は、単なる日常の実験を用いて、本明細書で記載される特定の物質及び手順に対する多数の同等物を認識するであろうし、確かめることができるであろう。そのような同等物は以下の実施例に続く特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。多数の文献が引用されているが、その全体の開示は全体で参照によって本明細書に組み入れられる。
実施例1
プロリポソーム型非水性の油性ロピバカインデポー製剤の調製
ロピバカインのプロリポソーム型非水性デポー製剤を以下のように調製した。必要とされた量のロピバカインHCl一水和物を事前に秤量した(風袋重量)丸底フラスコに入れ、必要とされた量のシステインHClを加える。必要とされた量のレシチン(PL90G、ホスファチジルコリン)をフラスコに加え、その後、必要とされた量のヒマシ油を加えた(成分の順は重要ではない)。必要とされた最終量に等しい又は過剰な量で無水エタノールをフラスコに加えた。フラスコを密封し、秤量した。成分入りのフラスコを水槽超音波破砕機に入れ、約50℃に加熱した。成分がすべて溶解し、無水エタノールの量が必要とされた最終量を超えたら、フラスコを好適な蒸発装置(たとえば、Rotavapor)に接続し、水槽を約50℃の熱で維持した。真空を200ミリバールに合わせ、フラスコを約60rpmで回転した。真空を40ミリバールに達するまで10ミリバールずつ徐々に低下させた。フラスコと、エバポレータの外側で捕捉された蒸発させ、冷却したアルコールの含量又は量とを秤量することによって算出されるように、フラスコの重量が6%以下(w/w)の必要とされた最終量の無水エタノールを含有していることを示すまで、蒸発を続ける。フラスコ及びその中味を室温に冷却した。必要に応じて、6%(w/w)に達するように無水エタノールを加えた。溶液が6%未満(w/w)の無水エタノールを含有すると判定されたら、エタノールを加えて所望の比率%(w/w)にした。バイアル又は注射器の充填が予定されるまで、フラスコを冷蔵庫又は室温で保存し得る。最終容器に分配する前に、フラスコを50℃に加熱した超音波破砕機にて約1時間加熱し、回転する。フラスコ及びその中味を室温に冷却する。好適な充填装置を用いて、得られた溶液をガラスバイアル又は他の容器に充填する。
プロリポソーム型非水性の油性ロピバカインデポー製剤の調製
ロピバカインのプロリポソーム型非水性デポー製剤を以下のように調製した。必要とされた量のロピバカインHCl一水和物を事前に秤量した(風袋重量)丸底フラスコに入れ、必要とされた量のシステインHClを加える。必要とされた量のレシチン(PL90G、ホスファチジルコリン)をフラスコに加え、その後、必要とされた量のヒマシ油を加えた(成分の順は重要ではない)。必要とされた最終量に等しい又は過剰な量で無水エタノールをフラスコに加えた。フラスコを密封し、秤量した。成分入りのフラスコを水槽超音波破砕機に入れ、約50℃に加熱した。成分がすべて溶解し、無水エタノールの量が必要とされた最終量を超えたら、フラスコを好適な蒸発装置(たとえば、Rotavapor)に接続し、水槽を約50℃の熱で維持した。真空を200ミリバールに合わせ、フラスコを約60rpmで回転した。真空を40ミリバールに達するまで10ミリバールずつ徐々に低下させた。フラスコと、エバポレータの外側で捕捉された蒸発させ、冷却したアルコールの含量又は量とを秤量することによって算出されるように、フラスコの重量が6%以下(w/w)の必要とされた最終量の無水エタノールを含有していることを示すまで、蒸発を続ける。フラスコ及びその中味を室温に冷却した。必要に応じて、6%(w/w)に達するように無水エタノールを加えた。溶液が6%未満(w/w)の無水エタノールを含有すると判定されたら、エタノールを加えて所望の比率%(w/w)にした。バイアル又は注射器の充填が予定されるまで、フラスコを冷蔵庫又は室温で保存し得る。最終容器に分配する前に、フラスコを50℃に加熱した超音波破砕機にて約1時間加熱し、回転する。フラスコ及びその中味を室温に冷却する。好適な充填装置を用いて、得られた溶液をガラスバイアル又は他の容器に充填する。
上述の工程から理解できるように、工程全体の間で水を加えない。
沈殿、色の変化、及び透明性の変化についての試料の視覚的所見及びその後の投与の化学的な確認によって、数週間から数カ月の期間にわたって室温(RT)での安定性チャンバーにて及び40℃での安定性加速条件にて保存された試料について透明なバイアルにおける試料の安定性試験を行った。製剤3及び4はRTで沈殿し、製剤を実際に不透明なゲルにすることが見いだされた。これらの沈殿は激しく撹拌しても再分散できなかった。対照的に、好ましいデポー製剤Aは、これらの条件下で24カ月にわたって物理的に及び化学的に安定だった。製剤Aは目に見える粒子を伴わない澄んで、透明であることがさらに言及された。従って、合成リン脂質を含有する製剤はさらなる商業開発に不適切であると結論付けられた。
実施例3
デポー製剤の粘度の測定
スピンドル5を装備し、30℃の槽温度、30、60及び100rpmの速度で粘度計(BrookfieldモデルDV−II)を用いたスピンドル法によって製剤3及び4と同様にデポー製剤Aの粘度を測定した。
デポー製剤の粘度の測定
スピンドル5を装備し、30℃の槽温度、30、60及び100rpmの速度で粘度計(BrookfieldモデルDV−II)を用いたスピンドル法によって製剤3及び4と同様にデポー製剤Aの粘度を測定した。
製剤AはDMPGを含有する製剤3及び4(3031cP)よりも低い粘度(1720cP)を有する。この差異は、デポー製剤Aの高い流量特性と同様に製剤Aを非経口投与に対してさらに好適にする楽にした全体的な取り扱い(注射可能性及注入可能性)によって明白にされる。エタノールを欠く製剤は高い粘度を有し、非経口投与には不向きである。
実施例4
生理食塩水又はブタ血漿への暴露の際のリポソーム様構造の形成
デポー製剤Aをシンチレーションバイアルに保持し、0.9%NaCl溶液又はブタ血漿を、製剤/生理食塩水の1:1の比に達する製剤総重量の50%(w/w)の量まで製剤にゆっくり注入した。次いで、得られた混合物を水槽振盪器を用いて37℃で200rpmにて撹拌した。
生理食塩水又はブタ血漿への暴露の際のリポソーム様構造の形成
デポー製剤Aをシンチレーションバイアルに保持し、0.9%NaCl溶液又はブタ血漿を、製剤/生理食塩水の1:1の比に達する製剤総重量の50%(w/w)の量まで製剤にゆっくり注入した。次いで、得られた混合物を水槽振盪器を用いて37℃で200rpmにて撹拌した。
1:1の比で生理食塩水又はブタ血漿を含有するデポー製剤の物理的特性を以下の方法を用いて評価した。
(1)粒度分布:CoulterLS230粒度アナライザを用いて粒度分布を分析した。
(2)CryoTEM形態評価:TEM(−180℃で維持されるGatan低温ホルダーを伴ったFEI Technai 12 G2 120 kV)によって形態的評価を行い、低速度走査の冷却した電荷結合素子CCDカメラ(Gatanメーカー)によって画像を記録した。
(1)粒度分布:CoulterLS230粒度アナライザを用いて粒度分布を分析した。
(2)CryoTEM形態評価:TEM(−180℃で維持されるGatan低温ホルダーを伴ったFEI Technai 12 G2 120 kV)によって形態的評価を行い、低速度走査の冷却した電荷結合素子CCDカメラ(Gatanメーカー)によって画像を記録した。
粒度分布(図1A及び1B)の結果は、双方の混合物における多重層リポソーム小胞(MLV)の形成を示す。約1.4μmの測定された平均/中央値の粒度が製剤A/生理食塩水希釈液で得られたということは、ナノサイズの範囲であるミセル粒子又は水中油エマルジョン液滴よりも多くの多重層粒子を示唆している。デポー製剤A/ブタ血漿(1:1)の測定された平均/中央値の粒度は約20μmであり、それはデポー製剤A/生理食塩水(1:1)の液滴の場合よりも有意に大きいということは、生体内の体液への暴露の際、MLVが形成されることを示している。
CryoTEM形態的評価については、製剤Aをブタ血漿で1:1及び1:2の希釈に達するように希釈した。次いで試料をCryoTEMに供した。ブランクのブタ血漿を対照として使用した。
