JP6448562B2 - 線維症を治療するための置換芳香族化合物及び関連方法 - Google Patents
線維症を治療するための置換芳香族化合物及び関連方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6448562B2 JP6448562B2 JP2015561849A JP2015561849A JP6448562B2 JP 6448562 B2 JP6448562 B2 JP 6448562B2 JP 2015561849 A JP2015561849 A JP 2015561849A JP 2015561849 A JP2015561849 A JP 2015561849A JP 6448562 B2 JP6448562 B2 JP 6448562B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fibrosis
- compound
- disease
- alkenyl
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
- C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
線維症は、関与する組織の硬化及び/または瘢痕をもたらす細胞外マトリックス(ECM)の過剰沈着を特徴とする慢性及び進行性プロセスである。それは、複合細胞、細胞外マトリックス、サイトカイン、及び成長因子相互作用を通して生じる。常在性間葉系細胞(線維芽細胞及び筋線維芽細胞)、ならびに上皮及び内皮細胞に由来するECM産生細胞(上皮及び内皮間葉移行と呼ばれるプロセスを通して)、局所または骨髄由来幹細胞(線維細胞)などの別個の細胞型が関与する。筋線維芽細胞は、長い間、正常な創傷治癒に関与する主な細胞型、及び線維形成における主要なエフェクター細胞と見なされてきた。それらは、コラーゲン及び他のECM成分に高度に合成であり、α−平滑筋アクチン(α−SMA)の新規発現を特徴とする(Scotton C.J.and Chambers R.C.,2007において概説される)。線維症の動物モデルの線維化病変における筋線維芽細胞の存在は、活動性線維症の発達と相関し、ヒト疾患におけるそれらの持続性及び線維性病巣への局在化は、疾患の進行に関係する(Kuhn C.and McDonald J.A.,1991,and Zhang et al.,1994)。筋線維芽細胞は、強化された遊走性表現型も呈し(Suganuma et al.1995)、多くの線維化促進性(pro−fibrotic)介在物質を放出することができる。
肺線維症、全身性硬化症、肝硬変、心血管疾患、進行性腎疾患、及び黄斑変性症を含む線維性疾患は、罹患及び死亡の主因であり、全組織及び臓器系に影響を及ぼす可能性がある。線維性組織の再構築はまた、癌転移に影響を与え、移植レシピエントにおける慢性的な移植片拒絶を加速する可能性がある。複数/単一の臓器提示を伴う原発性(特発性)及び続発性の線維性障害の例が表1に列記される。しかし、ヒトの健康に対するその多大な影響にも関わらず、線維症の機構(複数可)を直接標的とする承認された治療は現在ない。
表1:複数/単一の臓器提示を伴う原発性(特発性)及び続発性の線維性障害の例
肺線維症(pulmonary fibrosis)とも称される肺線維症(Lung fibrosis)は、肺組織の瘢痕を伴う重大な医療状態である。この状態は、肺の肺胞及び間質組織が炎症を起こし、自身で修復をしようとして組織に瘢痕を形成する場合に生じる。肺線維症は、正常な肺実質が線維性組織(線維性瘢痕)で徐々に置換されることを伴う。正常な肺の瘢痕組織での置換は、酸素拡散能力において不可逆的な減少が生じる。現在、回復またはこの肺組織の瘢痕を反転する手段はない。
肝線維症または肝性線維症は、細胞外マトリックスタンパク質(コラーゲンを含む)の過剰な沈着、及び大半の慢性肝疾患において生じる後続の瘢痕プロセスである。時間と共に、進行した肝線維症は、肝臓の硬変をもたらす。硬変は、慢性肝疾患の最終期であり、一般に、不可逆的であり、長期の予後不良を伴う。進行期において、唯一の選択肢は、肝臓移植である。肝癌のリスクは、硬変と共に大幅に増加し、硬変は、前癌状態(肝細胞癌)と見なされる。実際、硬変及び肝癌は、世界的に、死亡原因の10の中に入る。そのため、尚も肝線維症及び後続の肝硬変に有効な新規治療の必要性が存在する。残念ながら、利用可能な治療の選択肢はわずかであり、ほとんどの治療は肝硬変の原因及び/症状に対処することからなる。瘢痕及び硬変後の肝線維症を回復させる治療はない。肝臓移植が進行期の線維症を有する患者に利用可能な唯一の治療である。したがって、肝線維症を回復させる、治療する、その進行を遅延する、または予防するために、あまり侵襲的ではないであろう代替的な方法が必要とされる。
皮膚線維症または皮膚性線維症は、皮膚の過剰な瘢痕であり、病的な創傷治癒応答の結果である。広範囲の線維性皮膚疾患が存在する:強皮症、腎性線維化皮膚症、混合性結合組織疾患、硬化性粘液水腫、浮腫性硬化症、及び好酸球性筋膜炎。化学物質への曝露または物理的要因(機械的外傷、火傷創傷)も、線維性皮膚疾患の潜在的な原因である。皮膚性線維症は、免疫、自己免疫、及び炎症機構により駆動され得る。コラーゲン産生と線維芽細胞による分解の平衡は、皮膚における線維化プロセスの病理生理において重要な役割を果たす。形質転換成長因子−β(TGF−β)及びインターロイキン−4(IL−4)などのある特定のサイトカインは、創傷(would)治癒及び線維症を助長する一方、インターフェロン−γ(IFN−γ)及び腫瘍壊死因子−α(TNF−α)など、他は、抗線維化である。正常な皮膚の線維芽細胞は、静止状態である。それらは、制御された量の結合組織タンパク質を合成し、低増殖活性を有する。皮膚傷害後、これらの細胞は、活性化される、すなわち、それらは、α−平滑筋アクチン(α−SMA)を増殖、発現し、大量の結合組織タンパク質を合成する。活性化された細胞は、筋線維芽細胞と呼ばれることが多い。
腎臓は、いくつかの重要な機能、すなわち代謝の老廃物の排出、体内水分及び塩分の調節、適切な酸平衡の維持、及び様々なホルモン及びオートコイド(autocoids)の分泌を行うために発達した構造的に複雑な臓器である。腎臓の疾患は、その構造と同様に複雑であるが、それらの研究は、4つの基本的な形態要素である糸球体、細管、間質、及び血管に対するそれらの作用によりそれらを分割することによって容易になる。残念ながら、いくつかの障害は、2つ以上の構造に影響を及ぼし、腎臓における構造の解剖的相互依存は、1つへの損傷が常に他に二次的影響を及ぼすことを意味する。よって、たとえ起源が何であろうと、腎疾患の全形態が腎臓の4つ全ての要素を破壊し、結果的に慢性腎不全になる傾向がある。例えば、真性糖尿病などの自己免疫疾患において、腎臓は、組織損傷または破壊を受ける最初の標的である。腎摘除、すなわち腎臓除去は、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)を有する患者に時折実施される手順であり、残りの腎臓の腎機能に悪影響を及ぼす可能性がある。化学療法及び免疫抑制療法も腎臓に対して有害作用のもとである。全てのこれらの腎臓傷害は、大半の症例において、腎線維症をもたらす。「腎線維症」という用語は、細胞の過剰増殖、硬化組織、及び瘢痕を意味する。腎線維症は、例えば、腹膜及び血管アクセス線維症など、腎不全後の透析及びカテーテル留置にも起因し得る。腎線維症は、糸球体疾患(例えば、糸球体硬化症、糸球体腎炎)、慢性腎機能障害、急性腎傷害、末期腎疾患、及び腎不全などの腎症にも起因し得る。病因に関わらず、慢性腎疾患を有する患者全員は、時間と共に腎機能の漸進的低下を示す。線維症、いわゆる瘢痕は、この病態生理の主な原因である。線維症は、細胞外マトリックス(主にコラーゲンから構成される)の過剰な沈着を伴い、通常、正常な組織が瘢痕組織に置換される際、機能の損失をもたらす。プロセスは、ほとんどが不可逆的であり、必然的に、終身透析または腎臓移植を必要とする状態である末期腎不全をもたらす。最近の主な進歩により、腎線維症(もしくは腎尿細管間質性線維症)の理解がはるかに深まったが、多くの問題が残る。なぜ一部の創傷が治癒し、他が瘢痕となるかについて、また多くの推定抗線維化剤がどのように作用するかについては、ほとんど知られていない。
