JP6412503B2 - 置換逆ピリミジンBmi−1阻害剤 - Google Patents
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Description
その形態を含む、式(I)の化合物
(式中、X、R1、R2、R3及びR4は、本明細書で述べる通りである)及びその医薬組成物、並びにそれを必要とするヒト対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにそのような化合物、その形態又は組成物を用いる方法を述べる。
又はその形態が存在し、式中、
R1は、環員炭素原子上で1つ、2つ、3つ若しくは4つのR5置換基により、又は環員窒素原子上でN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R7)2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
R3は、水素、シアノ、ハロ、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ又は(C1-8アルキル)2−アミノであり、
R4は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのR6置換基により置換されていてもよいC3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R7は、独立にヒドロキシル又は(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表し、
R8は、独立に水素又はC1-8アルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピラジニルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−インドール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、Xは、Nである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、Xは、N−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ又はP(O)(R7)2−アミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2ヘテロアリールは、置換されていてもよい1H−ピロリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2ヘテロアリールは、置換されていてもよい1H−ピロール−1−イルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、シアノ、ハロ、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ又は(C1-8アルキル)2−アミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、シアノ、ハロ、C1-8アルキル又はアミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルから選択される置換C3-14シクロアルキルであってもよい、又はフェニル若しくはナフチルから選択される置換アリールであってもよい、又は1,3−チアゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換ヘテロアリールであってもよい、又は1,3−ベンゾジオキソリル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルから選択される置換されていてもよいC3-14シクロアルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、フェニル若しくはナフチルから選択される置換されていてもよいアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、又は1,3−ベンゾジオキソリル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾール−2−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル又はイソキノリン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−ベンゾジオキソリル又は2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルキル−スルホニル、C3-14シクロアルキル、アリール−C1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−C1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリール並びにアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−C1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−C1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、アリール及びアリール部分において置換されていてもよいアリール、アリール−C1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−C1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、アリール部分において置換されていてもよいアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−C1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、テトラゾリル又はピリジニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、B(OR8)2、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、C3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それぞれが2つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいC3-14シクロアルキルがシクロプロピルから選択され、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは1,3,2−ジオキサボロラニルから選択され、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択され、又は置換されていてもよいヘテロアリールが1H−ピラゾリルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは1,3,2−ジオキサボロラニルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリン−4−イル又は1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロアリールが1H−ピラゾリルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R7は、ヒドロキシルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R7は、(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表す。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R8は、水素である。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R8は、C1-8アルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸又は遊離塩基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その塩から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、薬学的に許容される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、単離される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、化合物は、式(II)、式(III)若しくは式(IV)の化合物
R9及びR10は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル又はP(O)(R7)2である。
他の実施形態は、式(III)の化合物を含み、式中、R9及びR10のうちの1つは、水素であり、ほかのものは、ヒドロキシル、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル又はP(O)(R7)2である。
式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
上文及び本明細書における説明を通して用いる化学用語は、別途特に定義しない限り、以下に示す意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキル」という用語は、制限なく、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における1〜8個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C1-8アルキルは、C1-6アルキル、C1-4アルキルなどを含む。C1-8アルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C2-8アルキニル」という用語は、制限なく、エチニル、プロピニルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における2〜8個の炭素原子及びその中における1つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C2-8アルキニルは、C2-6アルキニル、C2-4アルキニルなどを含む。C2-8アルキニル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C3-14シクロアルキル」という用語は、制限なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H−インダニル、インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、テトラヒドロナフタレニルなどを含む、飽和単環式、二環式又は多環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C3-14シクロアルキルは、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルキル、C3-10シクロアルキルなどを含む。