JP6464142B2 - プロバイオティクス生物及び/又は治療剤の標的化胃腸管デリバリー - Google Patents
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Description
本願及び本発明は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/781,810号及び2013年10月30日に出願された米国仮特許出願第61/897,378号に対する優先権を主張し、これらの内容は、あらゆる目的から参照によって本明細書に援用される。
本発明は、例えばクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症並びにメタボリックシンドローム及び2型糖尿病の積極的予防処置を含めた種々の適応に対し経口強化プロバイオティクス(probiotics)を標的化して制御送達するためのプラットフォーム技術の開発に関する。
以下は、本発明の理解に有用となり得る情報を含む。これは、本明細書に提供される任意の情報がここに記載される若しくは特許請求される発明の先行技術である、若しくはそれに関連すること、又は具体的に若しくは黙示的に参照される任意の刊行物若しくは文献が先行技術であることを認めるものではない。
第1の態様において、本発明は、対象において二相性放出プロファイルを有するマイクロカプセル化生菌プロバイオティクス生物の1つ以上の種を提供する。本明細書に提供されるマイクロカプセル化生菌プロバイオティクス生物の1つ以上の種は、製剤の形態(例えば、錠剤、又はカプセルなどの形態)であってもよく、ここで製剤は、対象の腸に常在する細菌の1つ、又は2つ以上の種を含む。
プロバイオティクス製剤を含むコアと、
約7.0〜約8.0の範囲未満のpHで実質的に不溶性であり、且つ約7.0〜約8.0のpH範囲で可溶性の、プロバイオティクス製剤をカプセル化するコーティングと、を含み、pHが約7になるまでプロバイオティクス製剤が放出されず、デリバリーシステムが回腸に到達するまで消化管を通じたプロバイオティクス製剤の損失が本質的にない。
プロバイオティクス製剤を含むコアであって、プロバイオティクス製剤を含有する第1のカプセルをカプセル化する第1の腸溶性コーティングでコーティングされた生分解性の第1のカプセルの中にプロバイオティクス製剤が包含され、且つ第1の腸溶性コーティングが約6.2〜約6.5のpHで可溶化する、コアと
コーティングされた第1のカプセルを包含するサイズの第2のカプセルであって、生分解性材料で作製された、且つ約7〜8のpHで可溶化する第2の腸溶性コーティングでコーティングされた第2のカプセルと、を含み、ここで第2のカプセルは第1のカプセルを回腸で放出し、放出後、第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて望ましい細菌が放出される。
望ましいプロバイオティクス又は治療剤を含有する第1のカプセルであって、生分解性材料で作製された、且つ約6.2〜約6.5のpHで可溶化する第1の腸溶性コーティングでコーティングされた第1のカプセルと、
その寸法内に、コーティングされた第1のカプセルを包含することができるサイズの第2のカプセルであって、生分解性材料で作製された、且つ約7〜8のpHで可溶化する第2の腸溶性コーティングでコーティングされた第2のカプセルと、を含み、第2のカプセルは第1のカプセルを回腸で放出し、放出後、第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて望ましいプロバイオティクス又は治療剤が放出される。
胃腸障害に有益な効果を及ぼす望ましいプロバイオティクスを含有する第1のカプセルであって、生分解性材料で作製された、且つ約6.2〜約6.5のpHで可溶化する第1の腸溶性コーティングでコーティングされた第1のカプセルと、
その寸法内に、コーティングされた第1のカプセルを包含することができるサイズの第2のカプセルであって、生分解性材料で作製された、且つ約7〜8のpHで可溶化する第2の腸溶性コーティングでコーティングされた第2のカプセルと、を含み、第2のカプセルは第1のカプセルを回腸で放出し、放出後、第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて望ましいプロバイオティクスが放出される、経口製剤、を薬学的に有効な量で投与するステップを含む。
胃腸障害に対して有効な望ましい細菌を含有する第1のカプセルであって、生分解性材料で作製された、且つ約6.2〜約6.5のpHで可溶化する腸溶性コーティングでコーティングされた第1のカプセルと、
その寸法内に、コーティングされた第1のカプセルを包含することができるサイズの第2のカプセルであって、生分解性材料で作製された、且つ約7〜8のpHで可溶化する腸溶性コーティングでコーティングされた第2のカプセルと、を含み、第2のカプセルは第1のカプセルを回腸で放出し、放出後、第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて望ましい細菌が放出される。
経口製剤を含むコアであって、経口製剤がプロバイオティクス又は治療剤を含む、コアと、
コアをカプセル化する第1の腸溶性コーティングであって、約6.2〜約6.5の溶解pHで溶解する第1のコーティングと、
第1のコーティングをカプセル化する第2の腸溶性コーティングであって、約7〜8の溶解pHで溶解する第2のコーティングと、を含む。
本発明の実施は、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、核酸化学、及び免疫学の様々な従来技術を用い得るが、それらは当該分野の技術の範囲内である。特に指示がない限り、以下の用語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、以下の意味を有する。以下又は本明細書の他の部分に定義されない用語は、その技術分野で認められている意味を有するものとする。
