EA021411B1 - Безводная форма производного пиридина - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) в безводной кристаллической форме 1, рентгенограмма XRPD которой включает пики при следующих значениях углов 2 тета: 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 15,1±0,1 градусов, которые соответствуют межплоскостным расстояниям d, равным 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 и 5,9 ангстрем (Å) соответственно. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эту форму, и ее применению в терапии.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к безводной кристаллической форме 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -Ν - {4-(4-фтор-2-метилфенил)-6- [(7 8,9а8)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино [2,1-с][1,4] оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-Н2-диметилпропанамида, фармацевтической композиции, содержащей эту форму, и её применению в терапии. Указанное соединение является антагонистом рецепторов ΝΚ1 и ΝΚ3 и, благодаря этому, может найти применение при лечении психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами.

Предпосылки изобретения

В заявке Ж) 07/028654 описан ряд производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагонистов рецепторов ΝΚ1 и ΝΚ3, которые могут найти применение при лечении психотических расстройств. В частности, в заявке Ж4 07/028654 описаны 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-Л-{4-(4фтор-2-метилфенил)-6-[(7 8,9а8)-(гидроксиметил)гексагидропиразино [2,1-с][1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил] -3 -пиридинил}-Л,2-диметилпропанамид или его фармацевтически приемлемые соли.

Гидрохлорид 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-И-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(78,9а8)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-Л,2-диметилпропанамида также описан в заявке Ж4 07/028654.

Структура 2-[3,5 -бис(трифторметил)фенил] -Ν - {4-(4-фтор-2-метилфенил)-6- [(7 8,9а8)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино [2,1-с][1,4] оксазин-8( 1 Н)-ил] -3 -пиридинил } -И,2-диметилпропанамида представлена приведенной ниже формулой (I)

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, например, хлористо-водородной, бромисто-водородной, йодисто-водородной, фосфорной, метафосфорной, азотной и серной кислотами, а также органическими кислотами, например, винной, уксусной, трифторуксусной, лимонной, яблочной, молочной, фумаровой, бензойной, муравьиной, пропионовой, гликолевой, глюконовой, малеиновой, янтарной, камфорсульфоновой, изотионовой, слизевой, гентизиновой, изоникотиновой, сахарной, глюкуроновой, фуранкарбоновой, глутаминовой, аскорбиновой, антраниловой, салициловой, фенилуксусной, миндальной, эмбоновой (памовой), метансульфоновой, этансульфоновой, пантотеновой, стеариновой, сульфиниловой, альгиновой, галактуроновой и арилсульфоновой, например, бензолсульфоновой и 4-метилбензолсульфоновой кислотами.

Соединение формулы (I) или его гидрохлорид получают по методике, описанной в Ж4 07/028654, в виде частично аморфных или полностью аморфных твердых веществ, которые являются гигроскопичными. Аморфные твердые вещества и частично гигроскопичные твердые вещества трудно обрабатывать в условиях фармацевтического производства, в основном из-за низкой объемной плотности и неудовлетворительной сыпучести.

Соответственно, существует потребность в кристаллических формах соединения формулы (I) с лучшими физико-химическими свойствами, которые могут с успехом применяться в фармацевтическом производстве и фармацевтических композициях.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в безводной кристаллической форме 1, рентгенограмма ΧΚΡΌ которой включает пики при следующих значениях углов 2 тета: 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 15,1±0,1 градусов, которые, соответствуют межплоскостным расстояниям б, равным 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 и 5,9 ангстрем (А) соответственно.

В частности, соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 характеризуется рентгенограммой ΧΚΡΌ, которая включает пики при следующих значениях углов 2 тета: 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,1±0,1, 13,2±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 14,4±0,1, 15,0±0,1, 15,1±0,1, 15,7±0,1,

- 1 021411

15,9±0,1, 16,3±0,1, 16,5±0,1, 16,8±0,1, 17,0±0,1, 17,4±0,1, 17,5±0,1, 18,1±0,1, 18,2±0,1, 18,7±0,1, 19,4±0,1, 19,7±0,1, 20,0±0,1, 20,1±0,1, 20,2±0,1, 20,5±0,1, 20,7±0,1, 21,5±0,1, 21,8±0,1 градусов, которые соответствуют межплоскостным расстояниям ά, равным 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,8, 6,7, 6,6, 6,3, 6,1, 5,9, 5,9, 5,6, 5,6, 5,4, 5,4, 5,3, 5,2, 5,1, 5,1, 4,9, 4,9, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,4, 4,3, 4,3, 4,1 и 4,1 ангстрем (А) соответственно.

В частности, соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 характеризуется спектром ядерного магнитного резонанса твердого тела ¹³С (88ΝΜΚ), где спектр твердого тела 88ΝΜΚ регистрируют на спектрометре с рабочей частотой 100,56 МГц для ядра ¹³С, с использованием последовательности импульсов для кросс-поляризации, с применением 4-мм вращающегося под магическим углом датчика Вгикег с тройным резонансом, при частоте вращения ротора 8 кГц, где спектр 88ΝΜΚ включает сигналы с химическими сдвигами 175,03±0,2, 163,30±0,2, 158,66±0,2, 156,50±0,2, 149,79±0,2, 148,17±0,2, 146,96±0,2, 139,56±0,2, 133,19±0,2, 132,32±0,2, 129,76±0,2, 126,5±0,2, 124,15±0,2, 120,37±0,2, 119,20±0,2, 118,16±0,2, 112,83±0,2, 70,62±0,2, 67,61±0,2, 64,96±0,2, 59,89±0,2, 57,08±0,2, 55,50±0,2, 52,41±0,2, 48,35±0,2, 40,79±0,2, 32,75±0,2 и 21,12±0,2 мд.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецепторов ΝΚ1 и ΝΚ3, которая включает указанное выше соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 и дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению указанного выше соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению указанного выше соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 для лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами, который включает введение млекопитающему эффективного количества указанного выше соединения формулы (I) в кристаллической безводной форме 1.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ΧΡΡΌ) соединения формулы (I) в кристаллической безводной форме 1 по настоящему изобретению. Рентгенограмма ΧΡΡΌ выражена в виде значений углов 2 тета и получена на дифрактометре, в котором используется рентгеновское излучение меди Κα, по методике, описанной в настоящей заявке.

На фиг. 2 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ЭС8) соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1. Термограмму Э8С регистрировали на системе ТА 01000 ТА при скорости сканирования 10°С в мин, используя образец соединения формулы (I) в кристаллической безводной форме 1 массой от 1 до 2 мг, по методикам, описанным в настоящей заявке.

На фиг. 3 изображен ЯМР спектр твердого тела (88ΝΜΚ) соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению. ЯМР спектр твердого тела регистрировали на спектрометре с рабочей частотой 100,56 МГц для ядра ¹³С и скоростью вращения 8 кГц, по методике, описанной в настоящей заявке.

Подробное описание изобретения

В настоящей заявке термин эффективное количество означает количество лекарственного препарата или фармацевтического средства, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которой добивался, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, не получившим этого количества, обеспечивает улучшение лечения, излечения, профилактики или облегчения заболевания, расстройства или побочного эффекта, или уменьшение скорости развития заболевания или расстройства. Этот термин охватывает также количества, эффективные для улучшения нормальных физиологических функций.

В контексте настоящего изобретения использованные в описании термины, описывающие показания для лечения, классифицированы в Όίαβηοδίίο апб 81аЙ8Йса1 Μαηυαΐ οί Μеηΐа1 Эйогбеп,. 4* Εάίΐίοη (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств), опубликованном Лтепсап РвусЫайтс Λδδοααΐίοη (Американской психиатрической ассоциацией) (Ό8Μ-ίν) и/или в !п1егпа11опа1 С1а881Йса1юп οί П18еа8е8 10* Εάίΐίοη (Международной классификации заболеваний, 10 издание) (Κ.Ό-10). Различные подтипы расстройств, упомянутые в описании, считаются частью настоящего изобретения. Номера в скобках после перечисленных ниже заболеваний, относятся к классификационному коду в Ό8Μ-ίν.

В контексте настоящего изобретения термин психотическое расстройство включает шизофрению,

- 2 021411 в том числе такие подтипы, как параноидный тип (295.30), дезорганизованный тип (295.10), кататонический тип (295.20), недифференцированный тип (295.90) и остаточный тип (295.60); шизофреноформное расстройство (295.40); шизоаффективное расстройство (295.70), в том числе такие подтипы, как биполярный тип и депрессивный тип; бредовое расстройство (297.1), включая такие подтипы, как эротоманический бред, бред величия, бред ревности, бред преследования, соматический бред, бред смешанного типа и бред неуточненного типа; короткое психотическое расстройство (298.8); индуцированное психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство, вызванное общим состоянием здоровья, включающее подтипы с бредовыми идеями и с галлюцинациями; психотическое расстройство, вызванное психоактивными веществами, включающее подтипы с бредовыми идеями (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотические расстройства, не входящие в другие категории (298.9).

Термины депрессия и аффективные расстройства включает депрессивный эпизод тяжелой степени, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, в том числе большое депрессивное расстройство, дистимию (300.4), депрессивное расстройство, не входящее в другие категории (311); биполярные расстройства, в том числе биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (повторяющиеся эпизоды тяжелой депрессии и гипоманиакальными эпизодами) (296.89), циклотимию (301.13) и биполярное расстройство, не входящее в другие категории (296.80) ; другие аффективные расстройства, включая аффективное расстройство, вызванное общим состоянием здоровья (293.83), которое включает подтипы с депрессивными признаками, с эпизодами, напоминающими тяжелую депрессию, с маниакальными признаками и со смешанными признаками, аффективное расстройство, вызванное психоактивными веществами (включающее подтипы с депрессивными признаками, с маниакальными признаками и со смешанными признаками) и аффективное расстройство, не входящее в другие категории (296.90).

Термин тревожное расстройство включает паническую атаку; паническое расстройство, в том числе паническое расстройство без агорафобии (300.01) и паническое расстройство с агорафобией (300.21); агорафобию; агорафобию без случаев панического расстройства (300.22), специфическую фобию (300.29, ранее именуемую простой фобией), включающую такие подтипы, как страх перед животными, страх перед природной средой, боязнь крови-уколов-телесных повреждений, боязнь определенных ситуаций и другие типы, социальную фобию (социальное тревожное расстройство, 300.23), обсессивнокомпульсивное расстройство (300.3), посттравматическое стрессовое расстройство (309.81), острое стрессовое расстройство (308.3), генерализованное тревожное расстройство (300.02), тревожное расстройство, вызванное общим состоянием здоровья (293.84), тревожное расстройство, вызванное психоактивными веществами, тревожное расстройство, вызванное разлукой (309.21), расстройства адаптации с тревожностью (309.24) и тревожное расстройство, не входящее в другие категории (300.00).

Термин нарушения сна включает такие первичные нарушения сна, как диссомнии, например, первичную инсомнию (307.42), первичную гиперсомнию (307.44), нарколепсию (347), расстройства сна, связанные с дыханием (780.59), расстройства сна, связанные с циркадным ритмом (307.45), и диссомнию, не включенную в другие категории (307.47); такие первичные нарушения сна, как парасомнии, например, нарушения сна, связанные с ночными кошмарами (307.47), нарушения сна, связанные со страхом (307.46), лунатизм (307.46) и парасомнию, не включенную в другие категории (307.47); нарушения сна, связанные с другим психическим расстройством, например, инсомнию, связанную с другим психическим расстройством (307.42), и гиперсомнию, связанную с другим психическим расстройством (307.44); нарушения сна вследствие общего состояния здоровья, в частности, нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, невропатическая боль, синдром усталых ног, заболевания сердца и легких; и расстройства сна, вызванные психоактивными веществами, в том числе такие подтипы, как тип инсомнии, тип гиперсомнии, тип парасомнии и смешанный тип; апноэ сна и синдром резкой смены часовых поясов.

Термин расстройства, связанные с психоактивными веществами включает расстройства, вызванные употреблением псхихоактивных веществ, например, зависимость от психоактивных веществ, тягу к психоактивным веществам и злоупотребление психоактивными веществами; расстройства, вызванные психоактивными веществами, например, интоксикацию, абстинентные явления, бред, вызванный психоактивными веществами, устойчивую деменцию, вызванную психоактивными веществами, устойчивый амнестический синдром, вызванный психоактивными веществами, психотические расстройства, вызванные психоактивными веществами, аффективные расстройства, вызванные психоактивными веществами, тревожные расстройства, вызванные психоактивными веществами, сексуальные нарушения, вызванные психоактивными веществами, нарушения сна, вызванные психоактивными веществами, и устойчивые нарушения восприятия, связанные с галлюциногенами (феномен флэшбэк, вспышки прошлого); расстройства, связанные с алкоголем, например, алкогольную зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольную интоксикацию (303.00), абстинентный синдром при отказе от алкоголя (291.81) , бред, вызванный алкогольной интоксикацией, бред, вызванный отказом от алкоголя, устойчивую деменцию, вызванную алкоголем, устойчивый амнестический синдром, вызванный алкоголем, психотические расстройства, вызванные алкоголем, аффективные расстройства, вызванные алкоголем, тре- 3 021411 вожные расстройства, вызванные алкоголем, сексуальные нарушения, вызванные алкоголем, нарушения сна, вызванные алкоголем, и расстройства, связанные с алкоголем, не включенные в другие категории (291.9) ; расстройства, связанные с амфетамином (или амфетаминоподобными веществами), например, амфетаминовую зависимость (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), амфетаминовую интоксикацию (292.89), абстинентный синдром при отказе от амфетамина (292.0), бред, вызванный амфетаминовой интоксикацией, психотические расстройства, вызванные амфетамином, аффективные расстройства, вызванные амфетамином, тревожные расстройства, вызванные амфетамином, сексуальные нарушения, вызванные амфетамином, нарушения сна, вызванные амфетамином, и расстройства, связанные с амфетамином, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с кофеином, например, кофеиновую интоксикацию (305.90), тревожные расстройства, вызванные кофеином, нарушения сна, вызванные кофеином, и расстройства, связанные с кофеином, не включенные в другие категории (292.9) ; расстройства, связанные с каннабиоидами (препаратами конопли), например, каннабиоидную зависимость (304.30), злоупотребление каннабиоидами (305.20), каннабиоидную интоксикацию (292.89), бред, вызванный каннабиоидной интоксикацией, психотические расстройства, вызванные каннабиоидной интоксикацией, тревожные расстройства, вызванные каннабиоидами, и расстройства, связанные с каннабиоидами, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с кокаином, например, кокаиновую зависимость (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), кокаиновую интоксикацию (292.89), абстинентный синдром при отказе от кокаина (292.0), бред, вызванный кокаиновой интоксикацией, психотические расстройства, вызванные кокаином, аффективные расстройства, вызванные кокаином, тревожные расстройства, вызванные кокаином, сексуальные нарушения, вызванные кокаином, нарушения сна, вызванные кокаином, и расстройства, связанные кокаином, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с галлюциногенами, например, галлюциногенную зависимость (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), галлюциногенную интоксикацию (292.89), устойчивые нарушения восприятия, связанные с галлюциногенами (феномен флэшбэк, вспышки прошлого) (292.89), бред, вызванный галлюциногенной интоксикацией, психотические расстройства, вызванные галлюциногенами, аффективные расстройства, вызванные галлюциногенами, тревожные расстройства, вызванные галлюциногенами, и расстройства, вызванные галлюциногенами, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с летучими психоактивными веществами, например, зависимость от летучих психоактивных веществ (304.60), злоупотребление летучими психоактивными веществами (305.90), интоксикацию летучими психоактивными веществами (292.89), бред, вызванный интоксикацией летучими психоактивными веществами, устойчивую деменцию, вызванную летучими психоактивными веществами, психотические расстройства, вызванные летучими психоактивными веществами, аффективные расстройства, вызванные летучими психоактивными веществами, тревожные расстройства, вызванные летучими психоактивными веществами, и расстройства, вызванные летучими психоактивными веществами, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с никотином, например, никотиновую зависимость (305.1), абстинентный синдром при отказе от никотина (292.0) и расстройства, связанные с никотином, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с опиоидами, например, опиоидную зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), опиоидную интоксикацию (292.89), абстинентный синдром при отказе от опиоидов (292.0), бред, вызванный опиоидной интоксикацией, психотические расстройства, вызванные опиоидами, аффективные расстройства, вызванные опиоидами, сексуальные нарушения, вызванные опиоидами, нарушения сна, вызванные опиоидами, и расстройства, связанные с опиоидами, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с фенциклидином (или фенциклидин-подобными препаратами), например, фенциклидиновую зависимость (304.60), злоупотребление фенциклидинами (305.90), фенциклидиновую интоксикацию (292.89), бред, вызванный фенциклидиновой интоксикацией, психотические расстройства, вызванные фенциклидином, аффективные расстройства, вызванные фенциклидином, тревожные расстройства, вызванные фенциклидином, и расстройства, связанные с фенциклидином, не включенные в другие категории (292.9); расстройства, связанные с седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, например, зависимость от седативных, снотворных или анксиолитических препаратов (304.10), злоупотребление седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами (305.40), интоксикацию седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами (292.89), абстинентный синдром при отказе от седативных, снотворных или анксиолитических препаратов (292.0), бред, вызванный интоксикацией седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, бред, вызванный отказом от седативных, снотворных или анксиолитических препаратов, устойчивую деменцию, вызванную седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, устойчивое амнестическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, психотические расстройства, вызванные седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, аффективные расстройства, вызванные седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, тревожные расстройства, вызванные седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, сексуальные нарушения, вызванные седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, нарушения сна, вызванные седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, и расстройства, связанные с седативными, снотворными или анксиолитическими препаратами, не включенные в другие ка- 4 021411 тегории (292.9); расстройства, связанные с действием нескольких веществ, например, зависимость от нескольких веществ (304.80); и расстройства, связанные с прочими (или неизвестными) психоактивными веществами, например, анаболическими стероидами, летучими нитратами и закисью азота.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (I) можно получить в безводной кристаллической форме, которая, как неожиданно оказалось, обладает особенно ценными фармацевтическими свойствами

Изображение связи в виде клинообразной черты показывает, что эта связь находится над плоскостью изображения. Изображение связи пунктирной линией показывает, что связь находится под плоскостью изображения.

Полиморфные формы соединения формулы (I) можно характеризовать и различать с использованием ряда стандартных аналитических методик, включая, но не ограничиваясь этим, дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ΧΚΡΌ), дифференциальную сканирующую калориметрию (Э8С) и ЯМР твердого тела (88ΝΜΚ).

Полиморфизм определяется как способность элемента или соединения кристаллизоваться более чем в одной индивидуальной кристаллической фазе. Таким образом, полиморфы представляют собой различные твердые фазы, имеющие одну и ту же молекулярную формулу, однако, поскольку свойства любого твердого вещества зависят от его структуры, различные полиморфы могут демонстрировать отличающиеся физические свойства, например, различные профили растворимости, различные температуры плавления, различные профили растворения, различную термическую устойчивость и/или устойчивость к действию света, различные сроки хранения, различные суспензионные свойства и различные скорости физиологической абсорбции. Включение растворителя в твердые кристаллические вещества приводит к образованию сольватов и, в случае, если этот растворитель является водой, гидратов.

Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1, рентгенограмма ΧΚΡΌ которой включает пики при следующих значениях углов 2 тета: 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 15,1±0,1 градусов, которые соответствуют межплоскостным расстояниям ά, равным 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 и 5,9 ангстрем (А) соответственно, где рентгенограмма ΧΚΡΌ получена на дифрактометре, в котором используется рентгеновское излучение меди Κα.

Картина дифракции рентгеновских лучей (ΧΚΡΌ) на порошке кристаллической безводной формы 1 может быть зарегистрирована с использованием стандартных методик и оборудования, известных специалистам в области аналитической химии и физических методов исследования соединений. Дифракционная картина, приведенная на фиг. 1, была получена на порошковом дифрактометре ΡΑΝαΙγΐιοαΙ ХТег! Ργο модель ΡΑ3050··'60 с использованием детектора Х'Се1ега!ог. Условия регистрации рентгенограммы были следующими: излучение: Си Κα, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,008° 2θ, время на шаг: 575 с, тип щели расходимости: фиксированная, размер щели расходимости: 0,4354°, температура при регистрации рентгенограммы в диапазоне от 20 до 25°С, радиус гониометра: 240 мм. Образец получали заполнением 0,7-мм капилляра исследуемым веществом. Значения углов ΧΚΡΌ и межплоскостных расстояний ά приведены в табл. 1. Предел погрешности определения угла 2θ составляет приблизительно ±0,1° для каждого из пиков.

Для получения рентгенограммы ΧΚΡΌ, изображенной на фиг. 1, использовали образец порошка безводной кристаллической формы 1, полученного в примере 1, способ В. На чертеже изображена зависимость интенсивности пиков, выраженной в числе отсчетов в секундах (ось у), от угла 2 тета в градусах (ось х). Рентгенограмма ΧΚΌ является уникальной для конкретной кристаллической формы, демонстрируя уникальный набор дифракционных пиков, которые можно выразить в виде величин углов 2 тета (°) или межплоскостных расстояний ά (А).

Дифракционные углы 2 тета и соответствующие значения межплоскостных расстояний ά обусловливают положения различных пиков в картине ΧΚΌ, причем межплоскостные расстояния ά вычисляют из наблюдаемых углов 2 тета и длины волны излучения меди Κα1, используя уравнение Брэгга. В зависимости от конкретного использованного дифрактометра и методики приготовления образца аналитиком ожидаются небольшие изменения наблюдаемых углов 2 тета и межплоскостных расстояний ά. Более значительные вариации ожидаются для относительной интенсивности пиков. Существенные вариации относительных интенсивностей пиков могут наблюдаться из-за предпочтительной ориентации, которая является следствием различий в морфологии кристаллов. Кроме того, изменения наблюдаемых углов 2 тета и межплоскостных расстояний ά могут наблюдаться в зависимости от температуры, при которой регистри- 5 021411 руют эти величины.

Идентификация определенной кристаллической формы соединения должна в первую очередь основываться на наблюдаемых углах 2 тета или межплоскостных расстояниях ά.

Для идентификации соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 некоторые характеристические углы 2 тета имеют значения 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 15,1±0,1 градусов, что соответствует межплоскостным расстояниям ά, равными 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 и 5,9 ангстрем (А) соответственно.

Хотя специалист в данной области способен идентифицировать кристаллическую безводную форму 1 по приведенным углам 2 тета и межплоскостным расстояниям ά, в некоторых случаях для идентификации безводной кристаллической формы 1 может оказаться желательным обратиться к дополнительным значениям углов 2 тета или межплоскостных расстояний ά.

Так, например, соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1, как правило, демонстрирует пики при углах 2 тета, которые преимущественно имеют следующие значения: 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,1±0,1, 13,2±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 14,4±0,1, 15,0±0,1, 15,1±0,1, 15,7±0,1, 15,9±0,1, 16,3±0,1, 16,5±0,1, 16,8±0,1, 17,0±0,1, 17,4±0,1, 17,5±0,1, 18,1±0,1, 18,2±0,1, 18,7±0,1, 19,4±0,1, 19,7±0,1, 20,0±0,1, 20,1±0,1, 20,2±0,1, 20,5±0,1, 20,7±0,1, 21,5±0,1, 21,8±0,1 градусов, которые соответствуют межплоскостным расстояниям ά, равным 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,8, 6,7, 6,6, 6,3, 6,1, 5,9, 5,9, 5,6, 5,6, 5,4, 5,4, 5,3, 5,2, 5,1, 5,1, 4,9, 4,9, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,4, 4,3, 4,3, 4,1 и 4,1 ангстрем (А) соответственно.

В каждом приведенном выше значении угла 2 тета и межплоскостного расстояния ά присутствует определенный предел погрешности. Погрешность в определении межплоскостных расстояний ά снижается с увеличением угла дифракционного сканирования или с уменьшением межплоскостного расстояния ά. Предел погрешности значений упомянутых углов 2 тета составляет примерно ±0,1 градуса для положения каждого из указанных выше пиков.

Поскольку при определении углов 2 тета и межплоскостных расстояний ά возможны определенные погрешности, предпочтительным способом сравнения рентгенограммы ΧΚΡΌ для идентификации конкретной формы образца соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме является наложение рентгенограммы ΧΚΡΌ неизвестного образца на рентгенограмму ΧΚΡΌ известной формы. Например, специалист в данной области может наложить рентгенограмму ΧΚΡΌ неизвестного образца соединения формулы (I), полученного с применением описанной в заявке методики, на фиг. 1 и, используя опыт и знания в данной области, легко определить, является ли рентгенограмма ΧΚΡΌ неизвестного образца, по существу, совпадающей с рентгенограммой ΧΚΡΌ соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1.

Рентгенограмма ΧΚΡΌ соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 демонстрирует следующие значения углов 2 тета (°) и межплоскостных расстояний ά (А)

Таблица 1

Предел погрешности = примерно ±0,1 градуса

- 6 021411

Основываясь на изложенных выше характерных особенностях рентгенограммы ΧΚΡΌ соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1, специалист в данной области техники может легко идентифицировать соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1. Специалист в данной области поймет, что в рентгенограмме ΧΚΡΌ образца соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1, полученного с применением описанных в заявке способов, могут иметься дополнительные пики. В приведенную выше таблицу включены наиболее интенсивные пики, которые характеризуют данную конкретную кристаллическую форму. В указанной таблице не представлен исчерпывающий перечень пиков, присутствующих в рентгенограмме ΧΚΡΌ соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1.

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ΧΚΡΌ) образца, полученного в примере 1 способом А, соответствует приведенной на фиг. 1.

ЯМР твердого тела (δδΝΜΚ) представляет собой другую распространенную аналитическую методику, подходящую для идентификации физических характеристик соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1. Спектр δδΝΜΚ соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 однозначно характеризует эту форму. Спектр ЯМР твердого тела соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению регистрируют с использованием стандартного оборудования и методик, известных специалистам в области аналитической химии и физических методов анализа.

Спектр твердого тела ЯМР ¹³С, приведенный на фиг. 3, регистрировали на спектрометре Вгикег Ауапсе 400 с тройным резонансом, работающем на частоте 399,87 МГц для ядра 'Н. Показанный спектр ¹³С δδΝΜΚ получали, используя последовательность импульсов для кросс-поляризации, с применением 4-мм вращающегося под магическим углом датчика Вгикег с тройным резонансом, при частоте вращения ротора 8 кГц. В канале ¹Н применяли линейное повышение мощности от 75 до 90 кГц для улучшения эффективности кросс-поляризации. Боковые полосы от вращения устраняли с помощью пятиимпульсной последовательности для полного подавления боковых полос. Магнитную развязку с ядрами ¹Н осуществляли с использованием последовательности δρίηαΙ-64. в то время как развязку с ядрами ¹⁹Р осуществляли с помощью π-импульсов, используя один π-импульс за период вращения ротора. Положения характеристических пиков в спектре ЯМР ¹³С приведены относительно тетраметилсилана, сдвиг которого принят за 0 мд (миллионных долей), и указаны с точностью +/- 0,2 мд, что вызвано нестабильностью работы прибора и калибровки.

Некоторые характеристические сигналы, наблюдаемые в спектрах ЯМР твердого тела соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1, при использовании спектрометра с рабочей частотой 100,56 МГц для ядра ¹³С при температуре 296 К и скорости вращения 8 кГц имеют следующие химические сдвиги: 175,03±0,2, 163,30±0,2, 158,66±0,2, 156,50±0,2, 149,79±0,2, 148,17±0,2, 146,96±0,2, 139,56±0,2, 133,19±0,2, 132,32±0,2, 129,76±0,2, 126,5±0,2, 124,15±0,2, 120,37±0,2, 119,20±0,2, 118,16±0,2, 112,83±0,2, 70,62±0,2, 67,61±0,2, 64,96±0,2, 59,89±0,2, 57,08±0,2, 55,50±0,2, 52,41±0,2, 48,35±0,2, 40,79±0,2, 32,75±0,2 и 21,12+0,2 мд.

Возможны незначительные изменения наблюдаемых химических сдвигов в зависимости от конкретного использованного спектрометра и методики приготовления образца аналитиком. Предел погрешности приведен для каждого из указанных выше химических сдвигов. Этот предел погрешности для упомянутых выше химических сдвигов составляет примерно ±0,2 мд.

Поскольку при определении химических сдвигов возможны определенные погрешности, предпочтигельным способом определения, представляет ли собой неизвестная форма соединения формулы (I) безводную кристаллическую форму 1, является наложение спектра δδΝΜΚ образца на спектр δδΝΜΚ, приведенный на фиг. 3. Специалист в данной области может наложить ЯМР спектр неизвестного образца соединения формулы (I), полученного с применением описанной в заявке методики, на фиг. 3 и, используя опыт и знания в данной области, легко определить, является ли ЯМР спектр неизвестного образца, по существу, совпадающим с ЯМР спектром соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1.

Конкретно, спектр ¹³С ЯМР твердого тела на фиг. 3 является спектром образца, полученного в примере 1 настоящей заявки на патент способом В.

Любой из описанных выше способов анализа можно применять индивидуально или в комбинации с другими для идентификации соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1.

Помимо этого, для идентификации и получения характеристик соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 можно также применять другие физические методы исследования. Примеры подходящих методик, которые, как известно специалисту в данной области техники, подходят для получения физических характеристик или идентификации безводной кристаллической формы, включают, не ограничиваясь этим, дифференциальную сканирующую калориметрию (Όδί.’) и инфракрасную (ИК) спектроскопию. Эти способы могут применяться индивидуально или в комбинации с другими методиками, для идентификации образца неизвестной формы соединения формулы (I).

Соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме и включающие его фармацевтические композиции применимы в терапии, в частности при лечении или профилактике психотических рас- 7 021411 стройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств и нарушений сна у животных, например, млекопитающих, таких как человек. Различные терапевтические применения, раскрытые в публикации РСТ № АО 07/028654, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки, равным образом подходят для соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению. Фармацевтические композиции могут дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

Такие фармацевтические носители могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей. Примеры подходящих фармацевтических композиций и способы их получения описаны в публикации РСТ № АО 07/028654, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Обычно подходящие фармацевтические композиции можно получать с использованием традиционных методик, а также традиционных носителей и разбавителей, если они применяются. Предпочтительными являются фармацевтические композиции для перорального введения, например, составы в форме таблеток и капсул.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению для применения в терапии.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению для получения лекарственных средств для лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению для применения для получения лекарственных средств для лечения или профилактики шизофрении, депрессии, аффективных расстройств и алкогольной зависимости.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению для лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики шизофрении, депрессии, аффективных расстройств и алкогольной зависимости.

Соединение формулы (I) в аморфной форме можно получать по методике, описанной в публикации РСТ № АО 07/028654, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Конкретные методики получения конкретной безводной кристаллической формы соединения формулы (I) приведены в примерах ниже по тексту.

Соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме можно использовать в комбинации с другими терапевтическими средствами. Различные терапевтические средства, раскрытые в публикации РСТ № АО 07/028654, содержание которой во всей полноте включено в настоящую заявку посредством ссылки, которые могут применяться в комбинации с соединением формулы (I) или его солями, аналогичным образом применимы в комбинации с соединением формулы (I) в безводной кристаллической форме по настоящему изобретению.

Если соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме применяют в комбинации в другими терапевтическими средствами, соединения можно вводить либо последовательно, либо одновременно любым подходящим путем.

В случае объединения двух соединений в одном и том же составе необходимо понимать, что они должны быть устойчивы и совместимы друг с другом, а также с другими компонентами состава, и должны иметь форму, подходящую для введения. В случае, если соединения входят в отдельные составы, для каждого из них можно подобрать любой удобный состав, таким образом, как это известно в технике для подобных соединений.

Если соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством, доза каждого из соединений может отличаться от той, которая используется при индивидуальном применении соединений. Подходящие дозы будут легко определены специалистом в данной области техники.

Приведенные ниже по тексту примеры предназначены только для иллюстрации, а не для какого бы то ни было ограничения объема изобретения.

В приведенных ниже методиках после химического наименования каждого из исходных веществ, как правило, приведена его структурная формула. Это сделано лишь с целью содействия специалистам в

- 8 021411 области химии. Исходные вещества могли необязательно получать из указанных количеств реагентов.

Все символы и условные обозначения, использованные в описанных способах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе (см., например, в 1оигпа1 о£ 1Не Атепсап Сйеш1еа1 8ос1е£у (Журнале Американского Химического Общества) или 1оигпа1 о£ Вю1одюа1 Сйеш18£гу (Журнале биологической химии)).

Конкретно, в примерах и в тексте описания могут использоваться следующие сокращения:

д (г) (граммы);

Ь (л) (литры);

цЬ (мкл) (микролитры);

Μ (М) (молярный);

N (н) (нормальный); ί.ν. (внутривенно);

ΜΗζ (МГц) (мегагерц);

ΜΙΒΚ (метилизобутилкетон); тто1 (ммоль) (миллимоли); тап (мин) (минуты); тр (т.пл.) (температура плавления);

Т_г (время удерживания);

ТНР (ТГФ) (тетрагидрофуран);

ЕРОАс (этилацетат);

ΏΟΜ (дихлорметан);

ΏΜΡ (ДМФА) (Ν,Νдиметилформамид);

Рзгд (фунт-сила на кв.дюйм избыточного давления)

1РАс (изопропилацетат); νζΡ/νοΙ (масса/объем) ;

ΏΟΏ (потеря при сушке);

грт (об/мин) (обороты в минуту);

ТЗР (ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты)

ВН₃-ТНР (комплекс борантетрагидрофуран);

тд (мг)(миллиграммы) тЬ (мл) (миллилитры);

рзг (фунты на квадратный дюйм); тМ (мМ) (миллимолярный); кд (кг) (килограмм);

Ηζ (Гц) (Герцы);

то1 (моль) (моли);

ντ/ν (масса/масса, масс.%);

ЕТ (кт) (комнатная температура);

Ь или Ьгз (ч) (часы);

ТЬС (ТСХ) (тонкослойная хроматография);

ЕР (обращенная фаза);

ΏΜ30 (ДМСО) диметилсульфоксид;

ΏΜΕ (1,2-диметоксиэтан);

ΏΟΕ (дихлорэтан);

НОАс (уксусная кислота),МТВЕ (метилтрет-бутиловый эфир);

ΞΡ₃Ν (триэтиламин);

ΙΡΑ (изопропиловый спирт); Ьагд (баров избыточного давления);

д.з. (достаточное количество)

НРЬС (ВЭЖХ) (Высокоэффективная жидкостная хроматография);

Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.

В примерах, если не указано иное, спектры протонного магнитного резонанса (ПМР) регистрировали на приборе Вгикег при 400 или 700 МГц, химические сдвиги приведены в мд (δ), остаточный сигнал растворителя использовали в качестве внутреннего стандарта. Модели спин-спинового взаимодействия обозначены как 8 (синглет), ά (дублет), ί (триплет), ς (квартет), т (мультиплет), Ь (уширенный). Дифференциальную сканирующую калориметрию (Б8С) осуществляли на калориметре ТА <31000 при скорости сканирования 10°С в мин. Образец массой от 1 до 2 мг взвешивали в алюминиевом тигле, крышку тигля надевали сверху и слегка надрезали, чтобы избежать плотного закрывания тигля.

Промежуточное соединение 1.

(3К)-4-Бензил-5-оксоморфолин-3-карбоновая кислота

В реактор объемом 300 галлонов (1365 л) из сплава На8£е11оу помещали Ν-бензил-Б-серин (50,0 кг) и затем добавляли тетрагидрофуран (ТГФ, 271,2 кг). Затем раствор охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли раствор карбоната калия (53,1 кг) в воде (152,5 л), поддерживая температуру в пределах от -5

- 9 021411 до 5°С. Температуру вновь доводили до 0°С и затем порциями в течение 1 ч добавляли хлорацетилхлорид (40,2 кг), поддерживая температуру ниже 4°С. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре в интервале 0-4°С и в один прием добавляли еще одну порцию хлорацетилхлорида (4,4 кг). Продолжали перемешивание в течение еще 30 мин при 0-4°С. В течение 50 мин добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия (82,0 кг), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. В результате добавления щелочи должно быть получено итоговое значение рН 13-13,5. По окончании добавления раствор охлаждали до 3-5°С и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. После того как реакция завершалась (по данным ВЭЖХ), реакционную смесь нагревали до 20-22°С, добавляли гептан (75,0 кг) и энергично перемешивали. Собирали щелочной водный слой, гептан удаляли и водный слой помещали обратно в реактор. Щелочной водный раствор еще раз промывали гептаном (107,8 кг), вновь помещали обратно в реактор, где охлаждали раствор до 3°С, и затем понижали рН<2,0, порциями добавляя 12н НС1 (193,8 кг) в течение 1-1,5 ч и поддерживая при этом температуру <6°С. По окончании добавления кислоты твердую белую суспензию охлаждали до 3-5°С, перемешивали в течение еще 2 ч и затем фильтровали. После этого слой осадка промывали холодной (3-5°С) водой (50,0 л), сушили, протягивая через осадок воздух, и затем помещали в вакуум при 55-60°С до достижения ΓΘΌ<0,6%, получая указанное в заглавии соединение (54,9 кг, выход 91,2%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,377,24 (м, 5Н), 5,25 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1=5,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,92 (дд, 1=16,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=15,4 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 2.

Г идрохлорид [(3 3)-4-бензилморфолин-3 -ил]метанола

В реактор объемом 500 галлонов (2275 л), футерованный стеклом, помещали тетрагидрофуран (401,2 кг) и затем комплекс боран-диметилсульфоксид (10М, 93,1 кг). Раствор нагревали до 35°С и после этого в течение 1 ч добавляли промежуточное соединение 1 (47,5 кг), растворенное в тетрагидрофуране (253,4 кг), поддерживая температуру ниже 40°С. По окончании добавления смесь перемешивали в течение еще 4 ч при 35°С. После завершения реакции (по данным ВЭЖХ) в течение 1 ч добавляли ацетон (178,5 кг), поддерживая температуру в пределах 35-45°С. Затем раствор перемешивали в течение еще 1 ч при 35°С, после чего нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. На следующее утро раствор охлаждали до 35°С и осторожно в течение 1 ч добавляли воду (213,7 л). По окончании добавления раствор помещали в вакуум и отгоняли ТГФ до конечного объема 238 л. Добавляли воду (83,1 л) и этилацетат (471,3 кг), нагревали раствор до 40°С и затем добавляли гидроксид натрия (2М, 462 л). Смесь перемешивали в течение 2 мин и затем давали отстояться. Водную фазу удаляли и еще раз промывали этилацетатом (471,3 кг). Обе этилацетатные фазы (942,6 кг) помещали обратно в реактор и промывали 20% раствором соли (199,9 л). Солевой раствор, который являлся нижним слоем, удаляли и выбрасывали. Этилацетатный раствор помещали в вакуум и отгоняли летучие продукты до конечного объема 333 л. Полученный раствор охлаждали до 20°С и переносили в чистый реактор, пропуская через фильтр Ра11 с размером пор 30 микрон. Реактор промывали этилацетатом (85,7 кг) и затем этилацетат пропускали через ту же трубку, по которой проходил раствор, и через фильтр Ра11. К отфильтрованному этилацетатному раствору добавляли метанол (172,8 кг). Реакционную смесь охлаждали до 10°С и затем в течение 15 мин добавляли хлортриметилсилан (22,2 кг), поддерживая температуру ниже 15°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С и перемешивали не менее 2 ч. Полученную суспензию извлекали из реактора и фильтровали. Влажный слой осадка промывали холодным этилацетатом (64,3 кг), сушили просасыванием воздуха и затем помещали в вакуум при 50-55°С на 8 ч, получая указанное в заглавии соединение (43,1 кг, выход 87,6%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,88 (уш.с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 5,72 (уш.с, 1Н), 4,79 (дд, 1=12,9, 2,6 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 1=12,9, 7,5 Гц, 1Н), 3,98 (ддд, 1=15,4, 12,2, 3,2 Гц, 1Н), 3,94-3,81 (м, 3Н), 3,78-3,66 (м,2Н), 3,39-3,27 (м, 1Н), 3,11-2,97 (м, 1Н), 2,89 (д, 1=10,8 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 3.

Диоксалат (75,9аЗ)-7-[(бензилокси)метил]октагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазина

Стадия За

В реактор для работы под высоким давлением из сплава На§1е11оу объемом 200 галлонов (910 л) помещали промежуточное соединение 2 (42,7 кг) и затем 20% гидроксид палладия (влажностью ~50%) на угле (4,3 кг). Реактор плотно закрывали и продували азотом. Затем в реактор помещали этанол (крепостью 200 ргоо£, 336,9 кг). Мешалку устанавливали на максимальную возможную скорость, реакционную

- 10 021411 смесь нагревали до 20-30°С и давление в реакторе повышали до 30 ρδί§, запуская в реактор газообразный водород. Следили за поглощением водорода, чтобы определить завершение реакции (~3 ч). После завершения реакции (по данным ВЭЖХ) этанольный раствор пропускали через фильтр Ра11, на который был уложен целит. Затем фильтр промывали добавочным количеством этанола (101,1 кг). Затем этанольные растворы объединяли и непосредственно использовали в следующей стадии реакции. Образец для анализа получали упариванием этанольного раствора досуха с получением гидрохлорида (8)-1-морфолин-3илметанола, который исследовали с помощью ЯМР. 'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,38 (уш.с, 1Н), 5,43 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,87 (ддд, 1=15,5, 12,0, 3,4 Гц, 2Н), 3,66 (ддд, 1=13,3, 11,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,61-3,49 (м, 3Н), 3,27-3,17 (м, 1Н), 3,13 (дт, 1=13,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,02 (ддд, 1=14,4, 10,7, 3,7 Гц, 1Н).

Стадия 3Ь

В реактор объемом 300 галлонов (1365 л), футерованный стеклом, помещали этанольный раствор, полученный на стадии 3а, содержащий гидрохлорид (3)-1-морфолин-3-илметанола (579,5 кг, исходя из 100% выхода на стадии 3 а). Раствор упаривали в вакууме до объема 339 л. Температуру доводили до 25°С, затем помещали в реактор Ν,Ν-диизопропилэтиламин (69,2 кг) и перемешивали в течение 10 мин. После этого в реактор помещали Ν-Вос-О-бензил-О-серин (42,4 кг) в этаноле (66,9 кг) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После перемешивания в течение 1 ч порциями в течение по крайней мере 30 мин добавляли 1-Т3Р (~50% в этилацетате, 114,8 кг), поддерживая температуру ниже 30°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин. Когда реакция завершалась (по данным ВЭЖХ), в реактор помещали гидроксид натрия (3н, 229,4 кг). Затем в реакторе создавали вакуум и отгоняли этанол до конечного объема 339 л. После этого добавляли МТВЕ (470,6 кг), перемешивали смесь в течение 10 мин и давали отстояться в течение по крайней мере 15 мин. Удаляли нижний водный щелочной слой и затем промывали слой МТВЕ 1н НС1 (256,6 л), 3н гидроксидом натрия (256,6 л) и 20% раствором соли (213,5 л) в указанной последовательности. Слой МТВЕ удаляли из реактора и непосредственно использовали в следующей стадии.

Стадия 4

В реактор объемом 300 галлонов (1365 л), футерованный стеклом, помещали раствор МТВЕ (503,6 кг), полученный на стадии 3Ь, содержащий трет-бутиловый эфир [(К)-1-бензилоксиметил-2-((8)-3-гидроксиметилморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (48,0 кг). МТВЕ отгоняли при атмосферном давлении до достижения конечного объема 144 л. После доведения температуры до 25°С добавляли ТГФ (426,7 кг). Этот раствор упаривали при атмосферном давлении до конечного объема 192 л. Вновь охлаждали раствор до 25°С и добавляли ТГФ (426,7 кг). При атмосферном давлении упаривали раствор до 144 л, охлаждали до 25°С и еще раз добавляли ТГФ (57,6 кг), получая в итоге конечный объем раствора 193 л. Осуществляли пробу Карла Фишера для определения количества воды, присутствующей в растворе (добавляли ВН₃-ТГФ для связывания всей воды, обнаруженной в растворе). В отдельный (чистый, промытый ТГФ) реактор объемом 500 галлонов (2275 л), футерованный стеклом, помещали ВН₃-ТГФ (1,0М, 327,4 кг) и нагревали до 35°С. Используя давление газообразного азота, медленно (как минимум в течение 2 ч) добавляли раствор трет-бутилового эфира [(К)-1-бензилоксиметил-2-((8)-3-гидроксиметилморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты в ТГФ к раствору ВН3-ТГФ, поддерживая при этом температуру ниже 45°С. Использовали дополнительную порцию ТГФ (10,7 кг), чтобы промыть трубку, по которой переливали раствор, и добавляли ее в реактор. Температуру реакционной смеси поддерживали на уровне 35°С в течение 2,5 ч и отбирали образцы для определения завершения реакции (ВЭЖХ). После завершения реакции медленно в течение 1 ч добавляли ацетон (49,4 кг), поддерживая температуру ниже 45°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение как минимум 8 ч, после чего медленно в течение 1,5 ч добавляли метанол (113,9 кг), поддерживая температуру ниже 45°С. Раствор перемешивали при 35°С в течение 3 ч и затем упаривали в вакууме до объема 216 л. После доведения температуры до 25°С добавляли МТВЕ (355,2 кг) и затем в течение 15 мин гидроксид натрия (3н, 259,6 кг). Раствор энергично перемешивали в течение 10 мин и затем давали остояться. Удаляли щелочной водный слой и затем промывали слой МТВЕ 20% раствором соли (240 л). Раствор соли удаляли, отгоняли МТВЕ в вакууме до объема 120 л, охлаждали до 25°С, после чего в реактор добавляли изопропилацетат (502,3 кг). Упаривали полученный раствор в вакууме до объема 384 л, затем выводили из реактора через 10-микронный фильтр и непосредственно использовали в следующей стадии.

Стадия 5а

В 20-л реактор, снабженный рубашкой, помещали раствор трет-бутилового эфира [(3)-1-бензилоксиметил-2-((3)-3-гидроксиметилморфолин-4-ил)этил]карбаминовой кислоты, полученного на стадии 4 (0,916 кг, считая на 100% теоретический выход стадии 4) в изопропилацетате (3,7 л). К этому раствору добавляли ИСМ (9,2 л) и триэтиламин (0,940 л). Раствор охлаждали до 5°С и добавляли метансульфонилхлорид (0,690 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 15°С. По окончании добавления реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали, пока данные ВЭЖХ не указали на завершение реакции (~20 ч). Реакционную смесь гасили водой (4,6 л), перемешивали в течение 10 мин и затем давали расслоиться. Водный слой выбрасывали и органический слой последовательно промывали 1н НС1 (4,6 л) и 5% NаНСΟ₃ (4,6 л). После промывания из органического слоя отгоняли летучие продукты в вакууме до объема 2,8 л. В реактор вводили дополнительное количество изопропилацетата (1,8 л) и

- 11 021411 полученный раствор непосредственно использовали в следующей стадии.

Стадия 5Ь

В 20-л реактор, снабженный рубашкой, помещали 6н НС1 (4,58 л) и охлаждали до 10°С. К этому раствору кислоты добавляли раствор трет-бутилового эфира [(8)-1-бензилоксиметил-2-((К)-3-хлорметилморфолин-4-ил)этил]карбаминовой кислоты, полученный на стадии 5а, с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали до завершения реакции по данным ВЭЖХ (~1 ч). Останавливали перемешивание и давали разделиться двум слоям. Нижний кислый слой отбирали, а верхний органический слой отбрасывали. Кислый водный слой помещали обратно в реактор и промывали 1РАс (4,6 л). Снова отбирали водный слой и отбрасывали органический. После этого в реактор помещали водный слой и затем 1РАс (4,6 л). Смесь охлаждали до 2°С и добавляли 50% ΝαΟΗ (1,154 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. По окончании добавления смесь перемешивали в течение 5 мин и проверяли рН водного слоя (значение рН должно составлять ~7,0). Слои разделяли и нижний водный слой отделяли и выбрасывали. Верхний 1РАс слой упаривали в вакууме до 3,0 л (3,27 об.). В реактор заливали ацетонитрил (10,0 л) и полученный раствор упаривали в вакууме до 3,0 л. В конце добавляли дополнительную порцию ацетонитрила (4,5 л) и этот раствор непосредственно использовали в следующей стадии.

Стадия 5с

В 20-л реактор, снабженный рубашкой, помещали ацетонитрил (10,8 л) и Εΐ₃Ν (1,22 кг), после чего нагревали до 60°С. Раствор (8)-1-бензилоксиметил-2-((К)-3-хлорметилморфолин-4-ил)этиламина в ацетонитриле, полученный на стадии 5Ь, добавляли в реактор в течение 1 ч, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне примерно 60°С. Затем смесь перемешивали при 60°С до завершения реакции по данным ВЭЖХ. Затем раствор концентрировали в вакууме до объема 3,0 л. После этой отгонки добавляли этилацетат (2,0 л) и охлаждали образовавшуюся суспензию (Е!₃№НС1) до 20°С. Суспензию удаляли из реактора и фильтровали, собирая и сохраняя раствор продукта. Слой осадка Е!₃№НС1 промывали этилацетатом (2,8 л). Фильтраты, содержащие (78,9а8)-7-[(бензилокси)метил]октагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин, объединяли и использовали непосредственно в стадии 56. Количество (78,9а8)-7-[(бензилокси)метил]октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин определяли массовым анализом ВЭЖХ.

Стадия 56

В 20-л реактор, снабженный рубашкой, помещали щавелевую кислоту (0,304 кг, 1,0 экв., исходя из массового анализа раствора (78,9а8)-7-[(бензилокси)метил]октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина стадии 5с), этанол (крепостью 200 ргоо£, 2,75 л) и этилацетат (6,4 л). Эту смесь нагревали до 60°С и добавляли в реактор раствор (78,9а8)-7-[(бензилокси)метил]октагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазина, полученный на стадии 5С, с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру выше 50°С. Этот раствор перемешивали при 60°С в течение 30 мин, охлаждали до 20°С и затем перемешивали в течение ночи при 20°С. Твердые вещества отделяли фильтрованием и затем промывали смесью этилацетат:этанол (6:1, 1,8 л). После этого твердый продукт помещали в печь в вакууме при 50° С до высыхания, получая указанное в заглавии соединение в виде кристаллического вещества бежевого цвета (0,306 кг). Вторую порцию указанного в заглавии соединения получали из материнского раствора (0,133 кг). *Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 9,58,5 (уш.с, 4Н) 7,41-7,36 (м, 3Н), 7,35-7,27 (м, 2Н), 4,57 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,76-3,61 (м, 4Н), 3,45 (ддд, 1=13,9, 11,7, 2,2 Гц, 1Н), 3,06 (т, 1=11,8 Гц, 1Н), 2,94 (дд, 1=12,7, 2,9 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 2,67 (т, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,56 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,43 (дд, 1=12,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 2,14 (ддд, 1=14,9, 11,5, 3,2 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 4.

Дигидрохлорид 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-^{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(78,9а8)-7-{[(фенилметил)окси]метил}гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-^2-диметилпропанамида

В реактор объемом 100 галлонов (455 л), футерованный стеклом, помещали промежуточное соединение 3 (10,5 кг), толуол (173 кг) и 1н ΝαΟΙ I (200 л). Эту двухфазную смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение 5 мин. Перемешивание останавливали и давали слоям разделиться в течение 30 мин. При 75°С нижний водный щелочной слой удаляли. После охлаждения до 25°С добавляли воду (100 л) и перемешивали в течение 10 мин. Смеси давали отстояться в течение 15 мин и нижний водный слой удаляли. Толуольный слой концентрировали в вакууме до объема 40 л и затем добавляли 34,6 кг свежего толуола. Этот раствор исследовали на содержание воды по методике Карла Фишера (<0,05% мас./об.).

- 12 021411

После исследования на содержание воды добавляли дополнительную порцию толуола (77,9 кг) до конечного объема раствора 180 л. В отдельный реактор объемом 100 галлонов (455 л), футерованный стеклом, помещали ((2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -Ν- [6-хлор-4-(фтор-2-метилфенил)-3 -пиридинил] -Ы,2-диметилпропанамид (10,0 кг) и затем т-бутоксид натрия (3,2 кг) и палладий(0) бис-три-т-бутилфосфин (0,957 кг). Затем к этим твердым веществам добавляли раствор промежуточного соединения 3 в толуоле и нагревали до 85°С. Реакционную смесь перемешивали при 85°С до завершения реакции по данным ВЭЖХ (~2-4 ч). Раствор охлаждали до 25°С и затем в реактор вводили 20% водный раствор ЫаН8О₃ (100 л). Полученную двухфазную смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 1 ч и вновь охлаждали до 25°С. Полученную двухфазную смесь извлекали из реактора и фильтровали через фильтр Ра11, на который был уложен целит. Фильтр промывали толуолом (8,7 кг), объединяли этот толуол с исходным фильтратом и помещали обратно в реактор, давая отстояться в течение 30 мин. После расслоения нижний водный слой удаляли и выбрасывали. После этого в реактор помещали 5% водный раствор цистеина (100 л). Смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 1 ч и затем охлаждали до 25°С. Полученную двухфазную смесь снова извлекали из реактора и фильтровали через фильтр Ра11, на который был уложен целит. Фильтр промывали толуолом (8,7 кг), объединенные фильтраты вновь помещали в реактор и добавляли 10% водный раствор хлорида натрия (40 кг). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин и давали ей отстояться в течение 30 мин. Нижний водный слой удаляли и выбрасывали. После этого в реактор помещали 5% водный раствор цистеина (100 л). Смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 1 ч и затем охлаждали до 25°С. Полученную двухфазную смесь еще раз извлекали из реактора и фильтровали через фильтр Ра11, на который был уложен целит. Фильтр промывали толуолом (8,7 кг), объединенные фильтраты вновь помещали в реактор и добавляли 10% водный раствор хлорида натрия (40 кг). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин и давали ей отстояться в течение 30 мин. Нижний водный слой удаляли и выбрасывали. К толуольному слою добавляли 5% водный раствор бикарбоната натрия (70 л) и перемешивали в течение 10 мин. Слоям давали разделиться в течение 30 мин, и нижний слой бикарбоната удаляли и выбрасывали. Добавляли 2% водный раствор хлорида натрия (70 л) и перемешивали в течение 15 мин. Смеси давали отстояться в течение 30 мин, и нижний водный слой удаляли и выбрасывали. Второй раз добавляли 2% водный раствор хлорида натрия (70 л) и перемешивали в течение 15 мин. Смеси давали отстояться в течение 30 мин и нижний водный слой удаляли и выбрасывали. Верхний толуольный слой концентрировали отгонкой в вакууме до объема 40 л и затем добавляли дополнительную порцию толуола (60,6 кг). Содержание воды в этом растворе определяли по методике Карла Фишера (<1% об./мас.). После этого в реактор вводили 4н НС1 в диоксане (10,3 кг) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. По окончании перемешивания добавляли толуол (77,9 кг) и упаривали раствор в вакууме до конечного объема 100 л. Добавляли дополнительную порцию толуола (77,9 кг) и полученный раствор вновь упаривали в вакууме до конечного объема 100 л. Отбирали образец для анализа способом газовой хроматографии с целью определения содержаний 1,4-диоксана в растворе (<0,55% 1,4-диоксана). Температуру раствора доводили до 25°С и в реактор медленно в течение как минимум 30 мин добавляли нгептан (47,9 кг). Полученную суспензию перемешивали при 25°С не менее 4 ч. Твердые вещества извлекали из реактора и фильтровали. Слой осадка на фильтре промывали 27,4 кг н-гептана. После этого твердый продукт помещали на ночь в вакуумную печь при 40°С, получая указанное в заглавии соединение (12,3 кг, выход 78,8%) в виде твердого вещества каштанового цвета. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,02 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,73 (уш.с, 2Н), 7,27 (м, 5Н), 7,18 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,11 (уш.с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,12 (уш.м, 6Н), 4,64 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,31-4,14 (м, 2Н), 4,05-3,76 (м, 4Н), 3,60 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,51-3,39 (м, 2Н), 3,35-3,12 (м, 2Н), 3,12-3,0 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,36-1,96 (м, 4Н), 1,56-1,15 (м, 4Н).

Промежуточное соединение 5.

Моноизопропанол сольват дигидрохлорида 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-Ы-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(73,9аЗ)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}Ы,2-диметилпропанамида

В 20-л реактор, снабженный рубашкой, помещали промежуточное соединение 4 (1,12 кг), 10% палладий на угле с влажностью ~50% (0,225 кг), изопропанол (10,08 л), воду (1,12 л) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,140 кг). Эту смесь энергично перемешивали, нагревали до 50°С и запускали в реактор водород, создавая избыточное давление 0,25 бар, до завершения реакции по данным ВЭЖХ (~3,5-5 ч). После завершения реакции реактор продували азотом и охлаждали до 25°С. Реакционную смесь извлекали из реактора и фильтровали через фильтр Ра11, на который был уложен слой целита, для удаления палладиевого катализатора. В реактор добавляли изопропанол (10,1 л) и воду (1,12 л) и за- 13 021411 тем пропускали через фильтр Ра11. Фильтраты объединяли, получая раствор желаемого соединения в изопропаноле (~24,0 л). Осуществляли аналогичный синтез с использованием таких же количеств исходных веществ и объединяли продукты этих двух синтезов, получая раствор указанного в заглавии соединения (2,16 кг) в изопропаноле (48,0 л). Объединенные растворы помещали в 50-л реактор с рубашкой, пропуская через 0,45-мкм фильтр. Раствор упаривали в вакууме до объема 8 л и затем в реактор помещали дополнительную порцию 1РА (22,4 л). Полученный раствор вновь упаривали в вакууме до объема 8,0 л и добавляли еще одну порцию 1РА (22,4 л). Еще раз упаривали раствор до 8,0 л и добавляли 1РА (19,1 л). Отбирали образец и определяли содержание воды по методике Карла Фишера (<0,4% мас./об.). Температуру раствора доводили до 25°С и добавляли 4н НС1 в диоксане (1,35 л). Затем нагревали реакционную смесь до 65°С и перемешивали в течение 30 мин. Охлаждали раствор до 25°С, добавляли 2,2,4триметилпентан (11,2 л) и перемешивали полученную суспензию в течение ночи. Твердые вещества извлекали из реактора и отделяли фильтрованием. Слой осадка промывали смесью (1/1) 1РА и 2,2,4триметилпентана (5,0 л). Твердый продукт сушили потоком воздуха и помещали на ночь в вакуумную печь при 30°С, получая указанное в заглавии соединение (1,914 кг, выход 88,6%) в виде белесого твердого вещества. 'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 11,42 (уш.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,97 (уш.с, 1Н), 7,73 (уш.с, 2Н), 7,18 (дд, 1=10,2 Гц, 1Н), 7,12 (уш.м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 5,78 (уш.с, 5Н), 4,77-4,65 (м, 1Н), 4,57-4,43 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1=12,7, 1,2 Гц, 1Н), 4,06-3,81 (м, 5Н), 3,77 (септ, 1=6,1 Гц, 1РА, 1Н), 3,64 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 1=12,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,24-3,09 (м, 2Н), 2,65-2,54 (м, 1Н), 2,38-2,05 (м, 4Н), 1,56-1,11 (м, 4Н), 1,03 (д, 1=6,2 Гц, 1РА, 6Н).

Пример

Получение 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-Ы-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(78,9а8)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -3 -пиридинил} -Н,2-диметилпропанамида в безводной кристаллической форме 1.

Способ А г 2-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-И-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(78,9а8)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-Ы,2-диметилпропанамида в виде аморфного свободного основания помещали в 500-мл сосуд, покрытый фольгой. Твердое вещество суспендировали в 120 мл изооктана, перемешивая расположенной сверху мешалкой со скоростью 350 об/мин. Суспензию нагревали до 70°С со скоростью 5°С/мин. В течение 15 мин подвижная суспензия изменила цвет с бледно-желтого до кремового. После выдерживания в течение 1 ночи при 70°С, суспензию охлаждали до 25°С со скоростью 1°С/мин. Твердое вещество отделяли фильтрованием на вакуумной воронке, используя фильтр с пористостью 3. Бледно-желтый влажный порошок после высушивания на фильтре превратился в кремовый порошок (твердое вещество 1).

Часть продукта не удалось перенести на фильтр, т.к. он слипся в комочки в сосуде. Ранее собранный фильтрат добавляли обратно в сосуд. Слипшемуся веществу давали диспергироваться в суспензию, осуществляя перемешивание при 70°С в течение 7 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С со скоростью 1°С/мин и выдерживали при этой температуре в течение 3 ночей. В результате фильтрования получали кремовый порошок (твердое вещество 2).

Твердые вещества 1 и 2 высушивали при 40°С в вакууме в течение 19 ч, получая указанное в заглавии соединение (7,087 г).

Способ В

В реактор объемом 100 галлонов (455 л), футерованный стеклом, помещали промежуточное соединение 5 (10,1 кг) и затем МТВЕ (112,1 кг). К этой смеси добавляли 2,5н ЫаОН (50,5 л). Реакционную смесь перемешивали, пока температура не достигла 40°С, и затем давали отстояться в течение 15 мин при 40°С. Нижний водный слой удаляли и выбрасывали. Затем в реактор помещали 10% водный раствор Ь-цистеина (50,5 л). Полученную двухфазную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1 ч. Смеси давали отстояться в течение 15 мин и нижний водный слой удаляли и выбрасывали. Затем в реактор помещали воду (50,5 л). Смесь перемешивали при 40°С в течение 15 мин, давали отстояться в течение 60 мин и нижний водный слой удаляли и выбрасывали. Вновь добавляли воду (50,5 л), перемешивали реакционную смесь при 40°С в течение 15 мин и затем давали отстояться в течение 60 мин. Нижний слой удаляли и выбрасывали. Слой МТВЕ упаривали при атмосферном давлении до объема ~25 л. Раствор в МТВЕ нагревали до 55°С и затем медленно в течение 1 ч, поддерживая температуру в пределах 50-55°С, добавляли 2,2,4-триметилпентан, после чего нагревали полученный раствор при атмосферном давлении до тех пор, пока итоговый объем раствора не достиг примерно 40 л. Затем раствор охлаждали до 75°С и в реактор добавляли 1РА (6,0 кг). Полученный раствор охлаждали до 55°С и затем пропускали через фильтрующий картридж в чистый футерованный стеклом реактор объемом 100 галлонов (455 л). Через фильтрующий картридж в реактор дополнительно добавляли 2,2,4-триметилпентан (31,1 кг). После окончания добавления раствор нагревали до 70°С, перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали обратно до 50°С. Готовили суспензию кристаллических затравок 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-Н-{4(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(75,9а8)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]3-пиридинил}-Ы,2-диметилпропанамида в кристаллической безводной форме 1 (0,0838 кг) в 1РА (0,0657 кг) и 2,2,4-триметилпентане (0,5222 кг), используя растворители, отфильтрованные через фильтрующий

- 14 021411 картридж. Затем суспензию кристаллических затравок вводили в реактор при 50°С в течение как минимум 3 ч. Затем в реактор через фильтрующий картридж в течение 3 ч добавляли 2,2,4-триметилпентан (29,2 кг) с помощью дозирующего насоса. По окончании добавления суспензию выдерживали при 50°С в течение ночи, затем охлаждали до 0°С в течение 4,5 ч и затем выдерживали при 0°С в течение как минимум 3 ч. После этого суспензию извлекали из реактора и фильтровали через фильтрующее сушильное устройство. Затем слой осадка 2 раза промывали холодным (С°) 2,2,4-триметилпентаном (2 х 23,3 кг), который пропускали через фильтрующий картридж в реактор. Твердый продукт высушивали в фильтрующем сушильном устройстве в вакууме при 50°С (ЬОП<0,5) в течение 15 ч. Затем твердый продукт извлекали из сушильного устройства, просеивали через Оиабго® СотП®. С-101 и собирали в цилиндрическую емкость из ΗΌΡΕ (полиэтилена высокой плотности) с двумя полиэтиленовыми мешками внутри, получая указанное в заглавии соединение (6,1 кг, выход 72,6%) в виде белого твердого вещества.

Температура плавления (с разложением) по данным О8С=162°С. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,01 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,73 (уш.с, 2Н), 7,15 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,11 (уш.м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 4,68 (дд, 1=6,4, 1,7 Гц, 1Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 4,16-4,0 (м, 1Н), 3,81-3,69 (м, 3Н), 3,55 (дд, 1=11,7, 2,0 Гц, 1Н), 3,45-3,36 (м, 1Н), 3,15 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,02 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 2,64 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 2,58-2,53 (м, 2Н), 2,32-2,01 (м, 8Н), 1,57-1,12 (м, 6Н).

Дифракция рентгеновских лучей на порошке (ΧΚΡΌ)

Рентгенограмму ΧΚΡΌ регистрировали на порошковом дифрактометре РАКа1уНса1 Х'-Рей Рго модель Р^3050/60, используя детектор Х'Се1ега1ог, снабженный монохроматором, использующим рентгеновское излучение меди Κα. Рентгенограммы регистрировали при следующих параметрах: излучение: Си Κα, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,008° 2θ, время на шаг: 575 с, тип щели расходимости: фиксированная, размер щели расходимости: 0,4354°, температуры при регистрации рентгенограммы в диапазоне от 20 до 25°С, радиус тониометра: 240 мм. Образец получали путем заполнения 0,7-мм капилляра несколькими миллиграммами соединения, полученного способом В примера 1.

Рентгенограмма приведена на фиг. 1

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ΧΚΡΌ) соединения, полученного способом А примера 1, совпадает с приведенной на фиг. 1.

Термический анализ

Дифференциальную сканирующую калориметрию (Э8С) осуществляли на приборе ТА 01000. Образец, полученный способом В примера 1, отвешивали в алюминиевый тигль, крышку кюветы надевали сверху и слегка надрезали, чтобы избежать плотного закрывания тигля. Скорость сканирования равнялась 10°С в мин. Масса образца составляла от 1 до 2 мг. Термограмма соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 приведена на фиг. 2.

Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) соединения, полученного способом А примера 1, совпадает с приведенной на фиг. 2.

Приводя данные Э8С, можно сообщать температуру начала явления или температуру, соответствующую пику. В данной заявке приведены только температуры начала явления. Температуру начала явления определяют как точку пересечения касательной к кривой текущего явления с нулевой линией.

Умеренно острая асимметричная эндотерма плавления соответствует началу плавления с разложением при температуре 162°С.

В случае, если плавление сочетается с разложением, специалист в данной области техники должен понять, что могут наблюдаться небольшие изменения температуры начала плавления для разных партий одного и того же вещества.

Ядерно-магнитный резонанс твердого тела

Спектр твердого тела ЯМР ¹³С, полученного по способу В в примере 1, приведен на фиг. 3. Данные регистрировали на спектрометре Вгикег Ауаисе 400 с тройным резонансом, работающем на частоте 399,87 МГц для ядра ¹Н. Показанный спектр ¹³С 88ΝΜΚ получали, используя последовательность импульсов для кросс-поляризации, с применением 4-мм вращающегося под магическим углом датчика Вгикег с тройным резонансом, при частоте вращения ротора 8 кГц. В канале ¹Н применяли линейное повышение мощности от 75 до 90 кГц для улучшения эффективности кросс-поляризации. Боковые полосы от вращения устраняли с помощью пятиимпульсной последовательности для полного подавления боковых полос. Магнитную развязку с ядрами ¹Н осуществляли с использованием последовательности 8р1иа164, в то время как развязку с ядрами ¹⁹Р осуществляли с помощью π-импульсов, используя один πимпульс за период вращения ротора. Положения характеристических пиков в спектре ЯМР ¹³С приведены относительно тетраметилсилана, сдвиг которого принят за 0 мд (миллионных долей) и указаны с точностью +/- 0,2 мд, что вызвано нестабильностью работы прибора и калибровки.

Фармацевтические композиции

Соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 перед введением пациенту обычно, но не обязательно, должно включаться в состав фармацевтических композиций. В одном из аспектов изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) в без- 15 021411 водной кристаллической форме 1.

Лекарственные формы соединения (I) в безводной кристаллической форме 1 получали в виде коричневато-желтых таблеток для перорального приема, которые обеспечивают немедленное высвобождение, с пленочным покрытием круглой (или продолговатой для 200 мг таблеток) формы, содержащих 20, 25, 45, 100 и 200 мг соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1.

Перечень эксципиентов и количественный состав таблеток приведены ниже по тексту в табл. 2. Таблица 2. Состав таблеток соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1

Компонент	Количество действ, ингредиента (мг/таблетка)	Функция
Количество действ. ингредиента	20	25	45	100	150	200
Ядро таблетки
Соединение формулы (I) в безводной кристаллич. форме 1	20,00	25,00	45,00	100,00	150,00	200,00	Действ. ингредиент
Микрокристаллическая целлюлоза	100,00	81,11	100,00	114,45	196,67	218,89	Наполнитель
Лактоза	257,50	226,28	232,50	107,11	255,67	176,22	Наполнитель
Натрий кросскармелоза	13,50	11,33	13,50	13,83	24,50	26,17	Дезинтегр. средство

Гипромеллоза	5,00	2,78	5,00	11,11	16,67	22,22	Связующее средство
Стеарат магния	4,00	3,50	4,00	3,50	6,50	6,50	Смазывающее средство
Очищенная вода1	Ц.8.	Ч.8.	Ч.8.	4-8.	4-8.	4.8.	Жидкость для гарнулирова- ния
Пленочное покрытие
Орабту® Υεΐίολν 03В22133	12,00	10,5	12,00	10,5	19,50	19,50	Покрывающее средство
Очищенная вода1	Ч.8.	Ц.8.	4.8.	4-8.	4-8.	4.8.	Суспенди- рующее средство
1 Удаляется во время изготовления таблеток. Не входит в состав конечного продукта д.з. - достаточное количество

Таблетки, содержащие соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 в количестве 20, 25, 45, 100 и 200 мг изготавливали путем гранулирования во влажном состоянии, смешивания в сухом состоянии, прессования таблеток и нанесения пленочного покрытия.

Действующее соединение, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и натрий кросскармелозу просеивали и смешивали в сухом состоянии в миксере-грануляторе с высоким усилием сдвига в течение примерно 5 мин. На полученную сухую смесь действующего соединения, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и натрий кросскармелозы распыляли воду, предназначенную для гранулирования. Влажные гранулы высушивали при температуре примерно 65°С в сушильном устройстве с кипящим слоем в течение примерно 40 мин (<2% БОИ), измельчали с использованием конусной мельницы (размер сита 813 мкм) и смешивали в бункерном смесителе с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрий кросскармелозой в течение примерно 20 мин. Добавляли в бункерный смеситель стеарат магния в качестве смазывающего средства и перемешивали смесь в течение примерно 3 мин.

Полученную описанным способом смесь прессовали, используя альтернативный (с одним пуансоном) агрегат для прессования таблеток и получая таблетки без покрытия. Покрывающий состав Орабгу® Уе11о\у 03В22133 загружали в сосуд для смешивания вместе с очищенной водой и с помощью перемешивания получали суспензию для нанесения пленочного покрытия. Пленочное покрытие на таблетки наносили в подходящем устройстве для покрытия с лотком (увеличение массы примерно на 3%).

Claims (7)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   - 16 021411 в безводной кристаллической форме 1, рентгенограмма ΧΚΡΌ которой включает пики при следующих значениях углов 2 тета: 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 15,1±0,1 градусов, которые соответствуют межплоскостным расстояниям ά, равным 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 и 5,9 ангстрем (А) соответственно.
2. 2. Соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по п.1, где рентгенограмма ΧΚΡΌ включает пики при следующих значениях углов 2 тета: 4,3±0,1, 7,9±0,1, 9,8±0,1, 10,7±0,1, 10,8±0,1, 13,1±0,1, 13,2±0,1, 13,3±0,1, 14,0±0,1, 14,4±0,1, 15,0±0,1, 15,1±0,1, 15,7±0,1, 15,9±0,1, 16,3±0,1, 16,5±0,1,

   16,8±0,1, 17,0±0,1, 17,4±0,1, 17,5±0,1, 18,1±0,1, 18,2±0,1, 18,7±0,1, 19,4±0,1, 19,7±0,1, 20,0±0,1, 20,1±0,1,

   20,2±0,1, 20,5±0,1, 20,7±0,1, 21,5±0,1, 21,8±0,1 градусов, которые соответствуют межплоскостным расстояниям ά, равным 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,8, 6,7, 6,6, 6,3, 6,1, 5,9, 5,9, 5,6, 5,6, 5,4, 5,4, 5,3, 5,2, 5,1, 5,1,

   4,9, 4,9, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,4, 4,3, 4,3, 4,1 и 4,1 ангстрем (А) соответственно.
3. 3. Соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по п.1 или 2, характеризуемое спектром ядерного магнитного резонанса твердого тела ¹³С (δδΝΜΚ), где спектр твердого тела δδΝΜΚ регистрируют на спектрометре с рабочей частотой 100,56 МГц для ядра ¹³С, с использованием последовательности импульсов для кросс-поляризации, с применением 4-мм вращающегося под магическим углом датчика Вгикег с тройным резонансом, при частоте вращения ротора 8 кГц, где спектр δδΝΜΚ включает сигналы с химическими сдвигами 175,03±0,2, 163,30±0,2, 158,66±0,2, 156,50±0,2, 149,79±0,2, 148,17±0,2, 146,96±0,2, 139,56±0,2, 133,19±0,2, 132,32±0,2, 129,76±0,2, 126,5±0,2, 124,15±0,2, 120,37±0,2, 119,20±0,2, 118,16±0,2, 112,83±0,2, 70,62+0,2, 67,61±0,2, 64,96±0,2, 59,89±0,2, 57,08±0,2, 55,50±0,2, 52,41±0,2, 48,35±0,2, 40,79±0,2, 32,75±0,2 и 21,12±0,2 мд.
4. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов ΝΚ1 и ΝΚ3, включающая соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по любому из пп.1-3 и дополнительно включающая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.
5. 5. Применение соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами.
6. 6. Соединение формулы (I) в безводной кристаллической форме 1 по любому из пп.1-3, предназначенное для лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами.
7. 7. Способ лечения или профилактики психотических расстройств, депрессии, аффективных расстройств, тревожных расстройств, нарушений сна и расстройств, связанных с психоактивными веществами, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) в кристаллической безводной форме 1 по любому из пп.1-3.