C3-14シクロアルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール」という用語は、制限なく、フラニル、チエニル(チオフェニルとも呼ばれる)、ピロリル、ピラゾリル(1H−ピラゾリルとも呼ばれる)、イミダゾリル(1H−イミダゾリルとも呼ばれる)、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリルとも呼ばれる)、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル(ピリジルとも呼ばれる)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル(1H−インドリルとも呼ばれる)、アザインドリル、インダゾリル(2H−インダゾリルとも呼ばれる)、アザインダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリルとも呼ばれる)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル、9H−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アクリジニルなど並びにそれらの関連同族体及び位置異性体を含む、1つ又は複数の環員炭素原子が構造安定性により許容される場合、O、S又はN原子などの1つ又は複数のヘテロ原子により置き換えられた単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造基を意味する。ヘテロアリール基は、利用できる原子価により許容される場合、環員炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル」という用語は、式−C2-8アルケニル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル」という用語は、式−C2-8アルキニル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=N−O−C1-8アルキル)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノスルホニル」という用語は、式−SO2−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノスルホニル」という用語は、式−SO2−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−NH−SO2−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニル」という用語は、式−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式−O−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルオキシ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−O−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルチオ」という用語は、式−S−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ」という用語は、式−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−NH−SO2−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリールアミノ」という用語は、式−NH−アリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「カルボキシル」という用語は、式−COOH、−C(O)OH又は−CO2Hの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ホルミルオキシ」という用語は、式−O−C(O)−Hの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む、ハロゲン原子基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルコキシカルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルハロの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のハロゲン原子により部分的又は完全に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロ−C1-8アルキルは、ハロ−C1-6アルキル、ハロ−C1-4アルキルなどを含む。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキルスルホニル」という用語は、式−SO2−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキルチオ」という用語は、式−S−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルヘテロアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルコキシ」という用語は、式−O−C1-8アルキル−OHの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−OHの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシルイミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=N−OH)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ」という用語は、式=NHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=NH)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「P(O)(R7)2−アミノ」という用語は、R7が独立にヒドロキシル及び(C1-8アルコキシ)nであり、nが1である場合には式−NH−P(O)(−O−C1-8アルキル)(OH)の、又はR7がヒドロキシルである場合には式−NH−P(O)(OH)2の、又はR7が(C1-8アルコキシ)nであり、nが1である場合には式−NH−P(O)(−O−C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書に記載する化学用語の定義に関連する「など」という用語は、制限なく、異性体(鎖、分枝又は位置構造異性体を含む)、環系の水和(単環、二環又は多環構造の飽和又は部分的不飽和を含む)及び安定化合物をもたらす利用できる原子価により許容される場合のすべての他の変形形態を含む、当業者により予想され得る化学構造の変形形態を意味する。
本明細書で用いているように、「独立に選択される」又は「それぞれ選択される」という用語は、コア分子の構造に複数回結合し得る置換基一覧における官能性可変基に適用され、毎回の出現時の置換のパターンは、他の出現時と無関係である。さらに、本明細書で述べた化合物のコア構造上の属(generic)の可変置換基の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基による属置換基の置き換えを含むと理解される。例えば、得られる化合物が本明細書で述べた化合物の範囲内に含まれるように、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどにより置き換えることができる。
本明細書で用いているように、「安定化合物」又は「安定構造」という用語は、反応混合物及びその製剤から有効な治療剤に有効な純度まで単離されるのに十分に頑健である化合物を意味する。
本明細書で用いた化合物名は、ACD Labsにより提供されたACD Labs Index Nameソフトウエア及び/又はCambridgeSoftにより提供されたChemDraw Ultraソフトウエアを用いて得られた。本明細書で開示した化合物名が表現された構造と矛盾する場合、意図した化合物を定義するのに、示した構造が当該名称の使用に優先する。
本明細書で用いているように、「式(Ia)の化合物」、「式(II)の化合物」、「式(IIa)の化合物」、「式(III)の化合物」、「式(IIIa)の化合物」、「式(IV)の化合物」又は「式(IVa)の化合物」という用語は、本明細書で定義した、式(I)の化合物又はその形態の亜属を意味する。式(I)の化合物の種々の亜属を反復するよりもむしろ、特定の実施形態において、「式(I)の化合物(単数又は複数)又はその形態」という用語を包括的に用いて、式(Ia)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(II)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IIa)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(III)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IIIa)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IV)の化合物(単数又は複数)又はその形態或いは式(IVa)の化合物又はその形態を別個に又は一緒に指す。したがって、「式(I)の化合物」の実施形態及びそれへの言及は、式(Ia)の複数の化合物、式(II)の複数の化合物、式(IIa)の複数の化合物、式(III)の複数の化合物、式(IIIa)の複数の化合物、式(IV)の複数の化合物及び式(IVa)の複数の化合物を含むものとする。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その遊離塩基、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その同位体置換体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、薬学的に許容される形態である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその形態は、使用のために単離する。
本明細書で用いているように、「保護された」という用語は、式(I)の化合物又はその形態上の官能基が、化合物を反応に供する場合に官能基の望ましくない副反応を排除するために修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、並びに例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (2007), Wiley, New Yorkなどの標準的教科書を参照することにより認識される。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態のプロドラッグ及び溶媒和物も予期される。
1例において、式(I)の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキルなどの官能基による酸基の水素原子の置き換えにより形成するエステルを含み得る。他の例において、式(I)の化合物又はその形態がアルコール官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又はカルボニルオキシなどの官能基によるアルコール基の水素原子の置き換えにより形成させることができる。他の例において、式(I)の化合物又はその形態がアミン官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又は置換カルボニルなどの官能基による1つ又は複数のアミン水素原子の置き換えにより形成させることができる。
式(I)の化合物又はその形態は、この説明の範囲内に含まれるように意図される、塩を形成し得る。本明細書における式(I)の化合物又はその形態への言及は、特に示さない限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩(単数又は複数)」という用語は、本明細書で用いているように、有機及び/無機酸により形成される酸塩並びに有機及び/無機塩基により形成される塩基塩を意味する。さらに、式(I)の化合物又はその形態が、例えば、ピリジン又はイミダゾールなどであるが、これらに限定されない塩基部分及び例えば、カルボン酸などであるが、これに限定されない酸部分の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成される可能性があり、本明細書で用いる「塩(単数又は複数)」という用語に含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で用いているように、他の塩も有用であるが、哺乳動物用に安全且つ有効であり(すなわち、非毒性、生理学的に許容される)、生物活性を有する本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の塩を意味する。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を塩が沈殿する媒体などの媒体中で又は水性媒体中で当量などの量の酸又は塩基と反応させた後、凍結乾燥することにより形成させることができる。
さらに、塩基性医薬品から薬学的に有用な塩の形成に適すると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH, S. Berge er al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1966), Academic Press, New York及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)により述べられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
式(I)の化合物又はその形態は、互変異性体としてさらに存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、予期され、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲内に含まれるものとする。
式(I)の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含む可能性があり、したがって、異なる立体異性体で存在する可能性がある。本説明は、式(I)の化合物のすべての立体異性体並びにラセミ混合物を含む、それらの混合物を含むものとする。
本説明の1つの態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90%より多い若しくは等しい量で、92%より多い若しくは等しい量で、95%より多い若しくは等しい量で、98%より多い若しくは等しい量で、99%より多い若しくは等しい量で、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)鏡像異性体である。
本説明の1つの態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90%より多い若しくは等しい量で、92%より多い若しくは等しい量で、95%より多い若しくは等しい量で、98%より多い若しくは等しい量で、99%より多い若しくは等しい量で、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)鏡像異性体である。
さらに、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、すべての幾何及び位置異性体を含む。式(I)の化合物又はその形態が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス形の両方並びにそれらの混合物が本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲内に含まれる。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶などにより、それらの物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフ法を用いていることにより分離することができる。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、同位体置換体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同等に適用されるものとする。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の特定の同位体濃縮形(例えば、H3及びC14で標識したもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち、H3)及び炭素−14(すなわち、C14)同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換(すなわち、「重水素濃縮」)は、より大きい代謝安定性(例えば、in vivo半減期の延長)、溶解度の増大、必要用量の低下(例えば、生物学的利用能の増大)又は毒性の低下(例えば、代謝酵素の阻害の低減)に起因する特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況において好ましい可能性がある。
本明細書で用いているように、「溶媒和物」という用語は、本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態と1つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン及び共有結合を伴う。特定の例において、溶媒和物は、例えば、1つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。本明細書で用いているように、「溶媒和物」は、溶液相及び単離できる溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で用いているように、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式(I)の化合物又はその形態の、並びに式(I)の化合物又はその形態の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形性結晶質及び非晶質形は、本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態の範囲にさらに含まれるものとする。
Bmi−1癌遺伝子は、1990年代初期にモロニー白血病ウイルスの重要な挿入/活性化領域の一部として最初に同定された(1-6)。Bmi−1は、転写レプレッサーのポリコーム群(PcG)のメンバーであり、造血幹細胞(HSC)自己再生の必要な調節因子として同定された(76, 77)。Parkは、Bmi−1が精製マウス及びヒトHSCsにおいて高度に発現し、Bmi−1の非存在が、Bmi−1ノックアウトマウスにより示されたように、すべての造血系の漸進的な喪失をもたらすことを見いだした(76)。さらに、Bmi−1-/-14.5日目胎児肝臓細胞の致死的照射正常マウスへの移植で、Bmi−1-/-HSCsが再生不能であったため、細胞が骨髄細胞、B細胞及びT細胞を再構成することができなかったことが示された(76)。
Bmi−1は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、B細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、大腸直腸癌腫、肝臓癌腫、非小細胞肺癌、乳癌腫及び髄芽細胞腫などの悪性腫瘍において高度に発現することが見いだされている。Bmi−1ノックアウトマウスの研究で、白血病及び正常造血幹細胞の自己再生にBmi−1が必要であることが明らかにされた。
多発性骨髄腫は、骨髄における異常な形質細胞の蓄積により特徴づけられる他の致命的B細胞悪性腫瘍である。多発性骨髄腫の標準療法は、MCLに対するクールと同様であり、60〜70%の奏功率をしばしばもたらす併用化学療法から通常なる。しかし、ほとんどの患者は最終的に再発し、限られた治療選択肢が患者に残される。多発性骨髄腫細胞の最近の遺伝子発現プロファイリングにより、イムノブロッティングにより確認されたように、正常形質細胞におけるものと比較してBmi−1の発現の上昇が明らかにされた。
本明細書で用いているように、「Bmi−1阻害剤」という用語又は「Bmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる」という語句(又はその変形体)は、癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞又は癌幹細胞及び腫瘍幹細胞を含むin vitro及びin vivo環境を含むが、これらに限定されない腫瘍環境に存在するBmi−1タンパク質のレベルの低下をもたらす、Bmi−1タンパク質の機能の翻訳後阻害及びその後の分解を意味する。
本明細書で述べる1つの実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する式(I)の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与するステップとを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療する方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する式(I)の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与するステップとをさらに含む方法を対象とする。
本明細書で述べる方法の実施形態は、in vivo若しくはin vitroで癌細胞における、in vivo若しくはin vitroで腫瘍細胞における、in vivo若しくはin vitroで癌幹細胞集団における、又はin vivo若しくはin vitroで腫瘍幹細胞集団におけるBmi−1のレベルを低下させるために有効量の式(I)の化合物又はその形態を投与するステップを含む。
本明細書で述べる実施形態は、有効量の薬剤を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための薬剤の製造における式(I)の化合物又はその形態の使用を含む。
理論により制限されることなく、過剰発現Bmi−1により媒介される又はその存在に依存するあらゆる種類の癌を本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の意図した使用により治療することができる。
本明細書で用いているように、「癌」という用語は、Bmi−1が異常に発現又は過剰発現している細胞を意味し、該細胞は、生存又は増殖についてBmi−1に依存している。理論により制限されることなく、細胞は、幹細胞様であるか、又はより分化したものであってもよいが、細胞は、制御されていない細胞***を可能にし、細胞障害性化学療法剤に対する抵抗性を発現するためにBmi−1に依拠している。
本明細書で述べた方法により治療することができるBmi−1により媒介されるリンパ腫の非限定的な例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病及び真性赤血球増加症などがある。
特定の実施形態において、Bmi−1により媒介される癌は、改善された外科及び照射技術にもかかわらず治療後に再発する腫瘍を含むが、これらに限定されない。腫瘍の再発は、多くの原因で起こり得る。1つのもっともらしい説明は、癌幹細胞(CSC)又は腫瘍集団における腫瘍幹細胞(腫瘍始原細胞)の存在である。CSCsは、あらゆる種類の血液癌、充実性腫瘍癌又は転移性癌に対する幹細胞の集団と定義される。腫瘍幹細胞は、腫瘍内に特に見いだされるものである。両方が正常幹細胞と類似した特性を有する。正常幹細胞と同様に、CSCs及び腫瘍幹細胞は、自己再生する能力を有する。正常幹細胞と異なり、高レベルのBmi−1の持続的な存在に起因するが、CSCs及び腫瘍幹細胞は、最終的に分化せず、無制限に増殖する。それらの高いDNA修復能力もそれらが癌細胞及び腫瘍細胞を殺滅するように設計された細胞障害性化学療法薬に対して抵抗性になることを可能にする。したがって、Bmi−1を過剰発現するCSCs及び腫瘍幹細胞を標的とすることは、有効な癌治療のためのアプローチであると思われる。1つのさらなるアプローチは、CSCs及び腫瘍幹細胞の自己再生能力の維持に関与する種々の転写因子を標的とすることである。
本明細書で用いているように、「対象」という用語は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、ラット、イヌ及びネコ動物種のメンバーを意味する。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物又は温血脊椎動物である。他の実施形態において、対象は、ヒトである。本明細書で用いているように、「患者」という用語は、「対象」及び「ヒト」と同義で用いることができる。
本明細書で用いているように、「高齢ヒト」という用語は、65歳以上のヒトを意味し、「ヒト成人」という用語は、18歳以上であるヒトを意味し、「ヒト小児」という用語は、1歳から18歳までのヒトを意味し、「ヒト乳児」という用語は、新生児から1歳までのヒトを意味し、「ヒト幼児」という用語は、1歳から3歳までのヒトを意味する。
本明細書で用いているように、患者に式(I)の化合物又はその形態を投与するという状況における「有効量」という用語は、患者又は患者細胞(単数又は複数)における場合に応じて、少なくとも1つ又は複数の以下の効果を達成するのに十分である式(I)の化合物又はその形態の量を意味する:(i)Bmi−1タンパク質の機能の阻害、(ii)Bmi−1タンパク質のレベル若しくは量の低下、(iii)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の重症度の低減若しくは改善、(iv)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の進行の防止、(v)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の退行、(vi)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の発現若しくは発症の防止、(vii)Bmi−1により媒介される癌若しくはBmi−1により媒介される癌に関連する症状の再発の防止、(viii)Bmi−1により媒介される癌に関連する症状の持続時間の低減、(ix)癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞の減少若しくは除去、(x)Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の成長の低下若しくは停止、(xi)癌細胞若しくは腫瘍細胞の増殖の低下若しくは停止、(xii)Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の形成の低下若しくは停止、(xiii)Bmi−1により媒介される原発性、局所及び/若しくは転移性癌の根絶若しくは制御、(xiv)患者死亡率の低下、(xv)寛解状態にある患者数の増加、(xvi)患者における寛解の期間の延長、(xvii)MRI、X線及びCATスキャンなどの当業者に利用可能な通常の方法により測定するとき、サイズが増加しないか、若しくは標準療法の適用の後のサイズに満たない増加を示すように、Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物のサイズが維持若しくは制御されている、(xviii)疾患の進行の遅延の増大、(xix)患者生存期間の延長、(xx)患者入院の発生率の低下、(xxi)患者入院期間の短縮、(xxii)、他の療法の予防若しくは治療効果の増大若しくは改善、(xxiii)Bmi−1により媒介される癌に関連する症状の数の減少、(xxiv)患者の無癌生存期間の延長、並びに/又は(xxv)癌患者の無症状生存期間の延長。
本明細書で述べる範囲内で、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するための薬剤の製造に又はそれを治療する方法に用いる式(I)の化合物又はその形態の「有効量」は、毎日投与する約0.1ng〜約3500mg、毎日投与する約0.1μg〜約3500mg、毎日投与する約0.1mg〜約3500mg、毎日投与する約1mg〜約3500mg、毎日投与する約1mg〜約3000mg、毎日投与する約0.05mg〜約1500mg、毎日投与する約0.5mg〜約1500mg、毎日投与する約1mg〜約1500mg、毎日投与する約5mg〜約1500mg、毎日投与する約10mg〜約600mg、毎日投与する約0.5mg〜約2000mgの範囲の量、又は毎日投与する約5.0mg〜約1500mgの範囲の量を含むものとする。
式(I)のいずれかの化合物又はその形態について、有効量は、細胞培養アッセイ又はマウス、チンパンジー、マーモセット若しくはタマリン動物モデルなどの適切な動物モデルからの結果により最初に推定することができる。適切な動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも用いることができる。そのような情報は、次にヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するためにも用いることができる。例えば、ED50(集団の50%における治療上有効な用量)及びLD50(集団の50%に対して致命的な用量)などの、治療有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的方法により決定することができる。毒性と治療効果の間の用量の比は、治療指数と呼ばれ、LD50/ED50比として表すことができる。いくつかの実施形態において、有効量は、大きな治療指数が達成されるようなものである。さらなる実施形態において、用量は、毒性をほとんど又は全く伴わないED50を含む血漿濃度の範囲内にある。用量は、用いる剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変化し得る。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、当技術分野で公知の薬物送達経路を経て対象に投与することができる。非限定的な例としては、経口、眼、直腸、口腔、局所、鼻腔、点眼、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラス及び注入)、脳内、経皮及び肺投与経路などがある。
式(I)の化合物又はその形態のin vivo代謝産物も本明細書で述べた範囲内に入る。そのような産物は、投与された式(I)の化合物又はその形態の主として酵素過程による例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、グルクロン酸抱合、エステル化などにより生じ得る。したがって、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態をその代謝産物を生成するのに十分な時間にわたり哺乳動物組織又は哺乳動物と接触させることを含む方法により生成するものを含む。
それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療する方法は、本明細書で前述したステップに加えて、有効量の式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を単独で或いは抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用してそれを必要とする対象に投与するステップをさらに含み、また放射線療法と併用してもよい。
他の実施形態において、単独での或いは1つ若しくは複数の追加の薬剤と併用した式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を、支持療法、鎮痛療法又はBmi−1により媒介される癌に影響を及ぼさない他の療法と併用して対象に投与することができる。
他の実施形態において、式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を1つ若しくは複数の追加の薬剤との配合剤で投与する医薬組成物は、Bmi−1により媒介される癌の治療に有用である。当業者は、様々な有効成分を本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態と併用して投与することができ、それにより、該製品が追加の薬剤(単数又は複数)及び本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態のいずれか又は両方の抗癌活性を増大又は相乗的に増大させるように作用し得ると認識するだろう。
特に、本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態と併用することができる1つ又は複数の免疫調節剤は、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、シクロスポリンA、ミノサイクリン、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、抗生物質(例えば、FK506(タクロリムス))、メチルプレドニゾロン(MP)、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノレートモフェチル、ラパマイシン(シロリムス)、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド(例えば、レフルンアミド)、T細胞受容体調節剤、サイトカイン受容体調節剤及びマスト細胞調節剤を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態と併用することができる追加の薬剤は、1つ又は複数の抗血管新生剤である。抗血管新生剤の非限定的な例は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、TNF−αに免疫特異的に結合する抗体などの抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fvs、ScFvs、Fab断片、F(ab)2断片及びその抗原結合断片)、核酸分子(例えば、アンチセンス核酸分子及び三重らせん)、有機分子、無機分子及び血管新生を減少させる又は阻害する癌分子を含む。他の実施形態において、本明細書で述べた追加の薬剤は、抗血管新生剤でない。
現在利用できる抗癌、抗増殖又は化学療法剤、それらの投与計画、投与経路及び単独又は併用での推奨される用法は、当技術分野で公知であり、Physician's Desk Referenceなどの文献に記載されている。
本説明は、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の式(I)の化合物又はその形態を含む医薬組成物も対象とする。
本明細書で述べる一実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を薬学的に許容される賦形剤と混合する方法により作製される医薬組成物を含む。該医薬組成物は、約pH7、約pH3〜約pH11の範囲の生理的に適合性のあるpHを達成するように製剤化することもできる。
本発明の他の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の式(I)の化合物又はその形態を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物における式(I)の化合物又はその形態の使用を含む。
本明細書で用いているように、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む製品、並びに指定の量の指定の成分の配合から直接的又は間接的に得られるあらゆる製品を意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態などの活性な医薬品とともに投与するために処方された薬理学的に不活性な物質を意味する。該用語は、過度の毒性を伴わずに投与することができる任意の医薬品添加物であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、投与する個々の組成物、並びに個々の投与方式及び/又は剤形によって一部決定することができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定化剤、アジュバント、希釈剤等を含む。したがって、本明細書で述べる医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences参照)。
適切な賦形剤は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー及び不活性ウイルス粒子などの大きく、徐々に代謝される巨大分子を含む担体分子であり得る。他の具体例としての賦形剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、EDTAなどのキレート化剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物、油、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体、湿潤又は乳化剤、pH緩衝物質などを含む。リポソームも薬学的に許容される賦形剤の定義の範囲内に含まれる。
例えば、経口での使用を目的とする場合、錠剤、トローチ剤、菱形トローチ剤、水性又は油懸濁剤、非水性液剤、分散性散剤又は顆粒剤(微細化粒子又はナノ粒子)、乳剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口での使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を含む1つ又は複数の物質を含み得る。
他の実施形態において、本明細書で述べる医薬組成物は、懸濁剤の製造に適する少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合された本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態を含む懸濁剤として製剤化することができる。他の実施形態において、本明細書で述べる医薬組成物は、1つ又は複数の賦形剤の添加により懸濁剤の調製に適する分散性散剤及び顆粒剤として製剤化することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、式(I)のそのような化合物又はその形態の経口生物学的利用能を増大させる製剤での経口投与のために製剤化する。したがって、本明細書で述べる医薬組成物は、有効量の式(I)の化合物又はその形態を、中鎖脂肪酸又はそのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル及びカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及びポリオキシ40水素化ヒマシ油などの薬学的に許容される界面活性剤と一緒に含み得る。
代替実施形態において、医薬組成物は、シクロデキストリンなどの1つ又は複数の水性溶解度向上剤をさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体、並びにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBC)を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約0.1%〜約20%、約1%〜約15%又は約2.5%〜約10%の範囲のHPBCをさらに含む。用いる溶解度向上剤の量は、組成物中の医薬品有効成分の量に依存し得る。
本明細書で開示したように、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態を調製する方法は、一般的に標準的な周知の方法を用いる。出発物質の多くは、市販されているか、又は当業者に公知の技術を用いて続く特定の合成例で調製することができる。化学的に実現可能であり、一般的スキーム及び当業者の知識の範囲内に含まれると考えられる場合、置換基を修飾するための機能的転換も行うことができる。式(I)の化合物又はその形態は、以下のスキームで述べるように調製することができる。
R2及びR3の1つ又は両方がハロゲンであってもよい場合、生成物化合物A2は、位置異性体の混合物として得られ、「Sep」という用語は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から持ち越すべき所望の化合物A2異性体を単離することを意味し、脱保護が後続する。
化合物A3は、遷移金属触媒(銅、パラジウムなどから選択される金属を含む触媒など)の存在下で化合物A2を置換オルト−ハロ−ニトロベンゼン(式中、X1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表す)と反応させることにより調製することができる。
化合物A4は、水素及び触媒(ニッケル、白金、炭素上パラジウム及び類似のものなど)の存在下で化合物A3を反応させることにより調製する。
化合物A6は、化合物A4とオルトエステル化合物A5(式中、Rbは、追加の任意選択R5置換基を表し、Rcは、C1-3アルキルを表す)との縮合により調製する。化合物A6は、任意選択R5置換基の付加を得るための様々な反応物を用いて化合物A4を環化することによっても調製することができる。例えば、反応物は、TCDIであり得、この場合、追加の任意選択R5置換基は、さらに置換することができるチオカルボニルである。
R2及びR3の1つ又は両方がハロゲンであってもよい場合、生成物化合物A3は、位置異性体の混合物として得られ、「Sep」という用語は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から持ち越すべき所望の化合物A3異性体を単離することを意味する。
化合物B2は、化合物B1を有機アルミニウム試薬(トルエン中AlMe3などのような)の存在下でアンモニア源(NH4Cl、NH3及び同類のものなど)で処理することにより調製する。
化合物B3(式中、X1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表す)は、化合物B2と置換アルキルエステル(フェニルエーテル及び同類のものなどの溶媒中β−ケトエステル又は置換アクリレートなど、式中、X3は、C1-3アルコキシ、ベンゾキシ又はハロゲンなどの脱離基を表す)との縮合とそれに続くハロゲン化試薬(POCl3、POBr3及び同類のものなど)の存在下での還流により調製する。
化合物B4は、溶媒(THF、DMF及び同類のものなど)中で強塩基(KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及び同類のものなど)の存在下で化合物B3を様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン(式中、PGは、アミン上の存在していてもよい一置換保護基を表す)とカップリングすることにより調製する。
化合物C3は、周囲温度又は高温で化合物C2を脱保護試薬(DCM中20〜40%TFA及び同類のものなど)により処理することにより調製する。
化合物D1は、ナトリウムアルコキシド−溶媒混合物(MeOH中NaOMe又はEtOH中NaOEt及び同類のものなど)を含む溶液中で置換マロン酸化合物とアミド化R1基との縮合反応により調製する。
化合物D3は、溶媒(溶媒は、EtOH、THF、DMF、それらの混合物などから選択される)中で様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミンによる化合物D2のモノアミノ化により調製する。
化合物D4は、溶媒(溶媒は、CH3CN、DMSO、それらの混合物などから選択される)を含む混合物中で水性アンモニア源により化合物D3を処理することにより調製する。
化合物E5は、水素及び触媒(ニッケル、白金、炭素上パラジウム及び類似のものなど)の存在下で化合物E4を反応させることにより調製する。
化合物E6は、化合物E5とオルトエステル化合物A5(式中、Rbは、追加の任意選択R5置換基を表し、Rcは、C1-3アルキルを表す)との縮合により調製する。化合物E6は、任意選択R5置換基の付加を得るための様々な反応物を用いて化合物E5を環化することによっても調製することができる。例えば、反応物は、TCDIであり得、この場合、追加の任意選択R5置換基は、さらに置換することができるチオカルボニルである。
R3がハロゲンであってもよい場合、生成物化合物E7は、位置異性体の混合物として得られ、「Sep」という用語は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から持ち越すべき所望の化合物E7異性体を単離することを意味し、脱保護が後続する。
化合物F1は、適切な温度で溶媒(THF、DMF及び同類のものなど)中で強塩基(KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及び同類のものなど)の存在下で化合物E1(式中、X1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表し、Rcは、C1-3アルキルを表す)を置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン(式中、PGは、アミン上の存在してもよい一置換保護基を表す)と反応させることにより調製する。
或いは、化合物F1は、ホスフィノ配位子:パラジウム源の混合物(パラジウム源は、Pd2(dba)3、PdCl2(アリル)、PdCl2(ACN)、[Pd(OAc)2]3などから選択され、ホスフィノ配位子は、PCy3、Q−Phos、XPhosなどから選択される;或いは、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4などの市販の触媒を用いることができる)を用いたパラジウム触媒クロスカップリング反応により化合物E1を置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン若しくはアミド(保護基は存在しない)と反応させることにより調製する。
化合物F2を強塩基(KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及び同類のものなど)の存在下で化合物E8(酸性プロトン基を有するR1置換基など、式中、X5は、反応性水素原子を表す)と反応させて、式(I)の化合物を代表する、化合物F3を得ることができる。
R2がハロゲンである場合、化合物F3を溶媒(溶媒は、CH3CN、DMSO、それらの混合物などから選択される)を含む混合物中で置換アミンにより処理して、式(III)の化合物を代表する、化合物F4を得ることができる。
化合物F3は、溶媒中で化合物H3を様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン(式中、PGは、アミン上の存在していてもよい一置換保護基を表し、溶媒は、EtOH、THF、DMF、それらの混合物などから選択される)と反応させ、その後、必要に応じて分離し、脱保護することにより調製する。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲を理解する助けとするために、以下の特定の例を含める。本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態に関する実験は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲を明確に制限するとは当然解釈すべきではなく、当業者の理解の範囲内にあると思われる、現在公知である又は後に発生する、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態のそのような変形形態は、本明細書で述べた又は本明細書で後に請求する範囲内に入ると考えられる。
実施例における以外は、それに反すると示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で用いられている成分の量、反応条件、実験データなどを表すすべての数は、「約」という用語により修飾されていると理解すべきである。したがって、すべてのそのような数は、反応によって得ようとする所望の特性によって又は変わりやすい実験条件の結果として変化し得る近似値である。したがって、実験の再現性の予想される範囲内で、得られるデータに関連する「約」という用語は、平均値からの標準偏差により変化し得る得られるデータの範囲を意味する。その上、得られる実験結果については、得られるデータは、有効数字を失うことなく、データを一貫して示すために切り上げ又は切り捨てすることができる。最低限でも、また特許請求の範囲との同等性の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、有効数字の数及び通常の丸めの手法に照らして解釈すべきである。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の特徴づけを示す数値範囲及びパラメーターは、近似値であるが、実施例で示す数値は、できる限り正確に報告する。しかし、あらゆる数値は、それらのそれぞれの試験測定で見いだされる標準偏差に必然的に起因する特定の誤差を本質的に含む。
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン(Cpd28)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (s, 1H), 9.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 9.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.17 (td, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H); MS m/z 400 [M+H]+.
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(Cpd40)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); MS m/z 366 [M+H]+.
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン(Cpd42)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 - 10.18 (m, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, J = 8.2, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); MS m/z 420 [M+H]+.
5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン(Cpd43)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.24 - 9.29 (1H, m) 8.29 (1H, d, J=2.84 Hz) 7.66 - 7.71 (1H, m) 7.46 (2H, d, J=8.51 Hz) 7.31 (1H, ddd, J=9.14, 6.62, 1.26 Hz) 7.14 (2H, d, J=8.20 Hz) 6.82 - 6.89 (2H, m) 2.30 (3H, s); MS m/z 388.2 [M+H]+.
本明細書で述べた式(I)のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例4の手順に従って調製することができる。
2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd68)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95 - 7.99 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 5.04, 9.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 2.44 (d, J = 0.63 Hz, 3H); MS m/z 151.0 (100) [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ ppm 10.40 (dd, J = 2.21, 5.36 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.11 - 8.27 (m, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 6.47 (br. s., 2H), 6.03 (s, 1H), 2.93 (s, 3H); MS m/z 403.5 (100) [M+H]+, 404.4 (30).
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd71)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.52 - 7.69 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 1.89, 9.14 Hz, 1H), 7.01 - 7.24 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 2.66 (s, 3H); MS m/z 403.3 (100) [M+H]+.
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd82)
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd265)
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 2.52, 10.40 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.20, 8.67 Hz, 1H), 7.34 - 7.43 (d, J = 9.14 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.14 Hz, 2H), 6.49 (br. s., 2H), 5.76 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); MS m/z 365.0 (100) [M+H]+.
2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd154)
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd179)
メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを褐色がかった固体(4.31g、88%)として得た。
5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd239)
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ ppm 8.51 (dt, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); MS m/z 298.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H). MS m/z 298.1 [M+H]+.
2−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd180)
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.53 - 1.67 (m, 1H), 0.98 - 1.10 (m, 2H), 0.83 - 0.94 (m, 2H); MS m/z 231.1 (100) [M+H]+.
[3−(4−アミノ−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]メタノール(Cpd181)
5−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd169)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.59 (dt, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); MS m/z 298.1 [M+H]+.
