JP6455995B2 - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
分野
本願は、PI3Kアイソフォームの活性を選択的に阻害する新規化合物および治療的処置におけるそれらの使用に関する。
3’リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与するとされている(Ramehら、J. Biol. Chem.、274巻:8347〜8350頁、1999年)。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼまたはPI3K)は、これらのリン酸化シグナル伝達産物の発生に関与している。PI3Kは、当初、ウイルスオンコプロテイン、ならびにイノシトール環の3’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール(PI)およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連するタンパク質として同定された(Panayotouら、Trends Cell Biol.、2巻:358〜60頁、1992年)。
研究では、各PI3Kアイソフォームが異なる発現パターンを有することもまた示されている。例えば、PI3KαをコードするPIK3CAは、ヒトがんにおいて頻繁に変異している(Engelman、Nat. Rev. Cancer、9巻:550〜562頁、2009年)。また、PI3Kδは一般に造血細胞に発現する。さらに、PI3Kアイソフォームは、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患において増殖または生存シグナル伝達に関連していることが示されている。各PI3Kアイソフォームは異なる生物学的機能を有しているので、PI3Kアイソフォームは、がんまたは障害を処置するための潜在的ターゲットである(米国特許第6,800,620号;同第8,435,988号;同第8,673,906号;米国特許出願公開第2013/0274253号)。
したがって、PI3Kによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するために、PI3Kアイソフォームを阻害する治療剤を開発する必要性がある。
本願は、PI3Kアイソフォームの阻害剤である新規化合物を提供する。本願は、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている化合物は、PI3Kアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本願はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本願は、PI3Kアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本願は、PI3Kアイソフォームによって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、アルキルまたはシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
R1は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、シアノ、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2zであり、式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R2yは、水素およびアルキルであり、R2zは、アルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
R4は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成する]
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を提供する。
nは、0、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、C1〜6アルキルまたはC3〜8シクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R1は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6ハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているC3〜8アリール、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロアリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、および任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、シアノ、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2zであり、
式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキル、C4〜8ヘテロアリールであり、
R2yは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R2zは、C1〜6アルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、またはC6〜10アリールであり、
R4は、少なくとも1つの芳香族基、およびN、OまたはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4または8員の複素環式環を任意選択で形成する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(IVa)の構造を有する化合物:
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物[式中、
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、C 1〜6 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 ヘテロアルキルまたはC 3〜8 ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはC 1〜6 アルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素または任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
各R 1 は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、任意選択で置換されているC 1〜6 ハロアルキル、任意選択で置換されているC 1〜6 アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルスルホニル、任意選択で置換されているC 3〜8 アリール、任意選択で置換されているC 3〜8 ヘテロアリール、任意選択で置換されているC 3〜8 シクロアルキル、および任意選択で置換されているC 2〜8 ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R 2 は、水素、シアノ、任意選択で置換されているC 3〜8 ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているC 3〜8 ヘテロアリール、−NR 2x R 2x 、−NR 2y C(O)R 2x 、−C(O)NR 2x R 2y 、−OR 2y 、または−SO 2 R 2z であり、式中、
R 2x は、水素、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 6〜10 アリール、任意選択で置換されているC 3〜8 シクロアルキル、任意選択で置換されているC 2〜8 ヘテロシクロアルキル、C 4〜8 ヘテロアリールであり、
R 2y は、水素およびC 1〜6 アルキルから独立に選択され、
R 2z は、C 1〜6 アルキルであり、
R 3 は、水素、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、またはC 6〜10 アリールであり、
R 4 は、少なくとも1つの芳香族基、およびN、OまたはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、および−NH 2 から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R 5 は、水素または任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、R 5 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、4または8員の複素環式環を任意選択で形成する]。
(項目2)
nが、0、1、2または3であり、
mが、0または1であり、
Aが、単結合またはC(O)であり、
Bが、C 1〜6 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 ヘテロアルキルまたはC 3〜8 ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれが、ヒドロキシルまたはC 1〜6 アルコキシで任意選択で置換されており、
R’が、水素であるか、またはC 6〜10 アリールで任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、
各R 1 が、ハロ、シアノ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、およびC 1〜6 アルキルスルホニルから独立に選択され、
R 2 が、水素、シアノ、モルホリニル、−NR 2x R 2x 、−NR 2y C(O)R 2x 、−C(O)NR 2x R 2y 、−OR 2y 、または−SO 2 R 2z 、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、式中、
R 2x が、水素、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 6〜10 アリール、任意選択で置換されているC 3〜8 シクロアルキル、任意選択で置換されているC 2〜8 ヘテロシクロアルキル、C 4〜8 ヘテロアリールであり、
R 2y が、水素およびC 1〜6 アルキルから独立に選択され、
R 2z が、C 1〜6 アルキルであり、
R 3 が、水素、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、またはC 6〜10 アリールであり、
R 4 が、少なくとも1つの芳香族基、およびN、OまたはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC 1〜6 アルキル、および−NH 2 から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R 5 が、水素または任意選択で置換されているC 1〜6 アルキルであり、R 5 およびR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって、4または8員の複素環式環を任意選択で形成する、項目1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
(項目3)
mが0である、項目1から2に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物は、
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(フェニル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノ−3−メチルブチル)−5−クロロ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノ−3−メチルブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジルアミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジルアミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−アミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物19);
(S)−4−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(4−アミノブタン−2−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(1−アミノプロパン−2−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(3−アミノ−2−メチルプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(4−アミノブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル(ehyl))−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−メチルブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−2−(((5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−アミノ−4−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(((6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−アミノ−4−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3,5−ジアミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)アセトアミド;
(S)−N−(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)ピバルアミド;
(S)−N−(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)アセトアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(シクロブチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(オキセタン−3−イルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−5−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−((1−(3−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンニトリル;
(S)−5−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンアミド;
(S)−4−(5,8−ジクロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−4−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンアミド;
(S)−4−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(3−(4−(tert−ブチルアミノ)−3−ヒドロキシブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−アミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(4−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノシクロブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(モルホリン−2−イルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピロリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,8−ジクロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5,8−ジクロロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5,8−ジクロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
((S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((8−クロロ−6−フルオロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−(8−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((R)−ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((S)−ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((S)−ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((R)−ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−エトキシエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
からなる群から選択される、項目3に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
(項目5)
mが1である、項目1から2に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物は、
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
からなる群から選択される、項目5に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
(項目7)
Bが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これらのそれぞれが、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されている、項目1から6のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R’が、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルである、項目1から7のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
各R 1 が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択される、項目1から8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
各R 2 が、シアノ、モルホリニル、−NH 2 、−NHR 2x 、−NR 2x R 2x 、−NHC(O)R 2y 、−NR 2x C(O)R 2y 、−C(O)NHR 2y 、−C(O)NR 2x R 2y 、−OH、−OR 2y 、または−SO 2 R 2z から選択され、各R 2x が、独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、R 2x のそれぞれが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、各R 2y が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、各R 2z が、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、項目1から9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
R 3 が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルから選択される、項目1から10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R 5 が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、項目1から11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 5 およびR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを任意選択で形成する、項目1から12のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
R 4 が、少なくとも2個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、R 4 が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−NH 2 から独立に選択される2または3個のメンバーで任意選択で置換されている、項目1から13のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
R 4 が、少なくとも1つの芳香環、少なくとも2個の窒素原子、およびN、OまたはSから選択される少なくとも1個の追加のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、R 4 が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−NH 2 から独立に選択される2または3個のメンバーで任意選択で置換されている、項目1から14のいずれかに記載の化合物。
(項目16)
前記化合物は、アトロプ異性体である、項目1から15のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
項目1から16のいずれかに記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
(項目18)
疾患または状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置する方法であって、前記ヒトに、治療有効量の項目1から16のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含み、前記疾患または状態が、がん、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫障害、アレルギー状態、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎臓障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患から選択される、方法。
(項目19)
前記疾患または状態が、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病(I型糖尿病を含む)、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞のがん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん、皮膚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん(例えば、神経芽細胞腫)、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、または軟部組織肉腫から選択される、項目18に記載の方法。一部の実施形態では、前記固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、および乳がんである。
(項目20)
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼポリペプチドを、項目1から16のいずれかに記載の化合物と接触させることによって、前記ポリペプチドの活性を阻害する方法。
(項目21)
過剰または破壊性の免疫反応またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害する方法であって、有効量の項目1から16のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目22)
項目1から16のいずれかに記載の化合物または使用のためのラベルおよび/もしくは指示を含むキット。
(項目23)
治療における使用のための、項目1から16のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
(項目24)
項目18から19のいずれかに記載の処置する方法における使用のための、項目1から16のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
(項目25)
項目18から19のいずれかに記載の疾患または状態の処置のための医薬を製造するための、項目1から16のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物の使用。
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。このような説明は、本願の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態として提供される。
PI3K阻害剤化合物
nは、0、1、2、3、または4であり、
Wは、CHまたはNであり、
A’は、NR5R4、OR4、またはNR5C(O)R4であり、
B’は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、ヘテロアルキルは、任意選択で置換されているアルキルで任意選択で置換されており、
R1は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、シアノ、C3〜8ヘテロシクロアルキル、−NR2xR2x、−NR2xC(O)R2y、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2zであり、式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R2yは、水素およびアルキルであり、R2zは、アルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
R4は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成する。
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、C1〜6アルキルまたはC3〜8シクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R1は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6ハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているC3〜8アリール、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロアリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、および任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、シアノ、モルホリニル、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2zであり、
式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキル、C4〜8ヘテロアリールであり、
R2yは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R2zは、C1〜6アルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、またはC6〜10アリールであり、
R4は、少なくとも1つの芳香族基、およびN、OまたはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4または8員の複素環式環を任意選択で形成する]
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物である。
nは、0、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素であるか、またはC6〜10アリールで任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R1は、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルキルスルホニルから独立に選択され、
R2は、シアノ、モルホリニル、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2zであり、式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R2yは、水素およびアルキルであり、R2zは、アルキルであり、
R2xは、水素、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C4〜8ヘテロアリール、C1〜6アルキルであり、R2xのそれぞれは、ハロ、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、およびC3〜8シクロアルキルから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R2yは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R2zは、C1〜6アルキルであり、
R3は、水素、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、またはC1〜6アルキルもしくはC6〜10アリールで任意選択で置換されているC1〜6アルキル(これらのそれぞれは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、またはC6〜10アリールで任意選択で置換されている)であり、
R4は、少なくとも1つの芳香族基、およびN、OまたはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールが、ハロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素またはC1〜6アルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4または8員の複素環式環を任意選択で形成する。
nは、1または2であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
R’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
R2は、シアノ、モルホリニル、−NH2、−NHR2x、−NR2xR2x、−NHC(O)R2y、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NHR2y、−C(O)NR2xR2y、−OH、−OR2y、または−SO2R2zであり、
式中、各R2xは、独立に、メチル、ブチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、R2xのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2yは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各R2zは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
R4は、少なくとも1つの芳香環および少なくとも2個の窒素原子を有する6〜10員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−NH2、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素である。
n、A、B’、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されている。
n、B’、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されている。
n、B’、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されている。
n、B’、R1、R2、R3、およびR5は、本明細書に記載されており、
pは、0、1、2、または3であり、
各R4aは、ハロ、シアノ、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4アルキルから独立に選択される。
n、p、B’、R1、R2、R3、R4a、およびR5は、本明細書に記載されている。
n、A、R’、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されており、
Bは、アルキルまたはシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されている。
n、B、R’、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されている。
n、p、B、R’、R1、R2、R3、R4a、およびR5は、本明細書に記載されている。
nは、0、1、2、3、または4であり、
Wは、CHまたはNであり、
A’は、NR5R4、OR4、またはNR5C(O)R4であり、
B’は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のぞれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、ヘテロアルキルは、任意選択で置換されているアルキルで任意選択で置換されており、
R1は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、−SO2R2z、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているC3〜8ヘテロアリールであり、式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、R2yは、水素およびアルキルであり、R2zは、アルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
R4は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成する。
R2は、水素、シアノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、メチルで任意選択で置換されているピペラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、NR2xR2x、NR2yC(O)R2x、C(O)NR2xR2y、OR2y、またはSO2R2zであり、
R2xは、水素、ピリミジニル、ピリジニル、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、フェニルもしくは3つのフルオロで任意選択で置換されているメチル、シクロブチル、2つのフルオロで任意選択で置換されているシクロヘキシル、またはオキセタニルであり、
R2yは、水素、メチル、tert−ブチルであり、
R2zは、メチルである。
nは、1または2であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
R’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
R2は、シアノ、モルホリニル、−NH2、−NHR2x、−NR2xR2x、−NHC(O)R2y、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NHR2y、−C(O)NR2xR2y、−OH、−OR2y、または−SO2R2zであり、
式中、各R2xは、独立に、水素、フェニルもしくは3つのフルオロで任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、2つのフルオロもしくはオキセタニルで任意選択で置換されているシクロヘキシル、またはオキセタニルであり、ここで、R2xのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2yは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはtert−ブチルであり、
各R2zは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
R4は、少なくとも1つの芳香環および少なくとも2個の窒素原子を有する6〜10員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−NH2、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素である。
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルまたはC3〜8ヘテロシクロアルキルであり、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R1は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6ハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているC3〜8アリール、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロアリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、および任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロアリール、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2zであり、
式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキル、C4〜8ヘテロアリールであり、
R2yは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R2zは、C1〜6アルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、またはC6〜10アリールであり、
R4は、少なくとも1つの芳香族基、およびN、OまたはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4または8員の複素環式環を任意選択で形成する。
nは、0、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロアルキルまたはC3〜8ヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素であるか、またはC6〜10アリールで任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R1は、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルキルスルホニルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、モルホリニル、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2z、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、R2xは、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキル、C4〜8ヘテロアリールであり、
R2yは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R2zは、C1〜6アルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、またはC6〜10アリールであり、
R4は、少なくとも1つの芳香族基、およびN、OまたはSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、R5およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4または8員の複素環式環を任意選択で形成する。
nは、1または2であり、
mは、0または1であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
R’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、モルホリニル、−NH2、−NHR2x、−NR2xR2x、−NHC(O)R2y、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NHR2y、−C(O)NR2xR2y、−OH、−OR2y、−SO2R2z、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各R2xは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、R2xのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2yは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各R2zは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
R4は、少なくとも1つの芳香環および少なくとも2個の窒素原子を有する6〜10員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−NH2、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素である。
n、A、R’、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されており、
Bは、アルキルまたはシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されている。
nは、1または2であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
R’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、モルホリニル、−NH2、−NHR2x、−NR2xR2x、−NHC(O)R2y、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NHR2y、−C(O)NR2xR2y、−OH、−OR2y、−SO2R2z、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各R2xは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、R2xのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2yは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各R2zは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
R4は、少なくとも1つの芳香環および少なくとも2個の窒素原子を有する6〜10員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−NH2、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素である。
n、B、R’、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書に記載されている。
nは、1または2であり、
Bは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
R’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、モルホリニル、−NH2、−NHR2x、−NR2xR2x、−NHC(O)R2y、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NHR2y、−C(O)NR2xR2y、−OH、−OR2y、−SO2R2z、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各R2xは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、R2xのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2yは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各R2zは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
R4は、少なくとも1つの芳香環および少なくとも2個の窒素原子を有する6〜10員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−NH2、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
R5は、水素である。
n、p、B、R’、R1、R2、R3、R4a、およびR5は、本明細書に記載されている。
nは、1または2であり、
R’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、モルホリニル、−NH2、−NHR2x、−NR2xR2x、−NHC(O)R2y、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NHR2y、−C(O)NR2xR2y、−OH、−OR2y、−SO2R2z、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各R2xは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、R2xのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、
各R2yは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各R2zは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
R4aは、シアノ、−NH2、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルであり、
R5は、水素である。
表1.代表的な化合物
式(1)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(4−(2−(1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルブタン−2−イル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((2−(1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(ベンジル)アミノ)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((2−(1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル(2−(2−((S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(3−(ブタ−3−エン−1−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(2−((S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(2−((S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(4−(2−(1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(2−((1S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−5−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−((1S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−((1S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)(メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)(メチル)カルバメート;
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[(1S)−1−[3−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−2−イル]プロピル]カルバメート;
tert−ブチルN−[(1S)−1−[3−[3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−2−イル]エチル]カルバメート;
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[(S)−[3−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]カルバメート;
tert−ブチルN−[(S)−[5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−キナゾリン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[5−クロロ−2−[(1S)−1−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)エチル]−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]−N−メチル−カルバメート;
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[(1S)−1−[3−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−2−イル]エチル]カルバメート;
tert−ブチルN−[(S)−シクロプロピル−[5,8−ジクロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−キナゾリン−2−イル]メチル]カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[5−クロロ−2−[(S)−シクロプロピル−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]−N−メチル−カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(3−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(3−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(3−((1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(S)−3−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピルベンゾエート;
3−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチルベンゾエート;
(1S,4r)−4−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロヘキシルベンゾエート;
(S)−tert−ブチル4−((2−(1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチル)カルバメート;
tert−ブチル3−((2−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル3−((2−((S)−1−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((8−クロロ−6−フルオロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル((5−クロロ−3−(4−(メチルチオ)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(2−エトキシエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル((S)−1−(5−クロロ−3−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート;および
(S)−tert−ブチル(1−(3−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート
tert−ブチルN−[(S)−[3−(4−アミノ−4−オキソ−ブチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−キナゾリン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]カルバメート;および
(S)−tert−ブチル((3−(4−アミノ−4−オキソブチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)カルバメート
tert−ブチル((1S)−1−(3−(4−(tert−ブチルアミノ)−3−ヒドロキシブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)カルバメート
(実施例2)
式(2)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(4−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルブタン−2−イル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(ベンジル)アミノ)エチル)カルバメート;
tert−ブチル(2−(2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(4−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチル)カルバメート
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)(メチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート
tert−ブチルN−[3−[2−[(1S)−1−アミノプロピル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[2−[(S)−アミノ(シクロプロピル)メチル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[2−[(1S)−1−アミノエチル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]−N−メチル−カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[2−[(1S)−1−アミノエチル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[2−[(S)−アミノ(シクロプロピル)メチル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]−N−メチル−カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル4−((2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート;
tert−ブチル3−((2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;および
tert−ブチル3−((2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルアミノ)ブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−((S)−1−アミノエチル)−3−(4−(tert−ブチルアミノ)−3−ヒドロキシブチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンニトリル;
(S)−5−(2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンアミド;
2−[(1S)−1−アミノエチル]−3−[3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル]−5−クロロ−キナゾリン−4−オン;
4−[2−[(S)−アミノ(シクロプロピル)メチル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]ブタンニトリル;
5−[2−[(S)−アミノ(シクロプロピル)メチル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]ペンタンアミド;
4−[2−[(S)−アミノ(シクロプロピル)メチル]−5,8−ジクロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]ブタンアミド;
2−[3−[2−[(S)−アミノ(シクロプロピル)メチル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]フェニル]アセトニトリル;
(S)−3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−((1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(1R,3s)−3−(2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピルベンゾエート;
3−(2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチルベンゾエート;
(1S,4r)−4−(2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロヘキシルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−アミノ(シクロプロピル)メチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−アミノ(シクロプロピル)メチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−1−アミノエチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−1−アミノエチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−アミノ(シクロプロピル)メチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(2−((S)−1−アミノエチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−アミノ(シクロプロピル)メチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−1−アミノエチル)−5,8−ジクロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンニトリル;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンニトリル;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンニトリル;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンニトリル;(S)−4−(2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンニトリル;
(S)−5−(2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンニトリル;
(S)−4−(2−(1−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンニトリル;
(S)−5−(2−(1−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンニトリル;
(S)−2−(1−アミノプロピル)−5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5,8−ジクロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−8−クロロ−6−フルオロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−(2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−3−(4−(メチルチオ)ブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(2−エトキシエチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3−メトキシ−3−メチルブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−3−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−((S)−1−アミノエチル)−5−クロロ−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
(S)−3−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−2−(1−アミノエチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン
(実施例3)
式(I)または(3)の化合物の調製
(S)−tert−ブチル(4−(5−クロロ−4−オキソ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルブタン−2−イル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(4−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルブタン−2−イル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−(ベンジル(5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アミノ)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(ベンジル)アミノ)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−((2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−(3−アミノピラジン−2−カルボキサミド)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)(メチル)カルバメート
tert−ブチル(3−(2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチル)カルバメート;
tert−ブチル(2−(2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(2−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)エチル)カルバメート;
tert−ブチル(3−(2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(4−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチルブチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[2−[(1S)−1−[(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)アミノ]プロピル]−5−クロロ−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[5−クロロ−2−[(S)−シクロプロピル−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)メチル]−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル(ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[5−クロロ−2−[(1S)−1−[(2,6−ジアミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)アミノ]エチル]−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]−N−メチル−カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((2−アミノ−5−シアノ−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)(メチル)カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[5−クロロ−2−[(1S)−1−[(2,6−ジアミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)アミノ]エチル]−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]カルバメート;
(S)−2−アミノ−4−クロロ−6−(((5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(((5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
tert−ブチルN−[3−[5−クロロ−2−[(S)−シクロプロピル−[(2,6−ジアミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]プロピル]−N−メチル−カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(((6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(((2−アミノ−5−シアノ−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(5−クロロ−4−オキソ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)カルバメート;
(1R,3s)−3−(2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(S)−3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピルベンゾエート;
3−(2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブチルベンゾエート;
(1S,4r)−4−(2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロヘキシルベンゾエート;
(S)−tert−ブチル(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチル)カルバメート;
(S)−tert−ブチル4−((2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート;
tert−ブチル3−((2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル2−((2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル3−((2−((S)−1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(1R,3s)−3−(5−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(5−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(5,8−ジクロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(5,8−ジクロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(8−クロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(8−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(8−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(5,8−ジクロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1S,3r)−3−(5,8−ジクロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(8−クロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(1R,3s)−3−(5,8−ジクロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)シクロブチルベンゾエート;
(R)−tert−ブチル3−((5−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;および
(S)−tert−ブチル3−((5−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−3−(3−アミノ−3−メチルブチル)−5−クロロ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物2)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (br s, 3H), 7.68 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 5.50 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 13.4, 4.2 Hz, 2H), 4.00 (td, J = 12.2, 4.7 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 13.2, 4.8 Hz, 2H), 1.98 (td, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). ES/MS 444.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノ−3−メチルブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物3)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 5.40 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 13.3, 4.8 Hz, 2H), 3.93 (td, J = 13.3, 4.8 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). ES/MS 427.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジルアミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物6)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.78 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 8H), 5.34 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 3H), 3.99 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.03 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.02 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 489.2(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物7)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 - 7.68 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 5.35 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).. ES/MS 423.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジルアミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物8)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.89 - 8.73 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 9.9, 8.1, 1.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 5.40 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 504.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物9)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 3H), 5.72 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.89 (dt, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 505.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物10)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 5.88 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 11.6, 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 12.4, 11.9, 5.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 505.2(M+H+)。
(S)−3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物11)。約1:1の比のジアステレオマーとして存在する。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.26 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H), 9.19 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 8.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1.5H), 7.81 (s, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (q, J = 1.2 Hz, 0.5H), 7.54 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 0.5H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 0.5H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 0.5H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 0.5H), 3.68 (ddd, J = 12.9, 9.3, 6.4 Hz, 0.5H), 3.63 - 3.51 (m, 0.5H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 3.5H), 2.95 (s, 1.5H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H). ES/MS 414.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物12)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 8H), 5.84 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 13.1, 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 12.9, 10.6, 5.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 490.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物13)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 5.76 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 490.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物14)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.30 (dt, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 429.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物15)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 - 7.71 (m, 4H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 4.0, 1.2 Hz, 2H), 5.64 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.07 (s, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 429.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物16)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.84 (br s, 3H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 13.6, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 5.68 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 414.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物17)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.1, 6.0, 1.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 5.67 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.14 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 414.1(M+H+)。
(S)−3−アミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド(化合物18)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 4H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 5.24 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 14.2, 8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 14.7, 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 402.1(M+H+)。
(S)−4−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(化合物23)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.46 (brm, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 398.1(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(4−アミノブタン−2−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物24)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.46 (t, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 413.0(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(1−アミノプロパン−2−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物25)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 398.9(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物26)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 385.0(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(3−アミノ−2−メチルプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物27)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 3H). ES/MS 413.0(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(4−アミノブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物28)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 5.42 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 413.0(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物29)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (s, 3H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H),, 5.42 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 14.4, 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 14.5, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.11 (ddq, J = 43.7, 14.1, 6.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 379.2(M+H+)。
(S)−2−(1−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン(化合物30)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 3H), 7.54 (ddt, J = 8.4, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.36 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 14.2, 8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 14.5, 8.9, 6.1 Hz, 1H), 2.93 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 13.9, 7.0, 6.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H). ES/MS 408.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物31)1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.18 (s, 2H), 7.98 (s, 3H), 7.73 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 3H), 7.65 (s, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 5.42 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 14.4, 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 14.5, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), , 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.11 (ddq, J = 43.7, 14.1, 6.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 413.2(M+H+)。
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物32) 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.91 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.55 (ddd, J = 22.8, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.38 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 14.5, 8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.02 (dh, J = 28.2, 6.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 441.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−メチルブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物33)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 5.36 (ddd, J = 10.9, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.26 - 1.92 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.64 (ddd, J = 13.2, 9.7, 3.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 441.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物34)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (br s, 2H), 5.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.24 - 1.88 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES/MS 413.1(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物35)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 3H), 0.56 - 0.46 (m, 1H). ES/MS 425.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物36)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (br s, 2H), 5.24 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES/MS 428.2(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物37)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.97 - 8.92 (m, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 0.68 - 0.59 (m, 3H), 0.52 - 0.44 (m, 1H). ES/MS 436.1(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物38)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.68 - 7.55 (m, 4H), 7.45 (br s, 2H), 5.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 0.65 - 0.38 (m, 4H). ES/MS 448.8(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物39)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 (br s, 2H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.94 (br s, 2H), 6.69 (br s, 2H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 428.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物40)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (br s, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 5.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 0.63 - 0.36 (m, 4H). ES/MS 425.1(M+H+)。
(S)−2−アミノ−4−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(化合物41)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39 (br s, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.39 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 427.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物42)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 - 7.71 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.08 (br s, 2H), 5.40 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 414.1(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−2−(((5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン(化合物43)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.59 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 0.61 - 0.51 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). ES/MS 504.0(M+H+)。
(S)−2−アミノ−4−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル(化合物44)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 14.9, 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 14.5, 9.5, 5.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 2H), 0.55 - 0.46 (m, 1H), 0.46 - 0.37 (m, 1H). ES/MS 458.8(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物45)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.23 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 3H), 0.53 - 0.45 (m, 1H). ES/MS 470.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物46)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.43 - 8.30 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.94 (br s, 2H), 5.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.57 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.36 (m, 2H). ES/MS 454.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物47)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.77 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (br s, 4H), 7.05 (br s, 2H), 5.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), 0.52 - 0.37 (m, 2H). ES/MS 440.2(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(((6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物48)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 3H), 0.55 - 0.45 (m, 1H). ES/MS 470.1(M+H+)。
(S)−2−アミノ−4−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(化合物49)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.76 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (br s, 2H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 2.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 2H), 0.52 - 0.35 (m, 2H). ES/MS 439.1(M+H+)。
(S)−3,5−ジアミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド(化合物50)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 − 7.69 (m, 4H), 7.61 − 7.52 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.21 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 14.3, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 14.5, 8.9, 6.2 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 − 1.91 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 497.1(M+H+)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物71);
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物72);
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物73);
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノシクロブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物86)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.45 (d, J = 8 Hz, 3H). ES/MS 411.0(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物87)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.46 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 439.0(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(モルホリン−2−イルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物88)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 441.2(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物89)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.63 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 425.1(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピロリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物90)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 425.1(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物91)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H). ES/MS 439.2(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物92)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H). ES/MS 439.3(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((R)−ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物123)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (d, J = 81.1 Hz, 4H), 5.38 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.5, 8.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 2.80 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (qd, J = 12.7, 12.1, 4.4 Hz, 1H). ES/MS 454.2(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((S)−ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物124)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 - 6.81 (m, 2H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 3.95 (dq, J = 15.8, 7.3 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 21.9, 10.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.29 (td, J = 12.8, 12.4, 9.2 Hz, 1H). ES/MS 454.2(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((S)−ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物125)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.75 - 8.50 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.41 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.10 (dtd, J = 11.7, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.61 (q, J = 5.9, 4.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 440.2(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((R)−ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物126)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.66 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 12.7, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.87 (s, 2H), 5.44 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 1.99 (dtd, J = 12.4, 7.3, 4.8 Hz, 1H), 1.73 (dq, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ES/MS 440.2(M+H+)。
(S)−N−(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)ピバルアミド(化合物52)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.8, 5.3, 1.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.51 (h, J = 7.8 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.60 - 0.49 (m, 2H), 0.48 - 0.39 (m, 1H), 0.38 - 0.26 (m, 1H). ES/MS 524.2(M+H+)。
(S)−N−(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)アセトアミド(化合物53)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 10.9, 8.0, 1.2 Hz, 5H), 5.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 0.57 (dt, J = 8.1, 4.2 Hz, 3H), 0.43 (p, J = 4.8 Hz, 3H). ES/MS 482.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(シクロブチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物54)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.65 (s, 2H), 7.88 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.18 (d, J = 34.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 1.98 (dq, J = 16.0, 8.1, 7.6 Hz, 2H), 1.78 (td, J = 9.9, 7.1 Hz, 2H), 1.67 (dq, J = 8.0, 4.1, 3.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 1H), 0.56 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 1H), 0.43 - 0.33 (m, 1H). ES/MS 494.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物56)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.47 (d, J = 47.0 Hz, 2H), 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.21 - 1.75 (m, 9H), 1.67 (dtd, J = 13.2, 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), 0.52 - 0.42 (m, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 1H). ES/MS 558.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物5)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.99 (d, J = 23.6 Hz, 4H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 5.42 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H). ES/MS490.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物58)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.37 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 5.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 21.6, 14.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.06 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H). ES/MS 428.2(M+H+)。
(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物19)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.41 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 469.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物74)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.27 (s, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 1.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 6H). ES/MS 486.2(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(3−(4−(tert−ブチルアミノ)−3−ヒドロキシブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物75)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 5.63 - 5.39 (m, 2H), 4.38 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 3H), 1.27 (s, 9H). ES/MS 500.2(M+H+)。
(S)−5−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンアミド(化合物59)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (br s, 2H), 5.77 (br s, 2H), 5.20 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.86 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 5H), 0.57 - 0.32 (m, 4H). ES/MS 491.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物60)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 - 6.98 (m, 8H), 6.82 - 6.57 (m, 2H), 6.43 (br s, 2H), 5.55 - 5.30 (m, 1H), 4.51 - 3.77 (m, 3H), 3.55 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 1.82 (m, 5H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES/MS 518.2(M+H+)。
(S)−2−アミノ−4−((1−(3−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(化合物61)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.49 (br s, 1H), 7.83 - 7.11 (m, 8H), 6.85 (br s, 1H), 5.59 - 5.27 (m, 1H), 4.52 - 3.78 (m, 4H), 3.59 - 3.03 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.46 - 1.81 (m, 6H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES/MS 517.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物62)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 510.1(M+H+)。
(S)−3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンニトリル(化合物63)。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 0.66 - 0.41 (m, 4H). ES/MS 445.1(M+1+)。
(S)−5−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンアミド(化合物64)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.53 (br s, 2H), 5.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.73 - 1.43 (m, 5H), 0.61 - 0.39 (m, 3H), 0.40 - 0.28 (m, 1H). ES/MS 482.2(M+H+)。
(S)−4−(5,8−ジクロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド(化合物65)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.73 (br s, 2H), 6.58 (br s, 2H), 6.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 0.62 - 0.45 (m, 3H), 0.37 - 0.27 (m, 1H). ES/MS 502.1(M+H+)。
(S)−4−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド(化合物66)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 0.62 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.30 (m, 1H). ES/MS 468.2(M+H+)。
2−[3−[5−クロロ−2−[(S)−シクロプロピル−[(2,6−ジアミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]フェニル]アセトニトリル。
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル(化合物76)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.39 (br s, 2H), 6.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.62 - 5.16 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 437.1(M+H+)。
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−アミノピリミジン−5−カルボニトリル(化合物77)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.65 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.04 (br m, 2H), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.44 - 5.19 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 422.1(M+H+)。
(S)−3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物78)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.66 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 2H), 7.74 - 7.41 (m, 5H), 6.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.56 (m, 1H), 5.56 - 5.28 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 422.1(M+H+)。
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル(化合物79)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.10 (br s, 1H), 7.94 − 7.23 (br m, 2H), 7.85 (br s, 2H), 7.71 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 5.59 - 5.41 (m, 1H), 5.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 437.1(M+H+)。
(S)−4−((1−(3−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル(化合物80)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.33 - 6.81 (br m, 5H), 5.55 - 5.33 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 437.1(M+H+)。
(S)−4−((1−(3−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル(化合物81)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.60 − 7.22 (br m, 2H), 5.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 5.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 438.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物104)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.74 (td, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (ddt, J = 7.8, 4.5, 1.3 Hz, 2H), 5.54 - 5.29 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H), 4.16 (dt, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 410.1(M+H+)。
((S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物105)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.45 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 14.5, 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.1, 1.9 Hz, 2H), 1.94 (ddt, J = 12.8, 9.5, 4.7 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 414.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物106)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.06 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 1H), 7.61 - 7.35 (m, 2H), 5.66 - 5.36 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 3H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 449.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物107)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.04 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.26 (m, 3H), 5.73 - 5.15 (m, 1H), 4.23 - 3.78 (m, 2H), 3.53 - 3.28 (m, 2H), 3.32 - 3.04 (m, 3H), 2.04 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.31 (m, 3H). ES/MS 464.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物108)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.0, 3.6 Hz, 2H), 5.48 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 2H), 3.87 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 6.2, 1.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 431.1(M+H+)。ES/MS 416.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物109)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 6.84 (m, 3H), 5.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (dq, J = 14.5, 6.9, 6.2 Hz, 4H), 3.22 - 3.06 (m, 3H), 2.16 - 1.76 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES/MS 431.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物110)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (ddt, J = 8.6, 7.7, 1.0 Hz, 2H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 3H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 1.99 (tt, J = 14.9, 6.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 424.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物111)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 - 7.61 (m, 1H), 7.65 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 5.41 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 14.8, 9.7, 5.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 1H), 3.44 - 3.06 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.15 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 477.1(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物112)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 5.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.09 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H). ES/MS 436.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物113)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.74 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 3H), 6.46 (br s, 3H), 5.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H). ES/MS 450.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物114)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.74 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (br s, 2H), 6.47 (br s, 2H), 5.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 1.81 - 1.49 (m, 5H), 0.59 - 0.46 (m, 3H), 0.41 - 0.31 (m, 1H). ES/MS 464.2(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物115)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 4.43 - 3.87 (m, 2H), 2.26 - 1.69 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ES/MS 438.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物116)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 1.56 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ES/MS 452.2(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物117)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.41 - 3.26 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ES/MS 491.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物118)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.73 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (br s, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 0.60 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.43 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 1H). ES/MS 503.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物119)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (br s, 2H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.31 - 2.06 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 0.65 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.30 (m, 1H). ES/MS 537.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((8−クロロ−6−フルオロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物120)。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.08 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (br s, 2H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 0.61 - 0.43 (m, 3H), 0.40 - 0.32 (m, 1H). ES/MS 521.1(M+1+)。
(S)−4−(8−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド(化合物121)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.06 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 1H), 2.30 - 1.74 (m, 4H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 0.63 - 0.26 (m, 4H). ES/MS 486.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物122)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.74 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (br s, 2H), 5.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.85 - 1.59 (m, 5H), 0.60 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.31 (m, 1H). ES/MS 517.1(M+1+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物127)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85 (s, 1H), 7.75 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.23 - 6.98 (s, 2H), 5.40 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.12 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ). ES/MS 484.2(M+H+)。
(S)−3−(5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド(化合物128)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.41 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 14.1, 9.7, 6.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 456.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物129)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.46 - 5.34 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.87 (tt, J = 12.9, 6.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 8.1 Hz, 7H). ES/MS 456.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−エトキシエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物130)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.74 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 10.8, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ES/MS 429.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物131)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.76 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 5.50 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 22.3, 9.9, 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.99 (s, 0H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES/MS 459.2(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物132)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 6.49 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.45 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (s, 0H), 3.17 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H). ES/MS 429.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物133)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.1 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (ddt, J = 7.5, 5.2, 1.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 5.49 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.8 - 3.32 (m, 6H), 3.31- 2.96(m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.59 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 3H). ES/MS 468.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物134)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dddd, J = 7.7, 5.4, 2.1, 1.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.42 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 14.3, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 2.87 (p, J = 10.1 Hz, 2H), 2.19 (ddt, J = 32.8, 16.5, 8.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 26.6, 13.8 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 1H). ES/MS 467.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物135)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddt, J = 7.5, 5.2, 1.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 5.45 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.66 - 2.96 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 19.8, 11.2 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 3H), 1.32 - 1.19 (m, 1H). ES/MS 482.2(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物136)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dddd, J = 7.7, 5.4, 2.1, 1.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 5.42 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (qt, J = 14.5, 6.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.14 (dp, J = 23.8, 7.9 Hz, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.89 (q, J = 11.4, 9.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 439.2(M+H+)。
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物137)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 5.30 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (qt, J = 14.5, 6.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.14 (dp, J = 23.8, 7.9 Hz, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.89 (q, J = 11.4, 9.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 454.0(M+H+)。
(S)−4−((1−(3−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル(化合物140)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 6.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 6.6, 5.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H). ES/MS 451.1(M+H+)。
(S)−4−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド(化合物69)1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 3H), 0.34 - 0.27 (m, 1H). ES/MS477.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物83)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 400.1(M+H+)。
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(4−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物84)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.52 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 8 Hz, 3H). ES/MS 414.1(M+H+)。
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物85)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (d, J = 8 Hz, 3H). ES/MS 440.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物93)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 5.52 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 427.1(M+H+)。
5−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物94)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.13 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 436.1(M+H+)。
5,8−ジクロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物95)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 4H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 0.64 - 0.39 (m, 4H). ES/MS 496.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物96)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 1.52 (dt, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 0.62 - 0.32 (m, 4H). ES/MS 487.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物97)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.04 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 0.60 - 0.31 (m, 4H). ES/MS 471.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物98)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.05 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 445.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物99)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.03 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 5.59 (p, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 8.4, Hz, 1H), 3.76 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 445.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物100)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 0.60 - 0.31 (m, 4H). ES/MS 487.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5,8−ジクロロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物101)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.89 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES/MS 461.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物102)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.03 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.92 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.41−2.31 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 0.60 - 0.31 (m, 4H). ES/MS 471.1(M+H+)。
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5,8−ジクロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物103)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 461.1(M+H+)。
(実施例4)
式(4)の化合物の調製
(実施例5)
式(5)の化合物の調製
(実施例6)
式(6)の化合物の調製
Claims (20)
- 式(IVa)の構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体[式中、
nは、0、1、2、3、または4であり、
mは、0であり、
Aは、単結合またはC(O)であり、
Bは、C1〜6アルキルまたはC3〜8シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシで任意選択で置換されており、
R’は、水素または任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R1は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、任意選択で置換されているC1〜6ハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているC1〜6アルキルスルホニル、任意選択で置換されているC3〜8アリール、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロアリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、および任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R2は、水素、シアノ、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているC3〜8ヘテロアリール、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2zであり、式中、
R2xは、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキル、またはC4〜8ヘテロアリールであり、
R2yは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R2zは、C1〜6アルキルであり、
R4は、少なくとも1つの芳香族基、およびN、およびSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、そしてここで、R4は、プリニルではなく、
R 5 およびR3 は、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する]。 - nが、0、1、2または3であり、
mが、0であり、
Aが、単結合またはC(O)であり、
Bが、C1〜6アルキルまたはC3〜8シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれが、ヒドロキシルまたはC1〜6アルコキシで任意選択で置換されており、
R’が、水素であるか、またはC6〜10アリールで任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、
各R1が、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルキルスルホニルから独立に選択され、
R2が、水素、シアノ、モルホリニル、−NR2xR2x、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NR2xR2y、−OR2y、または−SO2R2z、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、式中、
R2xが、水素、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、任意選択で置換されているC3〜8シクロアルキル、任意選択で置換されているC2〜8ヘテロシクロアルキル、C4〜8ヘテロアリールであり、
R2yが、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択され、
R2zが、C1〜6アルキルであり、
R4が、少なくとも1つの芳香族基、およびN、およびSから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を有する6〜12員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、および−NH2から独立に選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、そしてここで、R4は、プリニルではなく、
R 5 およびR3 は、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する、請求項1に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。 - (S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(フェニル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノ−3−メチルブチル)−5−クロロ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノ−3−メチルブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジルアミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジルアミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−アミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)キナゾリン−4(3H)−オン(化合物19);
(S)−4−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(4−アミノブタン−2−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(1−アミノプロパン−2−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(3−(3−アミノ−2−メチルプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(4−アミノブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル(ehyl))−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−メチルブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−2−(((5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−アミノ−4−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(((6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−アミノ−4−(((3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3,5−ジアミノ−N−(1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)アセトアミド;
(S)−N−(3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)ピバルアミド;
(S)−N−(3−(2−(1−((6−アミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロピル)アセトアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(シクロブチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(オキセタン−3−イルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−5−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−アミノ−4−((1−(3−(3−(ベンジル(メチル)アミノ)プロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンニトリル;
(S)−5−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ペンタンアミド;
(S)−4−(5,8−ジクロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−4−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−3−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)プロパンアミド;
(S)−4−(5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−2−(1−(チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノプロピル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((1S)−1−(3−(4−(tert−ブチルアミノ)−3−ヒドロキシブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−6−アミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−((1−(3−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(4−ヒドロキシブタン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(3−アミノシクロブチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−3−(モルホリン−2−イルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピロリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((1S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−クロロ−2−((S)−1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,8−ジクロロ−2−((S)−シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5,8−ジクロロ−3−((trans)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−(8−クロロ−6−フルオロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5,8−ジクロロ−3−((cis)−3−ヒドロキシシクロブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
((S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5,8−ジクロロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5,8−ジフルオロ−3−(3−メトキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(2−シアノエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4−シアノブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((シクロプロピル(5,8−ジクロロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((8−クロロ−6−フルオロ−3−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−(8−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ブタンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)ブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((R)−ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((S)−ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((S)−ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−4−オキソ−3−((R)−ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−モルホリノプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(2−エトキシエチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
2,4−ジアミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−((1−(3−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)−2,6−ジアミノピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−6−(((S)−1−(5−クロロ−3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。 - (S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−2−(1−(イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(ベンジル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。 - Bが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これらのそれぞれが、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されている、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
- 各R1が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択される、請求項1、2および5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
- 各R2が、シアノ、モルホリニル、−NH2、−NHR2x、−NR2xR2x、−NHC(O)R2y、−NR2yC(O)R2x、−C(O)NHR2y、−C(O)NR2xR2y、−OH、−OR2y、または−SO2R2zから選択され、各R2xが、独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、R2xのそれぞれが、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される1、2、または3個のメンバーで任意選択で置換されており、各R2yが、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、各R2zが、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項1、2、5および6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
- R4が、少なくとも2個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、R4が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−NH2から独立に選択される2または3個のメンバーで任意選択で置換されている、請求項1、2および5から7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
- R4が、少なくとも1つの芳香環、少なくとも2個の窒素原子、およびN、OおよびSから選択される少なくとも1個の追加のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、R4が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−NH2から独立に選択される2または3個のメンバーで任意選択で置換されており、そしてここで、R4は、プリニルではない、請求項1、2および5から8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
- 前記化合物は、アトロプ異性体である、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体、および少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
- 疾患または状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含み、前記疾患または状態が、がん、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫障害、アレルギー状態、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎臓障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患から選択される、組成物。
- 前記疾患または状態が、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞のがん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん、皮膚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である、請求項12に記載の組成物。
- 前記固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、および乳がんである、請求項12に記載の組成物。
- ホスファチジルイノシトール3−キナーゼポリペプチドの活性を阻害するための組成物であって、前記組成物は、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含み、前記化合物は前記ポリペプチドと接触させられることを特徴とする、組成物。
- 過剰または破壊性の免疫反応またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害するための組成物であって、有効量の請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含む、組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体、および使用のためのラベルおよび/もしくは指示を含むキット。
- 治療における使用のための組成物であって、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含む、組成物。
- 請求項12から14のいずれか1項に記載の疾患または状態を処置する方法における使用のための組成物であって、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含む、組成物。
- 請求項12から14のいずれか1項に記載の疾患または状態の処置のための医薬を製造するための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体の使用。
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---|---|---|---|---|
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DE2027645A1 (de) | 1970-06-05 | 1971-12-09 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fa bnk GmbH, 7750 Konstanz | Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
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US3897432A (en) | 1971-04-21 | 1975-07-29 | Merck & Co Inc | Substituted benzimidazole derivatives |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
CA1023287A (en) | 1972-12-08 | 1977-12-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for the preparation of carrier-bound proteins |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4195128A (en) | 1976-05-03 | 1980-03-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeric carrier bound ligands |
DE2644265C2 (de) | 1976-09-30 | 1983-02-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinazoline |
US4330440A (en) | 1977-02-08 | 1982-05-18 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Activated matrix and method of activation |
CA1093991A (en) | 1977-02-17 | 1981-01-20 | Hideo Hirohara | Enzyme immobilization with pullulan gel |
US4183931A (en) | 1977-09-08 | 1980-01-15 | Research Corporation | 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones |
US4229537A (en) | 1978-02-09 | 1980-10-21 | New York University | Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands |
JPS54107919A (en) | 1978-02-13 | 1979-08-24 | Nippon Sheet Glass Co Ltd | Production of transparent metal oxide coated glass |
DE2812635A1 (de) | 1978-03-22 | 1979-09-27 | Bayer Ag | Heterocyclische verbindungen |
JPS55118917A (en) | 1979-03-06 | 1980-09-12 | Mitsubishi Electric Corp | Production of quinazolone ring-containing epoxy resin |
JPS55118918A (en) | 1979-03-06 | 1980-09-12 | Mitsubishi Electric Corp | Production of quinazolone ring-containing epoxy resin |
US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
JPS6017375B2 (ja) | 1979-06-20 | 1985-05-02 | 三菱電機株式会社 | ポリアミド樹脂の製造方法 |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
JPS58135049A (ja) | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 帯状材の進行方向変更装置 |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
USRE35862E (en) | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
EP0318512B1 (en) | 1986-08-18 | 1998-06-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
US6696250B1 (en) | 1986-12-03 | 2004-02-24 | Competitive Technologies, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US5229490A (en) | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US5059714A (en) | 1988-02-25 | 1991-10-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
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US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
US5120764A (en) | 1988-11-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of lysyl oxidase |
US4997854A (en) | 1989-08-25 | 1991-03-05 | Trustees Of Boston University | Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates |
US5225347A (en) | 1989-09-25 | 1993-07-06 | Innovir Laboratories, Inc. | Therapeutic ribozyme compositions and expression vectors |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
FR2675803B1 (fr) | 1991-04-25 | 1996-09-06 | Genset Sa | Oligonucleotides fermes, antisens et sens et leurs applications. |
ATE135583T1 (de) | 1991-06-18 | 1996-04-15 | American Home Prod | Verwendung von rapamycin zur behandlung von t- zellen lymphom/leukämie bei erwachsenen |
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US5378725A (en) | 1993-07-19 | 1995-01-03 | The Arizona Board Of Regents | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof |
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US5561138A (en) | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US6043062A (en) | 1995-02-17 | 2000-03-28 | The Regents Of The University Of California | Constitutively active phosphatidylinositol 3-kinase and uses thereof |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
US5948664A (en) | 1996-02-29 | 1999-09-07 | The Regents Of The University Of California | PI 3-kinase polypeptides |
ATE279947T1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-15 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
SK284108B6 (sk) | 1996-05-15 | 2004-09-08 | Pfizer Inc. | 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinóny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom |
GB9611460D0 (en) | 1996-06-01 | 1996-08-07 | Ludwig Inst Cancer Res | Novel lipid kinase |
US5858753A (en) | 1996-11-25 | 1999-01-12 | Icos Corporation | Lipid kinase |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
JP4339402B2 (ja) | 1996-12-31 | 2009-10-07 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 新規なヘテロ環化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物、並びに糖尿病及び関連疾患の治療におけるこれらの使用 |
GB9702701D0 (en) | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
EP0968194B1 (en) | 1997-02-28 | 2004-05-26 | Pfizer Products Inc. | Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists |
DE69831446T2 (de) | 1997-06-09 | 2006-06-14 | Pfizer Prod Inc | Chinazolin-4-on AMPA Antagonisten |
US6277981B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-08-21 | Thomas Jefferson University | Method for design and selection of efficacious antisense oligonucleotides |
IL125950A0 (en) | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
JP2002500188A (ja) | 1998-01-08 | 2002-01-08 | ザ・ユニバーシティ・オブ・バージニア・パテント・ファウンデーション | A2aアデノシンレセプター作動因子 |
WO1999008501A2 (en) | 1998-04-23 | 1999-02-25 | Dr. Reddy's Research Foundation | New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6048970A (en) | 1998-05-22 | 2000-04-11 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Prostate growth-associated membrane proteins |
US6100090A (en) | 1999-06-25 | 2000-08-08 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of PI3K p85 expression |
US6046049A (en) | 1999-07-19 | 2000-04-04 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of PI3 kinase p110 delta expression |
KR20050049562A (ko) | 1999-10-27 | 2005-05-25 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 퀴나졸리논을 사용하는 방법 및 조성물 |
AU2001230426C1 (en) | 2000-01-24 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic morpholino-substituted compounds |
WO2001057034A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Bristol-Myers Squibb Co. | 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
SI2223922T1 (sl) | 2000-04-25 | 2016-04-29 | Icos Corporation | Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
FR2828206B1 (fr) | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
WO2003106622A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-24 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia |
US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Thomas Ruckle | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
US7846925B2 (en) | 2002-07-10 | 2010-12-07 | Merck Serono Sa | Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives |
GB0217777D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040023390A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Davidson Beverly L. | SiRNA-mediated gene silencing with viral vectors |
CA2400254A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-03-19 | University Health Network | Compositions and methods for treating heart disease |
US7511041B2 (en) | 2002-09-30 | 2009-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused azole-pyrimidine derivatives |
JP2006510661A (ja) | 2002-12-06 | 2006-03-30 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | Pi3kの阻害剤としてのベンズオキサジン−3−オン類及びその誘導体 |
AU2003303231A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks |
WO2004089925A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Semafore Pharmaceuticals, Inc. | Pi-3 kinase inhibitor prodrugs |
US20040259926A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-23 | Bruendl Michelle M. | 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents |
CA2527779A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents |
MXPA05012894A (es) | 2003-06-05 | 2006-02-22 | Warner Lambert Co | Benzofuranos 3-sustituidos como agentes terapeuticos. |
JP2006526610A (ja) | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 療法薬としてのシクロアルキルスルファニル置換ベンゾ[b]チオフェン |
JP2006526606A (ja) | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 治療薬としてのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換されるベンゾチオフェン |
MXPA05012953A (es) | 2003-06-05 | 2006-02-13 | Warner Lambert Co | Benzo[b]tiofenos 3-arilsulfanil y 3-heteroarilsulfanil sustituidos como agentes terapeuticos. |
WO2005016349A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Methods of inhibiting leukocyte accumulation |
WO2005016348A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
US20050239809A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-10-27 | Watts Stephanie W | Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders |
LT2612862T (lt) | 2004-05-13 | 2017-01-25 | Icos Corporation | Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai |
EP1750714A1 (en) | 2004-05-13 | 2007-02-14 | Vanderbilt University | Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis |
CA2567883A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-15 | Icos Corporation | Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells |
CA2569406A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Icos Corporation | Methods for treating mast cell disorders |
US20080287469A1 (en) * | 2005-02-17 | 2008-11-20 | Diacovo Thomas G | Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation |
CA2702650C (en) | 2007-03-12 | 2017-01-03 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
WO2009058361A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Dynavax Technologies Corp. | Inhibition of type i ifn production |
MX2010007418A (es) | 2008-01-04 | 2010-11-12 | Intellikine Inc | Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos. |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
PT2355828T (pt) | 2008-11-13 | 2018-07-02 | Gilead Calistoga Llc | Terapias para malignidades hematológicas |
EP2365810A2 (en) | 2008-12-04 | 2011-09-21 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
DK2379510T3 (en) | 2008-12-24 | 2016-12-19 | Prana Biotechnology Ltd | quinazolinone |
EP2411391A1 (en) | 2009-03-24 | 2012-02-01 | Gilead Calistoga LLC | Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
CA2759724A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Calistoga Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment for solid tumors |
WO2011032277A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazolinone derivatives as viral polymerase inhibitors |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
EP3808739A1 (en) | 2009-12-22 | 2021-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
WO2011146882A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
LT2578585T (lt) | 2010-05-31 | 2016-10-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Purinono darinys kaip btk kinazės inhibitorius |
JP5792819B2 (ja) | 2010-09-14 | 2015-10-14 | エクセリクシス, インク. | Pi3k−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法 |
ES2616238T3 (es) | 2010-10-06 | 2017-06-12 | Glaxosmithkline Llc, Corporation Service Company | Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa |
PL2658844T3 (pl) | 2010-12-28 | 2017-04-28 | Sanofi | Nowe pochodne pirymidyn, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne jako inhibitorów fosforylacji AKT(pkb) |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
SG11201501173SA (en) * | 2012-08-08 | 2015-05-28 | Kbp Biosciences Co Ltd | PI3Kδ INHIBITOR |
US9029384B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-05-12 | Gilead Calistoga, LLC. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
PT2941426T (pt) | 2012-12-21 | 2018-07-18 | Gilead Calistoga Llc | Quinazolinonas aminoalquis de pirimidina substituída como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
SI3008053T1 (en) | 2013-06-14 | 2018-06-29 | Gilead Calistoga Llc | PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINATE INHIBITORS |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
EP3046563B1 (en) * | 2013-09-22 | 2019-05-29 | Calitor Sciences, LLC | Substituted aminopyrimidine compounds as pi3-kinase inhibitors |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20150148345A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-05-28 | Gilead Sciences, Inc. | Therapies for treating myeloproliferative disorders |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
WO2015191754A2 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
MX2016016530A (es) | 2014-06-13 | 2017-03-27 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa. |
SG11201610095SA (en) | 2014-06-13 | 2016-12-29 | Gilead Sciences Inc | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
EA201692267A1 (ru) | 2014-06-13 | 2017-06-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы |
JP6383810B2 (ja) | 2014-06-13 | 2018-08-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体 |
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