図2に見られるように、多重層小胞及び類似の脂質集合体は、製剤Aのブタ血漿による1:1及び1:2の希釈に続いて容易に検出された。このことは、ブランクのミニブタ血漿試料におけるそのような構造の非存在と鋭く対照的であった。
製剤Aはブタ血漿に暴露された際、MLVを創り、粘度調節剤エタノールの添加は驚くべきことに水溶液に暴露された際のこれらリポソーム小胞の形成を妨害しないと結論付けられる。さらに、これらの結果は、本発明の製剤Aを投与した際に得られる緩慢な放出と疼痛緩和の長い持続時間はリポソーム又は他の脂質小胞構造の形成による可能性が最も高く、一般に推測されるようなゲル又はゲル様の粘稠度を必要としないことを示している。
実施例5
ロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤の生体内での有効性
この試験では、Von Frey法を用いた術後疼痛のための若年ブタモデルにてロピバカイン製剤を評価した。Von Frey被毛フィラメントは様々な直径のナイロンフィラメントから作られる。フィラメントは、被毛が曲り、U字型を形成するように十分な力で皮膚に対して押しつけられるべきである。各フィラメントが曲がるのに必要とされるグラム力は一定であり、すなわち、これらの被毛を用いて、皮膚の特定の所定の領域を調べるのに非常に正確で反復可能な力を適用できるので、Von Frey被毛を診断、研究及びスクリーニングのツールにすることができる。過敏な又は感受性低下の領域と同様に正常な応答性を持つ皮膚の領域を調べるのにそれは容易に使用される。
ロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤の生体内での有効性
この試験では、Von Frey法を用いた術後疼痛のための若年ブタモデルにてロピバカイン製剤を評価した。Von Frey被毛フィラメントは様々な直径のナイロンフィラメントから作られる。フィラメントは、被毛が曲り、U字型を形成するように十分な力で皮膚に対して押しつけられるべきである。各フィラメントが曲がるのに必要とされるグラム力は一定であり、すなわち、これらの被毛を用いて、皮膚の特定の所定の領域を調べるのに非常に正確で反復可能な力を適用できるので、Von Frey被毛を診断、研究及びスクリーニングのツールにすることができる。過敏な又は感受性低下の領域と同様に正常な応答性を持つ皮膚の領域を調べるのにそれは容易に使用される。
手術の間、顔面マスクを介して送達されるイソフルラン/酸素の混合物によって仔ブタを麻酔した。筋肉を無傷に保って、6〜7cmの長さの皮膚及び筋膜の切開を左脇腹に作った。皮膚切開を無菌の縫合糸を用いて閉じた。2つの2.5ml注入(5ml/動物)として外科的に作ったポケットに、TI処理、偽薬、ゲル試験製剤(製剤3)、油性試験製剤(製剤A)又は陽性対照を慎重に投与した。各注入は、18Gの針を介して新しい3.5mlのルアーロック式注射器を用いて行った。各処理は同一方向(頭部から尾部)に適用した。オートクレーブ滅菌した無菌の手術具のセットを用いて各切開を行った。切開に続いて任意で2種類の抗生剤をブタに与えた。手術及び投与の間(約20分間)動物を麻酔下に保持した。
試験製剤は試験0日目に縫合下の皮下注射として1回だけ投与した。Von Freyに対する動物のベースラインの応答は試験の−1日目に取得した。ベースラインとして役立つと見なされるデータは試験−1日目に記録されたデータであった。ベースラインの脇腹引っ込め力が≦26gであれば、動物を試験に含めた。好ましくは、ベースラインの脇腹引っ込め力は双方の脇腹で60gだった。疼痛は、≦10gの力での脇腹の引っ込めと見なす。
Von Freyフィラメント(Ugo Basile)を脇腹皮膚の表面に対する切開線の約0.5cm近傍に適用した。フィラメントのグラム数が増えるにつれて、脇腹皮膚の力が高まった。最大力は60gだった。動物が刺激から離脱するまでフィラメントを適用した。各フィラメントは3〜5回適用した。
図3に見られるように、油性溶液である製剤Aは予想外に、同一のエタノール及びロピバカインの濃度を有する製剤を含めて実験で調べた他の製剤すべてと比べて長い疼痛緩和を提供した。これは、投与後18時間での図3に示す力の値から明らかである。この結果は、油性溶液は、DMPGを含有するゲル様の製剤よりも粘性が低いので驚くべきである。デポー製剤は一般に固形埋め込み物又はゲル様物質であり、組織に注入した際、分散せず、広がらない。従って、粘度の高い物質はあったとしてもさらにゆっくり分散するので、粘性の高い製剤は粘性の低い製剤よりも長く組織に保持されると一般に考えられる。製剤の粘度が1000〜2000cPの範囲である場合、製剤の注射可能性は低下するにもかかわらず、活性の滞留時間及び持続時間は最適であることが見いだされた。
油性溶液の形態でのデポー製剤(製剤A)が好都合な持続する放出特性を提供するという知見は予想外であり、驚くべきであり、実際、粘度低下剤、エタノールの添加は、否定的な効果を有さない、すなわち、ロピバカインの有効性にも疼痛緩和の持続時間にも否定的な効果を有さないことを示唆していた。
傷組織と血液の間でのロピバカインの分布を評価するために、ナロピン(登録商標)又は製剤Aの投与の4日後に傷組織及び血液の試料を採取し、HPLC/MS/MSを用いてロピバカインの濃度を測定した。
これらの結果は、デポー製剤Aが注入の4日後でさえ傷の近傍でさらに高いロピバカイン濃度の維持を可能にすることを示している。
上記の結果すべてに基づいて、デポー製剤Aはナロピン(登録商標)市販製剤並びにゲル製剤よりも優れていると結論付けられたので、この製剤をさらなる開発のために選択した。
実施例6
フェーズI−健常なヒト志願者における臨床有効性試験
この試験の目的は、ヒトの実験的疼痛モデルにて皮下(SC)注射によって投与されたデポー製剤A、ロピバカイン溶液(ナロピン(登録商標))及び偽薬ゲル製剤それぞれの2.5mlの鎮痛の開始及び持続時間を評価することだった。
フェーズI−健常なヒト志願者における臨床有効性試験
この試験の目的は、ヒトの実験的疼痛モデルにて皮下(SC)注射によって投与されたデポー製剤A、ロピバカイン溶液(ナロピン(登録商標))及び偽薬ゲル製剤それぞれの2.5mlの鎮痛の開始及び持続時間を評価することだった。
各志願者の背中に4つの境界線を引いた領域を作り、無作為に割り当てた領域の1つに3つの治療法のそれぞれを注射した一方で、無作為に選んだ4つ目の領域は注射しない対照として使用した。試験薬及び対照によって誘導した局所鎮痛効果は、触覚閾値(von Frey被毛)、ピン刺し試験(PPT)、寒冷感作及び熱疼痛忍容性用いて評価した。試験は、ナロピン(登録商標)溶液に比べて製剤Aを投与した場合、疼痛緩和の持続時間が長いことを示した。従って、表6に見ることができるように、≧24時間の鎮痛を達成した対象の比率は製剤Aの投与後が大きかった。
試験の第2部は、9人の対象が登録した薬物動態解析だった。各対象はその背中に油性デポー製剤A(6人の対象)又はロピバカイン注射用市販溶液0.5%(ナロピン)のいずれかの2.5mlの単回皮下注射を受けた。薬剤投与の直前(0時間)及び薬剤投与の0.5、1、1.5、2、3、6、9、12、18、24、30、36、48、及び72時間後に、ロピバカインの血漿濃度の測定のために静脈血試料(9ml試料)を採取した。
図4に見られるように、ロピバカインの血中濃度は、注射の3時間後ですでにナロピン(登録商標)に比べて、製剤Aを投与した場合有意に高かった。製剤Aの効果の持続時間は48時間を超えて続き、12時間までしか続かなかったロピバカイン溶液(ナロピン(登録商標))よりも有意に長かった。表7は主要な薬物動態パラメータを要約する。表に見られるように、製剤AのCmax値はナロピン(登録商標)注射剤のそれに類似し、0.6mg/mlの毒性閾値を区別可能に下回り、ロピバカインのリポソーム型製剤で得られる約0.87mg/mlのCmaxを区別可能に下回るということは、ロピバカインの当初のバーストが回避されることを示している。このことは、単回注射で高濃度のロピバカインの投与を容易にする。