5−クロロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン(Cpd166)
以下の生物学的例では、Bmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる本明細書で述べた化合物の有用性を実証する。
(例1)
サンドイッチELISAアッセイ
細胞播種及び化合物処理(1日目):
HT−1080細胞を8000細胞/ウエル(50μL)で96ウエル組織培養プレートに播種した。細胞が付着性になった(3〜4時間)後、1%DMSO(最終DMSO濃度は0.5%であった)を含む50μLのDMEM中試験化合物の2x希釈保存液を加え、プレートを5%CO2中で37℃で40〜48時間インキュベートした。
PBS中2μg/mLに希釈した一次抗体(Millipore、マウスBmi−1に対するマウスモノクローナル、クローンF6、カタログ番号05−637)をNunc MaxiSorp 96ウエルELISAプレートの各ウエルに加えた(100μL)。プレートをプレートシールで覆い、一夜静置した。
新たな1x溶解緩衝液をアッセイの当日に次の通りに調製した:1mM EDTA、150mM NaCl、0.5%Triton−X100、10mM NaF、20mM B−グリセロホスフェート、1mM DTT(PBS中、pH7.2〜7.4)及び1xHALTプロテアーゼ阻害剤カクテル(Pierce#78410)。
1x溶解緩衝液(40μL)を各ウエルに加え、プレートをオービタル振とう機で5〜10分間振とうして細胞を溶解し、次いで希釈剤(0.5%NP40中PBS中1%BSA)(100μL)を各ウエルに加えた。
標準曲線を次のBmi−1濃度で作製した:8000、4000、2000、1000、500、250、125、0pg/mL。標準曲線を作成するために用いたBmi−1組換えタンパク質標準(Novus Biologicals PCGF4 Recombinant Protein(P01)、カタログ番号H00000648−P01)を−80℃で保存した。最初の解凍では、Bmi−1組換えタンパク質標準をブロッキング緩衝液(PBS中1%BSA;BSA:Fisher Scientificカタログ番号1600−100)で10μg/μLに希釈した。アリコートをとり、−80℃で再凍結した。アリコートは、4℃に保ち、最初の解凍後に再使用することができるが、1〜2週間以内のみである。Bmi−1組換えタンパク質標準は、ウエスタンブロットでおよそ70Kdaに出現するGST融合タグを含む。
調製済みELISAプレートを洗浄緩衝液(PBS中0.05%Tween−20)で3回洗浄した。最終洗浄液をプレートから除去し、プレートをブロッティングして乾燥した。ブロッキング緩衝液(300μL)(PBS中1%BSA)を各ウエルに加えた。プレートをプレートシールで覆い、室温で1時間インキュベートした。ブロックしたプレートを洗浄緩衝液3回洗浄し、次いで最終洗浄液をプレートから除去し、プレートをブロッティングして乾燥した。あらかじめ調製した試料及び標準を加え(100μL/ウエル)、プレートをプレートシールで覆い、4℃で一夜インキュベートした。
調製済みELISAプレートを4℃から除去し、室温で30分間インキュベートし、次いで3日目について前述したように洗浄し、ブロッティングして乾燥した。バックグラウンド対照ウエルについては必要に応じてであることを除いて、ブロッキング緩衝液で1:600に希釈した二次抗体(Cell Signalingウサギ抗Bmi−1、カタログ番号2830)を各ウエルに加えた(100μL)。プレートをプレートシールで覆い、室温で1.5時間インキュベートした。
前述したようにプレートを洗浄し、ブロッティングして乾燥し、次いで調製済みTMB基質(TMB基質キット、Pierceカタログ番号34021)(キット試薬を1:1で混合することにより調製)(100μL)をウエルごとに加えた。プレートを暗所で室温で20〜30分間インキュベートし、次いで停止溶液(水中2M硫酸)(50μL)をウエルごとに加えた。プレートをOD450(実験)及びOD570(参照)で読み取った。
in vitro癌幹細胞アッセイ
式(I)の化合物又はその形態によるBmi−1機能の阻害及びBmi−1タンパク質のレベルの低下に関する効果をin vitro小児Baylor異種移植片由来(BXD)脳腫瘍モデル及び初代患者培養(PPC)からの細胞において試験した。
図2にCSC集団(ニューロスフェアの数により測定した)が表示濃度の化合物109の存在下で13日間の期間にわたり普遍的に減少した、BXD GBMモデルにおける化合物109の効果を示す。
図3に1ウエル当たり2000個のPPC CSCsを表示濃度の化合物109の存在下で13日間にわたり標準的2次元組織培養条件(FBSを含む)又はCSC増殖に選択的な条件(無付着、無血清)下で培養した、腫瘍スフェアアッセイにおける化合物109の効果を示す。単層及びニューロスフェアCSC集団の両方が、PPC CSCsを、それぞれ62.5nm及び15.6nmの濃度で、式(I)の化合物又はその形態を代表する化合物109と接触させた結果として減少した。
総合すれば、図1〜3のデータは、式(I)の化合物又はその形態によるBmi−1機能の阻害及びBmi−1タンパク質のレベルの低下の結果としての一般細胞集団と比較して癌幹細胞集団の優先的な減少を示している。
in vivo生存アッセイ
U87−MG腫瘍細胞をnu/nuマウスに頭蓋内注射し、10日間にわたり腫瘍を定着した状態にした、神経膠芽腫動物モデルを開発した。マウスに、示したように、ビヒクル、化合物109又はテモゾロミド(標準治療剤)を毎日投与した。ビヒクル、化合物109及びテモゾロミドの投与による各治療群(n=10)の生存に関する比較結果を図4に示す。
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本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式(I)の化合物又はその形態。
(I)
(式中、
R 1 は、環員炭素原子上で1つ、2つ、3つ若しくは4つのR 5 置換基により、又は環員窒素原子上でN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、
R 2 は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルコキシ−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルキル−チオ、C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルコキシ−カルボニル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R 7 ) 2 −アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC 1-8 アルキル置換基により置換されていてもよく、
R 3 は、水素、シアノ、ハロ、C 1-8 アルキル、アミノ、C 1-8 アルキルアミノ又は(C 1-8 アルキル) 2 −アミノであり、
R 4 は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのR 6 置換基により置換されていてもよいC 3-14 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R 5 は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、C 1-8 アルキル、シアノ−C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、C 1-8 アルコキシ−C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルコキシ、C 2-8 アルケニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルケニル、C 2-8 アルキニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルキニル、カルボキシル、アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ、アミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルキル−チオ、C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−スルホニル、C 3-14 シクロアルキル、アリール、アリール−C 1-8 アルキル、アリール−アミノ、アリール−C 1-8 アルキ−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C 1-8 アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C 3-14 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−C 1-8 アルキル、アリールアミノ、アリール−C 1-8 アルキルアミノ及びヘテロアリール−C 1-8 アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、ハロ−C 1-8 アルコキシ、ヒドロキシル−C 1-8 アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、
R 6 は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、ハロ−C 1-8 アルコキシ、C 2-8 アルケニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルケニル、C 2-8 アルキニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C 1-8 アルキル−カルボニル、ハロ−C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−チオ、ハロ−C 1-8 アルキル−チオ、アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ、C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル、ハロ−C 1-8 アルコキシ−カルボニル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ−C 1-8 アルキル、アミノ−カルボニル、C 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ−C 1-8 アルキル、アミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−C 1-8 アルキル、アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、イミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−イミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−イミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキル−スルホニル、ハロ−C 1-8 アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、C 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−スルホニル、B(OR 8 ) 2 、C 3-14 シクロアルキル、ヘテロシクリルアリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C 3-14 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC 1-8 アルキル置換基により置換されていてもよく、
R 7 は、独立にヒドロキシル又は(C 1-8 アルコキシ) n であって、nは、1から5の整数を表し、
R 8 は、独立に水素又はC 1-8 アルキルであって、
化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される)
〔2〕R 1 が、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕R 1 が、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、前記〔2〕に記載の化合物。
〔4〕N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−フェニルピリミジン−4−アミン
2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メチルフェニル)−2−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−[5−クロロ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−[5−クロロ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[5−クロロ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−(6−フルオロ−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(6−フルオロ−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4−アミン
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N 2 ,N 2 −ジメチル−N 5 −{2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ピリジン−2,5−ジアミン
2−[6−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−エトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン
5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
5−クロロ−N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−{[6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−{[2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
N 4 −(2−メトキシエチル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 6 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N 4 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N 6 −(2−メトキシエチル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−(2−シクロプロピル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
[3−(4−アミノ−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−2−イル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール2−(6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−エチル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−{[2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
2−(6−エテニル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−エチル−4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−4,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン5−フルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(メチルスルファニル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−[2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−[2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
5−クロロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−クロロ−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−クロロ−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−メチル−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2,6,8−トリメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(2,6,8−トリメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(2,6,8−トリメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
[3−(4−アミノ−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]メタノール
2−[2−(メチルスルファニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−エチル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(3−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
4−{[6−アミノ−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
メチル4−{[6−アミノ−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ベンゾエート
5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(3−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−N−(3−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
4−{[6−アミノ−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
4−{[6−アミノ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
1−(4−アミノ−5−フルオロ−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
1−(4−アミノ−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
1−{4−アミノ−5−フルオロ−6−[(4−メチルフェニル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
1−{4−アミノ−5−フルオロ−6−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル
1−(4−アミノ−6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
1−{4−アミノ−5−フルオロ−6−[(4−メチルフェニル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
1−{4−アミノ−5−フルオロ−6−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
1−(4−アミノ−5−フルオロ−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
1−{4−アミノ−6−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−フルオロピリミジン−2−イル}−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチル−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−アミノ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−アミノ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−アミノ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(3−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン、及び、
2−(6−アミノ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
からなる群から選択される化合物又はその形態であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、化合物又はその形態。
〔5〕有効量の前記〔1〕に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。
〔6〕癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、前記〔5〕に記載の方法。
〔7〕接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、前記〔6〕に記載の方法。
〔8〕化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、前記〔7〕に記載の方法。
〔9〕化合物又はその形態の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、前記〔7〕に記載の方法。
〔10〕化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、前記〔5〕に記載の方法。
〔11〕有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における前記〔1〕に記載の化合物の使用。
〔12〕有効量の前記〔4〕に記載の化合物を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。
〔13〕癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、前記〔12〕に記載の方法。
〔14〕接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、前記〔13〕に記載の方法。
〔15〕化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕化合物の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、前記〔14〕に記載の方法。
〔17〕化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、前記〔12〕に記載の方法。
〔18〕有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における前記〔4〕に記載の化合物の使用。
〔19〕薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の前記〔1〕に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
〔20〕薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の前記〔4〕に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(式中、
R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルであって、環員炭素原子上で1つ、2つ、3つ若しくは4つのR5置換基により、又は環員窒素原子上でN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されており、
Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、
R2は、アミノであり、
R3は、ハロ、水素、シアノ、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ又は(C1-8アルキル)2−アミノであり、
R4は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのR6置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、ハロ、C1-8アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−スルホニル、C3-14シクロアルキル、アリール、アリール−C1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−C1-8アルキル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-8アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−C1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−C1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、
R6は、ハロ−C1-8アルキル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、イミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、ハロ−C1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、B(OR8)2、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリルアリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
R 8は、独立に水素又はC1-8アルキルである) - R1が、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−フェニルピリミジン−4−アミン
2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メチルフェニル)−2−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−[5−クロロ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン
2−[5−クロロ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−[5−クロロ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−ブロモフェニル)−2−(6−フルオロ−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(6−フルオロ−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−(4−メチルフェニル)ピリミジン−4−アミン
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N2,N2−ジメチル−N5−{2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}ピリジン−2,5−ジアミン
2−[6−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−エトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン
5−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
5−クロロ−N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−クロロフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−{[6−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−{[2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
N4−(2−メトキシエチル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N4−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N6−(2−メトキシエチル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−(4−メトキシフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(4−メチルフェニル)−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−(2−シクロプロピル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
[3−(4−アミノ−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−2−イル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール2−(6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−エチル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−{[2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
2−(6−エテニル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−アミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン
2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミンN−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−4,6−ジアミン、及び
2−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4,6−ジアミン
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 有効量の請求項1に記載の化合物を含有する、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬組成物。
- 化合物の有効量が0.001mg/kg/日〜500mg/kg/日の範囲にある、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化合物の有効量が0.1ng〜3500mgの範囲にある、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化合物が、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与され、また放射線療法と併用されてもよい、請求項4に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項3に記載の化合物を含有する、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬組成物。
- 化合物の有効量が0.001mg/kg/日〜500mg/kg/日の範囲にある、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物の有効量が0.1ng〜3500mgの範囲にある、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物が、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与され、また放射線療法と併用されてもよい、請求項9に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項3に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
- 有効量の請求項3に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
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