CN106822007B - 口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于向口腔输送活性物质的领域，并且涉及粘膜粘附活性组合物以及相应的粘膜粘附剂型，其可以在口腔内释放活性物质，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片。本发明还涉及一种生产所述组合物的方法以及一种将该组合物加工为粘膜粘附剂型，尤其是口腔分散片的方法。此外本发明涉及一种测试剂型粘膜粘附性能的***和方法。

Description

口服制剂
技术背景
本发明属于向口腔输送活性物质的领域，并且涉及粘膜粘附活性组合物以及相应的粘膜粘附剂型，其可以在口腔内输送活性物质，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片。本发明还涉及一种生产所述组合物的方法以及一种将该组合物加工为粘膜粘附剂型，尤其是口腔分散片的方法。此外本发明涉及一种测试剂型粘膜粘附性能的***和方法。
现有技术
口服给药是吞服活性物质从而将其释放至人类和动物胃肠道(GI)的方法。胃肠道主要包括胃、小肠和大肠。在药物/健康保健领域口服输送是最常使用的方法，并且由于低成本，施用时能缓解和避免疼痛，以及减小与肠胃外剂型相关的感染风险，是最受欢迎的活性物质施用途径。此外，相对大的可用液体量，吸收可用的增大的粘膜面积以及供应至胃黏膜的丰富血液辅助更多药物的吸收。
然而，许多活性物质的弱溶解性、稳定性和生物有效性使得通过胃肠道难以实现治疗水平。口服给药必须克服大量障碍，包括酸性的胃环境和持续分泌的保护胃肠道的粘液。
为了克服与口服给药相关的上述问题并实现更有效方便的施用活性物质，许多研究集中在研发新的口腔粘膜给药***。
与所述传统口腔剂型不同，其将活性成分输送至病人/消费者的胃肠道，用于通过胃或肠上皮吸收活性成分，口腔/舌下剂型用于保持在口腔中或舌下直到活性物质被完全释放至口中。
很明显通过口腔和/或舌下剂型施用的主要问题是生理和药理活性物质、可食用化妆品以及食品，尤其是那些不能快速与口腔黏膜相互作用的，会由于口腔内连续分泌唾液被大量冲走。适当的口腔和/或舌下剂型与口腔粘膜接触的时间必须足以使所含活性物质与口腔黏膜相互反应。因此有必要向剂型中加入粘膜粘附制剂从而延长在口腔中的保留时间并提高活性物质在口腔粘膜上的持久性。相关技术已经在以下出版物中公开。
US 2014/0234212 A1(MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY)公开了一种口腔输送设备，含有粘膜粘附聚合基质，分散其中的纳米颗粒和非渗透垫层，其中活性物质被负载至纳米颗粒。使用时该口腔输送设备被放置于粘膜层上并通过粘膜粘附性被粘附至口腔上皮，其中纳米颗粒穿过粘膜并控制地释放负载的活性物质。所采用的纳米颗粒生产方法在含有活性物质和相应聚合物的溶液中进行。
US 2013/0337022 A1(UNIVERSITY OF THE WITWATERSRAND)涉及药物剂型，含有粘膜粘附层、水不溶层和负载活性物质的中间层，其中活性物质为微结构和/或纳米结构形式，并通过直接溶解、悬浮或以乳液形式加至中间层。使用质地分析仪，通过测定由模拟胃膜分离制剂膜所需的拉力测试剂型的粘膜粘附性。
US 20110028431 A1(ZERBE ET AL)涉及一种直接压制制剂，其通过混合粘膜粘附聚合物、药物活性物质、崩解剂和其他成分，随后压制所得混合物而制备。得到的压制制剂可以被进一步制成固体口服剂型。通过使用该剂型，提高了活性物质通过口腔粘膜的吸附并且降低了活性物质的消化。
US 2010/0063110 A1(MEYER ET AL)公开了含有碱性物质的口腔崩解膜，其可以在1至10分钟内在口内崩解并粘附至口腔粘膜。使用抗拉强度试验机测试该膜的粘膜粘附性。
US 2009/0110717 A1(SINGH ET AL)涉及一种含有两个组件的穿粘膜片用于施用活性物质，优选地活性物质在内组件，粘膜粘附剂在外组件。在使用过程中部分内组件和部分外组件粘附至粘膜从而通过口腔粘膜输送活性物质。实现活性物质想要的效果后，可以简单撕除该片剂。
在本发明中益生菌作为最常用活性物质中的一种被特别采用。益生菌是活的无毒性可消化微生物，其可通过提供：(1)菌群正常化(例如抑制PPMs，肠粘膜完整性，调节肠运动，IBS等)；(2)免疫调节(例如强化免疫，缓解食物过敏症状，控制IBD等)；(3)代谢作用(例如生产维生素改善消化，减小乳糖不耐，降低胆固醇，促进胆汁酸分解等)和许多其他益处改进宿主肠道微生物平衡而不导致任何疾病，从而有益的影响宿主。
