EA030651B1 - Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза - Google Patents

Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза Download PDF

Info

Publication number
EA030651B1
EA030651B1 EA201591775A EA201591775A EA030651B1 EA 030651 B1 EA030651 B1 EA 030651B1 EA 201591775 A EA201591775 A EA 201591775A EA 201591775 A EA201591775 A EA 201591775A EA 030651 B1 EA030651 B1 EA 030651B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fibrosis
compound
alkenyl
alkyl
disease
Prior art date
Application number
EA201591775A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591775A1 (ru
Inventor
Було Закари
Шон Эбботт
Лин Ганьон
Пьер Лорин
Брижит Груа
Original Assignee
Прометик Фарма Смт Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Прометик Фарма Смт Лимитед filed Critical Прометик Фарма Смт Лимитед
Publication of EA201591775A1 publication Critical patent/EA201591775A1/ru
Publication of EA030651B1 publication Critical patent/EA030651B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениюили его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой Cалкил, Cалкил, Cалкенил, Cалкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH, причем n равен 3 или 4; Rпредставляет собой H, F или OH; Rпредставляет собой Cалкил, Cалкил, Cалкенил, Cалкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH, причем n равен 3 или 4; Rпредставляет собой H, F, OH или CHPh; Rпредставляет собой H, F или OH; Q представляет собой 1) (CH)C(O)OH, причем m равен 1 или 2, 2) CH(CH)C(O)OH, 3) C(CH)C(O)OH, 4) CH(F)-C(O)OH, 5) CF-C(O)OH или 6) C(O)-C(O)OH; а также к композициям, содержащим указанное соединение, и способу применения указанного соединения для предотвращения или лечения различных фиброзных заболеваний и состояний у субъекта, включая фиброз легких, фиброз печени, фиброз кожи, фиброз почек, фиброз поджелудочной железы, системный склероз, фиброз сердца или макулярную дегенерацию.

Description

изобретение относится к соединению
r2
или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, СЮНСНА-бИз или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4; Ri представляет собой Н, F или ΘΗ; R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)пCH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, причем n равен 3 или 4; R3 представляет собой Н, F, ΘΗ или CH2Ph; R4 представляет собой Н, F или ОН; Q представляет собой 1) (СНДАЮЮН, причем m равен 1 или 2, 2) СН(СН3)С(О)ОН, 3) С(СН3)2С(О)ОН, 4) CH(F)-C(O)OH, 5) CF2-C(O)OH или 6) С(О)-С(О)ОН; а также к композициям, содержащим указанное соединение, и способу применения указанного соединения для предотвращения или лечения различных фиброзных заболеваний и состояний у субъекта, включая фиброз легких, фиброз печени, фиброз кожи, фиброз почек, фиброз поджелудочной железы, системный склероз, фиброз сердца или макулярную дегенерацию.
030651
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным ароматическим соединениям, их получению, содержащим их композициям и способу их применения для предотвращения или лечения различных фиброзных заболеваний и состояний у субъектов, включая фиброз легких, фиброз печени, фиброз кожи, фиброз почек, фиброз поджелудочной железы, системный склероз, фиброз сердца или макулярную дегенерацию.
Предпосылки создания изобретения
Фиброз.
Фиброз представляет собой хронический прогрессирующий процесс, характеризующийся избыточным накоплением внеклеточного матрикса (ВКМ), приводящий к повышению жесткости и/или рубцеванию пораженной ткани. Его развитие протекает за счет сложных взаимодействий между клетками, внеклеточным матриксом, цитокинами и факторами роста. В этом процессе участвуют различные типы клеток, такие как клетки-резиденты мезенхимы (фибробласты и миофибробласты) и продуцирующие ВКМ клетки, образующиеся из эпителиальных и эндотелиальных клеток (в результате процесса, называемого эпителиально- и эндотелиально-мезенхимальным переходом), местные стволовые клетки или стволовые клетки из костного мозга (фиброциты). Миофибробласты давно считаются основным типом клеток, участвующих в нормальном заживлении ран, и основными эффекторными клетками фиброгенеза. Они синтезируют большое количество коллагена и других компонентов ВКМ и характеризуются экспрессией de novo актина гладких мышц α (α-SMA) (см. обзор в Scotton C.J., Chambers R.C., 2007). Присутствие миофибробластов в очагах фиброзного поражения в животных моделях фиброза коррелирует с развитием активного фиброза, а их персистирование и локализация в очагах фиброза у человека ассоциированы с прогрессированием заболевания (Kuhn С. and McDonald J.A., 1991, и Zhang et al., 1994). Миофибробласты также демонстрируют фенотип усиленной миграции (Suganuma et al., 1995) и способны высвобождать многочисленные профиброзные медиаторы.
Фиброзные заболевания.
Фиброзные заболевания, включая фиброз легких, системный склероз, цирроз печени, сердечнососудистые заболевания, прогрессирующую болезнь почек и макулярную дегенерацию, являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности и могут поражать все ткани и системы органов. Фиброзное перерождение ткани может также принимать участие в метастазировании раковой опухоли и ускорять хроническое отторжение трансплантата у реципиентов. Примеры первичных (идиопатических) и вторичных фиброзных нарушений, поражающих несколько органов/один орган, приведены в табл. 1. Тем не менее, несмотря на их огромное влияние на здоровье человека, в настоящее время не существует одобренных средств лечения, направленных непосредственно на механизм(ы) развития фиброза.
Таблица 1
Примеры первичных (идиопатических) вторичных фиброзных нарушений, поражающих несколько органов/один орган
Первичные ВТОРИЧНЫЕ
Идиопатическая рестриктивная Ишемическая болезнь сердца/инфаркт
кардиомиопатия миокарда
я Перегрузка сердца давлением
а О (продолжительная артериальная
- 1 030651
- 2 030651
- 3 030651
Адаптированные данные из статьи Vettori S, Gay S, Distler O. Role of MicroRNAs in Fibrosis, The Open Rheumatology Journal, 2012, 6, (Suppl 1: M9) 130-139.
Легочный фиброз.
Легочный фиброз, называемый также фиброзом легких, представляет собой тяжелое медицинское состояние, которое включает рубцевание ткани легкого. Это состояние развивается, когда альвеолы и интерстициальная ткань легких воспаляются и в них в результате попыток ткани восстановить себя развиваются рубцы. Легочный фиброз включает постепенную замену нормальной паренхимы легкого фиброзной тканью (фиброзный рубец). Замена нормальной ткани легкого рубцовой тканью вызывает необратимое снижение диффузионной способности. В настоящее время не существует способа излечения или средства, которое позволило бы обратить это рубцевание ткани легкого.
Легочный фиброз может быть вызван многими состояниями, включая хронические воспалительные процессы (саркоидоз, гранулематоз Вегенера), инфекции, внешние агенты (асбест, кремний, воздействие некоторых газов), воздействие ионизирующего излучения (такое как лучевая терапия для лечения опухолей груди), хронические заболевания (волчанка) и некоторые лекарственные средства (например, амиодарон, блеомицин, пингиангмицин, бусульфан, метотрексат и нитрофурантоин).
При состоянии, известном как гиперчувствительный пневмонит фиброз легких может развиваться в результате повышенного иммунного ответа на вдыхаемую органическую пыль или химические вещества, присутствующие на рабочем месте. Чаще всего это состояние возникает в результате вдыхания пыли, содержащей продукты бактериального, грибкового или животного происхождения.
У некоторых субъектов хроническое воспаление и фиброз легких развиваются в отсутствие идентифицируемой причины. У большинства этих субъектов диагностируют состояние, называемое идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ). ИФЛ представляет собой хронический прогрессирующий фиброз легких неизвестной этиологии. Обычно для лечения ИФЛ используют преднизон, но его можно лечить и другими иммуноподавляющими средствами (иммунодепрессантами) для уменьшения воспаления, предшествующего фиброзу легких. Хотя преднизон обладает умеренным измеряемым эффектом улучшения функции легких, немногочисленность свидетельств его долгосрочной эффективности, а также сомнения в отношении его безопасности ограничивают его применение. На деле большинство иммунодепрессантов обладают лишь маленьким терапевтическим эффектом и может возникать необходимость в трансплантации легкого. К сожалению, успех трансплантации у пациентов с продолжительной болезнью на последней стадии ограничен, и медианное время выживания для пациентов составляет от четырех до шести лет после постановки диагноза. Соответственно, существует потребность в новом, но эффектив- 4 030651
ном средстве для лечения ИФЛ.
В настоящее время проводятся несколько клинических испытаний кандидатных лекарственных средств, которые направлены конкретно на подавление или замедление фиброза в легких, таких как интерферон-γ (ИФН-γ) и микофенолат мофетил. Другие примеры включают пирфенидон, механизм действия которого не очень хорошо определен, но который по-видимому снижает уровень фактора роста фиброзной ткани (CTGF) и который продемонстрировал некоторые результаты в клинической фазе, замещенные бифенил-карбоновые кислоты, которые действуют как антагонисты рецептора липофосфатидной кислоты, демонстрируют значительную противофиброзную активность в стандартной модели фиброза легких на мышах (индуцированный блеомицином фиброз легких). Соответственно, сообщается, что это соединение проходит клинические испытания в качестве средства для лечения ИФЛ. Ингибирование ферментов-протеинкиназ активными при пероральном введении кандидатными лекарственными средствами или лечение активными при пероральном введении антиоксидантами обеспечивают два подхода к лечению фиброза легких: ингибиторы рецепторных тирозинкиназ множественного действия (такие как нинтеданиб) и ингибиторы JNK (киназы), такие как танзисертиб (tanzisertib). Также кандидатные средства для лечения ИФЛ включают антиоксидант N-ацетилцистеин. Однако на настоящее время успех ингибиторов протеинкиназ и антиоксидантов в лечении ИФЛ остается спорным из-за сложностей, связанных с токсичностью и/или эффективностью. Ферменты протеинкиназы и связанные с ними рецепторы широко распространены в популяциях как нормальных, так и больных клеток и поэтому их ингибирование может приводить к токсическим эффектам, возникающим, в частности, в популяциях быстро пролиферирующих клеток.
Кроме того, в настоящее время идут клинические испытания моноклональных антител, нацеленных на различные профиброзные белки (цитокины (CTGF, TGF-β, МСР-1, IL-4 и IL-13), интегрины (αγβ6) и ферменты (лизилоксидаза-подобный 2)), для лечения ИФЛ. Однако с разработкой и применением моноклональных антител для лечения ИФЛ связан ряд проблем (присущих также другим рекомбинантным белкам), которые включают токсичность (включая иммуногенность белков), сложность изготовления (воспроизводимость партий, масштабирование, высокая стоимость) и применение (необходимость хранения в холодильнике, отсутствие активности при пероральном введении).
Кроме того, хотя исследовательские испытания продолжаются, свидетельства того, что какое-либо лекарственное средство существенно помогает при этом заболевании, отсутствуют. В тяжелых случаях единственной доступной возможностью лечения является трансплантация легкого. К сожалению, успех трансплантации у пациентов с конечной стадией заболевания ограничен. Соответственно, существует потребность в новых и эффективных средствах лечения ИФЛ. Таким образом, существует потребность в новых и эффективных синтетических (легко изготавливаемых) соединениях, которые было бы легко вводить (подходящих для перорального введения).
Фиброз печени.
Фиброз печени или печеночный фиброз представляет собой избыточное накопление белков внеклеточного матрикса (включая коллаген) и последующий процесс рубцевания, который имеет место при большинстве хронических заболеваний печени. Со временем поздние стадии фиброза печени приводят к циррозу печени. Цирроз является конечной фазой хронической болезни печени, в целом необратим и характеризуется плохим долгосрочным прогнозом. На поздних стадиях единственной возможностью является трансплантация печения. При циррозе значительно возрастает риск рака печени, и цирроз можно рассматривать как предраковое состояние (почечно-клеточная карцинома). Фактически, цирроз и рак печени входят в десятку самых частых причин смерти в мире. Соответственно, существует потребность в новом эффективном средстве лечения фиброза печени и последующего цирроза печени. К сожалению, доступны лишь немногие варианты лечения и чаще всего лечение направлено на причины и/или симптомы цирроза печени. Не существует лечения, которое излечивало бы следующее за фиброзом печени рубцевание и цирроз. Для пациентов с поздними стадиями фиброза единственной доступной опцией лечения является трансплантация печени. Соответственно, существует потребность в менее радикальных методах излечивания, лечения, замедления прогрессировать или предотвращения фиброза печени.
Скопление жидкости в брюшной полости (асциты) представляют обычную проблему, связанную с циррозом печени. Варианты лечения включают низконатриевую диету, диуретики и удаление жидкости путем введения иглы в брюшную полость (парацентез). Цирроз печени вызывают злоупотребление алкоголем, вирусные гепатиты (В, С и D), неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), связанная с ожирением, диабетом, белковой недостаточностью, ишемической болезнью сердца, кортикостероидами, аутоиммунным гепатитом, врожденными заболеваниями (муковисцидозом, недостаточностью альфа-1антитрипсина и т.д.), первичным билиарным циррозом, реакцией на лекарственные средства и воздействием токсинов.
В настоящее время проводится некоторое количество клинических испытаний кандидатных лекарственных средств, направленных конкретно на подавление или замедление фиброза печени. Однако эти испытания сфокусированы на конкретных заболеваниях печени, таких как НАСГ (неалкогольный стеатогепатит). НАСГ относится к комбинации жировой болезни печени (НЖБП) с воспалением, и возникает у
- 5 030651
лиц, которые употребляют алкоголь в малых количествах или вообще не употребляют. Считается, что цистамин, представляющий собой предшественник эффективного печеночного антиоксиданта глютатиона и повышающий выработку глутатиона, обеспечивает улучшение при связанных с НАСГ болезнях печени. Соответственно, цистамин проходит клинические испытания у детей с НАСГ. Также исследуют другие антиоксиданты, такие как витамин Е и селен, но их эффективность в лечении НАСГ неизвестна. Также для лечения НАСГ исследуют применение противодиабетических средств, даже у пациентов без диабета. Этот подход использует тот факт, что у большинства пациентов с НАСГ выявляется инсулиновая резистентность. В этом случае также существует потребность в новом и обеспечивающем возможность удобного введения (активном при пероральном введении) эффективном соединении для лечения фиброза печени, последующего рубцевания и цирроза печени.
Фиброз кожи.
Фиброз кожи или кожный фиброз представляет собой избыточное рубцевание кожи и является результатом патологических реакций заживления раны. Существуют разнообразные фиброзные заболевания кожи: склеродермия, нефрогенная фиброзирующая дермопатия, смешанная соединительнотканная болезнь, склеромикседема, склеродема и эозинофильный фасциит. Воздействие химических веществ или физических факторов (механическая травма, ожоги) также могут быть причинами фиброзных заболеваний кожи. Кожный фиброз может направляться иммунными, аутоиммунными и воспалительными механизмами. Баланс образования и разрушения коллагена фибробластами играет ключевую роль в патофизиологии фибротических процессов в коже. Некоторые цитокины стимулируют заживление и фиброз, такие как трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и интерлейкин-4 (IL-4), в то время как другие оказывают противофиброзное действие, например интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (ФНОα). Фибробласты нормальной кожи находятся в состоянии покоя. Они синтезируют контролируемые количества белков соединительной ткани и характеризуются низкой пролиферативной активностью. После повреждения кожи эти клетки активируются, т.е. они пролиферируют, экспрессируют актин гладких мышц α (α-SMA) и синтезируют большие количества белков соединительной ткани. Эти активированные клетки часто называют миофибробластами.
При фиброзе кожи рубцевание, являющееся частью процесса заживления раны и сопровождающее фиброз, особенно нежелательно с косметической точки зрения, особенно, когда рубцы образуются на лице и/или других открытых участках тела. Склеродермия относится к фиброзу кожи; sclera=твердый и derma=кожа. Однако фиброз кожи может иметь серьезные последствия для здоровья, в частности, если он является компонентом системной склеродермии. Последняя относится к заболеванию соединительной ткани аутоиммунной этиологии. В то время как ограниченная кожная склеродермия ограничена кожей на лице и на ступнях, диффузная кожная склеродермия покрывает более крупные участки кожи и может распространяться на внутренние органы.
Наиболее популярным подходом к лечению фиброза кожи является применение иммуноподавляющей терапии. Обоснованием является аутоиммунная этиология, лежащая в основе воспалительного аспекта этого заболевания наряду с последующим повреждением ткани и фиброзом. Исследуемые лекарственные средства включают метотрексат, микофенолат, мофетил, циклофосфамид и циклоспорин. Хотя иммуноподавляющая терапия демонстрирует некоторые успехи, сохраняются сложности, связанные с безопасностью лекарств, а также с отсутствием определенных клинических результатов, демонстрирующих эффективность.
Существует потребность в разработке эффективного фармацевтического препарата для лечения фиброза кожи, фиброзных заболеваний кожи и патологического рубцевания кожи.
Фиброз почек.
Почки представляют собой орган со сложной структурой, который в процессе эволюции приобрел ряд сложных функций: выведение отходов метаболизма, регуляция водно-солевого баланса организма, поддержание физиологического кислотного баланса и секреция различных гормонов и физиологически активных веществ. Заболевания почек так же сложны, как и их структура, но их изучение упрощается путем классификации по эффектам, которые они оказывают на четыре основных морфологических компонента почки: клубочки, канальцы, интерстиций и кровеносные сосуды. К сожалению, некоторые нарушения поражают не одну структуру, а взаимная анатомическая связь структур в почках обуславливает то, что поражение одной почти всегда опосредованно затрагивает другие. Соответственно, вне зависимости от происхождения, все формы заболеваний почек имеют тенденцию в конечном итоге разрушать все четыре компонента почек, и заканчиваться хронической почечной недостаточностью. Например, при аутоиммунных заболеваниях, таких как сахарный диабет, почки являются основной мишенью, страдающей от повреждения или поражений ткани. Нефрэктомия, или удаление почки, представляет собой процедуру, которую иногда проводят у пациентов с раком почки (например, почечно-клеточной карциномой), и может отрицательно влиять на почечную функцию в оставшейся почке. Химиотерапия и иммуноподавляющая терапия также могут оказывать негативное влияние на почки. Все эти повреждения почек в большинстве случаев приводят к фиброзу почек. Термин "фиброз почек" означает избыточную пролиферацию клеток, затвердевание ткани и рубцевание. Фиброз почек может также возникать в ре- 6 030651
зультате диализа при почечной недостаточности и введения катетера, Например, фиброз при внутрибрюшинном или сосудистом доступе. Фиброз почек может также возникать в результате нефропатии, такой как гломерулярные заболевания (например, гломерулосклероз, гломерулонефрит), хронической почечной недостаточности, острого поражения почек, терминальной стадии болезни почек и почечной недостаточности. Вне зависимости от этиологии, у всех пациентов с хронической болезнью почек наблюдается прогрессирующее снижение почечной функции во времени. Фиброз, так называемое рубцевание, является ключевой причиной этих патофизиологических процессов. Фиброз включает избыточное накопление внеклеточного матрикса (состоящего в основном из коллагена) и обычно приводит к потере функции, когда нормальная ткань заменяется рубцовой тканью. Этот процесс в основном необратим и неизбежно приводит к почечной недостаточности в последней стадии, состоянию, которое требует диализа на протяжении всей жизни или трансплантации почки. Хотя недавние крупные успехи обеспечили значительно лучшее понимание фиброза почек (или табуло-интерстициального фиброза почек), многие проблемы сохраняются. Мало что известно о том, почему некоторые повреждения заживляются, а другие рубцуются, а также о том, как работают многие потенциальные противофиброзные агенты.
Существует потребность в разработке эффективного фармацевтического препарата для лечения фиброза почек.
Фиброз сердца.
Считается, что фиброз сердца, характерный признак заболеваний сердца, является одним из факторов внезапной сердечной смерти, вентрикулярной тахиаритмии, левожелудочковой (ЛЖ) дисфункции и сердечной недостаточности. Фиброз сердца характеризуется несбалансированным накоплением коллагеновых фибрилл, которое происходит после гибели моноцитов, воспаления, повышенной нагрузки, гипертрофии и стимуляции рядом гормонов, цитокинов и факторов роста.
Фиброз сердца может также относится к анормальному утолщению клапанов сердца вследствие неадекватной пролиферации фибробластов сердца, но чаще относится к пролиферации фибробластов в сердечной мышце. В норме фиброциты синтезируют коллаген, и их работа обеспечивает структурную поддержку сердца. Когда гиперактивация этого процесса вызывает утолщение и фиброз клапанов, белая ткань образуется в основном на трехстворчатом клапане, но встречается также на легочном клапане. Утолщение и потеря гибкости могут в итоге привести к дисфункции клапанов и правосторонней сердечной недостаточности.
Наиболее очевидное лечение фиброза сердечного клапана или фиброза другой локализации состоит в прекращении действия стимулирующих лекарственных средств или выработке серотонина. Некоторым пациентам при тяжелом стенозе (блокаде тока крови) требуется хирургическая замена трехстворчатого клапана. Также было обнаружено, что соединение, обнаруживаемое в красном вене, ресвератрол, замедляет развитие фиброза сердца [Olson et al. (2005), "Inhibition of cardiac fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation by resveratrol". American journal of physiology. Heart and circulatory physiology 288 (3): H1131-8; Aubin, et al. (2008), "Female rats fed a high-fat diet were associated with vascular dysfunction and Heart fibrosis in the absence of overt obesity and hyperlipidemia: Therapeutic potential of resveratrol". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (3): 961-8]. Также в настоящее время проходят испытания на животных моделях более сложные подходы к борьбе с фиброзом сердца, такие как ингибирование с использованием микроРНК (miR-21, например).
На рынке нет лекарств для предотвращения или лечения фиброза сердца, и существует потребность в разработке эффективного фармацевтического препарата.
Фиброз поджелудочной железы.
Хронический панкреатит (ХП) представляет собой хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся необратимыми морфологическими изменениями и постепенным замещением железистой ткани фиброзной тканью. Фиброз паренхимы приводит к потере экзокринной и эндокринной функции. Первичными симптомами ХП являются боль в животе и недостаточность пищеварения. Макроскопически, поджелудочная железа может быть увеличена или атрофирована, могут присутствовать кисты, кальцификация и опухоли. Протоки могут быть расширены, сужены или иметь нерегулярную структуру. Обязательные патологические признаки включают нерегулярную и очаговую потерю ацинарной ткани, хроническое воспаление, изменения протоков и фиброз. Эти значительные изменения являются конечными проявлениями сложных патогенных механизмов, связанных с генными мутациями (включая, но не ограничиваясь следующими: муковисцидоз, мутации гена катионного трипсиногена, гена CFTR при идиопатическом остром или хроническом панкреатит, гена секретируемого поджелудочной железой ингибитора трипсина, гена химотрипсиногена С и гена кальцийчувствительного рецептора, недостаточность альфа-1 антитрипсина), метаболическими факторами (алкоголь, табакокурение, гиперкальцемия, гиперлипидемия, хроническая почечная недостаточность), факторами окружающей среды (алиментарные факторы, такие как недостаточности микроэлементов (цинка, меди и селена; также в результате воздействия радиации), обструктивными (опухоли), ишемическими (заболевания сосудов) и аутоиммунными заболеваниями, или ассоциированных с первичным склерозирующим холангитом, синдромом Шергена, первичными билиарными нарушениями и сахарным диабетом 1 типа. В связи с терапевтическими и диагностическими сложностями требуется междисциплинар- 7 030651
ная стратегия контроля.
Макулярная дегенерация.
При большинстве заболеваний, которые вызывают катастрофическую потерю зрения (например, макулярная дегенерация), это происходит в результате анормального ангиогенеза и заживления раны, часто в ответ на ишемию или воспаление ткани. Нарушение высокоорганизованной архитектуры ткани глаза вызывается вытеканием жидкости из сосудов, геморрагией, а сопутствующий фиброз может привести к нарушению зрительной оси и/или нарушению биологической функции. ЦНС является высокоспециализированной системой во многих отношениях, включая типы присутствующих воспалительных и участвующих в заживлении ран клеток. Поскольку сетчатка является частью ЦНС, механизмы ее ответа на повреждения очень близки к тем, которые наблюдаются в остальном мозге; это справедливо не только в отношении реакций, направленных на заживление ран, но и в отношении участия функционала сигналов миграции в развитии нейронного и сосудистого компонентов этой высокоорганизованной ткани (Friedlander M.; Fibrosis and diseases of the eye, J. Clin. Invest. 2007). Как будет обсуждаться ниже, ответ переднего сегмента глаза на заживление раны больше похож на ответы тканей, не принадлежащих к ЦНС, чем соответствующие события заднего сегмента глаза. Соответственно, такие связанные с заживлением ран явления в заднем сегменте глаза называются фиброзом, в то время аналогичные события в сетчатке называются глиозом. Хотя такое деление является в некотором роде искусственным, оно позволяет различать фибробласты и глиальные клетки, опосредующие события заживления ран и образования шрамов. Успехи в понимании воспаления, заживления ран и ангиогенеза привели к развитию лекарственных средств, эффективно модулирующих эти биологические процессы и, в некоторых случаях, позволяющих сохранить зрение. К сожалению, такие фармакологические вмешательства часть бывают недостаточными или запоздалыми, и часто потеря зрения прогрессирует.
Существует потребность в предотвращении или лечении таких фиброзных заболеваний при помощи безопасного и эффективного лекарственного средства.
Сущность изобретения
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым замещенным ароматическим соединениям, определенным приведенной ниже формулой. От известных ароматических соединений изобретения согласно настоящему изобретению отличаются более длинной цепью в положении R2; причем было показано, что эта особенность соединений согласно настоящему изобретению оказывает благоприятное и неожиданное влияние на активность. Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, определенному формулой
r2
или его фармацевтически приемлемой соли,
где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4; или в предпочтительном варианте представляет собой С5алкил, С5алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем n равен 3; или в предпочтительном варианте представляет собой С6алкил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем n равен 4;
Ri представляет собой Н, F или ОН; или в предпочтительном варианте представляет собой Н или ОН;
R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4; или в предпочтительном варианте представляет собой С5алкил, С5алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)-(СН2)п-СН3 причем n равен 3; или в предпочтительном варианте представляет собой С6алкил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем n равен 4;
R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph; или в предпочтительном варианте представляет собой Н, F или ОН; или в предпочтительном варианте представляет собой Н или ОН;
R-ι представляет собой Н, F или ОН; или в предпочтительном варианте представляет собой Н или ОН;
Q представляет собой:
1) (CH2)mC(O)OH, причем m равен 1 или 2,
2) СН(СНз)С(О)ОН,
3) С(СНз)2С(О)ОН,
4) CH(F)-C(O)OH,
5) CF2-C(O)OH или
6) С(О)-С(О)ОН.
В одном из предпочтительных вариантов реализации фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой соль натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, цинка, железа или меди. Предпочтительная фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой соль натрия.