この試験の結論は、製剤Aは市販の0.5%ロピバカイン溶液に比べて有利な長い放出特性を有し、製剤Aの安全性は損なわれないということだった。
実施例7
プロリポソーム型非水性の油性ストックデポー製剤の調製
局所麻酔薬の存在下でエタノールの蒸発を必要としないプロリポソーム型非水性のすぐに使えるデポー製剤を調製することができることが有利に見いだされた。熱、トルク及び高剪断混合の組み合わせが、安定であり、過剰のエタノールを含有せず、必要とされる局所麻酔薬の添加を円滑にする、すぐに使えるストック製剤を調製することを可能にした。
プロリポソーム型非水性の油性ストックデポー製剤の調製
局所麻酔薬の存在下でエタノールの蒸発を必要としないプロリポソーム型非水性のすぐに使えるデポー製剤を調製することができることが有利に見いだされた。熱、トルク及び高剪断混合の組み合わせが、安定であり、過剰のエタノールを含有せず、必要とされる局所麻酔薬の添加を円滑にする、すぐに使えるストック製剤を調製することを可能にした。
ストック製剤は以下のように調製した。
必要とされる量のヒマシ油、エタノール及びシステイン(エタノールに予め溶解された)を容器に加え、65℃で平衡化した。次いでレシチンを加え、その後、それぞれ125rpm及び3577rpmの高トルク及び高剪断の混合を約半時間行った。レシチンの完全な溶解に続いて、混合物をフラスコに送り出し、一晩保存して透明な油を得た。記載された工程から理解されるように、この工程全体の間で水は添加しなかった。
本発明のストック製剤は種々の局所麻酔薬の添加を円滑にすることが当業者によって理解される。
調製の改善された工程は、溶解工程にて過剰のエタノールを添加する必要性を排除することがさらに理解される。その結果、局所麻酔薬の存在下で蒸発によって製剤から過剰なエタノールをその後取り除くことが回避される。
実施例8
ロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤
実施例7に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性ストック製剤を調製した。すぐに使えるストック製剤にロピバカインを加えた。
ロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤
実施例7に記載された工程に従って非水性のプロリポソーム型油性ストック製剤を調製した。すぐに使えるストック製剤にロピバカインを加えた。
最終製剤は、澄んで透明であり、粒子を伴わなかった。最終製剤は、加速安定性試験のもとで少なくとも1ヵ月安定だった。好ましくは、製剤は2ヵ月を超えて、3ヵ月を超えて、4ヵ月を超えて、6ヵ月以上を超えて安定である。
実施例9
異なる濃度の共溶媒を伴ったロピバカイン組成物の粘度の測定
スピンドル5を装備し、30℃の槽温度、30、60及び100rpmの速度で粘度計(BrookfieldモデルDV−II)を用いたスピンドル法によって、種々の量のエタノールを伴ったデポーロピバカイン製剤の粘度を測定した。表10に見られるように、粘度の試験はエタノール濃度の上昇に伴って粘度が低下することを明らかにした。
異なる濃度の共溶媒を伴ったロピバカイン組成物の粘度の測定
スピンドル5を装備し、30℃の槽温度、30、60及び100rpmの速度で粘度計(BrookfieldモデルDV−II)を用いたスピンドル法によって、種々の量のエタノールを伴ったデポーロピバカイン製剤の粘度を測定した。表10に見られるように、粘度の試験はエタノール濃度の上昇に伴って粘度が低下することを明らかにした。
実施例10
異なる濃度の共溶媒を伴ったロピバカインデポー製剤の注射可能性試験の測定
事前に秤量した皿への所定の量の組成物の21G注射器からの押し出しによって、種々の量のエタノールを伴ったデポーロピバカイン組成物の注射可能性を測定した。
異なる濃度の共溶媒を伴ったロピバカインデポー製剤の注射可能性試験の測定
事前に秤量した皿への所定の量の組成物の21G注射器からの押し出しによって、種々の量のエタノールを伴ったデポーロピバカイン組成物の注射可能性を測定した。
実施例11
デポー製剤の粒度分布
ミクロン以下の範囲の(試験範囲≧0.5nm≦1μm)の粒度を測定できるMalvern Zetasizer,Coulter N4plus又はNicomp300粒度アナライザ用いた動的光散乱によって、実施例7で記載したように調製した局所麻酔薬を欠くデポー製剤の粒度分布を測定する。
デポー製剤の粒度分布
ミクロン以下の範囲の(試験範囲≧0.5nm≦1μm)の粒度を測定できるMalvern Zetasizer,Coulter N4plus又はNicomp300粒度アナライザ用いた動的光散乱によって、実施例7で記載したように調製した局所麻酔薬を欠くデポー製剤の粒度分布を測定する。
同様に、本明細書で指定した従来技術の製剤である製剤5(US2012/0316108を参照)の粒度も比較目的で測定する。比較の製剤5は、(a)成分を混合して1以上のリン脂質及び過剰の水を含む一次分散液を形成する工程と、(b)一次分散液を均質化して約200nm径の平均粒度を持つナノ分散液を形成する工程と、(c)0.2〜0.45ミクロンのフィルターにナノ分散液を通す工程と、(d)5重量%未満、好ましくは3重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満まで水分を取り除く工程を含む調製方法に従って調製される。表12は従来技術の製剤5の成分を提供する。
従来技術の製剤5は以下のように調製する:
(1)ゴマ油、大豆レシチン及びベンジルアルコールをガラスのフラスコに計り分ける。
(2)エタノールUSP200度を加え、フラスコを回転させてすべて溶解する。
(3)真空乾燥してエタノールを1重量%未満まで取り除く。
(4)KH2PO4、EDTA及びDI水を加える。
(5)均質化してナノ分散液を形成する。
(6)NaOH/HCl用いてpHを7±0.2に合わせる。
(7)0.2μm孔のフィルターを介してナノ分散液を濾過滅菌する。
(8)ナノ分散液を凍結乾燥して2%未満まで水分を取り除く。
(9)エタノールを加える。
(10)混合して無水ゲルを得る。
(1)ゴマ油、大豆レシチン及びベンジルアルコールをガラスのフラスコに計り分ける。
(2)エタノールUSP200度を加え、フラスコを回転させてすべて溶解する。
(3)真空乾燥してエタノールを1重量%未満まで取り除く。
(4)KH2PO4、EDTA及びDI水を加える。
(5)均質化してナノ分散液を形成する。
(6)NaOH/HCl用いてpHを7±0.2に合わせる。
(7)0.2μm孔のフィルターを介してナノ分散液を濾過滅菌する。
(8)ナノ分散液を凍結乾燥して2%未満まで水分を取り除く。
(9)エタノールを加える。
(10)混合して無水ゲルを得る。
実施例12
従来技術の製剤と比べたロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤の生体内有効性
傷組織と血液の間でのロピバカインの分布を種々の製剤について比較する。ナロピン(登録商標)、製剤A、又は実施例11で記載された方法に従って調製されたロピバカインを含有する製剤5を0日目に1回だけ手術傷に染み込ませる。傷組織又は浸出液及び血液の試料を投与の4日後まで毎日採取する。実施例4に記載されたようにHPLC/MS/MSを用いることによって濃度を決定する。
従来技術の製剤と比べたロピバカインのプロリポソーム型非水性の油性製剤の生体内有効性
傷組織と血液の間でのロピバカインの分布を種々の製剤について比較する。ナロピン(登録商標)、製剤A、又は実施例11で記載された方法に従って調製されたロピバカインを含有する製剤5を0日目に1回だけ手術傷に染み込ませる。傷組織又は浸出液及び血液の試料を投与の4日後まで毎日採取する。実施例4に記載されたようにHPLC/MS/MSを用いることによって濃度を決定する。
Claims (55)
- プロリポソーム型非水性医薬組成物であって、
局所麻酔薬又は薬学上許容可能なその塩と、
天然の合成ではないリン脂質と、
薬学上許容可能な非水性キャリアと、
粘度調節剤としての共溶媒と
を含み、