益生菌应当在储存稳定的制剂中输送。细菌菌落数和活性应当稳定并且在到达小肠和结肠前必须经受住上胃肠道的酸性和胆汁性环境。由于没有调节益生菌的质量和含量，很难精确评估其功效和安全性。益生菌输送***可以分为常规药用制剂和非常规，主要是商业食品基产品。尽管两种***差别极大，益生菌的吸收位点主要位于胃肠道。
例如在WO 2014152338 A1中，公开了一种用于向回肠和近端结肠输送益生菌制剂的口服输送***，其包括：含有益生菌制剂的核，其中益生菌制剂包含于可生物降解的第一胶囊内，其涂布有第一肠溶衣，尺寸可用于包覆涂布的第一胶囊的第二胶囊，其中第二胶囊在回肠释放第一胶囊，一旦释放，第一胶囊在近端结肠溶解并释放所含的益生菌制剂。
然而，由于益生菌对温度/湿度特别敏感并且功效取决于其生理活性和生存能力，活细菌的生产在整个过程中都需要专门技术和严格的质量管控。世界上仅有一些公司具备生产活益生菌并将其加工为纯的、活的、稳定的并且一致的益生菌制剂的工业能力。特别是用于在口腔内长时间释放的益生菌制剂，几乎没有公司报道相关信息和研究进展。
因此，基于益生菌通过影响人类体内菌群对人类健康所产生的已知重要益处，本发明解决的主要问题是提供粘膜粘附活性组合物以及相应的粘膜粘附剂型，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片，其可以将益生菌的应用延伸至口腔，由此通过在口腔内的各种效果如抗炎、抗菌、粘附促进和微生物影响效果防止或治疗牙龈炎和牙周炎。本发明解决的另一个问题是生产所述颗粒并将该颗粒加工为粘膜粘附剂型，尤其是口腔分散片。此外本发明解决的另一个问题是提供一种测定剂型粘膜粘附性的***和方法，从而评价剂型的粘膜粘附性并得到稳定可靠的结果。
发明内容
本发明的目的是向口腔直接提供活的益生菌菌群并保持足够量的益生菌粘附在口腔粘膜上从而实现益生菌对口腔健康的效果。因此本发明提供粘膜粘附活性颗粒以及由这些颗粒加工得到的相应的粘膜粘附剂型，其可在口腔内输送活性物质，尤其是用于输送益生菌物质的口腔分散片。所述口腔分散片可以在短时间内完全崩解并释放活的减毒益生菌，其可借助具备粘膜粘附性的成分被固定至口腔粘膜。
本发明的粘膜粘附活性组合物含有
(i)粘膜粘附聚合物，和
(ii)固态活性制剂。
令人惊异地观察到本发明的粘膜粘附活性组合物与纯活性制剂相比具备显著的生物活性和更好的可用性。此外所要求的组合物也为工业应用提供可能性，因为它们作为活性底物可以被容易地加工为各种粘膜粘附口服剂型，如片剂或胶囊。根据本发明的粘膜粘附益生菌口服分散片的稳定性数据示于图1。
在本发明中固体活性制剂优选为抗炎剂、皮质类固醇、抗腹泻剂、类***、免疫抑制剂、抗生素、止吐剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗疟药、抗结核药、抗逆转录病毒剂、抗高血压药、蛋白质、肽、化疗药、诊断剂、益生元、多种维生素、矿物质、微量元素、植物营养素等。
更优选地，在本发明中使用的固态活性制剂是有益微生物(益生菌)及其衍生物。应当注意这是第一次借助粘膜粘附聚合物实现将益生菌粘附至口腔粘膜。
益生菌及其衍生物
在本发明中益生菌是指活的微生物，其具备有益于宿主的性能。根据FAO/WHO的定义，它们是“适当剂量下为宿主带来健康益处的活的微生物”。益生菌通常作为添加特定活菌群的发酵食品的成分被消化，例如酸奶、酸豆奶或其他益生菌食品，此外，也可以使用含有冻干形式的微生物的片剂、胶囊、粉末和袋剂。
根据本发明优选使用的益生菌在下文中列出：
植物乳酸杆菌(Lactobacillus plantarum)299V
植物乳酸杆菌Heal 9(DSM 15312)
植物乳酸杆菌Heal 52A(Heal 19)(DSM 15313)
植物乳酸杆菌Heal 99(DSM 15316)
发酵乳酸杆菌35 D[没有数据库编号]，
发酵乳酸杆菌GOS 51[没有数据库编号]，
植物乳酸杆菌GOS 42[没有数据库编号]，
副干酪乳酸杆菌GOS 63[没有数据库编号]
除了益生菌，其衍生物如热处理益生菌，其片段例如抗原决 定部位可以被加工为本发明中所述的活性制剂。
粘膜粘附聚合物
“粘膜粘附性”是能够粘附至人体粘膜的材料的性能。在本发明中优选使用的粘膜粘附聚合物包括亲水性聚合物和天然胶。优选的亲水性聚合物实例是纤维素类聚合物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐，及其两种或多种的混合物；乙烯基聚合物如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；以及丙烯酸聚合物和共聚物如聚丙烯酸及其盐、聚卡波非等。天然橡胶是天然源多糖。一些天然胶实例是卡拉胶、魔芋、海藻酸钠和海藻酸钙、琼脂糖、瓜尔胶、果胶、黄芪胶、***胶、右旋糖酐、结冷胶、黄原胶、硬葡聚糖、透明质酸、壳聚糖、香豆胶、刺槐豆胶等。也可以使用上述粘膜粘附聚合物的结合物。也可以使用其他粘膜粘附聚合物或粘膜粘附聚合物的结合物。
