JP5026702B2 - 2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形 - Google Patents
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形 Download PDFInfo
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Description
マグネシウム3.4g(137.5mmol)をアルゴン下でテトラヒドロフラン12.0ml中で懸濁させ、2−ブロモ−5−フルオロトルエン17.6ml(137.3mmol)のテトラヒドロフラン20mlによる溶液によって還流下で処置した。この溶液の最初の3mlの添加後に、混合物を加温して、グリニャール反応を開始させた。反応混合物を還流下で30分間攪拌し、50℃まで冷却し、10分以内にN−tert−ブチル−6−クロロニコチンアミド10.0g(97%、45mmol)のテトラヒドロフラン50mlによる溶液に添加した(発熱反応)。混合物を70℃にて2時間攪拌し、室温まで冷却して、ヨウ素17.4g(68.6mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン100mlによる溶液をゆっくり添加した(発熱反応)。得られた懸濁物を50℃にて1.7時間にわたって攪拌し、室温にて水50mlで処置し、2N硫酸水溶液150mlに注入し、tert−ブチル−メチル−エーテル150mlによって処置した。激しく攪拌した後、相を分離して、有機相は重炭酸ナトリウム半飽和水溶液および塩化ナトリウム半飽和水溶液を用いて洗浄した。水相は、tert−ブチル−メチル−エーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を回転蒸発器で乾燥および濃縮し、高真空下、室温にて乾燥させて、黄色油17.3gを得た。この油は、ジクロロメタンに溶解させ、ヘキサン、次にジクロロメタンを用いて溶離してシリカゲルによって濾過した。生成物を含む画分を収集して、体積約200mlまで減圧下で濃縮し、これにヘキサン400mlを添加した。溶液を回転蒸発器で体積約150mlまで濃縮し、得られた懸濁物をヘキサン200mlで処置し、4℃にて2時間攪拌した。沈殿物を濾別して、冷ヘキサン/酢酸エチル19/1(−20℃)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、N−tert−ブチル−6−クロロ−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ニコチンアミド8.0g(55%)を淡ベージュ粉末として得た。母液を回転蒸発器で濃縮して得られたオレンジ色固体8.5gを、シリカゲルによるクロマトグラフィーでヘキサン、次にヘキサン/酢酸エチル9/1上で溶出して精製した。生成物を含む画分を収集し、高真空下で濃縮および乾燥させて、N−tert−ブチル−6−クロロ−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ニコチンアミド3.8g(25%)を淡ベージュ粉末として得た。
MS(ISP):m/e=321(M+H+,36)、273(M−tBu,100)
N−tert−ブチル−6−クロロ−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ニコチンアミド9.3g(29.0mmol)をジメチルスルホキシド28.0mlおよび炭酸カリウム7.0g(50.7mmol)に溶解させ、続いてチオモルホリン4.2ml(43.5mmol)を添加した。得られた懸濁物を130℃にて17時間攪拌し、室温まで冷却して、酢酸エチル120mlと塩化ナトリウム半飽和水溶液250mlとで分配した。相を分離して、有機相を塩化ナトリウム半飽和水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を回転蒸発器で乾燥および濃縮し、黄色油21.4gを得た。この油を80℃に加熱し、n−ヘキサン214mlを滴下して加えて得られた還流懸濁物を室温まで冷却させ、0℃にて1時間更に攪拌した。沈殿物を濾別して、冷n−ヘキサン/酢酸エチル9:1で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、N−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ニコチンアミド10.1g(90%)を融点=163.7〜168.7℃の淡ベージュ粉末として得た。
MS(ISP):m/e=388(M+H+,100)
トルエン48.5mlに懸濁させたN−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ニコチンアミド9.7g(25mmol)を95℃に加熱し、メタンスルホン酸24.0gを滴下して加えて得られたエマルジョンを100℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、相を分離し、有機相を脱イオン水で洗浄した。合わせた水相を0℃に冷却し、28%水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加してpHを約12.5に上昇させた。得られた懸濁物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を回転蒸発器で乾燥および濃縮した。酢酸プロピル100mlを添加し、溶液を回転蒸発器で濃縮した。酢酸プロピル100mlの第二の部分を添加し、溶液を約23gまで濃縮して懸濁物を生成し、それにn−ヘキサン8.3mlを添加した。懸濁物を0℃にて1時間攪拌した。沈殿物を濾別して、n−ヘキサン/酢酸プロピル9:1で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ニコチンアミド8.0g(97%)を融点=198〜202℃の淡黄色粉末として得た。
MS(ISP):m/e=332(M+H+,100)
4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ニコチンアミド10.5g(31.7mmol)を水酸化カリウム5.8g(88.9mmol)のメタノール60mlによる溶液に添加して、0℃に冷却した。メタノール40mlを更に添加し、(ジアセトキシヨード)ベンゼン11.5g(35mmol)を1回で添加した(発熱)。0℃での2時間後、反応混合物を室温まで暖めさせ、脱イオン水250mlによって希釈し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を酢酸エチル200mlで希釈して、相を分離し、水相を酢酸エチルによって更に抽出した。有機相を塩化ナトリウム半飽和水溶液によって洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で乾燥および濃縮し、高真空下で乾燥させて、[4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸メチルエステル14.9gを褐色粘性油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。
MS(ISP):m/e=362(M+H+,100)
Red−Al(トルエン中3.5M)43.7mlをトルエン25mlで希釈し、[4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸メチルエステル13g(30.6mmol)のトルエン55mlによる溶液に10℃にて滴下して添加した(添加は、発熱であった)。得られた黄色溶液を室温にて40分間、50℃にて1.5時間攪拌した。それを0℃に冷却して4N水酸化ナトリウム水溶液150mlおよび氷50mlの混合物にゆっくりと注入した(非常に発熱)。10分間の攪拌の後、相を分離し、水相をtert−ブチル−メチル−エーテルで抽出して、有機相を塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で乾燥および濃縮して、メチル−[4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル]−アミン10gを褐色油として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。
MS(ISP):m/e=350(M+Na+,17),318(M+H+,100)
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニルクロライド8.5g(26.6mmol)のジクロロメタン12mlによる溶液を、メチル−[4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル]−アミン8.0g(24.2mmol)およびトリエチルアミン4.7ml(33.9mmol)のジクロロメタン65mlによる溶液に、室温にて滴下して添加した。反応混合物を1時間攪拌して、1N水酸化ナトリウム水溶液50mlに注入した。抽出の後、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、溶媒をエタノール150mlと交換した。溶液に40℃にていくつかの結晶を播種し、水30mlをゆっくり添加して、系を室温にて1時間、そして0℃にて1時間攪拌した。沈殿物を濾別し、冷エタノール(0℃)で洗浄して、高真空下で乾燥させて、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド13.0g(3ステップにわたって76%)を、融点=168〜170℃のオフホワイト粉末として得た。
MS(ISP):m/e=600(M+H+,100),279(31)
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド5.0g(8.3mmol)をメタノール50mlに懸濁させ、室温にてオキソン6.4g(10.4mmol)によって処置した。懸濁物を室温にて16時間攪拌し、0℃まで冷却し、亜硫酸水素ナトリウム溶液3.4ml(16.7mmol)を滴下して添加した。攪拌を室温にて30分間継続し、炭酸ナトリウム飽和水溶液によってpHを約8.5に調整した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナトリウム半飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下にて回転蒸発器内でイソプロパノール60mlと交換し、体積を約40mlに減少させた。溶液を2時間以内に攪拌しながら室温まで冷却し、更に1時間攪拌した。生成した沈殿物を濾別しイソプロパノール5mlで洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド4.4g(83.5%)を融点=135〜138℃の白色粉末として得た。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド10.0gを2−プロパノール78.5gに還流条件下で溶解させた。ポリシング濾過の後、6時間の期間に亘って溶液を攪拌し、75℃から10℃まで直線的に冷却した。スラリーを10℃にて更に4時間攪拌してから、濾過により結晶を収穫した。無色固体を冷2−プロパノール(10℃)8.0gですすぎ、真空中(5ミリバール)で80℃にて12時間にわたって乾燥させ、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド9.1g(91%)を結晶変形Aとして得た。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド4.0gをエタノール19.8gに75℃にて溶解させた。ポリシング濾過の後、溶液を攪拌し、48時間の期間にわたって75℃から20℃まで直線的に冷却した。濾過後、無色固体をエタノール4.75gですすぎ、真空中(5ミリバール)で60℃にて6時間にわたって乾燥させ、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド3.4g(84%)を結晶変形Bとして得た。
変形Aの2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド3.0gを真空中(5ミリバール)で120℃にて3日間インキュベートした。周囲温度まで冷却した後、結晶変形Cのややベージュ色の結晶2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド2.9g(97%)を得た。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド40gのジクロロメタン400gによる溶液を、回転蒸発器を使用して室温にて迅速に真空濃縮した。得られたややベージュ色の泡を真空中(5ミリバール)で周囲温度にて12時間更に乾燥させ、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1)−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド39g(98%)をアモルファス状態で得た。
XRPD(X線粉末回折)
XRPDパターンは、Bruker D8回折計により反射モードで記録した。40KV、50mAにおいて、測定時間1秒/ステップ、ステップサイズ0.02度および銅K−Alpha 1放射(1.54056Å)。サンプルは、2〜42 2シータ(2θ)で測定した。結晶変形A、B、およびCならびにアモルファス物質は、それらのX線粉末回折パターンによって明確に識別できる。
図1:2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのXRPDパターン
サンプルのIRスペクトルは、FT−IR分光計を用いて透過率で、2枚の塩化ナトリウムプレート間のサンプル約15mgおよびNujol約15mgから成るNujol懸濁物のフィルムとして記録される。分光計は、Nicolet 20SXBまたは同等品である(分解能2cm−1、32以上の同時添加スキャン、MCT検出器)。
図2:2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのIRスペクトル
図3:変形AのIRスペクトル、IRバンド:2925、2854、1637、1604、1484、1395、1375、1285、1230、1172、1125、1082、999、943、893、868、860、782、705、684cm−1
DSCサーモグラムは、Mettler−Toledo示差走査熱量計(DCS−820、DSC−821、それぞれFRS05センサ付き、ビフェニル、安息香酸、インジウムおよび亜鉛を使用して校正)を使用して記録した。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオ−モルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの測定では、サンプル約2mg〜6mgをアルミニウムパンに置いて正確に秤量し、穿孔蓋によって密閉した。測定の前に、蓋は約1.5mmのピンホールが自動的に穿孔された。次にサンプルを約100mL/分の窒素流下で、5K/分の加熱速度で最高温度180℃まで加熱した。
アモルファス物質はガラス転移を示す。
図4:2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのDSCサーモグラム
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの変形A、B、Cおよびアモルファス形の代表的なロットの熱分析特性
結晶変形BおよびCは、非常に似たDVS挙動(0〜90%RHの水の<0.1%−w/wの可逆性吸収)を示し、その挙動はアモルファス物質(0〜90%RHの水の0.8%−w/wの可逆性吸収)および結晶変形A(0〜90%RHの水の3.1%−w/wの可逆性吸収)とは異なる。
図5:2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのDVS等温線
結晶性物質、A、B、およびC形:
オスのビーグル犬4匹(年齢5〜6歳、体重11〜14kg)に、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド2mg/kgの単一経口用量をA形およびB形で投与した(交差研究設計)。調合物は、ゼラチンカプセル中の、20%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)と共に細かく粉砕した化合物の顆粒であった。
イヌ2匹(年齢8歳、体重12〜14kg)に、アモルファス物質としての2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド5mg/kgを経口的に胃管栄養法により、マイクロサスペンジョンとして投与した。イヌには実験前および実験中に給餌した。
平均Cmaxおよび経口生物学的利用能は、B形と比較して、A形の投与後に1.7倍および1.9倍高かった。個別の動物を見ると、動物4匹のうち3匹が、A形の投与後に2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド血漿暴露の著しい相違を示した(A形とB形との経口生物学的利用能に関しては、2.1〜3.8倍の相違)。
イソブチルアミドの平均薬物動態学的パラメータ(n=4)
1.項目1、2、3、および4を混合し、精製水を用いて粒状化する。
2.細粒を50℃にて乾燥させる。
3.適切なミリング装置に細粒を通過させる。
4.項目5を添加して、3分間混合する。適切なプレス機で圧縮する。
1.項目1、2、および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4および5を添加し、3分間混合する。
3.適切なカプセルに注入する。
Claims (6)
- 2θ(2シータ)におけるCuKα放射によって得られた以下のX線回折パターン=4.5、6.4、7.5、7.7、8.0、8.2、10.0、10.2、10.9、11.1、12.9、13.4、14.0、14.5、15.1、15.6、16.2、16.5、17.3、17.5、18.0、18.9、19.3、19.5、19.9、20.1、20.6、21.0、21.4、22.7、23.1、23.6、および2925、2854、1637、1604、1484、1395、1375、1285、1230、1172、1125、1082、999、943、893、868、860、782、705、684cm−1に鋭いバンドを有する赤外スペクトルを特徴とし、外挿された融点(DSC)が137.2℃である、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形。
- 中枢神経系障害を処置する医薬品を製造するための、請求項1記載の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの結晶変形の使用。
- 片頭痛、関節リウマチ、ぜんそく、気管支過敏性、炎症性大腸炎を処置するための、あるいはパーキンソン病、不安、うつ病、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、眼外傷、眼炎症性疾患、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、嘔吐、尿失禁、精神免疫または心身障害、癌、アヘン剤またはニコチンによる常習性薬物の禁断症状、外傷性脳損傷または良性前立腺肥大を含む障害を処置する医薬品を製造するための、請求項1記載の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの結晶変形の使用。
- うつ病を処置する医薬品を製造するための、請求項1記載の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの結晶変形の使用。
- 請求項1記載の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの結晶変形および薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
- 2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドの結晶変形がゼラチンカプセル中の粉末として投与される、請求項5記載の薬学的に許容される組成物。
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