前記組成物が透明な溶液の形態であり、100nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定であり、実質的に水分を欠いている組成物。 - 組成物が室温で少なくとも6ヵ月安定である請求項1の組成物。
- 共溶媒が非芳香族の共溶媒である請求項1の組成物。
- 非芳香族の共溶媒がエタノールである請求項3の組成物。
- 1000〜2000cPの範囲の粘度を有する請求項1の組成物。
- 50nmを超えるサイズの粒子を欠いている請求項1の組成物。
- 前記局所麻酔薬がロピバカインである請求項1の組成物。
- 前記組成物が体液にさらされると生体内でリポソームを形成する請求項1の組成物。
- エタノールが約1重量%〜約15重量%の量で存在する請求項4の組成物。
- 前記局所麻酔薬が約0.2重量%〜約12重量%に等しい量で存在する請求項1の組成物。
- 前記局所麻酔薬が約3重量%〜約6重量%に等しい量で存在する請求項10の組成物。
- 天然の合成ではないリン脂質が約40重量%〜約60重量%の量で存在する請求項1の組成物。
- 天然の合成ではないリン脂質がホスファチジルコリン(PC)又は薬学上許容可能なその塩である請求項1の組成物。
- 薬学上許容可能な非水性キャリアがヒマシ油である請求項1の組成物。
- 薬学上許容可能な非水性キャリアが約30重量%〜約50重量%の量で存在する請求項1の組成物。
- さらに抗酸化剤を含む請求項1の組成物。
- 抗酸化剤がシステイン又は薬学上許容可能なその塩である請求項16の組成物。
- 組成物が合成のリン脂質誘導体を実質的に欠いている請求項1の組成物。
- 組成物が充填剤を実質的に欠いている請求項1の組成物。
- 医薬組成物であって、
局所麻酔薬と
約40重量%〜約60重量%のホスファチジルコリン(PC)又は薬学上許容可能なその塩と
約30重量%〜約50重量%のヒマシ油と
約2重量%〜約10重量%のエタノールと
を含み、
前記組成物が透明な溶液の形態であり、100nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定であり、実質的に水分を欠いている組成物。 - さらに抗酸化剤を含む請求項20の組成物。
- 抗酸化剤がシステイン又は薬学上許容可能なその塩である請求項21の組成物。
- 前記局所麻酔薬がロピバカインである請求項20の組成物。
- プロリポソーム型非水性の医薬組成物であって、
局所麻酔薬又は薬学上許容可能なその塩と、
天然の合成ではないリン脂質と、
薬学上許容可能な非水性キャリアと、
粘度調節剤としての共溶媒と、
抗酸化剤とから本質的に成り、
前記組成物が透明な溶液の形態であり、100nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定であり、実質的に水分を欠いているプロリポソーム型非水性の医薬組成物。 - キットであって
請求項1の医薬組成物を含有する容器と
使用のための指示書
を含むキット。 - デポー組成物を作製する方法であって、
(a)薬学上許容可能な非水性キャリアを(i)局所麻酔薬、(ii)天然の合成ではないリン脂質又は薬学上許容可能なその塩、及び(iii)共溶媒と混合して非水性溶液を形成することと、
(b)非水性溶液から共溶媒の全部又は一部を取り除くことと、
(c)約2重量%〜約12重量%の総量まで共溶媒を非水性溶液に加えることと
を含む方法。 - 非水性溶液から共溶媒の全部又は一部を取り除くことが結果的に油性溶液を生じる請求項26の方法。
- さらに、薬学上許容可能な非水性キャリアを抗酸化剤と混合することを含む請求項26の方法。
- 蒸発、真空乾燥又はその両方によって前記共溶媒の少なくとも一部を非水性溶液から取り除く請求項26の方法。
- さらに、得られた製剤をオートクレーブ滅菌することを含む請求項26の方法。
- 請求項1の医薬組成物を含む事前に充填された注射器。
- プロリポソーム型非水性のストック製剤であって、
天然の合成ではないリン脂質と、
薬学上許容可能な非水性キャリアと、
粘度調節剤としての共溶媒と
を含み、
前記ストック製剤が局所麻酔薬の添加に好適であり、
前記ストック製剤が透明な溶液の形態であり、100nmを超えるサイズの粒子を欠き、常温で安定であり、実質的に水分を欠いている
ストック製剤。 - ストック製剤が室温で少なくとも6ヵ月安定である請求項32のストック製剤。
- 1000〜2000cPの範囲の粘度を有する請求項32のストック製剤。
- 50nmを超えるサイズの粒子を欠いている請求項32のストック製剤。
- 共溶媒が非芳香族の共溶媒である請求項32のストック製剤。
- 非芳香族の共溶媒がエタノールである請求項36のストック製剤。
- エタノールが約1重量%〜約15重量%の量で存在する請求項37のストック製剤。
- 天然の合成ではないリン脂質が約40重量%〜約60重量%の量で存在する請求項32のストック製剤。
- 天然の合成ではないリン脂質がホスファチジルコリン(PC)又は薬学上許容可能なその塩である請求項32のストック製剤。
- ストック製剤が合成のリン脂質誘導体を実質的に欠いている請求項32のストック製剤。
- 薬学上許容可能な非水性キャリアがヒマシ油である請求項32のストック製剤。
- 薬学上許容可能な非水性キャリアが約30重量%〜約50重量%の量で存在する請求項32のストック製剤。
- さらに抗酸化剤を含む請求項32のストック製剤。
- 抗酸化剤がシステイン又は薬学上許容可能なその塩である請求項44のストック製剤。
- ストック製剤が充填剤を実質的に欠いている請求項32のストック製剤。
- プロリポソーム型非水性の医薬組成物を作製する方法であって、
(a)薬学上許容可能な非水性キャリアを平衡化することと、(b)加熱及び高トルク及び/又は高剪断の混合によって前記薬学上許容可能な非水性キャリアに天然の合成ではないリン脂質を溶解することとを含み、方法がさらに工程(a)又は(b)にて共溶媒を加えることと、工程(a)、(b)又は追加の工程(c)にて局所麻酔薬を加えることとを含む方法。 - 請求項32のストック製剤を含有する容器と使用のための指示書を含むキット。
- さらに局所麻酔薬を含む請求項48のキット。
- 請求項47の方法によって調製されるプロリポソーム型非水性の医薬組成物。
- それを必要とする対象において疼痛を治療する又は緩和する方法であって、有効量の請求項1に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
- 疼痛が術後疼痛である請求項51の方法。
- 医薬組成物がロピバカインを含む請求項51の方法。
- 組成物を投与することが少なくとも48時間の疼痛緩和を提供する請求項51の方法。
- 組成物を投与することが少なくとも24時間の疼痛緩和を提供する請求項51の方法。
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CA3231023A1 (en) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Nat Adkins | Ointments for treating dry skin |
US20240065995A1 (en) * | 2022-08-27 | 2024-02-29 | Darren Alexander Rubin | Injectable methods to treat deficiencies in glutathione metabolism and homocystinuria |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002513748A (ja) * | 1998-04-30 | 2002-05-14 | ユセベ,ソシエテ アノニム | ゲル化性薬剤組成物 |
JP3571717B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2004-09-29 | ゲー・エス・デイベロツプメント・アクチエボラーグ | 粒子、該粒子の製法及びその使用 |