心疾患の特徴である心線維症は、心突然死、心室性頻脈性不整脈、左室(LV)機能不全、及び心不全の一因となると考えられている。心線維症は、筋細胞死、炎症、負荷の増大、肥大、ならびに多くのホルモン、サイトカイン、及び成長因子による刺激後に生じるフィブリル化されたコラーゲンの不均衡な沈着を特徴とする。
慢性膵炎(CP)は、膵臓の進行性炎症疾患であり、不可逆的形態変化及び腺の漸進的な線維置換を特徴とする。外分泌及び内分泌機能の損失は、実質性線維症に起因する。CPの主な症状は、腹部痛及び消化不良である。肉眼で、膵臓は、嚢胞もしくは石灰化または腫瘍を伴って、もしくは伴わずに肥大または萎縮し得る。管は、拡張される、不規則である、または狭窄され得る。本質的な病的特徴は、腺房組織の不規則でまばらな損失、慢性炎症、管変化、及び線維症を含む。これらの肉眼の変化は、遺伝子変異(嚢胞性線維症、カチオン性トリプシノーゲン遺伝子、特発性の急性及び慢性膵炎におけるCFTR遺伝子変異、膵分泌性トリプシンインヒビター遺伝子、キモトリプシノーゲンC遺伝子、及びカルシウム感知受容体遺伝子、α−1アンチトリプシン欠乏を含むが、これらに限定されない)、代謝(アルコール、タバコ喫煙、高カルシウム血症、高脂血症、慢性腎不全)、環境因子(微量栄養素欠乏(亜鉛、銅、及びセレニウム)などの栄養因子、またポスタジエーション(postadiation)曝露による)、閉塞(腫瘍)、虚血(血管疾患)、ならびに自己免疫に関連する、または原発性硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁障害、及び真性I型糖尿病に関連する複雑な病原機構の末期症状である。診断及び治療課題のため、学際的管理戦略が必要とされる。
視力の壊滅的喪失(例えば、黄斑変性症)を引き起こす大半の疾患は、多くの場合、組織虚血または炎症に応答して、異常な血管新生及び創傷治癒の結果としてそうなる。血管漏出、出血、及び随伴性線維症により生じる眼における高次組織構造の破損は、視軸の機械的破損及び/または生物学的機能不良につながる場合がある。CNSは、炎症の種類及び創傷治癒細胞の存在を含む多くの点で高度に特化される。網膜はCNSの一部であるため、傷害に対するその応答は、脳の残りの部分において観察されるものと非常に類似する機構を利用し、これは、創傷治癒応答だけでなく、この高度に組織化された組織のニューロン及び血管成分の発達中に機能的な遊走性合図の利用においてもあてはまる(Friedlander M.;Fibrosis and diseases of the eye,J.Clin.Invest.2007)。以下に論じられるように、創傷治癒に対する眼の前部の応答は、後部または眼におけるそのような事象よりも非CNS組織の応答に非常によく似ている。したがって、前部における創傷治癒事象を線維症と称する一方、網膜における比較可能な事象を神経膠腫と称する。そのような区別は、やや人為的であるが、創傷治癒及び瘢痕形成事象をもたらす線維芽細胞と膠細胞とを区別するのに役立つ。炎症、創傷治癒、及び血管新生の理解が増すことによって、これらの生物学的プロセスの調節、及びある特定の状況では、視力の保持に有効な薬物の開発につながった。残念ながら、そのような薬理学的介入は、多くの場合、非常に少なく、非常に遅く、視力喪失の進行が頻繁に生じる。
Aは、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であるか、または好ましくは、C5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3であるか、または好ましくは、C6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、4であり、
R1は、H、F、もしくはOHであるか、または好ましくは、HもしくはOHであり、
R2は、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であるか、または好ましくは、C5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3であるか、または好ましくは、C6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、4であり、
R3は、H、F、OH、もしくはCH2Phであるか、または好ましくは、H、F、もしくはOHであるか、または好ましくは、HもしくはOHであり、
R4は、H、F、もしくはOHであるか、または好ましくは、HもしくはOHであり、
Qは、
1)(CH2)mC(O)OH(mは、1もしくは2である)、
2)CH(CH3)C(O)OH、
3)C(CH3)2C(O)OH、
4)CH(F)−C(O)OH、
5)CF2−C(O)OH、または
6)C(O)−C(O)OHである。
Aは、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であるか、または好ましくは、C5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3であるか、または好ましくは、C6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、4であり、
R1は、H、F、もしくはOHであるか、または好ましくは、HもしくはOHであり、
R2は、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であるか、または好ましくは、C5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3であるか、または好ましくは、C6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、4であり、
R3は、H、F、OH、もしくはCH2Phであるか、または好ましくは、H、F、もしくはOHであるか、または好ましくは、HもしくはOHであり、
R4は、H、F、もしくはOHであるか、または好ましくは、HもしくはOHであり、
Qは、
1)(CH2)mC(O)OH(mは、1もしくは2である)、
2)CH(CH3)C(O)OH、
3)C(CH3)2C(O)OH、
4)CH(F)−C(O)OH、
5)CF2−C(O)OH、または
6)C(O)−C(O)OHである)と、
治療有効量の化合物を、該線維性疾患に罹患する対象に投与するための説明書とを含む。本発明の好ましい実施形態では、線維性疾患は、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症である。本キットは、上に開示される治療有効量の経口投与用の化合物のうちのいずれかを投与するための説明書も含み得る。
−コラーゲンの組織化の改善及び/または該創傷における創傷細胞充実性の減少
−該創傷における線維芽細胞及び上皮細胞によるコラーゲン過剰産生の減少
−該創傷における上皮間葉移行の減少
−該創傷における線維芽細胞遊走及び活性化の減少
−該創傷における皮膚肥厚の減少及び/または阻害
−炎症細胞の該創傷への動員の減少及び/または阻害。
全てのHPLCクロマトグラム及び質量スペクトルは、溶出剤として0.01%のTFAを用いた3分間にわたる50〜99%のCH3CN−H2Oの勾配、続いて、3分間にわたる均一濃度及び2mL/分の流速で、分析C18カラム(250×4.6mm、5ミクロン)を使用してHP1100LC−MS Agilent機器により記録された。