メタボリックシンドローム及び肥満症
腸内細菌叢には、脂肪過多症を促進するメタノブレビバクター・スミシイ(Methanobrevibacter smithii)と、メタボリックシンドローム関連炎症を下方制御し、従って宿主の心血管完全性に対する関連リスクを取り除くバクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides theataiotaomicron)との2つの生物が見付かっており、少数ながら、肥満症の発症及び付随する代謝異常における主要な調節均衡生物に相当した(1)。他の者により重要であることが見出された別の生物はフィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalobacterium prausnitzii)であり、これが存在しないことが肥満症及び2型糖尿病の悪化と相関するものと見られる(2)。本発明の実施では、この生物は、本発明にあるとおりの、回腸に標的化した送達による置換の標的である。
白血球動員は中心的な免疫過程である。複数の要因が、炎症組織への白血球浸潤を促進することが記載されているが、この炎症過程の内因性の負のモジュレーターに関するエビデンスが出てきたのは、ごく最近である。いくつかの局所的に産生されるモジュレーターの発見により、内因性の白血球血管外遊走阻害因子の新規分野が出現している。いくつかの炎症性疾患モデルからの最近の知見は、組織が炎症細胞の動員を自己調節し得ることを示しており、局部組織が免疫応答に対し、これまでの理解より大きい「調節決定権(regulatory say)」を有し得ることが示唆される(5)。肥満又は糖尿病患者における置換の標的とされる生物を、メタボリックシンドロームの管理を補助し且つ肥満症及び2型糖尿病などの関連する炎症徴候を予防又は制御するように設計された部位特異的経口デリバリー製剤の成分として送達し得る。この新規治療手法は、腸内L細胞及び樹状細胞のレベルで局所的シグナル伝達を変化させることに基づくもので、局所的に産生される白血球動員モジュレーターが、免疫系の潜在的破壊能力から防御するため組織及び器官が進化させてきた可能性のある局所的恒常性維持機構に相当し得るという観察に基づき提案される(5)。宿主にとって有益な、防御因子としての局所的ミクロビオーム細菌叢の関与は、本発明の実施における新規態様であり、なぜなら、感染症の治療に使用されるある種の抗生物質の使用が病原体の根絶による解消と比べてディスバイオシスからの問題をより多く生じ得る理由を、それが説明し得るためである。
食事によって提示される分子に対する遠位腸の応答性は、空腹感、味覚、嗅覚、及び食欲など、摂取の上流の感覚駆動要素の調節において重要である。併せて摂取と選択吸収と食欲のフィードバック調節制御との間の相互作用により、生物が適切に栄養を取り、且つ燃料としての食物の摂取によってそのエネルギー要求のバランスを適切に保つことが確実となり、これらの過程における諸段階を記載するために使用される現在の用語が、メタボロミクスである。「生物」は、この場合、細菌、ウイルス、真菌及びヒト細胞を含めたあらゆる細胞の組み合わせ、併せて、細胞数の点で90%より多くが非ヒト細胞であるメタ生物(MetaOrganism)であると見なすことが重要である。これらの複合過程を生じさせるバイオセンサーは、非ヒト細胞とヒト細胞の間で相互作用的な、併せてメタセンサーであり、ほとんどのメタボロミクス過程がメタ感覚(MetaSensory)シグナル伝達、即ち非ヒト細胞とヒト細胞との間の相互作用性により制御されることが予想される。同様に、宿主免疫、ひいては食物アレルギーなどの病態が、これらの同じ遠位腸メタセンサーによって制御されることが理論化される。恒常性の維持における宿主メタボロミクスの主要な調節性メタセンサーの中心的な役割を考えると、入力を定義する組み合わされたセンサーシグナル(味覚及び嗅覚と相互作用する脳によりプログラムされる食欲)が、回腸ブレーキなどの遠位腸センサーシグナル並びに上流での十二指腸及び空腸における生物の吸収能力を摂取が超える場合に受け取られる関連するホルモン調節性「入力ストップ」シグナルによって正確に釣り合いが取られることにより食物摂取量が調節されることは明らかである。通常の働きでは、宿主のエネルギー要求が支配し、栄養素の摂取はストップシグナルによる妨害なしに進行する。エネルギー摂取が要求を超えると、過剰量の短期及び長期貯蔵がある。短期貯蔵は腹部脂肪及び肝臓を含み、及び長期貯蔵は末梢脂肪であり、これらは両方とも、メタ感覚シグナル伝達プロセスと相互作用して、エネルギーの供給量と要求量との均衡を保つ。大部分が食欲並びに味覚及び嗅覚からの組み合わせの感覚入力により駆動される、摂取と貯蔵との間に作り出される均衡は、十分に理解されている。しかしながら、回腸ブレーキ及びその関連する調節性メタセンサー構成要素を摂取プロセスのストップシグナルとして同定することは新規であり、RYGB患者で働くこれらの経路を含むこの領域での本発明者らの研究は例示的であり(本明細書によってその全体が援用される国際公開第2012−118712号を参照のこと)、ここで本発明者らは、食物物質の回腸送達により、メタセンサーが吸収不良を検出し、回腸のL細胞から放出されるホルモン(GLP−1、PYY及び他多数)を使用して脳の刺激フィードバックを介して摂取及び食欲を遮断するため、ストップシグナルが生じることを示している。画期的発見において、本発明者らは、ここで腸内メタセンサーの回腸ブレーキ構成要素、及びその統合制御要素を操作する妥当な手段を進展させる。標準体重の、栄養バランスが保たれている個人では、メタセンサーの回腸ブレーキ構成要素(ストップシグナルの制御要素)は、有益な腸内生物と相互作用する宿主L細胞を含む。腸内細菌はメタ生物メタボロミクスの必須構成要素であり、回腸からのストップシグナルの働きにおいて腸内細菌が主要な調節的役割を担うことは論理に適っている。腸内微生物は宿主の脳に直接シグナルを送る能力を持たず、そのため腸内微生物は宿主のシグナル伝達経路を使用してその要求を知らせる。