JP2007511525A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | アルザ・コーポレーシヨン | 注射可能な持続的な薬品送達ビヒクルとしての界面活性剤をベースとしたゲル |
JP2008501676A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | カムルス エービー | 流体デポ製剤 |
JP2008502690A (ja) * | 2004-06-15 | 2008-01-31 | アンドリュー シァン チェン, | リン脂質組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
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US4252793A (en) | 1979-06-18 | 1981-02-24 | American Lecithin Company | Injectable lecithin preparation |
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CH681427A5 (ja) | 1987-07-01 | 1993-03-31 | Zambon Spa | |
US5807572A (en) | 1988-02-18 | 1998-09-15 | Depotech Corporation | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride |
US5576017A (en) | 1988-05-30 | 1996-11-19 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
US5422120A (en) | 1988-05-30 | 1995-06-06 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
US5538739A (en) | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
SE9200952D0 (sv) * | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmaceutical carrier system containing defined lipids |
US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
SI9300468A (en) | 1992-10-14 | 1994-06-30 | Hoffmann La Roche | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds |
CA2150803C (en) | 1992-12-02 | 2006-01-31 | Henry Auer | Controlled release growth hormone containing microspheres |
CA2161225C (en) | 1993-04-22 | 2003-07-01 | Sinil Kim | Cyclodextrin liposomes encapsulating pharmacologic compounds and methods for their use |
US5455044A (en) | 1993-05-14 | 1995-10-03 | Depotech Corporation | Method for treating neurological disorders |
SE9302218D0 (sv) * | 1993-06-28 | 1993-06-28 | Ab Astra | New use |
ES2154680T3 (es) * | 1993-07-08 | 2001-04-16 | Liposome Co Inc | Metodo para controlar el tamaño de los liposomas. |
US5766627A (en) | 1993-11-16 | 1998-06-16 | Depotech | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances |
CN1099868C (zh) | 1993-11-16 | 2003-01-29 | 斯卡法玛公司 | 具有控制释放活性成分作用的囊 |
ES2236700T3 (es) | 1993-11-19 | 2005-07-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2-benzazoles microencapsulados. |
US5635206A (en) | 1994-01-20 | 1997-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for liposomes or proliposomes |
US5693337A (en) | 1994-07-13 | 1997-12-02 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable lipid emulsion |
US5993850A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
HU223475B1 (hu) * | 1994-10-24 | 2004-07-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US5955504A (en) | 1995-03-13 | 1999-09-21 | Loma Linda University Medical Center | Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer |
US6160018A (en) | 1995-03-13 | 2000-12-12 | Loma Linda University Medical Center | Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease |
US5981592A (en) | 1995-03-13 | 1999-11-09 | Loma Linda University Medical Center | Method and composition for treating cystic fibrosis |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
JP4060884B2 (ja) * | 1995-08-28 | 2008-03-12 | 昭和薬品化工株式会社 | 局所麻酔用組成物 |
DE69511418T2 (de) | 1995-10-28 | 2000-03-30 | B. Braun Melsungen Ag | Lokalanästhetika und/oder Zentralanalgetika enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5744337A (en) * | 1995-12-26 | 1998-04-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Internal gelation method for forming multilayer microspheres and product thereof |
FR2753626B1 (fr) | 1996-09-20 | 1998-11-06 | Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma | Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant |
US5997899A (en) | 1996-10-01 | 1999-12-07 | Skyepharma Inc. | Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated |
US5891467A (en) | 1997-01-31 | 1999-04-06 | Depotech Corporation | Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes |
AU7389098A (en) * | 1997-05-16 | 1998-12-08 | Brigham And Women's Hospital | Local anesthetic formulations |
GB2326337A (en) | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
US6306432B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-10-23 | Chiron Corporation | High and low load formulations of IGF-I in multivesicular liposomes |
US6106858A (en) | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
CA2304096C (en) | 1997-09-18 | 2003-09-09 | Skyepharma Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
AU1297899A (en) | 1997-10-31 | 1999-05-24 | Walter Reed Army Institute Of Research | Method of inhibiting side effects of pharmaceutical compositions containing amphiphilic vehicles or drug carrier molecules |
JP4575592B2 (ja) | 1997-11-14 | 2010-11-04 | パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 多小胞リポソームの製造 |
IL140899A0 (en) | 1998-07-17 | 2002-02-10 | Skyepharma Inc | Lipid/polymer containing pharmaceutical compositions and processes for the preparation thereof |
ES2215277T3 (es) * | 1998-08-18 | 2004-10-01 | Panacea Biotec Limited | Composicion de ciclosporina que comprende un vehiculo hidrofilo. |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
GB9907715D0 (en) * | 1999-04-01 | 1999-05-26 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
IL146567A0 (en) | 1999-06-04 | 2002-07-25 | Skyepharma Inc | Oil-core particles containing a hydrophobic core material and hydrophobic drug and method for the preparation thereof |
KR100343125B1 (ko) | 1999-09-14 | 2002-07-05 | 임정옥 | 도포용 리포좀형 혼합국소마취제 및 그 제조방법 |
EP1138313A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Primacare S.A. | Pro-liposomen |
US6761901B1 (en) | 2000-05-02 | 2004-07-13 | Enzrel Inc. | Liposome drug delivery |
IL139177A0 (en) | 2000-10-20 | 2001-11-25 | S C Republic Dev S R L | Sustained release drug delivery system |
EP1395243A2 (en) | 2001-05-31 | 2004-03-10 | SkyePharma Inc. | Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres |
US20030099674A1 (en) | 2001-08-11 | 2003-05-29 | Chen Andrew X. | Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs |
AU2002363959B2 (en) | 2001-12-03 | 2007-12-13 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
WO2003086381A1 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Conforma Therapeutics Corporation | Ansamycin formulations and methods for producing and using same |
US7229630B2 (en) | 2002-06-20 | 2007-06-12 | Novalar Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof |
US20030236306A1 (en) | 2002-06-20 | 2003-12-25 | Chen Andrew X. | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof |
AU2003266159A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Zicam, Llc. | System and method for delivering a composition to the nasal membrane |
WO2004032845A2 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Encore Pharmaceuticals, Inc. | R-nsaid esters and their use |
US20050026877A1 (en) | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20060189586A1 (en) | 2003-06-11 | 2006-08-24 | Cleland Jeffrey L | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20050020546A1 (en) | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20050049209A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-03-03 | Chen Andrew Xian | Pharmaceutical compositions for delivering macrolides |