在本发明中最优选的粘膜粘附聚合物选自组包括Carbopol 971P NF(聚丙烯酸)、Tylopur 615(羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维，HPMC)、Metolose 65SH50(羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维，HPMC)和壳聚糖。
在本发明的一个优选实施方案中粘膜粘附聚合物和固态活性制剂的使用比例为约10:1至约1:50，优选约2:1至约1:20，更优选约1:1至约1:10。
在另一个优选实施方案中使用的固态活性制剂可以先造粒，随后与粘膜粘附聚合物混合。得到的固态活性制剂的颗粒直径为50至1000μm。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的粘膜粘附活性组合物可以被加工为直径为50至1000μm的颗粒。本发明的另一个主题是粘膜粘附剂型，尤其是用于在口腔内输送益生菌物质的口腔分散片。
根据本发明口腔分散片，含有
(i)根据本发明的粘膜粘附活性组合物，和
(ii)含有至少一种崩解剂的辅料，
(iii)混合并压缩形成片剂。
本发明的口腔分散片根据欧洲药典采用所记载的方法“片剂和胶囊的崩解”(2.9.1)测定出在3分钟内完全崩解。在美国食品药品监督管理局(FDA)的“工业口服崩解片剂指南”中，推荐崩解时间小于30秒。释放的粘膜粘附益生菌可以粘附至口腔粘膜。
口腔分散片
口腔分散片(ODT)也可以被称为口服崩解剂、口溶片剂、速溶片剂、速崩片剂、速熔片剂和速溶片剂。最近，欧洲药典使用术语口腔分散片。ODT与传统片剂的区别在于被设计为在口腔中，例如在舌头上于短时间如3分钟内溶解，而不是被整个吞入。ODT是用于直接在口腔中输送活性成分的替代剂型，并影响位于口腔粘膜的活性位点。
辅料
在本发明中辅料可以被定义为非生理学和药理学活性成分、可食用化妆品以及食品的非活性成分，其可在生产过程中加入或包含于最终药物产品剂型中。除了将活性成分运送至体内位点，在该位点药物施加作用，辅料在制备过程中同样重要。它们对于防止活性成分在同化过程中过早释放同样重要。另一些帮助药物足够快地崩解为颗粒从而释放活性成分，而另一些保证产品的稳定性使其在使用时保持最佳效率。此外，一些辅料用于辅助药物产品识别。最后但并非最不重要的一点是，一些敷料简单用于改善产品的味道和外观。这提高了病人，特别是儿童的依从性。尽管治疗意义上技术“无活性”，药物辅料是现代药物产品关键并且必要的成分。在许多产品中，辅料构成了整个剂型的整体。
在本发明中使用的辅料包括至少一种崩解剂。
崩解剂
崩解剂是加入片剂或胶囊的辅料，用于当压实体被放入液体环境时辅助其碎裂。这对于需要快速释放活性物质的立即释放产品尤其重要。口服制剂，尤其是本发明的口腔分散片含有足以实现想要的并且有效的崩解速率的崩解制剂(崩解剂)如交联羧甲基纤维素纳、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、羟丙基纤维素(低取代)、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸、海藻酸钙、膨润土、纤维素、瓜尔豆半乳甘露聚糖等，从而优化生理和药理活性物质，可食用化妆品以及食品的释放，减小消费者的不适和不便，或实现释放效率与降低的不适和/或不便之间的平衡。
在本发明的一个优选实施方案中使用交聚维酮(例如Kollidon CL‐SF)作为崩解剂生产口腔分散片。
在本发明的一个优选实施方案中粘膜粘附活性组合物的含量为约0.1至约80重量％，优选约10至约40重量％，基于口腔分散片的重量计。
在本发明的一个优选实施方案中崩解剂的含量为约1至约15重量％，优选约2至约5重量％，基于口腔分散片的重量计。
在另一个优选实施方案中得到的本发明的口腔分散片在约3分钟内，优选约30秒或更短时间内完全崩解。
在一个优选实施方案中粘膜粘附活性组合物含有固态活性制剂，尤其是颗粒形式的益生菌。对本领域技术人员显而易见的是，所用成分的颗粒化对得到的口腔分散片的崩解时间有不利影响。因此本领域技术人员会避免将活性制剂与粘膜粘附聚合物造粒，从而实现口腔分散片的有效药物释放。然而，已经令人惊异地发现，通过将活性制剂，尤其是益生菌与粘膜粘附聚合物，如羟丙甲纤维素、聚丙烯酸或壳聚糖颗粒化，得到的口腔分散片的崩解时间对于羟丙甲纤维素有所降低，对于聚丙烯酸大幅降低。因此与未使用粘膜粘附聚合物颗粒化的片剂相比，益生菌和粘膜粘附聚合物的颗粒化加速了片剂崩解。含有颗粒化壳聚糖的片剂崩解快速。
在另一优选实施方案中，粘膜粘附活性组合物被加工为直径为50至1000μm，优选75至700μm的颗粒。