組み合わさったメタセンサーは遠位腸で働き、L細胞との相互作用によってストップシグナルを相互の利益となるように調節する。簡単に説明すると、ある種の腸内細菌は、脳からの食欲シグナルに対するストップを抑制することができる。腸内細菌はこれを、それが栄養素、食物又はさらには特定の分子に飢えているときに行う。腸管の奥深くに居る微生物が空腹のとき、メタセンサーのストップシグナルが作動していないため、宿主は空腹である。図1〜図7はメタセンサーを詳細に図解し、それが全体的にどのように構成されるかを図1に示し、図2〜図7にはメタボロミクス及び免疫を制御する回腸におけるその働きが説明される。回腸内のメタセンサーは、腸内L細胞及び腸内細菌の総合作用から調節ホルモン出力を生じる。図2は、ストップシグナルGLP−1、PYY及び他のL細胞由来調節ホルモンを介したメタセンサーの通常の働きを示す。特にこのシステムは、食事のバランスがとれており、ひいては一部の過剰分が遠位腸に到達するとき、均衡が保たれている。しかしながら、患者がIR−CHOのみを摂取するとき、回腸の細菌は栄養摂取を達成していない。細菌はL細胞出力の抑制によって応答し、空腹が後に続く。他方で、患者がバランスのとれた食事を摂っていて、一部が細菌に到達する場合、細菌はL細胞出力を抑制する理由がなく、通常の摂食により満腹が生じる。図3は、砂糖入り飲料などの糖尿病誘発食品がミクロビオームを変化させ、従ってメタセンサーのホルモンの働きを変化させる状況を示す。図4は、L細胞に対するその作用を介したメタセンサーの異常な調節制御を生じるミクロビオームディスバイオシスがある状況を示す。健康及び疾患における回腸ブレーキの働きに関する本発明者らの先行研究を参照して、図5は、メタセンサーに対するRYGB手術の影響を示す。特に、RYGB手術は摂取された内容物を吸収(しかし非シグナル伝達)領域を通り越して機械的に迂回させ、さらに下流で後ろの空腸及び回腸においてシグナル伝達領域を衝撃する。そのような多量の栄養分の塊が回腸に到達すると、「吸収不良の非常事態」が生じ、L細胞からのホルモン放出の遮断により満腹シグナルが惹起され、ある程度シグナル伝達が再生して同量の又はより少量の食物が要求され、従って維持及び再生が回復される。また個人に合わせて行われるわけではないため、RYGB手術は約4年後の時点までにシグナル伝達と比べて一層の再生を引き起こし、空腸が進化して吸収がベースラインレベルに回復し得る。図6は、ブレーキ(Brake)と呼ばれる回腸ブレーキホルモン放出物質であるRYGB経口模倣薬がメタセンサーに及ぼす影響を示す。ブレーキは遠位でRYGB手術と同様に働く。同じL細胞活性化があり、その出力が再生を生じ、空腹を消失させて満腹にする。回腸シグナルの強度はRYGB程強力ではないが、遅延放出製剤であるため、より長期にわたり得る。従ってブレーキでは、刺激の強度がより穏やかで、生理学的強度により近く、従って肝臓、膵臓、GI腸細胞において、手術と比較してより自然で生理学的な形で再生が進む。それ程意外ではないが、RYGB手術は胃のサイズを物理的にも減少させて、回腸ブレーキ経路単独と比べて即時の徹底的な形で摂取を制限するため、RYGBでは体重減少がより急速である。最後に、図7は、ブレーキと併用した一般的な糖尿病薬メトホルミンがメタ感覚プロセスの働きに及ぼす影響を考察し、薬物とRYGB手術の模倣薬との間の相乗的相互作用を示し、この例は例示的なものであり、2型糖尿病などのメタボリックシンドローム症状の治療において使用される他の薬物とのこれらの例はさらに多くある。
実施例1は、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症の治療用の本発明に係る製剤の作製及び試験に関する。
抗生物質関連下痢(AAD)及びクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)関連下痢(CDAD)の標準治療は有効性が限られている。プロバイオティクス予防は、AAD及びCDAD発生率を低減する有望な代替法である。好ましい実施形態は、前記クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症を有する前記患者に投与される微小顆粒であり、回腸及び上行結腸に標的化された、プロバイオティクス生物の1つ以上の種の約105〜1012cfuである。好ましい実施形態は、正常ヒト対象、好ましくは過去に抗生物質に曝露したことがなく、且つC.ディフィシル(C. difficile)生物に感染していない患者のミクロビオームのバランス及び構成成分を反映するプロバイオティクス生物の混合物であり得る。前記製剤の有効性を試験するための臨床プロトコルは、ヒト患者におけるクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染に対するプロバイオティクス又は糞便移植の有効性を試験した他の者が従った方法で前記プロバイオティクス生物製剤を患者に投与し得る。例として、これらのプロバイオティクスの1つについて、3つの群(1日2個のプロバイオティクスカプセル、1日1個のプロバイオティクスカプセル及び1個のプラセボカプセル、又は1日2個のプラセボカプセル)のうちの1つに割り当てられた成人入院患者において単一施設無作為化二重盲検プラセボ対照用量範囲設定試験が行われる。各プロバイオティクス生物の非保護製剤を使用する設計では、各プロバイオティクスカプセルは500億c.f.u.の生きている生物を含有した。プロバイオティクス予防又は治療は初回抗生物質投与の36時間以内に開始され、最後の抗生物質投与後5日間継続され、患者はさらに21日間追跡された。この試験において、Pro−2(15.5%)は、Pro−1(28.2%)と比べてより低い抗生物質関連下痢(AAD)発生率を有した。各プロバイオティクス群はプラセボ(44.1%)と比べてより低いAAD発生率を有した。後天性AAD患者では、Pro−2(2.8日)及びPro−1(4.1日)はプラセボ(6.4日)と比べてより短い症状持続期間を有した。