US7968122B2 (en) | 2003-12-10 | 2011-06-28 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral pharmaceutical compositions |
US20050186230A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-25 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Elemene compositions containing liquid oil |
EP1729784A1 (en) | 2004-02-23 | 2006-12-13 | Attenuon, LLC | Formulations of thiomolybdate or thiotungstate compounds and uses thereof |
US7871632B2 (en) | 2004-07-12 | 2011-01-18 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering highly water soluble drugs |
EP1778217A4 (en) | 2004-07-28 | 2008-10-08 | Sd Pharmaceuticals Inc | STABLE INJECTABLE COMPOSITION OF ALPHA-TOCOPHERYLSUCCINATE; ANALOGUE AND SALTS FROM IT " |
US8557861B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
US8221792B2 (en) | 2005-07-07 | 2012-07-17 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs |
US20070078434A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Vyteris, Inc. | Indications For Local Transport of Anaesthetic Agents By Electrotransport Devices |
JP2009518305A (ja) | 2005-12-02 | 2009-05-07 | アドベントアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5,10メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な薬学的組成物 |
CN100563715C (zh) | 2006-01-06 | 2009-12-02 | 中国药科大学 | 一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 |
CN100486569C (zh) | 2006-01-06 | 2009-05-13 | 中国药科大学 | 一种多烯紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 |
CN100518738C (zh) | 2006-01-06 | 2009-07-29 | 中国药科大学 | 一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法 |
TWI376239B (en) | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
CA2672024C (en) * | 2006-12-07 | 2014-07-08 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Compositions for the reversal and detoxification of anesthetics and other compounds and methods of their use |
EP1938801A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Biofrontera Bioscience GmbH | Nanoemulsion |
WO2008088756A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Bridge Pharma, Inc. | Dermal compositions of substituted amides and the use thereof as medication for pain and pruritus |
WO2008109462A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pellets comprising wax-like material |
AU2008227852B2 (en) | 2007-03-19 | 2011-02-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
BRPI0704542B8 (pt) | 2007-05-15 | 2021-05-25 | Univ Estadual Campinas Unicamp | composição farmacêutica, processo de obtenção da composição farmacêutica, uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de anestésico e agente gelificante, produto e método de tratamento |
RU2429242C2 (ru) * | 2007-05-30 | 2011-09-20 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Применение тетранитрозильного комплекса железа с тиофенолом в качестве противоопухолевого лекарственного средства |
HUP0700426A2 (en) | 2007-06-19 | 2010-03-29 | Invencio 21 Gyogyhatasu Keszit | Liposomal compound |
CN101809024A (zh) | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
FR2924024B1 (fr) | 2007-11-27 | 2012-08-17 | Centre Nat Rech Scient | Nanoparticules d'actifs therapeutiques de faible solubilite aqueuse |
CN101485629B (zh) | 2008-01-16 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 一种给药***及其制备方法 |
CN102202654B (zh) | 2008-09-04 | 2014-07-30 | 法纳姆公司 | 可咀嚼的缓释制剂 |
ES2567455T3 (es) | 2008-10-10 | 2016-04-22 | Dara Biosciences, Inc. | Nanoemulsiones que comprenden derivados de espicamicina para su uso en el tratamiento del dolor |
US20100305500A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent |
WO2011031462A2 (en) | 2009-08-25 | 2011-03-17 | Latitude Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for delivery of insoluble agents |