欧洲药典将“完全崩解”定义为一种状态，其中任何停留在测试仪器屏上的单元物残余物，不包括不溶涂层或胶囊壳层的片段，是无明显坚硬硬心的软质。
崩解时间是口腔分散片的重要参数。片剂的崩解时间根据欧洲药典记载的方法进行测定(片剂崩解(欧洲药典2.9.1))，其为标准方法。为了精确的测定崩解时间，一次仅测量一片片剂。水温为35℃至39℃。完全更换烧杯中的水之前，每轮最多测定三片。每批测定6片的样品尺寸。对于冻干片，根据欧洲药典，使用磁片压载片剂，因为由于其低重力片剂易于漂浮。
从实际的观点来看，本发明的口服崩解片剂在所述时间范围内在体外完全分散，从严格的科学观点来看前提是，明显地在唾液中不溶的片剂成分不会溶解而是分散并保持固体状态。
除了崩解剂根据本发明的口腔分散片中使用的辅料还可以包括填料和润滑剂。
填料
稀释剂或填料是可以显著影响最终片剂的化学和物理性能从而影响释放性能的惰性成分。此外通常需要粘合剂和填料从而通过直接压制制备ODT以实现足够硬度。纤维素产品是用于此目的的典型物质。特别地微晶纤维素是有利的，因为它们也辅助ODT的快速崩解，包括溶胀和芯吸效果。在本发明的压制和口服剂型中可以使用其他填料，包括水溶糖类，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖、异麦芽糖醇和糖醇如乳糖甘露醇、山梨糖醇、木糖醇和赤藓糖醇。也可以使用其他水溶糖类和糖醇以及水溶糖类和糖醇的结合。可以使用的其他填料包括但不限于硫酸钙、碳酸钙、二碱式磷酸钙、硬脂酸、淀粉和微晶纤维素。本发明的口腔分散片中填料的含量为口腔分散片的约10至约90重量％。
润滑剂
在药物操作如混合、碾压、片剂生产和胶囊填充中，润滑是必要的，从而减小生产设备表面和活性颗粒表面之前的摩擦，从而防止成分结聚在一起以确保操作的连续性。药物润滑剂是少量(通常0.25％–5.0％，w/w)添加至片剂从而改善剂型加工性能的制剂。可以在本发明的压制和口服剂型中使用的润滑剂包括硬脂酸钙和硬脂酸镁、双二十二烷酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、油酸、氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、己二酸、富马酸、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等。
在本发明的一个优选实施方案中使用的润滑剂是硬脂富马酸钠
Figure BDA0001091413320000061
本发明的粘膜粘附剂型可以进一步含有其他想要的任选成分，包括天然和/或人工甜味剂如阿斯巴甜、掩味剂和/或香料如薄荷醇，以及染料(例如红色氧化铁染料)。抗氧化剂、稳定剂、溶解剂、防腐剂、染料和其他加工助剂也可以按需求使用从而辅助加工和/或压制为片剂或其他口服剂型。
粘膜粘附
本发明的另一个主题是一种生产本发明的粘膜粘附活性颗粒的方法，更具体地，一种生产粘膜粘附活性颗粒的方法，包括
(i)将固态活性制剂和粘膜粘附聚合物与粘合剂溶液混合得到润湿混合物；
(ii)将步骤(i)的润湿混合物颗粒化得到润湿颗粒；
(iii)将步骤(ii)的润湿颗粒干燥并过筛得到粘膜粘附活性颗粒。
在上述方法中使用的固态活性制剂优选是益生菌。
在本发明的一个优选实施方案中益生菌物质的直径<500μm，优选<400μm，更优选<300μm。
在上述方法中优选使用的粘膜粘附聚合物选自组包括Carbopol 971P NF(聚丙烯酸)、Tylopur 61(羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、HPMC)、Metolose 65SH501(羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、HPMC)和壳聚糖。
在本发明的一个优选实施方案中粘膜粘附聚合物和固态活性制剂的使用比例为约10:1至约1:50，优选约2:1至约1:20，更有选约1:1至约1:10。
粘合剂
粘合剂是在(固态口服剂型)药物制剂中用于将活性成分和非活性成分保持在一起的制剂。在本发明中粘合剂特别用于将固态活性成分，尤其是益生菌与粘膜粘附聚合物结合在一起。粘合剂的典型实例是***胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮、聚乙烯醇、淀粉(糊状和预胶化)、海藻酸钠和海藻酸盐衍生物、山梨糖醇、葡萄糖和其他糖类、黄芪胶和可溶纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素、麦芽糊精、聚甲基丙烯酸酯共聚物，例如甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、丁基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、醋酞纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇‐聚乙二醇共聚物、虫漆。此外粘膜粘附聚合物也可以用作粘合剂。
使用颗粒化乳酸杆菌菌株生产的片剂明显比纯细菌崩解更快。该效果与使用的菌株无关。
在本发明中优选使用的粘合剂是阴离子甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(
Figure BDA0001091413320000071
L‐Types)。
在本发明的一个优选实施方案中可以将粘合剂溶解于溶剂，该溶剂必须能挥发从而可通过干燥移除，并且非毒性。典型的溶剂包括水、乙醇和异丙醇，单独或结合。
在本发明的一个优选实施方案中粘合剂用量相对于固态活性制剂为0.5‐20重量％，优选2‐15重量％。
在本发明的另一实施方案中固态活性制剂可以在干燥条件下，例如加入装干燥剂袋，首先与粘膜粘附聚合物混合得到干燥混合物。
在本发明的另一优选实施方案中，得到的干燥混合物伴随连续通入氮气被调温至约15至25℃，优选20℃。随后在搅拌下将粘合剂溶液加入干燥混合物。
在本发明的另一优选实施方案中，可以在干燥前将润湿颗粒过筛从而移除粒径>3500μm，优选>1000μm，更优选>700μm的大颗粒。
此外，在本发明的一个优选实施方案中在干燥器中通过用压缩空气吹扫干燥润湿颗粒。
根据本发明的方法生产的粘膜粘附活性颗粒优选具备水活性(aw)<0.1。在本发明中水活性定义为材料中水的蒸气压与相同温度下纯水的蒸气压之比。
在本发明的一个优选实施方案中最后将干燥颗粒过筛从未移除直径>1000μm，优选>500μm，更优选>250μm的大颗粒。
加工
本发明的另一个主题是加工口腔分散片的方法，包括
(i)将本发明的粘膜粘附活性组合物与辅料混合得到混合物，其中辅料含有至少一种崩解剂，
(ii)将步骤(i)的混合物压制得到口腔分散片。
在一个优选实施方案中粘膜粘附活性颗粒的直径为约50至约1000μm，优选约75至约700μm，更优选约100至约600μm，并且甚至更优选约500μm。
在另一个优选实施方案中辅料首先过筛以得到直径<500μm，优选<400μm，更优选<200μm的小颗粒辅料。
通过本发明的方法制备的口腔分散片优选重量为20‐1000mg。
通过本发明的方法制备的口腔分散片优选直径为5‐18mm，更优选直径为10mm。
本发明的另一个主题是提供一种用于测试粘膜粘附制剂并定量其粘膜粘附性的***，更具体地一种用于测试制剂粘膜粘附性的***，包括
(i)包含底部部件(1)、封口膜(2)、金属盘(3)和固定圈(4)的金属单元；
(ii)包含内部支撑部件(5)和具备孔(7)的顶部封盖(6)的第一容器，其中支撑部件(5)的高度大于第一容器(B)的一半高度并且支撑部件(5)的上表面足以支撑金属单元(A)；其中
(iii)金属单元(A)位于支撑部件(5)的上表面，并且孔(7)在金属单元(A)正上方。
在另一优选实施方案中该***还包括第二容器(C)，包括具备孔(9)的顶部封盖(8)和泵(D)，其通过穿过孔(7)和(9)的管(10)与第一容器(B)相连。
在根据本发明的另一优选实施方案中安置水浴(E)从而将第一容器(B)和第二容器(C)的温度保持在约37℃。
本发明的另一主题是一种测试剂型粘膜粘附性的方法，其中该方法在本发明的***上进行，包括以下步骤：
(i)使用固定圈(4)将一片粘膜(M)固定于金属单元(A)的底部部件(1)和封口膜(2)之间，使用人造唾液润湿粘膜并将粘膜粘附制剂(F)放置于粘膜(M)上；
(ii)通过孔(7)将人造唾液滴至第一容器(B)中的粘膜粘附制剂(F)上，
(iii)由金属单元(A)移出粘膜(M)和封口膜(2)并使用稀释制剂清洗从而测定粘附于粘膜的活菌数量；
(iv)使用稀释制剂清洗金属单元(A)的剩余部件并与加入第一容器(B)的人造唾液结合从而测定使用人造唾液洗下的活菌数量。
在本发明中使用的粘膜优选厚度为1至5mm并且直径与金属单元(A)类似的一片猪粘膜。
测试的粘膜粘附制剂，或其部分如四分之一通常重量为约10‐200mg。
在本发明中使用的人造唾液被制成模拟自然唾液，但不模拟唾液腺活性。
在本发明的一个优选实施方案中人造唾液通过管(10)由第二容器(C)被泵至第一容器(B)中的粘膜粘附制剂(F)，其中人造唾液的泵流速为0.05ml/分钟至1.0ml/分钟，优选0.1ml/分钟至0.5ml/分钟并且泵送持续30至120分钟，优选60分钟。
在本发明中粘附于粘膜或使用人造唾液洗下的活菌数量通过菌落形成单元(CFU)测定。CFU是样品中活菌或真菌细胞数量的粗略估算。
使用本发明的测试方法可以测定一系列制剂的粘膜粘附性，包括，但不限于固体制剂，如片剂、糖衣剂、胶囊、颗粒、粉末和口香糖、棒剂、液态制剂，如溶液、悬浮液、乳液、糖浆、喷雾剂、泡沫剂和半固态制剂，如软膏、溶胶、糊剂。
优选地根据本发明待测定的组合物或产品可以选自组包括牙膏、牙胶、牙粉、牙齿清洁剂、牙齿清洁泡沫、漱口水、口腔喷雾、牙线、口香糖和止咳糖。
该组合物或产品可以含有磨料***(研磨和/或抛光成分)如硅酸盐、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟基磷灰石、表面活性剂如月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠和/或椰油酰胺丙基甜菜碱、润湿剂如甘油和/或山梨糖醇、增稠剂例如羧甲基纤维素、聚乙二醇、卡拉胶和/或
Figure BDA0001091413320000091
甜味剂如糖精、香料和用于不佳味道印象的味道矫正剂、味道改变物质(例如肌醇磷酸、核苷酸类例如单磷酸鸟苷、单磷酸腺苷或其他物质，例如谷氨酸钠或2‐苯氧基丙酸)、清凉剂如薄荷醇衍生物(例如L‐乳酸薄荷酯、L‐碳酸烷基薄荷酯、薄荷缩酮)、icilin和icilin衍生物、稳定剂和活性制剂如氟化钠、单氟磷酸钠、二氟化锡、氟代季铵盐、柠檬酸锌、硫酸锌、焦磷酸锡、二氯化锡、不同焦磷酸盐的混合物、三氯生、氯化十六烷基呲啶、乳酸铝、柠檬酸钾、硝酸钾、氯化钾、氯化锶、过氧化氢、香料物质、碳酸氢钠和/或气味矫正剂。
口香糖或牙齿保健口香糖可以含有口香糖胶基，包括弹性体，例如聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯、(低或中等分子量)聚异丁烷(PIB)、聚丁二烯、异丁烯/异戊二烯共聚物、聚乙烯乙基醚(PVE)、聚乙烯丁基醚、乙烯基醚和乙烯基酯的共聚物、苯乙烯/丁二烯共聚物(SBR)或乙烯弹性体，例如基于乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯或乙烯/乙酸乙烯酯以及所述弹性体的混合物，如例如记载于EP 0 242 325、US 4,518,615、US5,093,136、US 5,266,336、US 5,601,858或US 6,986,709 的实例。此外口香糖胶基可以含有其他成分，例如(矿物)填料，例如碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、滑石粉、氧化铝、磷酸氢钙、磷酸三钙、氢氧化镁及其混合物、塑化剂(例如羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、乙酸乙酯、双乙酰(二乙酸甘油酯)、三醋精(三乙酸甘油酯)和柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如磷脂，如卵磷脂和脂肪酸的单和双甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯)、抗氧化剂、蜡(例如石蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡)、脂肪或脂肪油(例如硬化(氢化)植物或动物脂肪)以及单、双或三甘油酯。
通过使用根据本发明的测试***和方法各种制剂的粘膜粘附性可以简单、稳定并且低成本地测定，得到的结果具备高精确性和良好的可重复性。
本发明的另一个主题是本发明的***用于测试制剂粘膜粘附性的用途。
附图说明
图1示出了根据本发明的粘膜粘附益生菌口服分散片的稳定性数据。
实施例
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实施例1
制备含有粘膜粘附(Metolose 65SH50)益生菌(植物乳酸杆菌(Lactobacillusplantarum)299V)颗粒的粘膜粘附口腔分散片
制备粘膜粘附益生菌颗粒。首先筛分植物乳酸杆菌299V
Figure BDA0001091413320000111
移除直径>200μm的颗粒。随后将过筛的
Figure BDA0001091413320000112
和Metolose 65SH50加入Turbula混合机并在加入干燥剂袋后以30转/分钟混合5分钟，得到干燥均匀混合物，随后将其转移至Somakon实验混合机并在通入干燥氮气下调温至20℃。在280转/分钟搅拌下将5mlEudragit L异丙醇溶液(12.5％)加入混合物，随后使用削刮器将润湿混合物搅拌1分钟，最后在330转/分钟搅拌下将剩余Eudragit L异丙醇溶液加入。在370转/分钟下用削刮器搅拌2分钟后形成润湿颗粒并通过710μm筛进行筛分，随后放入干燥器并用压缩空气吹扫直达颗粒的水活性<0.1。通过500μm筛将得到的干燥颗粒进行筛分得到粘膜粘附益生菌颗粒。
制备粘膜粘附口腔分散片。首先通过315μm筛分别筛分
Figure BDA0001091413320000113
244FP和AL‐1FP二氧化硅(1:1)的混合物，香料
Figure BDA0001091413320000114
柠檬莱姆和
Figure BDA0001091413320000115
PH 112并与
Figure BDA0001091413320000116
100SD和
Figure BDA0001091413320000117
CL‐SF混合。随后将混合物加入Turbula混合机中由步骤(1)得到的粘膜粘附颗粒以及过筛的
Figure BDA0001091413320000118
加入干燥剂袋以30转/分钟混合10分钟得到干燥均匀混合物。在片剂压制前，使用压缩空气吹扫单冲压机中环绕压片机的罩壳，直到湿度小于15％。随后将200mg最终混合物加入模具并压制混合物得到粘膜粘附口腔分散片Ex1。片剂的表征数据列于表5。各种材料的用量列于表1。
表1：片剂组成
Figure BDA0001091413320000119
对比实施例C1
首先在Turbula混合机中使用干燥袋(预混)将
Figure BDA00010914133200001110
与Metolose 65SH50以30转/分钟混合10分钟。通过315μm筛分别筛分
Figure BDA00010914133200001111
244FP和AL‐1FP二氧化硅(1:1)的混合物，香料
Figure BDA00010914133200001112
柠檬莱姆和
Figure BDA00010914133200001113
PH 112并与
Figure BDA00010914133200001114
100SD和
Figure BDA00010914133200001115
CL‐SF混合。加入细菌预混物并在Turbula混合机中以相同条件再混合10分钟。最后加入过筛的
Figure BDA0001091413320000121
并混合5分钟。如实施例1将最终混合物压缩为对比粘膜粘附口腔分散片Cp1。片剂的表征数据列于表4。
实施例2
制备含有粘膜粘附(Metolose 65SH50)益生菌(副干酪乳酸杆菌(Lactobacillusparacasei)8700:2)颗粒的粘膜粘附口腔分散片
制备步骤如实施例1，但在造粒前不筛分细菌粉末。各种材料的用量列于表2。
表2：片剂组成
Figure BDA0001091413320000122
在实施例2中得到粘膜粘附口腔分散片Ex2并将片剂表征数据列于表4。
对比实施例C2
制备步骤如对比实施例1。各种材料的用量列于表2。在对比实施例2中得到粘膜粘附口腔分散片Cp2并将片剂表征数据列于表4。
实施例3
制备含有粘膜粘附(食品级壳聚糖)益生菌(副干酪乳酸杆菌8700:2)颗粒的粘膜粘附口腔分散片
制备步骤如实施例1，但在造粒前不筛分细菌粉末。各种材料的用量列于表3。
表3：片剂组成
Figure BDA0001091413320000123
Figure BDA0001091413320000131
在实施例3中得到粘膜粘附口腔分散片Ex3并将片剂表征数据列于表4。
对比实施例C3
制备步骤如对比实施例1。各种材料的用量列于表3。在对比实施例3中得到粘膜粘附口腔分散片Cp3并将片剂表征数据列于表4。
表征
根据欧洲药典8.2，第2.9.7章测定样品的易碎性。
根据欧洲药典8.2，第2.9.8章测定样品的断裂强度。
根据欧洲药典8.2，第2.9.1章测定样品的崩解时间。
根据欧洲药典8.2，第2.9.5章测定单剂量制剂的质量均一性。
相应数据列于下表4。
表4：表征数据
Figure BDA0001091413320000132
表4的数据显示，在根据本发明的实施例1、2和3中得到的片剂与对比实施例1、2和3的片剂相比表现出更短的崩解时间。这些结果说明根据本发明制备的口腔分散片，即首先生产粘膜粘附活性颗粒并进一步加工为口腔分散片，与现有技术的片剂相比具备更好的性能
实施例4
通过冻干制备含有粘膜粘附(Carbopol 971P NF)益生菌(植物乳酸杆菌HEAL9)的粘膜粘附口腔分散片
将除了植物乳酸杆菌HEAL9的所有辅料混合为均匀悬浮液。随后加入解冻的益生菌并搅拌10分钟从而使辅料均匀分散。将500μl制剂移液至各个气泡穴(blister well)并冻干22‐24h。一片片剂(冻干)的各种材料用量列于表5。
表5：片剂组成
Figure BDA0001091413320000141
对比实施例C4
通过冻干制备含有益生菌(植物乳酸杆菌HEAL9)的口腔分散片。制备步骤如实施例4并且各种材料的用量列于表6，但是用水替换Carbopol。
实施例5
测试得到的粘膜粘附口腔分散片的粘膜粘附性
在以下***中测试得到的粘膜粘附口腔分散片的粘膜粘附性：
(i)准备一片厚度约2mm，直径为2.5cm的深冻猪粘膜并置于金属单元(A)的底部部件(1)，随后将封口膜(2)和金属盘(3)顺序置于粘膜上。借助固定圈(4)将粘膜固定于金属单元(A)并用2或3滴人造唾液润湿其表面。将金属单元(A)放置于第一容器(B)内的支撑部件(5)的上表面，随后使用镊子将由实施例和对比实施例得到的片剂的四分之一(约10‐50mg)压在粘膜上。
(ii)封闭第一容器(B)的顶部封盖(6)并以0.1或0.5ml/分钟的速率由第二容器(C)向片剂泵送人造唾液。60分钟后停止泵送并由第一容器(B)移出金属单元(A)。
(iii)松开固定圈(4)并和金属盘(3)一起放回第一容器(B)。随后用镊子将粘膜和封口膜(2)由底部部件(1)移出并放入第一无菌玻璃烧杯，而将底部部件(1)放入第一容器(B)。将100g稀释剂(8.5g/l氯化钠，1g/l蛋白胨，10ml/l吐温80)加入玻璃烧杯并将得到的溶液A以500rpm磁力搅拌30分钟。
(iv)首先将第一容器(B)的人造唾液倒入第二无菌玻璃烧杯。随后使用500ml稀释剂(8.5g/l氯化钠，1g/l蛋白胨)清洗容器(B)和金属单元(A)的剩余部件，随后也倒入第二无菌玻璃烧杯。通过加入稀释剂(8.5g/l氯化钠，1g/l蛋白胨)将玻璃烧杯中的液体加至1000g。得到的溶液B以200rpm磁力搅拌5分钟。
(v)制备各个玻璃烧杯的稀释系列并计算乳酸菌数。
使用的人造唾液根据Matzker/Schreiber 1972制备(不含CaCl2)，其组成列于下表6。
表6：人造唾液
Figure BDA0001091413320000151
得到的溶液A和B分别用于测定粘附至粘膜的活菌数和用人造唾液洗去的活菌数。用下式计算CFU：
Figure BDA0001091413320000152
结果示于表7。
表7：活菌
Figure BDA0001091413320000153
Figure BDA0001091413320000161
表7中的数据显示在实施例1、2、3和4中得到的片剂的活性益生菌成分与对比实施例1、2、3和4相比更易于粘附至粘膜。加入粘膜粘附聚合物导致细菌更高的粘膜粘附性，因为使用不含粘膜粘附聚合物的片剂在测试后仅有10％的益生菌停留在粘膜上。实施例表现出比对比实施例1、2、3高10％的粘膜粘附性，因为他们含有粘膜粘附聚合物。与对比实施例4(不含粘膜粘附聚合物)相比粘膜粘附聚合物的有效作用在实施例4中更明显。此外细菌与粘膜粘附聚合物颗粒化(实施例1‐3)与仅与辅料混合(对比实施例1‐3)相比导致更高的粘膜粘附性。

Claims (10)

1.口腔分散片，含有
通过湿法制粒得到的粘膜粘附活性颗粒，其包含固态活性制剂和粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物选自Carbopol 971P NF、Tylopur 615、Metolose 65SH50和壳聚糖；和
(b)含有交聚维酮作为崩解剂的辅料，
使组分（a）和组分（b）两者均被混合并压制以形成片剂，其中固态活性制剂选自益生菌、热处理益生菌及其片段。
2.根据权利要求1所述的口腔分散片，其中热处理益生菌的所述片段是抗原决定部位。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的口腔分散片，其中粘膜粘附聚合物和固态活性制剂之比为10:1至1:50。
4.根据权利要求1所述的口腔分散片，其中粘膜粘附活性组合物的用量为片剂的0.1至80重量%。
5.根据权利要求1所述的口腔分散片，其中所述交聚维酮是Kollidon CL-SF。
6.一种加工口腔分散片的方法，包括以下步骤：
(i)将固态活性制剂和粘膜粘附聚合物与粘合剂溶液混合得到润湿混合物，其中粘膜粘附聚合物选自Carbopol 971P NF、Tylopur 615、Metolose 65SH50和壳聚糖；
(ii)将步骤（i）的润湿混合物颗粒化得到润湿颗粒；
(iii)将步骤（ii）的润湿颗粒干燥并过筛得到粘膜粘附活性颗粒;
(iv)将粘膜粘附活性颗粒与辅料混合得到混合物，其中辅料含有交聚维酮作为崩解剂; 以及
(v)将步骤（iv）的混合物压制得到口腔分散片。
7.根据权利要求6所述的方法，其中固态活性制剂选自益生菌、热处理益生菌及其片段。
8.根据权利要求7所述的方法，其中热处理益生菌的所述片段是抗原决定部位。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中粘膜粘附聚合物和固态活性制剂之比为10:1至1:50。
10.根据权利要求6所述的方法，其中粘膜粘附活性组合物形成直径为50至1000μm的颗粒。
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