窒素下、0℃で、ジクロロメタン(20ml)中のメチル2−[3,5−ジヒドロキシフェニル]アセテート(1.00g、5.49mmol)及びN−フェニル−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド(4.31g、12.1mmol)の懸濁液を、トリチルアミン(1.68ml、12.1mmol)で処理した。透明な溶液が形成された。次いで、反応物を、窒素下、0℃で2時間、室温で21時間、撹拌した。反応物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、溶液を0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(2×100ml)、及び塩化ナトリウム飽和水溶液(75ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Biotage(商標)40iMカラム(シリカ)で、酢酸エチル/ヘキサン0:1〜1:9で溶出して精製し、淡色の油状物としてメチル2−[3,5−ビス(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]アセテート(2.23g、91%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J=2.2Hz,2H)、7.18(dd,J=2.2、2.2Hz,1H)、3.72(s,5H);19F NMR(377MHz,CDCl3):δ−73.20(s,3F);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.05、149.48、139.01、122.95、118.87(q,JCF=320.5Hz)、114.42、52.62、40.29。
1,2−ジメトキシエタン(25ml)中のアリールビス(トリフレート)(2.23g、4.99mmol)及び(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(2.45g、12.5mmol)の溶液を、水(8ml)中の炭酸ナトリウム(1.59g、15.0mmol)の溶液で処理した。溶液を窒素で脱酸素化し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g、0.50mmol)で処理した。混合物を、17時間、密閉管中で、90℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(200ml)と1Mの塩酸(150ml)との間で分配した。有機相を5%の重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)、及び塩化ナトリウム飽和水溶液(150ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Biotage(商標)40iLカラム(シリカ)で、酢酸エチル/ヘキサン0:1〜3:97で溶出して精製し、過剰な(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(1.12g、61%)との分離できない10:4混合物として、メチル2−[3,5−ジ[(E)−1−ペント−1−エニル]フェニル]アセテートを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21(s,1H)、7.10(d,J=1.3Hz,2H)、6.34(d,J=15.8Hz,1H)、6.22(dd,J=15.8、6.7Hz,1H)、3.65(s,3H)、3.55(s,2H)、2.18(tdd,J=6.8、6.8、1.0Hz,2H)、1.49(qt,J=7.4、7.2Hz,2H)、0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.04、138.59、134.47、131.34、129.97、125.57、122.75、52.07、41.32、35.39、22.77、13.97。
酢酸エチル(1ml)及びメタノール(1ml)中の不飽和化合物(1.12g、78.5%w/w、3.07mmol)の溶液を、パラジウム担持炭素(10%w/w Pd、0.12g)で処理した。混合物を水素で脱気し、室温で22時間、1気圧の水素下で撹拌した。反応物を濾過し、真空中で蒸発させ、ペンチルボロン酸ピナコールエステル(0.86g、76%)との分離できない10:4混合物として、メチル2−[3,5−ジペンチルフェニル]アセテートを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,3H)、3.70(s,3H)、3.59(s,2H)、2.58(t,J=7.9Hz,2H)、1.58−1.66(m,2H)、1.32−1.38(m,4H)、0.91(t,J=6.8Hz,3H)。
アセトニトリル(24ml)中のメチルエステル(0.86g、79%w/w、2.34mmol)の溶液を、水(6ml)中の水酸化リチウム(0.28g、11.7mmol)の溶液で処理し、反応物を室温で22時間撹拌した。反応物を1Mの塩酸(55ml)で反応停止させ、次いで、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。SiliaSep酸化ケイ素カラムで、酢酸エチル/ヘキサン0:1〜1:4で溶出して精製し、無色の油状物として、2−[3,5−ジペンチル]フェニル]酢酸(0.55g、84%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(s,3H)、3.65(s,2H)、2.63(t,J=7.8Hz,2H)、1.64−71(m,2H)、1.36−1.44(m,4H)、0.97(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ178.96、143.55、133.21、127.93、127.06、41.47、36.13、31.94、31.47、22.86、14.34。
エタノール(12ml)中の酸(0.48g、1.75mmol)の溶液を、水(3ml)中の重炭酸ナトリウム(0.15g、1.75mmol)の溶液で処理し、反応物を室温で3日間撹拌した。エタノールを真空中で蒸発させ、残りの水性シロップを水(50ml)で希釈し、濾過し(PES、0.2μm)、凍結乾燥させ、白色の固体(0.52g、定量的)として、ナトリウム2−[3,5−ジペンチルフェニル]アセテートを得た。融点225〜230℃;1H NMR(400MHz,CD3OD+D2O):δ6.92(s,2H)、6.76(s,1H)、3.41(s,2H)、2.50(t,J=7.5Hz,2H)、1.52−1.59(m,2H)、1.23−1.33(m,4H)、0.85(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(101MHz,CD3OD+D2O):δ179.99、142.66、137.63、126.66、126.16、45.11、35.61、31.36、31.19、22.41、13.47;LRMS(ESI):m/z277.5(w,[M−Na++2H+])、231.1(100%、カルボキシ基の損失からのトロピリウムイオン);HPLC:3.0分。
上記化合物を、化合物1と同様、(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから調製した。白色の固体、1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.96(s,2H)、6.79(s,1H)、3.43(s,2H)、2.54(d,J=7.7Hz,4H)、1.55−1.63(m,4H)、1.28−1.36(m,12H)、0.89(t,J=6.8Hz,6H);13C NMR(101MHz,CD3OD):δ179.68、142.38、137.82、126.55、126.07、45.30、35.87、31.83、31.67、29.02、22.61、13.42;LRMS(ESI):m/z322.0(100%,M−Na++H++NH4 +)、及び259.0(35%,M−CO2Na)UPLC(System A):8.9分。UPLC(System A:移動相A=10mM重炭酸アンモニウム水溶液;移動相B=アセトニトリル;固相=HSS T3カラム;勾配=10分にわたって、A中5〜100%B。