EP2336286A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-22 | The Procter & Gamble Company | Composition comprising microcapsules |
WO2011075623A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Latitude Pharmaceuticals, Inc. | One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids |
WO2011096953A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Cenerx Biopharma, Inc. | Oral antidepressant formulation with reduced excipient load |
EP2552408A2 (en) | 2010-04-01 | 2013-02-06 | Pharmanest AB | Water-free pharmaceutical compositions suitable for local anaesthetics |
US20110250264A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Method for formulating large diameter synthetic membrane vesicles |
US9770414B2 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent |
WO2011153513A2 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Latitude Pharma | Nanoemulsion composition containing vitamin k |
AU2011276552B2 (en) | 2010-06-29 | 2015-09-03 | Verastem, Inc. | Oral formulation of kinase inhibitors |
WO2012008159A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid dispersion of alfa-ketoamide derivatives |
RU2595865C2 (ru) | 2010-08-20 | 2016-08-27 | Др. Редди'З Лабораториз, Лтд. | Фосфолипидный депо-препарат |
US20130203701A1 (en) | 2010-09-17 | 2013-08-08 | Maine Natural Health, Inc. | Compositions containing omega-3 oil and uses thereof |
CA2814577C (en) | 2010-10-22 | 2019-06-04 | Dr. Reddy`S Laboratories, Inc. | Use of storage stable viscous phospholipid depot to treat wounds |
WO2012058483A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | A sustained release formulation of a non-steroidal anti-inflammatory drug |
EP2717853A4 (en) | 2011-06-09 | 2014-11-05 | Amylin Pharmaceuticals Llc | COMPOSITIONS OF GELS |
CN104427976B (zh) * | 2012-05-10 | 2018-04-24 | 佩因拉佛姆有限公司 | 疏水的活性成分的储库制剂及其制备方法 |
-
2013
- 2013-05-09 CN CN201380036669.XA patent/CN104427976B/zh active Active
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- 2013-05-09 IN IN2213MUN2014 patent/IN2014MN02213A/en unknown
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- 2013-05-09 RU RU2014144500A patent/RU2664700C2/ru active
- 2013-05-09 US US14/399,815 patent/US9668974B2/en active Active
- 2013-05-09 JP JP2015510944A patent/JP2015516412A/ja active Pending
- 2013-05-09 AU AU2013257608A patent/AU2013257608B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-02 US US15/584,391 patent/US10206876B2/en active Active
- 2017-10-03 JP JP2017193516A patent/JP6574228B2/ja active Active
- 2017-10-04 JP JP2017194260A patent/JP6577548B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3571717B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2004-09-29 | ゲー・エス・デイベロツプメント・アクチエボラーグ | 粒子、該粒子の製法及びその使用 |
JP2002513748A (ja) * | 1998-04-30 | 2002-05-14 | ユセベ,ソシエテ アノニム | ゲル化性薬剤組成物 |
JP2007511525A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | アルザ・コーポレーシヨン | 注射可能な持続的な薬品送達ビヒクルとしての界面活性剤をベースとしたゲル |
JP2008501676A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | カムルス エービー | 流体デポ製剤 |
JP2008502690A (ja) * | 2004-06-15 | 2008-01-31 | アンドリュー シァン チェン, | リン脂質組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NETSU SOKUTEI, vol. 33(2), JPN6017001503, 2006, pages 74 - 82, ISSN: 0003483227 * |
物性研究, vol. 68(3), JPN6017020612, 1997, pages 262 - 265, ISSN: 0003572807 * |
Also Published As
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US20050287180A1 (en) | Phospholipid compositions and methods for their preparation and use | |
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