JP6391718B2 - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本開示は、一般に、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)活性の阻害剤、より具体的にはPI3Kアイソフォームの選択的阻害剤である新規化合物に関する。
3’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与するとされている。全般的には、Ramehら、J.Biol.Chem.、274巻:8347〜8350頁(1999年)参照。これらのリン酸化シグナル伝達産物の発生に関与する酵素は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ;PI3K)である。PI3Kは、元々、ウイルスオンコプロテイン、ならびにイノシトール環の3’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール(PI)およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として同定された。Panayotouら、Trends Cell Biol 2巻:358〜60頁(1992年)参照。
PI3−キナーゼのp110δアイソフォームの同定は、Chantryら、J. Biol. Chem.、272巻:19236〜41頁(1997年)に記載されている。ヒトp110δアイソフォームは、組織限定様式で発現することが観察された。このアイソフォームは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現し、このことは、そのタンパク質が、免疫系でPI3−キナーゼ媒介性シグナル伝達においてある役割を果たし得ることを示唆している。p110δアイソフォームに関する詳細は、それぞれ参考として本明細書に援用される米国特許第5,858,753号、同第5,822,910号および同第5,985,589号に見出すこともできる。Vanhaesebroeckら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94巻:4330〜5頁(1997年)および国際公開第97/46688号も参照。
しかし、PI3Kによって媒介される増殖性障害または疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤が、依然必要である。本発明は、PI3Kアイソフォームの阻害剤である新規化合物を提供する。
本願は、PI3Kアイソフォームの阻害剤である新規な化合物を提供する。また本願は、化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物、キット、ならびにこれらの化合物を使用する方法および作製する方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、PI3Kアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。また本願は、治療に使用するための化合物を提供する。本願はさらに、PI3Kアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法において使用するための化合物を提供する。さらに本願は、PI3Kアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するための医薬の製造における、化合物の使用を提供する。
Aは、NまたはCHであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、NHC(=O)アルキレン−N(R1x)2、NO2、OR1x、N(R1x)2、OC(=O)R1x、C(=O)R1x、C(=O)OR1x、アリール−OR1y、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、NR1xC(=O)アルキレン−C(=O)OR1x、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−O−C(=O)R1x、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、アルキレン−C(=O)−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、C(=O)NR1xSO2R1x、アルキレン−N(R1x)2、アルケニレン−N(R1x)2、C(=O)NR1x−アルキレン−OR1x、C(=O)NR1xアルキレン−Het、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、NR1x−アルキレン−N(R1x)2、NR1xC(=O)R1x、NR1xC(=O)N(R1x)2、N(SO2−アルキル)2、NR1x(SO2−アルキル)、SO2R1z、SO2N(R1x)2、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、C(=O)N(R1x)2、NHC(=O)アルキレン−アリール、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−OC(=O)R1y、NHC(=O)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)アルキレン−Het、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1y、C(=O)アルキレン−Het、およびNHC(=O)ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Hetは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、R1yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R1zは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各R2は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、SO2N(R2x)2、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R5は、水素もしくはアルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、
ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、NHC(=O)アルキレン−N(R1x)2、NO2、OR1x、N(R1x)2、OC(=O)R1x、C(=O)R1x、C(=O)OR1x、アリール−OR1y、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、NR1xC(=O)アルキレン−C(=O)OR1x、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−O−C(=O)R1x、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、アルキレン−C(=O)−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、C(=O)NR1xSO2R1x、アルキレン−N(R1x)2、アルケニレン−N(R1x)2、C(=O)NR1x−アルキレン−OR1x、C(=O)NR1xアルキレン−Het、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、NR1x−アルキレン−N(R1x)2、NR1xC(=O)R1x、NR1xC(=O)N(R1x)2、N(SO2−アルキル)2、NR1x(SO2−アルキル)、SO2R1z、SO2N(R1x)2、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、C(=O)N(R1x)2、NHC(=O)アルキレン−アリール、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−OC(=O)R1y、NHC(=O)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)アルキレン−Het、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1y、C(=O)アルキレン−Het、およびNHC(=O)ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Hetは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、R1yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R1zは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各R2は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、SO2N(R2x)2、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R5は、水素もしくはアルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、
ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであるが、
ただし、R5およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、またはメトキシで任意選択で置換されている5員の複素環式環を形成する場合、R4は、シアノであり、R6は、アミノであり、R7は、アミノである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、または3であり、
各R1は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル ハロ、シアノ、アリール−OR1y、アルケニレン−OR1y、アルケニレン−N(R1x)2、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、アルキレン−C(=O)−Het、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−N(R1x)2、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1yOR1x、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルケニレン−OR1y、O−アルケニレン−N(R1x)2、O−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、SO2R1z、およびSO2N(R1x)2であり、
ここで、Hetは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、R1yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R1zは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、およびSO2N(R2x)2であり、
ここで、R2xは、水素、および任意選択で置換されているアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロまたはアルキルで任意選択で置換されており、アルキル部分は、−C(=O)NR3xR3yで任意選択で置換されており、各R3xおよびR3yは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
R5は、水素もしくはアルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはNR5xC(=O)R5yで任意選択で置換されており、
ここで、R5xは、水素またはアルキルであり、R5yは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルキル−NH2であり、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2R4x、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、
ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、アルキル、およびハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
[式中、nは、1または2であり、
mは、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8ヘテロアリール、C6〜10アリール、ハロ、シアノ、C6〜10アリール−OR1y、C1〜6アルキレン−C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−Het、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−OR1y、C1〜6アルキレン−N(R1x)2、C2〜6アルケニレン−OR1y、C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−C(=O)N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルケニレン−N(R1x)2、OR1x、O−C1〜6アルキレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−C2〜6アルケニレン−OR1y、O−C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1y、SO2R1x、S−C1〜6アルキレン−OR1z、およびSO2N(R1x)2であり、
ここで、Hetは、C3〜8ヘテロアリールまたはC2〜8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1zは、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、Het、R1x、R1yおよびR1zのそれぞれは、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、およびC6〜10アリールから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、SO2N(R2x)2であり、ここで、R2xは、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R3は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールであり、ここで、C1〜6アルキル部分は、−C(=O)NR3xR3yで任意選択で置換されており、各R3xおよびR3yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびNR5xC(O)R5yから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、R5xは、水素またはC1〜6アルキルであり、R5yは、C1〜6アルキレン−NH2、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
nは、1または2であり、
mは、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C5〜8ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、C1〜6アルキレン−C(=O)OH、C1〜6アルキレン−C(=O)OC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)−C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)NH2、C1〜6アルキレン−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン−C(=O)NHC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロアリール、C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−OC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−N(C1〜6アルキル(alky))2、O−C1〜6アルキレン−NHC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−NH2、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキルNH2、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキルN(C1〜6アルキル)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキルNHC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−CH(OC1〜6アルキル)C1〜6アルキルNH2、O−C1〜6アルキレン−CH(OC1〜6アルキル)C1〜6アルキルN(C1〜6アルキル)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OC1〜6アルキル)C1〜6アルキルNHC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロシクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−C3〜8ヘテロアリール、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OH、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−C(=O)−C2〜8ヘテロシクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC3〜8シクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC6〜10アリール、O−C1〜6アルキレン−OH、O−C1〜6アルキレン−OC3〜8シクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−OC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキレン−OH、O−C1〜6アルキレン−NHC(=O)OH、O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OH、OSO2CF3、S−C1〜6アルキレン−OH、SO2C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロシクロアルキル、SO2C6〜10アリール、SO2C3〜8シクロアルキル、SO2C1〜6アルキレン−OH、SO2N(C1〜6アルキル)2、またはSO2NH2であり、
ここで、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリール部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびフェニルから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびSO2NH2であり、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−C(=O)NHC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)NH2、またはC1〜6アルキレン−C(=O)N(C1〜6アルキル)2であり、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、C1〜6アルキル、NHC(=O)C1〜6アルキレン−NH2、NHC(=O)C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、NHC(=O)C1〜6ハロアルキル、NC1〜6アルキルC(=O)C1〜6アルキレン−NH2、NC1〜6アルキルC(=O)C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、およびNC1〜6アルキルC(=O)C1〜6ハロアルキルから独立に選択される1または2個のメンバーで任意選択で置換されており、
R4は、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、C(=O)H、またはC(=O)C1〜6アルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、またはC1〜6アルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、またはC1〜6アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(J)の構造を有する化合物
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物であって、
Aは、NまたはCHであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、NHC(=O)アルキレン−N(R1x)2、NO2、OR1x、N(R1x)2、OC(=O)R1x、C(=O)R1x、C(=O)OR1x、アリール−OR1y、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、NR1xC(=O)アルキレン−C(=O)OR1x、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−O−C(=O)R1x、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、アルキレン−C(=O)−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、C(=O)NR1xSO2R1x、アルキレン−N(R1x)2、アルケニレン−N(R1x)2、C(=O)NR1x−アルキレン−OR1x、C(=O)NR1xアルキレン−Het、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、NR1x−アルキレン−N(R1x)2、NR1xC(=O)R1x、NR1xC(=O)N(R1x)2、N(SO2−アルキル)2、NR1x(SO2−アルキル)、SO2R1z、SO2N(R1x)2、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、C(=O)N(R1x)2、NHC(=O)アルキレン−アリール、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−OC(=O)R1y、NHC(=O)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)アルキレン−Het、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1y、C(=O)アルキレン−Het、およびNHC(=O)ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Hetは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、R1yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R1zは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各R2は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、SO2N(R2x)2、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R5は、水素もしくはアルキルであるか、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、
ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであるが、
ただし、R5およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、またはメトキシで任意選択で置換されている5員の複素環式環を形成する場合、R4は、シアノであり、R6は、アミノであり、R7は、アミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
(項目2)
項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が式(I)の化合物
であり、式中、
nは、1または2であり、
mは、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8ヘテロアリール、C6〜10アリール、ハロ、シアノ、C6〜10アリール−OR1y、C1〜6アルキレン−C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−Het、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−OR1y、C1〜6アルキレン−N(R1x)2、C2〜6アルケニレン−OR1y、C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−C(=O)N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルケニレン−N(R1x)2、OR1x、O−C1〜6アルキレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−C2〜6アルケニレン−OR1y、O−C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1y、SO2R1x、S−C1〜6アルキレン−OR1z、およびSO2N(R1x)2であり、
ここで、Hetは、C3〜8ヘテロアリールまたはC2〜8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1zは、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、Het、R1x、R1yおよびR1zのそれぞれは、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、およびC6〜10アリールから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、SO2N(R2x)2であり、ここで、R2xは、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R3は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールであり、ここで、前記C1〜6アルキル部分は、−C(=O)NR3xR3yで任意選択で置換されており、各R3xおよびR3yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、前記複素環式環は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびNR5xC(O)R5yから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、R5xは、水素またはC1〜6アルキルであり、R5yは、C1〜6アルキレン−NH2、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
各R1が、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラヒドロピリジニル、−CH2−C(=O)OH、−C2H4−C(=O)OH、−C3H6−C(=O)OH、−CH2−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)N(CH3)2、−C2H4−C(=O)NH2、−C2H4−C(=O)N(CH3)2、−C3H6−C(=O)NH2、−C3H6−C(=O)N(CH3)2、−CH2−C(=O)−Het、C2H4−C(=O)−Het、−C3H6−C(=O)−Het、O−CH2−C(=O)OC3H7、O−C2H4−C(=O)OC3H7、O−C3H6−C(=O)OC3H7、−CH2−Het、−C2H4−Het、−C3H6−Het、−CH2−シクロプロピル、−C2H4−シクロプロピル、−C3H6−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−C2H4−シクロブチル、−C3H6−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−C2H4−シクロペンチル、−C3H6−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、−C2H4−シクロヘキシル、−C3H6−シクロヘキシル、O−CH2−NH2、O−C2H4−NH2、O−C3H6−NH2、O−CH2−N(CH3)2、O−C2H4−N(CH3)2、O−C3H6−N(CH3)2、O−CH2−Het、O−C2H4−Het、O−C3H6−Het、O−CH2−C(=O)OH、O−C2H4−C(=O)OH、O−C3H6−C(=O)OH、O−CH2−C(=O)OCH3、O−C2H4−C(=O)OCH3、O−C3H6−C(=O)OCH3、O−CH2−C(=O)−Het、O−CH2C(CH3)(CH2OH)2、S−C2H4OH、S−C3H6OH、SO2−フェニル、SO2−メチルフェニル、−SO2−エチルフェニル、−SO2−シクロプロピル、−SO2−シクロブチル、−SO2−シクロペンチル、−SO2C2H4−Het、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2C2H4OH、または−SO2C3H6OHであり、
ここで、Hetが、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、および6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニルから独立に選択され、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されている、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
各R2が、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびSO2NH2である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R3が、メチル、エチル、プロピル、−CH2−C(=O)NH2、−C2H4−C(=O)NH2、−C3H6−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)N(CH3)2、−C2H4−C(=O)N(CH3)2、−C3H6−C(=O)N(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R3が、−CH2−C(=O)NH2、−C2H4−C(=O)NH2、−C3H6−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)N(CH3)2、−C2H4−C(=O)N(CH3)2、−C3H6−C(=O)N(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R3が、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R4が、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはC(=O)CH3である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R5が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R6が、NH2、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、またはプロピルである、項目1から9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R7が、NH2、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはプロピルである、項目1から10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R5およびR3が、それらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成し、ここで前記複素環式環が、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルから選択され、前記アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニル部分のそれぞれが、独立に、C1〜4アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロ、N(CH3)C(=O)CH2NH2、N(CH3)C(=O)CHF2、N(CH3)C(=O)CH2CF3、N(CH3)C(=O)シクロプロピル、NHC(=O)CH2NH2、NHC(=O)CHF2、NHC(=O)CH2CF3、NHC(=O)CH2シクロプロピルまたはNHC(=O)シクロプロピルである1つ、2つまたは3つの基で任意選択で置換されている、項目1から11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
各R1が、独立に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、SO2−フェニル、−SO2CH3、または−C3H6−C(=O)OHである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R3が、メチルであり、
nが、1または2であり、
1つのR1が、テトラヒドロピリジニル、CH2−C(=O)OH、−C2H4−C(=O)OH、−C3H6−C(=O)OH、−CH2−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)N(CH3)2、−C2H4−C(=O)NH2、−C2H4−C(=O)N(CH3)2、−C3H6−C(=O)NH2、−C3H6−C(=O)N(CH3)2、−CH2−C(=O)−Het、C2H4−C(=O)−Het、−C3H6−C(=O)−Het、O−CH2−C(=O)OC3H7、O−C2H4−C(=O)OC3H7、O−C3H6−C(=O)OC3H7、−CH2−Het、−C2H4−Het、−C3H6−Het、−CH2−シクロプロピル、−C2H4−シクロプロピル、−C3H6−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−C2H4−シクロブチル、−C3H6−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−C2H4−シクロペンチル、−C3H6−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、−C2H4−シクロヘキシル、−C3H6−シクロヘキシル、O−CH2−NH2、O−C2H4−NH2、O−C3H6−NH2、O−CH2−N(CH3)2、O−C2H4−N(CH3)2、O−C3H6−N(CH3)2、O−CH2−Het、O−C2H4−Het、O−C3H6−Het、O−CH2−C(=O)OH、O−C2H4−C(=O)OH、O−C3H6−C(=O)OH、O−CH2−C(=O)OCH3、O−C2H4−C(=O)OCH3、O−C3H6−C(=O)OCH3、O−CH2−C(=O)−Het、O−CH2C(CH3)(CH2OH)2、S−C2H4OH、S−C3H6OH、SO2−フェニル、SO2−メチルフェニル、−SO2−エチルフェニル、−SO2−シクロプロピル、−SO2−シクロブチル、−SO2−シクロペンチル、−SO2C2H4−Het、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2C2H4OH、または−SO2C3H6OHであり、ここで、Hetが、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、および6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニルから独立に選択され、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されている、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
各R1が、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、またはシアノであり、
R3が、メチルまたはエチルであり、
R4が、シアノまたはハロであり、
R6が、NH2、ハロ、またはC1〜4アルキルであり、
R7が、NH2、ハロ、またはC1〜4アルキルであり、
R6およびR7の一方だけが、NH2である、
項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
項目1から15のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が(S)−エナンチオマーである、化合物。
(項目17)
項目1から15のいずれかに記載の化合物であって、前記化合物が(R)−エナンチオマーである、化合物。
(項目18)
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(フェニル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−3−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルプロパンアミド
(S)−3−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(5−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((5−アセチル−2,6−ジアミノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン,
2,4−ジアミノ−6−((2S)−2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((6−アミノ−5−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−((6−アミノ−5−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(2−モルホリノエトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−イソプロピル2−((2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ)アセテート;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−5−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−5−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(5−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(5−(3−(3,5−ジメチルモルホリノ)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−(2,2−ジメチルモルホリノ)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−(3,3−ジメチルモルホリノ)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(2,2,6,6−テトラフルオロモルホリノ)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−((シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−モルホリノプロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル.;
(S)−4−((1−(5−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(5−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(5−(3−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(3−シクロヘキシルプロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタン酸;
(S)−4−(2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタン酸;
(S)−4−(2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタン酸;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−(フェニルスルホニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−フルオロフェニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−フルオロフェニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−(シクロペンチルスルホニル)−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−(o−トリルスルホニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)スルホニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(8−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル
(S)−3−(5,8−ジクロロ−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5,8−ジクロロ−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−((2S,4R)−2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−((2S,4R)−2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2−アミノ−5−ヨード−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2−メチルピリミジン−5−カルボニトリル
(R)−5−クロロ−2−(4−(2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)モルホリン−3−イル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(0);
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−((1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−((1−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−2−クロロ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−((1−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2−フルオロピリミジン−5−カルボニトリル;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3S,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)−5−(3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ−N−メチルアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−シクロプロピルアセトアミド;
2−アミノ−N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−アミノ−N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミドからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
項目1から18のいずれかに記載の化合物であって、前記化合物がアトロプ異性体である、化合物。
(項目20)
項目1から19のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
(項目21)
PI3Kδ活性の阻害に応答するまたは応答すると考えられる疾患または状態を有するまたは有することが疑われるヒトを処置する方法のための方法であって、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
(項目22)
前記疾患が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、多発性骨髄腫(MM)、ホジキンリンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、微小残存病変(MRD)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形膠芽腫、および成人退形成性星細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症(myestenia gravis)、関節リウマチ(RA)、乾癬、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼポリペプチドの活性を、前記ポリペプチドを項目1から19のいずれかに記載の化合物と接触させることによって阻害する方法。
(項目24)
有効量の項目1から19のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、過度なもしくは破壊的な免疫反応、またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害する方法。
(項目25)
項目1から19のいずれかに記載の化合物、ならびに使用のためのラベルおよび/または指示書を含む、キット。
(項目26)
治療において使用するための、項目1から19のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
(項目27)
項目21または22のいずれかに記載の処置する方法において使用するための、項目1から19のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
(項目28)
項目21または22のいずれかに記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、項目1〜19のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の使用。
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。
Aは、NまたはCHであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、NHC(=O)アルキレン−N(R1x)2、NO2、OR1x、N(R1x)2、OC(=O)R1x、C(=O)R1x、C(=O)OR1x、アリール−OR1y、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、NR1xC(=O)アルキレン−C(=O)OR1x、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−O−C(=O)R1x、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、アルキレン−C(=O)−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、C(=O)NR1xSO2R1x、アルキレン−N(R1x)2、アルケニレン−N(R1x)2、C(=O)NR1x−アルキレン−OR1x、C(=O)NR1xアルキレン−Het、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、NR1x−アルキレン−N(R1x)2、NR1xC(=O)R1x、NR1xC(=O)N(R1x)2、N(SO2−アルキル)2、NR1x(SO2−アルキル)、SO2R1z、SO2N(R1x)2、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、C(=O)N(R1x)2、NHC(=O)アルキレン−アリール、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−OC(=O)R1y、NHC(=O)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)アルキレン−Het、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1y、C(=O)アルキレン−Het、およびNHC(=O)ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Hetは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、R1yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R1zは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各R2は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、SO2N(R2x)2、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R5は、水素もしくはアルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
Aは、NまたはCHであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、NHC(=O)アルキレン−N(R1x)2、NO2、OR1x、N(R1x)2、OC(=O)R1x、C(=O)R1x、C(=O)OR1x、アリール−OR1y、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、NR1xC(=O)アルキレン−C(=O)OR1x、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−O−C(=O)R1x、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、アルキレン−C(=O)−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、C(=O)NR1xSO2R1x、アルキレン−N(R1x)2、アルケニレン−N(R1x)2、C(=O)NR1x−アルキレン−OR1x、C(=O)NR1xアルキレン−Het、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、NR1x−アルキレン−N(R1x)2、NR1xC(=O)R1x、NR1xC(=O)N(R1x)2、N(SO2−アルキル)2、NR1x(SO2−アルキル)、SO2R1z、SO2N(R1x)2、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、C(=O)N(R1x)2、NHC(=O)アルキレン−アリール、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−OC(=O)R1y、NHC(=O)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)アルキレン−Het、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1y、C(=O)アルキレン−Het、およびNHC(=O)ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Hetは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、R1yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R1zは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各R2は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、SO2N(R2x)2、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R5は、水素もしくはアルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成するが、ただし、R5およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、またはメトキシで任意選択で置換されている5員の複素環式環を形成する場合、R4は、シアノであり、R6は、アミノであり、R7は、アミノであり、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
nは、1または2であり、
mは、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8ヘテロアリール、C6〜10アリール、ハロ、シアノ、C6〜10アリール−OR1y、C1〜6アルキレン−C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−Het、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−OR1y、C1〜6アルキレン−N(R1x)2、C2〜6アルケニレン−OR1y、C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−C(=O)N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルケニレン−N(R1x)2、OR1x、O−C1〜6アルキレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−C2〜6アルケニレン−OR1y、O−C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1y、SO2R1x、S−C1〜6アルキレン−OR1z、およびSO2N(R1x)2であり、
ここで、Hetは、C3〜8ヘテロアリールまたはC2〜8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1zは、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、Het、R1x、R1yおよびR1zのそれぞれは、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、およびC6〜10アリールから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、SO2N(R2x)2であり、ここで、R2xは、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R3は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールであり、ここで、C1〜6アルキル部分は、−C(=O)NR3xR3yで任意選択で置換されており、各R3xおよびR3yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、およびNR5xC(O)R5yから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、R5xは、水素またはC1〜6アルキルであり、R5yは、C1〜6アルキレン−NH2、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、または3であり、
各R1は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル ハロ、シアノ、アリール−OR1y、アルケニレン−OR1y、アルケニレン−N(R1x)2、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、アルキレン−C(=O)−Het、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−N(R1x)2、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1yOR1x、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルケニレン−OR1y、O−アルケニレン−N(R1x)2、O−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、SO2R1z、およびSO2N(R1x)2であり、
ここで、Hetは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、R1yは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R1zは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、およびSO2N(R2x)2であり、ここで、R2xは、水素、および任意選択で置換されているアルキルであり、
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロまたはアルキルで任意選択で置換されており、アルキル部分は、−C(=O)NR3xR3yで任意選択で置換されており、各R3xおよびR3yは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
R5は、水素もしくはアルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはNR5xC(=O)R5yで任意選択で置換されており、
ここで、R5xは、水素またはアルキルであり、R5yは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルキル−NH2であり、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2R4x、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、
ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、アルキル、およびハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
nは、1または2であり、
mは、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8ヘテロアリール、C6〜10アリール、ハロ、シアノ、C6〜10アリール−OR1y、C1〜6アルキレン−C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−Het、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−OR1y、C1〜6アルキレン−N(R1x)2、C2〜6アルケニレン−OR1y、C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−C(=O)N(R1x)2、C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルケニレン−N(R1x)2、OR1x、O−C1〜6アルキレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、O−C2〜6アルケニレン−OR1y、O−C2〜6アルケニレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1y、SO2R1x、S−C1〜6アルキレン−OR1z、およびSO2N(R1x)2であり、
ここで、Hetは、C3〜8ヘテロアリールまたはC2〜8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、およびC3〜8ヘテロアリールであり、R1zは、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリールであり、Het、R1x、R1yおよびR1zのそれぞれは、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、およびC6〜10アリールから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、SO2N(R2x)2であり、ここで、R2xは、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R3は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールであり、ここで、C1〜6アルキル部分は、−C(=O)NR3xR3yで任意選択で置換されており、各R3xおよびR3yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびNR5xC(O)R5yから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、R5xは、水素またはC1〜6アルキルであり、R5yは、C1〜6アルキレン−NH2、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R4は、シアノ、C(=O)NR4xR4y、SO2−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、ここで、各R4xおよびR4yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
nは、1または2であり、
mは、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C5〜8ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、C1〜6アルキレン−C(=O)OH、C1〜6アルキレン−C(=O)OC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)−C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)NH2、C1〜6アルキレン−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン−C(=O)NHC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロアリール、C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−OC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−N(C1〜6アルキル)2、O−C1〜6アルキレン−NHC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−NH2、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキルNH2、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキルN(C1〜6アルキル)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキルNHC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−CH(OC1〜6アルキル)C1〜6アルキルNH2、O−C1〜6アルキレン−CH(OC1〜6アルキル)C1〜6アルキルN(C1〜6アルキル)2、O−C1〜6アルキレン−CH(OC1〜6アルキル)C1〜6アルキルNHC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロシクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−C3〜8ヘテロアリール、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OH、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−C(=O)−C2〜8ヘテロシクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC3〜8シクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OC6〜10アリール、O−C1〜6アルキレン−OH、O−C1〜6アルキレン−OC3〜8シクロアルキル、O−C1〜6アルキレン−OC1〜6アルキル、O−C1〜6アルキレン−CH(OH)C1〜6アルキレン−OH、O−C1〜6アルキレン−NHC(=O)OH、O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキレン−C(=O)OH、OSO2CF3、S−C1〜6アルキレン−OH、SO2C1〜6アルキレン−C2〜8ヘテロシクロアルキル、SO2C6〜10アリール、SO2C3〜8シクロアルキル、SO2C1〜6アルキレン−OH、SO2N(C1〜6アルキル)2、またはSO2NH2であり、
ここで、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、およびC3〜8ヘテロアリール部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびフェニルから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、およびSO2NH2であり、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルキレン−C(=O)NHC1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)NH2、またはC1〜6アルキレン−C(=O)N(C1〜6アルキル)2であり、
R5は、水素もしくはC1〜6アルキルであり、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、C1〜6アルキル、NHC(=O)C1〜6アルキレン−NH2、NHC(=O)C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、NHC(=O)C1〜6ハロアルキル、NC1〜6アルキルC(=O)C1〜6アルキレン−NH2、NC1〜6アルキルC(=O)C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、およびNC1〜6アルキルC(=O)C1〜6ハロアルキルから独立に選択される1または2個のメンバーで任意選択で置換されており、
R4は、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、C(=O)H、またはC(=O)C1〜6アルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、またはC1〜6アルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、またはC1〜6アルキルである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
R1aおよびR1bは、本明細書に記載のR1について定義された部分から独立に選択され、
R2aおよびR2bは、本明細書に記載のR2について定義された部分から独立に選択され、
R3、R4、R5、R6、およびR7は、本明細書で定義された通りである]
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
化合物の治療的使用
a)疾患または状態の阻害(例えば、疾患もしくは状態から生じる1つもしくは複数の症状の低減、および/または疾患もしくは状態の程度の縮小)、
b)疾患または状態に関連する1つまたは複数の臨床症候の発症の緩徐または抑止(例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および/または疾患もしくは状態の拡大(例えば、転移)の防止もしくは遅延)、ならびに/あるいは
c)疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと(例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解の提供、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および/または延命)。
(i)化学療法処置を含めたいかなる処置も受けていないヒト、
(ii)少なくとも1つの化学療法処置に対して実質的に難治性であるヒト、
(iii)化学療法処置後に再発したヒト、または(i)および(ii)の両方
であり得る。実施形態の一部において、被験体は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの化学療法処置(標準的または実験的な化学療法を含む)に対して難治性である。
併用治療
キット
医薬組成物および投与様式
投与
化合物の合成
一般合成
合成反応パラメータ
式Iの化合物
式(1)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(フェニル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−シアノ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(6−フルオロ−3−フェニル−8−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−フルオロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(2S,4S)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(5−ブロモ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(8−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(3−スルファモイルフェニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−8−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル2−(8−ヨード−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−メチルピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(R)−tert−ブチル3−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)モルホリン−4−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル(1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(2S,4R)−tert−ブチル4−アミノ−2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル4−アミノ−2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル4−アミノ−2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル4−アミノ−2−(3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル4−アミノ−2−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;および
(2S,4R)−tert−ブチル4−アミノ−2−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート。
式(1b)の化合物の調製
式(1c)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(1−(5−(2−モルホリノエトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−イソプロピル2−((2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ)アセテート;
(S)−tert−ブチル(1−(4−オキソ−5−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(4−オキソ−5−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル((1S)−1−(5−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;および
(S)−tert−ブチル(1−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート。
式(1d)の化合物の調製
式(1e)の化合物の調製
式(1f)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート。
式(1g)の化合物の調製
式(1h)の化合物の調製
式(1i)の化合物の調製
式(1j)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル((1S)−1−(5−(3−(3,5−ジメチルモルホリノ)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−(2,2−ジメチルモルホリノ)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−(3,3−ジメチルモルホリノ)プロピル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(2,2,6,6−テトラフルオロモルホリノ)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート。
式(1k)の化合物の調製
(S,E)−tert−ブチル4−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタ−3−エノエート;
(S,E)−tert−ブチル2−(5−(4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブタ−1−エン−1−イル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S,E)−tert−ブチル4−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタ−3−エノエート。
式(1l)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル4−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタノエート;
(S)−tert−ブチル2−(5−(4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル4−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタノエート。
式(1m)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル2−(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル2−(3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−(フェニルスルホニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート
(S)−tert−ブチル2−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−(フェニルスルホニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
式(1n)の化合物の調製
A.nが1であり、R1がS(CH2)2OHであり、mが1であり、R2がFであり、R5がHであり、R3がMeである、式(1)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(1−(5−(シクロペンチルチオ)−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート
(S)−tert−ブチル(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−(o−トリルチオ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート
式(1o)の化合物の調製
A.nが1であり、R1がSO2(CH2)2OHであり、mが1であり、R2がFであり、R5がHであり、R3がMeである、式(1)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(1−(5−(シクロペンチルスルホニル)−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート
(S)−tert−ブチル(1−(3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−5−(o−トリルスルホニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート
式(1p)の化合物の調製
(2S,4R)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−(2,2−ジフルオロアセトアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4S)−tert−ブチル2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−(2,2−ジフルオロアセトアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル4−(2,2−ジフルオロアセトアミド)−2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル4−(2,2−ジフルオロアセトアミド)−2−(3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル2−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−(2,2−ジフルオロアセトアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(2S,4R)−tert−ブチル2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−(2−シクロプロピルアセトアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート。
式(1q)の化合物の調製
式(2)の化合物の調製
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(アミノ(フェニル)メチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−ヨードキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−6−フルオロ−3−フェニル−8−ヨードキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−アミノ−3−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(S)−3−アミノ−3−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(S)−3−(2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−5−フルオロベンゾニトリル;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−メチルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−((2S,4S)−4−メトキシピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−モルホリノエトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−5−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−イソプロピル2−((2−(1−アミノエチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ)アセテート;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−5−(2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−((S)−1−アミノエチル)−5−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエトキシ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)プロパンアミド;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プロピル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
2−((S)−1−アミノエチル)−5−(3−(3,5−ジメチルモルホリノ)プロピル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−(2,2−ジメチルモルホリノ)プロピル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−(3,3−ジメチルモルホリノ)プロピル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−8−フルオロ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−5−(3−(2,2,6,6−テトラフルオロモルホリノ)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル)−8−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−8−フルオロ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−8−フルオロ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アゼチジン−2−イル)−5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アゼチジン−2−イル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−(2−(1−アミノエチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタン酸;
(S)−4−(4−オキソ−3−フェニル−2−(ピロリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタン酸;
(S)−4−(2−(1−アミノエチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタン酸;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3−フルオロフェニル)−5−(フェニルスルホニル)−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)チオ)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−(3−フルオロフェニル)−5−(o−トリルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−(シクロペンチルスルホニル)−3−(3−フルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−8−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−8−ヨード−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−8−ヨード−3−フェニル−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(5−クロロ−4−オキソ−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−3(4H)−イル)−5−フルオロベンゾニトリル;
(S)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−2−(ピロリジン−2−イル)キナゾリン−3(4H)−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−((2S,4R)−4−メチルピロリジン−2−イル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−((2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(R)−5−クロロ−2−(モルホリン−3−イル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3S,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ−N−メチルアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;および
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2−シクロプロピルアセトアミド。
式(3)の化合物の調製
5−クロロ−6−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン;
6−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニトリル;
2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−2,6−ジクロロピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−クロロ−2−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
4−クロロ−5−ヨード−6−メチルピリミジン−2−アミン;
6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;および
2,4−ジアミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボキサミド。
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の調製
生物学的実施例
Claims (25)
- 式(J)の構造を有する化合物
式中、
Aは、Nであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、OR1x、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−C(=O)N(R1x)2、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−C(=O)−Het、S−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、SO2R1z、アルキレン−Het、またはアルキレン−シクロアルキルであり、
ここで、Hetは、ヘテロアリール、アルキルで置換されているヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはオキソ、アリール、アルキルおよびハロから選択される1つまたは複数の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシで置換されているアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、R1yは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、そしてここで、R1zは、独立に、アルキル、ヒドロキシおよびヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルで置換されているアリールであり、
各R2は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびSO2N(R2x)2から独立に選択され、
ここで、R2xは、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
R3は、シクロアルキルまたはアリールであり、
R5は、水素であるか、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環、あるいはアルコキシ、ハロ、C1〜6アルキルおよびNR5xC(O)R5yから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている4員、5員もしくは6員の複素環式環を形成し、ここで、R5xは、水素であり、そしてR5yは、C1〜6アルキレン−NH2、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R4は、シアノ、ハロ、ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、
ここで、R4xは、アルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、そして
R7は、NH2、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を含む芳香族環であって、
ここで、ヘテロシクロアルキルおよび複素環式環は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が式(I)の化合物
nは、1または2であり、
mは、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、C1〜6アルキレン−Het、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、C1〜6アルキレン−C(=O)N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−C(=O)OR1x、OR1x、O−C1〜6アルキレン−N(R1x)2、O−C1〜6アルキレン−Het、O−C1〜6アルキレン−C(=O)−Het、O−C1〜6アルキレン−OR1x、O−C1〜6アルキレン−CH(OR1y)C1〜6アルキレン−OR1x、SO2R1z、またはS−C1〜6アルキレン−OR1xであり、
ここで、Hetは、C3〜8ヘテロアリール、C1〜6アルキルから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで置換されているC3〜8ヘテロアリール、C2〜8ヘテロシクロアルキルまたはハロ、オキソ、C1〜6アルキル、およびC6〜10アリールから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R1xは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはC3〜8シクロアルキルであり、ここで、R1yは、独立に、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、ここで、R1zは、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、またはC1〜6アルキルから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで置換されているC6〜10アリールであり、
各R2は、独立に、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、またはSO2N(R2x)2であり、ここで、R2xは、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R3は、C3〜8シクロアルキル、またはC6〜10アリールであり、
R5は、水素であるか、またはR5およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4員、5員もしくは6員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、非置換であるか、またはハロ、C1〜6アルキル、およびNR5xC(O)R5yから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで置換されており、ここで、R5xは、水素であり、R5yは、C1〜6アルキレン−NH2、C1〜6アルキレン−C3〜8シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R4は、シアノ、ハロ、C1〜6ハロアルキル、またはC(=O)R4xであり、ここで、R4xは、C1〜6アルキルであり、
R6は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり、
R7は、NH2、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1が、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラヒドロピリジニル、−CH2−C(=O)OH、−C2H4−C(=O)OH、−C3H6−C(=O)OH、−CH2−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)N(CH3)2、−C2H4−C(=O)NH2、−C2H4−C(=O)N(CH3)2、−C3H6−C(=O)NH2、−C3H6−C(=O)N(CH3)2、O−CH2−C(=O)OC3H7、O−C2H4−C(=O)OC3H7、O−C3H6−C(=O)OC3H7、−CH2−Het、−C2H4−Het、−C3H6−Het、−CH2−シクロプロピル、−C2H4−シクロプロピル、−C3H6−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−C2H4−シクロブチル、−C3H6−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−C2H4−シクロペンチル、−C3H6−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、−C2H4−シクロヘキシル、−C3H6−シクロヘキシル、O−CH2−NH2、O−C2H4−NH2、O−C3H6−NH2、O−CH2−N(CH3)2、O−C2H4−N(CH3)2、O−C3H6−N(CH3)2、O−CH2−Het、O−C2H4−Het、O−C3H6−Het、O−CH2−C(=O)OH、O−C2H4−C(=O)OH、O−C3H6−C(=O)OH、O−CH2−C(=O)OCH3、O−C2H4−C(=O)OCH3、O−C3H6−C(=O)OCH3、O−CH2−C(=O)−Het、O−CH2C(CH3)(CH2OH)2、S−C2H4OH、S−C3H6OH、SO2−フェニル、SO2−メチルフェニル、−SO2−エチルフェニル、−SO2−シクロプロピル、−SO2−シクロブチル、−SO2−シクロペンチル、−SO2C2H4−Het、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2C2H4OH、または−SO2C3H6OHであり、
ここで、Hetが、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、および6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニルから独立に選択され、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのそれぞれが、非置換であるか、または、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、およびフェニルから独立に選択される1、2、3、または4個のメンバーで置換されている、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 各R2が、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、またはSO2NH2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、シクロプロピルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはC(=O)CH3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、NH2、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、NH2、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5およびR3が、それらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を形成し、ここで前記複素環式環が、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルであり、前記アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニルのそれぞれが、非置換であるか、または独立に、C1〜4アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロ、NHC(=O)CH2NH2、NHC(=O)CHF2、NHC(=O)CH2CF3、NHC(=O)CH2シクロプロピルまたはNHC(=O)シクロプロピルである1つ、2つまたは3つの基で置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R1が、独立に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、SO2−フェニル、−SO2CH3、または−C3H6−C(=O)OHである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が(S)−エナンチオマーである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が(R)−エナンチオマーである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(フェニル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(5−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(6−フルオロ−3−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−((2S)−2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(8−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−((シクロプロピル(4−オキソ−3−フェニル−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−(2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ブタン酸;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3−フルオロフェニル)−5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(8−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(2−(5−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル
(S)−3−(5,8−ジクロロ−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−3−(5,8−ジクロロ−2−(1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジアミノ−6−((2S,4R)−2−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−((2S,4R)−2−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−5−クロロ−2−(4−(2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)モルホリン−3−イル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(0);
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3S,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)−5−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)−5−(3−(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロ−N−メチルアセトアミド;
N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)−2−シクロプロピルアセトアミド;
2−アミノ−N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;および
2−アミノ−N−((3R,5S)−5−(5−クロロ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−1−(2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド
からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から15のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物がアトロプ異性体である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
- PI3Kδ活性の阻害に応答する疾患または状態を有するヒトを処置するための組成物であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記疾患が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、多発性骨髄腫(MM)、ホジキンリンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性iNHL、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、微小残存病変(MRD)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形膠芽腫、および成人退形成性星細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症(myestenia gravis)、関節リウマチ(RA)、乾癬、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1から16のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼポリペプチドの活性を阻害するための組成物であって、前記組成物は、前記ポリペプチドと接触させられることを特徴とする、組成物。
- 有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、過度なもしくは破壊的な免疫反応、またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害するための組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに使用のためのラベルおよび/または指示書を含む、キット。
- 治療において使用するための組成物であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは混合物を含む、組成物。
- 請求項18または19のいずれかに記載の疾患または状態を処置する方法において使用するための組成物であって、請求項1から16のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは混合物を含む、組成物。
- 請求項18または19のいずれかに記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体の使用。
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