同様に、Pro−2(1.2%)は、Pro−1(9.4%)と比べてより低いクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)関連下痢(CDAD)発生率を有した。各治療群がプラセボ(23.8%)と比べてより低いCDAD発生率を有した。プラセボと比べて治療群においては、及びPro−1と比べてPro−2においては、胃腸症状が見られることが少なかった。この試験で使用した有標のプロバイオティクスブレンドは十分な忍容性を示し、抗生物質を服用している入院患者におけるAAD、詳細にはクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)関連下痢性感染症のリスクの低減に有効であった。用量範囲設定効果が1000億c.f.u.で示され、500億c.f.u.と比較してより優れた転帰及びより少ない胃腸イベントが得られた(9)。明らかに、保護製剤であれば、これらの生物のより少数の標的化した送達が可能であり、製品用生物の生産コストが低下し得る。
以下には、生物学的アッセイで試験される標的デリバリー用に作製及び試験される製剤を記載し、この製剤は、胃、十二指腸及び回腸においてpH1.0〜6.0で放出される抗生物質(バンコマイシン250mg)(ミリメートル範囲)並びに6時間毎に右結腸においてpH5.5〜6.2で放出されるシンバイオティクス(プレバイオティクス:L−ロイシン;プロバイオティクス:ラクトバチルス属(lactobacillus)及びビフィドバクテリウム属(bifidobacterium)の種)を有する。
抗生物質−塩酸バンコマイシン(微粉化)、現地のジェネリック医薬品米国内/米国外供給業者、例えばLGM Pharma, USA等から入手
プレバイオティクス−タンパク質(カゼイン、タンパク質加水分解物等)、ペプチド、アミノ酸(L−ロイシン)、炭水化物グルコース、ラクトース、デンプン、イヌリン等及び特定の細菌株:Denisco、CHR Hansen、Institu Risell-Lallemand及び他の高品質の世界的プレバイオティクス供給業者から入手。
生菌プロバイオティクス、種:ラクトバチルス属(lactobacillus)及びビフィドバクテリウム属(bifidobacterium)のもの、Denisco、CHR Hansen、Institu Risell-Lallemand及び他の高品質の世界的供給業者から入手
非活性成分(賦形剤):
微結晶体、デンプン、HPMC又は等価な「ポリマー」、ハードゼラチンカプセル、及び他の充填剤等−FMC、Capsugel、Colorcon等の現地の米国内供給業者から購入。
「非コート抗生物質顆粒/ペレット」(ミリメートル範囲):
低湿度(室内湿度40%以下)及び制御された室温条件(20〜25℃)で上記の顆粒をサシェにパッケージングし、及びコーティングした錠剤、カプセルをボトルにパッケージングしてインダクションシールを施すか又はブリスター包装する。
材料及び方法:
以下に、生物学的アッセイで試験される標的デリバリー用に作製及び試験される製剤を記載し、この製剤は、24時間毎に右結腸においてpH5.5〜6.2で放出される健康人の細菌糞便叢を有する。
健康人ボランティアから提供されたヒト細菌糞便叢、安全性についてスクリーニング済み。
浸透圧剤:タンパク質(カゼイン、タンパク質加水分解物等)、ペプチド、アミノ酸(L−ロイシン)、炭水化物グルコース、ラクトース、デンプン、イヌリン、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液等。Lallemand及び他の高品質の世界的供給業者。
非活性成分(賦形剤):
充填剤及び担体:微結晶体、デンプン、HPMC又は等価な「ポリマー」、ハードHPMCカプセル、ソフトゼラチン及び他の材料等−FMC、Capsugel、Colorconなどの現地の米国内供給業者から購入、並びにアルファ化デンプン−崩壊剤、二酸化ケイ素−流動助剤、ステアリン酸マグネシウム−潤滑剤)、様々な評判の良い賦形剤供給業者から。
ヒト細菌糞便叢
材料及び方法:
以下に、生物学的アッセイで試験される標的デリバリー用に作製及び試験される製剤を記載し、この製剤は、24時間毎に右結腸においてpH5.5〜6.2で放出される健康人の細菌糞便叢を有する。
健康人ボランティアから提供されたヒト細菌糞便叢、安全性についてスクリーニング済み。
C.ディフィシル(C. difficile)抗毒素(CDAT)、専門の供給業者から入手
浸透圧剤:タンパク質(カゼイン、タンパク質加水分解物等)、ペプチド、アミノ酸(L−ロイシン)、炭水化物グルコース、ラクトース、デンプン、イヌリン、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液等。Lallemand及び他の高品質の世界的供給業者。
非活性成分(賦形剤):
充填剤及び担体:微結晶体、デンプン、HPMC又は等価な「ポリマー」、ハードHPMCカプセル、ソフトゼラチン及び他の材料等−FMC、Capsugel、Colorconなどの現地の米国内供給業者から購入、並びにアルファ化デンプン−崩壊剤、二酸化ケイ素−流動助剤、ステアリン酸マグネシウム−潤滑剤)、様々な評判の良い賦形剤供給業者から。
肥満症はエネルギー摂取、消費、及び貯蔵の体内調節が変化することにより生じる。動物及びヒトのデータは、肥満個体において微生物叢組成に系統学的変化が起こることを実証している。さらに、動物モデルのエビデンスは、肥満症による腸管内微生物叢の変化がエネルギー抽出及び脂肪沈着の増加、腸内ホルモンの放出の変化、腸透過性及び代謝性内毒素血症の増加をもたらすことを示唆している。プレバイオティクス及びプロバイオティクスによる治療は、肥満患者における微生物叢の変化と関係付けられる代謝効果の多くを逆に転じさせ得る。従って、腸管内微生物叢は、肥満症及び肥満症関連障害の管理に関する潜在的な栄養的及び薬理学的標的である(12)。
以下には、メタボリックシンドローム、肥満症及び2型糖尿病の治療用の本発明に係る製剤の作製及び試験に向けた方法及び材料を記載する。
シンバイオティクス−
実施例3は、胃腸逆流性疾患(gastro intestinal reflux disease)(GERD)の治療用の本発明に係る製剤の作製及び試験に関する。
GERDは、胃から食道に上がってくる胃酸により引き起こされる慢性的な粘膜損傷症状である。GERDは通常、本来胃の上端を閉じた状態に保っている下部食道括約筋の異常な弛緩、食道からの胃逆流の排除障害、又は裂孔ヘルニアを含め、胃と食道との間のバリアの変化により引き起こされる。これらの変化は永久的であることも、又は一時的であることもある。
以下には、化学的及び生物学的アッセイにおいて試験される標的デリバリー用に作製及び試験される製剤を記載し、この製剤は、回腸においてpH7.2〜7.5で放出されるプロトンポンプ阻害薬(例えばオメプラゾールマグネシウム、20mg塩基相当の22.4mg(範囲:10〜40mg))(ミリメートル範囲)と、24時間毎に右結腸においてpH5.5〜6.2でFMTに放出されるシンバイオティクス(プレバイオティクス:L−ロイシン;プロバイオティクス:ラクトバチルス属(lactobacillus)及びビフィドバクテリウム属(bifidobacterium)の種)とを有する。
遠位回腸及び/又は結腸への生物学的及び非生物学的薬物の経口デリバリー
第1のカプセル(内側丸薬)−Eudragit(登録商標)EPO、5mg/cm2〜10mg/cm2:サイズ3号カプセルに対して60〜180ミクロン(gm)
第2のカプセル(外側丸薬)−Eudragit(登録商標)L100/S100(75/25)−5mg/cm2〜10mg/cm2
サイズ0号カプセルに対して60〜180ミクロン(gm)
アセトアミノフェン(APAP):
(受領番号RCA31252;Guardian Drugs)Malinckrondt Inc.−ロット番号784513B054−3%PVP打錠用顆粒状粉末。
アセトアミノフェン(パラセタモール、USP−APC−150)−ALP Co.(中国)−ロット番号0908302。
アセトアミノフェン(APAP)325mgコア錠剤(ロット番号L0577−215−Guardian Drugs、NJ)
プロバイオティクスカプセル:Azodyl(サイズ3号)(バッチ番号023042−20;ロット番号5241113;Kibow Biotech;Newtown Square、PA 19073)
HPMCカプセル:
Qualicapsサイズ3号/S−LOK−ロット番号E1305982−透明VAA(キャップ及び本体)
Qualicapsサイズ3号/S−LOK−ロット番号E1205667−不透明白色XAK(キャップ及び本体)
Qualicapsサイズ3号/S−LOK−ロット番号E1106719−不透明茶色15 XJX(キャップ及び本体)
Qualicapsサイズ0号/S−LOK−ロット番号E1101410−不透明白色XAK(キャップ及び本体)
Qualicapsサイズ0号/S−LOK−ロット番号E1106476−不透明茶色15 XJX(キャップ及び本体)
コーティング用メタクリル酸共重合体:
EPO-Ready Mix−Evonik−ロット番号H131181012
Eudragit-L30D 55−Evonik−ロット番号B130514207
Eudragit-FS 30D Evonik−ロット番号B130365004
Eudragit-S100−Evonik−ロット番号B100405198
Eudragit-L100−Evonik−ロット番号B120603009
Plasacryl T20−Evonik−ロット番号PT130705
コーティングポリマー:
HPMC E5−Dow−ロット番号YG040124L1
可塑剤:
クエン酸トリエチル(TEC)−Vertellus−ロット3 132530
界面活性剤:
ポリエチレングリコール4000−A1faAesar−ロット番号10167045
ポリソルベート80(Tween 80)−BASF−ロット番号3158092
他の賦形剤:
タルク−Brenntag−ロット番号410052−43
微結晶性セルロース(MCC)−MC−102−Blanver−ロット3 135002006
ラクトース一水和物(Supertab 11SD)−DFE Pharma−ロット番号10677724
アルファ化デンプン−DFE Pharma−ロット番号−10601223
クロスポビドン−QJNI Co.,−バッチ番号20130115
リン酸二カルシウム−Innophos−ロット番号0701047
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosi1-200)−Evonik−バッチ番号1012082200
二酸化ケイ素(Aerosil R972)−Degussa−ロット番号3158092923
ステアリン酸マグネシウム−FACI Asia−バッチ番号MGSP0216
ステアリン酸マグネシウム−Mallinkrodt−ロット番号−071226
ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Shinogi−ロット番号90936C
化学物質:
水酸化アンモニウム−AlfaAesar−ロット番号E302012
エチルアルコール−Fischer−ロット番号M02539
リン酸二水素カリウム(Potassium Dihydroigen Phosphate)−Alfa Aesar−ロット番号1013774
水酸化ナトリウム−Macron Chemicals−バッチ98#0000039706
APAP、MCC、アルファ化デンプン、クロスポビドン及びコロイド状二酸化ケイ素の式Aに示されるとおりの所要量を20号篩に通過させ、好適なブレンダーに装入し、25分間混合した。このプロセスが終了した時点でステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンド物をさらに5分間混合した。このプロセスが終了した時点で材料を取り出し、清浄なポリライナー付き容器に入れた。ブレンド物(100kg)を、Korsch XL-100 10ステーションプレスで圧縮した。両側面に平面(ロゴなし)を有する変型楕円形標準凹型ツーリング(16.5mm×7.5mm)を使用した。機能性コーティングに好適な基材を提供することに基づきこの設計が選択された。錠剤を、NMT 1%の脆砕性及び>24kPの硬度で600mgの目標重量(325mg APAP含有)に圧縮した。錠剤の重量、厚さ、硬さ及び脆砕性を、バッチ製造全般にわたりインプロセス試験としてモニタした。錠剤サンプルを取り、崩壊時間が<5分であることを確実にした。
製剤Bのカプセル化:
全ての成分をMMC同時ミル(Co-mill)に通過させて、ブレンド物に集塊が存在しないことを確実にした。8Qt V型ブレンダーを使用してステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を混合した。全ての成分を混合した後、ステアリン酸マグネシウムを添加した。ブレンド物をさらに2分間混合した後、二重ポリライナー付き容器に吐き出させた。index K120i(製造番号0963−27)を、Qualicapsからカプセル(サイズ3号)が連続して作業されるようにセットアップした。カプセルポリシャー(モデルTG−20)及び重量計(Mettler Toledo Scale)を、この連続作業に適切にセットアップした。この連続作業に関して処理室温及び湿度記録を文書化した。連続作業中にインプロセス重量サンプルを収集し、目標重量の達成を確実にした。カプセルをポリッシングし、容器中の二重ライナー付きポリ袋に収集した。
製剤Dからのサイズ0号カプセルの充填に、振動台を備えるFastLock K200Fを使用した。サイズ0号Quali Vカプセルを使用して3%顆粒状APAP粉末を充填した。1回につき約100個のカプセルを充填した。カプセルの重量を記録した。
IMA Bander(BD 1723)でカプセルのバンディングを実施した。典型的にはカプセルのバンディングは1〜1.5mgの重量増加をもたらし、これはカプセルの重量偏差の範囲内であるため、典型的にはカプセル重量及び関連する偏差の一部と見なされる。
Eudragit-EPO ready mixの調製:
Ready mixは、51%EPOポリマーを有するEvonik製の標準コーティング系である。この乾燥混合物約150gを約850gの水に添加して約1kgの噴霧懸濁液を得る。この材料を、高せん断ミキサーを使用して約30分間混合する。次に懸濁液全体を0.5mm篩に通過させる。次に懸濁液は、典型的な標準処理パラメータを使用して基材に噴霧する準備が整う。
大型ミキサー容器において、1kgの噴霧懸濁液に対し約570gのEudragit L30D 55分散液を添加する。この混合物に約145.5gのPlasacryl HTP20(粘着防止/可塑剤系)を添加する。この懸濁液を所要量の水で希釈して1kgの噴霧分散液を得る。PlasAcrylは、任意の容器に移す前に振盪する必要がある。プロペラ撹拌機を使用して懸濁液全体を10分間撹拌する。懸濁液全体を0.5mm篩に通過させる。ここで懸濁液は、典型的な標準処理パラメータを使用して基材に噴霧する準備が整う。
大型ミキサー容器において、1kgの噴霧懸濁液に対し約606.1gのEudragit FS30D分散液を添加する。この混合物に約90.9gのPlasacryl HTP20(粘着防止/可塑剤系)を添加する。この懸濁液を所要量の水で希釈して1kgの噴霧分散液を得る。PlasAcrylは、任意の容器に移す前に振盪する必要がある。プロペラ撹拌機を使用して懸濁液全体を10分間撹拌する。懸濁液全体を0.5mm篩に通過させる。ここで懸濁液は、典型的な標準処理パラメータを使用して基材に噴霧する準備が整う。
1kgの噴霧懸濁液に対し約99.5gのEudragit L100を3分の2の水に添加して約5分間撹拌し、粉末が全て濡れたことを確認した。Eudragit懸濁液に1N NH3(56g)をゆっくりと添加し、約60分間撹拌する。49.8gのクエン酸トリエチル(TEC)を添加してさらに60分間撹拌する。別個に、高せん断ミキサーを使用して49.8gのタルクを残りの量(3分の1)の水とホモジナイズする。従来の撹拌機で撹拌しながらタルク懸濁液をEudragit分散液に流し込む。懸濁液全体を0.5mm篩に通過させる。ここで懸濁液は、典型的な標準処理パラメータを使用して基材に噴霧する準備が整う。
1kgの噴霧懸濁液に対し約99.4gのEudragit S100を3分の2の水に添加して約5分間撹拌し、粉末が全て濡れたことを確認する。Eudragit懸濁液に1N NH3(67.5g)をゆっくりと添加し、約60分間撹拌する。49.7gのクエン酸トリエチル(TEC)を添加してさらに60分間撹拌する。別個に、高せん断ミキサーを使用して49.7gのタルクを残りの量(3分の1)の水と10分間ホモジナイズする。従来の撹拌機で撹拌しながらタルク懸濁液をEudragit分散液に流し込む。懸濁液全体を0.5mm篩に通過させる。ここで懸濁液は、典型的な標準処理パラメータを使用して基材に噴霧する準備が整う。
錠剤及びカプセルのコーティングは全て、Thomas Engineering Accela Cota Compu-Lab-24-190で実施した。製剤は、2枚のバッフルを備える12インチパンにおいてコーティングした。コーティングには400gの最小バッチサイズを用いた。一部の製剤については、700〜1500gのより大きいバッチサイズを処理した。バッチサイズ及び懸濁液の流量に応じて0.8〜1.2mmのノズルサイズを有する単一のシュリックガン(Schlick gun)(970/7−1 75S)を使用した。処理条件は、バッチサイズ及び使用するコーティング材料に応じて異なった。各コーティングタイプについて、具体的な処理条件は以下であった。製品の安全性のため、製品温度は常に30℃未満に維持した。
吸気温度:30〜40℃
排気温度−25〜30℃
製品温度:24〜29℃
吸気流量:100〜300CFM
ポンプ速度:2.5〜20rpm
噴霧空気圧:10〜30psi
使用した管類の内径:3.2mm、
パン速度:4〜15rpm。
崩壊装置、溶解装置、バスケット、パドル及び速度、温度及び溶解媒体、アッセイ、HPLC、プロバイオティクスのCFU、サンプリングスキーム。内側カプセルは、pH6.5又はpH6.8リン酸緩衝液で最大2時間にわたり溶解試験に供した。外側カプセルは、pH1.2で2時間、pH5.5で1時間、pH7.0で1時間及びpH7.4で1時間、溶解媒体に供した。組み合わせたカプセルは、pH1.2で2時間、pH5.5で1時間、pH7.0で1時間、pH7.4で1時間、pH6.5で2時間、(プロバイオティクスの等張剤としての生理食塩水と共に溶解媒体に供した。
カプセルの内包物を滅菌ボトルに無菌的に移した。2つのカプセル内包物を生理食塩水に溶解した。計数のためサンプルを抜き取り、37℃でインキュベートした。37℃でインキュベート(S.サーモフィルス(S. thermophilus)及びL.アシドフィルス(L. acidophilus)は好気的に、B.ロンガム(B. longum)は嫌気的に)して3日後、コロニーをトリプリケートで計数した。
本明細書に引用される全ての参考文献の内容は、あらゆる目的から参照によって本明細書に援用される。
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Claims (23)
- 対象の回腸及び近位結腸の双方に標的化されたプロバイオティクス製剤を送達するための経口デリバリーシステムであって、
近位結腸に標的化されたプロバイオティクス製剤を含み、約6.2〜約6.5のpHで可溶化する逆腸溶性コーティングを含む生分解性の第1のカプセルと、
前記第1のカプセルと回腸に標的化されたプロバイオティクス製剤を包含し、約7〜8のpHで可溶化する腸溶性コーティングでコーティングを含む生分解性の第2のカプセルと、を含むシステムにおいて、前記第2のカプセルが前記第1のカプセルと前記回腸に標的化されたプロバイオティクス製剤を回腸で放出し、放出後、前記第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて、前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクス製剤を放出する、システム。 - 前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、及びメタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体からなる群から各々選択される1つ以上の高分子を含む、請求項1に記載の経口デリバリーシステム。
- 前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクス製剤と前記回腸に標的化されたプロバイオティクス製剤の各々が、細菌の1〜約30の種又は異なる株を含む、請求項1又は2に記載の経口デリバリーシステム。
- 前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクス製剤と前記回腸に標的化されたプロバイオティクス製剤の各々が、ラクトバチルス属(Lactobacillus)及びビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)から選択される生菌懸濁液を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の経口デリバリーシステム。
- 前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクス製剤と前記回腸に標的化されたプロバイオティクス製剤の各々が、生物フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)及び/又はバクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)をさらに含む、請求項4に記載の経口デリバリーシステム。
- 前記生分解性の第1及び第2のカプセルの各々がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の経口デリバリーシステム。
- プロバイオティクスを回腸及び近位結腸に送達するカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステムであって、
近位結腸に標的化されたプロバイオティクスを含有し、約6.2〜約6.5のpHで可溶化する逆腸溶性コーティングでコーティングされた生分解性の第1のカプセルと、
前記第1のカプセルと回腸に標的化されたプロバイオティクスを包含し、約7〜8のpHで可溶化する腸溶性コーティングでコーティングされた生分解性の第2のカプセルと、を含むカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステムにおいて、前記第2のカプセルが前記第1のカプセルと前記回腸に標的化されたプロバイオティクスを回腸で放出し、放出後、前記第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクスが放出される、カプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。 - 前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、及びメタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体からなる群から各々選択される1つ以上の高分子を含む、請求項7に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクスと前記回腸に標的化されたプロバイオティクスの各々が、細菌の1〜約30の異なる種又は株を含む、請求項7又は8に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクスと前記回腸に標的化されたプロバイオティクスの各々が、ラクトバチルス属(Lactobacillus)及びビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)から選択される生菌懸濁液を含む、請求項7〜9のいずれか一項に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクスと前記回腸に標的化されたプロバイオティクスの各々が、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)を含む、請求項7〜10のいずれか一項に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 前記逆腸溶性コーティングが、5mg/cm2〜10mg/cm2のEudragit(登録商標)EPOを含み、前記腸溶性コーティングが、5mg/cm2〜10mg/cm2のEudragit(登録商標)L100とEudragit(登録商標)S100を75/25の割合で含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 胃腸障害の発症の治療に用いられる経口製剤であって、
近位結腸に標的化されたプロバイオティクスを含有し、約6.2〜約6.5のpHで可溶化する逆腸溶性コーティングでコーティングされた生分解性の第1のカプセルと、
前記コーティングされた第1のカプセルと回腸に標的化されたプロバイオティクスを包含し、約7〜8のpHで可溶化する腸溶性コーティングでコーティングされた生分解性の第2のカプセルと、を含み、前記第2のカプセルが前記第1のカプセルと前記回腸に標的化されたプロバイオティクスを回腸で放出し、放出後、前記第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて前記近位結腸に標的化されたプロバイオティクスが放出される、経口製剤。 - 前記胃腸障害がクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)障害である、請求項13に記載の経口製剤。
- 前記クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)障害が、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症、前記対象の回腸又は結腸におけるクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)の不均衡、下痢、炎症、大腸炎熱又はディスバイオシスのうちの1つ以上に関連する、請求項14に記載の経口製剤。
- 前記経口製剤が、ラクトバチルス属(Lactobacillus)及びビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)から選択される生菌懸濁液を含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載の経口製剤。
- 前記胃腸障害が、ディスバイオシスに関連する過敏性腸疾患である、請求項13に記載の経口製剤。
- 胃腸障害の治療用医薬を調製するための経口製剤の使用において、前記経口製剤が、
近位結腸に標的化された前記胃腸障害に対して有効な細菌を含有し、約6.2〜約6.5のpHで可溶化する逆腸溶性コーティングでコーティングされた生分解性の第1のカプセルと、
前記コーティングされた第1のカプセルと回腸に標的化された胃腸障害に対して有効な細菌を包含し、約7〜8のpHで可溶化する腸溶性コーティングでコーティングされた生分解性の第2のカプセルと、を含み、前記第2のカプセルが前記第1のカプセルと回腸に標的化された胃腸障害に対して有効な細菌を回腸で放出し、放出後、前記第1のカプセルが近位結腸において約6.2〜約6.5のpHで可溶化されて前記近位結腸に標的化された細菌が放出される、使用。 - 前記腸溶性コーティングが、ポリ(dl−ラクチド−co−グリコリド、PVA(ポリビニルアルコール)で安定化したキトサン(Chi)、脂質、アルギン酸塩、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、セルロースアセテートトリメリテート(cellulose acetate trimellitiate)(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カラーコン(color con)、フードグレイズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースとの混合物、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、セルロースアセ
テートフタレート(CAP)、シェラック、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体及び重合中にアクリル酸メチル単量体が付加されたメタクリル酸・アクリル酸エチル共重体からなる群から選択される1つ以上の高分子を含む、請求項18に記載の使用。 - 前記逆腸溶性コーティングが、60〜180μmの厚さを有する、請求項7に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 前記腸溶性コーティングが、60〜180μmの厚さを有する、請求項7に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 前記第1のカプセルが、no.3サイズのヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項7に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
- 前記第2のカプセルが、no.0サイズのヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項7に記載のカプセル・イン・カプセル経口デリバリーシステム。
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