アセトニトリル(17ml)中の2,4−ジブロモ−6−(ブロモメチル)フェノール(3.5g、10.0mmol)の溶液を、シアン化ナトリウム(2.5g、50.0mmol)の溶液で処理し、反応物を100℃で、1時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)中に注いだ。1Mの塩酸でpHを10から8に調節し、混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。混合抽出物を1Mの塩酸(250ml)、及び塩化ナトリウム飽和水溶液(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。アセトンで抽出し、濾過し、真空中で蒸発させ、2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(2.6g、90%)を得た。1H NMR(400MHz,d6−アセトン):δ8.75(br s,1H)、7.69(d,J=2.3Hz,1H)、7.54(d,J=2.3Hz,1H)、3.92(s,2H);13C NMR(101MHz,d6−アセトン):δ151.31、134.51、131.92、122.80、117.43、111.89、111.53、18.70。
2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(2.6g、9.0mmol)を、硫酸(2.5ml)、酢酸(2.5ml)、及び水(2.5ml)の混合物で処理し、反応物を125℃で、2時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷(50ml)と水(50ml)の混合物中に注ぎ、次いで氷が溶けるまで撹拌した。混合物を酢酸エチル(250ml)で抽出し、次いで、抽出物を水(100ml)、及び塩化ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.1g)を得た。この物質は、さらに精製または特徴付けされることなく、次のステップに直接使用された。
メタノール(17ml)中の粗2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.1g、9.0mmol)の溶液を、硫酸(0.43ml、8.1mmol)で処理し、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(270ml)に溶解した。溶液を、水(2×200ml)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(130ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Biotage(商標)SP1システム(120g、シリカカートリッジ)で、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶出して精製し、メチル2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート(1.4g、49%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J=2.2Hz,1H)、7.23(d,J=2.2Hz,1H)、6.42(br s,1H)、3.72(s,3H)、3.65(s,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.06、150.60、133.74、133.50、123.94、112.62、111.77、52.78、36.61。
アセトン(5ml)中のメチル2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート(0.5g、1.54mmol)の溶液を、炭酸カリウム(0.26g、1.86mmol)、ヨウ化カリウム(0.05g、0.32mmol)、及び臭化ベンジル(0.20ml、1.7mmol)で処理し、反応物を室温で1時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50ml)と1Mの塩酸(150ml)との間で分配した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Biotage(商標)SP1システム(40g、シリカカートリッジ)で、ヘキサン中0〜10%の酢酸エチルで溶出して精製し、メチル2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)アセテート(0.6g、95%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(d,J=2.4Hz,1H)、7.48−7.51(m,2H)、7.37(d,J=2.4Hz,1H)、7.34−7.43(m,3H)、4.99(s,2H)、3.66(s,3H)、3.60(s,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.26、153.79、136.56、135.38、133.57、132.04、128.82、128.64、128.52、118.69、117.56、75.53、52.50、35.86。
メチル2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)アセテート(0.3g、0.73mmol)及び(E)−ペント−1−エニルボロン酸ピナコールエステル(0.4g、1.79mmol)を、化合物Iのステップ2と同様にカップリングし、メチル2−(2−ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ベント−1−エニル)フェニル)アセテート(0.21mg、72%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=7.2Hz,2H)、7.44(dd,J=7.2、7.2Hz,2H)、7.43(d,J=2.1Hz,1H)、7.38(dd,J=7.2、7.2Hz,1H)、7.18(d,J=2.1Hz,1H)、6.72(d,J=15.8Hz,1H)、6.39(d,J=15.8Hz,1H)、6.32(dt,J=15.8、7.0Hz,1H)、6.22(dt,J=15.8、6.8Hz,1H)、4.87(s,2H)、3.69(s,3H)、3.67(s,2H)、2.20−2.29(m,4H)、1.50−1.60(m,4H)、1.01(t,J=7.3Hz,3H)、1.00(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.49、153.59、137.58、134.35、132.91、131.91、130.84、129.53、128.78、128.32、128.30、128.24、127.26、125.21、123.89、75.89、52.21、35.94、35.74、35.42、22.87、22.77、14.07、14.06。
メチル2−(2−ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ベント−1−エニル)フェニル)アセテート(0.2g、0.53mmol)を、化合物Iのステップ3と同様に水素化し、メチル2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)アセテート(0.12g、73%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(s,1H)、6.92(d,J=2.1Hz,2H)、6.77(d,J=2.1Hz,1H)、3.76(s,3H)、3.67(s,2H)、2.65(t,J=7.8Hz,2H)、2.51(t,J=7.8Hz,2H)、1.58−1.66(m,4H)、1.31−1.41(m,8H)、0.93(t,J=7.0Hz,3H)、0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ175.01、151.27、135.14、131.48、129.92、128.52、120.30、52.95、38.35、35.34、32.15、31.86、31.74、30.61、30.03、22.87、22.83、14.34、14.31。
メチル2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)アセテート(0.2g、0.53mmol)を、化合物Iのステップ4と同様に加水分解し、ラクトン化(lactonised)物質と混合された粗生成物を得た。少量を、Biotage(商標)SP1システム(120g、シリカカートリッジ)で、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶出して精製し、2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸(13.5mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.5(br s,1H)、6.89(d,J=2.2Hz,1H)、6.78(d,J=2.2Hz,1H)、6.32(br s,1H)、3.66(s,2H)、2.58(t,J=7.9Hz,2H)、2.48(t,J=7.8Hz,2H)、1.52−1.63(m,4H)、1.26−1.37(m,8H)、0.90(t,J=7.0Hz,3H)、0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸(13.5mg、0.046mmol)を、化合物Iのステップ5と同様にナトリウム塩に変換し、ナトリウム2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)アセテート(11mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.72(d,J=2.0Hz,1H)、6.69(d,J=2.0Hz,1H)、3.46(s,2H)、2.56(t,J=7.6Hz,2H)、2.44(t,J=7.6Hz,2H)、1.50−1.61(m,4H)、1.25−1.37(m,8H)、0.90(t,J6.8Hz,3H)、0.88(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(101MHz,CD3OD):δ180.33、151.94、133.47、130.37、128.21、127.81、123.99、42.90、34.97、31.81、31.60、31.40、30.25、29.88、22.51、22.45、13.29、13.24;LRMS(ESI陰性):m/z291.2(100%,M−Na+);UPLC(System B):7.7分。UPLC System B:移動相A=0.1%水性ギ酸;移動相B=アセトニトリル中0.1%のギ酸;固相=HSS T3カラム;勾配=10分にわたってA中5〜100%のB。
上記化合物を、(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、化合物3と同様に調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.72(d,J=2.0Hz,1H)、6.69(d,J=2.0Hz,1H)、3.46(s,2H)、2.56(t,J=7.6Hz,2H)、2.44(t,J=7.5Hz,2H)、1.50−1.60(m,4H)、1.27−1.37(m,12H)、0.89(t,J=6.6Hz,3H)、0.88(t,J6.80Hz,3H);LRMS(ESI陰性):m/z319(100%,M−Na+);UPLC(System B):8.7分。ULC System B:移動相A=0.1%水性ギ酸;移動相B=アセトニトリル中0.1%のギ酸;固相=HSS T3カラム;勾配=10分にわたってA中5〜100%のB。
上記化合物を、2−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸から、化合物3と同様に調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.87(s,2H)、3.33(s,2H)、2.55(t,J=7.7Hz,4H)、1.53−1.61(m,4H)、1.31−1.37(m,8H)、0.90(t,J=7.0Hz,6H);LRMS(ESI陰性):m/z291.1(100%,M−Na+);UPLC(System B):6.8分。UPLC System B:移動相A=0.1%水性ギ酸;移動相B=アセトニトリル中0.1%のギ酸;固相=HSS T3カラム;勾配=10分にわたってA中5〜100%のB。
上記化合物を、2−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸及び(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物3と同様に調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.72(d,J=2.0Hz,1H)、6.69(d,J=2.0Hz,1H)、3.46(s,2H)、2.56(t,J=7.6Hz,2H)、2.44(t,J=7.5Hz,2H)、1.50−1.60(m,4H)、1.27−1.37(m,12H)、0.89(t,J=6.6Hz,3H)、0.88(t,J=6.8Hz,3H);LRMS(ESI陰性):m/z319.1(100%,M−Na+);UPLC(System B):7.6min分。UPLC System B:移動相A=0.1%水性ギ酸;移動相B=アセトニトリル中0.1%のギ酸;固相=HSS T3カラム;勾配=10分にわたってA中5〜100%のB。
上記化合物を、3,5−ジブロモ−4−臭化フルオロベンジル及び(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物3と同様に調製した。3,5−ジブロモ−4−臭化フルオロベンジルを、80℃で、3,5−ジブロモ−4−フルオロトルエンをN−ブロモコハク酸イミド及びアセトニトリル中のアゾビスイソブチロニトリルと臭素化することにより調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.98(d,JHF=7.0Hz,2H)、3.38(s,2H)、2.57(t,J=7.7Hz,4H)、1.54−1.61(m,4H)、1.28−1.37(m,12H)、0.89(t,J=6.7Hz,6H);19F NMR(377MHz,CD3OD):δ−132.17(d,JHF=6.6Hz,1F);13C NMR(101MHz,CD3OD):δ179.44、158.11(d,JCF=239.8Hz)、133.26(d,JCF=3.8Hz)、128.73(d,JCF=5.4Hz)、128.56(d,JCF=16.9Hz)、44.52、31.69、30.35(d,JCF=1.5Hz)、28.98、28.97(d,JCF=3.1Hz)、22.51、13.29;LRMS(ESI陰性):m/z321.0(100%,M−Na+);UPLC(System B):9.2分。UPLC System B:移動相A=0.1%水性ギ酸;移動相B=アセトニトリル中0.1%のギ酸;固相=HSS T3カラム;勾配=10分にわたってA中5〜100%のB。
上記化合物を、3,5−ジブロモ−4−臭化フルオロベンジルから開始して、化合物3と同様に調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.98(d,JHF=6.8Hz,2H)、3.37(s,2H)、2.57(t,J=7.6Hz,4H)、1.54−1.62(m,4H)、1.28−1.37(m,8H)、0.90(t,J=7.0Hz,6H);19F NMR(377MHz,CD3OD):δ−132.34(d,JHF=6.6Hz,1F);13C NMR(101MHz,CD3OD):δ179.41、158.10(d,JCF=239.8Hz)、133.26(d,JCF=3.8Hz)、128.72(d,JCF=4.6Hz)、128.56(d,JCF=16.9Hz)、44.51、31.54、30.07、28.92(d,JCF=3.1Hz)、22.38、13.22;LRMS(ESI陰性):m/z293.0(100%,M−Na+);UPLC(System B):8.4分。UPLC System B:移動相A=0.1%水性ギ酸;移動相B=アセトニトリル中0.1%のギ酸;固相=HSS T3カラム;勾配=10分にわたってA中5〜100%のB。
線維症は、関与する組織の硬化及び/または瘢痕をもたらす細胞外マトリックス(ECM)の過剰沈着を特徴とする慢性及び進行性プロセスである。それは、複合細胞、細胞外マトリックス、サイトカイン、及び成長因子相互作用を通して生じる。常在性間葉系細胞(線維芽細胞及び筋線維芽細胞)、ならびに上皮及び内皮細胞に由来するECM産生細胞(上皮及び内皮間葉移行と呼ばれるプロセスを通して)、局所または骨髄由来幹細胞(線維細胞)などの別個の細胞型が関与する。筋線維芽細胞は、長い間、正常な創傷治癒に関与する主な細胞型、及び線維形成における主要なエフェクター細胞と見なされてきた。それらは、コラーゲン及び他のECM成分に高度に合成であり、α−平滑筋アクチン(α−SMA)の新規発現を特徴とする(Scotton C.J.and Chambers R.C.,2007において概説される)。線維症の動物モデルの線維化病変における筋線維芽細胞の存在は、活動性線維症の発達と相関し、ヒト疾患におけるそれらの持続性及び線維性病巣への局在化は、疾患の進行に関係する(Kuhn C. and McDonald J.A.,1991,and Zhang et al.,1994)。筋線維芽細胞は、強化された遊走性表現型も呈し(Suganuma et al.1995)、多くの線維化促進性(pro−fibrotic)介在物質を放出することができる。
表2:TGF−β誘発NRK−49F細胞における化合物によるα−SMA mRNA発現の阻害
表3:TGF−β誘発HK−2上皮細胞におけるコラーゲンmRNA発現の阻害
皮膚線維症に対する本発明の化合物1の作用も、正常なヒト皮膚性線維芽細胞(NHDF)を使用して試験された。
表4:TGF−β誘発NHDF細胞におけるα−SMA及びCTGF mRNA発現の阻害
マウスまたはラットにおける腎線維症の典型的な実験モデルは、db/db腎炎マウス(糖尿病性腎症のモデル)を含み、ヒトにおいて観察される腎症を反映する。糖尿病性腎症に対する化合物1の作用の評価を、db/dbマウスモデルにおいて実施した。簡潔に、右側腎臓の全腎摘除を0日目に実施し、db/dbマウス(6週齢)を、1日目からビヒクルまたは化合物1(10及び50mg/kg、1日1回経口)で処置し、腎臓機能の直接測定として、119日目に糸球体濾過量(GFR)を測定した。図1は、C57BL/6マウス(対照マウス)と比較した、db/db糖尿病マウスにおけるGFRの減少を図示し、糖尿病に伴う腎症を明らかに示す。10及び50mg/kgでの経口処置は、図1に示されるように、最大で正常な(C57BL/6)マウスまで腎臓のGFR機能を増加させる。この結果は、化合物1による処置が糖尿病db/dbマウスの腎臓の腎症及び線維症を減少させることを明らかに示す。
Claims (17)
- 式:
Aは、C5 直鎖アルキル、C6 直鎖アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であり、
R1は、H、F、もしくはOHであり、
R2は、C5 直鎖アルキル、C6 直鎖アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であり、
R3は、H、F、OH、もしくはCH2Phであり、
R4は、H、F、もしくはOHであり、
Qは、
1)(CH2)mC(O)OH(mは、1もしくは2である)、
2)CH(CH3)C(O)OH、
3)C(CH3)2C(O)OH、
4)CH(F)−C(O)OH、
5)CF2−C(O)OH、または
6)C(O)−C(O)OHである、薬学的に許容される塩基付加塩。 - 該化合物の前記薬学的に許容される塩基付加塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅の塩である、請求項1に記載される薬学的に許容される塩基付加塩。
- 以下の化合物のうちの1つである、請求項1または2に記載の薬学的に許容される塩基付加塩。
- 以下のうちの1つの遊離酸形態の化合物、またはその遊離酸形態の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩。
- 対象における線維症を予防する、かつ/または、その進行を遅延させる、かつ/または、治療するための組成物であって、式:
Aは、C5 直鎖アルキル、C6 直鎖アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であり、
R1は、H、F、もしくはOHであり、
R2は、C5 直鎖アルキル、C6 直鎖アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であり、
R3は、H、F、OH、もしくはCH2Phであり、
R4は、H、F、もしくはOHであり、
Qは、
1)(CH2)mC(O)OH(mは、1もしくは2である)、
2)CH(CH3)C(O)OH、
3)C(CH3)2C(O)OH、
4)CH(F)−C(O)OH、
5)CF2−C(O)OH、または
6)C(O)−C(O)OHである、組成物。 - 組成物が、ヒトである対象の体重に対して1〜50mg/kgの化合物を経口投与するためのものである、請求項5に記載の組成物。
- 対象が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症である線維性疾患に罹患しているものである、請求項5または6に記載の組成物。
- 前記肺線維症が、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺症、炭坑夫塵肺症、炭素塵肺症、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitides)、無機粉塵の吸入により生じる肺線維症、感染病原体により生じる肺線維症、有害なガス、エアロゾル、化学粉塵、煙、もしくは蒸気の吸入により生じる肺線維症、薬物誘発間質性肺疾患、肺高血圧症、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項7に記載の組成物。
- 前記肝線維症が、慢性肝疾患、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、D型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、アルコール性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、糖尿病、タンパク質栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α1アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、及び毒素への曝露に起因する、請求項7に記載の組成物。
- 前記線維性疾患が皮膚線維症であって、0.01〜10%(w/w)の前記化合物または塩を含有し、ヒトである前記対象に局所投与するためのものである、請求項7に記載の組成物。
- 前記皮膚線維症が、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド性瘢痕、皮膚線維性障害、創傷治癒、創傷治癒遅延、乾癬、または強皮症である、請求項7または10に記載の組成物。
- 該瘢痕が、火傷、外傷、外科的傷害、放射線、または潰瘍に由来する、請求項11に記載の組成物。
- 該潰瘍が、糖尿病性足部潰瘍、静脈性下肢潰瘍、または褥瘡である、請求項12に記載の組成物。
- 前記腎線維症が、腎不全後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎機能障害、急性腎傷害、慢性腎疾患、末期腎疾患、または腎不全に起因する、請求項7に記載の組成物。
- 以下の化合物のうちの1つの遊離酸形態、または遊離酸形態の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を含む、請求項5〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または心臓である哺乳類の臓器におけるコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着に拮抗するための組成物であって、式:
Aは、C5 直鎖アルキル、C6 直鎖アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であり、
R1は、H、F、もしくはOHであり、
R2は、C5 直鎖アルキル、C6 直鎖アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3、もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、nは、3もしくは4であり、
R3は、H、F、OH、もしくはCH2Phであり、
R4は、H、F、もしくはOHであり、
Qは、
1)(CH2)mC(O)OH(mは、1もしくは2である)、
2)CH(CH3)C(O)OH、
3)C(CH3)2C(O)OH、
4)CH(F)−C(O)OH、
5)CF2−C(O)OH、または
6)C(O)−C(O)OHである化合物を含む、組成物。 - 免疫抑制剤、抗炎症薬、サイトカイン、モノクローナル抗体、複数受容体チロシンキナーゼ阻害剤、抗酸化剤、酵素阻害剤、インテグリン阻害剤、高血圧阻害剤、脂質受容体調節剤、または抗糖尿病薬と組み合わせて投与される、請求項5〜15のいずれか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361798269P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/798,269 | 2013-03-15 | ||
PCT/CA2014/000236 WO2014138906A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Substituted aromatic compounds and related method for the treatment of fibrosis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016512202A JP2016512202A (ja) | 2016-04-25 |
JP2016512202A5 JP2016512202A5 (ja) | 2017-04-13 |
JP6448562B2 true JP6448562B2 (ja) | 2019-01-09 |
Family
ID=51535669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015561849A Active JP6448562B2 (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 線維症を治療するための置換芳香族化合物及び関連方法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10023518B2 (ja) |
EP (1) | EP2970089B1 (ja) |
JP (1) | JP6448562B2 (ja) |
KR (1) | KR102196721B1 (ja) |
CN (2) | CN110105200B (ja) |
AR (1) | AR095429A1 (ja) |
AU (1) | AU2014231648B2 (ja) |
BR (1) | BR112015022008A2 (ja) |
CA (1) | CA2905621C (ja) |
CL (1) | CL2015002535A1 (ja) |
DK (1) | DK2970089T3 (ja) |
EA (1) | EA030651B1 (ja) |
ES (1) | ES2741439T3 (ja) |
HK (1) | HK1220440A1 (ja) |
IL (1) | IL241178B (ja) |
MX (1) | MX2015011878A (ja) |
MY (1) | MY180305A (ja) |
NZ (1) | NZ712797A (ja) |
PH (1) | PH12015502011B1 (ja) |
PL (1) | PL2970089T3 (ja) |
PT (1) | PT2970089T (ja) |
SG (1) | SG11201507408XA (ja) |
TW (1) | TWI689490B (ja) |
UY (1) | UY35402A (ja) |
WO (1) | WO2014138906A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201507061B (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014110574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
SG10201705662WA (en) | 2013-01-15 | 2017-08-30 | Incyte Corp | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
TWI742541B (zh) * | 2013-03-15 | 2021-10-11 | 英商邊緣生物科技有限公司 | 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物 |
PE20160532A1 (es) | 2013-08-23 | 2016-05-21 | Incyte Corp | Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
WO2016010897A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
CN106999458B (zh) * | 2014-10-10 | 2021-04-13 | 普罗米蒂克医药Smt有限公司 | 用于预防和治疗糖尿病的经取代芳族化合物和药物组合物 |
RU2709205C2 (ru) | 2014-10-10 | 2019-12-17 | Прометик Фарма Смт Лимитед | Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения остеопороза |
RU2728782C2 (ru) | 2014-11-12 | 2020-07-31 | Лиминал Байосайенсиз Лимитед | Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для ауторепарации и регенерации ткани |
DK3271326T3 (da) * | 2015-03-18 | 2021-01-25 | Vectus Biosystems Ltd | Sammensætninger til behandling af nyre- og/eller leversygdom |
WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
JP7034914B2 (ja) * | 2015-11-23 | 2022-03-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 線維症および/または線維性疾患の治療のための抗α-vインテグリン抗体 |
JP6718522B2 (ja) * | 2016-05-19 | 2020-07-08 | 長弘生物科技股▲ふん▼有限公司 | 肺線維症の発症および/または治療の遅延のための医薬製剤 |
CN110167583A (zh) | 2016-12-15 | 2019-08-23 | 泰伦基国际有限公司 | 一种治疗冠状动脉粥样硬化及其并发症的方法 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
KR102126389B1 (ko) * | 2018-09-14 | 2020-06-25 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020183519A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-12-05 | Herbert Nar | Antithrombotic carboxylic acid amides |
US20070276042A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted carboxylic acid compounds |
EP2114145B1 (en) * | 2007-02-08 | 2017-11-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenylalkylcarboxylic acid delivery agents |
JP5844251B2 (ja) * | 2009-05-04 | 2016-01-13 | プロメティック・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドProMetic BioSciences Inc. | 3−ペンチルフェニル酢酸の塩およびその薬学的使用 |
SG175855A1 (en) * | 2009-05-04 | 2011-12-29 | Prometic Biosciences Inc | Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof |
AT509045B1 (de) * | 2010-01-29 | 2011-06-15 | Planta Naturstoffe Vertriebsges M B H | Verbindungen zur behandlung von asthma bronchiale |
-
2014
- 2014-03-12 TW TW103108723A patent/TWI689490B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 AR ARP140100973A patent/AR095429A1/es unknown
- 2014-03-13 UY UY0001035402A patent/UY35402A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 ES ES14764458T patent/ES2741439T3/es active Active
- 2014-03-14 JP JP2015561849A patent/JP6448562B2/ja active Active
- 2014-03-14 DK DK14764458.7T patent/DK2970089T3/da active
- 2014-03-14 SG SG11201507408XA patent/SG11201507408XA/en unknown
- 2014-03-14 US US14/776,328 patent/US10023518B2/en active Active
- 2014-03-14 CN CN201910355464.7A patent/CN110105200B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 PT PT14764458T patent/PT2970089T/pt unknown
- 2014-03-14 NZ NZ712797A patent/NZ712797A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 EA EA201591775A patent/EA030651B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 PL PL14764458T patent/PL2970089T3/pl unknown
- 2014-03-14 AU AU2014231648A patent/AU2014231648B2/en not_active Ceased
- 2014-03-14 CN CN201480013578.9A patent/CN105189438A/zh active Pending
- 2014-03-14 KR KR1020157029293A patent/KR102196721B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 MX MX2015011878A patent/MX2015011878A/es unknown
- 2014-03-14 CA CA2905621A patent/CA2905621C/en active Active
- 2014-03-14 BR BR112015022008-8A patent/BR112015022008A2/pt active Search and Examination
- 2014-03-14 MY MYPI2015002293A patent/MY180305A/en unknown
- 2014-03-14 WO PCT/CA2014/000236 patent/WO2014138906A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 EP EP14764458.7A patent/EP2970089B1/en active Active
-
2015
- 2015-09-03 IL IL241178A patent/IL241178B/en active IP Right Grant
- 2015-09-09 PH PH12015502011A patent/PH12015502011B1/en unknown
- 2015-09-09 CL CL2015002535A patent/CL2015002535A1/es unknown
- 2015-09-22 ZA ZA2015/07061A patent/ZA201507061B/en unknown
-
2016
- 2016-07-15 HK HK16108391.0A patent/HK1220440A1/zh unknown
-
2018
- 2018-04-04 US US15/945,408 patent/US10550066B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2020
- 2020-02-03 US US16/780,316 patent/US11524930B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6448562B2 (ja) | 線維症を治療するための置換芳香族化合物及び関連方法 | |
JP6381557B2 (ja) | 肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、及び心線維症の治療のための置換芳香族化合物 | |
AU2021246142A1 (en) | Compositions and methods for the prevention and/or treatment of mitochondrial disease, including Friedreich's ataxia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20160714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170308 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180306 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180612 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6448562 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |