KR102196721B1 - 섬유증의 치료를 위한 치환된 방향족 화합물 및 관련 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이며, 이는 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성을 포함하는, 대상체에서의 다양한 섬유성 질환 또는 병태의 방지 또는 치료를 위한 것이다:

상기 식에서,
A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
R₁은 H, F 또는 OH이고;
R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이고;
R₄는 H, F 또는 OH이고;
Q는,
1)(CH₂)_mC(O)OH,
2) CH(CH₃)C(O)OH,
3) C(CH₃)₂C(O)OH,
4) CH(F)-C(O)OH,
5) CF₂-C(O)OH, 또는
6) C(O)-C(O)OH이고;
n은 3 또는 4이고;
m은 1 또는 2이다.

Description

섬유증의 치료를 위한 치환된 방향족 화합물 및 관련 방법{SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AND RELATED METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS}

본 발명은 대상체에서 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성을 포함하는 다양한 섬유성 질환 또는 증상의 방지 또는 치료를 위한 치환된 방향족 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

섬유증

섬유증(fibrosis)은 세포외 기질(ECM)의 과잉 축적으로 관련 조직의 딱딱해짐 및/또는 반흔으로 이어짐을 특징으로 하는 만성적 및 진행성 과정이다. 이것은 복잡한 세포, 세포외 기질, 시토카인 및 성장 인자의 상호 작용을 통해 발달한다. 다른 세포 유형은 거주 간엽세포(섬유아 세포 및 근육섬유 아세포) 및 상피와 내피 세포 유래의 ECM 생산 세포(상피- 및 내피-간엽 전환으로 불리는 과정을 통해), 국부 또는 골수 유래 줄기세포(섬유세포) 등을 포함한다. 근육섬유 아세포는 정상적인 상처 치유에 관여하는 주요 세포 유형으로서, 및 섬유 형성에서 중요한 이펙터 세포로서 오랫동안 간주되어 왔다. 그들은 콜라겐 및 다른 ECM 성분에 매우 합성적이며, 또한 α-평활근 액틴(α-SMA)의 드 노보 발현을 특징으로 한다(Scotton C.J. and Chambers R.C., 2007에서 검토). 섬유증의 동물모델에서 섬유성 병변의 근육섬유 아세포의 존재는 활성 섬유증의 발병과 상관하며, 인간의 질병의 섬유성 병소에 대한 지속성 및 국부화는 질환의 진행과 관련되어 있다(Kuhn C. and McDonald J.A., 1991, 및 Zhang et al., 1994). 근육섬유 아세포는 또한 강화된 이주 표현형을 나타내며(Suganuma et al . 1995) 다수의 전섬유화 매개체를 방출할 수 있다.

섬유성 질환

폐 섬유증, 전신성 경화증, 간경변, 심혈관 질환, 진행성 신장 질환 및 황반 변성을 포함하는 섬유성 질환은 발병률 및 사망률의 주요원인이며, 모든 조직 및 장기 시스템에 영향을 미칠 수 있다. 섬유성 조직의 리모델링은 또한 암 전이에 영향을 미칠 수 있으며, 이식 수용자의 만성 이식편 거부반응을 촉진할 수 있다. 단일/다중 기관 표시와 1차(특발성) 및 2차 섬유성 장애의 예는 표 1에 나열되어 있다. 그러나 인간 건강에 미치는 엄청난 영향에도 불구하고, 현재 섬유증의 기전(들)을 직접 표적하는 승인된 치료법은 없다.

단일/다중 기관 표시와 1차(특발성) 및 2차 섬유성 장애의 예

	1차	2차
심장	특발성 제한 심근증	관상동맥 질환 / 심근 경색 압력 과부하 심장(오랜 고혈압, 판막 질환) 감염성 심근염 자가 면역 질환 이식 거부 가족성 비후성 심근증 부정맥 우심실 심근 병증 약물 유발 후 방사선 유육종증 아밀로이드증
신장	특발성 신 증후군 특발성 막증식성 사구체 신염	당뇨병성 사구체 경화증 고혈압 신장 경화증 자가 면역 사구체 질환 약물 유발 후 방사선 아밀로이드증 이식 거부
전신성	전신성 경화증 사르코이드증 아밀로이드증	이식편대 숙주질환 약물-유도된 신원성 전신 섬유증 2차 아밀로이드증 후 방사선 유해 환경 노출 저장 장애(혈색소 침적증, 글리코겐증, 고셔병 등)
폐	특발성 폐 섬유증 조직구증 X 특발성 기질화 폐렴	진폐증 감염성 폐렴 결핵 과민성 폐렴 유전 장애 자가 면역 질환 이식 거부 약물 유발 후 방사선 유육종증 아밀로이드증
간	1차 담즙성 간경변 1차 경화성 담관염	만성 바이러스성 간염 주혈 흡충증 알코올성 간 질환 비알코올성 지방간 질환 약물 유발 유해 환경 노출 유전 대사장애 자가 면역 간염 장 바이패스
Adapted from Vettori S, Gay S, Distler O. Role of MicroRNAs in Fibrosis, The Open Rheumatology Journal, 2012, 6,(Suppl 1: M9) 130-139.

폐 섬유증

또한 폐 섬유증(pulmonary fibrosis)으로 언급되는 폐 섬유증(lung fibrosis)은 폐 조직의 반흔을 포함하는 심각한 의학적 증상이다. 이러한 증상은 폐의 폐포와 간질 조직에 염증이 생겨 스스로를 복구하기 위한 시도로 조직에 반흔으로 발전할 때 발생한다. 폐 섬유증은 섬유성 조직(섬유 상흔)과 정상 폐 실질의 점진적 교환을 포함한다. 반흔 조직을 갖는 정상 폐의 대체는 산소 확산 능력의 돌이킬 수 없는 감소를 야기한다. 현재 폐 조직의 이러한 반흔을 역전시킬 수 있는 치료법이나 수단은 없다.

폐 섬유증은 만성 염증성 과정(유육종증, 베게너 육아종 질환), 감염, 환경 작용제(석면, 실리카, 특정 가스에 노출), 이온화 방사선에 노출(예를 들면 가슴의 종양을 치료하기 위한 방사선 요법), 만성 증상(루푸스), 및 특정 약물(예를 들면 아미오다론, 블레오마이신, 핑기앙마이신(pingyangmycin), 부설판, 메토트렉세이트, 및 니트로푸란토인)을 포함하는 많은 조건이 원인이 될 수 있다.

과민성 폐렴으로 알려진 상태에서, 폐의 섬유화는 흡입된 유기 먼지 또는 산업 화학 물질에 대한 높은 면역 반응 후에 발전할 수 있다. 이러한 증상은 대부분 세균, 곰팡이, 동물 산물로 오염된 먼지의 흡입으로부터 초래된다.

일부 대상체에서 만성 폐 염증 및 섬유화는 식별가능한 이유없이 발전한다. 이들 대상체의 대부분은 특발성 폐 섬유증(IPF)이라 불리는 증상을 갖는다. IPF는 원인 불명의 만성 진행성 폐 섬유증이다. 프레드니손은 IPF에 대한 일반적인 치료제이지만 폐 섬유증에 대한 서두인 염증의 감소를 목적으로, 다른 면역 억제요법으로 치료될 수 있다. 프레드니손이 폐 기능을 향상시키는 것에 대한 적당한 측정가능한 효과가 있지만, 그의 안전성에 대한 우려는 물론 그의 장기간 효능의 부족한 증거는 그의 사용을 제한한다. 실제로 대부분의 면역 억제제는 약간의 치료 효과를 가지며 폐 이식이 필요할 수 있다. 불행하게도, 이식은 말기 장기 질병을 가진 환자에서 제한된 성공이며, 환자 평균 생존 시간은 진단 후 4 내지 6년이다. 따라서 IPF에 대한 새로운 효과적인 치료가 필요하다.

일부 임상 시험은 인터페론-γ(IFN-γ)와 미코페놀레이트 모페틸과 같은 폐 섬유증의 억제 또는 완화를 구체적으로 해결하는 후보 약물로 진행중이다. 또 다른 예는 다음과 같다: 작용 기전이 잘 정의되어 있지 않지만 CTGF를 줄일 것으로 보이며 임상 단계에서 약간의 결과를 보여준 피르페니돈; 표준 폐 섬유증 마우스 모델(블레오마이신 유발 폐 섬유증)에서 현저한 항섬유화 활성을 나타내며 리소포스파티산 수용체 길항제로서 기능하는 치환된 비페닐 카복실산. 따라서 이 화합물은 IPF의 치료를 위한 임상 시험에서 보고된다. 경구 활성 후보 약물에 의한 단백질 키나아제 효소의 억제 또는 경구 활성 항산화제에 의한 치료는 폐 섬유증에 대한 두가지 치료 방법을 제공한다: 다중 수용체 티로신 키나아제 억제제(예를 들면 닌테다닙) 및 JNK(키나아제) 억제제(예를 들면 탄지서르팁). 또한 IPF에 대한 약물 후보는 항산화제 N-아세틸 시스테인을 포함한다. 그러나, 현재까지 단백질 키나아제 억제제 및 항산화제의 진행은 독성 및/또는 효능의 발생으로 인하여 IPF의 치료에 의문이 있었다. 단백질 키나아제 효소 및 관련된 수용체는 정상 및 질환 세포 집단 사이에 편재하며 따라서 억제는 특히 빠르게 증식하는 세포 집단 사이에서 발생하는 독성의 원인이될 수 있다.

추가적으로, 임상 시험은 IPF의 치료를 위한 다른 섬유 단백질(시토카인(CTGF, TGF-β, MCP-1, IL-4 및 IL-13), 인테그린(αvβ6) 및 효소(리실옥시다제 유사-2))을 표적하는 단클론 항체로 진행중이다. 그러나 많은 문제는 독성(단백질 면역원성을 포함), 제조의 어려움(배치(batch)의 일관성, 확장, 비용) 및 투여(냉동을 위해 필요, 경구적으로 활성 없음)를 포함하는(다른 재조합 단백질에 적용되는) IPF의 치료용 단클론 항체의 개발 및 사용과 관련되어 있다.

더욱이 연구 시험이 진행중이지만, 어떤 약물이 이러한 증상을 현저하게 도울 수 있다는 증거는 없다. 폐 이식은 심한 경우에 사용 가능한 유일한 치료법이다. 불행하게도, 이식은 말기 폐 질환 환자에게는 제한된 성공이다. 따라서, IPF를위한 새로운 효과적인 치료법이 필요하다. 따라서 신규한 아직 편리하게 투여되는(경구적으로 활성) 유효한 합성(쉽게 제조된) 화합물에 대한 필요성이 존재한다.

간 섬유증

간 섬유증 또는 간성 섬유증은 대부분의 만성 간 질환에서 일어나는 세포외 기질 단백질(콜라겐을 포함)의 과도한 축적 및 이후의 반흔 형성과정이다. 경시적으로 진행된 간 섬유증은 간경변을 초래한다. 간경변은 만성 간 질환의 마지막 단계이며, 일반적으로 불량한 장기 예후와 비가역적이다. 진행된 단계에서 유일한 선택사항은 간 이식이다. 간암의 위험은 간경변이 현저히 증가하며 간경변은 전암상태(간세포 암)로 볼 수 있다. 실제로, 간경변 및 간암은 전세계 사망의 10 가지 원인 중 하나이다. 따라서, 간 섬유증 및 이후의 간경변증의 효과적인 치료에 대한 필요성이 존재한다. 불행하게도, 이용가능한 치료 선택사항이 거의 없으며, 대부분의 치료는 간경변의 원인 및/또는 증상을 해결하는 것으로 구성된다. 어떤 치료도 간 섬유증 이후의 반흔 및 간경변을 치료하지 못할 것이다. 간 이식은 섬유증의 진행 단계의 환자를 위해 사용가능한 유일한 치료법이다. 따라서 덜 거슬리는 다른 방법은 간 섬유증을 치유, 치료하거나 그의 진행을 지연 또는 방지하기 위해 필요하다.

복부(복수)에서 유체의 축적은 간경변과 관련된 일반적인 문제이다. 치료 선택사항은 저염식, 이뇨제 및 복강(천자)에 바늘의 삽입에 의한 유체의 제거를 포함한다. 간경변은 알코올 남용, 바이러스성 간염(B, C 및 D), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비만, 당뇨병, 단백질 영양 실조, 관상 동맥 질환, 코르티코스테로이드, 자가 면역 간염, 유전된 질환(낭포성 섬유증, α-1-항트립신 결핍증, 등), 1차 담즙성 간경변, 약물 반응 및 독소에 대한 노출이 원인이 된다.

제한된 수의 임상 시험은 간에서 섬유증의 억제 또는 지연을 특이적으로 대응하는 후보 약물로 진행중이다. 그러나 이들 시험은 NASH(비알코올성 지방간염)등의 특정 간질환을 표적으로 한다. NASH는 염증과 지방간(NAFLD)의 조합을 의미하고 술을 조금 마시거나 전혀 마시지 않은 사람에서 발생한다. 시스테아민은 강력한 항산화 간 글루타치온 전구체이며 글루타티온의 생체내 생산 증가는 NASH 관련된 간 질환의 개선을 제공하는 것으로 여겨진다. 따라서, 시스테아민은 NASH 소아 환자의 임상 시험에서 평가중에 있다. 비타민 E와 셀레늄 등의 다른 항산화제는 평가중이지만, NASH의 치료를 위한 이들의 효능은 알려지지 않았다. 또한 NASH의 치료 평가 중에는, 당뇨병이 없는 환자에서도 항당뇨 약물을 사용한다. 이러한 접근방식은 대부분의 NASH 환자가 인슐린 저항성을 가지고 있다는 사실을 다룬다. 다시 한번, 간 섬유증, 이후 흉터 및 간경변의 치료를 위한 간편하게 투여되는(경구적으로 활성) 효능있는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.

피부 섬유증

피부 섬유증 또는 표피 섬유증은 피부의 과도한 상흔이며, 병리학적 상처 치유 반응의 결과이다. 광범위한 섬유성 피부 질환이 있다: 강피증, 신성섬유화성 피부증, 혼합성 결합조직 질환, 경화성 점액수종, 경화성 수종, 및 호산구성 근막염. 화학 물질이나 물리적 작용제(기계적 외상, 화상상처)에 대한 노출은 또한 섬유성 피부 질환의 잠재적인 원인이다. 피부 섬유증은 면역, 자가 면역 및 염증 기전에 의해 주도될 수 있다. 섬유 아세포의 콜라겐 생성 및 분해의 균형은 피부 섬유증의 병태 생리 과정에서 중요한 역할을 한다. 형질전환 성장 인자-β(TGB-β) 및 인터루킨-4(IL-4)와 같은 특정의 시토카인은 상처 치유 및 섬유화를 촉진하는 반면, 인터페론-γ(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)등의 다른 것은 항섬유증이다. 정상 피부의 섬유아세포는 정지되어 있다. 이들은 결합조직 단백질의 양을 제어하고 낮은 증식활성을 갖는다. 피부 손상 후, 이러한 세포들은 활성화되고, 즉 이들은 α-평활근 액틴(α-SMA)을 발현하고 다량의 결합조직 단백질을 합성한다. 활성화된 세포들은 흔히 근육섬유 아세포라고 불리운다.

섬유증을 수반하며 상처 치유 과정의 일부로서 반흔 형성은 특히 반흔이 얼굴 및/또는 신체의 다른 노출 부분에 형성되는 경우 피부 섬유증 과정 중에 화장품 관점에서 특히 바람직하지 않다. 피부 경화증은 피부 섬유증을 말한다; 공막 = 하드 및 진피 피부. 그러나, 피부 섬유증은 특히 전신 피부 경화증의 일부인 경우 건강 결과에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 후자는 자가 면역 병인의 결합조직 질환을 의미한다. 제한된 피부 경피증은 얼굴과 발의 피부로 제한되는 반면, 확산 피부 경피증은 더 많은 피부를 커버하며 내장기관으로 진행할 수 있다.

피부 섬유증을 치료하기 위한 가장 대중적인 방법은 면역억제 요법을 사용하는 것이다. 이론적 근거는 자가 면역 병인이 이후의 조직손상 및 섬유증과 함께 질환의 염증 측면에 대한 책임이 있다는 것이다. 연구된 약물은 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 모페틸, 사이클로포스파미드 및 사이클로스포린을 포함한다. 일부 개선이 면역억제 요법으로 관찰되었지만, 결정적인 임상 데이터 및 입증가능한 효능의 부족과 함께 약물 안정성에 대한 우려가 남아있다.

피부 섬유증, 섬유성 피부 질환 및 피부의 병리학적 반흔을 치료하는데 효과적인 약학적 제제를 개발할 필요가 있다.

신장 섬유증

신장은 다수개의 중요한 기능(대사 노폐물의 배설, 체수분 및 염의 조절, 적절한 산 균형의 유지 및 다양한 호르몬 및 오토코이드의 분비)을 수행하기 위해 진화된 구조적으로 복잡한 기관이다. 신장의 질환은 그의 구조만큼 복잡하지만, 이들의 연구는 이들을 4개의 기본 형태학적 성분(사구체, 세뇨관, 간질 및 혈관)에 대한 영향으로 나누어서 용이하게 된다. 불행하게도, 몇 가지 장애는 하나 이상의 구조에 영향을 주고, 신장의 해부학적 구조의 상호의존성은 하나의 손상이 거의 항상 다른 것에 2차적으로 영향을 미친다는 것을 의미한다. 따라서, 기원이 무엇이든간에, 모든 형태의 신장 질환이 궁극적으로 신장의 4가지 성분 모두를 파괴하여 결국 만성 신부전이 되는 경향이 있다. 예를 들면, 당뇨병과 같은 자가 면역성 질환에서, 신장은 조직 손상 또는 병변으로 고통받는 주요 표적이다. 절제술, 또는 신장의 제거, 때때로 신장 암(예를 들면 신장세포 암종) 환자에서 수행되는 과정은 나머지 신장에서 신장 기능에 부정적 영향을 미칠 수 있다. 화학요법과 면역억제 요법은 또한 신장에 유해한 효과의 근원이다. 이러한 모든 신장 손상은 대부분의 경우에 신장 섬유증에서 생긴다. 용어 "신장 섬유증"은 세포의 과도한 증식, 조직과 반흔의 경화를 의미한다. 신장 섬유증은 신부전 및 도관 설치, 예를 들면 복막 및 혈관 접근 섬유증에 따른 투석으로부터 야기될 수 있다. 신장 섬유증은 또한 사구체 질환(예를 들면 사구체 경화증, 사구체 신염), 만성 신부전, 급성 신부전, 말기 신장질환 및 신장 장애와 같은 신장병증으로부터 발생할 수 있다. 병인론과 상관없이, 모든 만성 신장질환 환자들은 경시적으로 신장 기능의 점진적 쇠퇴를 나타낸다. 섬유증, 소위 반흔은 병태생리학의 주요 원인이다. 섬유증은 세포외 기질(주로 콜라겐으로 구성됨)의 과도한 축적을 수반하며, 통상적으로 정상 조직이 반흔조직으로 대체되는 경우 기능 상실을 초래한다. 이 과정은 주로 비가역적이며, 필수적으로 말기 신부전, 즉 평생 투석 또는 신장 이식을 필요로 하는 증상을 유도한다. 최근의 주요한 발전들은 신장 섬유증(또는 신장 요세관 간성질 섬유증)에 대한 훨씬 더 나은 이해를 이끌었지만, 많은 문제가 남아있다. 일부 상처들을 치유하는 이유에 대하여 거의 알려지지 않았으며, 얼마나 많은 추정상의 항섬유성 작용제가 작용하는지에 거의 알려지지 않았다.

신장 섬유증을 치료하기 위한 효율적인 약학적 제제를 개발할 필요성이 존재한다.

심장 섬유증

심장 섬유증은, 심장 질환의 특징으로, 심장 돌연사, 심실 부정맥, 좌심실(LV) 기능장애, 및 심장 장애에 기여하는 것으로 생각된다. 심장 섬유증은 심근세포 사멸 후에 발생하는 섬유화 콜라겐의 불균형적인 축적, 염증, 증가된 작업 부하, 비대 및 다수의 호르몬, 시토카인 및 성장 인자에 의한 자극을 특징으로 한다.

심장 섬유증은 또한 심장 섬유아세포의 불균형적 증식으로 인하여 심장 판막의 이상 농축을 의미할 수 있지만, 더욱 일반적으로는 심장 근육의 섬유아세포의 증식을 의미한다. 섬유 세포는 일반적으로 콜라겐을 분비하고, 심장에 대한 구조적 지지를 제공하는 작용을 한다. 지나치게 활성화되면, 이 과정은 판막의 농축과 섬유증의 원인이 되며, 이때 백색 조직은 주로 삼첨판을 구축할 뿐만 아니라, 폐 동맥판에서도 발생한다. 농축 및 유연성 상실은 결국 판막 부전과 우측 심장 마비가 발생할 수 있다.

심장 판막 섬유증 또는 다른 위치에서 섬유증에 대한 가장 명확한 치료는 작극성 약물의 정지 또는 세로티닌의 생산으로 이루어진다. 협착증(혈류의 폐쇄)에대한 외과적 삼천판 대체는 일부 환자에서 필요하였다. 또한 레드 와인에서 발견된 화합물, 레스베라트롤은 심장 섬유증의 발달을 느리게 하는 것으로 나타났다. 문헌 [Olson et al., (2005) "Inhibition of cardiac fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation by resveratrol", American journal of physiology, Heart and circulatory physiology 288(3):H1131-8; Aubin et al., (2008) "Female rats fed a high-fat diet were associated with vascular dysfunction and cardiac fibrosis in the absence of overt obesity and hyperlipidemia: Therapeutic potential of resveratrol", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(3):961-8]. 마이크로RNA 억제(예를 들면, miR-21) 같은 심장 섬유증에 대한 더 정교한 접근은 동물 모델에서 시험되고 있다.

심장 섬유증을 치료하거나 예방하기 위한 약물은 시장에 없고, 효과적인 약학적 제제의 개발이 요구된다.

췌장 섬유증

만성 췌장염(CP)은 비가역적인 형태학적 변화 및 샘의 점진적 섬유화 대체를 특징으로 하는 췌장의 진행성 염증성 질환이다. 실질성 섬유증에서 외분비 및 내분비 기능의 손실이 생긴다. CP의 주요 증상은 복통과 소화불량이다. 극도로, 췌장은 낭종 또는 석회화 또는 종양과 함께 또는 이들 없이 확대 또는 위축될 수 있다. 관은 확장되거나 불규칙적이거나 수축될 수 있다. 주요한 병적 특징은 소엽 조직의 불규칙적이고 불균일한 손실, 만성 염증, 동맥 관 변화 및 섬유증을 포함한다. 유전자 돌연변이(이들로 제한되지 않지만, 낭포성 섬유증, 양이온 트립시노겐 유전자, 특발성 급성 및 만성 췌장염의 CFTR 유전자 돌연변이, 췌장 분비성 트립신 억제제 유전자, 키모트립시노겐 C 유전자, 칼슘 감지 수용체 유전자, α-1 안티트립신 결핍을 포함함), 대사(알코올, 담배 흡연, 고칼슘 혈증, 고지혈증, 만성 신부전), 환경 요인(미량 영양소 결핍(아연, 구리 및 셀레늄 등의 영양인자; 또한 조사후 노출), 폐쇄성(종양), 허혈성(혈관 질환)) 및 자가 면역 질환과 관련되어 있거나 1차 경화성 담관 불꽃, 쇼그렌 증후군, 1차 담즙성 장애 및 1형 당뇨병과 관련된 복합적인 병원성 기전의 최종 증상이다. 진단적 및 치료적 도전 때문에, 종합적인 관리 전략이 필요하다.

황반 변성

시력의 치명적 손실을 발생시키는 대부분의 질환(예를 들면 황반변성)은 종종 조직 허혈 또는 염증에 반응하여, 비정상적인 혈관 형성 및 상처 치유의 결과로생긴다. 혈관 누출, 출혈 및 동반 섬유증으로 인한 눈의 고도로 질서있는 조직 구조의 파괴는 시축의 기계적 중단 및/또는 생물학적 고장으로 이어질 수 있다. CNS는 현재의 염증 및 상처 치유 세포의 유형을 포함하여 여러 가지면에서 고도로 전문화되어 있다. 망막은 CNS의 일부이기 때문에, 상처에 대한 이의 응답은 뇌의 나머지 부분에서 관찰된 것과 매우 유사한 기전을 사용하고; 이것은 상처 치유 반응 뿐만 아니라 고도로 조직화된 조직의 신경 및 혈관 구성요소의 발달 중에 작용하는 이주 단서의 이용을 위해 사실이다(Friedlander M.; Fibrosis and diseases of the eye, J. Clin. Invest. 2007). 후술하는 바와 같이, 눈의 전안부 세그먼트의 상처 치유에 대한 반응은 후안부 세그먼트 또는 눈에서 이러한 사건을 행하는 것보다 더욱 밀접하게 비-CNS 조직과 유사하다. 따라서 섬유증으로서 후안부 세그먼트의 상처 치유 사건을 언급하지만, 망막에서 필적하는 사건은 신경교증이라 언급한다. 이러한 구별이 다소 인공이지만, 상처 치유 및 반흔 형성 사건에 영향을 미치는 섬유 아세포와 신경 교세포를 구별하는 역할을 한다. 염증, 상처 치유 및 혈관 신생의 이해 증가는 이러한 생물학적 과정을 조절하는데 효과적이고 특정의 환경에서 시력의 보전에 효과적인 약물의 개발을 유도하였다. 불행하게도, 이러한 약리학적 개입은 종종 너무 작고, 너무 느리고 시력 상실의 진행이 자주 발생한다.

안전하고 효과적인 약제로 각각의 섬유성 질환을 치료하거나 예방할 필요가 있다.

더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식으로 정의된 바와 같은 신규의 치환된 방향족 화합물에 관한 것이다. 공지된 방향족 화합물에 비하여, 본 화합물은 위치 R₂ 에서 장쇄를 가지며, 특히 본 화합물의 이것은 활성에 유리하고 놀라운 영향을 미치는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명은 하기 화학식으로 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3 또는 4이거나; 바람직하게는 C₅ 알킬, C₅ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3이거나; 바람직하게는 C₆ 알킬, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 4이고;

R₁은 H, F 또는 OH이거나; 바람직하게는 H 또는 OH이고;

R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3 또는 4이거나; 바람직하게는 C₅ 알킬, C₅ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3이거나; 바람직하게는 C₆ 알킬, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 4이고;

R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이거나; 바람직하게는 H, F 또는 OH이거나; 바람직하게는 H 또는 OH이고;

R₄는 H, F 또는 OH이거나; 바람직하게는 H 또는 OH이고;

Q는

1)(CH₂)_mC(O)OH(여기서 m은 1 또는 2임),

2) CH(CH₃)C(O)OH,

3) C(CH₃)₂C(O)OH,

4) CH(F)-C(O)OH,

5) CF₂-C(O)OH, 또는

6) C(O)-C(O)OH이다.

바람직한 구현예에서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철, 또는 구리 염이다. 본 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물 중 하나이다:

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 콜라겐 생성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 콜라겐은 바람직하게는 콜라겐 1이다. 콜라겐 생성은 바람직하게는 콜라겐 mRNA 발현 및 콜라겐 단백질의 생산이다. 바람직한 구현예에 따르면, 상기 세포는 배양중이며, 완전히 살아있는 동물의 일부인 장기의 일부이며, 여기서 상기 동물은, 제한되지 않지만, 마우스, 래트 또는 인간을 포함한다. 세포가 완전히 살아있는 동물의 일부인 장기의 일부인 경우, 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 세포에 접촉시키는 단계는 동물에게 상기 화합물을 투여하는 것과 동일하다. 세포가 완전히 살아있는 동물의 일부이고 살아있는 동물이 인간인 경우에, 본 화합물의 치료학적 유효량은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10%(w/w), 또는 약 0.1 내지 10%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 10%(w/w), 또는 약 0.1 내지 약 5%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 5%(w/w)의 국소 투여, 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 내지 25 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 5 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 10 내지 약 20 mg/kg의 경구 투여에 상응한다. 배양된 세포의 경우에, 화합물의 치료학적 유효량은 0.01 내지 0.5 mM, 및 바람직하게는 약 0.2 mM에 상응한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 섬유성 질환의 방지 및/또는 이의 진행을 지연 및/또는 섬유성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 섬유성 질환은 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성이다.

본 화합물은 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 대상체는 바람직하게는 인간이다. 화합물이 경구적으로 투여되고 대상체가 인간인 경우, 치료학적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 25 mg/kg 또는 약 5 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 10 내지 20 mg/kg이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 섬유성 질환은 폐 섬유증이다. 폐 섬유증은 바람직하게는 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 낭포성 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 규폐증, 석면증, 탄광부 진폐증, 탄소 진폐증, 과민성 폐장염, 무기 먼지의 흡입에 의하여 야기된 폐 섬유증, 감염성 제제에 의하여 야기된 폐 섬유증, 유해 가스, 에어로졸, 화학 먼지, 연기 또는 증기의 흡입에 의하여 야기된 폐 섬유증, 약물 유발성 내장 폐 질환 또는 폐 고혈압이다.

일 구현예에서, 섬유성 질환은 간 섬유증이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 간 섬유증은 만성 간 질환, B형 간염 바이러스 감염, C형 간염 바이러스 감염, D형 간염 바이러스 감염, 주혈흡충증, 알코올성 간질환 또는 비알코올성 지방 간염, 비만, 당뇨병, 단백질 영양실조, 관상동맥 질환, 자가 면역 간염, 낭포성 섬유증, α-1-항트립신 결핍증, 1차 담즙성 간경변, 약물 반응 및 독소에 노출로부터 기인한다.

일 구현예에서, 섬유성 질환은 피부 섬유증이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 피부 섬유증은 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드 반흔, 진피 섬유성 장애, 상처 치유, 지연된 상처 치유, 건선 또는 피부 경화증이다. 상기 반흔은 화상, 외상, 외과적 손상, 방사선 또는 궤양에서 파생될 수 있다. 상기 궤양은 당뇨병성 족부 궤양, 정맥 다리 궤양 또는 압박성 궤양일 수 있다.

상기 섬유성 질환이 피부 섬유증인 경우, 상기 화합물은 바람직하게는 국소 또는 경구 투여된다. 본 화합물이 국소 투여되고 대상체가 인간인 경우, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10%(w/w), 또는 약 0.1 내지 10%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 10%(w/w), 약 0.1 내지 약 5%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 5%(w/w)이다. 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 내지 25 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 5 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 10 내지 약 20 mg/kg이고, 대상체는 인간이다.

일 구현예에서, 섬유성 질환은 신장 섬유증이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 신장 섬유증은 신부전, 카테터 유치, 신부전, 사구체 경화증, 사구체 신염, 만성 신부전, 급성 신부전, 말기 신장 질환 또는 신부전 이후 투석에 기인한다.

바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 폐, 간, 피부 또는 심장 등의 장기에서 콜라겐 분비 또는 콜라겐 침적(deposition)을 길항(antagonizing)시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 장기는 신장, 폐, 간 또는 심장이다. 필요로 하는 포유동물은 신장, 폐, 간, 피부 또는 심장 등의 장기에서 과도한 콜라겐 분비 또는 콜라겐 침적이 적용되는 포유동물이다. 일반적으로, 장기에서 과도한 콜라겐 분비 또는 콜라겐 침적은 손상 또는 부상(insult)으로부터 기인한다. 이러한 손상 및 부상은 장기 특이적이며 배경 부분 및 명세서 전반에서 상세하게 기술되어 있다. 상기에서 상세하게 기술된 치료학적 유효량은 또한 장기에서 콜라겐 분비 또는 콜라겐 침적을 길항시키는 본 방법에 적용된다. 본 명세서에 기술되는 투여 경로는 본 발명에 적용된다. 상기 화합물은 바람직하게는 장기에서 콜라겐 침적의 수준을 완전하게 또는 부분적으로 길항시키는데 충분한 시간에 걸쳐 투여된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "길항시키는"은 "감소하는" 또는 "저하하는"을 의미한다. 충분한 시간은 일주 간 또는 1주 내지 1개월, 또는 1 또는 2개월, 또는 2개월 이상일 수 있다. 만성 증상의 경우, 본 발명의 화합물은 유리하게는 수명 기간 동안 투여될 수 있다.

일 구현예에서, 섬유성 질환은 심장 섬유증이다. 이 구현예에서, 치료학적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg, 약 5 내지 약 25 mg/kg, 약 5 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 10 내지 약 20 mg/kg이다. 상기 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 대상체는 바람직하게는 인간이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 제 2 화합물의 치료학적 유효량과 조합되게 투여될 수 있고, 여기서 상기 제 2 화합물은 바람직하게는 섬유성 질환을 방지 또는 치료하거나 강력하게 방지 또는 치료하는데 효과적인 것으로 알려진 치료제이다. 본 발명의 구현예에 따르면, 상기 화합물은 제 2 화합물의 치료학적 유효량과 조합하여 투여될 수 있고, 제 2 화합물은 면역억제성 약물, 소염제, 시토카인, 단클론 항체, 다중 수용체 티로신 키나아제 억제제, 항산화제, 효소 억제제, 인테그린 억제제, 고혈압 억제제, 지질 수용체 조절제 또는 티아졸리디온이다.

상기 언급된 모든 섬유성 질환에 대한 투여량의 전술한 구현예 외에도, 본 발명의 화합물이 인간에게 경구적으로 투여되는 경우, 화합물의 치료학적 유효량은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10%(w/w), 또는 약 0.1 내지 10%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 10%(w/w), 약 0.1 내지 약 5%(w/w), 또는 약 1.0 내지 약 5%(w/w)에 상응한다. 상기 언급된 모든 섬유성 질환에서, 본 발명의 화합물이 인간에게 경구 투여되는 경우, 화합물의 치료학적 유효량은 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 내지 25 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg, 약 5 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 10 내지 약 20 mg/kg에 상응한다.

본 발명은 또한 대상체에서 섬유성 질환의 방지 및/또는 이의 진행의 완화 및/또는 이를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 섬유성 질환으로 고통받는 대상체에게 상기 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하기 위한 설명서를 포함한다:

상기 식에서,

A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3 또는 4이거나; 바람직하게는 C₅ 알킬, C₅ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3이거나; 바람직하게는 C₆ 알킬, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 4이고;

R₁은 H, F 또는 OH이거나; 바람직하게는 H 또는 OH이고;

R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3 또는 4이거나; 바람직하게는 C₅ 알킬, C₅ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 3이거나; 바람직하게는 C₆ 알킬, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고, 여기서 n은 4이고;

R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이거나; 바람직하게는 H, F 또는 OH이거나; 바람직하게는 H 또는 OH이고;

R₄는 H, F 또는 OH이거나; 바람직하게는 H 또는 OH이고;

Q는

1)(CH₂)_mC(O)OH(여기서 m은 1 또는 2임),

2) CH(CH₃)C(O)OH,

3) C(CH₃)₂C(O)OH,

4) CH(F)-C(O)OH,

5) CF₂-C(O)OH, 또는

6) C(O)-C(O)OH이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 섬유성 질환은 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성이다. 키트는 또한 경구 투여를 위해 상기 화합물을 상술한 치료학적 유효량으로 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.

모든 섬유성 질환의 경우, 상기 키트는 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg의 상기 화합물을 인간인 대상체에게 매일 경구적으로 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.

섬유성 질환이 피부 섬유증인 경우, 상기 키트는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10%(w/w)의 상기 화합물을 인간인 대상체에게 국소적으로 매일 투여하는 것을 제안하는 설명서, 또는 약 1 내지 약 50 mg/kg의 상기 화합물을 인간인 대상체에게 경구적으로 매일 투여하는 것을 제안하는 설명서를 추가로 포함한다.

도 1은 C57BL/6 마우스(대조군 마우스)와 비교한 것으로서, db/db 당뇨병 마우스 및, 투여량 10 및 50 mg/kg의 화합물 1이 경구 투여된 db/db 당뇨병 마우스에서의 사구체 여과율(GFR) 함수를 도시한 것이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 둘 모두를 포함하는 것이다. 상기 정의된 알킬의 예로는, 이들로 제한하는 것은 아니나, n-펜틸, n-헥실, 이소펜틸, 이소헥실, t-펜틸 및 t-헥실이 포함된다. 유사하게, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 2 개의 탄소 원자가 이중 결합에 의해 서로 결합되어 있으며, E 또는 Z의 위치화학(regiochemistry) 및 이들의 조합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 포함하는 것이다. 상기 정의된 알케닐의 예로는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐 및 2-헥세닐이 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 포함할 수 있고, 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체 형태로 생성될 수 있으며, 결과적으로(R)- 또는 (S)-와 같은 절대 입체 화학의 측면에서 정의될 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세믹과 광학적으로 순수한 형태뿐 아니라, 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성 단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 역상 HPLC와 같은 종래의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 라세믹 혼합물은 제조된 후, 각각의 광학 이성질체로 분리될 수 있거나, 이러한 광학 이성질체는 키랄 합성에 의해 제조될 수 있다. 거울상 이성질체는, 예를 들면 이후 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피, 또는 거울상 이성질체 특이적 시약에 의한 하나의 거울상 이성질체의 선택적 반응에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 당업자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 유기 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 유도된다. 무기 염기로부터 제조된 염에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철, 구리 등이 포함된다. 유기 염기로부터 제조된 염에는 이들로 제한하는 것은 아니나, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 천연 발생 치환 아민, 환상 아민 및 염기성 아미노산(리신, 아르기닌, 히스티딘)을 포함한 치환된 아민이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 예를 들면, 문헌 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘; 더욱 바람직하게는 나트륨이다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 수성/유기 용매 혼합물에서 적당한 염기의 화학량론적 양과 이들 화합물의 유리 산 형태를 반응시켜 제조된다. 염은 화합물의 최종 단리 또는 정제 과정 동안, 또는 별도로 원하는 대응 염기와 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 반응시키고, 생성 염을 단리하여, 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다.

본 명세서의 상기에서 언급되고, 본 명세서의 하기에서 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유리한 약학적 특성을 가지고 있으며, 대상체의 다양한 섬유 성 질환 및 관련 증상의 방지 및/또는 치료에 유용한 약학적 적용 가능성을 가질 수 있다. 본 발명자들에 의해 고려된 의료 및 약학적 적용에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 제시된 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성이 포함된다.

용어 "대상체"는, 섬유성 질환이 발생할 수 있거나, 이러한 증상에 민감한 생물체를 포함한다. 용어 "대상체"는 포유류 또는 조류 등의 동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 포유류이다. 더욱 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 더욱더 바람직하게는, 대상체는 치료가 필요한 인간 환자이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "방지하는" 또는 "방지"는 질환 또는 장애를 얻을 위험(또는 감수성)의 가능성을 적어도 감소시킨다는 것(즉, 질환 증상을 아직 경험하지 않았거나 질환 증상이 나타나지 않은 환자에서, 질환의 적어도 하나의 임상적 증상이 진행되지 않는 것)을 의미한다. 이러한 환자를 식별하기 위한 생물학적 및 생리학적 파라미터는 본 명세서에서 제공되며, 또한 의사들에 잘 알려져 있다.

용어 대상체의 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환 또는 상태 또는 이들의 증상, 또는 질환 또는 상태의 위험(또는 감수성)을 지연, 둔화, 안정화, 관리, 치유, 경감, 완화, 변화, 해소, 악화의 저하, 향상, 개선 또는 영향을 미칠 목적으로, 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여 또는 적용하는 단계(또는, 대상체의 세포 또는 조직에, 본 발명의 화합물을 적용 또는 투여하는 단계)를 포함한다. 용어 "치료하는"은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들면 경감; 차도; 악화 속도의 감소; 질환 중증도의 저하; 안정화, 증상의 경감, 또는 부상, 병리 또는 상태에 대한 대상체에의 내성화; 변성 또는 감소율의 저하; 변성의 최종 시점에서의 쇠약화의 감소; 또는 대상체의 물리적 또는 정신적 웰빙의 개선을 포함하는, 부상, 병리 또는 상태의 치료 또는 회복에서 성공의 임의의 표시를 말한다.

본 발명은 섬유성 질환의 방지 및/또는 치료를 위한 방법, 화합물, 조성물 및 키트에 관한 것이다.

용어 "섬유성 질환"은, 세포외 기질(주로 콜라겐으로 구성)의 과잉 축적을 특징으로 하고, 정상 조직이 반흔 조직으로 대체되는 경우, 기능의 손실을 야기하는 임의의 섬유증 또는 질환을 의미한다. 섬유성 질환에는, 제한없이, 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 및 황반 변성이 포함된다.

용어 "폐 섬유증"은 폐에서, 반흔(섬유화) 조직의 진행을 야기하는 것으로서, 과량 섬유 결합 조직(섬유화)의 형성 또는 진행을 의미한다. 더욱 정확하게는, 폐 섬유증은 폐의 폐포와 간질 조직의 부종과 반흔을 유발하는 만성 질환이다. 반흔 조직은 건강한 조직을 대체하고 염증을 발생시킨다. 이러한 만성 염증은 결과적으로 섬유증의 전조 증상이다. 폐 조직의 이러한 손상은, 이후 점차 호흡을 곤란하게 하는 폐 경화(stiffness)를 야기한다.

폐 섬유증은, 작은 입자(석면, 지상 돌, 금속 먼지, 담배 연기에 존재하는 입자, 실리카 먼지 등)의 흡입에 의해 유발되는 폐의 미세 손상을 포함하는 것으로서, 여러 원인으로부터 발생할 수 있는 복합 질환이다. 대안적으로, 폐 섬유증은, 다른 질환(자가 면역 질환, 바이러스성 또는 세균성 감염, 등)의 2차 효과로서 발생할 수 있다. 특정 약물, 예를 들면 세포 독성제(예를 들면 블레오마이신, 부술판 및 메토트렉세이트); 항생제(예를 들면 니트로푸란토인, 설파살라진); 항부정맥제(예를 들면 아미오다론, 토카이니드); 소염제(예를 들면 금, 페니실라민); 불법 약물(예를 들면 크랙 코카인, 헤로인)이 또한 폐 섬유증을 유발할 수 있다. 그러나, 폐 섬유증이 알려진 원인없이 발생한 경우, 이를 "특발성" 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)이라 한다.

폐 섬유성 질환은, 만성 간질성 염증을 초래하고, 그후 섬유 아세포의 활성화 및 증식을 유도하며, 마지막으로 폐 섬유증 및 조직 파괴의 통상의 종점으로 진행되는 것으로서, 폐 실질에 급성 부상을 개시시키는 것으로 고려된다. 현 연구는, 염증이, 아직 알려지지 않은 촉발인자(들)에 대한 반응으로 주로 섬유 아세포의 활성화 및 증식의 장애로 나타나는 것으로서, IPF에서 중요하지 않다는 것을 시사한다. 대체적으로, 섬유성 폐 질환의 징후는 다음과 같이 그룹화될 수 있다: 이것은 만성의 저확산성(insidious), 느린 진행성(slowly progressive)일 수 있다; 이것은, 분해성, 완화성, 재발성 또는 진행성 과정의 아급성(subacute)일 수 있다; 이것은 전격성(fulminant), 진행성, 완화성 또는 분해성 과정으로서, 급성일 수 있다. 만성의 저확산성 저진행성 과정의 장애는, 임상적으로 IPF와 유사하고, 일반적으로 일반 병리를 공유하는 것이다(즉, UIP). 많은 결합 조직 질환(예를 들면 류마티스 관절염; CREST 증후군(피부석회침적증, 레이노 증후군, 식도 운동 장애, 수지경화증 및 모세 혈관 확장증); 증후군/진행성 전신 피부 경화증; 전신 홍반성 루푸스; 혼합 결합-조직 질환; 진폐증(예를 들면 석면증, 규폐증); 만성 과민성 폐렴; 및 약물 관련 폐 섬유증(예를 들면 블레오마이신으로 인한)은 일반적으로 이 카테고리에 적용된다. 직업적 노출과 관련된 임상적으로 명백한 폐 질환(예를 들면 진폐증)의 진행은 일반적으로 노출 후 수년 후에 발생한다. 방사선 섬유증은 종종 방사선에 노출된 후 수개월에서 수년 후 발생한다. 폐 독성 약물의 사용과 섬유화 질환의 발생 사이에, 수개월 또는 수년의 지연 시간이 존재할 수 있다. 다른 경우, 관계가 불분명하다 할지라도, 효과는 용량 의존적일 수 있다(예를 들면 블레오마이신). 결합 조직 질환의 폐 증상은 관절 질환의 발병 후 수년 후 또는 그와 동시에 발생할 수 있다. 폐 유육종증은, 때로는 급성 또는 아급성일 수 있으나, 일부 경우, 시간이 지남에 따라 저확산성일 수 있다. 가변 과정의 아급성 발현은 특발성 기질화 폐렴(COP)에서 전형적이다. COP는 종종 독감 유사 질환의 발병 후 수주 또는 수개월 후에 발병한다. 이 과정은 가변적이며, 자발적으로 완화 또는 진행형일 수 있다. 상기 장애는, 스테로이드가 회수되거나 점점 감량되는 경우, 재발할 수 있을지라도, 스테로이드 치료에 매우 반응성일 것으로 생각된다. 일부 경우, COP는 말기 섬유성 폐 질환으로 진행될 수 있다. 급성 발병 질환은, 심한 폐 손상의 특발성 형태인 급성 간질성 폐렴(AIP)에서 전형적이다. 조직 병리학은 확산성 폐포 손상의 성인 호흡 곤란 증후군이다. 기본 간질 질환의 가속 단계의 한 부분으로서, 또는 폐 질환의 선행 병력이 없는 환자가 제공된다. 대부분의 환자의 경우, 호흡 부전이 급속히 진행된다. 일부 환자는 스테로이드 또는 다른 면역 억제 치료에 의해 개선될 수 있다.

용어 "간 섬유증"은 간에서, 반흔(섬유화) 조직의 발달을 초래하는 것으로 과량 섬유 결합(섬유화) 조직의 형성 또는 발달을 의미한다. 반흔 조직이 섬유화 과정에 의해 건강한 조직을 대체하고, 결과적으로 간경변과 간세포 암에 이르게 된다.

용어 "피부 섬유증" 또는 "진피 섬유증"은 반흔(섬유화) 조직의 발달을 초래하는 것으로서, 상피 세포 또는 섬유성 결합(섬유화) 조직의 과다 증식을 의미한다. 반흔 조직이 섬유화 과정에 의해 건강한 조직을 대체하고, 이는 전신 피부 경화증의 전조 증상이될 수 있다. 피부 섬유증은, 제한 없이, 혈관과 정맥, 하학골하 도관(ducts of submandibular), 담낭, 갑상선 여포, 땀샘관, 난소, 신장과 같은 기관 또는 샘(gland)의 내부 공동; 잇몸, 혀, 구개, 코, 후두, 식도, 위, 창자, 직장, 항문 및 질의 상피 세포; 진피, 반흔, 피부 및 두피를 비롯한 임의의 피부 조직과 상피 세포의 섬유증을 포괄하는 것이다. 본 발명의 화합물은 상처 치유 촉진 및 하기 활성 중 하나 이상에 대해 활성이다:

- 콜라겐 조직의 개선 및/또는 상기 상처의 상처 세포 수 감소;

- 상기 상처의 섬유 아세포와 상피 세포에 의한 콜라겐 과잉 생산 감소;

- 상기 상처의 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition) 감소;

- 상기 상처의 섬유 아세포 이동 및 활성화 감소;

- 상기 상처의 피부 비후 감소 및/또는 억제;

- 상기 상처에 대한 염증 세포의 점증(recruitment) 감소 및/또는 억제.

일반적으로, 방지 및 치료 용도는 본 명세서에서 기술되는 바와 같은 화합물을, 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물들은, 동일한 약학적 조성물 또는 제 2 약학적 조성물로 구성될 수 있는 제 2 화합물의 치료학적 유효량과 조합하여 투여될 수 있다. 제 2 화합물은 유리하게는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 사이클로스포린, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 또는 미코페놀레이트 모페틸; 소염제, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 코르티코스테로이드(예를 들면 프레드니손), 시토카인, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 인터페론-α, 인터페론-γ, 인터루킨 12; 단일 클론 항체, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, CTGF, TGF-β, MCP-1, IL-4 및 IL-13; 다중 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 닌테다닙(Nintedanib) 및 JNK(키나아제) 억제제 탄지서팁(Tanzisertib)(CC-930); 항산화제, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, N-아세틸시스테인, 피르페니돈, 비타민 E, S-아데노실 메티오닌, 또는 페니실라민; 효소 억제제, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 리실옥시다아제-유사-2(LOXL2 효소); 인테그린 억제제, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, α_vβ₆; 지질 수용체 조절제, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 리소포스파티드산 수용체 길항제; 피르페니돈, 또는 티아졸린디온을 포함하는 면역 억제 약물이다.

본 발명의 관련 측면은, 본 명세서에서 기술된 본 발명의 화합물의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 명세서에서 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 섬유성 질환의 방지 및/또는 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 관련 측면은 섬유성 질환에 관련된 화합물의 방지 및 치료적 용도에 관한 것이다.

폐 섬유증은 여러 가지 심각한 합병증으로 이어질 수 있다. 섬유성 폐는 산소 섭취 능력이 손상되었기 때문에, 낮은 혈중 산소 수준(저산소혈증)이 나타날 수 있다. 산소 부족은 전신에 영향을 미칠 수 있다. 폐 섬유증의 또 다른 합병증은 폐 고혈압(폐의 동맥 고혈압)이다. 폐 반흔 조직은 이를 통한 혈액의 흐름을 더욱 어렵게 만들 수 있다. 증가된 압력은 심장 작동을 어렵게 하여, 심장의 약화 및 팽창을 초래하고, 펌프 효율을 저하시키며, 심부전을 유발시킨다. 복부의 유체 축적, 다리 부종, 또는 목 정맥의 현저한 맥동(pulsation)이 나타나는 사람의 경우, 폐 섬유증이 의심된다.

간 섬유증은 간의 심각한 기능이상을 초래할 수 있고, 간의 완전한 기능불능으로 귀결될 수 있다.

피부 섬유증은, 수술이나 사고에 의한 피부 손상 후, 심각한 심미적 문제와 피부 경화를 일으키는 해시 마크(hash mark), 영구 상흔 및 반흔으로 이어질 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은, 특정 질병, 질환 또는 상태의 치료 또는 방지를 위해, 대상체에 투여되는 경우, 상기 질병, 질환 또는 상태의 이와 같은 치료 또는 방지에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 투여량 및 치료학적 유효량은, 예를 들면 다양한 인자, 예를 들면 사용되는 특수 제제의 활성, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 식이 요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 및 임의의 약물 조합, 적용가능한 경우, 대상체에 투여되는 화합물에 대해, 참여자가 기대하는 효과 및 상기 화합물의 특성(예를 들면 생체 이용률, 안정성, 효능, 독성 등), 및 대상체가 경험하고 있는 특정 장애(들)에 따라 다를 수 있다. 또한, 정맥 내 투여되는 치료학적 유효량은 대상체의 혈액 파라미터, 예를 들면 지질 특성, 인슐린 수치, 혈당이나 간 대사에 의존할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 질병 상태의 심각도, 장기의 기능 또는 기저 질환 또는 합병증에 따라 달라질 수 있다. 이러한 적절한 투여량은, 본 명세서에 개시되는 분석을 비롯하여, 임의의 이용 가능한 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물이 인간에 투여되는 경우, 의사는 예를 들면 먼저 비교적 낮은 투여량을 처방하고, 이후 적절한 반응이 얻어질 때까지, 투여량을 증가시킬 수 있다. 인간에서 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여를 위한 투여량은 1 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 5 내지 20 mg/kg, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 mg/kg, 또한 더욱 바람직하게는 약 1 내지 10 mg/kg이다. 인간에서 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여량은 0.01 내지 10%(w/w), 바람직하게는 0.1 내지 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 1 내지 5%이다. 마우스의 대사는, 마우스에서 시험 화합물의 경우, 투여량이 10 배 내지 20 배 증가될 수 있는 것으로서, 인간의 대사보다 빠르게 임의의 화합물을 제거한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클의 존재를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 비히클"은 화합물이 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 것으로서, 과도한 독성, 불상용성, 불안정성, 자극, 알레르기 등이 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 약물, 약제, 성분 등을 말한다. 바람직하게는, 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용을 위해, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인 또는 승인 가능하거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에 제시된 화합물 또는 조성물이 제시된다. 약학적으로 허용가능한 비히클은, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 추가예에는, 이들로 제한하는 것은 아니나, 주사 USP용수; 수성 비히클, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로오스 주사액, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사액 및 젖산 링거 주사액; 수혼화성 비히클(water-miscible vehicle), 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소 프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 포함된다. 미생물 작용의 억제는, 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제(isotonic agent)에는, 예를 들면 조성물 중에 당, 염화나트륨, 또는 폴리알코올, 예를 들면 만니톨 및 소르비톨이 포함된다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써, 달성될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서의 상기 화학식의 화합물의 유효량을 포함한다. 2-[3,5-디펜틸페닐] 아세테이트의 나트륨 염이 특히 바람직하다.

일부 구현예에서, 본 발명은 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성의 방지 및/또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 적용가능 기술 및 절차를 이용하여, 약학적 조성물의 투여 이전에, 제형화될 수 있다. 예를 들면 상기 약학적 조성물은 국소, 경구, 정맥내(iv), 근육내(im), 데포-근육내(depo-im), 피하(sc), 데포-피하(depo-sc), 설하, 비강, 경막내(intrathecal) 국소 또는 직장 경로 투여에 적당한 방법으로 제형화될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물(들)은 경구 투여 또는 국소 투여될 수 있다. 상기 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 공지 된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 약학적으로 허용가능한 비히클(예를 들면 불활성 희석제 또는 동화 식용 담체) 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 본 발명의 화합물을 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 함께 본 발명의 화합물을 균일하고 밀집하게 조합시키고, 필요한 경우, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 치료제의 양은 적절한 투여량이 수득되는 양이다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 소정량을 포함하는 것으로서, 예를 들면 코팅(예를 들면 장코팅(enteric coated)) 또는 비코팅 캡슐(예를 들면 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐), 샤쉐(cachet), 환제, 정제, 로젠지, 분말, 과립, 펠릿, 당의정, 또는 수성 또는 비 수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 캔디(pastille), 또는 구강세정제 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여되거나 환자의 음식에 직접적으로 포함될 수 있다. 또한, 특정 구현예에서, 이러한 펠릿은 (a) 즉시 또는 빠른 약물 방출을 제공하거나(즉, 비코팅); (b) 예를 들면 시간이 지남에 따라, 지속적인 약물 방출을 제공하도록 코팅되거나; (c) 우수한 위장관 내성을 위해 장 코팅되어, 제형화될 수 있다. 코팅은 일반적으로, 바람직한 작용을 확대시키기 위해, 본 발명의 화합물(들)이 원하는 위치의 주위에서 또는 다양한 시간에 방출되도록, pH 또는 시간-의존적 코팅을 이용하여, 통상의 방법으로 성취될 수 있다. 이러한 투여 형태는 전형적으로, 이들로 제한하는 것은 아니나, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 왁스 및 셸락(shellac) 중 하나 이상을 포함한다.

경구 투여용 고체 투여 형태의 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 또는 하기 중 임의의 것과 혼합될 수 있다: 충전제 또는 연장제(extender), 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 또는 규산; 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 또는 아카시아; 습윤제, 예를 들면 글리세롤; 붕해제, 예를 들면 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용액 지연제(solution retarding agent), 예를 들면 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들면 사차 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예를 들면 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등뿐만 아니라, 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.

경구용 조성물은 전형적으로 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 비히클은 당 업계에 잘 알려져있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 수크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 트라가칸트, 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리솔베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구용 액상 조성물은 또한 상기 개시된 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.

주사용으로 적합한 약학적 제제는 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 수용액(수용성) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우, 상기 조성물은 멸균되어야하고, 주사를 용이하게 하는 정도로 유동적이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 방제되어야 한다. 멸균 주사액은, 적절한 용매 중에, 필요량으로, 상기 열거한 성분들 중 하나 또는 조합물과 상기 치료제를 필요한 만큼 혼입시킨 후 멸균 여과하여 제조될 수 있다. 일반적으로 분산액은, 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 상기 치료제를 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 후, 사전에 멸균여과된 용액으로부터, 활성 성분(즉, 치료제)과 함께, 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성시킨다.

흡입에 의해, 에어로졸로서의 투여에 적합한 약학적 제형이 또한 제공된다. 이러한 제형은 본 발명의 임의의 화학식의 바람직한 화합물 또는 이러한 화합물(들)의 다수의 고체 입자의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 예를 들면 본 발명의 화합물의 금속 염은, 이들 화합물의 유리 산 형태가 아닌 것으로서, 흡입 투여용 활성 약학 성분(API)의 미립자의 제조에 필수적인 물리 화학적 성질을 가질 것으로 예상된다. 바람직한 제형은 작은 챔버에 배치되고, 분무될 수 있다. 분무는, 제제 또는 그의 염을 포함하는 액적 또는 고체 입자가 다수 형성되도록, 압축 공기 또는 초음파 에너지에 의해 달성될 수 있다. 액적 또는 고체 입자는 약 0.5 내지 약 5 ㎛ 범위의 입자 크기를 가져야 한다. 고체 입자는 마이크로화와 같은 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방식으로, 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 고형화제 또는 그의 염을 처리함으로써 얻어질 수 있다. 고체 입자 또는 액적의 크기는, 예를 들면, 약 1 내지 약 2 ㎛일 것이다. 이와 관련하여, 상업용 분무기가 이러한 목적을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 에어로졸로서 투여에 적합한 약학적 제형은 액체 형태일 수 있고, 상기 제형은, 물을 포함하는 담체에서, 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 수용성 제제 또는 염을 포함할 수 있다. 분무시, 원하는 크기 범위 내에서 액적이 형성될 수 있도록, 제형의 표면 장력을 충분히 감소시키기 위해, 계면 활성제가 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 예를 들면 직접 적용, 또는 또는 경피 "패치"를 통해 또는 대상체의 표피 또는 상피 조직에 조성물의 확산에 의해, 대상체에게 국소 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 로션, 크림, 용액, 겔, 에멀젼 및 고체를 포함한다. 이러한 국소 조성물은 본 발명의 화합물의 유효량, 일반적으로 약 0.01% 내지 약 10%(w/w), 또는 약 0.1% 내지 약 5%(w/w) 또는 약 1% 내지 약 5%(w/w)를 포함할 수 있다. 국소 투여에 적합한 담체는 전형적으로 연속적 박막으로서 피부에 그대로 유지되고, 땀이나 물에 침수되어 제거되는 것으로부터 저항성이다. 일반적으로, 담체는 자연에서 유기물이며, 치료제 안에서 분산 또는 용해될 수 있다. 담체는 약학적으로 허용가능한 피부 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다. 담체는 태지(vernix)를 포함할 수 있다. 국소 제형은 하나 이상의 부형제, 예를 들면 이들로 제한하는 것은 아니나, 보호제, 흡착제, 진통제, 피부 연화제, 방부제, 항산화제, 보습제, 완충제, 용해제, 피부 침투 방지제, 계면 활성제를 포함한다.

적합한 보호제 및 흡착제는, 이로 제한되지 않지만, 분제, 아연 스테아레이트, 콜로디온, 디메티콘, 실리콘, 아연 카보네이트, 알로에 베라 겔 및 다른 알로에 제품, 비타민 E 오일, 알라토인, 글리세린, 바셀린, 및 산화 아연을 포함한다. 적합한 완화제는, 이로 제한되지 않지만, 벤조인, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 알코올을 포함한다. 적합한 연화제는, 이로 제한되지 않지만, 동물 및 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알코올, 명반, 및 알루미늄 아세테이트를 포함한다. 적합한 방부제는, 이로 제한되지 않지만, 4급 암모늄 화합물, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 디쿠알리늄 클로라이드, 및 세틸피리디늄 클로라이드; 수은 작용제, 예를 들면 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 및 티머로살; 알코올 작용제, 예를 들면 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 및 벤질 알코올; 항균성 에스테르, 예를 들면, 파라하이드록시벤조산의 에스테르, 및 다른 항균제, 예를 들면 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리마이신을 포함한다. 적합한 항산화제는, 이로 제한되지 않지만, 아스코르브산 및 그의 에스테르, 중아황산나트륨, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸화 하이드록시 아니솔, 토코페롤, EDTA 및 구연산 같은 킬레이트화제를 포함한다. 적합한 보습제는, 이들로 제한되지 않지만, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 적절한 완충제는, 이로 제한되지 않지만, 아세트산 완충제, 시트르산 완충제, 인산 완충제, 락트산 완충제, 및 붕산 완충제를 포함한다. 적합한 가용화제는, 이로 제한되지 않지만, 4급 암모늄 클로라이드, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 렉시틴 및 폴리소르베이트를 포함한다. 적합한 피부 침투제는, 이로 제한되지 않지만, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르(예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 프로필렌 글리콜 모노올레이트); 및 N-메틸피롤리돈을 포함한다.

본 약제의 전신적 전달을 얻는데 유용한 다른 조성물들은 설하, 구강 및 비강 투여 형태를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충전제 물질; 아카시아, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 결합제 중의 하나 이상을 포함한다. 상기 기술된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 방향제도 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 비경구적으로, 복강내로, 척수내로 또는 뇌내로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 경우, 본 발명의 화합물은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물중에서 및 오일중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유할 수 있다.

섬유성 질환의 방지/진행 지연/치료 방법의 경우, 본 발명의 방법은 섬유증의 방지 및/또는 진행 지연 및/또는 치료를 위한 또 다른 치료학적 유효제의 투여와 함께 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 동시 투여를 포함할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 상기 언급된 질환 또는 상태의 어느 하나의 증상 또는 합병증을 방지, 감소 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제 1 약학적 조성물 및 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 포함하는 제 2 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서 모든 활성 성분은 치료하려는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 합병증을 억제, 감소 또는 제거하는데 충분한 양으로 투여된다. 한 측면에서, 제 1 및 제 2 약학적 조성물의 투여는 적어도 약 2분까지 임시적으로 이격된다. 바람직하게는, 제 1 제제는 화학식 I의 화합물이다. 제 2 제제는 상기에서 주어진 화합물의 목록에서 선택될 수 있다.

본 발명은 여기에서 나타낸 구현예로 제한되는 것이 아니라, 여기에 기술된 원칙 및 신규한 특징들과 부합하는 최고 넓은 범위에 따른다.

단수 형태는 문맥상 달리 언급이 없는 한 상응하는 복수를 포함한다.

달리 언급이 없는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분들의 양, 반응조건, 농도, 성질, 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 적어도, 각각의 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자의 수에 비추어서 보통의 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 따라서 달리 언급이 없는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기술된 수치 파라미터는 얻고자 하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 구현예의 최광의를 설명하는 수치 범위 및 파라미터들은 대략치이며, 구체적인 예에 기술된 수치 값들은 가능하면 정확하게 기록된다. 그러나 임의의 수치값은 실험, 시험 측정, 통계 분석 등으로부터 기인하는 특정의 오차를 포함한다.

당업자들은 단지 일상적인 실험만을 이용하여 여기에 기술된 구체적 절차, 구현예, 청구범위 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 포함되고 여기에 첨부된 특허청구범위에 포함되는 것으로 사료된다. 본 발명은 다음 실시예들에 의해 더욱 예시되며, 이것은 추가로 해석되지 않아야 한다.

실시예

이하에 기술되는 실시예는 화학식 I에 의해 포괄되는 특정한 대표적 화합물을 제조하는 예시적인 방법을 제공한다. 일부 실시예는 본 발명의 특정한 대표적 화합물의 예시적인 용도를 제공한다. 또한 생체내 및 시험관내 효능을 위해 본 발명의 화합물을 분석하기 위한 예시적인 방법이 제공된다.

측정:

모든 HPLC 크로마토그램 및 질량 스펙트럼은 용출물로서 0.01% TFA 등으로 50 내지 99% CH₃CN-H₂O 3분 후 3분 및 2 mL/분의 흐름으로 균일 농도로 구배하는 분석 C18 컬럼(250 x 4.6 mm, 5 ㎛)을 사용하여 HP 1100 LC-MS 아질런트(Alilent) 기기에 기록하였다.

실시예 1: 나트륨 2-[3,5- 디펜틸페닐 ]아세테이트( 화합물 1 )의 제조를 위한 실험적 절차

단계 1

질소하에 0℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중 메틸 2-[3,5-디하이드록시페닐]아세테이트(1.00 g, 5.49 mmol) 및 N-페닐-비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드(4.31 g, 12.1 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민(1.68 ㎖, 12.1 mmol)으로 처리하였다. 맑은 용액이 형성되었다. 이어서 반응물을 2시간 동안 0℃에서 질소하에 교반하고, 21 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 용액을 0.5M 수산화나트륨 수용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액(75 ㎖)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 0:1 내지 1:9로 용출하면서, 바이오타지(Biotage: 상표명) 40iM 칼럼(실리카)으로 정제하여, 메틸 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]아세테이트(2.23 g, 91%)를 담색 오일로서 생성하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.32(d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18(dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 3.72(s, 5H); 19F NMR(377 MHz, CDCl3): δ -73.20(s, 3F); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 170.05, 149.48, 139.01, 122.95, 118.87(q, JCF = 320.5 Hz), 114.42, 52.62, 40.29.

단계 2

1,2-디메톡시에탄(25 ml) 중 아릴 비스(트리플레이트)(2.23 g, 4.99 mmol) 및 (E)-1-펜텐-1-일보론산 피나콜 에스테르(2.45 g, 12.5 mmol)의 용액을 물(8 ml) 중 탄산나트륨(1.59 g, 15.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 질소로 탈산소화시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.58 g, 0.50 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 17 시간 동안 밀봉된 튜브에서 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(200 mL)와 1M 수성 염산(150 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 5% 수성 중탄산나트륨(150 ㎖)과 포화 수성 염화나트륨(150 mL)으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 0:1 내지 3:97로 용출하는, 바이오타지(상표명) 40iL 칼럼(실리카)상에서 정제하여 과량의 (E)-1-펜텐-1-일보론산 피나콜 에스테르와 분리불가능한 10:4 혼합물로서 메틸 2-[3,5-디[(E)-1-펜트-1-에닐]페닐]아세테이트(1.12 g, 61%)를 생성하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.21(s, 1H), 7.10(d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.34(d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.18(tdd, J = 6.8, 6.8, 1.0 Hz, 2H), 1.49(qt, J = 7.4, 7.2 Hz, 2H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 172.04, 138.59, 134.47, 131.34, 129.97, 125.57, 122.75, 52.07, 41.32, 35.39, 22.77, 13.97.

단계 3

에틸 아세테이트(1 ml) 및 메탄올(1 ml) 중 불포화 화합물(1.12 g, 78.5% w/w, 3.07 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐(10% w/w Pd; 0.12 g)으로 처리하였다. 혼합물을 수소로 탈기하고 실온에서 22시간 동안 수소 1기압에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공하에 증발시켜 펜틸보론산 피나콜 에스테르와 분리불가능한 10:4 혼합물로서 메틸 2-[3,5-디펜틸페닐]아세테이트(0.86 g, 76%)를 생성하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.93(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.59(s, 2H), 2.58(t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.32-1.38(m, 4H), 0.91(t, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 4

아세토니트릴(24 ml) 중 메틸 에스테르(0.86 g, 79% w/w, 2.34 mmol)의 용액을 물(6 ml) 중 수산화 리튬(0.28 g, 11.7 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 염산(55 ml)으로 추출한 다음, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨(50 ml)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 0:1 내지 1:4로 용출하면서, 실리카셉(SiliaSep) 산화 실리콘 칼럼으로 정제하여, 무색 오일로서 2-[3,5-디페틸]페닐]아세트산(0.55 g, 84%)을 얻었다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.99(s, 3H), 3.65(s, 2H), 2.63(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64-71(m, 2H), 1.36-1.44(m, 4H), 0.97(t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃): δ 178.96, 143.55, 133.21, 127.93, 127.06, 41.47, 36.13, 31.94, 31.47, 22.86, 14.34.

단계 5

에탄올(12 ml) 중 산(0.48 g, 1.75 mmol)의 용액을 물(3 ml) 중 중탄산 나트륨(0.15 g, 1.75 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 증발시키고, 잔류 수성 시럽을 물(50 ml)로 희석하고, 여과하고(PES, 0.2 ㎛), 동결건조시켜 백색 고체로서 나트륨 2-[3,5-디펜틸페닐]아세테이트(0.52 g, 정량적)를 얻었다. 융점: 225 내지 230℃; ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD + D₂O): δ 6.92(s, 2H), 6.76(s, 1H), 3.41(s, 2H), 2.50(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52-1.59(m, 2H), 1.23-1.33(m, 4H), 0.85(t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CD₃OD + D₂O): δ 179.99, 142.66, 137.63, 126.66, 126.16, 45.11, 35.61, 31.36, 31.19, 22.41, 13.47; LRMS(ESI): m/z 277.5(w, [M - Na⁺ + 2H⁺]), 231.1(100%, 카르복실기의 손실로부터 트로피륨 이온); HPLC: 3.0 분.

화합물 2 , 2-(3,5- 디하이드록시페닐 )아세트산의 나트륨 염

상기 화합물은 화합물 1에 대해(E)-헥스-1-에닐보론산 피나콜 에스테르로부터 제조하였다. 백색 고체; ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 6.96(s, 2H), 6.79(s, 1H), 3.43(s, 2H), 2.54(d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.55-1.63(m, 4H), 1.28-1.36(m, 12H), 0.89(t, J = 6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR(101 MHz, CD₃OD): δ 179.68, 142.38, 137.82, 126.55, 126.07, 45.30, 35.87, 31.83, 31.67, 29.02, 22.61, 13.42; LRMS(ESI): m/z 322.0(100%, M - Na⁺ + H⁺ + NH₄ ⁺) 및 259.0(35%, M - CO₂Na); UPLC(시스템 A): 8.9 분. UPLC 시스템 A: 이동상 A = 10 mM 수성 중탄산 암모늄; 이동상 B = 아세토니트릴; 고체상 = HSS T3 칼럼; 구배 = 10분에 걸쳐 A 중 5 내지 100% B.

화합물 3 , 2-(2-하이드록시-3,5-디펜틸페닐)아세트산의 나트륨 염

단계 1

아세토니트릴(17 ml) 중 2,4-디브로모-6-(브로모메틸)페놀(3.5 g, 10.0 mmol)의 용액을 시안화 나트륨(2.5 g, 50.0 mmol)의 용액으로 처리하고 반응물을 100℃에서 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(100 ml)에 부었다. pH를 1M 수성 염산으로 10에서 8로 조절하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 250 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 염산(250 ml) 및 포화 수성 염화나트륨(250 ml)으로 세척하고; 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 아세톤으로 추출하고 여과하고 진공하에 증발시켜 2-(3,5-디브로로-2-하이드록시페닐)아세토니트릴(2.6 g, 90%)를 생성하였다. ¹H NMR(400 MHz, d₆-아세톤): δ 8.75(br s, 1H), 7.69(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92(s, 2H); ¹³C NMR(101MHz, d₆-아세톤): δ 151.31, 134.51, 131.92, 122.80, 117.43, 111.89, 111.53, 18.70.

단계 2

2-(3,5-디브로모-2-하이드록시페닐)아세토니트릴(2.6 g, 9.0 mmol)을 황산(2.5 ml), 아세트산(2.5 ml) 및 물(2.5 ml)의 혼합물로 처리하고 반응물을 125℃에서 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음(50 ml) 및 물(50 ml)의 혼합물에 부은 다음, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ml)로 추출한 다음, 추출물을 물(100 ml) 및 포화 수성 염화나트륨(100 ml)으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 증발시켜 조 2-(3,5-디브로모-2-하이드록시페닐)아세트산(3.1 g)을 생성하였다. 이 물질을 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3

메탄올(17 ml) 중 조 2-(3,5-디브로모-2-하이드록시페닐)아세트산(3.1 g, 9.0 mmol)의 용액을 황산(0.43 ml, 8.1 mmol)으로 처리하고 반응물을 주위온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(270 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 물(2 x 200 ml) 및 포화 수성 염화나트륨(130 ml)으로 세척하고; 황산 나트륨으로 건조하고; 여과하고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출하는, 바이오타지(상표명) SP1 시스템(120 g 실리카 카트리지)으로 정제하여 메틸 2-(3,5-디브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(1.4 g, 49%)를 생성하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.52(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42(br s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.65(s, 2H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃): δ 172.06, 150.60, 133.74, 133.50, 123.94, 112.62, 111.77, 52.78, 36.61.

단계 4

아세톤(5 ml) 중 메틸 2-(3,5-디브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(0.5 g, 1.54 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.26 g, 1.86 mmol), 요오드화 칼륨(0.05 g, 0.32 mmol) 및 브롬화 벤질(0.20 ml, 1.7 mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 1시간 교반하였다. 아세톤을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 1M 수성 염산(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨(50 ml)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출하는, 바이오타지(상표명) SP1 시스템(40 g 실리카 카르리지)으로 정제하여 메틸 2-(2-(벤질옥시)-3,5-디브로모페닐)아세테이트(0.6 g, 95%)를 얻었다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.37(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.43(m, 3H), 4.99(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.60(s, 2H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃): δ 171.26, 153.79, 136.56, 135.38, 133.57, 132.04, 128.82, 128.64, 128.52, 118.69, 117.56, 75.53, 52.50, 35.86.

단계 5

메틸 2-(2-(벤질옥시)-3,5-디브로모페닐)아세테이트(0.3 g, 0.73 mmol) 및 (E)-펜트-1-에닐보론산 피나콜 에스테르(0.4 g, 1.79 mmol)를 화합물 I, 단계 2와 같이 커플링하여 메틸 2-(2-벤질옥시)-3,5-디((E)-펜트-1-에닐)페닐)아세테이트(0.21 mg, 72%)를 얻었다 . ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44(dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.43(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72(d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.39(d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.32(dt, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 6.22(dt, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.20-2.29(m, 4H), 1.50-1.60(m, 4H), 1.01(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃): δ 172.49, 153.59, 137.58, 134.35, 132.91, 131.91, 130.84, 129.53, 128.78, 128.32, 128.30, 128.24, 127.26, 125.21, 123.89, 75.89, 52.21, 35.94, 35.74, 35.42, 22.87, 22.77, 14.07, 14.06.

단계 6

메틸 2-(2-(벤질옥시)-3,5-디((E)-펜트-1-에닐)페닐)아세테이트(0.2 g, 0.53 mmol)를 화합물 I, 단계 3과 같이 수소화하여 메틸 2-(2-하이드록시-3,5-디펜틸페닐)아세테이트(0.12 g, 73%)를 얻었다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.37(s, 1H), 6.92(d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.77(d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.65(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58-1. 66(m, 4H), 1.31-1.41(m, 8H), 0.93(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92(t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃): δ 175.01, 151.27, 135.14, 131.48, 129.92, 128.52, 120.30, 52.95, 38.35, 35.34, 32.15, 31.86, 31.74, 30.61, 30.03, 22.87, 22.83, 14.34, 14.31.

단계 7

메틸 2-(2-하이드록시-3,5-디펜틸페닐)아세테이트(0.2 g, 0.53 mmol)를 화합물 I, 단계 4와 같이 수소화하여 락톤화 물질과 혼합된 조 생성물을 얻었다. 작은 부분은 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 바이오타지(상표명) SP1 시스템(120 g 실리카 카트리지)으로 정제하여 2-(2-하이드록시-3,5-디펜틸페닐)아세트산(13.5 mg)을 얻었다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 10.5(br s, 1H), 6.89(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32(br s, 1H), 3.66(s, 2H), 2.58(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.52-1. 63(m, 4H), 1.26-1.37(m, 8H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88(t, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 8

2-(2-하이드록시-3,5-디펜틸페닐)아세트산(13.5 mg, 0.046 mmol)을 화합물 I, 단계 5와 같이 나트륨 염으로 전환시켜 나트륨 2-(2-하이드록시-3,5-디펜틸페닐)아세테이트(11 mg, 77%)를 얻었다. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 6.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 2.56(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50-1. 61(m, 4H), 1.25-1.37(m, 8H), 0.90(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88(t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, CD₃OD): δ 180.33, 151.94, 133.47, 130.37, 128.21, 127.81, 123.99, 42.90, 34.97, 31.81, 31.60, 31.40, 30.25, 29.88, 22.51, 22.45, 13.29, 13.24; LRMS(ESI 음성): m/z 291.2(100%, M-Na⁺); UPLC(시스템 B): 7.7 분. UPLC 시스템 B: 이동상 A = 0.1% 수성 포름산; 이동상 B = 아세토니트릴중 0.1% 포름산; 고체상 = HSS T3 칼럼: 구배 = 10분에 걸쳐 A 중 5 내지 100% B.

화합물 4 , 2-(3,5-디헥실-2-하이드록시페닐)아세트산의 나트륨 염

상기 화합물을 (E)-헥스-1-에닐보론산 핀나콜 에스테르를 사용하여 화합물 3과 같이 제조하였다. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 6.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 2.56(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50-1. 60(m, 4H), 1.27-1.37(m, 12H), 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88(t, J = 6.80 Hz, 3H); LRMS(ESI 음성): m/z 319(100%, M - Na⁺); UPLC(시스템 B): 8.7 분. ULC 시스템 B: 이동상 A = 0.1% 수성 포름산; 이동상 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 고체상 = HSS T3 칼럼; 구배 = 10분에 걸쳐 A 중 5 내지 100% B.

화합물 5 , 2-(4- 하이드록시 -3,5- 디펜틸페닐 )아세트산의 나트륨 염

상기 화합물을 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)아세트산으로부터 화합물 3과 같이 제조하였다. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 6.87(s, 2H), 3.33(s, 2H), 2.55(t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.53 - 1. 61(m, 4H), 1.31-1.37(m, 8H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 6H); LRMS(ESI 음성): m/z 291.1(100%, M - Na⁺); UPLC(시스템 B): 6.8 분. UPLC 시스템 B: 이동산 A = 0.1% 수성 포름산; 이동상 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 고체상 = HSS T3 칼럼; 구배 = 10분에 걸쳐 A 중 5 내지 100% B.

화합물 6 , 2-(3,5- 디헥실 -4- 하이드록시페닐 )아세트산의 나트륨 염

상기 화합물을 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)아세트산 및 (E)-헥스-1-에닐보론산 피나콜 에스테르로부터 화합물 3과 같이 제조하였다. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 6.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 2.56(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50-1.60(m, 4H), 1.27-1.37(m, 12H), 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88(t, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS(ESI 음성): m/z 319.1(100%, M - Na⁺); UPLC(시스템 B): 7.6 분. UPLC 시스템 B: 이동상 A = 0.1% 수성 포름산; 이동상 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 고체상 = HSS T3 칼럼; 구배 = 10분에 걸쳐 A 중 5 내지 100% B.

화합물 7 , 2-(4- 플루오로 -3,5- 디헥실페닐 )아세트산의 나트륨 염

상기 화합물을 3,5-디브로모-4-플루오로벤질 브로마이드 및 (E)-헥스-1-에닐보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 화합물 3과 같이 제조하였다. 3,5-디브로모-4-플루오로벤질 브로마이드를 80℃에서 아세토니트릴 중 N-브로모숙신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴에 의한 3,5-디브로모-4-플루오로톨루엔의 브롬화에 의해 제조하였다. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 6.98(d, J _HF = 7.0 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 2.57(t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.54-1.61(m, 4H), 1.28-1.37(m, 12H), 0.89(t, J = 6.7 Hz, 6H); ¹⁹F NMR(377 MHz, CD₃OD): δ -132.17(d, J _HF = 6.6 Hz, 1F); ¹³C NMR(101 MHz, CD₃OD): δ 179.44, 158.11(d, J _CF = 239.8 Hz), 133.26(d, J _CF = 3.8 Hz), 128.73(d, J _CF = 5.4 Hz), 128.56(d, J _CF = 16.9 Hz), 44.52, 31.69, 30.35(d, J _CF = 1.5 Hz), 28.98, 28.97(d, J _CF = 3.1 Hz), 22.51, 13.29; LRMS(ESI 음성): m/z 321.0(100%, M - Na⁺); UPLC(시스템 B): 9.2 분. UPLC 시스템 B: 이동상 A = 0.1% 수성 포름산; 이동상 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 고체상 = HSS T3 칼럼; 구배 = 10분에 걸쳐 A 중 5 내지 100% B.

화합물 8 , 2-(4- 플루오로 -3,5- 디펜틸페닐 )아세트산의 나트륨 염

상기 화합물을 3,5-디브로모-4-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여 화합물 3과 같이 제조하였다. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 6.98(d, J _HF = 6.8 Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 2.57(t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.54-1.62(m, 4H), 1.28-1.37(m, 8H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 6H); ¹⁹F NMR(377 MHz, CD₃OD): δ -132.34(d, J _HF = 6.6 Hz, 1F); ¹³C NMR(101 MHz, CD₃OD): δ 179.41, 158.10(d, J _CF = 239.8 Hz), 133.26(d, J _CF = 3.8 Hz), 128.72(d, J _CF = 4.6 Hz), 128.56(d, J _CF = 16.9 Hz), 44.51, 31.54, 30.07, 28.92(d, J _CF = 3.1 Hz), 22.38, 13.22; LRMS(ESI 음성): m/z 293.0(100%, M - Na⁺); UPLC(시스템 B): 8.4 분. UPLC 시스템 B: 이동상 A = 0.1% 수성 포름산; 이동상 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 고체상 = HSS T3 칼럼; 구배 = 10분에 걸쳐 A 중 5 내지 100% B.

실시예 2: TGF -β 유도성 섬유아세포 및 상피 세포에서 섬유성 마커 α- SMA 및 콜라겐 1에 대한 본 발명의 화합물의 항섬유성 효과

섬유증은 관련된 조직의 경화 및/또는 반흔을 유도하는 세포외 기질(ECM)의 과도한 축적을 특징으로 하는 만성 및 진행성 과정이다. 이것은 복합 세포, 세포외 기질, 시토카인 및 성장 인자 상호반응을 통하여 발전한다. 뚜렷한 세포 유형은(상피- 및 내피-간엽 전환을 통해) 상피 및 내피 세포 유래의 거주자 간엽 세포(섬유 아세포 및 근육 섬유 모세포) 및 ECM 생성 세포, 국소 또는 골수 유래 줄기 세포(섬유 세포)를 포함한다. 근육섬유 아세포는 정상적인 상처 치유에 관여하는 주요 세포 유형으로 및 섬유형성에 중요한 효과기 세포로 간주된다. 이들은 콜라겐 및 다른 ECM 성분을 위해 주로 합성적이며, α-평활근 액틴(α-SMA)의 드 노보 발현을 특징으로 한다(Scotton C.J. and Chambers R.C., 2007에서 검토). 섬유증의 동물모델에서 섬유성 병변의 근육섬유 아세포의 존재는 활성 섬유증의 발병과 상관하며 인간 질병에서 섬유성 병소에 대한 지속성 및 국소화는 질환 진행과 관련되어 있다(Kuhn C. and McDonald J.A., 1991, 및 Zhang et al ., 1994). 근육섬유 아세포는 또한 강화 이주 표현형을 나타내며(Suganuma et al . 1995), 다수의 프로섬유성 매개체를 방출할 수 있다.

섬유 아세포에서, 분석은 정상 래트 신장 섬유아세포(NRK-49F)에 대한 TGF-β-유도성 α-SMA(섬유증 마커) mRNA 발현에 대한 본 발명의 바람직한 화합물의 효과를 결정하기 위해 수행되었다. NRK-49F는 10 ng/ml의 농도로 TGF-β로 처리하고 활성화되었으며(근육섬유 아세포), α-SMA를 발현하였다. 프로섬유성 마커 α-SMA의 발현은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 TGF-β-유도성 NRK-49F 세포에서 α-SMA의 발현을 억제한다.

[표 2]

TGF-β-유도성 NRK-49F 세포에서 화합물에 의한 α-SMA mRNA발현의 억제

장기 섬유증(콜라겐, 엘라스틴, 테나신 및 다른 기질 분자의 증착)을 생기게 하는 조직 손상시 EMT의 역할은 점점 분명해진다. 이러한 증거의 대부분은 진행성 신장 질환, 폐, 피부, 심장 및 간과 관련된 EMT에 존재한다. 예를 들면 신장에서 신생의 증거는 신 세뇨관 상피 세포가 병적 증상 중에 기질을 생산하는 섬유 아세포가 될 상피에서 중간엽 전이(EMT)로 수행할 수 있음을 시사한다(Strutz F., Muller G.A., 2000; 및 Yang J., Liu Y., 2001). 이러한 표현형 전환은 성숙, 분화된 신장 상피 세포의 현저한 가소성을 예시할 뿐만 아니라 근본적으로 광범위한 만성 신장 질환위의 병인에 관여하고 있다(Iwano M. et al., 2002; Yang J. et al., 2002; Zeisberg M. et al., 2001; 및 Yang J., Liu Y., 2002). 최근 연구에서는 섬유성 신장의 간질성 섬유 아세포의 대부분은 EMT를 통해 세관 상피 세포에서 유래한다는 설득력있는 증거를 제공한다(Iwano M. et al., 2002). 마찬가지로 tPA-/-마우스에서 세뇨관 기저막의 완전성 보전 때문에 관 EMT의 선택적 차단은 폐쇄성 손상 후 섬유성 병변의 발전으로부터 신장을 보호한다(Yang J. et al., 2002). 이러한 관찰은 결국 말기 신부전을 초래하는 만성 신장 섬유증의 발병 및 진행에서 관 EMT의 결정적인 중요성을 강조한다. 여러 가지 요인이 상이한 시험관내 및 생체내 모델에서 EMT의 잠재적 개시제로서 제안되었다(Yang J, Liu Y., 2001; Kalluri R., Neilson E.G., 2003; Okada H. et al., 1997; Fan J.M. et al., 2001; Strutz F. et al., 2002; Ha H., Lee H.B., 2003; Lan H.Y., 2003; Lee J.M. et al., 2006; 및 Zavadil J., Botinger E.P., 2005). CTGF를 제외하고 이러한 매개체의 각각은 EMT의 과정을 완성하기 위해 TGF-β의 도입을 필요로 한다(Yang J., Liu Y., 2001; Liu Y., 2004; 및 Lan H.Y., 2003).

상피 세포에서 분석을 인간 근위 세뇨관 상피 세포(HK-2)에서 TGF-β-유도성 콜라겐 1(섬유증 마커)에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정하기 위해 수행하였다. HK-2 세포는 인간 신장으로부터 불멸화된 근위 세관 상피 세포이며, 이것을 10 ng/mL의 농도에서 TGF-β로 처리하였다. 프로섬유성 마커 콜라겐 1의 발현을 정량적 실시간 PCR에 의해 결정하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 1과 2는 TGF-β-유도성 HK-2 세포에서 콜라겐의 발현을 억제한다.

[표 3]

TGF-β-유도성 HK-2 상피 세포에서 콜라겐 mRNA 발현의 억제

실시예 3: 피부 섬유증 에 대하여 본 발명 의 화합물의 항섬유화 효과

피부 섬유증에 대한 본 발명의 화합물 1의 효과를 정상 인간 피부 섬유 아세포(NHDF)를 이용하여 연구하였다.

시험관내 분석을 정상 인간 피부 섬유아세포(NHDF)에서 TGF-β-유도성 CTGF 및 α-SMA(섬유증의 마커)에 대한 화합물 I의 효과를 결정하기 위해 수행하였다. 프로섬유성(CTGF) 및 섬유성 마커(α-SMA)의 발현은 정량 실시간 PCR에 의해 결정하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 α-SMA 및 CTGF의 mRNA의 발현을 각각 99와 85%를 억제한다.

[표 4]

TGF-β-유도성 NHDF 세포에서 α-SMA 및 CTGF의 mRNA의 발현의 억제

실시예 4: 신장 섬유증의 모델에서 화합물 1의 항섬유성 활성

마우스 또는 래트에서 신장 섬유증의 전형적인 실험 모델은 db/db 신장염 마우스(당뇨병성 신증모델)을 포함하며 인간에서 관찰된 신장증을 반영한다. 당뇨병성 신장증에 대한 화합물 1의 효과의 평가를 db/db 마우스 모델에서 수행하였다. 간략하게, 오른쪽 신장의 총 적출을 0일째에 수행하고, db/db 마우스(6주령)를 1 일째에 비히클 또는 화합물 1(10 및 50 mg/kg, 하루에 한번 경구)로 처리하고, 사구체 여과율(GFR)을 신장 기능의 직접적인 척도로서 119일째에 측정하였다. 도 1은 C57BL/6 마우스(대조군)와 비교하여 당뇨병 db/db 마우스에서 GFR 감소를 예시하며, 이것은 당뇨병과 관련된 신장 질환을 명확하게 보여준다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 10 및 50 mg/kg의 경구 치료는 신장의 GFR 기능을 정상 마우스(C57B/6)까지 증가시킨다. 이 결과는, 화합물 1에 의한 치료가 당뇨병 db/db 마우스의 신장의 신장증 및 섬유증을 감소시킴을 명확하게 보여준다.

본 명세서에서 언급되거나 인용된 모든 특허, 특허 출원, 가출원, 및 간행물은 이들이 명세서의 명백한 교시에 모순되지 않을 정도로, 모든 도면 및 표를 포함하여, 그 전체가 참조로 인용된다.

본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적이며 그에 비추어서 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되어야 할 것으로 이해하여야 한다.

Claims (28)

1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
   

   

   
   상기 식에서,
   A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
   R₁은 H, F 또는 OH이고;
   R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
   R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이고;
   R₄는 H, F 또는 OH이고;
   Q는,
   1)(CH₂)_mC(O)OH,
   2) CH(CH₃)C(O)OH,
   3) C(CH₃)₂C(O)OH,
   4) CH(F)-C(O)OH,
   5) CF₂-C(O)OH, 또는
   6) C(O)-C(O)OH이고;
   n은 3 또는 4이고;
   m은 1 또는 2이다.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철 또는 구리 염인, 화합물.
3. 청구항 2에 있어서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 나트륨 염인, 화합물.
4. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물 중 하나인 화합물:
   

   

   
   

   
5. 하기 화합물 중 하나의 유리산 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
   

   

   
   

   
6. 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 콜라겐 생성을 감소시키는 시험관내 방법:
   

   

   
   상기 식에서,
   A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
   R₁은 H, F 또는 OH이고;
   R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
   R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이고;
   R₄는 H, F 또는 OH이고;
   Q는,
   1) (CH₂)_mC(O)OH,
   2) CH(CH₃)C(O)OH,
   3) C(CH₃)₂C(O)OH,
   4) CH(F)-C(O)OH,
   5) CF₂-C(O)OH, 또는
   6) C(O)-C(O)OH이고;
   n은 3 또는 4이고;
   m은 1 또는 2이다.
7. 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 콜라겐 생성을 감소시키는 시험관내 방법.
8. 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 섬유성 질환을 예방하고/하거나 이의 진행을 완화시키고/시키거나 이를 치료하기 위한 약학 조성물:
   

   

   
   상기 식에서,
   A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
   R₁은 H, F 또는 OH이고;
   R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
   R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이고;
   R₄는 H, F 또는 OH이고;
   Q는,
   1) (CH₂)_mC(O)OH,
   2) CH(CH₃)C(O)OH,
   3) C(CH₃)₂C(O)OH,
   4) CH(F)-C(O)OH,
   5) CF₂-C(O)OH, 또는
   6) C(O)-C(O)OH이고;
   n은 3 또는 4이고;
   m은 1 또는 2이다.
9. 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 섬유성 질환을 예방하고/하거나 이의 진행을 완화시키고/시키거나 이를 치료하기 위한 약학 조성물.
10. 청구항 8에 있어서, 상기 섬유성 질환이 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성인, 약학 조성물.
11. 청구항 9에 있어서, 상기 섬유성 질환이 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증 또는 황반 변성인, 약학 조성물.
12. 청구항 8에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 1 내지 50 mg/kg이고, 상기 화합물이 경구 투여되고, 상기 대상체가 인간인, 약학 조성물.
13. 청구항 9에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 1 내지 50 mg/kg이고, 상기 화합물이 경구 투여되고, 상기 대상체가 인간인, 약학 조성물.
14. 청구항 12에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 1 내지 20 mg/kg인, 약학 조성물.
15. 청구항 10에 있어서, 상기 폐 섬유증이 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 낭포성 섬유증, 유전성 폐 섬유증, 규폐증, 석면증, 탄광부 진폐증, 탄소 진폐증, 과민성 폐렴, 무기 먼지의 흡입에 의하여 야기된 폐 섬유증, 감염성 제제에 의하여 야기된 폐 섬유증, 유해 가스, 에어로졸, 화학성 먼지, 매연 또는 증기의 흡입에 의하여 야기된 폐 섬유증, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 폐 고혈압 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인, 약학 조성물.
16. 청구항 10에 있어서, 상기 간 섬유증이 만성 간 질환, B형 간염 바이러스 감염, C형 간염 바이러스 감염, D형 간염 바이러스 감염, 주혈흡충증, 알코올성 간 질환 또는 비-알코올성 지방간염, 비만, 당뇨, 단백질 결핍증, 관상 동맥 질환, 자가-면역 간염, 낭포성 섬유증, 알파-1 항트립신 결핍증, 일차성 담즙성 간경화증, 약물 반응, 또는 독소에 대한 노출로부터 기인하는, 약학 조성물.
17. 청구항 10에 있어서, 상기 피부 섬유증이 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드 반흔, 피부성 섬유증 장애, 창상 치유, 지연된 창상 치유, 건선 또는 경피증인, 약학 조성물.
18. 청구항 17에 있어서, 상기 반흔이 화상, 외상, 외과적 손상, 방사선 또는 궤양으로부터 유래되는, 약학 조성물.
19. 청구항 18에 있어서, 상기 궤양이 당뇨성 족부 궤양, 정맥성 다리 궤양 또는 압박성 궤양인, 약학 조성물.
20. 청구항 10에 있어서, 상기 신장 섬유증이 신부전(kidney failure), 도관 설치, 신장병증, 사구체 경화증, 사구체 신염, 만성 신부전증, 급성 신손상, 만성 신장 질환, 말기 신장 질환 또는 신부전(renal failure)에 따른 투석으로부터 야기되는, 약학 조성물.
21. 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유류의 장기에서 콜라겐 분비 또는 콜라겐 침적(deposition)을 길항하기 위한 약학 조성물로서, 상기 장기가 폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 심장인, 약학 조성물:
    

    

    
    상기 식에서,
    A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
    R₁은 H, F 또는 OH이고;
    R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
    R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이고;
    R₄는 H, F 또는 OH이고;
    Q는,
    1) (CH₂)_mC(O)OH,
    2) CH(CH₃)C(O)OH,
    3) C(CH₃)₂C(O)OH,
    4) CH(F)-C(O)OH,
    5) CF₂-C(O)OH, 또는
    6) C(O)-C(O)OH이고;
    n은 3 또는 4이고;
    m은 1 또는 2이다.
22. 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 포유류의 장기에서 콜라겐 분비 또는 콜라겐 침적을 길항하기 위한 약학 조성물로서, 상기 장기가 폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 심장인, 약학 조성물.
23. 청구항 8, 청구항 12, 청구항 14 및 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 치료학적 유효량의 제 2 화합물과 조합으로 투여되고, 상기 제 2 화합물이 면역억제성 약물, 항염증성 약물, 시토카인, 단클론 항체, 다중 수용체 티로신 키나아제 억제제, 항산화제, 효소 억제제, 인테그린 억제제, 고혈압성 억제제, 지질 수용체 조절제 또는 항당뇨성 약물인, 약학 조성물.
24. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 섬유성 질환으로 고통받는 대상체에게 치료학적 유효량의 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 섬유성 질환을 예방하고/하거나 이의 진행을 완화시키고/시키거나 이를 치료하기 위한 키트:
    

    

    
    상기 식에서,
    A는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
    R₁은 H, F 또는 OH이고;
    R₂는 C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₅ 알케닐, C₆ 알케닐, C(O)-(CH₂)_n-CH₃ 또는 CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃이고;
    R₃은 H, F, OH 또는 CH₂Ph이고;
    R₄는 H, F 또는 OH이고;
    Q는,
    1) (CH₂)_mC(O)OH,
    2) CH(CH₃)C(O)OH,
    3) C(CH₃)₂C(O)OH,
    4) CH(F)-C(O)OH,
    5) CF₂-C(O)OH, 또는
    6) C(O)-C(O)OH이고;
    n은 3 또는 4이고;
    m은 1 또는 2이다.
25. 청구항 24에 있어서, 상기 섬유성 질환이 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 췌장 섬유증, 전신성 경화증, 심장 섬유증, 또는 황반 변성인, 키트.
26. 청구항 24 또는 청구항 25에 있어서, 1 내지 50 mg/kg의 상기 화합물을 인간인 상기 대상체에게 매일 경구로 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
27. 청구항 25에 있어서, 0.01 내지 10%(w/w)의 상기 화합물을 인간인 상기 대상체에게 매일 국소적으로 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하되, 상기 섬유성 질환이 피부 섬유증인, 키트.
28. 청구항 24 또는 청구항 25에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 중 하나인, 키트:
    

    

    
    

    

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