- 8 030651
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой одно из следующих соединений:
Соединение 1 А ° - Na+
Соединение 2 χ/χ/χ N, *
Соединение 3 θ © ' ° Νθ OH
Соединение 4 θ © 'ЧХ' Na OH
Соединение 5 0 zXJU θ Φ '-У 'Νθ Ng
- 9 030651
Соединение 6 \ © © Ο Na
Соединение 7 θ © Na
Соединение 8 © Ф S '0 Ha
Настоящее изобретение также предусматривает способ снижения образования коллагена в клетках, включающий приведение клеток в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению. Коллаген в предпочтительном варианте представляет собой коллаген 1. Образование коллагена в предпочтительном варианте представляет собой экспрессию мРНК коллагена и образование белка коллагена. В соответствии с одним из предпочтительных вариантов реализации клетки находятся в культуре, представляют собой часть органа или представляют собой часть органа, который полностью является частью живого животного, причем указанное животное может представлять собой, мышь крысу или человека, но не ограничивает ими. В случае, когда клетки являются частью органа, который полностью является частью живого животного, этап осуществления контакта клеток с терапевтически эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению эквивалентен введению соединения животному. В случае, когда клетки являются частью органа, который полностью является частью живого животного, и указанное живое животное представляет собой человека, введение терапевтически эффективного количества соединения соответствует топическому введению в предпочтительном варианте от приблизительно 0.01 до приблизительно 10% (мас./мас.), или от приблизительно 0.1 до 10% (мас./мас.), или от приблизительно 1.0 до приблизительно 10% (мас./мас.), от приблизительно 0.1 до приблизительно 5% (мас./мас.), или от приблизительно 1.0 до приблизительно 5% (мас./мас.), или пероральному введению в предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг, или от приблизительно 1 до 25 мг/кг, или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/кг, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг. В случае клеток в культуре терапевтически эффективное количество соединения соответствует от 0,01 до 0,5 мМ, и в предпочтительном варианте приблизительно 0,2 мМ.
Далее настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения, и/или замедления прогрессировать, и/или лечения фиброзного заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества указанного соединения согласно настоящему изобретению. В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения фиброзное заболевание представляет собой фиброз легких, фиброз печени, фиброз кожи, фиброз почек, фиброз поджелудочной железы, системный склероз, фиброз сердца или макулярную дегенерацию.
В предпочтительном варианте соединение вводят перорально. Субъект в предпочтительном варианте представляет собой человека. В случае, когда соединение вводят перорально, и субъект представляет собой человека, терапевтически эффективное количество в предпочтительном варианте представляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг, или от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг/кг или от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/кг, или от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг, или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг, или от приблизительно 10 до 20 мг/кг.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов реализации изобретения фиброзное заболевание представляет собой фиброз легких. Фиброз легких в предпочтительном варианте представляет идиопатический фиброз легких, саркоидоз, муковисцидоз, наследственный фиброз легких, силикоз, асбестоз, пневмокониоз шахтеров, угольный пневмокониоз, гиперчувствительный пневмонит, фиброз легких, вызванный вдыханием неорганической пыли, фиброз легких, вызванный инфекционным агентом, фиброз легких, вызванный вдыханием токсичных газов, аэрозолей, химической пыли, дыма или паров, лекарственную интерстициальную болезнь легких или легочную гипертензию.
В одном из вариантов реализации фиброзное заболевание представляет собой фиброз печени. В со- 10 030651
ответствии с одним из предпочтительных вариантов реализации изобретения фиброз печени является результатом хронической болезни печени, инфекции вирусом гепатита В, инфекции вирусом гепатита С, инфекции вирусом гепатита D, шистосомоза, алкогольной болезни печени или неалкогольного стеатогепатита, ожирения, диабета, белковой недостаточности, ишемической болезни сердца, аутоиммунного гепатита, муковисцидоза, недостаточности альфа-1-антитрипсина, первичного билиарного цирроза, реакции на лекарственные средства и воздействия токсинов.
В одном из вариантов реализации фиброзное заболевание представляет собой фиброз кожи. В соответствии с одним из предпочтительных вариантов реализации изобретения фиброз кожи представляет собой рубцевание, образование гипертрофических рубцов, образование келоидных рубцов, фиброзное заболевание кожи, заживление раны, замедленное заживление раны, псориаз или склеродермию. Указанное рубцевание может происходить в результате ожога, травмы, хирургического повреждения, облучения или язвы. Указанная язва может представлять собой диабетическую язву стопы, язвы вен на ногах или пролежень.
В случае, когда фиброзное заболевание представляет собой фиброз кожи, соединение в предпочтительном варианте вводят топическим или пероральным путем. В случае, когда соединение вводят топическим или пероральным путем, а субъект представляет собой человека, терапевтически эффективное количество указанного соединения согласно настоящему изобретению в предпочтительном варианте представляет от приблизительно 0.01 до приблизительно 10% (мас./мас.), или от приблизительно 0.1 до 10% (мас./мас.), или от приблизительно 1.0 до приблизительно 10% (мас./мас.), от приблизительно 0.1 до приблизительно 5% (мас./мас.), или от приблизительно 1.0 до приблизительно 5% (мас./мас.). В случае перорального введения терапевтически эффективное количество указанного соединения согласно настоящему изобретению в предпочтительном варианте представляет от приблизительно 1 до приблизительно
50 мг/кг, или от приблизительно 1 до 25 мг/кг, или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/кг, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг, и субъект представляет собой человека.
В одном из вариантов реализации фиброзное заболевание представляет собой фиброз почек. В соответствии с одним из предпочтительных вариантов реализации изобретения фиброз почек является результатом диализа при почечной недостаточности, введения катетера, нефропатии, гломерулосклероза, гломерулонефрита, хронической почечной недостаточности, острого поражения почек, терминальной стадии болезни почек или почечной недостаточности.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов реализации настоящее изобретение также относится к способу противодействия секреции коллагена или отложения коллагена в органе, таком как легкое, кожа или сердце, млекопитающего, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом млекопитающему, причем указанный орган представляет собой почку, легкое, печень, кожу или сердце. Нуждающееся в этом млекопитающее представляет собой млекопитающее с избыточной секрецией коллагена или накоплением коллагена в таком органе как почка, легкое, печень, кожа или сердце. Обычно избыточная секреция коллагена или отложение коллагена являются результатом повреждения или травмы. Такие травмы и поражения являются органоспецифическими и подробно описаны в настоящем документе в разделе "Предпосылки создания" и в других местах описания. Терапевтически эффективное количество, подробно описанное выше, также применимо к настоящему способу противодействия секреции коллагена или отложения коллагена в органе. Описанный здесь путь введения также применим к настоящему способу. В предпочтительном варианте соединение вводят в течение периода времени, достаточного для полного или частичного противодействия отложения коллагена в органе. Термин "противодействие" в настоящем тексте применяется в значении "снижение" или "уменьшение". Достаточный период времени может соответствовать одной неделе или лежать в диапазоне от 1 недели до 1 месяца, или от 1 до 2 месяцев, или составлять 2 месяца или больше. В случае хронического состояния может быть полезно вводить соединение согласно настоящему изобретению на протяжении всей жизни.
В одном из вариантов реализации фиброзное заболевание представляет собой фиброз сердца. В этом варианте реализации терапевтически эффективное количество предпочтительно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг, и предпочтительно составляет или от приблизительно 1 до 25 мг/кг, или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/кг, от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг/кг или от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг. В предпочтительном варианте соединение вводят перорально. Субъект в предпочтительном варианте представляет собой человека.
В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с терапевтически эффективным количеством второго соединения, причем второе соединение в предпочтительном варианте представляет собой терапевтический агент, о котором известно, что он эффективен в предотвращении или лечении или возможно обеспечивает предотвращение или лечение фиброзных заболеваний. В соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения соединение можно вводить в комбинации с терапевтически эффективным количеством вто- 11 030651
рого соединения, причем второе соединение представляет собой иммунодепрессант, противовоспалительное средство, цитокин, моноклональное антитело, ингибитор рецепторных тирозинкиназ множественного действия, антиоксидант, ингибитор фермента, ингибитор интегрина, антигипертензивное средство, модулятор рецептора липидов или тиазолиндион.
В дополнение к описанным выше вариантам дозировок, для всех упомянутых выше фиброзных заболеваний, если соединение согласно настоящему изобретению вводят перорально человеку, терапевтически эффективное количество соединения в предпочтительном варианте соответствует от приблизительно 0.01 до приблизительно 10% (мас./мас.), или приблизительно от 0.1 до 10% (мас./мас.), или от приблизительно 1.0 до приблизительно 10% (мас./мас.), от приблизительно 0.1 до приблизительно 5% (мас./мас.), или от приблизительно 1.0 до приблизительно 5% (мас./мас.). При всех вышеупомянутых фиброзных заболеваниях, если соединение согласно настоящему изобретению вводят перорально человеку, терапевтически эффективное количество соединения в предпочтительном варианте соответствует от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг, или от приблизительно 1 до 25 мг/кг, или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/кг, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг.
Настоящее изобретение также относится к набору для предотвращения, и/или замедления прогрессировать, и/или лечения фиброзного заболевания у нуждающегося в этом субъекта. Набор включает соединение, представленное формулой
r2
или его фармацевтически приемлемую соль, где
А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-CHз или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4; или в предпочтительном варианте представляет С5алкил, С5алкенил, С(О)-(СН2)n-CHз или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем n равен 3; или в предпочтительном варианте представляет С6алкил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем п равен 4;
Ri представляет собой Н, F или ОН; или в предпочтительном варианте представляет Н или ОН;
R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем п равен 3 или 4; или в предпочтительном варианте представляет С5алкил, С5алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем п равен 3; или в предпочтительном варианте представляет С6алкил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем п равен 4;
R3 представляет собой Н, F, ОН или СН2Рй; или в предпочтительном варианте представляет собой Н, F или ОН; или в предпочтительном варианте представляет Н или ОН;
R4 представляет собой Н, F или ОН; или в предпочтительном варианте представляет Н или ОН;
Q представляет собой:
1) (СН2)тС(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
2) СН(СН3)С(О)ОН,
3) С(СН3)2С(О)ОН,
4) СН^)-С(О)ОН,
5) CF2-C(O)OH или
6) С(О)-С(О)ОН;
и инструкции по введению терапевтически эффективного количества указанного соединения субъекту, страдающего указанным фиброзным заболеванием.
В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения фиброзное заболевание представляет собой фиброз легких, фиброз печени, фиброз кожи, фиброз почек, фиброз поджелудочной железы, системный склероз, фиброз сердца или макулярную дегенерацию. Набор может также включать инструкции по введению любого из раскрытых выше терапевтически эффективных количеств указанного соединения для перорального введения.
Для всех фиброзных заболеваний набор в предпочтительном варианте дополнительно включает инструкции по введению от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг указанного соединения ежедневно пероральным путем субъекту, который является человеком.
В случае, когда фиброзное заболевание представляет собой фиброз кожи, набор в предпочтительном варианте дополнительно включает инструкции, предписывающие топическое ежедневное введение от приблизительно 0.01 до приблизительно 10% (мас./мас.) указанного соединения субъекту, который является человеком; или предписывающие пероральное ежедневное введение от приблизительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг указанного соединения субъекту, который является человеком.
Краткое описание графических материалов
На чертеже показан график скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у мышей db/db с диабетом по сравнению с мышами С57БЬ/6 (контрольные мыши) и у мышей db/db с диабетом после перорального введения соединения 1 в дозе 10 и 50 мг/кг.
- 12 030651
Подробное описание изобретения
В настоящем тексте термин "алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленными, так и с линейными цепями, содержащими пять или шесть атомов углерода. Примеры определенных выше алкилов включают следующие, но не ограничиваются ими: н-пентил, нгексил, изопентил, изогексил, т-пентил и т-гексил. Аналогично в настоящем тексте термин "алкенил" включает ненасыщенные углеводородные группы с разветвленными или линейными цепями, содержащие пять или шесть атомов углерода, в которых по меньшей мере два атома углерода связаны друг с другом двойной связью, и имеющие региохимическую структуру Е или Z, или их комбинацию. Примеры определенного выше алкенила включают следующие, но не ограничиваются ими: 1-пентенил, 2пентенил, 1-гексенил и 2-гексенил.
Соединения согласно настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметричных центров, хиральных осей и хиральных плоскостей, и, соответственно, могут образовывать несколько энантиомеров, диастереомеров и других стереоимических форм, и, соответственно, могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L) изомеры могут быть могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или могут быть разделены с использованием обычных методик, таких как обращенно-фазовая ЖХВД. Можно получать рацемические смеси, а затем разделять их на отдельные оптические изомеры, или можно получать эти изомеры путем хирального синтеза. Энантиомеры можно разделять способами, известными специалистам, например, за счет образования диастереоизомерных солей, которые затем можно разделять кристаллизацией, газо-жидкостной или жидкостной хроматографией или путем осуществления селективных реакций одного из энантиомеров со специфичным к нему реагентом.
В настоящем тексте термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободной кислоты, которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения. Эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к органической кислоте. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают следующие, но не ограничиваются ими: соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, цинка, железа, меди и т.п. Соли получаемые из органических оснований включают следующие, но не ограничиваются ими: соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные амины, циклические амины и основные аминокислоты (лизин, аргинин и гистидин). Примеры фармацевтически приемлемых кислот также описаны, например, в Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Предпочтительными солями указанного соединения согласно настоящему изобретению являются соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния, и наиболее предпочтительны натриевые соли. Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит кислотную группу, с использованием обычных химических методов. Обычно такие соли получают путем осуществления реакции этих соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания или в органическом растворителе, или в смеси водного и органического растворителя. Соли могут быть получены in situ, в ходе заключительного выделения или очистки указанного соединения или путем раздельного осуществления реакции очищенного соединения согласно настоящему изобретению в форме свободной кислоты с соответствующим желательным основанием и выделения полученной соли.
Как описано выше в настоящем тексте и проиллюстрировано примерами ниже, соединение согласно настоящему изобретению обладает полезными фармацевтическими свойствами и может иметь полезные фармацевтические приложения в предотвращении и/или лечении различных фиброзных заболеваний и связанных с ними состояний у субъекта. Медицинские и фармацевтические приложения, предусмотренные авторами изобретения, включают следующие, но не ограничиваются ими: применение в отношении фиброза легких, фиброза печени, фиброза кожи, фиброза почек, фиброза поджелудочной железы, системного склероза, фиброза сердца или макулярной дегенерации.
Термин "субъект" включает живые организмы, у которых может возникнуть фиброзное заболевание или которые подвержены такому состоянию. Термин "субъект" включает животных, таких как млекопитающие или птицы. В предпочтительном варианте субъект представляет собой млекопитающее. В более предпочтительном варианте субъект представляет собой человека. В еще более предпочтительном варианте субъект представляет собой нуждающегося в лечении пациента.
В настоящем тексте "предотвращение" или "процесс предотвращения" относится, по меньшей мере, к снижению вероятности риска (или подверженности) возникновения заболевания или нарушения (т.е. предотвращение развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но который еще не испытывает или у которого не обнаруживаются симптомы заболевания). Биологические и физиологические параметры для выявления таких пациентов приведены в настоящем тексте, а также хорошо известны врачам.
Термины "лечение" или "процесс лечения" применительно к субъекту включают применение или введение соединения согласно настоящему изобретению субъекту (или применение или введение соеди- 13 030651
нения согласно настоящему изобретению в клетку или ткань из организма субъекта) с целью отсрочивания, замедления, стабилизации, излечения, вылечивания, смягчения, облегчения, модификации, устранения, снижения тяжести, снижения выраженности, улучшения или влияния на заболевания или состояние, симптом заболевания или состояния или риск (или подверженность) заболевания или состояния. Термин "лечение" относится к любому признаку успеха в процессе лечения или облегчения повреждения, патологии или состояния, включая любые объективные или субъективные параметры, такие как ослабление, ремиссия, снижение скорости ухудшения, снижение тяжести заболевания, стабилизация, уменьшение симптомов или улучшение переносимости повреждения, патологии или состояния субъектом, замедление скорости дегенерации или угасания, обеспечение меньшей тяжести конечной точки дегенерации; или улучшение физического или душевного состояния субъекта.
Настоящее изобретение относится к способам, соединениям, композициям и набору для предотвращения и/или лечения фиброзного заболевания.
Термин "фиброзное заболевание" означает любой фиброз или болезнь, характеризующуюся избыточным накоплением внеклеточного матрикса (состоящего в основном из коллагена), которая приводит к потере функции при замещении нормальной ткани фиброзной тканью. Фиброзные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными: фиброз легких, фиброз печени, фиброз кожи, фиброз почек, фиброз поджелудочной железы, системный склероз, фиброз сердца и макулярную дегенерацию.
Термин "легочный фиброз" или "фиброз легких" обозначает образование или развитие избыточной фиброзной соединительной ткани (фиброз) в легком, которое приводит к развитию рубцовой (фиброзной) ткани. Боле точно, фиброз легких представляет собой хроническую болезнь, которая вызывает набухание и рубцевание в альвеолах и интерстициальной ткани легкого. Рубцовая ткань замещает нормальную ткань и вызывает воспаление. Хроническое воспаление, в свою очередь, предшествует фиброзу. Это повреждение ткани легкого вызывает жесткость легких, что все более и более затрудняет дыхание.
Фиброз легких - это сложное заболевание, причины возникновения которого могут быть различны и включают микроскопические повреждения легких, вызванные вдыханием мелких частиц (асбест, каменная крошка, металлическая пыль, частицы, присутствующие в сигаретном дыме, кремниевая пыль и т.д.). В других случаях фиброз легких может возникать как вторичное проявление других заболеваний (аутоиммунные заболевания, вирусные или бактериальные инфекции и т.д.). Некоторые лекарственные средства, такие как цитотоксические агенты (например, блеомицин, бусульфан и метотрексат), антибиотики (например, нитрофурантоин, сульфасалазин), антиаритмические средства (например, амиодарон, токаинид), противовоспалительные лекарственные средства (например, золото, пеницилламин), запрещенные препараты (например, крэк-кокаин, героин), также могут вызывать фиброз легких. Однако, когда фиброз легких возникает в отсутствие известной причины, он называется "идиопатическим" или идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ).
Считается, что фиброзные нарушения в легких начинаются с острого повреждения паренхимы легкого, приводящего к хроническому интерстициальному воспалению, а затем к активации и пролиферации фибробластов, и наконец перерастают в общую конечную стадию фиброза легких и разрушения ткани. Проводимые в настоящее время исследования указывают на то, что воспаление играет не такую важную роль при ИФЛ, который по-видимому в первую очередь связан с нарушением активации и пролиферации фибробластов в ответ на некоторый пока не известный стимул (стимулы). В целом проявления фиброзной болезни легких можно разделить на следующие группы: они могут быть хроническими, скрытыми и медленно прогрессирующими; они могут быть подострыми со стадиями разрешения, ремитирующим или рецидивирующим течением; и они могут быть острыми со скоротечным, прогрессирующим, ремитирующим течением или течением с фазами разрешения. Нарушения с хроническим, скрытым и медленно прогрессирующими типами течения по клинической картине напоминают ИФЛ и характеризуются такой же патологией (т.е. обычной интерстициальной пневмонией). Многие заболевания соединительной ткани (например, ревматоидный артрит; CREST-синдром (кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия и телеангиоэктазия); синдром/прогрессирующая системная склеродермия; системная красная волчанка; смешанная болезнь соединительной ткани; пневмокониозы (например, асбестоз, силикоз); хронический пневмонит гиперчувствительности и лекарственный фиброз легких (например, вызванный блеомицином)) обычно попадают в эту категорию. Развитие клинически выраженных болезней легких, связанных с факторами, воздействующими на человека на рабочем месте (например, пневмокониоз) обычно проявляются через много лет после воздействия. Радиационный фиброз часто развивается в течение периода продолжительностью от месяцев до лет после воздействия радиации. Время задержки между применением токсичных для легких лекарственных средств и развитием фиброзного заболевания составляет месяцы или годы. Эффект может быть дозозависимым (например, в случае блеомицина), однако в некоторых случаях связь менее очевидна. Проявления в легких болезни соединительной ткани могут развиваться раньше, одновременно или через много лет после заболевания суставов. Саркоидоз легких, хотя его начала иногда бывает острым или подострым, в некоторых случаях может протекать скрыто в течение некоторого времени. Типичным подострым проявлением с различным течением является криптогенная организующаяся пневмония (КОП). КОП часто развивается через недели или месяцы после начала болезни, похожей на грипп. Течение вариа- 14 030651
бельно, возможны спонтанные ремиссии или прогрессирование. Считается, что это заболевание очень чувствительно к лечению стероидами, однако при отмене или снижении дозы стероидов оно может возвращаться. В некоторых случаях КОП может прогрессировать для конечной стадии фиброзной болезни легких. Типичным примером заболеваний с острым началом является острый интерстипиальный пневмонит (ОИП), который представляет собой идиопатическую форму тяжелого поражения легких. Его гистопаталогия соответствует гистопатологии респираторного дистресс-синдрома у взрослых с диффузным поражением альвеол. Встречаются пациенты как с предшествующей историей болезни легких, так и в фазе акселерации основного интерстициального заболевания. У большинства пациентов болезнь быстро прогрессирует до стадии легочной недостаточности. У некоторых пациентов терапия стероидами или иммуноподавляющими средствами может улучшить состояние.
Термин "фиброз печени" обозначает образование или развитие избыточной фиброзной соединительной ткани (фиброз) в печени, которое приводит к развитию рубцовой (фиброзной) ткани. В результате фиброза рубцовая ткань замещает здоровую ткань, что приводит к последующим циррозу печени и почечно-клеточной карциноме.
Термин "фиброз кожи" или "кожный фиброз" означает избыточную пролиферацию эпителиальных клеток или фиброзной соединительной ткани (фиброз), которая приводит к развитию рубцовой (фиброзной) ткани. В результате фиброза рубцовая ткань замещает здоровую ткань и может быть предшественником системной склеродермии. Предполагается, что фиброз кожи включает фиброз любой кожной ткани и эпителиальных клеток, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: кровеносные сосуды и вены, внутренние полости органов или желез, такие как проток поднижнечелюстной железы, желчный пузырь, фолликулы щитовидной железы, протоки потовых желез, яичников, почек; эпителиальные клетки десен, языка, неба, носа, гортани, пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, ануса и влагалища; дерма, шрамы, кожа и кожа черепа. Действие соединений согласно настоящему изобретению стимулирует заживление ран и один или более из следующих видов активности:
улучшение структуры коллагена и/или снижения насыщенности данной раны клетками; снижение гиперпродукции коллагена фибробластами и эпителиальными клетками в указанной ране;
уменьшение эпителиально-мезенхимального перехода в указанной ране; снижение миграции и активации фибробластов в указанной ране; снижение и/или подавление утолщения кожи в указанной ране;
снижение и/или подавление рекрутирования воспалительных клеток в указанную рану.
В целом профилактическое и терапевтическое применение включает введение соединения, описанного в настоящем документе, субъекту, в предпочтительном варианте, нуждающемуся в этом пациентучеловеку. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с терапевтически эффективным количеством второго соединение, которое может содержаться в той же фармацевтической композиции или во второй терапевтической композиции. В предпочтительном варианте второе соединение представляет собой иммунодепрессант, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже: циклоспорин, азатиоприн, циклофосфамид или микофенолат мофетил; противовоспалительное средство, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже: кортикостероид (например, преднизон), цитокин, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже: интерферон-альфа, интерферон-гамма, интерлейкин 12; моноклональное антитело, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже: CTGF, TGF-β, МСР-1, IL-4 и IL-13; ингибитор рецепторных тирозинкиназ множественного действия, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже: нинтеданиб и ингибитор JNK (киназы) танзисертиб (СС-930); антиоксиданты, такие как, но не ограничиваясь перечисленными: N-ацетилцистеин, пирфенидон, витамин Е, S-аденозил метионит или пеницилламин; ингибитор фермента, включая, но не ограничиваясь перечисленными: ингибитор лизилоксидазаподобного фермента 2 (фермента LOXL2); ингибитор интегрина такие как, но не ограничиваясь перечисленными: аД6; модулятор рецептора липидов, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже: антагонисты рецептора лизофосфатидной кислоты; пирфенидон или тиазолиндион.
Один из родственных аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям и наборам, которые содержат одно или большее количество указанных соединений согласно раскрытому здесь изобретению. Как указано выше в настоящем тексте соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезны для предотвращения и/или лечения фиброзного заболевания.
Один из связанных с этим аспектов настоящего изобретения относится к профилактическому применению и терапевтическому применению соединения в отношении фиброзного заболевания.
Фиброз легкого может приводить к нескольким тяжелым осложнениям. Поскольку кислородная емкость пораженного фиброзом легкого снижена, могут возникать низкие уровни кислорода (гипоксия). Недостаток кислорода может негативно воздействовать на весь организм. Другим осложнением фиброза легких является легочная гипертензия (высокое кровяное давление в артериях легких). Рубцовая ткань в легких может затруднять ток через них. Повышенное давление заставляет сердце работать боле напряженно, что вызывает ослабление и гипертрофию сердца, снижение эффективности его насосной функции
- 15 030651
и сердечную недостаточность. Подозрение на эти процессы возникают, когда у человека развивается задержка жидкости в брюшной полости, отеки ног или усиленная пульсация вен шеи.
Фиброз печени может привести к тяжелому нарушению функции печени и может привести к полной потере функции печени.
Фиброз кожи может оставлять заметные следы, неисчезающие рубцы и шрамы и вызывать серьезные эстетические проблемы и жесткость кожи после повреждения кожи в результате хирургических вмешательств или несчастных случаев.
В настоящем тексте термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введению субъекту для лечения или предотвращения конкретного нарушения, заболевания или состояния является достаточным для обеспечения такого лечения или предотвращения этого нарушения, заболевания или состояния. Дозировки и терапевтически эффективные количества могут варьировать, например, в зависимости от различных факторов, включая активность конкретных применяемых агентов, возраста, массы тела, общего состояния здоровья и рациона субъекта, пути введения, скорости экскреции и в соответствующих случаях комбинирования с другими лекарствами, ожидаемого специалистом слияния соединения на субъект и свойств указанных соединений (например, биодоступность, стабильность, эффективность, токсичность и т.д.) и конкретного нарушения или нарушений, от которых страдает данный субъект.
Дополнительно настоящее изобретение предусматривает, что терапевтически эффективное количество, которое вводят внутривенно, может зависеть от параметров крови субъекта, например, профиля липидов, уровней инсулина, гликемии или метаболизма в печени. Терапевтически эффективное количество будет также варьировать в зависимости от тяжести заболевания, функционирования органа или основного заболевания или осложнений. Соответствующие дозы могут быть определены с использованием любых доступных средств анализа, описанных в настоящем текста. В случае, когда одно или большее количество указанных соединений согласно настоящему изобретению вводят человеку, врач может, например, вначале прописать низку дозу, постепенно увеличивая дозу до достижения соответствующего ответа. Доза для перорального введения указанных соединений согласно настоящему изобретению для человека составляет от 1 до 50 мг/кг, в предпочтительном варианте от 5 до 20 мг/кг, в более предпочтительном варианте от 5 до 15 мг/кг, и в еще более предпочтительном варианте приблизительно от 1 до 10 мг/кг. Доза для топического введения соединения согласно настоящему изобретению у человека составляет от 0.01 до 10% (мас./мас.), в предпочтительном варианте от 0.1 до 5% (мас./мас.), и в более предпочтительном варианте от 1 до 5%. В результате метаболических процессов у мышей любое соединение выводится быстрее, чем у человека, поэтому для испытания соединения на мышах дозу можно увеличить в 10-20 раз.
В настоящем тексте термин "фармацевтическая композиция" относится к присутствую по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемой основы.
"Фармацевтически приемлемый носитель" относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю с которым вводят какое-либо соединение. Термин "фармацевтически приемлемый" относится к лекарственным средствам, медикаментам, инертным ингредиентам и т.д., которые подходят для применения в контакте с тканями человека и других животных без слишком высокой токсичности, несовместимости, отсутствия стабильности, раздражения, аллергических реакций и тому подобного, и обеспечивают разумное отношение польза/риск. В предпочтительном варианте этот термин относится к соединению или композиции, которые одобрены или могут быть одобрены регуляторным органом федерального правительства или правительства штата или упоминаются в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее в качестве препаратов для применения у животных и, в частности, у человека. Фармацевтически приемлемая основа может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых основ включают, но не ограничиваются следующими: вода для инъекций согласно Фармакопее США; водные основы такие как, но не ограничиваясь перечисленными: хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстроза для инъекций, Декстроза+Натрия хлорид для инъекция, инъекционный раствор Рингера с лактатом; смешивающиеся с водой основы такие как, но не ограничиваясь перечисленными: этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные основы такие как, но не ограничиваясь перечисленными: кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропил миристат и бензил бензоат. Предотвращение воздействия микроорганизмов может достигаться путем добавления антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях в композицию включают изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия или многоатомные спирты, такие как маннитол и сорбит. Более длительного всасывания вводимых путем инъекции композиций можно достичь путем включения в композицию агента, который замедляет всасывание, например, моностеарата алюминия или желатина.
В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит эффективное количество соединения формулы, приведенной выше в настоящем документе. Особенно
- 16 030651
предпочтительна натриевая соль 2-[3,5-дипентилфенил]ацетата.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для предотвращения и/или лечения фиброза легких, фиброза печени, фиброза кожи, фиброза почек, фиброза поджелудочной железы, системного склероза, фиброз сердца или макулярной дегенерации.
Соединения согласно настоящему изобретению можно перед введением включать в фармацевтические композиции с использованием доступных методик и процедур. Например, фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме, подходящей для введения топическим, пероральным, внутривенным (в.в.), внутримышечным (в.м.), путями, в виде внутримышечного депо, подкожным путем, в виде подкожного депо, сублингвальным, интраназальным, интратекальным топическим или ректальным путем.
В предпочтительном варианте соединение (соединения) согласно настоящему изобретению можно вводить пероральным или топическим путем. Удобно, когда составы представлены в форме, разделенной на отдельные дозы, которые получают способами, известными в области фармацевтики. Способы получения этих составов или композиций включают этап смешивания соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемой основой (например, инертным разбавителем или усваиваемым съедобным носителем) и, необязательно, одним или большим числом вспомогательных ингредиентов. Обычно эти составы получают путем равномерного и тщательного смешивания соединения согласно настоящему изобретению с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими видами носителей, после чего, если это необходимо, продукт формуют. Количество терапевтического агента в такой композиции для терапевтического применения является таким, чтобы обеспечивать подходящую дозировку.
Составы согласно настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут иметь форму капсул (например, желатиновых капсул в твердой или мягкой оболочке), саше, пилюль, таблеток, пастилок, порошков, гранул, шариков, драже, например, с покрытием (например, с растворяющимся в кишечнике покрытием) или без покрытия, или иметь форму раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или иметь форму жидкой эмульсии вода-в-масле или масло-в-воде, или иметь форму эликсира или сиропа, или иметь форму пастилок или полосканий для рта и т.д., где каждая из указанных форм содержит заранее определенное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты, или вводить непосредственно в пищу субъекта. Кроме того, в некоторых вариантах реализации эти гранулы могут быть изготовлены таким образом, что (а) они обеспечивают мгновенное или быстрое высвобождение лекарственного средства (т.е. на них не будет нанесено покрытия); (b) на них нанесено покрытие, например, обеспечивающее замедленное высвобождение лекарственного средства в течение некоторого времени; или (с) на них нанесено покрытие, растворяющееся в желудке, для лучшей переносимости желудочно-кишечным трактом. Покрытие может быть нанесено обычными способами, обычно с использованием покрытий, свойства которых зависят рН или времени, благодаря чему соединение (соединения) согласно настоящему изобретению высвобождаются вблизи желательного участка или через различные интервалы времени, что позволяет продлить желательное действие. Такие лекарственные формы обычно включают один или более из перечисленных компонентов, но не ограничиваются ими: ацетатфталат целлюлозы, поливинил ацетатфталат, гидроксипропил метилцеллюлоза фталат целлюлозы, этилцеллюлоза, воски и шеллак.
В твердых лекарственных формах для перорального введения соединение согласно настоящему изобретению может быть смешано с одним или большим числом фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат или любым из следующих компонентов: наполнители или нейтральные добавки, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, маннитол или салициловая кислота; связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза или камедь; влагоудерживающие вещества, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; замедлители растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; смачивающие агенты, такие как, например, цатиловый спирт и глицерин моностеарат; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и красители. В случае капсул, таблеток и пилюль, фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа можно также применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с твердым и мягким содержимым, применяя такие вспомогательные соединения, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Композиции для перорального введения обычно включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основы, подходящие для получения таких композиций, известны в технике. Обычные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. В случае суспензий, обычные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий- 17 030651
карбоксиметилцеллюлозу, трагакантовую камедь и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метил-парабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения могут также содержать один или большее число компонентов, таких как подсластители, вкусоароматические вещества и красители, обсуждавшиеся выше.
Фармацевтический препарат, подходящий для применения путем инъекции, может включать стерильные растворы (в случае растворимости в воде) или дисперсии и стерильные порошки для эктемпорального приготовления. Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна обладать текучестью, достаточной для обеспечения возможности беспрепятственного введения через шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Стерильные растворы для инъекций можно получать путем введения терапевтического агента в подходящий растворитель с одним из перечисленных выше ингредиентов или их комбинацией, в зависимости от ситуации, с последующей стерильной фильтрацией. Обычно дисперсии получают путем введения терапевтического агента в стерильную основу, которая содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из числа приведенных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций для получения используют методы вакуумной сушки и сублимационной сушки, которые позволяют получать порошок активного ингредиента (т.е. терапевтического агента) с любым дополнительным желательным ингредиентом из их раствора, предварительно подвергнутого стерильной фильтрации.
Также предложены фармацевтические составы, которые пригодны для введения в форме аэрозоля, путем вдыхания. Эти составы содержат раствор или суспензию целевого соединения, имеющего приведенную здесь формулу, или твердых частиц такого соединения (соединений). Например, можно ожидать, что соли соединений согласно настоящему изобретению с металлами, будут обладать физическими свойствами, подходящими для получения мелких частиц активного фармацевтического ингредиента (АФИ) для введения путем ингаляции, в то время как эти же соединения в форме свободных кислот не будут обладать такими свойствами. Необходимый состав можно помещать в небольшую камеру и распылять. Распыление может осуществляться сжатым воздухом или ультразвуком, которые обеспечивают образование множества капель жидкости или твердых частиц, содержащих агенты или соли. Размер капель жидкости или твердых частиц должен составлять от приблизительно 0.5 до приблизительно 5 мкм. Твердые частицы могут быть получены путем обработки твердого агента, соответствующего любую из описанных здесь формул, или его соли любым известны в данной области способом, такие как микронизация. Размер твердых частиц или капель будет составлять, например, от приблизительно 1 до приблизительно 2 мкм. Для осуществления этой задачи существуют коммерческие небулайзеры. Фармацевтический состав, подходящий для введения в форме аэрозоля, может иметь форму жидкости; состав будет содержать водорастворимый агент, соответствующий любой приведенной здесь формуле, или его соли, в носителе, который содержит воду. Может присутствовать также поверхностно-активное вещество, которое обеспечивает снижения поверхностного натяжения состава, достаточное для образования капель, размер которых лежит в желаемом диапазоне, при распылении состава.
Композиции согласно настоящему изобретению также можно вводить субъекту топическим путем, например, путем непосредственного наслаивания или нанесения композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань субъекта, или трансдермальным путем с использованием "пластыря". Такие композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели, эмульсии и твердые формы. Эти топические композиции могут содержать эффективное количество, обычно от приблизительно 0.01% до приблизительно 10% (мас./мас.), или от приблизительно 0.1% до приблизительно 5% (мас./мас.), или от приблизительно 1% до приблизительно 5% (мас./мас.) соединения согласно настоящему изобретению.
Подходящие носители для топического введения обычно остаются на коже в виде сплошной пленки препятствуют удалению в результате потоотделения или попадания воды. В целом носители представляют собой вещества органического происхождения и способны к диспергировать или растворять терапевтический агент. Носитель может включать фармацевтически приемлемые смягчители, эмульгаторы, загустители и тому подобное. Носитель может включать смазку. Составы для топического введения включают одно или большее число вспомогательных веществ, таких как, но не ограничиваясь перечисленными: защитные вещества, адсорбенты, мягчительные средства, смягчители, консерванты, антиоксиданты, увлажнители, буферные агенты, солюбилизирующие агенты, агенты, обеспечивающие проникание в кожу и поверхностно-активные вещества. Подходящие защитные вещества и адсорбенты включают следующие, но не ограничиваются ими: присыпки, стеарат цинка, коллодион, диметикон, силиконы, карбонат цинка, гель на основе алоэ вера и другие продукты на основе алоэ вера, масло витамина Е, аллатоин, глицерин, вазелин и оксид цинка. Подходящие мягчительные средства включают следующие, но не ограничиваются ими: бензоин, гидроксипропил целлюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза и поливиниловый спирт. Подходящие смягчители включают следующие, но не ограничиваются ими: жиры и масла животного и растительного происхождения, миристиловый спирт, квасцы и ацетат алюминия. Подходящие консерванты включают следующие, но не ограничиваются ими: соединения четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, цетримид, деквалиний хлорид и цетилпири- 18 030651
диний хлорид; ртутьсодержащие агенты, такие как фенилртути нитрат, фенилртути ацетат и тимеросал; спиртовые агенты, например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиновый спирт; антибактериальные эфирные агенты, например, эфиры пара гидроксибензойной кислоты и другие противомикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлорокрезол, бензойная кислота и полимиксин. Подходящие антиоксиданты включают следующие, но не ограничиваются ими: аскорбиновая кислота и ее эфиры, бисульфит натрия, бутил гидрокситолуол, бутил-гидроксианизол, токоферолы и хелатирующие агенты, такие как ЭДТА и лимонная кислота. Подходящие увлажнители включают следующие, но не ограничиваются ими: глицерин, сорбит, полиэтиленгликоли, мочевина и пропиленгликоль. Подходящие буферные агенты для применения в настоящем изобретении включают следующие, но не ограничиваются ими: ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, буферы на основе молочной кислоты и боратные буферы. Подходящие солюбилизирующие агенты включают следующие, но не ограничиваются ими: хлориды четвертичного аммония, циклодекстрины, бензилбензоат, лецитин и полисорбаты. Подходящие агенты, обеспечивающие проникание в кожу, включают следующие, но не ограничиваются ими: этиловый спирт, изопропиловый спирт, октилфенилполиэтиленгликоль, олеиновая кислота, полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль, N-децилметилсульфоксид, сложные эфиры жирных кислот (например, изопропил миристат, метил лаурат, глицерин моноолеат и пропиленгликоль моноолеат); и N-метилпирролидон.
Другие композиции, которые могут применяться для осуществления системной доставки агентов согласно настоящему изобретению, могут включать лекарственные формы для сублингвального, буккального и топического введения. Такие композиции обычно содержат одно или большее число растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннитол; и связующие, такие как трагакант, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропил метилцеллюлоза. Могут также быть включены скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и вкусоароматические вещества, раскрытые выше.
Соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить парентеральным путем, внутрибрюшинным путем, интраспинальным путем или интрацеребральным путем. Для таких композиций соединение согласно настоящему изобретению может быть приготовлено в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. При обычных условиях хранения и применения этот препарат может содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
В случае способа предотвращения/замедления прогрессирования/лечения фиброзного заболевания способ согласно настоящему изобретению может также включает введение по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли совместно с введением другого терапевтически эффективного агента для предотвращения и/или замедления прогрессирования и/или лечения фиброзного заболевания. Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения, снижения или устранения симптома или осложнения любого из указанных выше заболеваний или состояний. Этот способ включает введение первой фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, и второй фармацевтической композиции, содержащей один или большее число дополнительных активных ингредиентов, нуждающемуся в этом субъекту, причем все активные ингредиенты вводят в количестве, достаточном для подавления, снижения или устранения одного или большего числа симптомов или осложнений заболевания или состояния, которое лечат. В одном аспекте введение первой и второй фармацевтических композиций осуществляют в разное время с временным интервалом по меньшей мере 2 мин. В предпочтительном варианте первый агент представляет собой соединение формулы I. Второй агент может быть выбран из приведенного выше в настоящем тексте списка соединений.
Настоящее изобретение не ограничивается приведенным в настоящем документе вариантами реализации, но имеет наиболее широкий объем в соответствии с раскрытыми здесь новыми признаками.
Формы единственного числа, в том числе с модификаторами "этот" или "указанный", включают соответствующие форму множественного числа, если контекст явно не указывает на обратное.
Если не указано обратное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакций, концентрации, свойства и т.д., применяемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как приблизительные. По меньшей мере, каждый численный параметр следует рассматривать с учетом приведенного числа значащих разрядов и с применением обычных правил округления. Соответственно, если не указано обратное, численные параметры, приведенные в настоящем описании и формуле изобретения, являются приблизительными и могут варьировать в зависимости от необходимых свойств. Несмотря на то что численные диапазоны и параметры, характеризующие широкий объем вариантов реализации, являются приблизительными, численные значения, приведенные в примерах, даны с максимально возможной точностью. Однако любое численное значение неотъемлемо содержит некоторые ошибки, являющиеся результатом вариаций в экспериментах, применяемых в исследовании измерениях, статистическом анализе и т.д.
Специалисты поймут или смогут выявить при помощи только рутинных экспериментов многочисленные эквиваленты конкретных процедур, вариантов реализации, заявленных объектов и примеров, описанных в настоящем тексте. Такие эквиваленты считаются входящими в объем настоящего изобретения и формулы изобретения, приведенной в настоящем описании. Ниже изобретение дополнительно
- 19 030651
проиллюстрировано примерами, которые не следует рассматривать как дополнительно
Примеры
Приведенные ниже в данном тексте примеры представляют примеры способов получения некоторых представителей соединений, соответствующих формуле I. Некоторые примеры являются примерами применения конкретных представителей соединений согласно настоящему изобретению. Также приведены примеры способов оценки эффективности соединений согласно настоящему изобретению.
Приведенные ниже в данном тексте примеры представляют примеры способов получения некоторых представителей соединений, соответствующих общей формуле I. Некоторые примеры являются примерами применения конкретных представителей соединений согласно настоящему изобретению. Также приведены примеры способов оценки эффективности соединений согласно настоящему изобретению in vitro и in vivo.
Инструментарий.
Все ЖХФД-хроматограммы и масс-спектры регистрировали на устройстве HP 1100 LC-MS Agilent с использованием аналитической колонки С18 (250x4.6 мм, 5 мкм), используя в качестве элюента градиент от 50 до 99% CH3CN-H2O с 0.01% ТФУК продолжительностью 3 мин, с последующим изократическим элюированием в течение 3 мин при скорости потока 2 мл/мин.
Пример 1. Экспериментальная процедура для получения 2-[3,5-дипентилфенил]ацетата натрия (соединение 1).
Этап 1.
Суспензию метил 2-[3,5-дигидроксифенил]ацетата (1.00 г, 5.49 ммоль) и N-фенил-бис(трифторметилсульфонил)имида (4.31 г, 12.1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (1.68 мл, 12.1 ммоль). Образовывался прозрачный раствор. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали раствор 0.5 М водным раствором гидроксида натрия (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (75 мл); затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт. После очистки на колонке Biotage™ 40iM (силикагель) с элюированием градиентом этилацетат/гексан от 0:1 до 1:9 получали метил 2-[3,5-бис-(трифторметилсульфонилокси)фенил]ацетат (2.23 г, 91%) в виде бледного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.32 (d, J=2.2 Гц, 2Н), 7.18 (dd, J=2.2, 2.2 Гц, 1H), 3.72 (s, 5H);
19F ЯМР (377 МГц, CDCl3): δ -73.20 (s, 3F);
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 170.05, 149.48, 139.01, 122.95, 118.87 (q, JCF=320.5 Гц), 114.42, 52.62, 40.29.
Этап 2.
Раствор арил-бис-(трифлата) (2.23 г, 4.99 ммоль) и (Е)-1-пентен-1-илброной кислоты пинаколового эфира (2.45 г, 12.5 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (25 мл) обрабатывали раствором карбоната натрия (1.59 г, 15.0 ммоль) в воде (8 мл). Этот раствор дезоксигенировали азотом и обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0.58 г, 0.50 ммоль). Эту смесь нагревали при 90°С в герметичной пробирке в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом (200 мл) и 1 М водным раствором соляной кислоты (150 мл). Органическую фазу промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт. В результате очистки на колонке Biotage™ 40iL (силикагель) с элюированием этилацетатом/гексаном от 0:1 до 3:97 получали метил 2-[3,5-ди[(Е)-1-пент-1-енил]фенил]ацетат в виде неразделяемой смеси 10:4 с избытком пинаколового эфира (Е)-1-пентен-1-илброной кислоты (1.12г, 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J=1.3 Гц, 2Н), 6.34 (d, J=15.8 Гц, 1H), 6.22 (dd,
- 20 030651
J=15.8, 6.7 Гц, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.18 (tdd, J=6.8, 6.8, 1.0 Гц, 2Н), 1.49 (qt, J=7.4, 7.2 Гц, 2Н), 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H);
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172.04, 138.59, 134.47, 131.34, 129.97, 125.57, 122.75, 52.07, 41.32, 35.39, 22.77, 13.97.
Этап 3.
Раствор ненасыщенного соединения (1.12 г, 78.5% (мас./мас.), 3.07 ммоль) в этилацетате (1 мл) и метаноле (1 мл) обрабатывали палладием на угле (10% (мас./мас.) Pd; 0.12 г). Смесь дегазировали водородом и перемешивали при давлении водорода 1 атм. при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали метил 2-[3,5дипентилфенил]ацетат в виде неразделяемой смеси 10:4 с пинаколовым эфиром пентилброной кислоты (0.86 г, 76%).
'H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2Н), 2.58 (t, J=7.9 Гц, 2Н), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 4Н), 0.91 (t, J=6.8 Гц, 3H).
Этап 4.
Раствор метилового эфира (0.86 г, 79% (мас./мас.), 2.34 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0.28 г, 11.7 ммоль) в воде (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакцию гасили 1 М водным раствором соляной кислоты (55 мл), а затем экстрагировали этилацетатом 100 мл). Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл); затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт. В результате очистки на колонке с оксидом кремния SiliaSep с элюированием этилацетатом/гексаном от 0:1 до 1:4, получали 2-[3,5дипентил]фенил]уксусную кислоту в виде бесцветного масла (0.55 г, 84%).
'H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6.99 (s, 3H), 3.65 (s, 2Н), 2.63 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 1.64-71 (m, 2Н), 1.361.44 (m, 4Н), 0.97 (t, J=6.9 Гц, 3H);
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 178.96, 143.55, 133.21, 127.93, 127.06, 41.47, 36.13, 31.94, 31.47, 22.86, 14.34.
Этап 5.
Раствор кислоты (0.48 г, 1.75 ммоль) в этаноле (12 мл) обрабатывали раствором бикарбоната натрия (0.15 г, 1.75 ммоль) в воде (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Этанол выпаривали под вакуумом, а оставшийся водный сироп разбавляли водой (50 мл), фильтровали (PES, 0.2 мкм) и лиофилизировали, в результате чего получали 2-[3,5дипентилфенил]ацетат натрия в форме белого твердого вещества (0.52 г, количественный выход), точка плавления 225-230°С.
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD + D2O): δ 6.92 (s, 2Н), 6.76 (s, 1H), 3.41 (s, 2Н), 2.50 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 1.521.59 (m, 2H), 1.23-1.33 (m, 4Н), 0.85 (t, J=6.9 Гц, 3H);
13С ЯМР (101 МГц, CD3OD + D2O): δ 179.99, 142.66, 137.63, 126.66, 126.16, 45.11, 35.61, 31.36, 31.19, 22.41, 13.47.
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления -ESI): m/z 277.5 (w, [M - Na+ + 2H+]), 231.1 (100%, тропилий-ион от потери карбоксильной группы); ЖХВД: 3.0 мин.
Соединение 2. Натриевая соль 2-(3,5-дигексилфенил)уксусной кислоты.
Указанное выше соединение получали из пинаколового эфира (E)-гекс-1-енилброной кислоты, как соединение 1. Белое твердое вещество;
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6.96 (s, 2Н), 6.79 (s, 1H), 3.43 (s, 2Н), 2.54 (d, J=7.7 Гц, 4Н), 1.55-1.63 (m, 4Н), 1.28-1.36 (m, 12Н), 0.89 (t, J=6.8 Гц, 6Н);
13С ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179.68, 142.38, 137.82, 126.55, 126.07, 45.30, 35.87, 31.83, 31.67, 29.02, 22.61, 13.42.
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления - ESI): m/z 322.0 (100%, М - Na+ + Н+ + NH4+) и 259.0 (35%, М -CO2Na); СВЭЖХ (система А): 8.9 мин. Система А СВЭЖХ: Подвижная фаза А=10 мМ водный раствор бикарбоната натрия; подвижная фаза В=ацетонитрил; твердая фаза=колонка HSS T3; градиент=5-100% В в А в течение 10 мин.
Соединение 3. Натриевая соль 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты.
- 21 030651
Этап 1.
Раствор 2,4-дибром-6-(бромметил)фенола (3.5 г, 10.0 ммоль) в ацетонитриле (17 мл) обрабатывали раствором цианида натрия (2.5 г, 50.0 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры вливали в воду (100 мл).
рН доводили с 10 до 8 1 М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали эту смесь этилацетатом (3x250 мл). Объединенные экстракты промывали 1 М водным раствором соляной кислоты (250 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл); сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт. После экстракции ацетоном, фильтрации и упаривания под вакуумом получали 2-(3,5-дибром-2гидроксифенил)ацетонитрил (2.6 г, 90%).
1H ЯМР (400 МГц, а6-ацетон): δ 8.75 (br s, 1H), 7.69 (d,2 J=.3 Гц, 1H), 7.54 (d, J=2.3 Гц, 1H), 3.92 (s,
2H);
13С ЯМР (101 МГц, d.-аиетон): δ 151.31, 134.51, 131.92, 122.80, 117.43, 111.89, 111.53, 18.70.
Этап 2.
2-(3,5-Дибром-2-гидроксифенил)ацетонитрил (2.6 г, 9.0 ммоль) обрабатывали смесью серной кислоты (2.5 мл), уксусной кислоты (2.5 мл) и воды (2.5 мл) и нагревали реакционную смесь при 125°С с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в смесь льда (50 мл) и воды (50 мл), а затем перемешивали до расплавления льда. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенную 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (3.1 г). Этот материал использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки и исследования.
Этап 3.
Раствор неочищенной 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)уксусной кислоты (3.1 г, 9.0 ммоль) в метаноле (17 мл) обрабатывали серной кислотой (0.43 мл, 8.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Метанол выпаривали под вакуумом, а остаток растворяли в этилацетате (270 мл).
Этот раствор промывали водой (2x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (130 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт. После очистки на системе Biotage™ SP1 (120 г картридж с силикагелем) с элюированием 0-20% этилацетатом в гексанах получали метил 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетат (1.4 г, 49%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCls): δ 7.52 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H);
13С ЯМР (101 МГц, CDCls): δ 172.06, 150.60, 133.74, 133.50, 123.94, 112.62, 111.77, 52.78, 36.61.
Этап 4.
Раствор метил-2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетата (0.5 г, 1.54 ммоль) в ацетоне (5 мл) обрабатывали карбонатом калия (0.26 г, 1.86 ммоль), иодидом калия (0.05 г, 0.32 ммоль) и бензилбромидом (0.20 мл, 1.7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Ацетон выпаривали под вакуумом, а остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и 1 М водным раствором соляной кислоты (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида на- 22 030651
трия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный продукт. После очистки на системе Biotage™ SP1 (40 г силикагелевый картридж) с элюированием 0-10% этилацетата в гексанах получали метил 2-(2-(бензилокси)-3,5дибромфенил)ацетат (0.6 г, 95%).
'H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.67 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 2H);
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 171.26, 153.79, 136.56, 135.38, 133.57, 132.04, 128.82, 128.64, 128.52, 118.69, 117.56, 75.53, 52.50, 35.86.
Этап 5.
Осуществляли реакцию сочетания метил 2-(2-(бензилокси)-3,5-дибромфенил)ацетата (0.3 г, 0.73 ммоль) и пинаколового эфира (Б)-пент-1-енилброной кислоты (0.4 г, 1.79 ммоль) как для соединения I (этап 2), в результате чего получали метил 2-(2-(бензилокси)-3,5-ди((Б)-пент-1-енил)фенил)ацетат (0.21 мг, 72%).
'H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.50 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.44 (dd, J=7.2, 7.2 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=7.2, 7.2 Гц, 1H), 7.18 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.72 (d, J=15.8 Гц, 1H), 6.39 (d, J=15.8 Гц, 1H), 6.32 (dt, J=15.8, 7.0 Гц, 1H), 6.22 (dt, J=15.8, 6.8 Гц, 1H), 4.87 (s, 2Н), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 2Н), 2.20-2.29 (m, 4Н), 1.50-1.60 (m, 4Н), 1.01 (t, J=7.3 Гц, 3H), 1.00 (t, J=7.4 Гц, 3H);
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172.49, 153.59, 137.58, 134.35, 132.91, 131.91, 130.84, 129.53, 128.78, 128.32, 128.30, 128.24, 127.26, 125.21, 123.89, 75.89, 52.21, 35.94, 35.74, 35.42, 22.87, 22.77, 14.07, 14.06.
Этап 6.
Метил 2-(2-(бензилокси)-3,5-ди((Б)-пент-1-енил)фенил)ацетат (0.2 г, 0.53 ммоль) гидрогенировали, как в способе получения соединения 1, этап 3, в результате чего получали метил 2-(2-гидрокси-3,5дипентилфенил)ацетат (0.12 г, 73%).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 6.92 (d, J=2.1 Гц, 2Н), 6.77 (d, J=2.1 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 2Н), 2.65 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 2.51 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 1.58-1. 66 (m, 4H), 1.31-1.41 (m, 8Н), 0.93 (t, J=7.0 Гц, 3H), 0.92 (t, J=6.9 Гц, 3H);
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 175.01, 151.27, 135.14, 131.48, 129.92, 128.52, 120.30, 52.95, 38.35, 35.34, 32.15, 31.86, 31.74, 30.61, 30.03, 22.87, 22.83, 14.34, 14.31.
Этап 7.
Метил 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)ацетат (0.2 г, 0.53 ммоль) гидролизовали, как в способе получения соединения 1, этап 4, в результате чего получали неочищенный продукт, смешанный с лактонизированным материалом. Небольшую порцию очищали на системе Biotage™ SP1 (120 г силикагелевый картридж), с использованием для элюирования 0-100% этилацетат в гексанах, в результате чего получали 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусную кислоту (13.5 мг).
'H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10.5 (br s, 1H), 6.89 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.58 (t, J=7.9 Гц, 2H), 2.48 (t, J=7.8 Гц, 2H), 1.52-1. 63 (m, 4H), 1.26-1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Гц, 3H).
Этап 8.
2-(2-Гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусную кислоту (13.5 мг, 0.046 ммоль) переводили в форму натриевой соли, как в способе получения соединения 1, этап 5, в результате чего получали 2-(2-гидрокси3,5-дипентилфенил)ацетат натрия (11 мг, 77%).
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6.72 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.69 (d, J=2.0 Гц, 1H), 3.46 (s, 2Н), 2.56 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.44 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.50-1. 61 (m, 4H), 1.25-1.37 (m, 8Н), 0.90 (t, J=6.8 Гц, 3H), 0.88 (t, J=7.0 Гц, 3H);
13С ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 180.33, 151.94, 133.47, 130.37, 128.21, 127.81, 123.99, 42.90, 34.97, 31.81, 31.60, 31.40, 30.25, 29.88, 22.51, 22.45, 13.29, 13.24.
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления - ESI, отрицат.): m/z 291.2 (100%, М - Na+); СВЭЖХ (система В): 7.7 мин. Система В СВЭЖХ: Подвижная фаза А=0.1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза В=0.1% муравьиная кислоты в ацетонитриле; твердая фаза=колонка HSS T3; градиент=5-100% В в А в течение 10 мин.
Соединение 4. Натриевая соль 2-(3,5-дигексил-2-гидроксифенил)уксусной кислоты.
Указанное выше соединение получали, как соединение 3, с использованием пинаколового эфира (Б)-гекс-1-енилброной кислоты.
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6.72 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.69 (d, J=2.0 Гц, 1H), 3.46 (s, 2Н), 2.56 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.44 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 1.50-1. 60 (m, 4Н), 1.27-1.37 (m, 12Н), 0.89 (t, J=6.6 Гц, 3H), 0.88 (t, J=6.80 Гц, 3H).
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления - ESI, отрицат.): m/z 319 (100%, М - Na+); СВЭЖХ (система В): 8.7 мин. Система В СВЭЖХ: Подвижная фаза А=0.1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза В=0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза=колонка HSS T3; градиент=5-100% В в А в течение 10 мин.
- 23 030651
Соединение 5. Натриевая соль 2-(4-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты.
Указанное выше соединение получали, как соединение 3, из 2-(3,5-дибром-4гидроксифенил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6.87 (s, 2Н), 3.33 (s, 2Н), 2.55 (t, J=7.7 Гц, 4Н), 1.53-1. 61 (m, 4Н), 1.311.37 (m, 8Н), 0.90 (t, J=7.0 Гц, 6Н).
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления - ESI, отрицат.): m/z 291.1 (100%, М - Na'); СВЭЖХ (система В): 6.8 мин. Система В СВЭЖХ: Подвижная фаза А=0.1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза В=0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза=колонка HSS T3; градиент=5-100% В в А в течение 10 мин.
Соединение 6. Натриевая соль 2-(3,5-дигексил-4-гидроксифенил)уксусной кислоты.
Указанное выше соединение получали, как соединение 3, из 2-(3,5-дибром-4гидроксифенил)уксусной кислоты и пинаколового эфира (Е)-гекс-1-енилброной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6.72 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.69 (d, J=2.0 Гц, 1H), 3.46 (s, 2Н), 2.56 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.44 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 1.50-1.60 (m, 4Н), 1.27-1.37 (m, 12Н), 0.89 (t, J=6.6 Гц, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Гц, 3H).
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления -ESI, отрицат.): m/z 319.1 (100%, М - Na'); СВЭЖХ (система В): 7.6 мин. Система В СВЭЖХ: Подвижная фаза А=0.1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза В=0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза=колонка HSS T3; градиент=5-100% В в А в течение 10 мин.
Соединение 7. Натриевая соль 2-(4-фтор-3,5-дигексилфенил)уксусной кислоты.
Указанное выше соединение получали, как соединение 3, используя в качестве исходного материала 3,5-дибром-4-фторбензил бромид и пинаколовый эфир (Е)-гекс-1-енилброной кислоты. 3,5-дибром-4фторбензил бромид получали путем бромирования 3,5-дибром-4-фтортолуола N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом в ацетонитриле при 80°С.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6.98 (d, JHF=7.0 Гц, 2Н), 3.38 (s, 2Н), 2.57 (t, J=7.7 Гц, 4Н), 1.54-1.61 (m, 4H), 1.28-1.37 (m, 12Н), 0.89 (t, J=6.7 Гц, 6Н);
19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -132.17 (d, JHF=6.6 Гц, 1F);
13С ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179.44, 158.11 (d, Jcf=239.8 Гц), 133.26 (d, Jcf=3.8 Гц), 128.73 (d, Jcf=5.4 Гц), 128.56 (d, JCF=16.9 Гц), 44.52, 31.69, 30.35 (d, JCF=1.5 Гц), 28.98, 28.97 (d, Jcf=3.1 Гц), 22.51, 13.29.
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления - ESI, отрицат.): m/z 321.0 (100%, М - Na'); СВЭЖХ (система В): 9.2 мин. Система В СВЭЖХ: Подвижная фаза А=0.1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза В=0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза=колонка HSS T3; градиент=5-100% В в А в течение 10 мин.
Соединение 8. Натриевая соль 2-(4-фтор-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты.
Указанное выше соединение получали, как соединение 3, используя в качестве исходного материала 3,5-дибром-4-фторбензил бромид.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6.98 (d, JHF=6.8 Гц, 2Н), 3.37 (s, 2Н), 2.57 (t, J=7.6 Гц, 4Н), 1.54-1.62 (m, 4H), 1.28-1.37 (m, 8Н), 0.90 (t, J=7.0 Гц, 6Н);
19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -132.34 (d, JHF=6.6 Гц, 1F);
13С ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179.41, 158.10 (d, Jcf=239.8 Гц), 133.26 (d, Jcf=3.8 Гц), 128.72 (d, Jcf=4.6 Гц), 128.56 (d, JCF=16.9 Гц), 44.51, 31.54, 30.07, 28.92 (d, Jcf=3.1 Гц), 22.38, 13.22.
Масс-спектрометрия низкого разрешения (ионизация методом электрораспыления - ESI, отрицат.): m/z 293.0 (100%, М - Na'); СВЭЖХ (система В): 8.4 мин. Система В СВЭЖХ: Подвижная фаза А=0.1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза В=0.1% уксусная кислота в ацетонитриле; твердая фаза=колонка HSS T3; градиент=5-100% В в А в течение 10 мин.
Пример 2. Противофиброзное действие соединений согласно настоящему изобретению в отношении маркеров фиброза α-SMA и коллагена 1 в стимулированных фактором TGF-β фибробластах и эпителиальных клетках.
Фиброз представляет собой хронический прогрессирующий процесс, характеризующийся избыточным накоплением внеклеточного матрикса (ВКМ), приводящим к повышению жесткости и/или рубцеванию пораженной ткани. Его развитие протекает за счет сложных взаимодействий между клетками, внеклеточным матриксом, цитокинами и факторами роста. В этом процессе участвуют различные типы клеток, такие как клетки-резиденты мезенхимы (фибробласты и миофибробласты) и продуцирующие ВКМ клетки, образующиеся из эпителиальных и эндотелиальных клеток (в результате процесса, называемого эпителиально- и эндотелиально-мезенхимальным переходом), местные стволовые клетки или стволовые клетки из костного мозга (фиброциты). Миофибробласты давно считаются основным типом клеток, участвующих в нормальном заживлении ран, и основными эффекторными клетками фиброгенеза. Они синтезируют большое количество коллагена и других компонентов ВКМ и характеризуются экспрессией de novo актина гладких мышц α (α-SMA) (см. обзор в Scotton C.J., Chambers R.C., 2007). Присутствие миофибробластов в очагах фиброзного поражения в животных моделях фиброза коррелирует с развитием
- 24 030651
активного фиброза, а их персистирование и локализация в очагах фиброза у человека ассоциированы с прогрессированием заболевания (Kuhn С. and McDonald J.A., 1991, и Zhang et al., 1994). Миофибробласты также демонстрируют фенотип усиленной миграции (Suganuma et al., 1995) и способны высвобождать многочисленные профибротические медиаторы.
Для фибробластов провели анализ для определения влияния предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению на индуцированную TGF-β экспрессию α-SMA (маркера фиброза) в нормальных фибробластах почки крысы (NRK-49F). NRK-49F обрабатывали TGF-β в концентрации 10 нг/мл, в результате чего они активировались (превращались в миофибробласты) и экспрессировали αSMA. Экспрессию профибротического маркера α-SMA определяли методом количественной ПЦР в реальном времени. Как показано в табл. 2, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют экспрессию α-SMA в стимулированных TGF-β клетках NRK-49F.
Таблица 2
Ингибирование экспрессии мРНК α-SMA соединениями в стимулированных TGF-β клетках NRK-49F
Роль ЭМП в повреждении ткани, приводящем к фиброзу органа (накопление коллагенов, эластина, тенацина и других молекул матрикса), становится все более очевидной. Существует обширный массив данных, указывающих на то, что ЭМП связан с прогрессированием болезней почек, легкого, кожи, сердца и печени. Например, новые данные относительно почек указывают на то, что в условиях патологии эпителиальные клетки канальцев почек могут претерпевать эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и превращаться в матрикс-продуцирующие фибробласты (Strutz F., Muller G.A., 2000; и Yang J., Liu Y., 2001). Это изменение фенотипа не только демонстрирует высокую пластичность зрелых, дифференцированных эпителиальных клеток почки, но также фундаментально участвует в патогенезе различных хронических заболеваний почек (Iwano M. et al., 2002; Yang J. et al., 2002; Zeisberg M. et al., 2001; и Yang J., Liu Y., 2002). В результате недавних исследований были получены неопровержимые свидетельства того, что большая доля интерстициальных фибробластов в пораженных фиброзом почках образована из эпителиальных клеток канальцев в результате ЭМП (Iwano M. et al., 2002). Также, селективная блокада канальциевого ЭМП в результате сохранения целостности базальной мембраны канальцев у tPA-/мышей защищает почки от развития фиброзных поражений в результате обструктивного повреждения (Yang J. et al., 2002). Эти наблюдения подчеркивают критическую важность канальциевого ЭМП в начале и прогрессировании хронического фиброза почек, который в итоге приводит к почечной недостаточности в терминальной стадии. Было предложено несколько факторов в качестве возможных инициаторов ЭМП в in vitro и in vivo моделях (Yang J., Liu Y., 2001; Kalluri R., Neilson E.G., 2003; Okada H. et al., 1997;
- 25 030651
Fan J.M. et al., 2001; Strutz F. et al., 2002; Ha H., Lee H.B., 2003; Lan H.Y., 2003; Lee J.M. et al., 2006; и Zavadil J., Bottinger E.P., 2005). За исключением CTGF, каждому из этих факторов для осуществления ЭМП необходима стимуляция TGF-β EMT (Yang J., Liu Y., 2001; Liu Y., 2004; и Lan H.Y., 2003).
Для эпителиальных клеток было проведено исследование для оценки влияния соединений согласно настоящему изобретению на индуцированную фактором TGF-β продукцию коллагена 1 (маркера фиброза) в человеческих эпителиальных клетках проксимальных канальцев (HK-2). Клетки HK-2 представляют собой иммортализованные эпителиальные клетки проксимальных канальцев из почки человека, которые обрабатывали TGF-β в концентрации 10 на/мл. Экспрессию профибротического маркера коллагена 1 определяли путем количественной ПЦР в реальном времени. Как показано в табл. 3, соединения 1 и 2 ингибируют экспрессию коллагена в стимулированных TGF-β клетках HK-2.
Таблица 3
Ингибирования экспрессии мРНК коллагена в эпителиальных клетках HK-2, стимулированных TGF-β
Соединен не Структура Экспрессия коллагена в клетках НК-2 % ингибирования [мМ]
1 А Na© 100% [0.02]
2 ® Na® 100% [0.008]
Пример 3. Противофиброзное действие соединений согласно настоящему изобретению в отношении фиброза кожи.
Также было изучено влияние соединения 1 согласно настоящему изобретению на фиброз кожи с использованием нормальных человеческих фибробластов кожи (NHDF).
Провели анализ in vitro на нормальных человеческих фибробластах кожи (NHDF) для определения влияния I на индуцированную фактором TGF-β продукцию CTGF и α-SMA (маркеры фиброза). Экспрессию профибротических (CTGF) и фибротических маркеров (α-SMA) определяли путем количественной ПЦР в реальном времени. Как показано в табл. 4, соединение 1 ингибирует экспрессию мРНК маркеров α-SMA и CTGF на 99 и 85% соответственно.
Таблица 4
Ингибирование экспрессии мРНК α-SMA и CTGF в стимулированных фактором TGF-β клетках NHDF
Соединен ие Структура Экспрессия a-SMA В клетках NHDF % ингибирования [мМ] Экспрессия CTGF в клетках NHDF % ингибирования [мМ]
1 99% 85%
[0.02] [0.02]
Пример 4. Противофиброзная активность соединения 1 в модели фиброза почек.
Обычными экспериментальными моделями фиброза почек у мышей и крыс являются мыши db/db с
нефритом (модели диабетической нефропатии), которые моделируют нефропатию, наблюдаемую у людей. Оценку влияния соединения 1 на диабетическую нефропатию проводили на модели с мышами db/db. Вкратце, проводили полную нефрэктомию почки в день 0 и мышам db/db (в возрасте 6-недель) вводили нейтральную среду или Соединение 1 (10 и 50 мг/кг, перорально, один раз в день), начиная со дня 1, и в
- 26 030651
день 119 измеряли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в качестве прямого показателя функции почек. Чертеж демонстрирует снижение СКФ у мышей с диабетом db/db по сравнению с мышами C57BL/6 (контрольные мыши), которое явно показывает нефропатию, ассоциированную с диабетом. Пероральное лечение с использованием 10 и 50 мг/кг повышает функцию почек, измеряемую как СКФ, до уровня у нормальных мышей (C57BL/6), как показано на чертеже. Этот результат явно указывает на то, что лечение соединением 1 снижает нефропатию и фиброз почки у мышей db/db с диабетом.
Все патенты, заявки на патент, предварительные заявки и публикации, упоминаемые или цитируемые в настоящем документе, включены в него посредством ссылки полностью, включая все фигуры и таблицы, в той степени, в которой они не противоречат положениям настоящего описания.
Следует понимать, что примеры и варианты реализации, описанные здесь, приведены исключительно в иллюстративных целях и что различные изменения и варианты на их основе, которые сможет предложить специалист, включены в сущность и объем данного патента.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой
    R2
    где А представляет собой С5алкил с линейной цепью, С6алкил с линейной цепью, С5алкенил с линейной цепью, С6алкенил с линейной цепью, С(О)-(СН2)n-CHз или СН(ОН)-(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    Ri представляет собой Н, F или ОН;
    R2 представляет собой С5алкил с линейной цепью, С6алкил с линейной цепью, С5алкенил с линейной цепью, С6алкенил с линейной цепью, С(О)-(СН2)П-СН3 или СН(ОН)-(СН2)П-СН3, причем n равен 3 или 4;
    R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
    R4 представляет собой Н, F или ОН;
    Q представляет собой:
    1) (СН2)тС(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
    2) СН(СН3)С(О)ОН или
    3) С(СН3)2С(О)ОН.
    2. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой соль натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, марганца, цинка, железа или меди.
    3. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой соль натрия.
    4. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений:
    Соединение 1 Соединение 2 (Γί о Θ © О Na Соединение 3 (Γί О ааА/ааа он θ © О Na
    - 27 030651
    Соединение 4 ιΓί он о . 00 Θ © 0 Na Соединение 5 η°Ύί О 00 θ © ' Ο Na Соединение 6 η°Υί О 00 Θ © Ο Na Соединение 7 О 00 θ ® 0 Na Соединение 8 Μ О 00 Θ © 0 Na
    5. Соединение, которое представляет собой форму свободной кислоты или фармацевтически приемлемую соль одного из следующих соединений:
    - 28 030651
    Соединение 1 гГд 0 O"Na+ Соединение 2 (Γί о JC Θ © — О Na Соединение 3 ιΓί О он . © © О Na Соединение 4 (Γί О он - © © О Na Соединение 5 м О © © О Na Соединение 6 Н° м О ЭЕ © © О Na Соединение 7 F м О . © © О Na Соединение 8 F м О © © О Na
    6. Способ снижения образования коллагена в клетках, включающий приведение клеток в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения, представленного формулой
    - 29 030651
    или его фармацевтически приемлемой соли,
    где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    Ri представляет собой Н, F или ОН;
    R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)П-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
    R4 представляет собой Н, F или ОН;
    Q представляет собой:
    1) (СН2)тС(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
    2) СН(СН3)С(О)ОН или
    3) С(СН3)2С(О)ОН.
    7. Способ снижения образования коллагена в клетках, включающий приведение клеток в контакт с терапевтически эффективным количеством фармацевтически приемлемой соли соединения согласно любому из пп.1-4 или соединения согласно п.5.
    8. Способ предотвращения, и/или замедления прогрессирования, и/или лечения фиброза у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой
    или его фармацевтически приемлемой соли,
    где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    R1 представляет собой Н, F или ОН;
    R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    R3 представляет собой Н, F, ОН или СН2РЬ;
    R4 представляет собой Н, F или ОН;
    Q представляет собой:
    1) (СН2)тС(О)ОН, причем т равен 1 или 2,
    2) СН(СН3)С(О)ОН или
    3) С(СН3)2С(О)ОН.
    9. Способ предотвращения, и/или замедления прогрессирования, и/или лечения фиброза у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения согласно любому из пп.1-4 или соединения согласно п.5.
    10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что субъект страдает от фиброзного заболевания, которое выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза печени, фиброза кожи, фиброза почек, фиброза поджелудочной железы, системного склероза, фиброза сердца и макулярной дегенерации.
    11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг, соединение вводят перорально и субъект представляет собой человека.
    12. Способ по п.11, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг.
    13. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз легких представляет собой идиопатический фиброз легких, саркоидоз, муковисцидоз, наследственный фиброз легких, силикоз, асбестоз, пневмокониоз шахтеров, угольный пневмокониоз, гиперчувствительный пневмонит, фиброз легких, вызванный вдыханием неорганической пыли, фиброз легких, вызванный инфекционным агентом, фиброз легких, вызванный вдыханием токсичных газов, аэрозолей, химической пыли, дыма или паров, лекарственную интерстициальную болезнь легких, легочную гипертензию или хроническую обструктивную болезнь легких.
    14. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз печени вызван хронической болезнью печени, инфекцией вирусом гепатита В, инфекцией вирусом гепатита С, инфекцией вирусом гепатита D, шистосомозом, алкогольной болезнью печени или неалкогольным стеатогепатитом, ожирением, диабетом, белковой недостаточностью, ишемической болезнью сердца, аутоиммунным гепатитом, муковисцидозом, недостаточностью альфа-1-антитрипсина, первичным билиарным циррозом, реакцией на лекарственные
    - 30 030651
    средства и воздействием токсинов.
    15. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз кожи представляет собой рубцевание, образование гипертрофических рубцов, образование келоидных рубцов, фиброзное заболевание кожи, заживление раны, замедленное заживление раны, псориаз или склеродермию.
    16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное рубцевание происходит в результате ожога, травмы, хирургического повреждения, облучения или язвы.
    17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанная язва представляет собой диабетическую язву стопы, язву вен на ногах или пролежень.
    18. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз почек является результатом диализа при почечной недостаточности, введения катетера, нефропатии, гломерулосклероза, гломерулонефрита, хронической почечной недостаточности, острого поражения почек, хронических болезней почек, терминальной стадии болезни почек или почечной недостаточности.
    19. Способ противодействия секреции коллагена или накоплению коллагена в органе млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, причем указанный орган представляет собой легкое, печень, почку, поджелудочную железу, кожу или сердце, и при этом соединение представлено формулой или представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой
    где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    Ri представляет собой Н, F или ОН;
    R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)П-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
    R4 представляет собой Н, F или ОН;
    Q представляет собой:
    1) (СН2)тС(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
    2) СН(СН3)С(О)ОН или
    3) С(СН3)2С(О)ОН.
    20. Способ противодействия секреции коллагена или накоплению коллагена в органе млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения согласно любому из пп.1-4 или соединения согласно п.5 нуждающемуся в этом млекопитающему, причем указанный орган представляет собой легкое, печень, почку, поджелудочную железу, кожу или сердце.
    21. Набор для предотвращения, и/или замедления прогрессирования, и/или лечения фиброза у нуждающегося в этом субъекта, включающий соединение, представленное формулой
    или его фармацевтически приемлемую соль,
    где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    R1 представляет собой Н, F или ОН;
    R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)п-СН3 или СН(ОН)(СН2)п-СН3, причем n равен 3 или 4;
    R3 представляет собой Н, F, ОН или СН2Рй;
    R4 представляет собой Н, F или ОН;
    Q представляет собой:
    1) (СН2)тС(О)ОН, причем т равен 1 или 2,
    2) СН(СН3)С(О)ОН или
    3) С(СН3)2С(О)ОН,
    и инструкции по введению терапевтически эффективного количества указанного соединения субъекту, страдающему указанным фиброзным заболеванием.
    22. Набор по п.21, отличающийся тем, что субъект страдает от фиброзного заболевания, которое выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза печени, фиброза кожи, фиброза почек, фиброза поджелудочной железы, системного склероза, фиброза сердца и макулярной дегенерации.
    23. Набор по п.21 или 22, дополнительно включающий инструкции по введению от приблизительно
    - 31 030651
    1 до приблизительно 50 мг/кг указанного соединения ежедневно пероральным путем субъекту, являющемуся человеком.
    24. Набор по п.22, дополнительно включающий инструкции по введению от приблизительно 0.01 до приблизительно 10% (мас./мас.) указанного соединения ежедневно и топическим путем субъекту, который является человеком, причем фиброзное заболевание представляет собой фиброз кожи.
    25. Набор по любому из пп.21-24, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений:
    Соединение 1 fib о Na+ Соединение 2 Γί о Θ © Т) Na Соединение 3 Γί О он Ά. Θ © О Na
    - 32 030651
    Соединение 4 ιΓί он ο . 44 θ © Ο Na Соединение 5 η°Ύί Ο 4\ θ © ' Ο Na Соединение 6 Η°Υι Ο X/X/4/44. 4\ Θ © Ο Na Соединение 7 Μ Ο 44 Θ © Ο Na Соединение 8 Μ Ο >4 Θ © Ο Na
    Влияние PBI-4547 на СКФ (на грамм массы тела) dbdb 131030
    0.4η
EA201591775A 2013-03-15 2014-03-14 Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза EA030651B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361798269P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/CA2014/000236 WO2014138906A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Substituted aromatic compounds and related method for the treatment of fibrosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591775A1 EA201591775A1 (ru) 2016-05-31
EA030651B1 true EA030651B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=51535669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591775A EA030651B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10023518B2 (ru)
EP (1) EP2970089B1 (ru)
JP (1) JP6448562B2 (ru)
KR (1) KR102196721B1 (ru)
CN (2) CN110105200B (ru)
AR (1) AR095429A1 (ru)
AU (1) AU2014231648B2 (ru)
BR (1) BR112015022008A2 (ru)
CA (1) CA2905621C (ru)
CL (1) CL2015002535A1 (ru)
DK (1) DK2970089T3 (ru)
EA (1) EA030651B1 (ru)
ES (1) ES2741439T3 (ru)
HK (1) HK1220440A1 (ru)
IL (1) IL241178B (ru)
MX (1) MX2015011878A (ru)
MY (1) MY180305A (ru)
NZ (1) NZ712797A (ru)
PH (1) PH12015502011B1 (ru)
PL (1) PL2970089T3 (ru)
PT (1) PT2970089T (ru)
SG (1) SG11201507408XA (ru)
TW (1) TWI689490B (ru)
UY (1) UY35402A (ru)
WO (1) WO2014138906A1 (ru)
ZA (1) ZA201507061B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
SG10201705662WA (en) 2013-01-15 2017-08-30 Incyte Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI742541B (zh) * 2013-03-15 2021-10-11 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CN106999458B (zh) * 2014-10-10 2021-04-13 普罗米蒂克医药Smt有限公司 用于预防和治疗糖尿病的经取代芳族化合物和药物组合物
RU2709205C2 (ru) 2014-10-10 2019-12-17 Прометик Фарма Смт Лимитед Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения остеопороза
RU2728782C2 (ru) 2014-11-12 2020-07-31 Лиминал Байосайенсиз Лимитед Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для ауторепарации и регенерации ткани
DK3271326T3 (da) * 2015-03-18 2021-01-25 Vectus Biosystems Ltd Sammensætninger til behandling af nyre- og/eller leversygdom
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
JP7034914B2 (ja) * 2015-11-23 2022-03-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 線維症および／または線維性疾患の治療のための抗α－ｖインテグリン抗体
JP6718522B2 (ja) * 2016-05-19 2020-07-08 長弘生物科技股▲ふん▼有限公司 肺線維症の発症および／または治療の遅延のための医薬製剤
CN110167583A (zh) 2016-12-15 2019-08-23 泰伦基国际有限公司 一种治疗冠状动脉粥样硬化及其并发症的方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102126389B1 (ko) * 2018-09-14 2020-06-25 셀라이온바이오메드 주식회사 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010127440A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Prometic Biosciences Inc. Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof
WO2010127448A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Prometic Biosciences Inc. Salts of 3-pentylphenylacetic acid and pharmaceutical uses thereof
CA2788326A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Inoxia Lifesciences Gmbh Compounds for use in the treatment of diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
US20070276042A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted carboxylic acid compounds
EP2114145B1 (en) * 2007-02-08 2017-11-01 Emisphere Technologies, Inc. Phenylalkylcarboxylic acid delivery agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010127440A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Prometic Biosciences Inc. Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof
WO2010127448A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Prometic Biosciences Inc. Salts of 3-pentylphenylacetic acid and pharmaceutical uses thereof
CA2788326A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Inoxia Lifesciences Gmbh Compounds for use in the treatment of diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hegazi A.G. et al. "Inhibitory Effect of Egyptian Propolis on Fasciola gigantica Eggs with Reference to its Effect on Clostridium oedematiens and Correlation to Chemical Composition", Pakistan J. of Biol. Sci. Vol. 10 (19), pages 3295-3305, 2007, Table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201507061B (en) 2017-03-26
AR095429A1 (es) 2015-10-14
MY180305A (en) 2020-11-27
CN110105200A (zh) 2019-08-09
ES2741439T3 (es) 2020-02-11
TWI689490B (zh) 2020-04-01
US20160039736A1 (en) 2016-02-11
IL241178A0 (en) 2015-11-30
IL241178B (en) 2020-09-30
CA2905621A1 (en) 2014-09-18
BR112015022008A2 (pt) 2021-05-25
PH12015502011A1 (en) 2016-01-11
KR102196721B1 (ko) 2020-12-30
US10023518B2 (en) 2018-07-17
US20200172462A1 (en) 2020-06-04
SG11201507408XA (en) 2015-10-29
EA201591775A1 (ru) 2016-05-31
EP2970089B1 (en) 2019-05-08
HK1220440A1 (zh) 2017-05-05
KR20160051676A (ko) 2016-05-11
US10550066B2 (en) 2020-02-04
US11524930B2 (en) 2022-12-13
MX2015011878A (es) 2016-06-07
CA2905621C (en) 2021-06-29
NZ712797A (en) 2020-08-28
TW201441186A (zh) 2014-11-01
EP2970089A1 (en) 2016-01-20
UY35402A (es) 2014-10-31
PH12015502011B1 (en) 2016-01-11
DK2970089T3 (da) 2019-08-05
EP2970089A4 (en) 2016-10-12
AU2014231648A1 (en) 2015-10-22
US20180237374A1 (en) 2018-08-23
CN105189438A (zh) 2015-12-23
CN110105200B (zh) 2022-04-12
JP2016512202A (ja) 2016-04-25
AU2014231648B2 (en) 2018-02-08
WO2014138906A1 (en) 2014-09-18
PT2970089T (pt) 2019-09-04
JP6448562B2 (ja) 2019-01-09
PL2970089T3 (pl) 2020-01-31
CL2015002535A1 (es) 2016-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030651B1 (ru) Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза
US11267779B2 (en) Substituted aromatic compounds for the treatment of pulmonary fibrosis, liver fibrosis, skin fibrosis and cardiac fibrosis
AU2020203936A1 (en) The use of isosteviol in the manufacture of medicament for treatment of cardiac fibrosis remodeling

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent